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Tagrisso (osimertinib mesylate) – Résumé des caractéristiques du produit - L01XE

Updated on site: 10-Oct-2017

Nom du médicamentTagrisso
Code ATCL01XE
Substanceosimertinib mesylate
FabricantAstraZeneca AB

Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

1.DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

TAGRISSO 40 mg, comprimés pelliculés

TAGRISSO 80 mg, comprimés pelliculés

2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

TAGRISSO 40 mg, comprimé

Chaque comprimé contient 40 mg d’osimertinib (sous forme de mésylate).

TAGRISSO 80 mg, comprimé

Chaque comprimé contient 80 mg d’osimertinib (sous forme de mésylate).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé (comprimé).

TAGRISSO 40 mg, comprimé

Comprimé beige, de 9 mm, rond, biconvexe, portant les inscriptions « AZ » et « 40 » sur une face et lisse sur l’autre.

TAGRISSO 80 mg, comprimé

Comprimé beige, de 7,25 x 14,5 mm, ovale, biconvexe, portant les inscriptions « AZ » et « 80 » sur une face et lisse sur l’autre.

4.INFORMATIONS CLINIQUES

4.1Indications thérapeutiques

TAGRISSO est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) localement avancé ou métastatique, avec mutation EGFR T790M (récepteur du facteur de croissance épidermique).

4.2Posologie et mode d’administration

Le traitement par TAGRISSO doit être initié par un médecin expérimenté dans l’utilisation des traitements anticancéreux.

Lorsque l’utilisation de TAGRISSO est envisagée comme traitement d’un CBNPC localement avancé ou métastatique, il est nécessaire que le statut mutationnel EGFR T790M soit déterminé. Le statut mutationnel EGFR T790M doit être déterminé en utilisant une méthode d’analyse validée (voir rubrique 4.4).

Posologie

La dose recommandée est de 80 mg d’osimertinib une fois par jour jusqu’à progression de la maladie ou survenue d’une toxicité inacceptable.

En cas d’oubli d’une prise de TAGRISSO la dose omise doit être prise immédiatement sauf s'il reste moins de 12 heures avant la prochaine dose.

TAGRISSO peut être pris avec ou sans nourriture, chaque jour à la même heure.

Adaptations posologiques

Une interruption de l’administration et/ou une réduction de la posologie peuvent être nécessaires en fonction de l’évaluation individuelle de la sécurité et de la tolérance. Si une réduction de la posologie est nécessaire, la dose doit alors être réduite à 40 mg une fois par jour.

Les recommandations de réduction de la posologie en cas d’effets indésirables figurent dans le Tableau 1.

Tableau 1. Adaptations de posologie recommandées pour TAGRISSO

Organe

 

Effet indésirablea

 

cible

 

Modification de la dose

Poumons

 

Pneumopathie interstitielle diffuse

Arrêt définitif du traitement par TAGRISSO

 

/pneumopathie inflammatoire

 

Cœur

 

Intervalle QTc supérieur à 500 ms sur

Interrompre le traitement par TAGRISSO

 

 

au moins 2 ECG distincts

jusqu’à ce que l’intervalle QTc soit inférieur à

 

 

 

481 ms ou revienne à sa valeur de référence si

 

 

 

l’intervalle QTc de référence était supérieur ou

 

 

 

égal à 481 ms, puis reprendre le traitement à

 

 

 

une dose réduite (40 mg)

 

 

Allongement de l’intervalle QTc avec

Arrêt définitif du traitement par TAGRISSO

 

 

des signes/symptômes d’arythmie grave

 

Autres

 

Effet indésirable de grade 3 ou plus

Interruption du traitement par TAGRISSO

 

 

 

jusqu’à 3 semaines

 

 

Si amélioration de l’effet indésirable de

Reprendre le traitement par TAGRISSO à la

 

 

grade 3 ou plus pour atteindre un grade

même dose (80 mg) ou à une dose inférieure

 

 

0-2 après l’interruption du traitement

(40 mg)

 

 

par TAGRISSO dans un délai de

 

 

 

3 semaines

 

 

 

Si absence d’amélioration de l’effet

Arrêt définitif du traitement par TAGRISSO

 

 

indésirable de grade 3 ou plus pour

 

 

 

atteindre un grade 0-2 après

 

 

 

l’interruption du traitement par

 

 

 

TAGRISSO dans un délai de

 

 

 

3 semaines

 

a Remarque : L’intensité des événements indésirables cliniques est évaluée selon la classification du National Cancer Institute, critères communs de terminologie des Effets Indésirables (NCI CTCAE) version 4.0.

ECG : Electrocardiogramme ; QTc : intervalle QT corrigé en fonction de la fréquence cardiaque

Populations particulières

Aucune adaptation posologique n’est requise en fonction de l’âge, du poids, du sexe, de l’origine ethnique et du statut tabagique du patient (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucune étude clinique n’a été conduite pour évaluer spécifiquement l’effet de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de l’osimertinib. Aucune adaptation posologique n’est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubine totale ≤ limite normale supérieure (LSN) et aspartate aminotransférase (ASAT) > LSN ou bilirubine totale > 1,0 à 1,5 x LSN et quelle que soit la valeur d’ASAT) ou une insuffisance hépatique modérée (bilirubine totale entre 1,5 et 3 fois la LSN et quelle que soit la valeur d’ASAT) mais il convient de faire preuve de prudence lors de l’administration de TAGRISSO chez ces patients. La sécurité et l’efficacité de ce médicament n’ont pas été établies chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Jusqu’à ce que des données complémentaires soient disponibles, l’utilisation de ce médicament chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère n’est pas recommandée (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Aucune étude clinique n’a été conduite pour évaluer spécifiquement l’effet de l’insuffisance rénale sur la pharmacocinétique de l’osimertinib. Aucune adaptation posologique n’est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée, ou sévère. Des données limitées sont disponibles chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. La sécurité et l’efficacité de ce médicament n’ont pas été établies chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale [clairance de la créatinine (CLcr) <15 ml/min, calculée selon la formule de Cockcroft et Gault], ou sous dialyse. Il convient de faire preuve de prudence lors du traitement de patients présentant une insuffisance rénale sévère et terminale (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de TAGRISSO chez les enfants ou les adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

Ce médicament est administré par voie orale. Le comprimé doit être avalé entier avec de l’eau et ne doit être ni écrasé, ni divisé, ni mâché.

Si le patient est incapable d’avaler le comprimé, le comprimé peut dans un premier temps être dispersé dans 50 ml d’eau non gazeuse. Le comprimé doit être mis, sans être écrasé, dans l’eau, remué jusqu’à dispersion et la dispersion obtenue immédiatement bue. Un demi-verre d’eau additionnel doit être ajouté afin de s’assurer qu’aucun résidu ne reste et être ensuite immédiatement bu. Aucun autre liquide ne doit être ajouté.

Si une administration par sonde nasogastrique est nécessaire, le même processus que décrit précédemment doit être suivi, mais en utilisant des volumes de 15 ml pour la dispersion initiale et de 15 ml pour le rinçage des résidus. Les 30 ml de liquide obtenus doivent être administrés conformément aux instructions du fabricant de la sonde nasogastrique avec des rinçages appropriés à l’eau. La dispersion et les résidus doivent être administrés au plus tard 30 minutes après avoir mis le comprimé dans l’eau.

4.3Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Le millepertuis ne doit pas être utilisé en association avec TAGRISSO (voir rubrique 4.5).

4.4Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Évaluation du statut mutationnel EGFR T790M

Lorsque l’utilisation de TAGRISSO est envisagée comme traitement d’un CBNPC localement avancé ou métastatique, il est important que le statut mutationnel EGFR T790M soit déterminé. Un test validé doit être réalisé en utilisant soit l’ADN tumoral provenant d’un échantillon de tissu soit l’ADN tumoral circulant (ADNtc) obtenu à partir d’un échantillon de plasma.

Seuls des tests robustes, fiables et sensibles et dont l’utilité a été démontrée pour la détermination du statut mutationnel T790M de l’ADN tumoral (provenant d’un échantillon de tissu ou du plasma) doivent être utilisés.

Un statut mutationnel T790M positif déterminé en utilisant soit un test tissulaire soit un test plasmatique indique l’éligibilité au traitement par TAGRISSO. Cependant, si un test d’ADNtc plasmatique est utilisé et que le résultat est négatif, il est conseillé de procéder à un suivi en réalisant un test tissulaire chaque fois que possible en raison du risque de faux-négatifs associé au test plasmatique.

