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Taltz (ixekizumab) – Résumé des caractéristiques du produit - L04

Updated on site: 10-Oct-2017

Nom du médicamentTaltz
Code ATCL04
Substanceixekizumab
FabricantEli Lilly Nederland B.V.

Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

1.DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Taltz 80 mg, solution injectable en seringue pré-remplie.

2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque seringue pré-remplie contient 80 mg d'ixékizumab dans 1 ml.

L'ixékizumab est un anticorps monoclonal recombinant humanisé produit sur des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable en seringue pré-remplie (injection).

La solution est limpide et incolore à légèrement jaune.

4.INFORMATIONS CLINIQUES

4.1Indications thérapeutiques

Taltz est indiqué dans le traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère chez l’adulte qui nécessite un traitement systémique.

4.2Posologie et mode d'administration

Taltz est destiné à être utilisé sous la conduite et la surveillance d'un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement du psoriasis.

Posologie

La dose recommandée est de 160 mg en injection sous-cutanée (deux injections de 80 mg) à la semaine 0, suivie de 80 mg (une injection) aux semaines 2, 4, 6, 8, 10 et 12, puis d'une dose d'entretien de 80 mg (une injection) toutes les 4 semaines.

En l'absence de réponse au bout de 16 à 20 semaines, un arrêt du traitement doit être envisagé. Certains patients ayant une réponse initiale partielle peuvent obtenir une amélioration en poursuivant le traitement au-delà de 20 semaines.

Sujets âgés (≥ 65 ans)

Aucune adaptation de la dose n'est requise (voir rubrique 5.2).

Les informations sur les patients de 75 ans et plus sont limitées.

Insuffisance rénale ou hépatique

Taltz n'a pas été étudié dans ces populations de patients. Aucune recommandation posologique ne peut donc être faite.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Taltz n'ont pas encore été établies chez les enfants et les adolescents âgés de 6 à 18 ans. Aucune donnée n'est disponible.

Il n'y a pas d'utilisation pertinente de Taltz chez les enfants de moins de 6 ans dans le traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère.

Mode d'administration

Voie sous-cutanée.

Taltz doit être administré en injection sous-cutanée. Il est possible d’alterner les sites d'injection. Dans la mesure du possible, il convient d'éviter d'effectuer les injections dans les zones de peau présentant des lésions psoriasiques. La solution/la seringue ne doit pas être secouée.

Après une formation adaptée à la technique d'injection sous-cutanée, les patients peuvent eux-mêmes s'injecter Taltz si un professionnel de santé estime que c’est approprié. Toutefois, le médecin doit assurer un suivi adéquat des patients. Des instructions détaillées pour l'administration sont fournies dans la notice.

4.3Contre-indications

Hypersensibilité sévère au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Infections actives cliniquement graves (par exemple une tuberculose active, voir rubrique 4.4).

4.4Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Infections

Le traitement par Taltz est associé à une augmentation du taux d'infections telles que les infections des voies respiratoires supérieures, la candidose buccale, la conjonctivite et les infections fungiques à dermatophytes (voir rubrique 4.8).

Taltz doit être administré avec précaution aux patients atteints d'une infection chronique cliniquement significative. En cas d'apparition d'une telle infection, il convient de mettre en place une surveillance étroite et d'arrêter le traitement par Taltz si le patient ne répond pas à un traitement standard ou si l'infection s'aggrave. Le traitement par Taltz ne devrait pas être repris tant que l'infection n’est pas guérie.

Taltz ne doit pas être administré à des patients atteints de tuberculose (TB) active. Chez les patients présentant une TB latente, envisager la mise en place d'un traitement anti-TB avant l'instauration du traitement par Taltz.

Hypersensibilité

Des réactions graves d'hypersensibilité, notamment quelques cas d'angioedème, d'urticaire et, rarement, des réactions graves d’hypersensibilité retardée (10-14 jours après l’injection) incluant urticaire généralisé, dyspnée et titres élevés d’anticorps, ont été signalées. En cas de réaction d'hypersensibilité grave, l'administration de Taltz doit être interrompue immédiatement et un traitement approprié instauré.

Maladie inflammatoire chronique de l'intestin

Des nouveaux cas ou des aggravations de maladie de Crohn et de rectocolite hémorragique ont été signalés. Des précautions doivent être prises lors de la prescription de Taltz à des patients atteints d'une maladie inflammatoire chronique de l'intestin, notamment une maladie de Crohn et une rectocolite hémorragique, et une surveillance étroite de ces patients doit être mise en place.

Immunisations

Taltz ne doit pas être utilisé avec des vaccins vivants. On ne dispose d'aucune donnée sur la réponse à des vaccins vivants. Les données sur la réponse à des vaccins inactivés sont insuffisantes (voir rubrique 5.1).

Excipients

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose de 80 mg, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

4.5Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

La sécurité de Taltz en association à d'autres agents immunomodulateurs ou à la photothérapie n'a pas été évaluée.

Aucune étude formelle in vivo sur les interactions avec d'autres médicaments n'a été réalisée. Un rôle potentiel de l'IL-17 dans la régulation des enzymes CYP450 n'a pas été établi. La formation de certaines enzymes CYP450 est, cependant, inhibée par l'augmentation des taux de cytokines au cours de l’inflammation chronique. Ainsi, les traitements anti-inflammatoires, tels que l'inhibiteur de l'IL-17A ixékizumab, peuvent conduire à une normalisation des taux de CYP450 et, par conséquent, à une diminution de l'exposition des médicaments concomitants métabolisés par le CYP450. Par conséquent, un effet cliniquement significatif sur les substrats du cytochrome CYP450 à marge thérapeutique étroite, lorsque la dose est adaptée individuellement (par ex., la warfarine), ne peut être exclu. À l'instauration du traitement par ixékizumab, une surveillance thérapeutique doit être envisagée chez les patients traités par ces types de médicaments.

4.6Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 10 semaines après la fin du traitement.

Grossesse

Il existe des données limitées concernant l'utilisation de l'ixékizumab chez la femme enceinte. Les études réalisées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la grossesse, le développement embryonnaire/fœtal, l’accouchement ou le développement post-natal (voir rubrique 5.3). Par précaution, il est préférable d'éviter l'administration de Taltz pendant la grossesse.

Allaitement

On ne sait pas si l'ixékizumab est excrété dans le lait maternel ou s’il passe dans la circulation sanguine après ingestion. Cependant, l'ixékizumab est excrété à de faibles taux dans le lait des guenons Cynomolgus. Le cas échéant, il convient donc de décider soit d’arrêter l’allaitement, soit d'interrompre le traitement par Taltz en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et de celui du traitement pour la mère.

Fertilité

L'effet de l'ixékizumab sur la fertilité de l'homme n'a pas été évalué. Les études réalisées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Taltz n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables (EI) les plus fréquemment rapportés ont été des réactions au site d'injection et des infections des voies respiratoires supérieures (le plus souvent, rhinopharyngite).

Liste tabulée des effets indésirables

Les EI observés dans le cadre des études cliniques (Tableau 1) sont répertoriés par classe de système d’organes selon la classification MedDRA. Au sein de chaque classe de système d’organes, les EI ont été classés par ordre décroissant de fréquence. Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de gravité. De plus, la catégorie de fréquence correspondante pour chaque EI est basée sur la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare

(< 1/10 000).

Au total, 4 204 patients ont été traités par Taltz au cours des études de développement clinique dans le psoriasis en plaques. Sur l'ensemble de ces patients, 2 190 patients atteints de psoriasis ont été exposés à Taltz pendant au moins un an, ce qui représente 3 531 patients-années d'exposition.

Trois études de phase III contrôlées versus placebo dans le psoriasis en plaques ont été intégrées pour évaluer la sécurité de Taltz par rapport au placebo jusqu’à 12 semaines après le début du traitement. Au total, 3 119 patients ont été évalués (1 161 patients à la dose de 80 mg toutes les 4 semaines (1x/4 sem.), 1 167 patients à la dose de 80 mg toutes les 2 semaines (1x/2 sem.) et 791 patients sous placebo).

Tableau 1. Liste des effets indésirables observés dans les études cliniquesa

Classe de système d’organes

 

 

 

 

Taltz

Placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1x/4 sem.

 

1x/2 sem.

 

 

 

 

 

(N = 1 161)

 

(N = 1 167)

(N = 791)

 

 

 

 

n (%)

 

n (%)

n (%)

Infections et infestations

 

 

 

 

 

 

 

Très fréquent

Infection des voies

 

(13,4)

 

163 (14,0)

101 (12,8)

 

respiratoires supérieuresb

 

 

 

 

 

 

Fréquent

Infection

fungique

à

(0,9)

 

17 (1,5)

1 (0,1)

 

dermatophytes

 

 

 

 

 

 

Peu fréquent

Grippe

 

 

(0,9)

 

8 (0,7)

 

Rhinite

 

 

(0,9)

 

9 (0,8)

 

Candidose buccalec

 

2 (0,2)

 

9 (0,8)

 

Conjonctivite

 

 

1 (0,1)

 

8 (0,7)

3 (0,4)

 

Cellulited

 

 

(0,9)

 

9 (0,8)

2 (0,3)

Affections hématologiques et du système lymphatique

 

 

 

 

Peu fréquent

Neutropénief

 

 

3 (0,3)

 

6 (0,5)

1 (0,1)

 

Thrombopénief

 

2 (0,2)

 

2 (0,2)

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

 

 

 

 

Fréquent

Douleur oro-pharyngée

 

(1,7)

 

16 (1,4)

4 (0,5)

Affections gastro-intestinales

 

 

 

 

 

 

 

Fréquent

Nausées

 

 

(1,3)

 

23 (2,0)

5 (0,6)

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

 

 

 

 

 

 

Peu fréquent

Urticaire

 

 

6 (0,5)

 

10 (0,9)

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

 

 

 

Très fréquent

Réactions au site d'injectione

(12,9)

196 (16,8)

26 (3,3)

aÉtudes cliniques contrôlées versus placebo (phase III) chez des patients atteints de psoriasis en plaques modéré à sévère exposés à l'ixékizumab 80 mg 1x/2 sem., à l'ixékizumab 80 mg 1x/4 sem. ou au placebo pendant une durée de traitement maximale de 12 semaines.

bL'infection des voies respiratoires supérieures inclut la rhinopharyngite.

cLa candidose buccale regroupe les événements définis par les termes préférentiels de candidose buccale et d'infection fongique buccale.

dLa cellulite inclut la cellulite à staphylocoques et celle de l'oreille externe, ainsi que l'érysipèle.

eLes réactions au site d’injection sont plus fréquentes chez les sujets ayant un poids corporel < 60 kg comparés aux sujets ayant un poids corporel > 60 kg (25 % vs. 14 % pour les groupes 1x/2 sem. et 1x/4 sem. combinés).

fBasé sur les événements indésirables rapportés

Description d’effets indésirables sélectionnés

Réactions au site d'injection

Les réactions au site d'injection les plus fréquemment observées étaient érythème et douleur. Pour la majorité, ces réactions ont été d'intensité légère à modérée et n'ont pas donné lieu à l'arrêt de Taltz.

