French
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tandemact (pioglitazone / glimepiride) – Résumé des caractéristiques du produit - A10BD06

Updated on site: 10-Oct-2017

Nom du médicamentTandemact
Code ATCA10BD06
Substancepioglitazone / glimepiride
FabricantTakeda Pharma A/S

1.DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Tandemact 30 mg/2 mg, comprimés

Tandemact 30 mg/4 mg, comprimés

Tandemact 45 mg/4 mg, comprimés

2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Tandemact 30 mg/2 mg, comprimés

Chaque comprimé contient 30 mg de pioglitazone (sous forme de chlorhydrate) et 2 mg de glimépiride.

Excipient à effet notoire :

Chaque comprimé contient environ 125 mg de lactose monohydrate (voir rubrique 4.4).

Tandemact 30 mg/4 mg, comprimés

Chaque comprimé contient 30 mg de pioglitazone (sous forme de chlorhydrate) et 4 mg de glimépiride.

Excipient à effet notoire :

Chaque comprimé contient environ 177 mg de lactose monohydrate (voir rubrique 4.4).

Tandemact 45 mg/4 mg, comprimés

Chaque comprimé contient 45 mg de pioglitazone (sous forme de chlorhydrate) et 4 mg de glimépiride.

Excipient à effet notoire :

Chaque comprimé contient environ 214 mg de lactose monohydrate (voir rubrique 4.4).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Tandemact 30 mg/2 mg, comprimés

Les comprimés sont « blancs » à « blanc cassé », ronds, convexes, marqués ‘4833 G’ sur une face et ‘30/2’ sur l’autre.

Tandemact 30 mg/4 mg, comprimés

Les comprimés sont « blancs » à « blanc cassé », ronds, convexes, marqués ‘4833 G’ sur une face et ‘30/4’ sur l’autre.

Tandemact 45 mg/4 mg, comprimés

Les comprimés sont « blancs » à « blanc cassé », ronds, plats, marqués ‘4833 G’ sur une face et ‘45/4’ sur l’autre.

4.DONNÉES CLINIQUES

4.1Indications thérapeutiques

Tandemact est indiqué en seconde intention dans le traitement du diabète de type 2 chez les patients adultes déjà traités par l’association pioglitazone et glimépiride et pour lesquels la metformine est contre-indiquée ou mal tolérée.

Les patients doivent être réexaminés 3 à 6 mois après l’initiation du traitement avec la pioglitazone, afin d’évaluer l’adéquation de la réponse au traitement (réduction de l’HbA1c). Pour les patients qui ne montrent pas une réponse adéquate, le traitement avec la pioglitazone doit être arrêté. Au vu des risques potentiels d’un traitement prolongé, les prescripteurs doivent confirmer lors des visites de routine ultérieures que le bénéfice de la pioglitazone est maintenu (voir rubrique 4.4).

4.2Posologie et mode d’administration

Posologie

La dose recommandée de Tandemact est de 1 comprimé une fois par jour.

En cas de survenue d’hypoglycémie, la posologie de Tandemact doit être diminuée ou un traitement en association libre doit être envisagé.

Si les patients étaient préalablement traités par pioglitazone et un sulfamide hypoglycémiant autre que le glimépiride, l’équilibre glycémique devra être obtenu avant le passage à un traitement par Tandemact.

Population particulière

Patient âgé

Les médecins doivent débuter le traitement avec la plus petite dose disponible et augmenter la dose progressivement, en particulier quand la pioglitazone est utilisée en association avec l’insuline (voir section 4.4 Rétention hydrique et insuffisance cardiaque).

Insuffisance rénale

Tandemact ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min, voir rubrique 4.3).

Insuffisance hépatique

Tandemact ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de Tandemact chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n’ont pas été établies.

Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

Les comprimés sont à prendre immédiatement avant ou pendant le premier repas principal de la journée. Les comprimés doivent être avalés avec un verre d’eau.

4.3Contre-indications

Tandemact est contre-indiqué chez les patients présentant :

-une hypersensibilité à la pioglitazone, au glimépiride ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ou à d’autres sulfamides hypoglycémiants

-une insuffisance cardiaque ou des antécédents d'insuffisance cardiaque (classe I à IV de la NYHA)

-un cancer de la vessie ou des antécédents de cancer de la vessie

-une hématurie macroscopique non explorée

-une insuffisance hépatique

-un diabète sucré de type 1

-un coma diabétique

-une acidocétose diabétique

-une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min)

-un cas de grossesse

-un cas d’allaitement (voir rubrique 4.6)

4.4Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Il n’existe pas d’expérience clinique de l’administration de Tandemact ou de l’administration concomitante de glimépiride et de pioglitazone avec d’autres antidiabétiques oraux.

Hypoglycémie

En cas de repas pris à intervalles irréguliers, en particulier en cas de saut d'un repas, le traitement par Tandemact peut entraîner une hypoglycémie en raison de la présence du sulfamide hypoglycémiant. Les symptômes disparaissent en général après absorption immédiate d’hydrates de carbone (sucre).

Les édulcorants artificiels n’ont aucun effet.

L'expérience avec les autres sulfonylurées montre que malgré des mesures initialement efficaces une hypoglycémie peut récidiver.

Un traitement médical immédiat, voire une hospitalisation, peuvent être nécessaires en cas d'hypoglycémie sévère ou prolongée, même si elle est temporairement contrôlée par une absorption de sucre.

Des contrôles réguliers de la glycémie sont nécessaires avec traitement par Tandemact.

Rétention hydrique et insuffisance cardiaque

La pioglitazone peut provoquer une rétention hydrique susceptible d'aggraver ou d’accélérer l’évolution vers une insuffisance cardiaque. Chez les patients présentant au moins un facteur de risque de développer une insuffisance cardiaque, (par ex. antécédent d’infarctus du myocarde, maladie coronaire symptomatique ou chez les sujets âgés) les médecins doivent initier la pioglitazone à la plus faible dose disponible et l’augmenter graduellement. Il conviendra de rechercher les signes et symptômes d'insuffisance cardiaque, de prise de poids ou d’œdème; en particulier chez les patients ayant une réserve cardiaque réduite. Des cas d'insuffisance cardiaque ont été observés, après commercialisation, lorsque l’insuline était associée à la pioglitazone, ou chez des patients ayant des antécédents d’insuffisance cardiaque. L’insuline et la pioglitazone étant toutes deux associées à une rétention hydrique, leur administration concomitante peut augmenter le risque d’œdème. Des cas d’œdème périphérique et d’insuffisance cardiaque ont également été observés, après commercialisation, chez des patients utilisant de façon concomitante la pioglitazone et des médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens, y compris les inhibiteurs COX-2 sélectifs. Tandemact doit être arrêté en cas de dégradation de l’état cardiaque.