Pneumopathie Interstitielle Diffuse (PID)

Des cas de Pneumopathie Interstitielle Diffuse (PID) ou d’effets indésirables à type de pneumopathie interstitielle diffuse (p. ex. pneumopathie inflammatoire) sévères, menaçant le pronostic vital ou d’issue fatale ont été observés chez des patients traités par TAGRISSO dans les études cliniques. La plupart des cas se sont améliorés ou se sont résolus avec l’interruption du traitement. Les patients présentant des antécédents de pneumopathie interstitielle diffuse, de pneumopathie interstitielle diffuse médicamenteuse, de pneumopathie radique ayant nécessité un traitement par corticoïdes, ou tout signe de pneumopathie interstitielle diffuse cliniquement active ont été exclus des études cliniques (voir rubrique 4.8).

Des pneumopathies interstitielles diffuses ou des effets indésirables à type de pneumopathie interstitielle diffuse (p. ex. pneumopathie inflammatoire) ont été rapportés chez 3,5 % et ont été d’issue fatale chez 0,6 % des 833 patients ayant reçu TAGRISSO dans les études AURA. L’incidence des pneumopathies interstitielles diffuses était de 8,2 % chez les patients d’origine ethnique japonaise, de 1,9 % chez les patients d’origine ethnique asiatique et de 2,9 % chez les patients non-asiatiques (voir rubrique 4.8).

Une évaluation attentive de tous les patients avec un début aigu et/ ou une aggravation inexpliquée des symptômes pulmonaires (dyspnée, toux, fièvre) doit être effectuée pour exclure une pneumopathie interstitielle diffuse. Le traitement avec ce médicament doit être interrompu pendant l’évaluation de ces symptômes. Si une pneumopathie interstitielle diffuse est diagnostiquée, TAGRISSO doit être définitivement arrêté et un traitement approprié doit être initié si nécessaire.

Allongement de l’intervalle QTc

Un allongement de l’intervalle QTc survient chez les patients traités par TAGRISSO. L’allongement de l’intervalle QTc peut conduire à une augmentation du risque de tachyarythmies ventriculaires (p. ex. torsade de pointes) ou de mort subite. Aucun événement arythmique n’a été rapporté dans les études AURAex et AURA2 (voir rubrique 4.8). Les patients présentant des anomalies cliniquement importantes du rythme et de la conduction, telles que mesurées par un électrocardiogramme (ECG) de repos (p. ex. intervalle QTc supérieur à 470 ms), ont été exclus de ces études (voir rubrique 4.8).

Si possible, l’utilisation d’osimertinib chez les patients atteints d’un syndrome du QT long congénital doit être évitée. Une surveillance périodique par électrocardiogrammes (ECGs) et par un dosage des électrolytes doit être envisagée chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive, des anomalies du bilan électrolytique, ou chez les patients traités par des médicaments connus pour allonger l’intervalle QTc. Le traitement doit être interrompu chez les patients présentant un intervalle QTc supérieur à 500 ms sur au moins 2 ECGs distincts jusqu’à ce que l’intervalle QTc soit inférieur à 481 ms ou revienne à sa valeur de référence si l’intervalle QTc de référence était supérieur ou égal à 481 ms, puis reprendre le traitement par TAGRISSO à une dose réduite, comme indiqué dans le Tableau 1. L’osimertinib doit être définitivement arrêté chez les patients qui présentent un allongement de l’intervalle QTc conjointement avec l’un des éléments suivants : torsade de pointes, tachycardie ventriculaire polymorphe, signes/symptômes d’arythmie grave.

Modifications de la contractilité cardiaque

Lors des essais cliniques, une diminution de la Fraction d’Ejection Ventriculaire Gauche (FEVG) diminue de 10 % ou plus aboutissant à une FEVG inférieure à 50 % est survenue chez 4,0 % (26/655) des patients traités avec TAGRISSO pour lesquels une valeur de référence et au moins une évaluation de suivi de la FEVG. Au vu des données disponibles, issues des essais cliniques, il n’est pas possible de conclure sur la relation de causalité entre la modification de la contractilité cardiaque et TAGRISSO. Chez les patients avec des facteurs de risque cardiaque et ceux avec des maladies pouvant affecter la FEVG, une surveillance cardiaque, incluant une évaluation de la FEVG avant et pendant le traitement, devrait être envisagée. Chez les patients développant des signes/symptômes cardiaques significatifs pendant le traitement, une surveillance cardiaque incluant une évaluation de la FEVG devrait être envisagée.

Kératite

Une kératite a été rapportée chez 0,7 % (n = 6) des 833 patients traités par TAGRISSO dans les études AURA. Les patients présentant des signes et symptômes aigus ou s’aggravant suggérant une kératite tels que : inflammation de l’oeil, larmoiement, sensibilité à la lumière, vision trouble, douleur oculaire et/ou oeil rouge, devraient être adressés rapidement à un spécialiste en ophtalmologie (voir rubrique 4.2 Tableau 1).

4.5Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Interactions pharmacocinétiques

Les inducteurs puissants du CYP3A4 peuvent réduire l’exposition à l’osimertinib. L’osimertinib peut augmenter l’exposition aux substrats de la BCRP.

Substances actives pouvant augmenter les concentrations plasmatiques d’osimertinib

Les études in vitro ont montré que la phase I du métabolisme de l’osimertinib se fait principalement via le CYP3A4 et le CYP3A5. Dans une étude pharmacocinétique clinique conduite chez des patients, l’administration concomitante avec 200 mg d’itraconazole deux fois par jour (un inhibiteur puissant du CYP3A4) n’a eu aucun effet cliniquement significatif sur l’exposition à l’osimertinib (aire sous la

courbe (ASC) augmentée de 24 % et Cmax réduite de 20 %). Par conséquent, il est peu probable que les inhibiteurs du CYP3A4 affectent l’exposition à l’osimertinib. D’autres enzymes catalysantes n’ont

pas été identifiées.

Substances actives pouvant diminuer les concentrations plasmatiques d’osimertinib

Dans une étude pharmacocinétique clinique conduite chez des patients, l’ASC à l’état d’équilibre de l’osimertinib a été réduite de 78 % lorsque ce médicament était co-administré avec de la rifampicine (600 mg par jour pendant 21 jours). De même, l'exposition au métabolite, AZ5104, a diminué de 82 % pour l'ASC et de 78 % pour la Cmax. Il est recommandé d’éviter l’utilisation concomitante d’inducteurs puissants du CYP3A (p. ex. phénytoïne, rifampicine, carbamazépine, millepertuis) avec TAGRISSO. Les inducteurs modérés du CYP3A4 (p. ex. bosentan, efavirenz,

étravirine, modafinil) peuvent également diminuer l’exposition à l’osimertinib et doivent être utilisés avec précaution, ou évités si possible. Il n'existe pas de données cliniques disponibles pour recommander une adaptation posologique de TAGRISSO. L’utilisation concomitante avec le millepertuis est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Effet des substances actives diminuant l’acidité gastrique sur l’osimertinib

Dans une étude pharmacocinétique clinique, l’administration concomitante d’oméprazole n’a pas entraîné de modifications cliniquement pertinentes de l’exposition à l’osimertinib. Des agents modificateurs du pH gastrique peuvent être utilisés de façon concomitante avec TAGRISSO sans aucune restriction.

Substances actives dont les concentrations plasmatiques peuvent être altérées par TAGRISSO

D’après les études in vitro, l’osimertinib est un inhibiteur compétitif des transporteurs BCRP.

Dans une étude pharmacocinétique clinique, l’administration concomitante de TAGRISSO avec de la rosuvastatine (substrat sensible de la BCRP) a augmenté l’ASC et la Cmax de la rosuvastatine respectivement de 35 % et 72 %. Les patients prenant de façon concomitante des médicaments dont le métabolisme est dépendant de la BCRP et ayant un index thérapeutique étroit doivent être étroitement surveillés pour détecter des signes de modification de la tolérance du médicament concomitant en raison de l’augmentation de l’exposition lorsqu’ils sont traités par TAGRISSO (voir rubrique 5.2).

Dans une étude pharmacocinétique clinique, l’administration concomitante de TAGRISSO avec de la simvastatine (substrat sensible du CYP3A4) a réduit l’ASC et la Cmax de la simvastatine respectivement de 9 % et de 23 %. Ces modifications sont faibles et il est peu probable qu’elles soient cliniquement significatives. Les interactions pharmacocinétiques cliniques avec les substrats du CYP3A4 sont peu probables. Les interactions avec les enzymes régulées par le récepteur

pregnane X (PXR) autres que le CYP3A4 n’ont pas été étudiées. Un risque de diminution de l'exposition aux contraceptifs hormonaux ne peut être exclu.