Infections

Pendant la période contrôlée versus placebo des études cliniques de phase III dans le psoriasis en plaques, des infections ont été rapportées chez 27,2 % des patients traités par Taltz pendant une durée maximale de 12 semaines, contre 22,9 % des patients traités par placebo.

La majorité des infections était non grave et d'intensité légère à modérée, la plupart n’ont pas nécessité un arrêt de traitement. Des infections graves sont survenues chez 13 patients (0,6 %) traités par Taltz et chez 3 patients (0,4 %) traités par le placebo (voir rubrique 4.4). Sur la durée totale du traitement, les infections ont été rapportées chez 52,8 % des patients traités par Taltz (46,9 pour 100 patients-

années). Les infections graves ont été rapportées chez 1,6 % des patients traités par Taltz (1,5 pour 100 patients-années).

Évaluation biologique de la neutropénie et thrombopénie

9 % des patients traités par Taltz ont développé une neutropénie. Dans la plupart des cas, le taux de polynucléaires neutrophiles dans le sang a été ≥ 1 000 cellules/mm3. De tels niveaux de neutropénie peuvent persister, fluctuer ou être transitoires. 0,1 % des patients ayant reçu Taltz ont eu un taux de neutrophiles < 1 000 cellules/mm3. En général, la neutropénie n'a pas nécessité l'arrêt de Taltz.

3 % des patients exposés à Taltz ont eu une variation par rapport à une valeur initiale normale de plaquettes comprise entre < 150 000 plaquettes/mm3 et ≥ 75 000 cellules/mm3. La thrombopénie peut persister, fluctuer ou être transitoire.

Immunogénicité

Environ 9 à 17 % des patients traités par Taltz à la posologie recommandée ont développé des anticorps anti-médicament ; dans la majorité des cas, les titres étaient faibles et n'ont pas été associés à une diminution de la réponse clinique jusqu'à 60 semaines de traitement. Cependant, environ 1 % des patients traités par Taltz ont présenté des anticorps neutralisants associés à de faibles concentrations du médicament et à une baisse de la réponse clinique. Le lien entre l'immunogénicité et les événements indésirables apparus après mise sous traitement n'a pas clairement été établi.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9Surdosage

Des doses jusqu’à 180 mg ont été administrées par voie sous-cutanée dans le cadre d'essais cliniques sans toxicité dose-limitante. Dans le cadre d'essais cliniques, des surdosages jusqu'à 240 mg en une seule administration par voie sous-cutanée, ont été rapportés sans aucun événement indésirable grave. En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller l'apparition de signes ou de symptômes de réactions indésirables et si besoin d’instaurer immédiatement un traitement symptomatique.

5.PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, inhibiteurs de l'interleukine, Code ATC : L04AC13.

Mécanisme d'action

L'ixékizumab est un anticorps monoclonal IgG4 qui se lie spécifiquement et avec une affinité élevée (< 3 pM) à l'interleukine 17A (à la fois IL-17A et IL-17A/F). Des concentrations élevées d'IL-17A favorisant la prolifération et l'activation des kératinocytes ont été associées à la pathogenèse du psoriasis. La neutralisation de l'IL-17A par l'ixékizumab inhibe ces phénomènes. L'ixékizumab ne se lie pas aux ligands IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL-17E ni IL-17F.

Les essais de liaison in vitro ont confirmé que l'ixékizumab ne se lie pas aux récepteurs humains Fcγ I, IIa et IIIa ni au composant du complément C1q.

Effets pharmacodynamiques

L'ixékizumab module les réponses biologiques induites ou régulées par l'IL-17A. Sur la base des données des biopsies de peau psoriasiques issues d’une étude de phase I, on observe une tendance liée à la dose en faveur d'une diminution de l'épaisseur de l'épiderme, du nombre de kératinocytes, de

lymphocytes T et de cellules dendritiques en prolifération, ainsi que des diminutions des marqueurs d'inflammation locale entre le stade initial et le jour 43. En conséquence, le traitement par ixékizumab réduit l'érythème, l'induration et la desquamation présente dans les lésions de psoriasis en plaques.

Efficacité et sécurité cliniques

L'efficacité et la sécurité de Taltz ont été évaluées dans le cadre de trois études de phase III randomisées, en double-aveugle, contrôlées versus placebo chez des patients adultes atteints de psoriasis en plaques modéré à sévère, candidats à la photothérapie ou à un traitement systémique (UNCOVER-1, UNCOVER-2 et UNCOVER-3). L'efficacité et la sécurité de Taltz ont également été évaluées versus étanercept (UNCOVER-2 et UNCOVER-3). Les patients randomisés dans le groupe Taltz qui, à la 12ème semaine, étaient répondeurs selon le score sPGA (static Physician Global Assessment ou Evaluation Globale du Médecin) (0,1) ont été à nouveau randomisés dans le groupe placebo ou Taltz pendant 48 semaines supplémentaires (UNCOVER-1 et UNCOVER-2) ; les patients re-randomisés dans le groupe placebo, étanercept ou Taltz, non-répondeurs selon le score sPGA (0,1), ont été traités par Taltz pendant 48 semaines maximum.

Sur les 3 866 patients inclus dans ces études contrôlées versus placebo, 64 % avaient reçu un traitement systémique antérieur (biologique, systémique conventionnel ou psoralène et ultraviolets A (PUVA)), 43,5 % avaient déjà été traités par photothérapie, 49,3 % avaient déjà reçu un traitement systémique conventionnel et 26,4 % avaient déjà reçu une biothérapie pour le traitement du psoriasis. Sur l'ensemble de ces patients, 14,9 % avaient reçu au moins un agent anti-TNF alfa et 8,7 % un anti-IL-12/IL-23. 23,4 % des patients avaient des antécédents de rhumatisme psoriasique au stade initial.

Dans ces trois études, les co-critères d'évaluation principaux étaient la proportion de patients ayant atteint une réponse PASI 75 et une réponse sPGA 0 (« blanchi ») ou 1 (« minimal ») à la 12ème

semaine par rapport au placebo. A l’inclusion, les patients de tous les groupes de traitement présentaient un score PASI médian compris entre 17,4 et 18,3 ; 48,3 % à 51,2 % des patients présentaient un score sPGA initial de sévère ou très sévère et un score de prurit moyen compris entre 6,3 et 7,1 sur l'échelle d'évaluation numérique des démangeaisons (itch NRS [Numeric Rating Scale]).

Réponse clinique au bout de 12 semaines

L'étude UNCOVER-1 comptait 1 296 patients. Les patients ont été randomisés (1:1:1) pour recevoir le placebo ou Taltz (80 mg toutes les deux ou quatre semaines [1x/2 sem. ou 1x/4 sem.] après une dose initiale de 160 mg) pendant 12 semaines.

Tableau 2. Résultats d'efficacité à la semaine 12 dans l'étude UNCOVER-1

 

 

Nombre de patients (%)

Différence du taux de réponse

Critères

 

versus placebo (IC 95 %)

 

 

 

d’évaluation

Placebo

Taltz

Taltz

Taltz

Taltz

 

80 mg 1x/4 sem.

80 mg 1x/2 sem.

80 mg 1x/4 sem. 80 mg 1x/2 sem.

 

(N = 431)

 

(N = 432)

(N = 433)

 

 

 

 

 

 

sPGA de 0

 

 

 

 

 

(blanchi) ou

14 (3,2)

330 (76,4)a

354 (81,8)a

73,1 (68,8 ;

78,5 (74,5 ;

de 1

 

 

 

77,5)

82,5)

(minimal)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sPGA de 0

149 (34,5)a

160 (37,0)a

34,5 (30,0 ;

37,0 (32,4 ;

(blanchi)

 

 

 

39,0)

41,5)

 

 

 

 

 

 

PASI 75

17 (3,9)

357 (82,6)a

386 (89,1)a

78,7 (74,7 ;

85,2 (81,7 ;

 

 

 

 

82,7)

88,7)

 

 

 

 

 

 

PASI 90

2 (0,5)

279 (64,6)a

307 (70,9)a

64,1 (59,6 ;

70,4 (66,1 ;

 

 

 

 

68,7)

74,8)

 

 

 

 

 

 

PASI 100

145 (33,6)a

153 (35,3)a

33,6 (29,1 ;

35,3 (30,8 ;

 

 

 

 

38,0)

39,8)

 

 

 

 

 

 

Diminution

 

305 (80,5)a

336 (85,9)a

65,0 (59,5 ;

70,4 (65,4 ;

du score Itch

58 (15,5)

NRS ≥ 4b

 

 

 

70,4)

75,5)

Abréviations : N = nombre de patients dans la population en intention de traiter

Note : les patients ayant des données manquantes ont été comptés comme non-répondeurs

ap < 0,001 versus placebo

bPatients avec itch NRS ≥ 4 à l’initial : placebo N = 374, Taltz 80 mg 1x/4 sem. N = 379, Taltz 80 mg 1x/2 sem. N = 391

L'étude UNCOVER-2 comptait 1 224 patients. Les patients ont été randomisés (1:2:2:2) pour recevoir le placebo ou Taltz (80 mg toutes les deux ou quatre semaines [1x/2 sem. ou 1x/4 sem.] après une dose initiale de 160 mg) ou de l'étanercept 50 mg deux fois par semaine pendant 12 semaines.