Une étude de morbi-mortalité cardiovasculaire avec la pioglitazone a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 de moins de 75 ans, avec une atteinte macrovasculaire majeure préexistante. La pioglitazone ou un placebo ont été ajoutés aux traitements antidiabétiques et cardiovasculaires préexistants, pour une durée allant jusqu’à 3,5 ans. Cette étude a montré une augmentation des cas d’insuffisance cardiaque rapportés, cependant sans augmentation de la mortalité.

Sujet âgé

L’association avec l'insuline doit être considérée avec prudence chez les sujets âgés en raison du risque accru d'insuffisance cardiaque sévère.

Au vu des risques liés à l’âge (en particulier cancer de la vessie, fractures et insuffisance cardiaque), le rapport bénéfice/risque doit être considéré avec attention à la fois avant et pendant le traitement chez les sujets âgés.

Cancer de la vessie

Dans une méta-analyse d'essais cliniques contrôlés, des cas de cancer de la vessie ont été rapportés plus fréquemment avec la pioglitazone (19 cas pour 12 506 patients, 0,15%) que dans les groupes témoins (7 cas pour 10212 patients, 0,07%) Risque Relatif (RR) = 2,64 (IC 95%, 1.11-6.31,

p = 0,029). Après exclusion des patients chez lesquels l'exposition au médicament étudié a été inférieure à un an lors du diagnostic de cancer de la vessie, il y a eu 7 cas (0,06%) pour le groupe pioglitazone et 2 cas (0,02%) pour le groupe témoin. Les études épidémiologiques ont également suggéré un risque légèrement accru de cancer de la vessie chez les patients diabétiques traités par la pioglitazone, même si les études n’ont pas toutes identifié une augmentation statistiquement significative du risque.

Les facteurs de risque de cancer de la vessie doivent être évalués avant d'initier le traitement avec la pioglitazone (ces risques comprennent l'âge, les antécédents de tabagisme, l’exposition à certains agents professionnels ou de chimiothérapie, par exemple cyclophosphamide ou une radiothérapie antérieure dans la région pelvienne). Toute hématurie macroscopique doit être explorée avant de débuter le traitement avec la pioglitazone.

Les patients doivent être avisés de consulter rapidement leur médecin si une hématurie macroscopique ou d'autres symptômes tels que la dysurie ou une miction impérieuse surviennent pendant le traitement.

Surveillance de la fonction hépatique

De rares cas d’élévations des enzymes hépatiques et de dysfonctionnement hépato-cellulaire ont été rapportés après commercialisation de la pioglitazone et du glimépiride (voir rubrique 4.8). Bien que l’issue ait été fatale dans de très rares cas, la relation de causalité n’a pas été établie.

Une surveillance périodique des enzymes hépatiques est donc recommandée. Chez tous les patients, un dosage des enzymes hépatiques devra être effectué avant l'instauration du traitement par Tandemact. Un traitement par Tandemact ne doit pas être instauré chez les patients ayant des enzymes hépatiques élevées (ALAT > 2,5 fois la limite supérieure de la normale) ou présentant tout autre signe évocateur d’une pathologie hépatique.

Après l'instauration du traitement par Tandemact, un contrôle périodique des enzymes hépatiques est recommandé sur la base de l’examen clinique. Si le taux d’ALAT est augmenté sous traitement (plus de 3 fois la limite supérieure de la normale), un nouveau contrôle devra être réalisé le plus tôt possible. Si le taux d’ALAT reste à plus de 3 fois la limite supérieure de la normale, le traitement doit être arrêté. Lorsqu'un patient présente des symptômes évocateurs d’une atteinte hépatique (nausées d'origine inexpliquée, vomissements, douleurs abdominales, fatigue, anorexie et/ou urines foncées), un contrôle des enzymes hépatiques devra être effectué. Dans l'attente des résultats, la décision de maintenir le patient sous Tandemact devra reposer sur l’examen clinique. En cas d’ictère, le traitement doit être arrêté.

Prise de poids

Les essais cliniques conduits avec la pioglitazone et un sulfamide hypoglycémiant, en monothérapie ou en association, ont mis en évidence une prise de poids dose-dépendante.

Cette prise de poids serait liée à l’accumulation de graisses associée dans certains cas à une rétention hydrique. Dans certains cas, l’augmentation de poids peut être un symptôme d’insuffisance cardiaque. De ce fait, le poids doit être surveillé attentivement. Le traitement du diabète reposant également sur le régime alimentaire, les patients devront suivre attentivement leur prescription diététique.

Hématologie

De rares modifications hématologiques ont été observées lors d’un traitement par glimépiride (voir rubrique 4.8). Le traitement par Tandemact nécessite donc un contrôle hématologique régulier (en particulier des leucocytes et des plaquettes).

Une diminution de 4,0% du taux d’hémoglobine moyen et de 4,1% de l’hématocrite a été observée sous traitement par pioglitazone. Elle peut être expliquée par une hémodilution. Des modifications similaires ont également été observées avec la metformine (diminution de l’hémoglobine 3-4% et de l’hématocrite 3,6-4,1%) et dans une moindre mesure avec les sulfamides hypoglycémiants et l’insuline (diminution de l’hémoglobine 1-2% et de l’hématocrite 1-3,2%) dans des essais cliniques randomisées versus pioglitazone.

Le traitement des patients atteints d’un déficit en G6PD par des sulfamides hypoglycémiants peut provoquer une anémie hémolytique. Comme le glimépiride appartient à cette classe chimique des sulfamides hypoglycémiants, il doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant un déficit en G6PD et le recours à un traitement alternatif excluant les sulfamides hypoglycémiants doit être envisagé.

Troubles oculaires

Des cas de survenue ou d’aggravation d’œdèmes maculaires avec diminution de l’acuité visuelle ont été observés après la commercialisation des thiazolidinediones, y compris la pioglitazone. Certains de ces patients présentaient également des œdèmes périphériques concomitants. Une relation directe entre la pioglitazone et les œdèmes maculaires n’a pas été clairement établie. Les prescripteurs doivent être cependant avertis de la possible survenue d’œdèmes maculaires chez les patients présentant des troubles de l’acuité visuelle ; dans ce cas, une consultation ophtalmologique doit être envisagée.

Syndrome des ovaires polykystiques

Du fait de l'amélioration de la sensibilité à l'insuline, une reprise de l’ovulation peut survenir chez les patientes présentant un syndrome des ovaires polykystiques. Il existe alors un risque de grossesse. Les patientes doivent être informées de ce risque de grossesse et en cas de désir ou de survenue d’une grossesse, le traitement devra être interrompu (voir rubrique 4.6).

Autres

Une augmentation de l’incidence des fractures osseuses chez les femmes, a été observée lors d’une analyse des notifications d’effets indésirables issues des essais cliniques randomisés, contrôlés, en double aveugle (voir rubrique 4.8).

