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Tasigna (nilotinib) – Résumé des caractéristiques du produit - L01XE08

Updated on site: 10-Oct-2017

Nom du médicamentTasigna
Code ATCL01XE08
Substancenilotinib
FabricantNovartis Europharm Ltd

1.DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Tasigna 150 mg gélules

2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Une gélule contient 150 mg de nilotinib (sous forme de chlorhydrate monohydraté).

Excipient(s) à effet notoire :

Une gélule contient 117,08 mg de lactose (sous forme monohydratée).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule

Poudre blanche à jaunâtre dans des gélules opaques de gélatine de couleur rouge de taille 1, portant l’inscription « NVR/BCR » imprimée en noir sur la longueur.

4.INFORMATIONS CLINIQUES

4.1Indications thérapeutiques

Tasigna est indiqué chez l’adulte dans le traitement de la leucémie myéloïde chronique (LMC) chromosome Philadelphie positive (Ph+) en phase chronique nouvellement diagnostiquée.

4.2Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement de la LMC.

Posologie

La posologie recommandée de Tasigna est de 300 mg deux fois par jour. Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps que le patient en tire un bénéfice.

Pour une dose de 400 mg une fois par jour (voir adaptations de la posologie ci-dessous), les gélules de 200 mg sont disponibles.

En cas d’oubli d’une dose, le patient ne doit pas prendre une dose supplémentaire, mais prendre la dose suivante selon le schéma posologique habituel.

Patients atteints de LMC chromosome Philadelphie positive en phase chronique qui ont été traités par Tasigna en traitement de première ligne et qui ont obtenu le maintien d'une réponse moléculaire profonde (RM4.5)

L'arrêt du traitement peut être envisagé chez les patients atteints de LMC chromosome Philadelphie positive (Ph+) en phase chronique, éligibles, qui ont été traités par Tasigna à la posologie de 300 mg deux fois par jour pendant 3 ans minimum si une réponse moléculaire profonde est maintenue pendant un an minimum juste avant l'arrêt du traitement. L'arrêt de Tasigna doit être initié par un médecin expérimenté dans le traitement des patients atteints de LMC (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Les patients éligibles qui arrêtent Tasigna doivent faire l’objet d’une surveillance de leurs taux de transcrit BCR-ABL et de leur formule sanguine complète avec numération différentielle tous les mois

pendant un an, puis toutes les 6 semaines la deuxième année, et ensuite toutes les 12 semaines. La surveillance des taux de transcrit BCR-ABL doit être effectuée avec un test de diagnostic quantitatif validé pour mesurer les taux de réponse moléculaire sur l’échelle internationale (EI) avec une sensibilité d’au moins RM4.5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% EI).

Pour les patients qui perdent la RM4 (RM4=BCR-ABL/ABL ≤0,01% EI) mais pas la RMM (RMM=BCR-ABL/ABL ≤0,1% EI) durant la phase sans traitement, les taux de transcrits BCR-ABL devraient être surveillés toutes les 2 semaines jusqu’à ce que les taux BCR-ABL reviennent à une valeur comprise entre RM4 et RM 4.5. Les patients qui maintiennent leur taux BCR-ABL entre la RMM et la RM4 pendant un minimum de 4 mesures consécutives peuvent reprendre le schéma de surveillance initial.

Les patients qui perdent la RMM doivent reprendre le traitement dans les 4 semaines qui suivent la date connue de la perte de rémission. Le traitement par Tasigna doit être repris à la posologie de 300 mg deux fois par jour ou à une posologie réduite de 400 mg une fois par jour si le patient avait bénéficié d'une réduction de posologie avant l'arrêt du traitement. Les patients qui reprennent le traitement par Tasigna doivent faire l'objet d'une surveillance mensuelle de leurs taux de transcrit BCR-ABL jusqu'à ce que la RMM soit rétablie et ensuite toutes les 12 semaines (voir rubrique 4.4).

Adaptations ou modifications de la posologie

Il peut être nécessaire d’interrompre provisoirement le traitement par Tasigna et/ou réduire la posologie en cas de toxicités hématologiques (neutropénie, thrombopénie) non reliées à la leucémie sous-jacente (voir tableau 1).

Tableau 1 Adaptations posologiques en cas de neutropénie et de thrombopénie

LMC en phase

PN * < 1,0 x 109/l et/ou

1.

Le traitement doit être interrompu et

chronique

plaquettes < 50 x 109/l

l’hémogramme doit être surveillé.

nouvellement

 

2.

Le traitement doit être repris dans les

diagnostiquée à la

 

2 semaines à la dose initiale si PN > 1,0 x 109/l

posologie de 300 mg

 

et/ou plaquettes > 50 x 109/l.

deux fois par jour

 

3.

Si les valeurs de l’hémogramme restent

 

 

faibles, il pourra être nécessaire de réduire la

 

 

posologie à 400 mg une fois par jour.

* PN = polynucléaires neutrophiles

 

 

En cas de toxicité extra-hématologique modérée ou sévère cliniquement significative, le traitement doit être interrompu et il pourra être repris à la dose de 400 mg une fois par jour après résolution de la toxicité. Si cela est cliniquement justifié, une nouvelle augmentation de la posologie à 300 mg deux fois par jour doit être envisagée.

Elévation des taux sériques de lipase : En cas d’élévation des taux sériques de lipase de grade 3 ou 4, il faut réduire la posologie à 400 mg une fois par jour ou interrompre le traitement. Les taux sériques de lipase doivent être contrôlés une fois par mois ou lorsque cela est cliniquement justifié (voir rubrique 4.4).

Elévation de la bilirubine et des transaminases hépatiques : En cas d’élévation de la bilirubine et des transaminases hépatiques de grade 3 ou 4, il faut réduire la posologie à 400 mg une fois par jour ou interrompre le traitement. La bilirubinémie et les taux de transaminases hépatiques doivent être contrôlés une fois par mois ou lorsque cela est cliniquement justifié.

Populations particulières Personnes âgées

Dans l’étude clinique, 12 % environ des patients étaient âgés de 65 ans et plus. Aucune différence notable n’a été observée en termes de sécurité et d’efficacité chez les patients de 65 ans et plus par rapport aux adultes âgés de 18 à 65 ans.

Insuffisance rénale

Il n’a pas été mené d’études cliniques chez les patients insuffisants rénaux.

Comme le nilotinib et ses métabolites ne sont pas excrétés par voie rénale, une diminution de la clairance corporelle totale est peu probable chez les patients présentant une insuffisance rénale.

Insuffisance hépatique

L’insuffisance hépatique a un effet modéré sur la pharmacocinétique du nilotinib. Il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. Toutefois, la prudence est requise chez ces patients (voir rubrique 4.4).

Affections cardiaques

Au cours des études cliniques, les patients présentant une maladie cardiaque non contrôlée ou significative (par ex. un infarctus du myocarde récent, une insuffisance cardiaque congestive, un angor instable ou une bradycardie cliniquement significative) ont été exclus. La prudence est requise chez les patients présentant une affection cardiaque (voir rubrique 4.4).

Des augmentations du taux de cholestérol sérique total ont été rapportées avec un traitement par Tasigna (voir rubrique 4.4). Le profil lipidique doit être déterminé avant l’instauration d’un traitement par Tasigna, évalué aux 3ème mois et 6ème mois après l’instauration du traitement et au minimum chaque année pendant le traitement chronique.

Des augmentations de la glycémie ont été rapportées avec un traitement par Tasigna (voir rubrique 4.4). La glycémie doit être évaluée avant l’instauration d’un traitement par Tasigna et surveillée pendant le traitement.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de Tasigna chez les enfants de la naissance jusqu’à l’âge de 18 ans n’ont pas encore été établies (voir rubrique 5.1). L’utilisation dans la population pédiatrique n’est donc pas recommandée compte tenu de l’insuffisance de données concernant la sécurité et l’efficacité.

Mode d’administration

Tasigna doit être pris deux fois par jour, à 12 heures d’intervalle environ, en-dehors des repas. La gélule doit être avalée entière avec de l’eau. Le patient ne doit consommer aucun aliment pendant les deux heures précédant la prise du médicament et pendant une heure au moins après celle-ci.

Pour les patients qui ne peuvent avaler les gélules, le contenu de chaque gélule peut être dispersé dans une cuillère à café de compote de pommes et doit être avalé immédiatement. Il ne doit pas être utilisé plus d’une cuillère à café de compote de pommes ou d’autres aliments que la compote de pommes

(voir rubriques 4.4 et 5.2).