Tableau 3. Résultats d'efficacité à la semaine 12 dans l'étude UNCOVER-2

 

 

 

Nombre de patients (%)

 

Différence du taux de réponse

 

 

 

 

versus placebo (IC 95 %)

 

 

 

 

 

 

Critères

 

 

Taltz

Taltz

Etanercept

Taltz

Taltz

 

 

50 mg deux

Placebo

80 mg

80 mg

d’évaluation

fois par

80 mg

80 mg

(N = 168)

1x/4 sem.

1x/2 sem.

 

semaine

1x/4 sem.

1x/2 sem.

 

 

 

(N = 347)

(N = 351)

 

 

 

(N = 358)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sPGA de 0

 

 

 

 

 

70,5 (65,3 ;

80,8 (76,3 ;

(blanchi) ou

(2,4)

253 (72,9)a

292 (83,2)a

129 (36,0)

de 1

 

 

 

 

 

75,7)

85,4)

(minimal)

 

 

 

 

 

 

 

sPGA de 0

(0,6)

112 (32,3)a,b

147 (41,9)a,b

21 (5,9)c

31,7 (26,6 ;

41,3 (36,0 ;

(blanchi)

 

 

 

 

 

36,7)

46,6)

PASI 75

(2,4)

269 (77,5)a,b

315 (89,7)a,b

149 (41,6)a

75,1 (70,2 ;

87,4 (83,4 ;

 

 

 

 

 

 

80,1)

91,3)

PASI 90

(0,6)

207 (59,7)a,b

248 (70,7)a,b

67 (18,7)a

59,1 (53,8 ;

70,1 (65,2 ;

 

 

 

 

 

 

64,4)

75,0)

PASI 100

(0,6)

107 (30,8)a,b

142 (40,5)a,b

19 (5,3)c

30,2 (25,2 ;

39,9 (34,6 ;

 

 

 

 

 

 

35,2)

45,1)

Diminution

 

 

 

 

 

62,7 (55,1 ;

71,1 (64,0 ;

du score itch

(14,1)

225 (76,8)a,b

258 (85,1)a,b

177 (57,8)a

NRS ≥ 4d

 

 

 

 

 

70,3)

78,2)

Abréviations : N = nombre de patients dans la population en intention de traiter

Note : les patients ayant des données manquantes ont été comptés comme non-répondeurs ap < 0,001 versus placebo

bp < 0,001 versus étanercept

cp < 0,01 versus placebo

dPatients avec itch NRS ≥ 4 à l’initial : placebo N = 135, Taltz 80 mg 1x/4 sem. N = 293, Taltz 80 mg 1x/2 sem. N = 303, Etanercept N = 306

L'étude UNCOVER-3 comptait 1 346 patients. Les patients ont été randomisés (1:2:2:2) pour recevoir le placebo ou Taltz (80 mg toutes les deux ou quatre semaines [1x/2 sem. ou 1x/4 sem.] après une dose initiale de 160 mg) ou de l'étanercept 50 mg deux fois par semaine pendant 12 semaines.

Tableau 4. Résultats d'efficacité à la semaine 12 dans l'étude UNCOVER-3

 

 

 

 

 

Différence du taux de

 

 

Nombre de patients (%)

 

réponse versus placebo (IC

Critères

 

 

 

 

95 %)

 

Taltz

Taltz

Etanercept

 

 

d’évaluation

 

Taltz

Taltz

 

50 mg deux

 

Placebo

80 mg

80 mg

 

fois par

80 mg

80 mg

 

(N = 193)

1x/4 sem.

1x/2 sem.

 

semaine

1x/4 sem.

1x/2 sem.

 

 

(N = 386)

(N = 385)

 

 

(N = 382)

 

 

 

 

 

 

 

 

sPGA de 0

 

 

 

 

68,7 (63,1 ;

73,8 (68,5 ;

(blanchi) ou

13 (6,7)

291 (75,4)a,b

310 (80,5)a,b

159 (41,6)a

de 1

 

 

 

 

74,2)

79,1)

(minimal)

 

 

 

 

 

 

sPGA de 0

139 (36,0)a,b

155 (40,3)a,b

33 (8,6)a

36,0 (31,2 ;

40,3 (35,4 ;

(blanchi)

 

 

 

 

40,8)

45,2)

PASI 75

14 (7,3)

325 (84,2)a,b

336 (87,3)a,b

204 (53,4)a

76,9 (71,8 ;

80,0 (75,1 ;

 

 

 

 

 

82,1)

85,0)

PASI 90

6 (3,1)

252 (65,3)a,b

262 (68,1)a,b

98 (25,7)a

62,2 (56,8 ;

64,9 (59,7 ;

 

 

 

 

 

67,5)

70,2)

PASI 100

135 (35,0)a,b

145 (37,7)a,b

28 (7,3)a

35 (30,2 ;

37,7 (32,8 ;

 

 

 

 

 

39,7)

42,5)

Diminution

 

250 (79,9)a,b

264 (82,5)a,b

200 (64,1)a

59,0 (51,2 ;

61,6 (54,0 ;

du score itch

33 (20,9)

NRS ≥ 4c

 

 

 

 

66,7)

69,2)

Abréviations : N = nombre de patients dans la population en intention de traiter

Note : les patients ayant des données manquantes ont été comptés comme non-répondeurs ap < 0,001 versus placebo

bp < 0,001 versus étanercept

cPatients avec itch NRS ≥ 4 à l’initial : placebo N = 158, Taltz 80 mg 1x/4 sem. N = 313, Taltz 80 mg 1x/2 sem. N = 320, Etanercept N = 312

Taltz a été associé à une efficacité précoce avec une diminution supérieure à 50 % du score PASI moyen à la semaine 2 (Figure 1). Le pourcentage de patients ayant obtenu une réponse PASI 75 a été nettement plus élevé dans le groupe Taltz que dans les groupes placebo et étanercept dès la semaine 1. Environ 25 % des patients traités par Taltz ont obtenu un score PASI inférieur à 5 à la semaine 2, plus de 55 % ont obtenu un score PASI inférieur à 5 à la semaine 4 et jusqu’à 85 % à la semaine 12 (contre respectivement 3 %, 14 % et 50 % dans le groupe étanercept). Une amélioration significative de l'intensité des démangeaisons a été observée à la semaine 1 chez les patients traités par Taltz.

Figure 1. Score PASI, amélioration en pourcentage à chaque visite suivant la visite initiale (mBOCF) dans la population en intention de traiter pendant la phase d'induction - UNCOVER-2 et UNCOVER-3

L'efficacité et la sécurité de Taltz ont été démontrées quels que soient l'âge, le sexe, l'origine ethnique, le poids corporel, le score de gravité PASI initial, la localisation des plaques, indépendamment de la présence d'un rhumatisme psoriasique concomitante et de la prise d’un traitement antérieur biologique. Taltz s’est montré efficace chez les patients naïfs de tout traitement systémique, naïfs de tout traitement biologique, exposés à des traitements biologiques/anti-TNF et en échec aux traitements biologiques/anti-TNF.

L’efficacité chez les non-répondeurs à l'étanercept : chez les patients identifiés comme non-répondeurs à l'étanercept selon le score sPGA (0,1) à la semaine 12 dans l'étude UNCOVER-2 (N = 200) puis traités par Taltz 80 mg 1x/4 sem. après une période de sevrage thérapeutique de 4 semaines, 73 % et 83,5 % ont obtenu un score sPGA (0,1) et un PASI 75, respectivement après 12 semaines de traitement par Taltz.

Dans les 2 études cliniques comprenant un comparateur actif (UNCOVER-2 et UNCOVER-3), le taux d'événements indésirables graves a été de 1,9 % pour les groupes étanercept et Taltz et le taux d'arrêt pour cause d'événement indésirable a été de 1,2 % dans le groupe étanercept et de 2,0 % dans le groupe Taltz. Le taux d'infections a été de 21,5 % dans le groupe étanercept et de 26,0 % dans le groupe Taltz, avec la majorité des événements qui était d'intensité légère à modérée. Le taux d'infections graves a été de 0,4 % dans le groupe étanercept et de 0,5 % dans le groupe Taltz.

Maintien de la réponse à la semaine 60

Les patients initialement randomisés dans le groupe Taltz et considérés comme répondeurs à la semaine 12 (c'est-à-dire, score sPGA de 0,1) dans les études UNCOVER-1 et UNCOVER-2 ont été re- randomisés pour 48 semaines supplémentaires dans l'un des groupes de traitement suivants : placebo ou Taltz (80 mg toutes les quatre ou douze semaines ([1x/4 sem. ou 1x/12 sem.]).

Tableau 5. Maintien de la réponse et de l'efficacité au bout de 60 semaines (études UNCOVER-1 et UNCOVER-2)

 

 

 

 

 

Différence de taux de

 

 

Nombre de patients (%)

 

réponse contre placebo

 

 

 

 

 

(IC 95 %)

 

 

 

 

 

 

 

Critères

80 mg

80 mg

80 mg

80 mg

80 mg

80 mg

1x/4 sem.

1x/2 sem.

1x/4 sem.

1x/2 sem

1x/4 sem.

1x/2 sem.

d'évaluation

(induction)

(induction)

(induction)

(induction)

(induction) /

(induction) /

 

 

/ Placebo

/ Placebo

/ 80 mg

/ 80 mg

80 mg

80 mg

 

(entretien)

(entretien)

1x/4 sem.

1x/4 sem

1x/4 sem.

1x/4 sem.