L'incidence des fractures calculée pour 100 patient-années a été de 1,9 fractures chez les femmes traitées par la pioglitazone et de 1,1 fractures chez les femmes traitées par un comparateur. Dans cette analyse, la différence de risque de fracture pour les femmes sous pioglitazone est donc de 0,8 fracture pour 100 patient-années d’utilisation.

Certaines études épidémiologiques ont suggéré une augmentation du risque de fracture similaire chez les hommes et les femmes.

Le risque de fracture doit être pris en considération lors de la prise en charge au long cours des patients traités par la pioglitazone (voir rubrique 4.8).

La pioglitazone doit être utilisée avec prudence en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs (ex. gemfibrozil) ou d'inducteurs (ex. rifampicine) du cytochrome P450 2C8. Un contrôle glycémique strict devra être effectué. Une modification de la dose de pioglitazone (en respectant la posologie recommandée) ou une modification du traitement antidiabétique devront être envisagées (voir rubrique 4.5).

Tandemact contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

4.5Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée avec Tandemact ; cependant aucune interaction inattendue n’a été observée avec les deux principes actifs chez les patients traités pendant les essais cliniques. Les informations décrites ci-après concernent les interactions connues avec chacune des substances actives (pioglitazone et glimépiride).

Pioglitazone

Au cours de l'administration concomitante de pioglitazone et de gemfibrozil (inhibiteur du cytochrome P450 2C8), une augmentation d’un facteur 3 de l’aire sous courbe (ASC) de la pioglitazone a été observée. Une diminution de la dose de pioglitazone pourra s'avérer nécessaire en cas d'administration concomitante de gemfibrozil. Un contrôle strict de la glycémie devra être envisagé (voir rubrique 4.4). À l’inverse, au cours de l'administration concomitante de pioglitazone et de rifampicine (inducteur du cytochrome P450 2C8), une diminution de 54 % de l'ASCde la pioglitazone a été observée. Une augmentation de la dose de pioglitazone pourra s'avérer nécessaire en cas d'administration concomitante de rifampicine. Un contrôle strict de la glycémie devra également être envisagé (voir rubrique 4.4).

Des études d'interaction ont montré que la pioglitazone ne modifie pas les propriétés pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques de la digoxine, de la warfarine, de la phenprocoumone et de la metformine. L’administration concomitante de pioglitazone et de sulfamide hypoglycémiants ne modifie pas la cinétique du sulfamide. Aucune induction des principales isoenzymes du cytochrome P450 : 1A, 2C8/9 et 3A4 n’est suggérée par les études réalisées chez l'homme. Aucune inhibition d'un sous-type du cytochrome P450 n’a été observée dans des études in vitro. De ce fait, des interactions avec des substances métabolisées par ces enzymes (contraceptifs oraux, ciclosporine, inhibiteurs calciques et inhibiteurs de la HMG CoA-réductase) ne sont pas attendues.

Glimépiride

En cas d’association du glimépiride avec certains autres médicaments, une augmentation ou une diminution non voulue de l’effet hypoglycémiant du glimépiride peuvent survenir. De ce fait, tout autre médicament associé à Tandemact ne devra se faire qu’avec l’accord du médecin ou uniquement dans le cadre d’une prescription médicale.

Sur la base de l’expérience acquise avec le glimépiride et les autres sulfamides hypoglycémiants, les interactions suivantes doivent être soulignées.

La potentialisation de l’effet hypoglycémiant et donc dans certains cas des hypoglycémies peut survenir en cas de prise de l’un des principes actifs suivants, par exemple:

phénylbutazone, azapropazone et oxyphenbutazone insuline et antidiabétiques oraux

metformine

salicylates et acide para-amino-salicylique

hormones stéroïdes anaboliques et hormone sexuelle masculine chloramphénicol

clarithromycine

anticoagulants à base de coumarine disopyramide

fenfluramine fibrates

inhibiteurs de l’enzyme de conversion fluoxétine

allopurinol sympatholytiques

cyclo-, tro- et isophosphamides

sulphinpyrazone

certains sulphonamides à action longue tétracyclines

inhibiteurs de la MAO antibiotiques à base de quinolone probénécide

miconazole

pentoxyfylline (par voie parentérale à forte dose) tritoqualine

fluconazole

Une diminution de l’effet hypoglycémiant et donc une élévation de la glycémie peuvent survenir en cas de prise de l’un des principes actifs suivants, par exemple:

œstrogènes et progestérone,

diurétiques de l’anse, diurétiques thiazidiques, agents stimulant la thyroïde, glucocorticoïdes, dérivés de la phénothiazine, chlorpromazine, adrénaline et sympathicomimétiques,

acide nicotinique (à fortes doses) et dérivés de l’acide nicotinique, laxatifs (utilisation à long terme),

phénytoïne, diazoxide,

glucagon, barbituriques et rifampicine, acétazolamide.

Les antagonistes H2, les bêtabloquants, la clonidine et la réserpine peuvent entraîner une potentialisation ou une diminution de l’effet hypoglycémiant.

Les symptômes de contre-régulation adrénergique accompagnant l’hypoglycémie peuvent être diminués voire absents en cas de traitement par certains principes actifs sympatholytiques tels que les bêtabloquants, la clonidine, la guanéthidine et la réserpine.

La prise d’alcool peut potentialiser ou diminuer l’effet hypoglycémiant du glimépiride de manière imprévisible.

Le glimépiride peut soit potentialiser soit diminuer les effets des dérivés de la coumarine.

4.6Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer / Contraception chez l’homme et la femme

Tandemact n’est pas recommandé chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception. Si une patiente souhaite avoir un enfant, le traitement doit être arrêté.

Grossesse

Risques liés à la pioglitazone

Il n’existe pas de données concernant l’utilisation de pioglitazone chez la femme enceinte. Les études avec la pioglitazone effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour l’homme n’est pas connu.

Risques liés au glimépiride

Il n’existe pas de données concernant l’utilisation de glimépiride chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction qui était essentiellement liée à l’action pharmacologique (hypoglycémie) du glimépiride.

Tandemact est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3). En cas de survenue de grossesse, le traitement par Tandemact doit être arrêté.

Allaitement

Les dérivés des sulphonylurées tels que le glimépiride passent dans le lait maternel. Chez l'animal (rate), la pioglitazone a été détectée dans le lait.

Tandemact est contre-indiqué pendant l’allaitement (voir rubrique 4.3).

Fertilité

Aucun effet sur l’accouplement, la fécondation et l’indice de fertilité n’a été observé dans les études de fertilité chez l’animal.

4.7Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Tandemact a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les capacités de concentration et les réflexes peuvent être diminués en cas d'hypoglycémie due au traitement de glimépiride ou en cas d'hyperglycémie, entre autres en cas de troubles visuels. Dans des situations où ces facultés sont de première importance (par exemple, la conduite automobile ou l'utilisation de machines), cela peut représenter un risque pour les patients.