4.6Fertilité, grossesse et allaitement

Contraception chez les hommes et les femmes

Les femmes en âge de procréer doivent être incitées à ne pas débuter une grossesse pendant le traitement par TAGRISSO. Les patients doivent utiliser une méthode efficace de contraception pendant toute la durée du traitement et la poursuivre pendant au moins 2 mois après l’arrêt du traitement pour les femmes et 4 mois après l’arrêt du traitement pour les hommes. Un risque de diminution de l'exposition aux contraceptifs hormonaux ne peut être exclu.

Grossesse

Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation de l’osimertinib chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (embryolétalité, diminution de la croissance fœtale, et mort néonatale, voir rubrique 5.3). D’après son mécanisme d’action et les données précliniques, l’osimertinib peut être nocif pour le fœtus lorsqu’il est administré à une femme enceinte. TAGRISSO ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si l’état clinique de la patiente nécessite un traitement par l’osimertinib.

Allaitement

Le passage de l’osimertinib ou de ses métabolites dans le lait maternel humain n’est pas connu. Il n’existe pas de données suffisantes sur l’excrétion de l’osimertinib ou de ses métabolites dans le lait chez l’animal. Cependant, l’osimertinib et ses métabolites ont été détectés chez les jeunes animaux allaités ainsi que des effets indésirables sur leur croissance et leur survie (voir rubrique 5.3). Un risque pour le nourrisson allaité ne peut être exclu. L’allaitement doit être interrompu pendant le traitement par TAGRISSO.

Fertilité

Il n’y a pas de données sur l’effet de TAGRISSO sur la fertilité humaine. Les résultats des études chez l’animal ont montré que l’osimertinib avait des effets sur les organes reproducteurs mâles et femelles et qu’il pouvait altérer la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

TAGRISSO n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Etudes chez les patients présentant un CBNPC positif pour la mutation EGFR T790M précédemment traités par un ITK EGFR.

Les données décrites ci-dessous reflètent l’exposition à TAGRISSO de 690 patients avec un CBNPC positif pour la mutation EGFR T790M précédemment traités par un ITK EGFR. Ces patients ont reçu du TAGRISSO à la dose quotidienne de 80 mg dans une étude clinique randomisée de Phase 3 (AURA3 – deuxième ligne uniquement) et deux études mono-bras (AURAex et AURA2 – deuxième ligne ou plus) (voir rubrique 5.1). Dans AURA3, la durée médiane de traitement dans l’étude était de 8,1 mois pour les patients dans le bras TAGRISSO (n = 279) et de 4,2 mois pour les patients dans le bras chimiothérapie (n = 136). La majorité des patients dans les études de Phase 2 poolées ont été lourdement prétraités, 68 % avaient reçu précédemment au moins 2 schémas de traitement et 46 % avaient reçu précédemment 3 lignes ou plus de traitement. En plus du traitement ITK EGFR, environ deux tiers (63 %) des patients avaient reçu précédemment une chimiothérapie à base de platine. Globalement, pour les essais AURAex et AURA2, la durée médiane de traitement était de 13 mois (N = 411). La majorité des effets indésirables avaient une sévérité de grade 1 ou 2. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient les diarrhées (44 %) et les rashs (41 %). L’incidence des événements indésirables de grade 3 et grade 4 survenus dans les deux études était respectivement de 26 % et 2 %. Chez les patients traités par TAGRISSO à raison de 80 mg une fois par jour, la posologie a été réduite à cause d’effets indésirables chez 2,3 % des patients. Le traitement a été arrêté en raison d’effets indésirables ou d’anomalies des paramètres biologiques chez 6,5 % des patients.

Les patients avec des antécédents médicaux de PID, PID médicamenteuse, pneumopathie radique ayant requis un traitement par des stéroïdes, ou les patients avec une PID cliniquement active ont été exclus des études cliniques. Les patients avec des anomalies cliniquement significatives du rythme et de la conduction cardiaque, tels que mesurés par un électrocardiogramme (ECG) au repos (p. ex. intervalle QTc supérieur à 470 ms) ont été exclus de ces études. La FEVG des patients a été évaluée à l’inclusion puis toutes les 12 semaines.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables ont été répartis par catégorie de fréquence dans le Tableau 2 en se basant, lorsque c’est possible, sur l’incidence des événements indésirables comparables survenus chez les 690 patients positifs à la mutation EGFR T790M précédemment traités qui ont reçu TAGRISSO à la dose quotidienne de 80 mg dans les études AURA3, AURAex et AURA2.

Les effets indésirables sont présentés selon la classification par classe de systèmes d’organes (SOC) de MedDRA. Au sein de chaque classe de système d’organes, les effets indésirables sont classés par fréquence, les effets indésirables les plus fréquents figurant en premier. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. De plus, la catégorie de fréquence correspondant à chaque effet indésirable est basée sur la convention

CIOMS III et est définie de la manière suivante : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000, <1/100) ; rare (≥1/10 000, <1/1 000) ; très rare (<1/10 000) ; indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Le Tableau 2 résume les effets indésirables survenus au cours des études AURAex (Phase 2), AURA 2 et AURA3 chez les patients ayant reçu au moins une dose de TAGRISSO.

Tableau 2. Effets indésirables rapportés dans les études AURAa

SOC MedDRA

Terme MedDRA

Fréquence globale

Fréquence des effets

 

 

(tous grades

indésirables de

 

 

CTCAE)b selon la

grades 3 ou plus

 

 

convention CIOMS

selon la classification

 

 

 

CTCAE

Affections

Pneumopathie

Fréquent (3,2 %)d

1,3 %

respiratoires,

interstitielle diffusec

 

 

thoraciques et

 

 

 

médiastinales

 

 

 

Affections gastro-

Diarrhée

Très fréquent (44 %)

1,0 %

intestinales

 

 

 

Stomatite

Très fréquent (15 %)

0 %

 

 

 

 

 

Affections oculaires

Kératitee

Peu fréquent (0,9 %)

 

 

 

 

 

Affections de la peau

Rashf

Très fréquent (41 %)

0,7 %

et du tissu sous-

 

 

 

cutané

Sécheresse de la peaug

Très fréquent (29 %)

0 %

 

 

 

 

 

Périonyxish

Très fréquent (27 %)

0 %

 

 

 

 

 

Pruriti

Très fréquent (15 %)

0 %

 

 

 

 

Investigations

Allongement de

Peu fréquent (0,7 %)

 

 

l’intervalle QTcj

 

 

Conclusions basées

Numération plaquettaire

Très fréquent (54 %)

2,1 %

sur les résultats des

diminuéek

 

 

tests présentés

 

 

 

Diminution du nombre de

Très fréquent (66 %)

2,4 %

comme des

leucocytesk

 

 

changements de

 

 

 

 

 

grade CTCAE)

 

 

 

Diminution du nombre de

Très fréquent (32 %)

4,3 %

 

neutrophilesk

 

 

aIl s’agit de données cumulatives des études de Phase 3 (AURA3) et de Phase 2 (AURAex et AURA2) ; seuls les événements survenus chez des patients ayant reçu au moins une dose de TAGRISSO sont résumés.

bClassification du National Cancer Institute, critères communs de terminologie des EI (NCI CTCAE/CTC), version 4.0.

cInclut les cas rapportés sous les termes groupés suivants : pneumopathie interstitielle diffuse et pneumopathie inflammatoire.

d4 événements de grade 5 (fatals) selon la classification CTCAE ont été rapportés.

eInclut les cas rapportés sous les termes groupés suivants : kératite, kératite ponctuée, érosion de la cornée, anomalie de l’épithélium cornéen, défaut cornéen.

fInclut les cas rapportés sous les termes groupés suivants pour les EI de type rash : rash, rash généralisé, rash érythémateux, rash maculeux, rash maculopapuleux, rash papuleux, rash pustuleux, érythème, folliculite, acné, dermatite et dermatite acnéiforme.

gInclut les cas rapportés sous les termes groupés suivants : sécheresse cutanée, fissures cutanées, xérose, eczéma.

hInclut les cas rapportés sous les termes groupés suivants : anomalies du lit unguéal, inflammation du lit unguéal, sensibilité au niveau du lit unguéal, coloration anormale des ongles, anomalies au niveau des ongles, toxicité unguéale, dystrophie unguéale, infection unguéale, striures unguéales, onychoclasie, onycholyse, onychomadèse, périonyxis.

iInclut les cas rapportés sous les termes groupés suivants : prurit, prurit généralisé, prurit des paupières.

jReprésente l’incidence des patients qui avaient un allongement de l’intervalle QTcF >500 ms.

kReprésente l’incidence des résultats de laboratoire, et non pas des événements indésirables rapportés.