4.3Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Aplasie médullaire

Le traitement par Tasigna est associé à une thrombopénie, une neutropénie et une anémie (de grade 3/4 selon la classification internationale « National Cancer Institute Common Toxicity Criteria »). Il convient de pratiquer un hémogramme complet toutes les deux semaines pendant les

deux premiers mois, et une fois par mois ensuite, ou lorsque cela est cliniquement justifié. En général, l’aplasie médullaire a été réversible et elle a pu être traitée par une interruption temporaire du traitement par Tasigna ou en diminuant la posologie (voir rubrique 4.2).

Allongement de l’intervalle QT

On a constaté que Tasigna entraîne un allongement dose-dépendant de la repolarisation ventriculaire cardiaque (mesurée par l’intervalle QT sur l’ECG).

Dans l’étude de phase III menée chez les patients atteints de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée recevant 300 mg de nilotinib deux fois par jour, la variation moyenne de l’intervalle QTcF à l’état d’équilibre a été de 6 ms par rapport aux valeurs initiales. Aucun patient n’a présenté d’intervalle QTcF > 480ms. On n’a observé aucun épisode de torsades de pointes.

Dans une étude menée chez des volontaires sains au cours de laquelle les expositions ont été comparables à celles observées chez les patients, la variation moyennée de l’intervalle QTcF, après soustraction des valeurs obtenues avec le placebo, a été de 7 ms par rapport aux valeurs initiales (IC

± 4 ms). Aucun patient n’a présenté d’intervalle QTcF supérieur à 450 ms. En outre, aucun cas d’arythmies cliniquement significatives n’a été observé pendant l’étude, et notamment aucun épisode de torsades de pointe (transitoires ou persistantes).

Un allongement significatif de l’intervalle QT peut survenir en cas de prise inappropriée de nilotinib avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et/ou des médicaments connus comme étant susceptibles d’induire un allongement de l’intervalle QT et/ou des aliments (voir rubrique 4.5). En présence d’une hypokaliémie ou d’une hypomagnésémie, cet effet peut se renforcer. Un allongement de l’intervalle

QT peut exposer les patients à un risque de complications fatales.

Tasigna doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un allongement de l’intervalle QTc ou présentant un risque significatif de développer un allongement de l’intervalle QTc, tels que ceux :

présentant un allongement congénital de l’intervalle QT,

présentant une maladie cardiaque non contrôlée ou significative (y compris un infarctus du myocarde récent, une insuffisance cardiaque congestive, un angor instable ou une bradycardie cliniquement significative),

prenant des médicaments anti-arythmiques ou d’autres substances entraînant un allongement de

l’intervalle QT.

Il est conseillé de surveiller étroitement un effet sur l’intervalle QTc et de réaliser un ECG initial avant l’instauration du traitement par Tasigna et lorsque cela est cliniquement justifié.

L’hypokaliémie ou l’hypomagnésémie doivent être corrigées avant de débuter le traitement par

Tasigna, et ces paramètres doivent être surveillés périodiquement au cours du traitement.

Mort subite

Des cas peu fréquents (0,1 à 1 %) de mort subite ont été rapportés chez des patients atteints de LMC en phase chronique ou en phase accélérée résistants ou intolérants à l’imatinib et présentant dans leurs antécédents des pathologies cardiaques ou des facteurs de risques cardiaques significatifs. Des pathologies associées à l’hémopathie sous-jacente ainsi que des traitements concomitants étaient aussi fréquemment présents. Les anomalies de repolarisation ventriculaire ont pu être des facteurs contributifs. Aucun cas de mort subite n’a été rapporté dans l’étude de phase III menée chez les patients atteints de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée.

Rétention hydrique et œdème

Des formes sévères de rétention hydrique telles que l’épanchement pleural, l’œdème pulmonaire, et l’épanchement péricardique ont été peu fréquemment observées (0,1 à 1 %) dans une étude de phase III menée chez des patients atteints de LMC nouvellement diagnostiquée. Des évènements similaires ont été observés lors du suivi post-commercialisation. Une prise de poids rapide et inattendu doit être évaluée avec attention. Si des signes de rétention hydrique sévère apparaissent au cours du traitement avec nilotinib, l’étiologie doit être recherchée et les patients traités en conséquence (voir rubrique 4.2 les instructions concernant la gestion des toxicités non-hématologiques).

Evènements cardiovasculaires

Des évènements cardiovasculaires ont été rapportés dans une étude randomisée de phase III menée chez des patients atteints de LMC nouvellement diagnostiquée et observés lors du suivi post-

commercialisation. Dans cette étude clinique dont la médiane de durée d’exposition au traitement était de 60,5 mois, les évènements cardiovasculaires de grade 3 et 4 incluaient une artériopathie oblitérante périphérique (1,4 % et 1,1 % à 300 mg et 400 mg de nilotinib deux fois par jour, respectivement), une cardiopathie ischémique (2,2 % et 6,1 % à 300 mg et 400 mg de nilotinib deux fois par jour, respectivement) et des accidents vasculaires cérébraux ischémiques (1,1 % et 2,2 % à 300 mg et 400 mg de nilotinib deux fois par jour, respectivement). Les patients doivent être informés de consulter immédiatement un médecin s’ils ressentent des signes ou des symptômes d’évènements cardiovasculaires. L’état cardiovasculaire des patients doit être évalué et les facteurs de risque cardiovasculaire surveillés et activement pris en charge au cours du traitement par Tasigna selon les recommandations standards. Un traitement approprié devra être prescrit pour gérer les facteurs de risque cardiovasculaire (voir rubrique 4.2 les instructions concernant la gestion des toxicités non- hématologiques).

Réactivation de l'hépatite B

Des cas de réactivation du virus l’hépatite B ont été rapportés chez des patients porteurs chroniques du virus et traités par des inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL. Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisance hépatique aiguë ou une hépatite fulminante requérant une transplantation hépatique ou dont l’issue a été fatale.

Tous les patients doivent faire l’objet d’un dépistage d’une infection par le VHB avant l’initiation d’un traitement par Tasigna. Un médecin spécialisé en hépatologie doit être consulté avant instauration du traitement chez les patients porteurs de marqueurs sérologiques positifs (y compris ceux ayant une hépatite B active) et chez les patients dont la sérologie devient positive en cours du traitement. Les patients porteurs du VHB doivent être étroitement suivis tout au long du traitement par Tasigna et plusieurs mois après la fin du traitement (voir rubrique 4.8).

Surveillance particulière des patients atteints de LMC Ph+ en phase chronique qui ont obtenu le maintien d'une réponse moléculaire profonde

Éligibilité pour l’arrêt du traitement

Pour les patients éligibles chez qui l'expression des transcrits BCR-ABL types e13a2/b2a2 ou e14a2/b3a2 est confirmée, l’arrêt du traitement peut être envisagé. Les patients doivent présenter des transcrits BCR-ABL caractéristiques pour permettre la quantification BCR-ABL, l'évaluation de la profondeur de la réponse moléculaire et la détermination d'une éventuelle perte de rémission moléculaire après l’arrêt de Tasigna.

Surveillance des patients qui ont arrêté le traitement

Une surveillance fréquente des taux de transcrit BCR-ABL doit être effectuée chez les patients éligibles à un arrêt de traitement à l'aide d'un test de diagnostic quantitatif validé, afin de mesurer les niveaux de réponse moléculaire avec une sensibilité d'au moins RM4.5 (RM4.5=BCR-ABL/ABL

≤0,0032%EI). Les taux de transcrit BCR-ABL doivent être évalués avant et pendant l’arrêt du traitement (voir rubriques 4.2 et 5.1).

La perte de réponse moléculaire majeure (RMM=BCR-ABL/ABL ≤0,1% EI) ou la perte confirmée de RM4 (deux mesures consécutives séparées d'au moins 4 semaines indiquant la perte de RM4 (RM4=BCR-ABL/ABL ≤0,01% EI)) déclencheront la reprise du traitement dans les 4 semaines qui suivent la date connue de la perte de rémission. Une rechute moléculaire peut survenir durant la phase sans traitement, les données sur les résultats à long terme ne sont pas encore disponibles. Il est par conséquent crucial d’effectuer une surveillance fréquente des taux de transcrits BCR-ABL et une formule sanguine complète avec numération différentielle afin de détecter une éventuelle perte de rémission (voir rubrique 4.2). Pour les patients qui n’ont pas récupéré une RMM après trois mois de ré-initiation du traitement, le test de mutation du domaine kinase BRC-ABL devrait être effectué.