Les patients doivent être informés des précautions à prendre avant de conduire afin d’éviter toute hypoglycémie. Cela est important chez les patients qui ne savent pas ou peu identifier les symptômes précurseurs d'hypoglycémie, ou qui ont des épisodes fréquents d’hypoglycémie. Dans ces circonstances, il n’est pas recommandé de conduire un véhicule ou d'utiliser des machines.

La prudence est recommandée lors de la conduite et de l’utilisation de machines, chez les patients qui ont des troubles de la vision.

4.8Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Des essais cliniques ont été menés avec une association libre de pioglitazone et de glimépiride (voir rubrique 5.1). Des réactions d’hypoglycémie apparaissent le plus souvent immédiatement en raison de la composante sulfonylurée de Tandemact. Les symptômes peuvent toujours être rapidement contrôlés par une prise de carbohydrates (sucre). C’est un effet grave qui survient peu fréquemment (≥ 1/1 000, < 1/100) (voir rubrique 4.4). Des cas modérés à sévères de thrombocytopénie, leucopénie, érythrocytopénie, granulocytopénie, agranulocytose, anémie hémolytique et pancytopénie peuvent survenir rarement (≥ 1/10 000, < 1/1 000) (voir rubrique 4.4). D’autres réactions comme une fracture, une prise de poids et un œdème peuvent survenir fréquemment (≥ 1/100, < 1/10) (voir rubrique 4.4).

Liste des effets indésirables

Les effets indésirables rapportés dans le cadre d'études en double aveugle et durant la commercialisation sont listés ci-dessous selon la classification MedDRA, par classe de systèmes d’organes et par fréquence en valeur absolue. Les fréquences sont définies par : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, <1/100) ; rare (≥ 1/10 000, <1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de classe de systèmes d’organes, les effets indésirables sont présentés selon un ordre décroissant de fréquence puis de gravité.

Effets indésirables

 

Fréquence des effets indésirables

 

 

Pioglitazone

 

Glimépiride

 

Tandemact

Infections et

 

 

 

 

 

infestations

 

 

 

 

 

infection de l’appareil

fréquent

 

 

 

fréquent

respiratoire haut

 

 

 

 

 

sinusite

peu fréquent

 

 

 

peu fréquent

Tumeurs bénignes,

 

 

 

 

 

malignes et non

 

 

 

 

 

précisées (incl kystes

 

 

 

 

 

et polypes)

 

 

 

 

 

cancer de la vessie

peu fréquent

 

 

 

peu fréquent

Affections

 

 

 

 

 

hématologiques et du

 

 

 

 

 

système lymphatique

 

 

 

 

 

modifications

 

 

rare

 

rare

hématologiques1

 

 

 

 

 

Affections du

 

 

 

 

 

système immunitaire

 

 

 

 

 

choc allergique2

 

 

très rare

 

très rare

vascularite allergique2

 

 

très rare

 

très rare

hypersensibilité et

fréquence

 

 

 

fréquence

réactions allergiques3

indéterminée

 

 

 

indéterminée

Troubles du

 

 

 

 

 

métabolisme et de la

 

 

 

 

 

nutrition

 

 

 

 

 

hypoglycémie

 

 

 

 

peu fréquent

augmentation de

 

 

 

 

peu fréquent

l’appétit

 

 

 

 

 

Affections du

 

 

 

 

 

système nerveux

 

 

 

 

 

étourdissements

 

 

 

 

fréquent

hypoesthésie

fréquent

 

 

 

fréquent

maux de tête

 

 

 

 

peu fréquent

insomnie

peu fréquent

 

 

 

peu fréquent

Affections oculaires

 

 

 

 

 

troubles de la vision4

fréquent

 

 

 

peu fréquent

œdème maculaire

fréquence

 

 

 

fréquence

 

indéterminée

 

 

 

indéterminée

Affections de l’oreille

 

 

 

 

 

et du labyrinthe

 

 

 

 

 

vertiges

 

 

 

 

peu fréquent

Affections gastro-

 

 

 

 

 

intestinales5

 

 

 

 

 

flatulence

 

 

 

 

fréquent

vomissement

 

 

très rare

 

très rare

diarrhée

 

 

très rare

 

très rare

nausée

 

 

très rare

 

très rare

douleur abdominale

 

 

très rare

 

très rare

pression abdominale

 

 

très rare

 

très rare

sensation de plénitude

 

 

très rare

 

très rare

stomacale

 

 

 

 

 

Effets indésirables

 

Fréquence des effets indésirables

 

 

Pioglitazone

 

Glimépiride

 

Tandemact

Affections

 

 

 

 

 

hépatobiliaires6

 

 

 

 

 

hépatite

 

 

très rare

 

très rare

altération de la

 

 

très rare

 

très rare

fonction hépatique

 

 

 

 

 

(avec cholestase et

 

 

 

 

 

ictère)

 

 

 

 

 

Affections de la peau

 

 

 

 

 

et du tissu sous-

 

 

 

 

 

cutané

 

 

 

 

 

sudation

 

 

 

 

peu fréquent

hypersensibilité à la

 

 

très rare

 

très rare

lumière

 

 

 

 

 

urticaire2

 

 

fréquence

 

fréquence

 

 

 

indéterminée

 

indéterminée

démangeaisons2

 

 

fréquence

 

fréquence

 

 

 

indéterminée

 

indéterminée

éruption cutanée2

 

 

fréquence

 

fréquence

 

 

 

indéterminée

 

indéterminée

Affections musculo-

 

 

 

 

 

squelettiques et

 

 

 

 

 

systémiques

 

 

 

 

 

fracture7

fréquent

 

 

 

fréquent

Affections du rein et

 

 

 

 

 

des voies urinaires

 

 

 

 

 

glycosurie

 

 

 

 

peu fréquent

protéinurie

 

 

 

 

peu fréquent

Troubles généraux et

 

 

 

 

 

anomalies au site

 

 

 

 

 

d’administration

 

 

 

 

 

œdème8

 

 

 

 

fréquent

fatigue

 

 

 

 

peu fréquent

Investigations

 

 

 

 

 

prise de poids9

fréquent

 

fréquent

 

fréquent

augmentation de la

 

 

 

 

peu fréquent

déshydrogénase

 

 

 

 

 

lactique

 

 

 

 

 

diminution des

 

 

très rare

 

très rare

concentrations

 

 

 

 

 

sériques en sodium

 

 

 

 

 

augmentation de

fréquence

 

 

 

fréquence

l’alanine

indéterminée

 

 

 

indéterminée

aminotransferase10

 

 

 

 

 

Description de certains effets indésirables

1Des cas modérés à sévères de thrombocytopénie, leucopénie, érythrocytopénie, granulocytopénie, agranulocytose, anémie hémolytique et pancytopénie peuvent survenir. Ceux-ci sont généralement réversibles à l’arrêt du traitement.