 

(N = 191)

(N = 211)

(entretien)

(entretien)

(entretien)

(entretien)

 

 

 

(N = 195)

(N = 221)

 

 

Score sPGA

 

 

 

 

 

 

de 0 (blanchi)

 

 

134 (68,7)a

173 (78,3)a

62,4 (55,1 ;

70,7 (64,2 ;

ou de 1

12 (6,3)

16 (7,6)

(minimal)

 

 

 

 

69,8)

77,2)

 

 

 

 

 

 

conservé

 

 

 

 

 

 

Score sPGA

 

 

 

 

 

 

de 0 (blanchi)

3 (1,6)

6 (2,8)

96 (49,2)a

130 (58,8)a

47,7 (40,4 ;

56,0 (49,1 ;

conservé ou

 

 

 

 

54,9)

62,8)

atteint

 

 

 

 

 

 

PASI 75

 

 

145 (74,4)a

184 (83,3)a

66,5 (59,3 ;

74,3 (68,0 ;

conservé ou

15 (7,9)

19 (9,0)

atteint

 

 

 

 

73,7)

80,5)

 

 

 

 

 

 

PASI 90

 

 

130 (66,7)a

169 (76,5)a

62,0 (54,7 ;

71,7 (65,4 ;

conservé ou

9 (4,7)

10 (4,7)

atteint

 

 

 

 

69,2)

78,0)

 

 

 

 

 

 

PASI 100

 

 

97 (49,7)a

127 (57,5)a

48,2 (40,9 ;

54,6 (47,7 ;

conservé ou

3 (1,6)

6 (2,8)

atteint

 

 

 

 

55,4)

61,5)

 

 

 

 

 

 

Abréviations : N = nombre de patients dans la population d'analyse

Note : les patients ayant des données manquantes ont été comptés comme non-répondeurs ap < 0,001 versus placebo

Taltz a permis de maintenir la réponse chez les patients naïfs de traitement systémique, naïfs de traitement biologique, exposés à des traitements biologiques/anti-TNF et en échec aux traitements biologiques/anti-TNF.

Pour les patients ayant obtenu un score sPGA de 0,1 à la semaine 12 de nouveau randomisés dans le groupe d’arrêt de traitement (c’est-à-dire placebo), le délai moyen de rechute (sPGA ≥ 3) a été de 164 jours en regroupant les études UNCOVER-1 et UNCOVER-2. Parmi ces patients, 71,5 % ont de nouveau obtenu un score sPGA de 0,1 dans les 12 semaines suivant la reprise du traitement par Taltz 80 mg 1x/4 sem.

Des améliorations significatives ont été observées entre l’inclusion et la semaine 12 versus placebo et étanercept pour le psoriasis unguéal (mesurées par le Nail Psoriasis Severity Index [NAPSI ou Indice de Gravité du Psoriasis Unguéal]), pour le psoriasis du cuir chevelu (mesurées par le Psoriasis Scalp Severity Index [PSSI ou Indice de Gravité du Psoriasis du Cuir Chevelu]) et pour le psoriasis palmoplantaire (mesurées par le Palmoplantar Psoriasis Severity Index [PPASI ou Indice de Gravité du Psoriasis Palmoplantaire]). Ces améliorations du psoriasis unguéal, du cuir chevelu et palmoplantaire persistaient à la semaine 60 chez les patients traités par Taltz, ayant un score sPGA de répondeurs (0,1) à la semaine 12.

Qualité de vie/Résultats rapportés par les patients

A la semaine 12 et dans toutes les études, Taltz a été associé à une amélioration statistiquement significative de la qualité de vie liée à la santé, évaluée par la diminution moyenne à partir du stade initial dans les catégories de l'indice DLQI (Dermatology Life Quality Index ou Indice Dermatologique de Qualité de Vie) (de -10,2 à -11,1 avec Taltz 80 mg 1x/2 sem., de -9,4 à -10,7 avec Taltz 80 mg 1x/4 sem., de -7,7 à -8,0 avec étanercept et de -1,0 à 2,0 avec le placebo). Une proportion significativement plus importante de patients traités par Taltz a atteint un DLQI de 0 ou 1. A travers les études, Taltz a été associé à une amélioration statistiquement significative de la sévérité des démangeaisons évaluée par le score d’évaluation numérique des démangeaisons itch NRS. Une proportion significativement plus importante de patients traités par Taltz a atteint une diminution de ce score ≥ 4 points à la semaine 12 (84,6 % pour Taltz 1x/2 sem., 79,2 % pour Taltz 1x/4 sem. et 16,5 % pour le placebo) et ce bénéfice s’est maintenu dans le temps jusqu’à la semaine 60 chez les patients traités par Taltz qui étaient répondeurs selon le score sPGA (0 ou 1) à la semaine 12. Il n’a pas été mis en évidence une détérioration de la dépression jusqu’à 60 semaines de traitement par Taltz évaluée par le score du Quick Inventory of Depressive Symptomatology Self Report (Auto-évaluation par l’inventaire de symptomatologie dépressive).

Immunisations

Dans une étude chez des sujets sains, aucun problème de sécurité n’a été identifié avec les deux vaccins inactivés (tétanique et pneumococcique), reçus après deux administrations d’ixékizumab (160 mg suivie par une deuxième administration de 80 mg deux semaines plus tard). Cependant, les données concernant l’immunisation étaient insuffisantes pour conclure à une réponse immunitaire adéquate à ces vaccins après administration de Taltz.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Taltz dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement du psoriasis en plaques (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après une dose unique sous-cutanée d'ixékizumab chez des patients atteints de psoriasis, les concentrations maximales moyennes ont été obtenues dans les 4 à 7 jours, avec un intervalle de dose compris entre 5 et 160 mg. La concentration plasmatique maximale (Cmax) moyenne d'ixékizumab, après la dose initiale de 160 mg, a été de 19,9 ± 8,15 µg/ml.

Après la dose initiale de 160 mg, l’état d'équilibre a été obtenu à la semaine 8 avec la posologie de

80 mg 1x/2 sem. Les estimations de la Cmax,ss, (concentration maximale à l’état d’équilibre) et de la Ctrough,ss (concentration résiduelle à l’état d’équilibre) moyennes sont respectivement de 21,5 ± 9,16 µg/ml et de 5,23 ± 3,19 µg/ml.

Après le passage à la semaine 12, du régime posologique de 80 mg 1x/2 sem. au régime posologique de 80 mg 1x/4 sem., l'état d'équilibre serait atteint au bout de 10 semaines environ. Les estimations de la Cmax,ss, et de la C trough,ss moyennes sont respectivement de 14,6 ± 6,04 µg/ml et de 1,87 ± 1,30 µg/ml.

La biodisponibilité moyenne de l'ixékizumab après une administration sous-cutanée était comprise entre 54 et 90 % selon les analyses.

Distribution

Selon les analyses pharmacocinétiques de la population le volume de distribution total moyen à l'état d'équilibre était de 7,11 L.

Biotransformation

L'ixékizumab est un anticorps monoclonal supposé être décomposé en petits peptides et en acides aminés par les voies cataboliques de la même manière que les immunoglobulines endogènes.

Élimination

Dans l’analyse pharmacocinétique de population, la clairance sérique moyenne a été de 0,0161 L/h. La clairance est indépendante de la dose. La demi-vie d'élimination moyenne, estimée d'après l'analyse pharmacocinétique de la population, est de 13 jours chez les patients atteints de psoriasis en plaques.

Linéarité/non-linéarité

L'exposition (ASC) a augmenté proportionnellement pour une gamme posologique comprise entre 5 et 160 mg après une injection sous-cutanée.

Patients âgés

Sur les 4 204 patients atteints de psoriasis en plaques exposés à Taltz dans les études cliniques, 301 étaient âgés de 65 ans et plus et 36 de 75 ans et plus. Compte tenu de l'analyse pharmacocinétique de la population avec un nombre limité de patients âgés (n = 94 patients de 65 ans et plus et

n = 12 patients de 75 ans et plus), la clairance chez les patients âgés et les patients de moins de 65 ans était similaire.

Insuffisance rénale ou hépatique

Aucune étude de pharmacologie clinique spécifique destinée à évaluer les effets de l'insuffisance rénale et de l'insuffisance hépatique sur les paramètres pharmacocinétiques de l'ixékizumab n'a été réalisée. L'élimination rénale d'ixékizumab intact, un anticorps monoclonal IgG, devrait être faible et d'importance mineure ; de même, les anticorps monoclonaux IgG sont principalement éliminés par les voies cataboliques intracellulaires et une insuffisance hépatique ne devrait pas influencer la clairance de l'ixékizumab.

5.3Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques obtenues sur des singes Cynomolgus d'après les études de toxicologie en administration répétée, les évaluations de pharmacologie de sécurité et les études de toxicité sur la reproduction et sur le développement n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

L'administration d'ixékizumab à des singes Cynomolgus pendant 39 semaines à des doses sous-cutanées maximales de 50 mg/kg une fois par semaine n'a produit aucune toxicité d’organe, ni d'effet indésirable sur la fonction immunitaire (par ex., réponse des anticorps dépendant des lymphocytes T et activité des cellules NK). Une dose sous-cutanée hebdomadaire de 50 mg/kg à des singes représente environ 19 fois la dose initiale de 160 mg de Taltz et entraîne, chez les singes, une exposition (ASC) au moins 61 fois supérieure que l’exposition moyenne prévue chez l’homme à l'état d'équilibre après administration de la dose recommandée.

Aucune étude non clinique n'a été réalisée pour évaluer le potentiel carcinogène ou mutagène de l'ixékizumab.

Aucun effet sur les organes reproducteurs, les cycles menstruels ou le sperme n'a été observé chez des singes Cynomolgus sexuellement matures ayant reçu de l'ixékizumab pendant 13 semaines à une dose hebdomadaire sous-cutanée de 50 mg/kg.

Les études de toxicité du développement ont montré que l'ixékizumab traversait le placenta et était présent dans le sang de la descendance jusqu'à l’âge de 6 mois. Une incidence plus élevée de la mortalité post-natale a été observée sur la progéniture des singes traités par ixékizumab, comparés aux

témoins. Ceci était principalement dû à un accouchement prématuré ou à une négligence des mères envers leur portée, observations habituelles dans les études précliniques sur les primates, et considérées comme cliniquement non pertinentes.

6.DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1Liste des excipients

Citrate de sodium

Acide citrique anhydre

Chlorure de sodium

Polysorbate 80

Eau pour préparations injectables

6.2Incompatibilités

Sans objet.

6.3Durée de conservation

2 ans.

6.4Précautions particulières de conservation

Conserver au réfrigérateur (entre 2ºC et 8ºC ).

Ne pas congeler.

Conserver dans son emballage d'origine à l’abri de la lumière.

Taltz peut être conservé en dehors du réfrigérateur jusqu’à 5 jours à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5Nature et contenu de l'emballage extérieur

1 ml de solution dans une seringue en verre transparent de type I. Présentations d’1, 2 ou 3 seringues pré-remplies. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6Précautions particulières d'élimination et manipulation

Manuel d’utilisation

Suivre scrupuleusement le manuel d'utilisation de la seringue, inclus dans la notice.

La seringue pré-remplie est à usage unique.