Examens de laboratoire et surveillance

Lipémie

Dans un essai de Phase III réalisé chez des patients atteints de LMC nouvellement diagnostiquée,

1,1 % des patients traités par 400 mg de nilotinib deux fois par jour ont présenté une augmentation du

cholestérol total de Grade 3-4 ; toutefois aucune augmentation de Grade 3-4 n’a été observée dans le groupe recevant 300 mg deux fois par jour (voir rubrique 4.8). Il est recommandé de déterminer les profils lipidiques des patients avant d’instaurer un traitement par Tasigna, de les évaluer au 3ème mois et au 6ème mois après l’instauration du traitement et au minimum chaque année pendant le traitement chronique (voir rubrique 4.2). Si un traitement par inhibiteur de la HMG-CoA réductase (un agent hypolipémiant) est nécessaire, merci de vous référer à la rubrique 4.5 avant d’instaurer le traitement car certains inhibiteurs de la HMG-CoA réductase sont également métabolisés par la voie du CYP3A4.

Glycémie

Dans un essai de phase III réalisé chez des patients atteints de LMC nouvellement diagnostiquée,

6,9 % et 7,2 % des patients traités respectivement par 400 mg de nilotinib et 300 mg de nilotinib deux fois par jour, ont présenté une augmentation de la glycémie de Grade 3-4. Il est recommandé d’évaluer la glycémie avant d’instaurer le traitement par Tasigna et de la surveiller au cours du traitement, si cela est cliniquement indiqué (voir rubrique 4.2). Si les résultats justifient un traitement, les médecins doivent suivre les recommandations de bonne pratique locale.

Interactions avec d’autres médicaments

L’administration concomitante de Tasigna avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (incluant, mais de manière non exhaustive, kétoconazole, itraconazole, voriconazole, clarithromycine, télithromycine, ritonavir) doit être évitée. Si l’administration d’un de ces produits s’avère nécessaire, il est recommandé si possible d’interrompre le traitement par Tasigna (voir rubrique 4.5). Si l’interruption temporaire du traitement n’est pas possible, une surveillance étroite du patient est recommandée, afin de déceler un éventuel allongement de l’intervalle QT (voir rubriques 4.2, 4.5 et 5.2).

L’utilisation concomitante de Tasigna et d’inducteurs puissants du CYP3A4 (par ex. phénytoïne, rifampicine, carbamazépine, phénobarbital ou le millepertuis) réduit vraisemblablement l’exposition au nilotinib de manière cliniquement significative. Par conséquent, chez les patients recevant Tasigna, les médicaments administrés de manière concomitante devront être choisis pour avoir un faible potentiel d’induction du CYP3A4 (voir rubrique 4.5).

Effets des aliments

La biodisponibilité du nilotinib est augmentée par la prise alimentaire. Tasigna ne doit pas être pris avec des aliments (voir rubriques 4.2 et 4.5) et il doit être pris 2 heures après un repas. Le patient ne doit consommer aucun aliment pendant une heure au moins après la prise du médicament. Le jus de pamplemousse et les autres aliments connus pour inhiber le CYP3A4 doivent être évités. Pour les patients qui ne peuvent avaler les gélules, le contenu de chaque gélule peut être dispersé dans une cuillère à café de compote de pommes et doit être avalé immédiatement. Il ne doit pas être utilisé plus d’une cuillère à café de compote de pommes ou d’autres aliments que la compote de pommes (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

L’insuffisance hépatique a un effet modéré sur la pharmacocinétique du nilotinib. L’administration unique d’une dose de 200 mg de nilotinib a entraîné des augmentations de l’AUC de 35 %, 35 % et 19 % respectivement, chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée et sévère par rapport aux sujets du groupe contrôle présentant une fonction hépatique normale. Le Cmax prédictif à l’état d’équilibre du nilotinib était augmenté respectivement de 29 %, 18 % et 22 %. Au cours des études cliniques, les patients présentant des taux de l’alanine aminotransférase (ALAT) et/ou de l’aspartate aminotransférase (ASAT) > 2,5 fois la limite supérieure de la normale (ou

> 5 x LSN, si l’augmentation était liée à la maladie) et/ou des taux de bilirubine totale > 1,5 fois la LSN, étaient exclus. Le métabolisme du nilotinib est essentiellement hépatique. Les patients atteints d’insuffisance hépatique peuvent avoir une exposition augmentée au nilotinib et doivent donc être traités avec prudence (voir rubrique 4.2).

Taux sériques de lipase

On a observé une élévation des taux sériques de lipase. Il est conseillé d’être prudent chez les patients ayant des antécédents de pancréatite. En cas d’élévation du taux de lipases associés à des symptômes abdominaux, le traitement par Tasigna doit être interrompu et des mesures appropriées pour établir le diagnostic et exclure une pancréatite doivent être envisagées.

Gastrectomie totale

La biodisponibilité du nilotinib peut être diminuée chez des patients ayant une gastrectomie totale (voir rubrique 5.2). Un suivi plus fréquent de ces patients doit être envisagé.

Syndrome de lyse tumorale

En raison de la survenue possible de syndrome de lyse tumorale (SLT), il est recommandé de corriger toute déshydratation cliniquement significative et de traiter l’hyperuricémie avant l’initiation du traitement par Tasigna (voir rubrique 4.8).

Lactose

Les gélules de Tasigna contiennent du lactose. Ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares).

4.5Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Tasigna peut être administré en association avec des facteurs de croissance hématopoïétiques tels que l’érythropoïétine ou le facteur de croissance des granulocytes (G-CSF), si cela est cliniquement indiqué. Il peut être administré avec l’hydroxyurée ou l’anagrélide si cela est cliniquement indiqué.

Le nilotinib est essentiellement métabolisé dans le foie. C’est également un substrat de la pompe à efflux de nombreux médicaments, la glycoprotéine P (P-gp). Par conséquent, les substances exerçant un effet sur le CYP3A4 et/ou la P-gp peuvent influencer l’absorption et l’élimination du nilotinib absorbé par voie systémique.

Substances susceptibles d’augmenter les concentrations plasmatiques de nilotinib

L’association du nilotinib et de l’imatinib (substrat et modulateur de la P-gp et du CYP3A4), exerce un faible pouvoir inhibiteur du CYP3A4 et de la P-gp. Les AUC du nilotinib et de l’imatinib sont augmentées de 18 % à 40 %. Ces variations sont vraisemblablement sans pertinence clinique.

Chez des sujets sains, l’exposition au nilotinib était multipliée par 3 en cas d’administration concomitante de kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4. Il faut donc éviter le traitement concomitant par des inhibiteurs puissants du CYP3A4, tels que kétoconazole, itraconazole, voriconazole, ritonavir, clarithromycine et télithromycine (voir rubrique 4.4). On peut également s’attendre à une exposition augmentée au nilotinib avec les inhibiteurs modérés du CYP3A4. L’utilisation d’autres médicaments concomitants inhibant faiblement ou n’inhibant pas le CYP3A4 doit être envisagée.

Substances susceptibles de diminuer les concentrations plasmatiques de nilotinib

La rifampicine, un puissant inducteur du CYP3A4, diminue de 64 % la Cmax du nilotinib et réduit l’AUC du nilotinib de 80 %. La rifampicine et le nilotinib ne doivent pas être administrés de façon concomitante.

L’administration concomitante des autres médicaments inducteurs du CYP3A4 (par ex. phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital ou le millepertuis) diminue aussi probablement l’exposition au nilotinib de manière cliniquement significative. Chez les patients pour lesquels les inducteurs du CYP3A4 sont indiqués, des thérapeutiques alternatives entraînant une induction enzymatique plus faible doivent être utilisées.

La solubilité du nilotinib dépend du pH, avec une solubilité plus faible à pH élevé. Chez des

volontaires sains ayant reçu de l’ésoméprazole à 40 mg une fois par jour pendant 5 jours, le pH gastrique a été augmenté de façon significative mais l’absorption de nilotinib n’a été diminuée que de façon modeste (diminution de la Cmax de 27 % et augmentation de AUC0-∞ de 34 %). Le nilotinib peut être utilisé de façon concomitante avec l’ésoméprazole ou d’autres inhibiteurs de la pompe à protons si nécessaire.

Lors d’une étude chez les sujets sains, aucun changement significatif de la pharmacocinétique du nilotinib n’a été observé quand une dose unique de 400 mg de Tasigna a été administrée 10 heures après et 2 heures avant la famotidine. Ainsi, lorsque l’utilisation concomitante d’un anti H2 s’avère nécessaire, ce dernier pourra être administré approximativement 10 heures avant ou 2 heures après la prise de Tasigna.

Dans cette même étude, l’administration d’un anti-acide (hydroxyde d’aluminium/hydroxyde de magnésium/siméticone) 2 heures avant ou après une dose unique de 400 mg de Tasigna n’a pas non plus altéré la pharmacocinétique du nilotinib. Ainsi, si cela s’avère nécessaire, un anti-acide pourra être administré approximativement 2 heures avant ou 2 heures après la prise de Tasigna.