2Dans de très rares cas, des réactions d’hypersensibilités légères pouvant évoluer vers des réactions graves avec dyspnée, chute de la pression artérielle et quelquefois choc ont été observées. Des réactions d’hypersensibilité cutanée telles démangeaisons, éruption cutanée et urticaire peuvent

survenir. Une réaction allergique croisée avec les sulfamides hypoglycémiants, les sulphonamides ou leurs substances apparentées est possible.

3Depuis la commercialisation, des réactions d'hypersensibilité ont été rapportées chez des patients traités avec la pioglitazone. Ces réactions incluent des cas d’anaphylaxie, d’œdème de Quincke et d'urticaire.

4Des troubles visuels ont été observés en particulier en début de traitement et sont liés aux modifications de la glycémie, responsables d’une altération temporaire de la turgescence et de l’indice de réfraction du cristallin comme cela a été observé avec d’autres hypoglycémiants.

5Les symptômes gastro-intestinaux sont très rares, imposant rarement un arrêt du traitement.

6Une élévation des enzymes hépatiques peut être observée. Dans de très rares cas, un dysfonctionnement hépatique (comme une cholestase ou un ictère) peut survenir ainsi qu’une hépatite pouvant évoluer vers une insuffisance hépatique.

7Une analyse des effets indésirables en terme de fractures osseuses issus des essais cliniques randomisés en double aveugle et contrôlés versus comparateurs (placebo ou comparateur actif), et portant sur plus de 8100 patients traités par la pioglitazone et plus de 7400 patients traités par des comparateurs suivis jusqu’à 3,5 ans a été réalisée. Un taux plus élevé de fractures a été observé chez les femmes traitées par la pioglitazone (2,6%) par rapport à celles traitées par un comparateur (1,7%). Aucune augmentation du taux de fractures n'a été observée chez les hommes traités par la pioglitazone (1,3%) versus un comparateur (1,5%).

Dans l'étude PROactive menée sur 3,5 ans, 44/870 (5,1% ; 1,0 fracture pour 100 patients-années) des patientes traitées par la pioglitazone ont présenté des fractures comparé à 23/905 (2,5% ; 0,5 fracture pour 100 patients-années) des patientes traitées par un comparateur. L’excès de risque de fractures observé chez les femmes sous pioglitazone dans cette étude est donc de 0,5 fracture pour 100 patients- années d’utilisation. Aucune augmentation des taux de fractures n'a été observée chez les hommes traités par la pioglitazone (1,7%) versus comparateur (2,1%). Post-commercialisation, des fractures osseuses ont été rapportées aussi bien chez des hommes que chez des femmes (voir rubrique 4.4).

8Des œdèmes ont été reportés chez 6 à 9% des patients ayant reçu de la pioglitazone pendant plus d’un an au cours d’essais cliniques contrôlés. Le taux d’œdèmes dans les groupes comparateurs (sulfamides hypoglycémiants, metformine) était de 2 à 5%. Les œdèmes étaient en général légers à modérés et ne nécessitaient généralement pas l’arrêt du traitement.

9Lors d’essais cliniques contrôlés et comparatifs avec la pioglitazone administrée en monothérapie, la prise de poids moyenne était de 2 à 3 kg après un an, identique à ce qui a été observé avec le groupe comparateur traité par sulfamide hypoglycémiant. Dans les essais comparatifs où la pioglitazone était associée à un sulfamide hypoglycémiant, la prise de poids moyenne après un an était de 2,8 kg.

10Dans les études cliniques, l’incidence de l’augmentation des ALAT était supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale chez les patients traités par pioglitazone, équivalente à celle observée avec le du placebo mais inférieure à celle observée avec les traitements comparateurs comme la metformine ou les sulfamides hypoglycémiants.

Dans les essais cliniques contrôlés, l’incidence des insuffisances cardiaques rapportées avec la pioglitazone était similaire à celle des groupes placebo, metformine et sulfamides hypoglycémiants, mais elle était augmentée quand la pioglitazone était utilisée en association avec l’insuline. Dans une étude de morbi-mortalité cardiovasculaire réalisée chez des patients ayant une pathologie macrovasculaire majeure préexistante, l’incidence de l’insuffisance cardiaque sévère, quand la pioglitazone a été ajoutée à un traitement comprenant de l’insuline, était de 1,6% supérieure à celle du groupe placebo. Cependant, ceci n'a pas conduit à une augmentation de la mortalité dans l’étude. Dans cette étude chez les patients recevant la pioglitazone avec de l'insuline, un pourcentage plus élevé de patients souffrant d'insuffisance cardiaque a été observé chez les patients âgés de ≥65 ans par rapport à ceux de moins de 65 ans (9,7% contre 4,0%). Chez les patients prenant de l'insuline sans pioglitazone,

l'incidence de l'insuffisance cardiaque était de 8,2% chez les ≥65 ans contre 4,0% chez les patients de moins de 65 ans. Des cas d’insuffisance cardiaque ont été rapportés depuis la commercialisation de la pioglitazone, et plus fréquemment quand la pioglitazone était utilisée en association avec l’insuline ou chez des patients ayant des antécédents d’insuffisance cardiaque (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9Surdosage

Dans les études cliniques, des patients ont pris de la pioglitazone à des doses journalières supérieures à la dose maximale recommandée de 45 mg. Le cas de surdosage le plus important avec la pioglitazone a été rapporté chez un patient ayant pris 120 mg/jour pendant quatre jours, puis 180 mg/jour pendant sept jours, sans qu’aucun symptôme ne soit observé.

À la suite d’un surdosage oral de glimépiride, une hypoglycémie peut se produire pendant 12 à

72 heures et récidiver après récupération. Les symptômes peuvent survenir jusqu’à 24 heures après l’ingestion. En général, une surveillance en milieu hospitalier est recommandée. Des nausées, des vomissements ainsi que des douleurs épigastriques peuvent survenir. L’hypoglycémie peut généralement s’accompagner de symptômes neurologiques tels qu’agitation, tremblements, troubles visuels, problèmes de coordination, somnolence, coma et convulsions.

Le traitement d’un surdosage de Tandemact consiste d’abord à empêcher l’absorption gastrique du glimépiride en provoquant des vomissements, puis, à faire boire au patient de l’eau ou de la limonade contenant du charbon actif (adsorbant) et du sulfate de sodium (laxatif). En cas d’ingestion de quantités importantes, un lavage gastrique est indiqué, suivi par l’administration de charbon activé et de sulfate de sodium.

En cas de surdosage (sévère), une hospitalisation dans un service de soins intensifs est indiquée. Une administration de glucose devra été effectuée dès que possible en débutant, le cas échéant, par 50 ml d’une solution à 50% en bolus, suivie d’une solution à 10% sous contrôle strict de la glycémie.

Poursuivre ensuite par un traitement symptomatique.