Taltz ne doit pas être utilisé si la solution contient des particules ou si elle est trouble et/ou de couleur marron.

Taltz ne doit pas être utilisé s'il a été congelé.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7.TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Pays-Bas.

8.NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/15/1085/004

EU/1/15/1085/005

EU/1/15/1085/006

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 25 avril 2016

10.DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.

Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Taltz 80 mg, solution injectable en stylo pré-rempli.

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque stylo pré-rempli contient 80 mg d'ixékizumab dans 1 ml.

L'ixékizumab est un anticorps monoclonal recombinant humanisé produit sur des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable en stylo pré-rempli.

La solution est limpide et incolore à légèrement jaune.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Taltz est indiqué dans le traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère chez l’adulte qui nécessite un traitement systémique.

4.2 Posologie et mode d'administration

Taltz est destiné à être utilisé sous la conduite et la surveillance d'un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement du psoriasis.

Posologie

La dose recommandée est de 160 mg en injection sous-cutanée (deux injections de 80 mg) à la semaine 0, suivie de 80 mg (une injection) aux semaines 2, 4, 6, 8, 10 et 12, puis d'une dose d'entretien de 80 mg (une injection) toutes les 4 semaines.

En l'absence de réponse au bout de 16 à 20 semaines, un arrêt du traitement doit être envisagé. Certains patients ayant une réponse initiale partielle peuvent obtenir une amélioration en poursuivant le traitement au-delà de 20 semaines.

Sujets âgés (≥ 65 ans)

Aucune adaptation de la dose n'est requise (voir rubrique 5.2).

Les informations sur les patients de 75 ans et plus sont limitées.

Insuffisance rénale ou hépatique

Taltz n'a pas été étudié dans ces populations de patients. Aucune recommandation posologique ne peut donc être faite.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Taltz n'ont pas encore été établies chez les enfants et les adolescents âgés de 6 à 18 ans. Aucune donnée n'est disponible.

Il n'y a pas d'utilisation pertinente de Taltz chez les enfants de moins de 6 ans dans le traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère.

Mode d'administration

Voie sous-cutanée.

Taltz doit être administré en injection sous-cutanée. Il est possible d’alterner les sites d'injection. Dans la mesure du possible, il convient d'éviter d'effectuer les injections dans les zones de peau présentant des lésions psoriasiques. La solution/la seringue ne doit pas être secouée.

Après une formation adaptée à la technique d'injection sous-cutanée, les patients peuvent eux-mêmes s'injecter Taltz si un professionnel de santé estime que c’est approprié. Toutefois, le médecin doit assurer un suivi adéquat des patients. Des instructions détaillées pour l'administration sont fournies dans la notice.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité sévère au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Infections actives cliniquement graves (par exemple une tuberculose active, voir rubrique 4.4).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Infections

Le traitement par Taltz est associé à une augmentation du taux d'infections telles que les infections des voies respiratoires supérieures, la candidose buccale, la conjonctivite et les infections fungiques à dermatophytes (voir rubrique 4.8).

Taltz doit être administré avec précaution aux patients atteints d'une infection chronique cliniquement significative. En cas d'apparition d'une telle infection, il convient de mettre en place une surveillance étroite et d'arrêter le traitement par Taltz si le patient ne répond pas à un traitement standard ou si l'infection s'aggrave. Le traitement par Taltz ne devrait pas être repris tant que l'infection n’est pas guérie.

Taltz ne doit pas être administré à des patients atteints de tuberculose (TB) active. Chez les patients présentant une TB latente, envisager la mise en place d'un traitement anti-TB avant l'instauration du traitement par Taltz.

Hypersensibilité

Des réactions graves d'hypersensibilité, notamment quelques cas d'angioedème, d'urticaire et, rarement, des réactions graves d’hypersensibilité retardée (10-14 jours après l’injection) incluant urticaire généralisé, dyspnée et titres élevés d’anticorps, ont été signalées. En cas de réaction d'hypersensibilité grave, l'administration de Taltz doit être interrompue immédiatement et un traitement approprié instauré.

Maladie inflammatoire chronique de l'intestin

Des nouveaux cas ou des aggravations de maladie de Crohn et de rectocolite hémorragique ont été signalés. Des précautions doivent être prises lors de la prescription de Taltz à des patients atteints d'une maladie inflammatoire chronique de l'intestin, notamment une maladie de Crohn et une rectocolite hémorragique, et une surveillance étroite de ces patients doit être mise en place.

Immunisations

Taltz ne doit pas être utilisé avec des vaccins vivants. On ne dispose d'aucune donnée sur la réponse à des vaccins vivants. Les données sur la réponse à des vaccins inactivés sont insuffisantes (voir rubrique 5.1).

Excipients

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose de 80 mg, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

La sécurité de Taltz en association à d'autres agents immunomodulateurs ou à la photothérapie n'a pas été évaluée.

Aucune étude formelle in vivo sur les interactions avec d'autres médicaments n'a été réalisée. Un rôle potentiel de l'IL-17 dans la régulation des enzymes CYP450 n'a pas été établi. La formation de certaines enzymes CYP450 est, cependant, inhibée par l'augmentation des taux de cytokines au cours de l’inflammation chronique. Ainsi, les traitements anti-inflammatoires, tels que l'inhibiteur de l'IL-17A ixékizumab, peuvent conduire à une normalisation des taux de CYP450 et, par conséquent, à une diminution de l'exposition des médicaments concomitants métabolisés par le CYP450. Par conséquent, un effet cliniquement significatif sur les substrats du cytochrome CYP450 à marge thérapeutique étroite, lorsque la dose est adaptée individuellement (par ex., la warfarine), ne peut être exclu. À l'instauration du traitement par ixékizumab, une surveillance thérapeutique doit être envisagée chez les patients traités par ces types de médicaments.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 10 semaines après la fin du traitement.

Grossesse

Il existe des données limitées concernant l'utilisation de l'ixékizumab chez la femme enceinte. Les études réalisées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la grossesse, le développement embryonnaire/fœtal, l’accouchement ou le développement post-natal (voir rubrique 5.3). Par précaution, il est préférable d'éviter l'administration de Taltz pendant la grossesse.

Allaitement

On ne sait pas si l'ixékizumab est excrété dans le lait maternel ou s’il passe dans la circulation sanguine après ingestion. Cependant, l'ixékizumab est excrété à de faibles taux dans le lait des guenons Cynomolgus. Le cas échéant, il convient donc de décider soit d’arrêter l’allaitement, soit d'interrompre le traitement par Taltz en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et de celui du traitement pour la mère.

Fertilité

L'effet de l'ixékizumab sur la fertilité de l'homme n'a pas été évalué. Les études réalisées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Taltz n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables (EI) les plus fréquemment rapportés ont été des réactions au site d'injection et des infections des voies respiratoires supérieures (le plus souvent, rhinopharyngite).

Liste tabulée des effets indésirables

Les EI observés dans le cadre des études cliniques (Tableau 1) sont répertoriés par classe de système d’organes selon la classification MedDRA. Au sein de chaque classe de système d’organes, les EI ont été classés par ordre décroissant de fréquence. Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de gravité. De plus, la catégorie de fréquence correspondante pour chaque EI est basée sur la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare

(< 1/10 000).

Au total, 4 204 patients ont été traités par Taltz au cours des études de développement clinique dans le psoriasis en plaques. Sur l'ensemble de ces patients, 2 190 patients atteints de psoriasis ont été exposés à Taltz pendant au moins un an, ce qui représente 3 531 patients-années d'exposition.

Trois études de phase III contrôlées versus placebo dans le psoriasis en plaques ont été intégrées pour évaluer la sécurité de Taltz par rapport au placebo jusqu’à 12 semaines après le début du traitement. Au total, 3 119 patients ont été évalués (1 161 patients à la dose de 80 mg toutes les 4 semaines (1x/4 sem.), 1 167 patients à la dose de 80 mg toutes les 2 semaines (1x/2 sem.) et 791 patients sous placebo).

Tableau 1. Liste des effets indésirables observés dans les études cliniquesa

Classe de système d’organes

 

 

 

 

Taltz

Placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1x/4 sem.

 

1x/2 sem.

 

 

 

 

 

(N = 1 161)

 

(N = 1 167)

(N = 791)

 

 

 

 

n (%)

 

n (%)

n (%)

Infections et infestations

 

 

 

 

 

 

 

Très fréquent

Infection des voies

 

(13,4)

 

163 (14,0)

101 (12,8)

 

respiratoires supérieuresb

 

 

 

 

 

 

Fréquent

Infection

fungique

à

(0,9)

 

17 (1,5)

1 (0,1)

 

dermatophytes

 

 

 

 

 

 

Peu fréquent

Grippe

 

 

(0,9)

 

8 (0,7)

 

Rhinite

 

 

(0,9)

 

9 (0,8)

 

Candidose buccalec

 

2 (0,2)

 

9 (0,8)

 

Conjonctivite

 

 

1 (0,1)

 

8 (0,7)

3 (0,4)

 

Cellulited

 

 

(0,9)

 

9 (0,8)

2 (0,3)

Affections hématologiques et du système lymphatique

 

 

 

 

Peu fréquent

Neutropénief

 

 

3 (0,3)

 

6 (0,5)

1 (0,1)

 

Thrombopénief

 

2 (0,2)

 

2 (0,2)

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

 

 

 

 

Fréquent

Douleur oro-pharyngée

 

(1,7)

 

16 (1,4)

4 (0,5)

Affections gastro-intestinales

 

 

 

 

 

 

 

Fréquent

Nausées

 

 

(1,3)

 

23 (2,0)

5 (0,6)

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

 

 

 

 

 

 

Peu fréquent

Urticaire

 

 

6 (0,5)

 

10 (0,9)

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

 

 

 

Très fréquent

Réactions au site d'injectione

(12,9)

196 (16,8)

26 (3,3)

aÉtudes cliniques contrôlées versus placebo (phase III) chez des patients atteints de psoriasis en plaques modéré à sévère exposés à l'ixékizumab 80 mg 1x/2 sem., à l'ixékizumab 80 mg 1x/4 sem. ou au placebo pendant une durée de traitement maximale de 12 semaines.

bL'infection des voies respiratoires supérieures inclut la rhinopharyngite.

cLa candidose buccale regroupe les événements définis par les termes préférentiels de candidose buccale et d'infection fongique buccale.

dLa cellulite inclut la cellulite à staphylocoques et celle de l'oreille externe, ainsi que l'érysipèle.

eLes réactions au site d’injection sont plus fréquentes chez les sujets ayant un poids corporel < 60 kg comparés aux sujets ayant un poids corporel > 60 kg (25 % vs. 14 % pour les groupes 1x/2 sem. et 1x/4 sem. combinés).

fBasé sur les événements indésirables rapportés

Description d’effets indésirables sélectionnés

Réactions au site d'injection

Les réactions au site d'injection les plus fréquemment observées étaient érythème et douleur. Pour la majorité, ces réactions ont été d'intensité légère à modérée et n'ont pas donné lieu à l'arrêt de Taltz.