Tableau 3. Effets indésirables dans l’étude AURA3a

Classes de

 

TAGRISSO

Chimiothérapie

systèmes

 

fréquence globale

(Pemetrexed/Cisplatine ou

d’organes

 

(N = 279)

Pemetrexed/Carboplatine)

MedDRA

 

 

 

fréquence globale

 

 

 

 

(N = 136)

Grade NCI

 

Tous grades

Grade 3 ou

Tous grades

Grade 3 ou

 

 

(%)

supérieur (%)

(%)

supérieur (%)

Terme privilégié MedDRA

 

 

 

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

 

 

Pneumopathies

 

 

 

 

 

interstitielles

 

3,6

0,4

0,7

0,7

diffusesb,c

 

 

 

 

 

Affections oculaires

 

 

 

 

Kératited

 

1,1

0,7

Affections gastro-intestinales

 

 

 

Diarrhée

 

1,1

1,5

Stomate

 

1,5

Affections de la peau et des tissus sous-cutanés

 

 

 

 

 

 

 

Rashe

 

0,7

5,9

Sécheresse

 

4,4

cutanéef

 

 

 

 

 

Périonyxisg

 

1,5

Prurith

 

5,1

Investigations

 

1,4

0,7

Allongement de

 

 

 

 

 

l’intervalle QTci

 

 

 

 

 

(Conclusions basées sur les résultats des tests présentés comme des changements de grade CTCAE)

Diminution de la

0,7

7,4

numération

 

 

 

 

plaquettairej

 

 

 

 

Diminution des

1,1

5,3

leucocytesj

 

 

 

 

Diminution des

2,2

neutrophilesj

 

 

 

 

aLes données sont cumulatives de l’étude AURA3 ; seuls les évènements pour les patients recevant au moins une dose de TAGRISSO sont résumés.

bInclut les cas rapportés sous les termes groupés suivants : pneumopathie interstitielle diffuse et pneumopathie inflammatoire.

c1 évènement de grade 5 CTCAE (fatal) a été rapporté.

dInclut les cas rapportés sous les termes groupés suivants : Kératite, kératite ponctuée, érosion de la cornée, anomalie de l’épithélium cornéen, défaut cornéen

eInclut les cas rapportés sous les termes groupés suivants pour les EIs de type rash : rash, rash généralisé, rash érythémateux, rash maculeux, rash maculopapuleux, rash papuleux, rash pustuleux, érythème, folliculite, acné, dermatite et dermatite acnéiforme.

fInclut les cas rapportés sous les termes groupés suivants : sécheresse cutanée, fissures cutanées, xérose, eczéma.

gInclut les cas rapportés sous les termes groupés suivants : troubles unguéaux, anomalies du lit unguéal, inflammation du lit unguéal, sensibilité au niveau du lit unguéal, coloration anormale des ongles, anomalies au niveau des ongles, dystrophie unguéale, infection unguéale, striures unguéales, onychoclasie, onycholyse, onychomadèse, périonyxis.

hInclut les cas rapportés sous les termes groupés suivants : prurit, prurit généralisé, prurit des paupières.

iReprésente l’incidence des patients qui avaient un allongement du QTcF >500ms.

jReprésente l’incidence des résultats de laboratoire, pas d’effets indésirables rapportés.

Les résultats de sécurité dans les études mono-bras de Phase 2 AURAex et AURA2 étaient en général cohérents avec ceux observés dans le bras TAGRISSO d’AURA3. Aucune toxicité non attendue ou supplémentaire n’a été observée et les évènements indésirables correspondaient en termes de nature, de sévérité et de fréquence.

Description d’effets indésirables sélectionnés

Pneumopathie interstitielle diffuse (PID)

Dans les études AURA, l’incidence des pneumopathies interstitielles diffuses était de 8,2 % chez les patients d’origine ethnique japonaise, de 1,9 % chez les patients asiatiques d’origine ethnique non japonaise et de 2,9 % chez les patients non asiatiques. Le délai médian de survenue de la pneumopathie interstitielle diffuse ou des effets indésirables à type de pneumopathie interstitielle diffuse était de 2,8 mois (voir rubrique 4.4).

Allongement de l’intervalle QTc

Sur les 833 patients des études AURA traités par TAGRISSO 80 mg, 0,7 % des patients (n = 6) ont présenté un QTc supérieur à 500 ms, et 2,9 % des patients (n = 24) ont présenté une augmentation de plus de 60 ms par rapport au QTc de référence. Une analyse pharmacocinétique portant sur TAGRISSO a prédit une augmentation concentration-dépendante de l’allongement de l’intervalle QTc. Aucun trouble du rythme en relation avec l’intervalle QTc n’a été rapporté dans les études AURA (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Effets gastro-intestinaux

Dans les études AURA, une diarrhée a été rapportée chez 43,5 % des patients parmi lesquels 36,8 % étaient des évènements de grade 1, 5,5 % de grade 2 et 1,0 % de grade 3 ; aucun évènement de grade 4 ou 5 n’a été rapporté. Une diminution de dose a été requise chez 0,3 % des patients et une interruption du traitement chez 0,7 %. Un évènement (0,1 %) a conduit à un arrêt. Dans AURA3, le délai médian de survenue était de 22 jours et la durée médiane des évènements de grade 2 était de 5,5 jours.

Personnes âgées

Dans AURA3 (N = 279), 41 % des patients étaient âgés de 65 ans et plus, dont 15 % étaient âgés de 75 ans et plus. Comparé aux sujets plus jeunes (< 65 ans), les personnes âgées de ≥ 65 ans ont rapporté davantage d’effets indésirables ayant conduit à des modifications de dose du médicament à l’étude (interruption du traitement ou diminution de dose) (5,3 % versus 4,2 %). Les types d’événements indésirables rapportés étaient similaires quel que soit l’âge. Les patients plus âgés ont rapporté plus d’effets indésirables de grade 3 ou plus par rapport aux patients plus jeunes (5,3 % versus 2,4 %). Dans l’ensemble, aucune différence d’efficacité n’a été observée entre ces sujets et les sujets plus jeunes. Un profil de sécurité et des données d’éfficacité comparables ont été observés dans les études de Phase 2 AURA.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

4.9Surdosage

Dans les essais cliniques TAGRISSO, un nombre limité de patients a été traité par des doses quotidiennes allant jusqu’à 240 mg sans toxicité dose-limitante. Dans ces études, les patients traités par TAGRISSO à raison de 160 mg et 240 mg par jour ont présenté une augmentation de la fréquence et de la sévérité d’un certain nombre d’EI typiquement induits par les traitements ITK ciblant l’EGFR (principalement diarrhée et rash) par rapport aux patients ayant reçu la dose de 80 mg. Les données sont limitées concernant les surdosages accidentels chez l’Homme. Tous les cas étaient des incidents

isolés, des patients ayant pris par erreur une dose quotidienne supplémentaire de TAGRISSO, sans aucune conséquence clinique résultante.

Il n’y a pas de traitement spécifique en cas de surdosage en TAGRISSO. En cas de suspicion de surdosage, le traitement par TAGRISSO doit être interrompu et un traitement symptomatique doit être initié.

5.PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, inhibiteurs de protéine kinase ; code ATC : L01XE35.

Mécanisme d’action

L’osimertinib est un inhibiteur de tyrosine-kinase (ITK). C’est un inhibiteur irréversible des récepteurs du facteur de croissance épidermique (EGFR) porteurs de la mutation activatrice (EGFRm) et de la mutation de résistance aux ITK T790M.

Effets pharmacodynamiques

Des études in vitro ont démontré que l’osimertinib a une activité inhibitrice puissante vis-à-vis de l’EGFR sur un large spectre de lignées cellulaires cliniquement pertinentes de cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) présentant des mutations EGFRm et T790M (CI50 apparentes de 6 nM à 54 nM ciblant l’EGFR phosphorylé). Cela conduit à l’inhibition de la croissance cellulaire, tout en montrant une activité significativement moindre contre l’EGFR dans les lignées cellulaires de type sauvage (CI50 apparentes de 480 nM à 1,8 μM ciblant l’EGFR phosphorylé). In vivo, l’administration orale d’osimertinib a conduit à une réduction de la taille tumorale dans des modèles de xénogreffes de CBNPC présentant des mutations EGFRm et T790M et dans des modèles de cancer du poumon de souris transgéniques.