Lors du traitement d’une hypoglycémie due à une ingestion accidentelle de Tandemact chez les nourrissons et les jeunes enfants, la quantité de glucose ingérée doit être soigneusement contrôlée afin d’éviter la survenue d’une hyperglycémie dangereuse pour l’enfant. Une surveillance étroite de la glycémie doit être effectuée.

5.PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments du diabète, associations d'antidiabétiques oraux, Code ATC : A10BD06.

Tandemact associe 2 substances actives hypoglycémiantes aux mécanismes d'action complémentaires qui améliorent le contrôle glycémique chez les patients diabétiques de type 2 : la pioglitazone, de la classe des thiazolidinediones, et le glimépiride, une molécule de la classe des sulfamides hypoglycémiants. Les thiazolidinediones agissent principalement en réduisant l'insulinorésistance ; les sulfamides hypoglycémiants en induisant une libération d’insuline à partir des cellules pancréatiques bêta.

Pioglitazone

La pioglitazone agit probablement par l'intermédiaire de la réduction de l'insulinorésistance. La pioglitazone est un agoniste sélectif des récepteurs nucléaires PPAR- (peroxisomal proliferator activated receptor gamma ou récepteurs activateurs de la prolifération des peroxisomes gamma) induisant chez l’animal une sensibilité accrue à l'insuline au niveau du foie, du tissu adipeux et du muscle squelettique. Une diminution de la production hépatique de glucose et une augmentation de l’utilisation périphérique du glucose en cas d’insulinorésistance ont également été observées.

Le contrôle de la glycémie à jeun et post-prandiale est amélioré chez les patients présentant un diabète de type 2 ; il est associé à une réduction des concentrations d'insuline plasmatiques à jeun et post- prandiales. Une étude clinique évaluant la pioglitazone versus le gliclazide en monothérapie a été prolongée à deux ans afin d’évaluer le délai de survenue de l’échec au traitement (défini comme l’apparition d’une HbA1c ≥ 8,0% après les six premiers mois de traitement). L’analyse de Kaplan- Meier a montré un délai plus court de survenue de l’échec au traitement chez les patients traités avec le gliclazide, comparé à la pioglitazone. À deux ans, le contrôle glycémique (défini par une HbA1c

< 8,0 %) était maintenu chez 69% des patients traités par la pioglitazone, comparé à 50% des patients traités par le gliclazide. Dans une étude d’une durée de 2 ans, en association à la metformine, comparant la pioglitazone au gliclazide, le contrôle glycémique, évalué par la variation moyenne de l’HbA1c par rapport à la valeur de base, était semblable entre les groupes de traitement après un an. Le taux de détérioration de l’HbA1c pendant la deuxième année était inférieur avec la pioglitazone par rapport au gliclazide.

Dans une étude contrôlée contre placebo, des patients avec un contrôle glycémique insuffisant malgré une période d’optimisation de trois mois sous insuline, ont été randomisés dans les groupes pioglitazone ou placebo pendant 12 mois. Les patients recevant la pioglitazone avaient une réduction moyenne d’HbA1c de 0,45% comparativement au groupe qui recevait uniquement l’insuline, et une réduction des doses d’insuline dans le groupe pioglitazone a été notée.

L’analyse HOMA a montré que la pioglitazone améliore le fonctionnement des cellules bêta et augmente la sensibilité à l’insuline. Des études cliniques sur deux ans montrent le maintien de cet effet.

Dans les études cliniques sur un an, la pioglitazone entraîne uniformément une réduction statistiquement significative du ratio albumine/créatinine par rapport à la valeur de base.

Les effets de la pioglitazone (45 mg en monothérapie versus placebo) ont été étudiés dans un essai de 18 semaines chez des patients diabétiques de type 2. Une prise de poids significative a été observée sous pioglitazone. Une diminution significative de la graisse abdominale a été observée en même temps qu’une augmentation de la graisse sous-cutanée. Des changements similaires de la distribution de la masse grasse corporelle observés sous pioglitazone se sont accompagnés d’une amélioration de l’insulinosensibilité. Une diminution des triglycérides plasmatiques et des acides gras libres circulants ainsi qu'une augmentation du HDL-cholestérol ont été observées dans la plupart des essais cliniques en comparaison au placebo, avec une augmentation légère, mais non cliniquement significative du LDL- cholestérol. Dans des études cliniques d’une durée allant jusqu'à deux ans, la pioglitazone a réduit comparativement au placebo, à la metformine, ou au gliclazide, les triglycérides plasmatiques totaux, les acides gras libres, et a augmenté le taux du HDL-cholestérol. La pioglitazone n'a pas entraîné d’augmentation statistiquement significative du niveau de LDL-cholestérol comparée au placebo, alors que des réductions «étaient observées avec la metformine et le gliclazide. Dans une étude de

20 semaines, la pioglitazone a diminué l’hypertriglycéridémie post-prandiale, ainsi que les triglycérides à jeun, par un effet sur les triglycérides absorbés et ceux synthétisés par le foie. Ces effets étaient indépendants des effets de la pioglitazone sur la glycémie et avaient une différence statistiquement significative comparativement au glibenclamide.

Dans PROactive, étude de morbi-mortalité cardiovasculaire, 5 238 patients diabétiques de type 2 avec atteinte macrovasculaire majeure préexistante ont reçu de façon randomisée de la pioglitazone ou un

placebo en association à leurs traitements antidiabétiques et cardiovasculaires préexistants, pour une durée allant jusqu’à 3,5 ans. L’âge moyen de la population étudiée était de 62 ans et l’ancienneté moyenne du diabète était de 9,5 ans. Environ un tiers des patients ont reçu de l’insuline en association avec la metformine et/ou un sulfamide hypoglycémiant.

Pour être inclus dans l’étude, les patients devaient présenter un ou plusieurs des antécédents suivants : infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, intervention coronarienne transcutanée ou pontage coronarien, syndrome coronarien aigu, maladie coronaire, artériopathie périphérique obstructive. Environ 50% des patients avaient un antécédent d’infarctus du myocarde et 20% d’accident vasculaire cérébral. Environ 50% de la population étudiée avaient au moins deux des antécédents cardiovasculaires retenus comme critères d’inclusion. Presque tous les patients (95%) recevaient des traitements à visée cardiovasculaire (bêtabloquants, IEC, antagonistes de l’angiotensine II, inhibiteurs calciques, dérivés nitrés, diurétiques, aspirine, statines, fibrates).

Bien que l’étude n’ait pas atteint son objectif principal qui était un critère composite incluant toutes les causes de mortalité, infarctus du myocarde non fatal, accident vasculaire cérébral, syndrome coronarien aigu, amputation majeure du membre inferieur, revascularisation coronarienne et revascularisation de la jambe, les résultats suggèrent qu’il n’y a pas de risque cardiovasculaire lié à l’utilisation à long terme de la pioglitazone. Cependant l’incidence des œdèmes, de la prise de poids et de l’insuffisance cardiaque ont été augmentées. Il n’a pas été observé une augmentation de la mortalité par insuffisance cardiaque.