Infections

Pendant la période contrôlée versus placebo des études cliniques de phase III dans le psoriasis en plaques, des infections ont été rapportées chez 27,2 % des patients traités par Taltz pendant une durée maximale de 12 semaines, contre 22,9 % des patients traités par placebo.

La majorité des infections était non grave et d'intensité légère à modérée, la plupart n’ont pas nécessité un arrêt de traitement. Des infections graves sont survenues chez 13 patients (0,6 %) traités par Taltz et chez 3 patients (0,4 %) traités par le placebo (voir rubrique 4.4). Sur la durée totale du traitement, les infections ont été rapportées chez 52,8 % des patients traités par Taltz (46,9 pour 100 patients-

années). Les infections graves ont été rapportées chez 1,6 % des patients traités par Taltz (1,5 pour 100 patients-années).

Évaluation biologique de la neutropénie et thrombopénie

9 % des patients traités par Taltz ont développé une neutropénie. Dans la plupart des cas, le taux de polynucléaires neutrophiles dans le sang a été ≥ 1 000 cellules/mm3. De tels niveaux de neutropénie peuvent persister, fluctuer ou être transitoires. 0,1 % des patients ayant reçu Taltz ont eu un taux de neutrophiles < 1 000 cellules/mm3. En général, la neutropénie n'a pas nécessité l'arrêt de Taltz.

3 % des patients exposés à Taltz ont eu une variation par rapport à une valeur initiale normale de plaquettes comprise entre < 150 000 plaquettes/mm3 et ≥ 75 000 cellules/mm3. La thrombopénie peut persister, fluctuer ou être transitoire.

Immunogénicité

Environ 9 à 17 % des patients traités par Taltz à la posologie recommandée ont développé des anticorps anti-médicament ; dans la majorité des cas, les titres étaient faibles et n'ont pas été associés à une diminution de la réponse clinique jusqu'à 60 semaines de traitement. Cependant, environ 1 % des patients traités par Taltz ont présenté des anticorps neutralisants associés à de faibles concentrations du médicament et à une baisse de la réponse clinique. Le lien entre l'immunogénicité et les événements indésirables apparus après mise sous traitement n'a pas clairement été établi.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Des doses jusqu’à 180 mg ont été administrées par voie sous-cutanée dans le cadre d'essais cliniques sans toxicité dose-limitante. Dans le cadre d'essais cliniques, des surdosages jusqu'à 240 mg en une seule administration par voie sous-cutanée, ont été rapportés sans aucun événement indésirable grave. En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller l'apparition de signes ou de symptômes de réactions indésirables et si besoin d’instaurer immédiatement un traitement symptomatique.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, inhibiteurs de l'interleukine, Code ATC : L04AC13.

Mécanisme d'action

L'ixékizumab est un anticorps monoclonal IgG4 qui se lie spécifiquement et avec une affinité élevée (< 3 pM) à l'interleukine 17A (à la fois IL-17A et IL-17A/F). Des concentrations élevées d'IL-17A favorisant la prolifération et l'activation des kératinocytes ont été associées à la pathogenèse du psoriasis. La neutralisation de l'IL-17A par l'ixékizumab inhibe ces phénomènes. L'ixékizumab ne se lie pas aux ligands IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL-17E ni IL-17F.

Les essais de liaison in vitro ont confirmé que l'ixékizumab ne se lie pas aux récepteurs humains Fcγ I, IIa et IIIa ni au composant du complément C1q.

Effets pharmacodynamiques

L'ixékizumab module les réponses biologiques induites ou régulées par l'IL-17A. Sur la base des données des biopsies de peau psoriasiques issues d’une étude de phase I, on observe une tendance liée à la dose en faveur d'une diminution de l'épaisseur de l'épiderme, du nombre de kératinocytes, de

lymphocytes T et de cellules dendritiques en prolifération, ainsi que des diminutions des marqueurs d'inflammation locale entre le stade initial et le jour 43. En conséquence, le traitement par ixékizumab réduit l'érythème, l'induration et la desquamation présente dans les lésions de psoriasis en plaques.

Efficacité et sécurité cliniques

L'efficacité et la sécurité de Taltz ont été évaluées dans le cadre de trois études de phase III randomisées, en double-aveugle, contrôlées versus placebo chez des patients adultes atteints de psoriasis en plaques modéré à sévère, candidats à la photothérapie ou à un traitement systémique (UNCOVER-1, UNCOVER-2 et UNCOVER-3). L'efficacité et la sécurité de Taltz ont également été évaluées versus étanercept (UNCOVER-2 et UNCOVER-3). Les patients randomisés dans le groupe Taltz qui, à la 12ème semaine, étaient répondeurs selon le score sPGA (static Physician Global Assessment ou Evaluation Globale du Médecin) (0,1) ont été à nouveau randomisés dans le groupe placebo ou Taltz pendant 48 semaines supplémentaires (UNCOVER-1 et UNCOVER-2) ; les patients re-randomisés dans le groupe placebo, étanercept ou Taltz, non-répondeurs selon le score sPGA (0,1), ont été traités par Taltz pendant 48 semaines maximum.

Sur les 3 866 patients inclus dans ces études contrôlées versus placebo, 64 % avaient reçu un traitement systémique antérieur (biologique, systémique conventionnel ou psoralène et ultraviolets A (PUVA)), 43,5 % avaient déjà été traités par photothérapie, 49,3 % avaient déjà reçu un traitement systémique conventionnel et 26,4 % avaient déjà reçu une biothérapie pour le traitement du psoriasis. Sur l'ensemble de ces patients, 14,9 % avaient reçu au moins un agent anti-TNF alfa et 8,7 % un anti-IL-12/IL-23. 23,4 % des patients avaient des antécédents de rhumatisme psoriasique au stade initial.

Dans ces trois études, les co-critères d'évaluation principaux étaient la proportion de patients ayant atteint une réponse PASI 75 et une réponse sPGA 0 (« blanchi ») ou 1 (« minimal ») à la 12ème

semaine par rapport au placebo. A l’inclusion, les patients de tous les groupes de traitement présentaient un score PASI médian compris entre 17,4 et 18,3 ; 48,3 % à 51,2 % des patients présentaient un score sPGA initial de sévère ou très sévère et un score de prurit moyen compris entre 6,3 et 7,1 sur l'échelle d'évaluation numérique des démangeaisons (itch NRS [Numeric Rating Scale]).

Réponse clinique au bout de 12 semaines

L'étude UNCOVER-1 comptait 1 296 patients. Les patients ont été randomisés (1:1:1) pour recevoir le placebo ou Taltz (80 mg toutes les deux ou quatre semaines [1x/2 sem. ou 1x/4 sem.] après une dose initiale de 160 mg) pendant 12 semaines.

Tableau 2. Résultats d'efficacité à la semaine 12 dans l'étude UNCOVER-1

 

 

Nombre de patients (%)

Différence du taux de réponse

Critères

 

versus placebo (IC 95 %)

 

 

 

d’évaluation

Placebo

Taltz

Taltz

Taltz

Taltz

 

80 mg 1x/4 sem.

80 mg 1x/2 sem.

80 mg 1x/4 sem. 80 mg 1x/2 sem.

 

(N = 431)

 

(N = 432)

(N = 433)

 

 

 

 

 

 

sPGA de 0

 

 

 

 

 

(blanchi) ou

14 (3,2)

330 (76,4)a

354 (81,8)a

73,1 (68,8 ;

78,5 (74,5 ;

de 1

 

 

 

77,5)

82,5)

(minimal)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sPGA de 0

149 (34,5)a

160 (37,0)a

34,5 (30,0 ;

37,0 (32,4 ;

(blanchi)

 

 

 

39,0)

41,5)

 

 

 

 

 

 

PASI 75

17 (3,9)

357 (82,6)a

386 (89,1)a

78,7 (74,7 ;

85,2 (81,7 ;

 

 

 

 

82,7)

88,7)

 

 

 

 

 

 

PASI 90

2 (0,5)

279 (64,6)a

307 (70,9)a

64,1 (59,6 ;

70,4 (66,1 ;

 

 

 

 

68,7)

74,8)

 

 

 

 

 

 

PASI 100

145 (33,6)a

153 (35,3)a

33,6 (29,1 ;

35,3 (30,8 ;

 

 

 

 

38,0)

39,8)

 

 

 

 

 

 

Diminution

 

305 (80,5)a

336 (85,9)a

65,0 (59,5 ;

70,4 (65,4 ;

du score Itch

58 (15,5)

NRS ≥ 4b

 

 

 

70,4)

75,5)

Abréviations : N = nombre de patients dans la population en intention de traiter

Note : les patients ayant des données manquantes ont été comptés comme non-répondeurs

ap < 0,001 versus placebo

bPatients avec itch NRS ≥ 4 à l’initial : placebo N = 374, Taltz 80 mg 1x/4 sem. N = 379, Taltz 80 mg 1x/2 sem. N = 391

L'étude UNCOVER-2 comptait 1 224 patients. Les patients ont été randomisés (1:2:2:2) pour recevoir le placebo ou Taltz (80 mg toutes les deux ou quatre semaines [1x/2 sem. ou 1x/4 sem.] après une dose initiale de 160 mg) ou de l'étanercept 50 mg deux fois par semaine pendant 12 semaines.

Tableau 3. Résultats d'efficacité à la semaine 12 dans l'étude UNCOVER-2

 

 

 

Nombre de patients (%)

 

Différence du taux de réponse

 

 

 

 

versus placebo (IC 95 %)

 

 

 

 

 

 

Critères

 

 

Taltz

Taltz

Etanercept

Taltz

Taltz

 

 

50 mg deux

Placebo

80 mg

80 mg

d’évaluation

fois par

80 mg

80 mg

(N = 168)

1x/4 sem.