Substances dont les concentrations plasmatiques sont susceptibles d’être modifiées par le nilotinib

In vitro, le nilotinib est un inhibiteur relativement puissant du CYP3A4, du CYP2C8, du CYP2C9, du

CYP2D6 et de l’UGT1A1, avec une valeur du Ki qui est plus basse pour le CYP2C9

(Ki=0,13 microM).

Dans une étude d’interaction menée chez des sujets sains avec une dose unique de 25 mg de warfarine, substrat sensible du CYP2C9, une dose de 800 mg de nilotinib n’a pas entraîné de changements des paramètres pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques de la warfarine tels que le temps de Quick et l’INR. Il n’existe pas de données à l’état d’équilibre. Cette étude suggère qu’une interaction médicamenteuse entre le nilotinib et la warfarine est cliniquement moins significative pour des doses allant jusqu’à 25 mg de warfarine. En l’absence de données à l’état d’équilibre, un contrôle des marqueurs pharmacodynamiques de la warfarine (INR ou temps de Quick) est recommandé après l’initiation d’un traitement par le nilotinib (au moins pendant les 2 premières semaines).

Chez les patients atteints d’une LMC, le nilotinib administré à la dose de 400 mg deux fois par jour pendant 12 jours a augmenté l’exposition systémique au midazolam oral (un substrat du CYP3A4) ASC et Cmax respectivement augmentées d’un facteur 2,6 et 2,0. Le nilotinib est un inhibiteur modéré du CYP3A4. En conséquence, l’exposition systémique à d’autres médicaments essentiellement métabolisés par le CYP3A4 (par exemple, certains inhibiteurs de la HMG-CoA réductase) pourrait être augmentée en cas d’administration concomitante avec le nilotinib. Une surveillance adéquate et une adaptation de la posologie peuvent être nécessaires pour les médicaments qui sont des substrats du CYP3A4 et possèdent un index thérapeutique étroit (incluant, sans s’y limiter, l’alfentanil, la ciclosporine, la dihydroergotamine, l’ergotamine, le fentanyl, le sirolimus et le tacrolimus) en cas d’administration concomitante avec le nilotinib.

Médicaments anti-arythmiques et autres substances susceptibles d’allonger l’intervalle QT

Il faut utiliser le nilotinib avec prudence chez les patients présentant ou pouvant développer un allongement de l’intervalle QT, notamment les patients prenant des médicaments anti-arythmiques tels que amiodarone, disopyramide, procaïnamide, quinidine ou sotalol, ou d’autres médicaments qui peuvent entraîner un allongement de l’intervalle QT tels que chloroquine, halofantrine, clarithromycine, halopéridol, méthadone ou moxifloxacine (voir rubrique 4.4).

Interactions avec les aliments

La prise alimentaire augmente l’absorption et la biodisponibilité de Tasigna, ayant pour résultat une augmentation de la concentration plasmatique (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2). Le jus de pamplemousse et les autres aliments connus pour inhiber le CYP3A4 doivent être évités.

4.6Fertilité, grossesse et allaitement

Femme en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception très efficace pendant le traitement par Tasigna et jusqu’à 2 semaines après la fin du traitement.

Grossesse

Il n'existe pas ou peu de données sur l'utilisation du nilotinib chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Tasigna ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que la situation clinique de la femme justifie le traitement par le nilotinib. En cas d’utilisation en cours de grossesse, la patiente doit être informée des risques potentiels pour le fœtus.

Si une femme qui est traitée par le nilotinib envisage une grossesse, l’arrêt de traitement pourra être considéré sur la base des critères d’éligibilité à l’arrêt de traitement comme décrit dans les rubriques 4.2 et 4.4. Il existe un nombre limité de données sur les grossesses de patientes qui ont

arrêté le traitement. Si la grossesse est planifiée pendant la phase d’arrêt de traitement, la patiente doit être informée d’une éventuelle nécessité de ré-initier le traitement avec Tasigna pendant la grossesse (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Allaitement

Il n’existe pas de données sur l’excrétion du nilotinib dans le lait maternel. Les données toxicologiques disponibles chez l’animal ont mis en évidence l’excrétion de nilotinib dans le lait (voir rubrique 5.3). Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Tasigna ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.

Fertilité

Des études effectuées chez l’animal n’ont pas montré d’effet sur la fertilité chez les rats mâles et femelles (voir rubrique 5.3).

4.7Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les patients présentant des vertiges, une fatigue, des troubles de la vision ou d’autres effets indésirables susceptibles d’altérer leur aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines, doivent s’abstenir de mener ces activités tant que ces effets indésirables persistent (voir rubrique 4.8).

4.8Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Les données décrites ci-dessous sont le reflet d’une exposition à Tasigna de 279 patients au total, lors d’une étude clinique randomisée de phase III chez des patients atteints d’une LMC Ph+ nouvellement diagnostiquée en phase chronique traités à la dose de 300 mg de nilotinib deux fois par jour. La durée médiane d’exposition était de 60,5 mois (intervalle : 0,1-70,8 mois). Des informations de sécurité provenant d’une étude sur l’arrêt de traitement par Tasigna chez des patients atteints de LMC qui ont été traités par Tasigna en première ligne de traitement sont également fournies.

Les effets indésirables extra-hématologiques les plus fréquents (≥ 10%) étaient une éruption, un prurit, des céphalées, des nausées, une fatigue, une alopécie, des myalgies et des douleurs abdominales hautes. La plupart de ces effets indésirables étaient de sévérité légère à modérée. Les effets indésirables observés moins fréquemment (< 10% et ≥ 5%) étaient constipation, sécheresse cutanée, asthénie, spasmes musculaires, diarrhée, arthralgies, douleurs abdominales, vomissements et

œdème périphérique ; ces effets étaient de sévérité légère à modérée, gérables et n’ont généralement pas nécessité une réduction de la dose.

Les toxicités hématologiques induites par le traitement consistent en une myélosuppression : une thrombopénie (18 %), une neutropénie (15 %) et une anémie (8 %). Les anomalies du bilan

biologique incluent une élévation de l’alanine aminotransférase (24 %), une hyperbilirubinémie (16 %), une élévation de l’aspartate aminotransférase (12 %), une élévation de la lipase (11 %), une

élévation de la bilirubine sanguine (10 %), une hyperglycémie (4 %), une hypercholestérolémie (3 %) et une hypertriglycéridémie (< 1 %). Que la relation de causalité ait été établie ou non, des épanchements pleuraux et péricardiques ont été rapportés chez respectivement 2 % et < 1 % des patients traités par Tasigna 300 mg deux fois par jour. Que la relation de causalité ait été établie ou non, des hémorragies gastro-intestinales ont été rapportées chez 3 % de ces patients.

La variation moyenne de l’intervalle QTcF à l’état d’équilibre a été de 6 ms. Aucun patient n’a présenté d’intervalle QTcF absolu > 500 ms pendant le traitement à l’étude. Une augmentation de l’intervalle QTcF par rapport à l’état initial de plus de 60 msec a été observée chez < 1 % des patients pendant le traitement à l’étude. Aucune mort subite et aucun épisode de torsades de pointes (transitoires ou maintenues) n’a été observé. Aucune réduction de la fraction d’éjection ventriculaire gauche par rapport à l’état initial n’a été observée à aucun moment au cours du traitement. Aucun patient n’a présenté une fraction d’éjection ventriculaire gauche <45 % au cours du traitement ni de réduction en valeur absolue de la fraction d’éjection ventriculaire gauche de plus de 15 %.

Un arrêt du traitement suite à la survenue d’effets indésirables a été observé chez 10 % des patients.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables sont classés par fréquence selon la convention suivante : très fréquent (≥1/10) ; fréquent ( 1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000, <1/100) ; rare (≥1/10 000, <1/1 000) ; très rare (<1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours des études cliniques de Tasigna

Les effets indésirables extra-hématologiques (à l’exception des anomalies biologiques) rapportés chez au moins 5 % des patients traités par 300 mg de nilotinib deux fois par jour lors de l’étude randomisée de phase III sont décrites dans le tableau 2.