Glimépiride

Le glimépiride agit principalement en stimulant la libération d’insuline par les cellules bêta des îlots de Langerhans pancréatiques. Comme les autres sulfamides hypoglycémiants, cet effet repose sur une augmentation de la réponse de ces cellules au stimulus physiologique dû au glucose.

De plus, le glimépiride, comme d'autres sulfamides hypoglycémiants semble exercer d'importants effets extrapancréatiques.

Effets sur la libération d'insuline

Les sulfamides hypoglycémiants régulent la sécrétion d'insuline en fermant les canaux potassiques ATP dépendants au niveau de la membrane de la cellule bêta. La fermeture de ces canaux potassiques induit une dépolarisation de la membrane, entraînant une augmentation de l'entrée de calcium dans la cellule (par ouverture des canaux calciques). L'augmentation de la concentration du calcium intracellulaire stimule la libération d'insuline par exocytose.

Le glimépiride se lie (avec un taux de renouvellement rapide) à une protéine membranaire de la cellule bêta ; cette protéine de liaison, associée aux canaux potassiques ATP dépendants est différente de celle des autres sulfamides hypoglycémiants.

Effets extra pancréatiques

Les effets extra pancréatiques sont une amélioration de la sensibilité des tissus périphériques à l'insuline ainsi qu'une diminution de la captation d'insuline par le foie.

La captation du glucose sanguin par les myocytes et les adipocytes se fait par l'intermédiaire de protéines de transport localisées dans les membranes cellulaires, la captation du glucose constituant le facteur limitant à l’utilisation du glucose. Le glimépiride augmente très rapidement le nombre de transporteurs actifs dans les membranes des cellules musculaires et adipeuses, stimulant ainsi la captation du glucose. Le glimépiride augmente l'activité de la phospholipase C spécifique du glycosylphosphatidylinositol ; cette augmentation pourrait être en rapport avec la lipogenèse et la glycogénogenèse induites par le médicament dans les cellules adipeuses et musculaires isolées. Le glimépiride inhibe la production hépatique de glucose en augmentant la concentration intracellulaire de fructose 2,6-diphosphate, qui, à son tour, inhibe la néoglucogenèse.

Action générale

Chez l'homme sain, la dose minimale efficace par voie orale est de 0,6 mg. L'effet du glimépiride est dose-dépendant et reproductible. La réponse physiologique à l'effort, c'est-à-dire une diminution de l'insulinosécrétion, persiste sous glimépiride.

L'effet est similaire, si le médicament est administré 30 minutes avant le repas ou au moment du repas. Chez le diabétique, une dose quotidienne unique permet un contrôle métabolique satisfaisant pendant toute la durée du nycthémère.

Le métabolite hydroxy du glimépiride exerce un faible effet hypoglycémiant et ne contribue que pour une faible part à l'effet hypoglycémiant total.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Tandemact dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique atteinte de diabète sucré de type 2 (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2Propriétés pharmacocinétiques

Tandemact

Les études de bioéquivalence chez le sujet sain ont montré une bioéquivalence entre Tandemact et de la pioglitazone et du glimépiride en comprimés pris en association libre.

Les informations ci-après concernent les propriétés pharmacocinétiques de chacune des substances actives de Tandemact

Pioglitazone

Absorption

Après administration orale, la pioglitazone est rapidement absorbée; le pic de concentration plasmatique de pioglitazone est atteint se produit 2 heures après la prise. Les concentrations plasmatiques sont proportionnelles à la dose (doses de 2 à 60 mg). L'état d'équilibre est atteint 4 à 7 jours après la prise. L'administration répétée n'entraîne pas d'accumulation du produit ou de ses

métabolites. L'absorption n'est pas influencée par la prise alimentaire. La biodisponibilité absolue est supérieure à 80%.

Distribution

Chez l'homme, le volume de distribution estimé est de 0,25 L/kg.

La pioglitazone et tous les métabolites actifs sont fortement liés aux protéines plasmatiques (> 99 %).

Biotransformation

La pioglitazone subit un métabolisme hépatique important par hydroxylation des groupes méthylène aliphatiques, essentiellement dû au cytochrome P450 2C8, et peut être à de nombreux autres isoformes mais dans une moindre mesure. Trois des six métabolites identifiés sont actifs (M-II, M-III et M-IV). En prenant à la fois en compte les concentrations plasmatiques et la liaison aux protéines plasmatiques, la pioglitazone et le métabolite M-III contribuent de façon équivalente à l’efficacité. Selon les mêmes critères, la contribution du métabolite M-IV à l’efficacité est environ trois fois plus importante que celle de la pioglitazone, alors que l’efficacité relative de M-II est minime.

Des études in vitro n'ont montré aucune inhibition d'une sous-unité quelconque du cytochrome P450 par la pioglitazone. Chez l’homme, il n’y a pas d'induction des principales isoenzymes inductibles du cytochrome P450 : 1A, 2C8/9 et 3A4.

Des études d’interaction ont montré que la pioglitazone n’avait pas d’effet significatif sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamie de la digoxine, de la warfarine, de la phenprocoumone et de la metformine. Au cours de l'administration concomitante de la pioglitazone et du gemfibrozil (un inhibiteur du cytochrome P450 2C8) ou de la rifampicine (un inducteur du cytochrome P450 2C8), il a

été observé, respectivement, une augmentation ou une diminution de la concentration plasmatique de la pioglitazone (voir rubrique 4.5).

Élimination

Après administration par voie orale de pioglitazone radiomarquée chez l'homme, la fraction marquée a été retrouvée essentiellement dans les selles (55%) et à un moindre degré dans les urines (45%). Chez l'animal, seule une faible quantité de pioglitazone inchangée a pu être détectée dans les urines ou les selles. La demi-vie d'élimination plasmatique moyenne de la pioglitazone inchangée chez l'homme est de 5 à 6 heures et de 16 à 23 heures pour ses métabolites actifs totaux.

Linéarité/non-linéarité

Les études à dose unique ont montré une linéarité de la pharmacocinétique dans la gamme de doses thérapeutiques.

Sujet âgé

À l'état d'équilibre, la pharmacocinétique est identique chez les patients âgés de 65 ans et plus et chez les sujets jeunes.

Insuffisant rénal

Chez l'insuffisant rénal, les concentrations plasmatiques de la pioglitazone et de ses métabolites sont plus faibles que celles observées chez les sujets ayant une fonction rénale normale, mais la clairance orale de la molécule mère est identique. Ainsi, la concentration de la pioglitazone libre (non liée) est inchangée.

Insuffisant hépatique

La concentration plasmatique totale de pioglitazone est inchangée, mais le volume de distribution est supérieur. Ainsi, la clairance intrinsèque est diminuée avec une fraction libre plus importante de pioglitazone.