1x/2 sem.

 

semaine

1x/4 sem.

1x/2 sem.

 

 

 

(N = 347)

(N = 351)

 

 

 

(N = 358)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sPGA de 0

 

 

 

 

 

70,5 (65,3 ;

80,8 (76,3 ;

(blanchi) ou

(2,4)

253 (72,9)a

292 (83,2)a

129 (36,0)

de 1

 

 

 

 

 

75,7)

85,4)

(minimal)

 

 

 

 

 

 

 

sPGA de 0

(0,6)

112 (32,3)a,b

147 (41,9)a,b

21 (5,9)c

31,7 (26,6 ;

41,3 (36,0 ;

(blanchi)

 

 

 

 

 

36,7)

46,6)

PASI 75

(2,4)

269 (77,5)a,b

315 (89,7)a,b

149 (41,6)a

75,1 (70,2 ;

87,4 (83,4 ;

 

 

 

 

 

 

80,1)

91,3)

PASI 90

(0,6)

207 (59,7)a,b

248 (70,7)a,b

67 (18,7)a

59,1 (53,8 ;

70,1 (65,2 ;

 

 

 

 

 

 

64,4)

75,0)

PASI 100

(0,6)

107 (30,8)a,b

142 (40,5)a,b

19 (5,3)c

30,2 (25,2 ;

39,9 (34,6 ;

 

 

 

 

 

 

35,2)

45,1)

Diminution

 

 

 

 

 

62,7 (55,1 ;

71,1 (64,0 ;

du score itch

(14,1)

225 (76,8)a,b

258 (85,1)a,b

177 (57,8)a

NRS ≥ 4d

 

 

 

 

 

70,3)

78,2)

Abréviations : N = nombre de patients dans la population en intention de traiter

Note : les patients ayant des données manquantes ont été comptés comme non-répondeurs ap < 0,001 versus placebo

bp < 0,001 versus étanercept

cp < 0,01 versus placebo

dPatients avec itch NRS ≥ 4 à l’initial : placebo N = 135, Taltz 80 mg 1x/4 sem. N = 293, Taltz 80 mg 1x/2 sem. N = 303, Etanercept N = 306

L'étude UNCOVER-3 comptait 1 346 patients. Les patients ont été randomisés (1:2:2:2) pour recevoir le placebo ou Taltz (80 mg toutes les deux ou quatre semaines [1x/2 sem. ou 1x/4 sem.] après une dose initiale de 160 mg) ou de l'étanercept 50 mg deux fois par semaine pendant 12 semaines.

Tableau 4. Résultats d'efficacité à la semaine 12 dans l'étude UNCOVER-3

 

 

 

 

 

Différence du taux de

 

 

Nombre de patients (%)

 

réponse versus placebo (IC

Critères

 

 

 

 

95 %)

 

Taltz

Taltz

Etanercept

 

 

d’évaluation

 

Taltz

Taltz

 

50 mg deux

 

Placebo

80 mg

80 mg

 

fois par

80 mg

80 mg

 

(N = 193)

1x/4 sem.

1x/2 sem.

 

semaine

1x/4 sem.

1x/2 sem.

 

 

(N = 386)

(N = 385)

 

 

(N = 382)

 

 

 

 

 

 

 

 

sPGA de 0

 

 

 

 

68,7 (63,1 ;

73,8 (68,5 ;

(blanchi) ou

13 (6,7)

291 (75,4)a,b

310 (80,5)a,b

159 (41,6)a

de 1

 

 

 

 

74,2)

79,1)

(minimal)

 

 

 

 

 

 

sPGA de 0

139 (36,0)a,b

155 (40,3)a,b

33 (8,6)a

36,0 (31,2 ;

40,3 (35,4 ;

(blanchi)

 

 

 

 

40,8)

45,2)

PASI 75

14 (7,3)

325 (84,2)a,b

336 (87,3)a,b

204 (53,4)a

76,9 (71,8 ;

80,0 (75,1 ;

 

 

 

 

 

82,1)

85,0)

PASI 90

6 (3,1)

252 (65,3)a,b

262 (68,1)a,b

98 (25,7)a

62,2 (56,8 ;

64,9 (59,7 ;

 

 

 

 

 

67,5)

70,2)

PASI 100

135 (35,0)a,b

145 (37,7)a,b

28 (7,3)a

35 (30,2 ;

37,7 (32,8 ;

 

 

 

 

 

39,7)

42,5)

Diminution

 

250 (79,9)a,b

264 (82,5)a,b

200 (64,1)a

59,0 (51,2 ;

61,6 (54,0 ;

du score itch

33 (20,9)

NRS ≥ 4c

 

 

 

 

66,7)

69,2)

Abréviations : N = nombre de patients dans la population en intention de traiter

Note : les patients ayant des données manquantes ont été comptés comme non-répondeurs ap < 0,001 versus placebo

bp < 0,001 versus étanercept

cPatients avec itch NRS ≥ 4 à l’initial : placebo N = 158, Taltz 80 mg 1x/4 sem. N = 313, Taltz 80 mg 1x/2 sem. N = 320, Etanercept N = 312

Taltz a été associé à une efficacité précoce avec une diminution supérieure à 50 % du score PASI moyen à la semaine 2 (Figure 1). Le pourcentage de patients ayant obtenu une réponse PASI 75 a été nettement plus élevé dans le groupe Taltz que dans les groupes placebo et étanercept dès la semaine 1. Environ 25 % des patients traités par Taltz ont obtenu un score PASI inférieur à 5 à la semaine 2, plus de 55 % ont obtenu un score PASI inférieur à 5 à la semaine 4 et jusqu’à 85 % à la semaine 12 (contre respectivement 3 %, 14 % et 50 % dans le groupe étanercept). Une amélioration significative de l'intensité des démangeaisons a été observée à la semaine 1 chez les patients traités par Taltz.

Figure 1. Score PASI, amélioration en pourcentage à chaque visite suivant la visite initiale (mBOCF) dans la population en intention de traiter pendant la phase d'induction - UNCOVER-2 et UNCOVER-3

L'efficacité et la sécurité de Taltz ont été démontrées quels que soient l'âge, le sexe, l'origine ethnique, le poids corporel, le score de gravité PASI initial, la localisation des plaques, indépendamment de la présence d'un rhumatisme psoriasique concomitante et de la prise d’un traitement antérieur biologique. Taltz s’est montré efficace chez les patients naïfs de tout traitement systémique, naïfs de tout traitement biologique, exposés à des traitements biologiques/anti-TNF et en échec aux traitements biologiques/anti-TNF.

L’efficacité chez les non-répondeurs à l'étanercept : chez les patients identifiés comme non-répondeurs à l'étanercept selon le score sPGA (0,1) à la semaine 12 dans l'étude UNCOVER-2 (N = 200) puis traités par Taltz 80 mg 1x/4 sem. après une période de sevrage thérapeutique de 4 semaines, 73 % et 83,5 % ont obtenu un score sPGA (0,1) et un PASI 75, respectivement après 12 semaines de traitement par Taltz.

Dans les 2 études cliniques comprenant un comparateur actif (UNCOVER-2 et UNCOVER-3), le taux d'événements indésirables graves a été de 1,9 % pour les groupes étanercept et Taltz et le taux d'arrêt pour cause d'événement indésirable a été de 1,2 % dans le groupe étanercept et de 2,0 % dans le groupe Taltz. Le taux d'infections a été de 21,5 % dans le groupe étanercept et de 26,0 % dans le groupe Taltz, avec la majorité des événements qui était d'intensité légère à modérée. Le taux d'infections graves a été de 0,4 % dans le groupe étanercept et de 0,5 % dans le groupe Taltz.

Maintien de la réponse à la semaine 60

Les patients initialement randomisés dans le groupe Taltz et considérés comme répondeurs à la semaine 12 (c'est-à-dire, score sPGA de 0,1) dans les études UNCOVER-1 et UNCOVER-2 ont été re- randomisés pour 48 semaines supplémentaires dans l'un des groupes de traitement suivants : placebo ou Taltz (80 mg toutes les quatre ou douze semaines ([1x/4 sem. ou 1x/12 sem.]).

Tableau 5. Maintien de la réponse et de l'efficacité au bout de 60 semaines (études UNCOVER-1 et UNCOVER-2)

 

 

 

 

 

Différence de taux de

 

 

Nombre de patients (%)

 

réponse contre placebo

 

 

 

 

 

(IC 95 %)

 

 

 

 

 

 

 

Critères

80 mg

80 mg

80 mg

80 mg

80 mg

80 mg

1x/4 sem.

1x/2 sem.

1x/4 sem.

1x/2 sem

1x/4 sem.

1x/2 sem.

d'évaluation

(induction)

(induction)

(induction)

(induction)

(induction) /

(induction) /

 

 

/ Placebo

/ Placebo

/ 80 mg

/ 80 mg

80 mg

80 mg

 

(entretien)

(entretien)

1x/4 sem.

1x/4 sem

1x/4 sem.

1x/4 sem.

 

(N = 191)

(N = 211)

(entretien)

(entretien)

(entretien)

(entretien)

 

 

 

(N = 195)

(N = 221)

 

 

Score sPGA

 

 

 

 

 

 

de 0 (blanchi)

 

 

134 (68,7)a

173 (78,3)a

62,4 (55,1 ;

70,7 (64,2 ;

ou de 1

12 (6,3)

16 (7,6)

(minimal)

 

 

 

 

69,8)

77,2)

 

 

 

 

 

 

conservé

 

 

 

 

 

 

Score sPGA

 

 

 

 

 

 

de 0 (blanchi)

3 (1,6)

6 (2,8)

96 (49,2)a

130 (58,8)a

47,7 (40,4 ;

56,0 (49,1 ;

conservé ou

 

 

 

 

54,9)

62,8)

atteint

 

 

 

 

 

 

PASI 75

 

 

145 (74,4)a

184 (83,3)a

66,5 (59,3 ;

74,3 (68,0 ;

conservé ou

15 (7,9)

19 (9,0)

atteint

 

 

 

 

73,7)

80,5)

 

 

 

 

 

 

PASI 90

 

 

130 (66,7)a

169 (76,5)a

62,0 (54,7 ;

71,7 (65,4 ;

conservé ou

9 (4,7)

10 (4,7)

atteint

 

 

 

 

69,2)

78,0)

 

 

 

 

 

 

PASI 100

 

 

97 (49,7)a

127 (57,5)a

48,2 (40,9 ;

54,6 (47,7 ;

conservé ou

3 (1,6)

6 (2,8)

atteint

 

 

 

 

55,4)

61,5)

 

 

 

 

 

 

Abréviations : N = nombre de patients dans la population d'analyse

Note : les patients ayant des données manquantes ont été comptés comme non-répondeurs ap < 0,001 versus placebo

Taltz a permis de maintenir la réponse chez les patients naïfs de traitement systémique, naïfs de traitement biologique, exposés à des traitements biologiques/anti-TNF et en échec aux traitements biologiques/anti-TNF.