Électrophysiologie cardiaque

Le potentiel d’allongement de l’intervalle QTc par TAGRISSO a été évalué chez 210 patients ayant reçu de l’osimertinib à raison de 80 mg par jour dans l’étude AURA2. Des ECG consécutifs ont été réalisés après une dose unique et à l’état d’équilibre pour évaluer l’effet de l’osimertinib sur les intervalles QTc. Une analyse pharmacocinétique a prédit un allongement de 14 ms de l’intervalle QTc lié au médicament à la dose de 80 mg, avec une limite supérieure de 16 ms (IC à 90 %).

Efficacité et sécurité cliniques

Patients CBNPC positif T790M pré-traités – AURA3

L’efficacité et la sécurité de TAGRISSO dans le traitement des patients avec un CBNPC T790M localement avancé ou métastatique dont la maladie a progressé sous ou après un traitement par un ITK EGFR, ont été démontrées dans une étude de Phase 3 (AURA3) randomisée, en ouvert, et contrôlée par un traitement actif. Tous les patients devaient avoir un CBNPC positif à la mutation T790M mis en évidence par le test de mutation EGFR cobas réalisé dans un laboratoire central avant randomisation. Le statut mutationnel T790M a également été évalué en utilisant l’ADNct extrait d’un échantillon de plasma recueilli lors de la sélection. Le critère principal d’efficacité était la survie sans progression (SSP) telle qu’évaluée par l’investigateur. Les critères secondaires d’efficacité incluaient le TRO, la DR et la survie globale (SG) tels qu’évalués par l’investigateur.

Les patients ont été randomisés suivant un ratio 2 : 1 (TAGRISSO : doublet de chimiothérapie à base de platine) pour recevoir TAGRISSO (n = 279) ou un doublet de chimiothérapie à base de platine (n = 140). La randomisation a été stratifiée en fonction de l’origine ethnique (asiatique et non-asiatique).

Les patients du bras TAGRISSO recevaient TAGRISSO 80 mg par voie orale une fois par jour jusqu’à intolérance au traitement, ou jusqu’à ce que l’investigateur détermine que le traitement n’était plus cliniquement bénéfique au patient. La chimiothérapie consistait en 500 mg/m2 de pemetrexed avec du carboplatine AUC5 ou du pemetrexed 500 mg/m2 avec du cisplatine 75 mg/m2 le Jour 1 de chaque cycle de 21 jours jusqu’à 6 cycles. Les patients dont la maladie n’avait pas progressé après 4 cycles de chimiothérapie à base de platine pouvaient recevoir un traitement de maintenance par le pemetrexed (500 mg/m2 de pemetrexed le Jour 1 de chaque cycle de 21 jours). Les sujets dans le bras chimiothérapie qui avaient une progression radiologique objective (selon l’investigateur et confirmée par une revue centrale indépendante d’imagerie) avaient la possibilité de débuter le traitement par TAGRISSO.

La démographie et les caractéristiques de la maladie à l’inclusion dans la population globale de l’étude étaient : âge médian 62 ans, ≥75 ans (15 %), femmes (64 %), caucasiens (32 %), asiatiques (65 %), n’ayant jamais fumé (68 %), score d’état général de l’OMS de 0 ou 1 (100%). Cinquante- quatre pourcents (54 %) des patients avaient des métastases viscérales extra-thoraciques, dont 34 % avec des métastases du SNC (identifié par les sites de lésion du SNC à l’inclusion, antécédents médicaux, et/ou antécédents chirurgicaux, et/ou antécédents de radiothérapie sur des métastases du SNC) et 23 % avec des métastases hépatiques. Quarante et un pourcents (41 %) des patients avaient des métastases osseuses.

AURA3 a démontré une amélioration statistiquement significative de la SSP des patients traités par TAGRISSO en comparaison à la chimiothérapie. Les résultats d’efficacité d’AURA3 tels qu’évalués par l’investigateur sont résumés dans le Tableau 4, et la courbe de Kaplan-Meier pour la SSP est présentée dans la Figure 1. Les données de survie globale n’étaient pas assez matures au moment de cette analyse initiale de la SG.

Tableau 4. Résultats d’efficacité AURA3 tels qu’évalués par l’investigateur

Paramètre d’efficacité

TAGRISSO

 

Chimiothérapie

 

(N = 279)

 

(N = 140)

 

 

 

 

Survie sans progression

 

 

 

 

 

 

 

Nombre d’Evènements (% maturité)

140 (50)

110 (79)

 

 

 

 

Médiane, Mois (IC 95 %)

10,1 (8,3 ; 12,3)

4,4 (4,2 ; 5,6)

 

 

 

 

HR (95% IC) ; valeur de P

0,30 (0,23 ; 0,41) ; valeur de P <0,001

 

 

 

 

Survie globale1

 

 

 

 

 

 

 

Nombre de décès (% maturité)

69 (24,7)

40 (28,6)

 

 

 

 

SG médiane, Mois (IC 95 %)

NC (20,5 ; NC)

 

NC (20,5 ; NC)

 

 

 

 

HR (IC 95 %) ; valeur de P

0,72 (0,48 ; 1,09) ; valeur de P = 0,121

 

 

 

 

Taux de Réponse Objective2

 

 

 

 

 

 

 

Nombre de réponses, Taux de réponse (IC 95 %)

 

71 % (65 ; 76)

 

31 % (24 ; 40)

 

 

 

 

 

Odds ratio (IC 95 %) ; valeur de P

5,4 (3,5 ; 8,5) ; valeur de P <0,001

 

 

 

 

Durée de réponse (DR)2

Médiane, Mois (IC 95 %)

9,7 (8,3 ; 11,6)

4,1 (3,0 ; 5,6)

 

 

 

HR = Hazard Ratio ; IC = intervalle de confiance ; NC = non calculable

Tous les résultats d’efficacité sont basés sur l’évaluation de l’investigateur selon RECIST

1La première analyse de SG a été réalisée environ 4 mois après l’analyse primaire de SSP. L’analyse de SG n’a pas été ajustée aux effets potentiellement confondants du crossover (94 [67%] patients dans le bras chimiothérapie ont reçu un traitement ultérieur par l’osimertinib).

2 Les résultats de TRO et DR tels qu’évalués par l’investigateur sont cohérents avec ceux rapportés par le comité de relecture indépendant centralisé en aveugle (BICR) ; l’évaluation du TRO par le BICR était de 64,9 % [IC 95 % : 59,0, 70,5] sous osimertinib et 34,3 % [IC 95 % : 26,5 ; 42,8] sous chimiothérapie ; l’évaluation de la DR par le BICR était 11,2 mois (IC

95 % : 8,3 ; NC) sous osimertinib et 3,1 mois (IC 95 % : 2,9 ; 4,3) sous chimiothérapie.

Figure 1. Courbes de Kaplan-Meier de Survie Sans Progression telle qu’évaluée par l’investigateur dans AURA3

Une analyse de sensibilité de la SSP a été conduite par un comité de relecture indépendant centralisé en aveugle (BICR) et a montré une SSP médiane de 11,0 mois avec TAGRISSO en comparaison à 4,2 mois sous chimiothérapie. Cette analyse a démontré un effet du traitement cohérent (HR 0,28 ; IC

95 % : 0,20 ; 0,38) avec celui observé lors de l’évaluation par l’investigateur.

Des améliorations cliniquement significatives de la SSP avec des HRs de moins de 0,50 en faveur des patients recevant TAGRISSO en comparaison à ceux recevant la chimiothérapie étaient systématiquement observées dans tous les sous-groupes pré-définis analysés, incluant l’origine ethnique, l’âge, le sexe, les antécédents tabagiques et la mutation EGFR (délétion de l’exon 19 et L858R).

Données d’efficacité sur les métastases du SNC dans l’étude AURA3

Les patients avec des métastases cérébrales asymptomatiques et stables ne requérant pas de traitement par des stéroïdes pendant au moins 4 semaines avant le début du traitement dans l’étude étaient éligibles à la randomisation dans l’étude. Une évaluation par le BICR de l’efficacité au niveau du SNC selon les critères RECIST v1.1 dans le sous-groupe de 116/419 (28 %) patients identifiés comme ayant des métastases au niveau du SNC sur un scanner cérébral à l’inclusion sont résumés dans le Tableau 5.