Tableau 2 Effets indésirables non hématologiques (≥ 5 % de tous les patients)*

Classification par systèmes

Fréquence

Effets indésirables

Tous les

Grades

d’organes

 

 

grades

 

 

 

%

%

Affections du système

Très fréquent

Céphalées

nerveux

 

 

 

 

Affections gastro-

Très fréquent

Nausée

<1

intestinales

 

 

 

 

 

Très fréquent

Douleurs abdominales

 

 

hautes

 

 

 

Fréquent

Constipation

 

Fréquent

Diarrhées

<1

 

Fréquent

Douleurs abdominales

 

Fréquent

Vomissements

 

Fréquent

Dyspepsie

Affections de la peau et du

Très fréquent

Eruption

<1

tissu sous-cutané

 

 

 

 

 

Très fréquent

Prurit

<1

 

Très fréquent

Alopécie

 

Fréquent

Sécheresse cutanée

Affections musculo-

Très fréquent

Myalgies

<1

squelettiques et systémiques

 

 

 

 

 

Fréquent

Spasmes musculaires

 

Fréquent

Arthralgies

<1

 

Fréquent

Douleurs aux

<1

 

 

extrémités

 

 

Troubles généraux et

Très fréquent

Fatigue

anomalies au site

 

 

 

 

d’administration

 

 

 

 

 

Fréquent

Asthénie

<1

 

Fréquent

Œdème périphérique

<1

*Les pourcentages sont arrondis à des nombres entiers pour les besoins de cette présentation sous forme de tableau. Toutefois, des pourcentages avec une précision de l’ordre du dixième sont utilisés pour identifier les termes correspondant à une fréquence d’au moins 5 % et pour classer les termes par catégories de fréquence.

Lors de l’étude clinique de phase III menée avec Tasigna, les effets indésirables suivants ont été rapportés, à une fréquence inférieure à 5 %. Pour les anomalies biologiques, les effets très fréquents (≥ 1/10) non inclus dans le tableau 2, ont également été rapportés. Ces effets indésirables sont présentés sur la base de leur pertinence clinique et sont classés par ordre décroissant de sévérité au sein de chaque catégorie selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100,

< 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Infections et infestations :

Fréquent : folliculite, infection des voies respiratoires supérieures (incluant pharyngite, rhinopharyngite, rhinite).

Fréquence indéterminée : infection à herpes simplex, candidose orale, abcès sous-cutané, abcès anal, tinea pedis (dermatomycose du pied), réactivation de l'hépatite B.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes) :

Fréquent : papillome cutané.

Fréquence indéterminée : papillome buccal, paraprotéinémie.

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Fréquent : leucopénie, éosinophilie, lymphopénie.

Peu fréquent : pancytopénie.

Fréquence indéterminée : neutropénie fébrile.

Affections du système immunitaire :

Fréquence indéterminée : hypersensibilité.

Affections endocriniennes :

Fréquence indéterminée : hyperparathyroïdie secondaire.

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Très fréquent : hypophosphatémie (incluant diminution de la phosphorémie).

Fréquent : diabète, hypercholestérolémie, hyperlipidémie, hypertriglycéridémie, hyperglycémie, diminution de l’appétit, hypocalcémie, hypokaliémie.

Peu fréquent : hyperkaliémie, dyslipidémie, goutte.

Fréquence indéterminée : hyperuricémie, hypoglycémie, altération de l’appétit.

Affections psychiatriques :

Fréquent : insomnie, dépression, anxiété.

Fréquence indéterminée : amnésie, dysphorie.

Affections du système nerveux :

Fréquent : sensation vertigineuse, hypoesthésie, neuropathie périphérique.

Peu fréquent : accident vasculaire cérébral ischémique, infarctus cérébral, migraine, paresthésies. Fréquence indéterminée : accident vasculaire cérébral, sténose de l’artère basilaire, syncope, tremblements, léthargie, dysesthésie, syndrome des jambes sans repos, hyperesthésie.

Affections oculaires :

Fréquent : prurit oculaire, conjonctivite, œil sec (incluant xérophtalmie).

Peu fréquent : œdème palpébral, photopsie, hémorragie conjonctivale, hyperémie (sclérale, conjonctivale, oculaire).

Fréquence indéterminée : œdème périorbitaire, blépharite, douleurs oculaires, choriorétinopathie, conjonctivite allergique, maladie de la surface oculaire, vision trouble.

Affections de l’oreille et du labyrinthe :

Fréquent : vertiges.

Affections cardiaques* :

Fréquent : angine de poitrine, arythmie (incluant bloc atrioventriculaire, tachycardie, fibrillation auriculaire, extrasystoles ventriculaires, bradycardie), allongement de l’intervalle QT à l’électrocardiogramme, palpitations, infarctus du myocarde.

Peu fréquent : insuffisance cardiaque, cyanose.

Fréquence indéterminée : diminution de la fraction d’éjection, épanchement péricardique, péricardites, trouble diastolique, bloc de branche gauche.

*rapporté dans l’étude de phase III dans les bras à 300 mg deux fois par jour et/ou 400 mg deux fois par jour

Affections vasculaires :

Fréquent : hypertension, bouffées vasomotrices.

Peu fréquent : claudication intermittente, artériopathie oblitérante périphérique, artériosclérose. Fréquence indéterminée : hématome, sténose artérielle périphérique.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Fréquent : dyspnée, toux.

Peu fréquent : épanchement pleural.

Fréquence indéterminée : dyspnée d’effort, pleurésie, épistaxis, douleurs oropharyngées.

Affections gastro-intestinales :

Fréquent : distension abdominale, inconfort abdominal, dysgueusie, flatulence. Peu fréquent : pancréatite, gastrite, sensibilité dentaire.

Fréquence indéterminée : ulcère œsophagien, ulcère gastrique, douleurs œsophagiennes, stomatite, sécheresse buccale, entérocolite, hémorroïdes, hernie hiatale, hémorragie rectale, gingivite.

Affections hépatobiliaires :

Très fréquent : hyperbilirubinémie (incluant augmentation de la bilirubinémie). Fréquent : fonction hépatique anormale

Peu fréquent : ictère.

Fréquence indéterminée : hépatite toxique.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Fréquent : érythème, hyperhidrose, contusion, acné, dermatose (incluant les dermatoses allergiques, exfoliatives et acnéiformes), sueurs nocturnes, eczéma.

Peu fréquent : éruption médicamenteuse, douleurs cutanés.

Fréquence indéterminée : érythème polymorphe, urticaire, éruption bulleuse, kystes épidermoïdes, hyperplasie sébacée, œdème facial, atrophie cutanée, hypertrophie cutanée, desquamation cutanée, hyperpigmentation cutanée, décoloration cutanée, hyperkératose, psoriasis.

Affections musculo-squelettiques et systémiques :

Fréquent : douleurs osseuses, douleurs dorsales, faiblesse musculaire.

Peu fréquent : douleurs musculo-squelettiques, douleurs costales.

Affections du rein et des voies urinaires :

Fréquence indéterminée : dysurie, pollakiurie, chromaturie.

Affections des organes de reproduction et du sein :

Peu fréquent : dysfonction érectile.

Fréquence indéterminée : gynécomastie, induration mammaire, ménorragie, œdème mamelonnaire.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration :

Fréquent : pyrexie, douleur thoracique (incluant douleur thoracique non cardiaque), gêne thoracique. Peu fréquent : douleurs, frissons, sensations de modifications de la température corporelle (sensations de chaleur, sensations de froid), malaise.

Fréquence indéterminée : œdème facial, œdème localisé.

Investigations :

Très fréquent : augmentation du taux d'alanine aminotransférase (ALAT), augmentation du taux d'aspartate aminotransférase (ASAT), augmentation du taux de lipase, augmentation des lipoprotéines (incluant LDL et HDL), augmentation du cholestérol total, augmentation des triglycérides.

Fréquent : diminution du taux d’hémoglobine, augmentation des taux sanguins d’amylase, augmentation des taux sanguins de phosphatases alcalines, augmentation du taux de gamma glutamyltransférase ( GT), gain de poids, augmentation de l’insulinémie, diminution du taux de globulines.

Fréquence indéterminée : augmentation des taux sanguins de parathormone, diminution de l’insulinémie, diminution du taux du peptide C de l’insuline, perte de poids.

Les anomalies hématologiques ou biologiques cliniquement pertinentes ou sévères sont présentées dans le tableau 3.

Tableau 3 Anomalies biologiques de grade 3-4*

 

n=279

 

(%)

Paramètres hématologiques

 

Myélosuppression

 

- Neutropénie

- Thrombopénie

- Anémie

Paramètres biochimiques

 

- Elévation de la créatinémie

- Elévation des taux de lipase

- Elévation des taux SGOT (ASAT)

- Elévation des taux SGPT (ALAT)

- Hypophosphatémie

- Elévation de la bilirubine (totale)

- Elévation de la glycémie

- Elévation du cholestérol (total)

- Elévation des triglycérides

*Les pourcentages sont présentés dans ce tableau avec une précision au dixième et arrondis à l’entier

Arrêt du traitement chez les patients atteints de LMC Ph+ en phase chronique qui ont obtenu le maintien d'une réponse moléculaire profonde

Après l'arrêt de Tasigna dans le but d'obtenir une rémission sans traitement (RST), les patients peuvent présenter des symptômes musculo-squelettiques plus fréquemment qu'avant l'arrêt du traitement, par exemple, une myalgie, des douleurs dans les extrémités, une arthralgie, des douleurs osseuses, des douleurs spinales ou des douleurs musculo-squelettiques.