Glimépiride

Absorption

La biodisponibilité du glimépiride est totale. La prise d'aliments ne modifie pas l'absorption de manière significative, seule la vitesse d'absorption est légèrement ralentie. La concentration plasmatique maximale (Cmax) est atteinte environ 2 h 30 après la prise (en moyenne 0,3 µg/ml après administration répétée d'une dose journalière de 4 mg).

Distribution

Le glimépiride a un volume de distribution très faible (environ 8,8 l), comparable à celui de l'albumine, une fixation aux protéines plasmatiques importante (> 99 %) ainsi qu'une faible clairance (approximativement 48 ml/min).

Chez l'animal, le glimépiride est retrouvé dans le lait maternel.

Le glimépiride franchit la barrière placentaire ; le passage de la barrière hémato-encéphalique est faible.

Biotransformation et élimination

En cas d'administrations répétées, la demi-vie d'élimination est de 5 à 8 heures. Cependant, à très fortes doses, des demi-vies légèrement plus longues ont été observées.

Après administration de glimépiride radiomarqué, 58 % de la radioactivité est retrouvé dans les urines et 35 % dans les selles. Les urines ne contiennent aucune trace de produit initial. Deux métabolites, probablement issus du métabolisme hépatique (l'enzyme principale étant le CYP2C9), ont été identifiés à la fois dans les urines et dans les selles. Il s'agit d'un dérivé hydroxy et d'un dérivé carboxy du glimépiride. Après administration orale de glimépiride, les demi-vies terminales d'élimination des deux métabolites sont comprises respectivement entre 3 et 6 heures et 5 et 6 heures.

Il n'a pas été observé de différence des paramètres cinétiques après administration orale unique ou répétée de glimépiride (1 prise quotidienne), la variabilité intra-individuelle étant très faible. Aucune donnée faisant suspecter un risque d'accumulation n'a été observée.

Aucune modification des paramètres cinétiques n'a été observée en fonction du sexe ou de l'âge (plus de 65 ans). Chez les sujets ayant une clairance de la créatinine diminuée, la clairance plasmatique du glimépiride augmente alors que les concentrations plasmatiques moyennes diminuent, en raison d'une élimination plus rapide due à une diminution de la fixation protéique. Ainsi, l'élimination rénale des deux métabolites est diminuée. Cependant, il ne semble pas y avoir de risque d'accumulation chez ces patients.

La cinétique du glimépiride chez 5 patients non diabétiques ayant subi une intervention chirurgicale au niveau des canaux biliaires est identique à celle observée chez des sujets sains.

Linéarité/non-linéarité

Il existe une relation linéaire entre la dose administrée, la valeur de la Cmax et l'aire sous la courbe des concentrations en fonction du temps (ASC).

5.3Données de sécurité préclinique

Aucune étude animale n'a été réalisée avec Tandemact. Les données présentées ci-après proviennent d'études réalisées soit avec la pioglitazone seule soit avec le glimépiride seul.

Pioglitazone

Les études de toxicité après administration répétée chez la souris, le rat, le chien et le singe ont montré une augmentation du volume plasmatique avec hémodilution, une anémie et une hypertrophie cardiaque excentrique réversible. De plus, une augmentation des infiltrations et dépôts graisseux a été observée. Ces résultats ont été observés d’une espèce à l’autre à des concentrations plasmatiques inférieures ou égales à 4 fois celles utilisées en clinique. Une diminution de la croissance fœtale a été observée dans les études animales avec la pioglitazone. Cette diminution est attribuée à l'action de la pioglitazone qui diminue l'hyperinsulinémie maternelle et à une augmentation de l’insulinorésistance qui apparaît durant la grossesse, ce qui réduit ainsi la disponibilité des substrats métaboliques pour la croissance fœtale.

Aucun potentiel génotoxique n'a été observé dans les essais de génotoxicité in vivo et in vitro. Une incidence accrue d'hyperplasie (chez le mâle et la femelle) et de tumeurs (chez le mâle) de l'épithélium de la vessie a été observée chez les rats traités jusqu’à 2 ans par la pioglitazone.

La formation et la présence de calculs urinaires avec pour conséquence une irritation et une hyperplasie ont été définies comme le mécanisme de base de la réponse tumorigène observée chez le rat mâle. Une étude de mécanisme de 24 mois chez le rat mâle a montré que l’administration de pioglitazone provoquait une augmentation de l’incidence des modifications hyperplasiques de la vessie. Une acidification des aliments a diminué significativement l’incidence des tumeurs sans toutefois la supprimer. La présence de microcristaux a exacerbé la réponse hyperplasique mais elle n’était pas considérée comme la cause première des modifications hyperplasiques. La pertinence chez l’homme de ces résultats tumorigènes chez le rat mâle ne peut être exclue.

Aucune réponse tumorigène n'a été observée chez la souris quel que soit le sexe. L'hyperplasie de la vessie n'a pas été observée chez le chien ou le singe traités jusqu’à 12 mois par la pioglitazone.

Dans un modèle animal de polypose adénomateuse familiale, un traitement par deux autres thiazolidinediones a augmenté le nombre de tumeurs du colon. La pertinence de cette découverte est inconnue.

Glimépiride

Les effets observés chez l'animal l’ont été avec des expositions bien plus importantes que l'exposition maximale chez l'homme. Ces effets sont dus à l'action pharmacologique (hypoglycémie) du produit. Les données non cliniques sont issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée, génotoxicité, carcinogénicité et de reproduction.

Les effets observés dans les études de reproduction (études d'embryotoxicité, de tératogénicité, et de développement fœtal) sont considérés comme secondaires aux effets hypoglycémiants induits par le produit chez les mères et les nouveau-nés.

6.DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1Liste des excipients

Cellulose microcristalline

Croscarmellose sodique

Hydroxypropylcellulose

Lactose monohydraté

Stéarate de magnésium

Polysorbate 80.

6.2Incompatibilités

Sans objet.

6.3Durée de conservation

3 ans.

6.4Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes thermoformées (aluminium/aluminium) : boites de 14, 28, 30, 50, 90 et 98 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6Précautions particulières d'élimination

Pas d'exigences particulières.

7.TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Takeda Pharma A/S

Dybendal Alle 10

2630 Taastrup

Danemark

8.NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/06/366/005

EU/1/06/366/006

EU/1/06/366/007

EU/1/06/366/008

EU/1/06/366/009

EU/1/06/366/010

EU/1/06/366/011

EU/1/06/366/012

EU/1/06/366/013

EU/1/06/366/014

EU/1/06/366/015

EU/1/06/366/016

EU/1/06/366/017

EU/1/06/366/018

EU/1/06/366/019

EU/1/06/366/020

EU/1/06/366/021

EU/1/06/366/022

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION

Date de première autorisation : 08 janvier 2007

Date de dernier renouvellement : 22 mars 2012

10.DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.

Commentaires

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Aide
  • Get it on Google Play
  • À propos
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    médicaments délivrés sur ordonnance répertoriés