Tableau 5. Efficacité sur le SNC évaluée par le BICR chez les patients avec des métastases du SNC sur un scanner cérébral effectué à l’inclusion dans AURA3

Paramètre d’efficacité

 

TAGRISSO

Chimiothérapie

 

 

 

Taux de réponse objective au niveau du SNC1

 

 

 

 

Taux de réponse objective au niveau

 

70 % (21/30)

31 % (5/16)

du SNC % (n/N)

 

(51 ; 85)

(11 % ; 59 %)

(IC 95 %)

 

 

 

 

 

 

 

Odds ratio (IC 95 %) ; valeur de P

 

5,1 (1,4 ; 21) ; 0,015

 

 

 

 

Durée de la réponse au niveau du SNC2

 

 

 

 

 

Médiane, Mois (IC 95 %)

 

8,9 (4,3 ; NC)

5,7 (NC ; NC)

 

 

 

Taux de contrôle de la maladie (TCM) au niveau du SNC

 

 

 

 

 

Taux de contrôle de la maladie au

87 % (65/75)

68 % (28/41)

 

 

niveau du SNC

(77 ; 93)

(52 ; 82)

 

 

 

 

 

Odds ratio (IC 95 %) ; valeur de P

3 (1,2 ; 7,9) ; 0,021

 

 

 

Survie sans progression pour les

N = 75

N = 41

patients atteints de métastases

cérébrales

 

 

 

 

 

Nombre d’évènements (% maturité)

19 (25)

16 (39)

 

 

 

Médiane, Mois (IC 95 %)

11,7 (10 ; NC)

5,6 (4,2 ; 9,7)

 

 

 

HR (IC 95 %) ; valeur de P

0,32 (0,15 ; 0,69) ; 0,004

1Le taux de réponse objective au niveau du SNC et la durée de réponse selon RECIST v1.1 déterminés par le BICR SNC dans la population dont la réponse est évaluable (lésions au niveau du SNC mesurables à l’inclusion par le BICR) n = 30 pour TAGRISSO et n = 16 pour la Chimiothérapie

2En se basant uniquement sur les patients répondeurs ; la DR est définie comme le temps entre la date de la première réponse documentée (réponse complète ou réponse partielle) jusqu’à progression ou survenue d’un décès ; le TCM est défini comme la proportion de patients répondeurs (réponse complète ou réponse partielle), ou une maladie stable ≥ 6 semaines

3La Survie Sans Progression au niveau du SNC selon RECIST v1.1 et déterminée par le BICR SNC dans l’analyse complète de la population (lésions au niveau SNC mesurables et non-mesurables à l’inclusion par le BICR) n = 75 pour TAGRISSO et n = 41 pour la Chimiothérapie

Un HR<1 favorise TAGRISSO

Un sous-groupe pré-spécifié sur la SSP basé sur le statut des métastases du SNC à l’inclusion dans l’étude a été réalisé dans AURA3 et est montré dans la Figure 2.

Figure 2. SSP globale telle qu’évaluée par l’investigateur par statut de métastases au niveau du SNC à l’inclusion dans l’étude, courbe de Kaplan-Meier (analyse complète) dans AURA3

AURA3 a démontré une amélioration statistiquement significative de la SSP chez les patients recevant TAGRISSO en comparaison à ceux recevant la chimiothérapie indépendamment du statut de métastases au niveau du SNC à l’inclusion dans l’étude.

Résultats Rapportés par les Patients (RRP)

Les symptômes rapportés par les patients et la qualité de vie liée à la santé (HRQL) ont été collectés électroniquement en utilisant EORTC QLQ-C30 et le module du cancer du poumon (EORTC QLQ- LC13). Le LC13 a été initialement envoyé une fois par semaine pour les 6 premières semaines, puis toutes les 3 semaines avant et après progression. Le C30 a été évalué toutes les 6 semaines avant et après progression.

Analyse des symptômes clés du cancer du poumon

TAGRISSO a amélioré les symptômes de cancer du poumon rapportés par les patients en comparaison avec la chimiothérapie en démontrant une différence statistiquement significative dans le changement moyen à l’inclusion versus la chimiothérapie pendant la période globale depuis la randomisation jusqu’à 6 mois pour 5 symptômes primaires RRP pré-spécifiés (perte d’appétit, toux, douleur thoracique, dyspnée, et fatigue) comme montré dans le Tableau 6.

Table 6. Modèle Mixte de Mesures Répétées – symptômes clés du cancer du poumon – changement moyen depuis l’inclusion chez les patients TAGRISSO en comparaison avec la chimiothérapie

 

Perte d’appétit

Toux

 

Douleur thoracique

Dyspnée

Fatigue

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bras

TAGRISSO

Chimio-

TAGRISSO

Chimio-

TAGRISSO

Chimio-

TAGRISSO

Chimio-

TAGRISSO

Chimio-

 

(279)

thérapie

(279)

 

thérapie

(279)

thérapie

(279)

thérapie

(279)

thérapie

 

 

(140)

 

 

(140)

 

(140)

 

(140)

 

(140)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Moyenne

-5,51

2,73

-12,22

 

-6,69

-5,15

0,22

-5,61

1,48

-5,68

4,71

aj

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Différence

-8,24

-5,53

-5,36

-7,09

-10,39

estimée

(-12,88 ; 3,60)

(-8,89 ; -2,17)

(-8,20 ; -2,53)

(-9,86 ; -4,33)

(-14,55 ; -6,23)

(IC 95 %)

 

 

 

 

 

Valeur de

p <0,001

p = 0,001

p<0,001

p<0,001

p<0,001

p

 

 

 

 

 

La moyenne ajustée et les différences estimées ont été obtenues par l’analyse d’un Modèle Mixte de Mesures Répétées (MMMR). Le modèle inclut le patient, le traitement, la visite, l’interaction traitement-par-visite, le score de symptôme à l’inclusion, le score d’interaction de symptômes à l’inclusion par visite et a utilisé une matrice de covariance non structurée.

La HRQL et l’analyse de l’amélioration des fonctions physiques

Les patients sous TAGRISSO avaient des chances significativement plus importantes d’atteindre une amélioration cliniquement significative supérieure ou égale à 10 points sur le score de santé globale et fonctions physiques du questionnaire EORTC-C30 en comparaison avec la chimiothérapie pendant la durée de l’étude l’Odds Ratio (OR) du statut global de santé : 2,11 ; (IC 95 % 1,24 ; 3,67 ; p = 0,007) ; réponse globale de fonction physique 2,79 (IC 95 % 1,50 ; 5,46 ; p = 0,002).

Patients CBNPC pré-traités positif T790M– AURAex et AURA2

Deux études cliniques en ouvert, monobras, AURAex (cohorte d’extension de phase 2, (n = 201)) et AURA2 (n = 210) ont été conduites chez des patients atteints d’un cancer bronchique positif pour la mutation EGFR T790M, et qui ont progressé lors d’un ou plusieurs traitement(s) systémique(s) antérieur(s), incluant un ITK-EGFR. Tous les patients devaient être atteints d’un CBNPC positif pour la mutation EGFR T790M identifiée par le test de mutation de l’EGFR cobas réalisé dans un laboratoire centralisé avant le traitement. Le statut mutationnel T790M a aussi été évalué rétrospectivement en utilisant l’ADNct extrait d’un échantillon de plasma recueilli lors de la sélection. Tous les patients ont reçu TAGRISSO à une dose de 80 mg une fois par jour. Le critère primaire de jugement de l’efficacité de ces deux essais était le TRO selon les critères RECIST v1.1, tel qu’évalué par un comité de relecture indépendant centralisé en aveugle (BICR). Les critères de jugement secondaires de l’efficacité étaient la durée de réponse (DR), et la survie sans progression (SSP).

Les caractéristiques initiales de la population globale étudiée (AURAex et AURA2) étaient les suivantes : âge médian de 63 ans, 13 % des patients étaient âgés de ≥ 75 ans, 68 % étaient des femmes, 36 % étaient caucasiens, et 60 % étaient asiatiques. Tous les patients avaient reçu au moins une ligne de traitement antérieure. Trente-et-un pourcents (31 %) (N = 129) avaient reçu 1 ligne de traitement antérieure (traitement par ITK-EGFR uniquement), 69 % (N = 282) avaient reçu 2 lignes ou plus de traitements antérieurs. Soixante-douze pourcents (72 %) des patients n’avaient jamais fumé, 100 % des patients présentaient un indice de performance OMS (Organisation Mondiale de la Santé) de 0 ou 1. Cinquante-neuf pourcents (59 %) des patients avaient des métastases viscérales extra-thoraciques dont 39 % de métastases au niveau SNC (identifiées par site de lésion SNC à l’inclusion, historique médical, et/ou antécédents chirurgicaux et/ou antécédents de radiothérapie pour des métastases du SNC) et 29 % avec des métastases hépatiques. Quarante-sept pourcents (47 %) des patients avaient des métastases osseuses. La durée médiane du suivi était de 12,6 mois pour la survie sans progression.