Dans une étude clinique de phase II portant sur des patients atteints de LMC Ph+ en phase chronique nouvellement diagnostiquée (N=190), des symptômes musculo-squelettiques ont été rapportés à 24,7% dans l'année qui a suivi l'arrêt de Tasigna, versus 16,3% l'année précédente, au cours du traitement par Tasigna.

Description de certains effets indésirables

Réactivation de l'hépatite B

Des cas de réactivation du virus de l’hépatite B ont été rapportés chez des patients traités par des inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL. Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisance hépatique aiguë ou une hépatite fulminante requérant une transplantation hépatique ou dont l’issue a

été fatale (voir rubrique 4.4).

Suivi post-commercialisation

Les effets indésirables suivants proviennent du suivi post-commercialisation de Tasigna via des rapports spontanés, de cas décrits dans la littérature, de programmes d’accès étendu, et d’études cliniques autres que les études globales ayant servi à l’enregistrement. Ces effets étant rapportés volontairement à partir d’une population de taille incertaine, il n’est pas toujours possible d’estimer leur fréquence de façon fiable ou d’établir un lien de causalité avec l’exposition au nilotinib.

Fréquence rare : Des cas de syndrome de lyse tumorale ont été rapportés chez des patients traités par Tasigna.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9Surdosage

Des cas isolés de surdosage intentionnel avec le nilotinib ont été rapportés, le nombre de gélules de

Tasigna ingérées avec de l’alcool et d’autres médicaments n’était pas précisé. Les effets incluaient une neutropénie, des vomissements et une somnolence. Aucune modification de l’ECG ou hépatotoxicité n’ont été rapportées. Ces cas rapportés se sont résolus par un rétablissement.

En cas de surdosage, le patient doit être placé sous surveillance et recevoir un traitement symptomatique approprié.

5.PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antinéoplasiques, inhibiteurs de la protéine kinase, Code ATC : L01XE08

Le nilotinib est un inhibiteur puissant de l’activité tyrosine kinase ABL de l’oncoprotéine BCR-ABL, à la fois dans les lignées cellulaires et dans les cellules leucémiques primaires chromosome

Philadelphie positives. La substance présente une forte affinité pour le site de liaison de l’ATP, ce qui en fait un inhibiteur puissant du BCR-ABL de type sauvage, également actif contre 32 sur 33 formes mutantes du BCR-ABL résistantes à l’imatinib. En raison de cette activité biochimique, le nilotinib inhibe de manière sélective la prolifération et induit l’apoptose au niveau des lignées cellulaires et des cellules leucémiques primaires chromosome Philadelphie positives, chez les patients atteints de LMC.

Dans les modèles murins de LMC, en cas d’administration orale, le nilotinib en monothérapie réduit la charge tumorale et prolonge la survie.

Le nilotinib a peu ou pas d’effet contre la majorité des autres protéines kinases examinées (y compris Src), à l’exception des récepteurs des protéines kinases PDGF, KIT et Ephrine qu’il inhibe à des concentrations comprises dans l’intervalle atteint après une administration orale aux doses thérapeutiques recommandées dans le traitement de la LMC (voir tableau 4).

Tableau 4 Profil d’inhibition de l’activité kinase par le nilotinib (phosphorylation CI50 nM)

BCR-ABL

PDGFR

Kit

Etudes cliniques dans la LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée

Une étude clinique en ouvert, multicentrique, randomisée de phase III a été menée pour évaluer l’efficacité du nilotinib versus imatinib chez 846 patients adultes atteints de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée confirmée par analyse cytogénétique. Le diagnostic datait de moins de

6 mois et les patients n’étaient pas traités au préalable à l’exception des traitements par hydroxyurée et/ou anagrelide. Selon la randomisation 1 :1 :1 les patients recevaient soit 300 mg de nilotinib deux fois par jour (n=282), soit 400 mg de nilotinib deux fois par jour (n=281) soit 400 mg d’imatinib une fois par jour (n=283). La randomisation était stratifiée sur le score de Sokal à la date du diagnostic.

Les caractéristiques initiales étaient bien équilibrées dans les trois groupes de traitement. L’âge médian était de 47 ans dans les deux bras nilotinib et 46 ans dans le bras imatinib. Les proportions de patients âgés de 65 ans et plus étaient de 12,8 % dans le bras nilotinib à 300 mg deux fois par jour, 10,0 % dans le bras nilotinib à 400 mg deux fois par jour et 12,4 % dans le bras imatinib à 400 mg une fois par jour. Il y avait légèrement plus d’hommes que de femmes (56,0 %, 62,3 % et 55,8 %, respectivement, dans les bras nilotinib à 300 mg deux fois par jour et à 400 mg deux fois par jour et dans le bras imatinib à 400 mg une fois par jour). Plus de 60 % des patients étaient blancs et 25 % des patients étaient asiatiques.

La date de première analyse était prévue quand tous les 846 patients avaient atteint 12 mois de traitement (ou arrêté prématurément). Les analyses ultérieures reflètent le moment où les patients avaient atteint 24, 36, 48, 60 et 72 mois de traitement (ou arrêté prématurément). La durée médiane de traitement a été d'environ 70 mois dans les groupes de traitement par nilotinib et 64 mois dans le groupe imatinib. La dose médiane réelle était de 593 mg/jour pour le nilotinib à 300 mg deux fois par jour, 772 mg/jour pour le nilotinib à 400 mg deux fois par jour et 400 mg/jour pour l’imatinib à

400 mg une fois par jour. Cette étude est en cours.

Le critère primaire d’efficacité était la réponse moléculaire majeure (RMM) à 12 mois. La RMM était définie comme une valeur du ratio de BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % mesurée en RQ-PCR selon l’échelle internationale (EI), ce qui correspond à une réduction ≥ 3 log du transcrit BCR-ABL par rapport au taux de base standardisé. Le taux de RMM à 12 mois, était significativement supérieur pour le nilotinib à 300 mg deux fois par jour par rapport à l’imatinib 400 mg une fois par jour (44,3 % versus 22,3 %, p<0,0001). Le taux de RMM à 12 mois, était également significativement supérieur pour le nilotinib à 400 mg deux fois par jour par comparaison à l’imatinib 400 mg une fois par jour (42,7 % versus 22,3 %, p<0,0001).

Les taux de RMM à 3, 6, 9 et 12 mois étaient de 8,9 %, 33 %, 43,3 % et 44,3 % pour le nilotinib à 300 mg deux fois par jour, 5,0 %, 29,5 %, 38,1 % et 42,7 % pour le nilotinib à 400 mg deux fois par jour et 0,7 %, 12,0 %, 18,0 % et 22,3 % pour l’imatinib à 400 mg une fois par jour.

Les taux de RMM à 12, 24, 36, 48, 60 et 72 mois sont présentés dans le tableau 5.

Tableau 5 Taux de RMM

 

Tasigna

Tasigna

Imatinib

 

300 mg deux fois

400 mg deux fois par

400 mg une fois par

 

par jour

jour

jour

 

n=282

n=281

n=283

 

(%)

 

(%)

(%)

RMM à 12 mois

 

 

 

 

Réponse (IC à 95 %)

44,31 (38,4

; 50,3)

42,71 (36,8 ; 48,7)

22,3 (17,6 ; 27,6)

RMM à 24 mois

 

 

 

 

Réponse (IC à 95 %)

61,71 (55,8 ; 67,4)

59,11 (53,1 ; 64,9)

37,5 (31,8 ; 43,4)

RMM à 36 mois2

 

 

 

 

Réponse (IC à 95 %)

58,51 (52,5

; 64,3)

57,31 (51,3 ; 63,2)

38,5 (32,8 ; 44,5)

RMM à 48 mois3

 

 

 

 

Réponse (IC à 95 %)

59,91 (54,0

; 65,7)

55,2 (49,1 ; 61,1)

43,8 (38,0 ; 49,8)

RMM à 60 mois4

 

 

 

 

Réponse (IC à 95 %)

62,8 (56,8 ; 68,4)

61,2 (55,2 ; 66,9)

49,1 (43,2 ; 55,1)

RMM à 72 mois5

 

 

 

 

Réponse (IC à 95 %)

52,5 (46,5; 58,4)

57,7 (51,6; 63,5)

41,7 (35,9; 47,7)

1Test de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH), valeur de p pour le taux de réponse (versus l'imatinib

400mg) < 0,0001

2Seuls les patients avec une RMM à un temps donné sont inclus comme répondeurs pour ce temps. Au total, 199 (35,2 %) patients n'étaient pas évaluables pour la RMM à 36 mois (87 dans le bras nilotinib à 300 mg deux fois par jour et 112 dans le bras imatinib) en raison d'évaluations PCR manquantes/non évaluables (n=17), de la présence initiale de transcrits atypiques (n=7) ou de l'arrêt de l'étude avant le mois 36 (n=175).