Pour les patients ayant obtenu un score sPGA de 0,1 à la semaine 12 de nouveau randomisés dans le groupe d’arrêt de traitement (c’est-à-dire placebo), le délai moyen de rechute (sPGA ≥ 3) a été de 164 jours en regroupant les études UNCOVER-1 et UNCOVER-2. Parmi ces patients, 71,5 % ont de nouveau obtenu un score sPGA de 0,1 dans les 12 semaines suivant la reprise du traitement par Taltz 80 mg 1x/4 sem.

Des améliorations significatives ont été observées entre l’inclusion et la semaine 12 versus placebo et étanercept pour le psoriasis unguéal (mesurées par le Nail Psoriasis Severity Index [NAPSI ou Indice de Gravité du Psoriasis Unguéal]), pour le psoriasis du cuir chevelu (mesurées par le Psoriasis Scalp Severity Index [PSSI ou Indice de Gravité du Psoriasis du Cuir Chevelu]) et pour le psoriasis palmoplantaire (mesurées par le Palmoplantar Psoriasis Severity Index [PPASI ou Indice de Gravité du Psoriasis Palmoplantaire]). Ces améliorations du psoriasis unguéal, du cuir chevelu et palmoplantaire persistaient à la semaine 60 chez les patients traités par Taltz, ayant un score sPGA de répondeurs (0,1) à la semaine 12.

Qualité de vie/Résultats rapportés par les patients

A la semaine 12 et dans toutes les études, Taltz a été associé à une amélioration statistiquement significative de la qualité de vie liée à la santé, évaluée par la diminution moyenne à partir du stade initial dans les catégories de l'indice DLQI (Dermatology Life Quality Index ou Indice Dermatologique de Qualité de Vie) (de -10,2 à -11,1 avec Taltz 80 mg 1x/2 sem., de -9,4 à -10,7 avec Taltz 80 mg 1x/4 sem., de -7,7 à -8,0 avec étanercept et de -1,0 à 2,0 avec le placebo). Une proportion significativement plus importante de patients traités par Taltz a atteint un DLQI de 0 ou 1. A travers les études, Taltz a été associé à une amélioration statistiquement significative de la sévérité des démangeaisons évaluée par le score d’évaluation numérique des démangeaisons itch NRS. Une proportion significativement plus importante de patients traités par Taltz a atteint une diminution de ce score ≥ 4 points à la semaine 12 (84,6 % pour Taltz 1x/2 sem., 79,2 % pour Taltz 1x/4 sem. et 16,5 % pour le placebo) et ce bénéfice s’est maintenu dans le temps jusqu’à la semaine 60 chez les patients traités par Taltz qui étaient répondeurs selon le score sPGA (0 ou 1) à la semaine 12. Il n’a pas été mis en évidence une détérioration de la dépression jusqu’à 60 semaines de traitement par Taltz évaluée par le score du Quick Inventory of Depressive Symptomatology Self Report (Auto-évaluation par l’inventaire de symptomatologie dépressive).

Immunisations

Dans une étude chez des sujets sains, aucun problème de sécurité n’a été identifié avec les deux vaccins inactivés (tétanique et pneumococcique), reçus après deux administrations d’ixékizumab (160 mg suivie par une deuxième administration de 80 mg deux semaines plus tard). Cependant, les données concernant l’immunisation étaient insuffisantes pour conclure à une réponse immunitaire adéquate à ces vaccins après administration de Taltz.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Taltz dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement du psoriasis en plaques (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après une dose unique sous-cutanée d'ixékizumab chez des patients atteints de psoriasis, les concentrations maximales moyennes ont été obtenues dans les 4 à 7 jours, avec un intervalle de dose compris entre 5 et 160 mg. La concentration plasmatique maximale (Cmax) moyenne d'ixékizumab, après la dose initiale de 160 mg, a été de 19,9 ± 8,15 µg/ml.

Après la dose initiale de 160 mg, l’état d'équilibre a été obtenu à la semaine 8 avec la posologie de

80 mg 1x/2 sem. Les estimations de la Cmax,ss, (concentration maximale à l’état d’équilibre) et de la Ctrough,ss (concentration résiduelle à l’état d’équilibre) moyennes sont respectivement de 21,5 ± 9,16 µg/ml et de 5,23 ± 3,19 µg/ml.

Après le passage à la semaine 12, du régime posologique de 80 mg 1x/2 sem. au régime posologique de 80 mg 1x/4 sem., l'état d'équilibre serait atteint au bout de 10 semaines environ. Les estimations de la Cmax,ss, et de la C trough,ss moyennes sont respectivement de 14,6 ± 6,04 µg/ml et de 1,87 ± 1,30 µg/ml.

La biodisponibilité moyenne de l'ixékizumab après une administration sous-cutanée était comprise entre 54 et 90 % selon les analyses.

Distribution

Selon les analyses pharmacocinétiques de la population le volume de distribution total moyen à l'état d'équilibre était de 7,11 L.

Biotransformation

L'ixékizumab est un anticorps monoclonal supposé être décomposé en petits peptides et en acides aminés par les voies cataboliques de la même manière que les immunoglobulines endogènes.

Élimination

Dans l’analyse pharmacocinétique de population, la clairance sérique moyenne a été de 0,0161 L/h. La clairance est indépendante de la dose. La demi-vie d'élimination moyenne, estimée d'après l'analyse pharmacocinétique de la population, est de 13 jours chez les patients atteints de psoriasis en plaques.

Linéarité/non-linéarité

L'exposition (ASC) a augmenté proportionnellement pour une gamme posologique comprise entre 5 et 160 mg après une injection sous-cutanée.

Patients âgés

Sur les 4 204 patients atteints de psoriasis en plaques exposés à Taltz dans les études cliniques, 301 étaient âgés de 65 ans et plus et 36 de 75 ans et plus. Compte tenu de l'analyse pharmacocinétique de la population avec un nombre limité de patients âgés (n = 94 patients de 65 ans et plus et

n = 12 patients de 75 ans et plus), la clairance chez les patients âgés et les patients de moins de 65 ans était similaire.

Insuffisance rénale ou hépatique

Aucune étude de pharmacologie clinique spécifique destinée à évaluer les effets de l'insuffisance rénale et de l'insuffisance hépatique sur les paramètres pharmacocinétiques de l'ixékizumab n'a été réalisée. L'élimination rénale d'ixékizumab intact, un anticorps monoclonal IgG, devrait être faible et d'importance mineure ; de même, les anticorps monoclonaux IgG sont principalement éliminés par les voies cataboliques intracellulaires et une insuffisance hépatique ne devrait pas influencer la clairance de l'ixékizumab.

5.3 Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques obtenues sur des singes Cynomolgus d'après les études de toxicologie en administration répétée, les évaluations de pharmacologie de sécurité et les études de toxicité sur la reproduction et sur le développement n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

L'administration d'ixékizumab à des singes Cynomolgus pendant 39 semaines à des doses sous-cutanées maximales de 50 mg/kg une fois par semaine n'a produit aucune toxicité d’organe, ni d'effet indésirable sur la fonction immunitaire (par ex., réponse des anticorps dépendant des lymphocytes T et activité des cellules NK). Une dose sous-cutanée hebdomadaire de 50 mg/kg à des singes représente environ 19 fois la dose initiale de 160 mg de Taltz et entraîne, chez les singes, une exposition (ASC) au moins 61 fois supérieure que l’exposition moyenne prévue chez l’homme à l'état d'équilibre après administration de la dose recommandée.

Aucune étude non clinique n'a été réalisée pour évaluer le potentiel carcinogène ou mutagène de l'ixékizumab.

Aucun effet sur les organes reproducteurs, les cycles menstruels ou le sperme n'a été observé chez des singes Cynomolgus sexuellement matures ayant reçu de l'ixékizumab pendant 13 semaines à une dose hebdomadaire sous-cutanée de 50 mg/kg.

Les études de toxicité du développement ont montré que l'ixékizumab traversait le placenta et était présent dans le sang de la descendance jusqu'à l’âge de 6 mois. Une incidence plus élevée de la mortalité post-natale a été observée sur la progéniture des singes traités par ixékizumab, comparés aux

témoins. Ceci était principalement dû à un accouchement prématuré ou à une négligence des mères envers leur portée, observations habituelles dans les études précliniques sur les primates, et considérées comme cliniquement non pertinentes.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Citrate de sodium

Acide citrique anhydre

Chlorure de sodium

Polysorbate 80

Eau pour préparations injectables

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

2 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver au réfrigérateur (entre 2ºC et 8ºC ).

Ne pas congeler.

Conserver dans son emballage d'origine à l’abri de la lumière.

Taltz peut être conservé en dehors du réfrigérateur jusqu’à 5 jours à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur

1 ml de solution dans une seringue en verre transparent de type I. La seringue est intégrée dans un stylo unidose jetable. Présentations d’1, 2 ou 3 stylos pré-remplis. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d'élimination et manipulation

Manuel d’utilisation

Suivre scrupuleusement le manuel d'utilisation du stylo, inclus dans la notice.

Le stylo pré-rempli est à usage unique.

Taltz ne doit pas être utilisé si la solution contient des particules ou si elle est trouble et/ou de couleur marron.

Taltz ne doit pas être utilisé s'il a été congelé.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Pays-Bas.

8. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/15/1085/001

EU/1/15/1085/002

EU/1/15/1085/003

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 25 avril 2016

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.

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