Chez les 411 patients pré-traités positifs EGFR à la mutation T790M, le TRO total évalué par un comité de relecture indépendant centralisé en aveugle (BICR) était de 66 % (IC 95 % : 61 ; 71). Chez les patients avec une réponse confirmée par le BICR, la durée de réponse médiane était de 12,5 mois (IC 95 % : 11,1 ; NE). Le TRO du BICR dans AURAex était de 62 % (IC 95 % : 55 ; 68) et de 70 % (IC 95 % : 63 ; 77) dans AURA2. La SSP médiane était de 11,0 mois IC 95 % (9,6 ; 12,4)

Des taux de réponse objective évalués par le BICR supérieurs à 50 % ont été observés dans tous les sous-groupes prédéfinis analysés, y compris en fonction de la ligne de traitement, de l’origine ethnique, de l’âge et de la région.

Dans la population évaluable pour une réponse, 85 % (223/ 262) disposaient d’une réponse documentée au moment de la première évaluation (6 semaines) ; 94 % (247/ 262) disposaient d’une réponse documentée lors de la seconde évaluation (12 semaines).

Données d’efficacité sur les métastases du SNC dans les études de Phase 2 (AURAex et AURA2)

Une évaluation du BICR de l’efficacité sur le SNC selon RECISTv 1.1 a été réalisée dans un sous- groupe de 50 (sur 411) patients identifiés comme ayant des métastases au niveau du SNC mesurables sur le scanner cérébral à l’inclusion. Un TRO au niveau du SNC de 54 % (27/50 patients ; IC 95 % : 39,3 ; 68,2) a été observé avec 12 % de ces réponses étant des réponses complètes.

Les études cliniques n’ont pas été conduites chez les patients atteints d’un CBNPC et porteurs de la mutation EGFR T790M de novo.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats des études réalisées avec TAGRISSO dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le CBNPC (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2Propriétés pharmacocinétiques

Les paramètres pharmacocinétiques de l’osimertinib ont été caractérisés chez des sujets sains et des patients atteints d’un CBNPC. D’après une analyse pharmacocinétique de population, la clairance plasmatique apparente de l’osimertinib est de 14,2 L/h, son volume de distribution apparent est de 997 L et sa demi-vie terminale est d’environ 48 heures. L’ASC et la Cmax ont augmenté de manière proportionnelle à la dose dans l’intervalle de 20 à 240 mg. L’administration d’osimertinib une fois par jour se traduit par une accumulation d’un facteur 3 environ avec un état d’équilibre atteint après

15 jours. À l’état d’équilibre, les concentrations plasmatiques (circulantes) se maintiennent dans les limites d’un facteur 1,6 sur l’intervalle de 24 heures entre deux administrations.

Absorption

Après administration orale de TAGRISSO, les concentrations plasmatiques maximales d’osimertinib ont été atteintes avec un tmax médian (min-max) de 6 (3-24) heures, plusieurs pics ayant été observés au cours des 24 premières heures chez certains patients. La biodisponibilité absolue de TAGRISSO est de 70 % (IC à 90 % 67 ; 73). D’après une étude pharmacocinétique clinique conduite chez des patients à la dose de 80 mg, l’alimentation n’a pas d’impact cliniquement significatif sur la biodisponibilité de l’osimertinib (augmentation de l’ASC de 6 % (IC à 90 % -5 ; 19) et diminution de

la Cmax de 7 % (IC à 90 % -19 ; 6)). Chez des volontaires sains ayant pris un comprimé de 80 mg et chez qui le pH gastrique était augmenté par l’administration d’oméprazole pendant 5 jours,

l’exposition à l’osimertinib n’a pas été affectée (augmentation de l’ASC et de la Cmax de 7 % et 2 %, respectivement), avec l’IC à 90 % du taux d’exposition compris dans la limite de 80 à 125 %.

Distribution

Le volume moyen de distribution estimé dans la population à l’état d’équilibre (Vss/F) de l’osimertinib est de 997 L, indiquant une distribution tissulaire importante. La liaison aux protéines plasmatiques n’a pas pu être mesurée en raison de l’instabilité, mais sur la base des propriétés physico-chimiques de l’osimertinib, il est probable que la liaison aux protéines plasmatiques soit élevée. Il a également été démontré que l’osimertinib se lie de manière covalente aux protéines plasmatiques chez le rat et l’être humain, à la sérum-albumine humaine et aux hépatocytes chez le rat et l’être humain.

Biotransformation

Des études in vitro indiquent que l’osimertinib est métabolisé principalement par le CYP3A4 et le CYP3A5. Cependant, avec les données actuelles disponibles, des voies métaboliques alternatives ne peuvent être complètement exclues. D’après des études in vitro, 2 métabolites pharmacologiquement actifs (AZ7550 et AZ5104) ont successivement été identifiés dans le plasma d’espèces précliniques et chez l’Homme après l’administration par voie orale d’osimertinib ; l’AZ7550 a montré un profil pharmacologique similaire à celui de TAGRISSO tandis que l’AZ5104 a montré une plus grande activité à la fois sur l’EGFR muté et l’EGFR de type sauvage. Les deux métabolites sont apparus

lentement dans le plasma après l’administration de TAGRISSO aux patients, avec un tmax médian (min-max) de 24 (4-72) et de 24 (6-72) heures, respectivement. Dans le plasma humain, la forme inchangée d’osimertinib représentait 0,8 %, les 2 métabolites contribuant pour 0,08 % et 0,07 % à la radioactivité totale avec la majorité de la radioactivité étant liée de manière covalente aux protéines plasmatiques. La moyenne géométrique de l’exposition pour l’AZ5104 et l’AZ7550, sur la base de l’ASC, correspondait pour chacun à environ 10 % de l’exposition à l’osimertinib à l’état d’équilibre.

La voie métabolique principale de l’osimertinib était l’oxydation et la désalkylation. Au moins 12 composants ont été observés dans les échantillons urinaires et fécaux humains groupés, avec

5 composants représentant > 1 % de la dose, dont l’osimertinib sous forme inchangée, l’AZ5104 et l’AZ7550, qui représentaient environ 1,9, 6,6 et 2,7 % de la dose tandis qu’un adduit cystéinyle (M21) et un métabolite inconnu (M25) représentaient 1,5 % et 1,9 % de la dose, respectivement.

D’après des études in vitro, l’osimertinib est un inhibiteur compétitif des CYP3A4/5 mais pas des CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 et 2E1 aux concentrations cliniquement pertinentes. D’après des études in vitro, l’osimertinib n’est pas un inhibiteur de l’UGT1A1 et de l’UGT2B7 aux concentrations cliniquement pertinentes au niveau hépatique. L’inhibition intestinale de l’UGT1A1 est possible, mais l’impact clinique est inconnu.

Élimination

Après une dose orale unique de 20 mg, 67,8 % de la dose a été retrouvée dans les fèces (1,2 % sous forme inchangée) tandis que 14,2 % de la dose administrée (0,8 % sous forme inchangée) a été retrouvée dans les urines sur une collection d’échantillons réalisée pendant 84 jours. L’osimertinib sous forme inchangée correspondait à environ 2 % de l’élimination, dont 0,8 % dans les urines et 1,2 % dans les fèces.

Interactions avec les protéines de transport

Des études in vitro ont montré que l’osimertinib n’est pas un substrat de l’OATP1B1 et de l’OATP1B3. In vitro, l’osimertinib n’inhibe pas l’OAT1, l’OAT3, l’OATP1B1, l’OATP1B3 et la MATE2K aux concentrations cliniquement pertinentes. Cependant, des interactions avec des substrats de la MATE1 et de l’OCT2 ne peuvent être exclues.

Effets de l’osimertinib sur la P-gp et la BCRP

D’après des études in vitro, l’osimertinib est un substrat de la P-glycoprotéine et de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP), mais il est peu probable que cela entraîne des interactions médicamenteuses cliniquement pertinentes de l’osimertinib aux doses cliniques avec des substances actives. D’après des données in vitro, l’osimertinib est un inhibiteur de la BCRP et de la P-gp. Les interactions avec les enzymes régulées par le récepteur pregnane X (PXR) autres que le CYP3A4 n’ont pas été étudiées (voir rubrique 4.5).