3Seuls les patients ayant une RMM à un temps donné sont inclus comme répondeurs pour le temps correspondant. Au total, 305 (36,1 %) patients n'étaient pas évaluables pour la RMM à 48 mois (98 dans le bras nilotinib à 300 mg deux fois par jour, 88 dans le bras nilotinib à 400 mg deux fois par jour et 119 dans le bras imatinib) en raison d'évaluations PCR manquantes/non évaluables (n=18), de la présence initiale de transcrits atypiques (n=8) ou de l'arrêt de l'étude avant le mois 48 (n=279).

4Seuls les patients ayant une RMM à un temps donné sont inclus comme répondeurs pour le temps correspondant. Au total, 322 (38,1 %) patients n'étaient pas évaluables pour la RMM à 60 mois (99 dans le bras nilotinib à 300 mg deux fois par jour, 93 dans le bras nilotinib à 400 mg deux fois par jour et 130 dans le bras imatinib) en raison d'évaluations PCR manquantes/non évaluables (n=9), de la présence initiale de transcrits atypiques (n=8) ou de l'arrêt de l'étude avant le mois 60 (n=305).

5Seuls les patients ayant une RMM à un temps donné sont considérés comme répondeurs pour le temps correspondant. Au total 395 (46,7%) patients n’étaient pas évaluables pour la RMM à 72 mois (130 dans le bras nilotinib à 300 mg deux fois par jour, 110 dans le bras nilotinib à 400 mg deux fois

par jour et 155 dans le bras imatinib) en raison d'évaluations PCR manquantes/non évaluables (n=25), de transcrits atypiques à l’inclusion (n=8) ou de l'arrêt de l'étude avant le 72ème mois (n=362).

Les taux de RMM à différents temps (incluant les patients répondeurs ayant obtenu une RMM à ces temps ou avant comme répondeurs) sont présentés en incidence cumulée de RMM (voir figure 1).

Figure 1 Incidence cumulée de RMM

Tasigna 300 mg 2x/j (n = 282)

 

 

 

 

 

 

 

 

Tasigna 400 mg 2x/j(n = 281)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Imatinib 400 mg/j (n = 283)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sur 6 ans

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sur 4 ans

 

Sur 5 ans

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sur 3 ans

 

 

 

 

79%; P < ,0001

 

 

 

Sur 2 ans

 

 

76%; P < ,0001

77%; P < ,0001

 

 

 

 

73%; P < ,0001

 

 

%

 

 

 

71%; P < ,0001

 

 

 

 

77%; P < ,0001

 

 

 

 

 

 

77%; P < ,0001

RMM,

 

 

 

 

 

 

73%; P < ,0001

 

 

 

 

 

 

 

70%; P < ,0001

 

 

 

 

 

Sur 1 an

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

de

55%; P < ,0001

61%;

 

 

 

 

 

 

 

61%

 

 

 

 

 

 

 

60%

 

 

 

P < ,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

cumulée

 

51%;

 

 

 

 

56%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P < ,0001

 

 

 

53%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

44%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Incidence

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

27%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Temps depuis la randomisation, mois

Pour tous les groupes de risque de Sokal, les taux de RMM à tous les temps sont restés systématiquement plus élevés dans les deux bras nilotinib que dans le bras imatinib.

Dans une analyse rétrospective, 91 % (234/258) des patients du bras nilotinib à 300 mg deux fois par jour ont présenté des taux de BCR-ABL ≤ 10 % après trois mois de traitement contre 67 % (176/264) des patients du bras imatinib à 400 mg une fois par jour. Chez les patients présentant des taux de BCR-ABL ≤ 10 % après trois mois de traitement, la survie globale à 72 mois était supérieure à celle des patients ne présentant pas ce niveau de réponse moléculaire (respectivement 94,5 % versus

77,1 % [p=0,0005]).

Sur la base de l’analyse Kaplan-Meier du délai jusqu’à la première RMM, la probabilité d’atteindre une RMM à différents temps est plus élevée dans les deux bras nilotinib à 300 mg deux fois par jour et à 400 mg deux fois par jour que dans le bras imatinib à 400 mg une fois par jour, (HR=2,17 et test de log-rank stratifié p<0,0001 entre le nilotinib à 300 mg deux fois par jour et l’imatinib à 400 mg une fois par jour, HR=1,88 et test de log-rank stratifié p<0,0001 entre le nilotinib à 400 mg deux fois par jour et l’imatinib à 400 mg une fois par jour).

Les proportions de patients ayant obtenu une réponse moléculaire ≤ 0,01 % et ≤ 0,0032 % selon l'EI à différents temps sont présentées dans le tableau 6 et les proportions de patients ayant obtenu une réponse moléculaire ≤ 0,01 % et ≤ 0,0032 % selon l'EI selon les différents temps sont présentées dans les figures 2 et 3. Des réponses moléculaires ≤ 0,01 % et ≤ 0,0032 % selon l'EI correspondent à une réduction respectivement ≥ 4 log et ≥ 4,5 log des transcrits BCR-ABL par rapport au taux de base standardisé.

Tableau 6 Proportions de patients ayant obtenu une réponse moléculaire ≤ 0,01 % (réduction de 4 log) et ≤ 0,0032 % (réduction de 4,5 log)

 

Tasigna

Tasigna

Imatinib

 

300 mg deux fois par jour

400 mg deux fois par jour

400 mg une fois par jour

 

 

n=282

 

n=281

 

n=283

 

 

(%)

 

(%)

 

(%)

 

≤ 0,01 %

 

≤ 0,0032 %

≤ 0.01 %

 

≤ 0,0032 %

≤ 0,01 %

 

≤ 0,0032 %

À 12 mois

11,7

 

4,3

8,5

 

4,6

3,9

 

0,4

À 24 mois

24,5

 

12,4

22,1

 

7,8

10,2

 

2,8

À 36 mois

29,4

 

13,8

23,8

 

12,1

14,1

 

8,1

À 48 mois

33,0

 

16,3

29,9

 

17,1

19,8

 

10,2

À 60 mois

47,9

 

32,3

43,4

 

29,5

31,1

 

19,8

À 72 mois

44,3

 

31,2

45,2

 

28,8

27,2

 

18,0

Figure 2 Incidence cumulée de réponses moléculaires ≤ 0,01 % (réduction de 4 log)

 

 

 

 

 

Tasigna 300 mg 2x/j (n = 282)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

%

 

Tasigna 400 mg 2x/j (n = 281)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

4.5

l’échelle internationale),

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

réponses moléculaires

Imatinib 400 mg/j (n = 283)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sur 5 ans

 

 

Sur 6 ans

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

66%; P < ,0001

67%; P < ,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

Sur 4 ans

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sur 3 ans

 

56%; P < ,0001

63%;

 

65%; P < ,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

50%; P < ,0001

 

 

P < ,0001

 

 

 

 

 

 

Sur 2 ans

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

de sur

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sur 1 an

 

39%; P < ,0001

 

 

50%; P < ,0001

 

 

 

 

 

 

44%;

 

 

 

 

 

 

43%

 

Incidence cumulée

BCR-ABL ≤0.0032%

20%; P < ,0001

 

 

 

 

 

 

42%

 

 

 

 

 

 

 

P < ,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

33%;

 

 

 

32%

 

 

 

 

 

 

 

15%; P = ,0004

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P < ,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

26%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

18%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

6%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Temps depuis la randomisation, mois

Figure 3 Incidence cumulée de réponses moléculaires ≤ 0,0032 % (réduction de 4,5 log)

 

 

 

Tasigna 300 mg 2x/j (n = 282)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

%

 

Tasigna 400 mg 2x/j (n = 281)

 

 

 

 

 

 

 

 

4.5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Imatinib 400 mg/j (n = 283)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

moléculaires

internationale),

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sur 5 ans

 

Sur 6 ans

 

de réponses

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

54%; P < ,0001

56%; P < ,0001

 

échelle

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sur 4 ans

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

55%; P < ,0001

 

sur l’

 

 

 

 

 

 

 

40%; P < ,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

Sur 3 ans

 

52%;

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P < ,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

cumulée

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sur 1 an

 

Sur 2 ans

 

32%; P < ,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

37%;

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

≤0.0032%20

11%; P < ,0001

 

25%; P < ,0001

 

 

P = ,0002

 

31%

 

33%

 

 

 

 

28%;

 

 

 

 

 

 

 

7%; P < ,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P = ,0003

 

23%

 

 

 

 

 

Incidence

ABL

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1%

 

 

19%;

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P = ,0006

 

15%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

BCR-

 

 

 

9%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Temps depuis la randomisation, mois

Sur la base des estimations de Kaplan-Meier de la durée de première RMM, les proportions de patients ayant maintenu la réponse pendant 72 mois parmi les patients ayant obtenu une RMM étaient de 92.5 % (IC à 95 % : 88,6-96,4 %) dans le bras nilotinib à 300 mg deux fois par jour, 92.2 % (IC à 95 % : 88,5-95,9 %) dans le bras nilotinib à 400 mg deux fois par jour et 88,0 % (IC à 95 % : 83,0-93,1 %) dans le bras imatinib à 400 mg une fois par jour.