Populations particulières

Dans une analyse pharmacocinétique de population (n = 1088), aucune relation cliniquement significative n’a été identifiée entre l’exposition prévue à l’état d’équilibre (ASCss) et l’âge (de 25 à 91 ans), le sexe (65 % de femmes), l’origine ethnique (patients caucasiens, asiatiques, japonais, chinois et non asiatiques-non caucasiens) et le statut tabagique des patients (n = 27 fumeurs, n = 329 anciens fumeurs). L’analyse pharmacocinétique de population a indiqué que le poids corporel était une covariable significative, avec une modification attendue de moins de 20 % de l’ASCss de l’osimertinib sur un intervalle de poids corporels allant respectivement de 89 kg à 43 kg (quantiles de 95 % à 5 %) par rapport à l’ASCss pour le poids corporel médian de 60 kg. En prenant en considération les valeurs extrêmes du poids corporel, de < 43 kg à > 89 kg, les taux du métabolite AZ5104 allaient de 11,8 % à 9,6 % alors que ceux de l’AZ7550 allaient de 12,8 % à 8,1 %, respectivement. En se basant sur une analyse PK de la population, l’albumine sérique a été identifiée comme une covariable significative avec une modification attendue de l’AUCss de l’osimertinib

de -15 % à +30 % dans l’intervalle d’albumine de 29 à 46 g/L respectivement (quantiles de 95 % à 5 %) en comparaison à l’AUCss de 39 g/L de l’albumine médiane à l’inclusion. Ces modifications d’exposition dues aux différences de poids corporel ou de l’albumine à l’inclusion ne sont pas considérées comme cliniquement pertinentes.

Insuffisance hépatique

L’osimertinib est éliminé principalement par le foie, et de ce fait, les patients présentant une insuffisance hépatique peuvent avoir une exposition augmentée. Aucune étude pharmacocinétique n’a été conduite chez des sujets présentant une insuffisance hépatique. D’après l’analyse pharmacocinétique de population, aucune relation n’a été observée entre les marqueurs de la fonction hépatique (ALAT, ASAT, bilirubine) et l’exposition à l’osimertinib. La sérum albumine, marqueur de l’insuffisance hépatique, a montré un effet sur la pharmacocinétique de l’osimertinib. Les études cliniques qui ont été conduites ont exclu les patients avec des ASAT ou ALAT > 2,5 x la limite supérieure de la normale (LSN), ou, si cela était dû au cancer sous-jacent, > 5,0 x LSN ou avec une bilirubine totale > 1,5 x LSN. Lors d’une analyse pharmacocinétique sur 104 patients présentant une insuffisance hépatique légère, 8 patients avec une insuffisance hépatique modérée et 972 patients présentant une fonction hépatique normale, les expositions à l’osimertinib étaient similaires. Des données limitées sont disponibles chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.2).

Insuffisance rénale

Aucune étude pharmacocinétique n’a été conduite chez des patients présentant une insuffisance rénale. D’après une analyse pharmacocinétique de population portant sur 471 patients présentant une insuffisance rénale légère (CLcr de 60 à moins de 90 ml/min), 208 patients présentant une insuffisance rénale modérée (CLcr de 30 à <60 ml/min), 5 patients présentant une insuffisance rénale sévère (CLcr de 15 à <30 ml/min) et 402 patients présentant une fonction rénale normale (supérieure ou égale à 90 ml/min), les expositions à l’osimertinib étaient similaires. L’insuffisance rénale sévère peut influencer l’élimination des médicaments éliminés par voie hépatique. Les patients présentant une CLcr inférieure à 15 ml/min n’ont pas été inclus dans les essais cliniques.

5.3Données de sécurité préclinique

Les principaux résultats observés dans les études de toxicologie en administration répétée chez le rat et le chien étaient, entre autres, des altérations atrophiques, inflammatoires et/ou dégénératives au niveau de l’épithélium de la cornée (associé à des transparences et des opacités cornéennes chez les chiens lors de l’examen ophtalmique), du tractus gastro-intestinal (y compris la langue), de la peau et de l’appareil reproducteur chez les mâles et les femelles avec des modifications secondaires de la rate. Ces observations ont été faites à des concentrations plasmatiques inférieures à celles observées chez les patients à la dose thérapeutique de 80 mg. Les anomalies relevées après 1 mois de traitement ont été largement réversibles dans le mois qui a suivi l’arrêt du traitement à l’exception de récupération partielle pour quelques modifications de la cornée.

Les données non-cliniques indiquent que l’osimertinib et son métabolite (AZ5104) inhibent le canal h-ERG, et un allongement de l’intervalle QTc ne peut être exclu.

Potentiel carcinogène et mutagène

Aucune étude de carcinogénicité n’a été conduite avec l’osimertinib. L’osimertinib n’a pas entraîné d’altération génétique dans les analyses in vitro et in vivo.

Toxicité sur la reproduction

Des altérations dégénératives ont été notées au niveau des testicules chez le rat et le chien exposés à l’osimertinib pendant ≥ 1 mois et une réduction de la fertilité des rats mâles après une exposition à l’osimertinib pendant 3 mois a été observée. Ces observations ont été faites aux concentrations plasmatiques cliniquement pertinentes. Les anomalies testiculaires observées après 1 mois de

traitement ont été réversibles chez le rat ; cependant, une conclusion définitive sur la réversibilité de ces lésions chez le chien ne peut pas être établie.

D’après les études chez les animaux, la fertilité chez les femelles peut être affectée par le traitement par osimertinib. Dans les études de toxicologie en administration répétée, une incidence accrue d’anœstrus, de dégénérescence du corps jaune dans les ovaires et d’amincissement de l’épithélium vaginal et utérin a été relevée chez des rates exposées à l’osimertinib pendant ≥ 1 mois aux concentrations plasmatiques cliniquement pertinentes. Les anomalies ovariennes observées après

1 mois de traitement ont été réversibles. Dans une étude sur la fertilité chez les rates, l’administration d’osimertinib à 20 mg/kg/jour (environ équivalent à la dose clinique quotidienne recommandée de 80 mg) n’a pas eu d’effets sur le cycle d’ovulation ni sur le nombre de femelles tombant enceintes, mais a causé des morts embryonnaires précoces. Ces résultats ont montré des signes de réversibilité après un mois sans traitement.

Dans une étude modifiée de développement embryo-fœtal chez le rat, l’osimertinib a entraîné une embryolétalité lorsqu’il a été administré à des rates gravides avant l’implantation embryonnaire. Ces effets ont été observés à une dose tolérée par la mère de 20 mg/kg, soit une exposition équivalente à l’exposition à la dose de 80 mg par jour recommandée chez l’Homme (d’après l’ASC totale). L’exposition aux doses de 20 mg/kg et plus pendant l’organogénèse a provoqué une réduction du poids des fœtus mais aucun effet indésirable sur la morphologie externe ou viscérale des fœtus n’a été observé. Quand l’osimertinib a été administré à des rates gravides tout au long de la gestation puis au début de l’allaitement, une exposition à l’osimertinib et à ses métabolites pouvait être démontrée chez les jeunes allaités, une réduction de la survie des jeunes ainsi qu’un ralentissement de leur croissance (aux doses de 20 mg/kg et plus).

6.DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1Liste des excipients

Noyau du comprimé

Mannitol

Cellulose microcristalline

Hydroxypropylcellulose faiblement substituée

Stéarylfumarate de sodium

Pelliculage du comprimé

Alcool polyvinylique

Dioxyde de titane (E 171)

Polyéthylène glycol 3350

Talc

Oxyde de fer jaune (E 172)

Oxyde de fer rouge (E 172)

Oxyde de fer noir (E 172)

6.2Incompatibilités

Sans objet.

6.3Durée de conservation

3 ans.

6.4Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5Nature et contenu de l’emballage extérieur

Plaquettes perforées unitaires en Al/Al. Boîtes de 30 x 1 comprimés (3 plaquettes).

Plaquettes perforées unitaires en Al/Al. Boîtes de 28 x 1 comprimés (4 plaquettes).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6Précautions particulières d’élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7.TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

AstraZeneca AB

Gärtunavägen

SE-151 85 Södertälje

Suède

8.NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/16/1086/001

EU/1/16/1086/002

EU/1/16/1086/003

EU/1/16/1086/004

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 2 février 2016

Date du dernier renouvellement : 12 décembre 2016

10.DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

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