La réponse cytogénétique complète (RCyC) était définie comme étant 0 % de métaphase Ph+dans la moelle osseuse évaluée sur un minimum de 20 métaphases. Le meilleur taux de RCyC à 12 mois (les patients ayant atteint une RCyC à 12 mois ou plus tôt étaient considérés répondeurs) était significativement plus élevé dans les deux bras nilotinib à 300 mg et nilotinib à 400 mg deux fois par jour que dans le bras imatinib à 400 mg une fois par jour, voir tableau 7.

Le taux de RCyC sur 24 mois (incluant les patients répondeurs ayant obtenu une RCyC à 24 mois ou avant) a été statistiquement plus élevé dans les deux bras nilotinib à 300 mg et 400 mg deux fois par jour que dans le bras imatinib à 400 mg une fois par jour.

Tableau 7 Meilleur taux de réponse cytogénétique complète (RCyC)

 

Tasigna (nilotinib)

Tasigna (nilotinib)

Glivec (imatinib)

 

300 mg deux fois

400 mg deux fois

400 mg une fois

 

par jour

par jour

par jour

 

n=282

n=281

n=283

 

(%)

(%)

(%)

Sur 12 mois

 

 

 

Réponse (IC 95 %)

80,1 (75,0; 84,6)

77,9 (72,6; 82,6)

65,0 (59,2; 70,6)

Absence de réponse

19,9

22,1

35,0

Valeur du p pour taux de réponse

<0,0001

0,0005

 

selon test de CMH* test (versus

 

 

 

imatinib à 400 mg une fois par

 

 

 

jour)

 

 

 

Sur 24 mois

 

 

 

Réponse (IC 95 %)

86,9 (82,4; 90,6)

84,7 (79,9; 88,7)

77,0 (71,7; 81,8)

Absence de réponse

13,1

15,3

23,0

Valeur du p pour taux de réponse

0,0018

0,0160

 

selon test de CMH* (versus

 

 

 

imatinib à 400 mg une fois par

 

 

 

jour)

 

 

 

Sur la base des estimations de Kaplan-Meier, les proportions de patients ayant maintenu la réponse pendant 72 mois parmi les patients ayant obtenu une RCyC étaient de 99,1 % (IC à 95 % :

97,9-100 %) dans le bras nilotinib à 300 mg deux fois par jour, 98,7 % (IC à 95 % : 97,1-100 %) dans le bras nilotinib à 400 mg deux fois par jour, 97,0 % (IC à 95 % : 94,7-99,4 %) dans le bras imatinib à 400 mg une fois par jour.

La progression vers la phase accélérée (PA) ou la crise blastique (CB) sous traitement est définie comme le délai entre la date de randomisation et la première progression documentée en phase accélérée ou crise blastique ou bien le décès lié à la LMC. La progression vers la phase accélérée ou la crise blastique sous traitement a été observée chez 17 patients : 2 patients traités par nilotinib à 300 mg deux fois par jour, 3 patients traités par nilotinib à 400 mg deux fois par jour et 12 patients traités par imatinib à 400 mg une fois par jour. Les pourcentages estimés de patients n’ayant pas progressé vers la phase accélérée ou la crise blastique à 72 mois ont été respectivement de 99,3 %, 98,7 % et 95,2 % (HR=0,1599 et test de log-rank stratifié p = 0,0059 entre le nilotinib à 300 mg deux fois par jour et l'imatinib une fois par jour, HR=0,2457 et test de log rank stratifié p = 0,0185 entre le nilotinib à 400 mg deux fois par jour et l'imatinib une fois par jour). Aucun nouveau cas de progression vers la PA/CB n'a été rapporté sous traitement depuis l'analyse à 2 ans.

En incluant l’évolution clonale comme critère de progression, 25 patients avaient progressé sous traitement vers la phase accélérée ou la crise blastique à la date d’analyse (3 dans le bras nilotinib à 300 mg deux fois par jour, 5 dans le bras nilotinib à 400 mg deux fois par jour et 17 dans le bras imatinib à 400 mg une fois par jour). Les pourcentages estimés de patients n’ayant pas progressé vers la phase accélérée ou la crise blastique incluant l’évolution clonale à 72 mois ont été respectivement de 98,7 %, 97,9 % et 93,2 % (HR=0,1626 et test de log-rank stratifié p = 0,0009 entre le nilotinib à 300 mg deux fois par jour et l'imatinib une fois par jour, HR=0,2848 et test de log rank stratifié

p = 0,0085 entre le nilotinib à 400 mg deux fois par jour et l'imatinib une fois par jour).

Au total, 55 patients sont décédés pendant le traitement ou pendant le suivi après l’arrêt du traitement

(21 dans le bras nilotinib à 300 mg deux fois par jour, 11 dans le bras nilotinib à 400 mg deux fois par jour et 23 dans le bras imatinib à 400 mg une fois par jour). Vingt-six (26) de ces 55 décès étaient liés à la LMC (6 dans le bras nilotinib à 300 mg deux fois par jour, 4 dans le bras nilotinib à 400 mg deux fois par jour et 16 dans le bras imatinib à 400 mg une fois par jour). Les pourcentages estimés de patients en vie à 72 mois étaient respectivement de 91,6 %, 95,8 % et 91,4 % (HR=0,8934 et test de

log-rank stratifié p = 0,7085 entre le nilotinib à 300 mg deux fois par jour et l’imatinib, HR=0,4632 et test de log-rank stratifié p = 0,0314 entre le nilotinib à 400 mg deux fois par jour et l’imatinib). En ne prenant en compte comme événements que les décès liés à la LMC, les taux estimés de survie globale à 72 mois étaient respectivement de 97,7 %, 98,5 % et 93.9 % (HR=0,3694 et test de log-rank stratifié p = 0,0302 entre le nilotinib à 300 mg deux fois par jour et l’imatinib, HR=0,2433 et test de log-rank stratifié p = 0,0061 entre le nilotinib à 400 mg deux fois par jour et l’imatinib).

Arrêt du traitement des patients atteints de LMC Ph+ en phase chronique qui ont été traités par Tasigna en traitement de première ligne et qui ont obtenu le maintien d'une réponse moléculaire profonde

Dans une étude en ouvert à un seul bras, 215 patients adultes atteints de LMC Ph+ en phase chronique traités par nilotinib en première intention pendant 2 ans ou plus et qui ont atteint une RM 4.5 telle que mesurée par le test de BCR-ABL MolecularMD MRDx™ ont été recrutés pour poursuivre le traitement par nilotinib pendant 52 semaines supplémentaires (phase de consolidation au nilotinib). 190 des 215 patients (88,4 %) sont entrés en phase de rémission sans traitement (RST) après avoir obtenu le maintien d'une réponse moléculaire profonde au cours de la phase de consolidation, définie par les critères suivants :

-les 4 dernières évaluations trimestrielles (effectuées toutes les 12 semaines) étaient au moins RM4 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % selon l'EI), et maintenues pendant un an

-la dernière évaluation étant RM 4.5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % selon l'EI)

-pas plus de deux évaluations donnant un résultat situé entre RM4 et RM4.5 (0,0032 % selon l'EI < BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % selon l'EI).

Le critère principal d'évaluation était le pourcentage de patients présentant une RMM à 48 semaines après le début de la phase RST (en considérant tout patient nécessitant une reprise du traitement comme non-répondeur). Parmi les 190 patients qui sont entrés en phase RST, 98 patients (51,6% [IC à 95 % : 44,2 - 58,9]) présentaient une RMM à 48 semaines.

Quatre-vingt-huit patients (46,3 %) sont sortis de la phase RST en raison d'une perte de RMM, et 1 (0,5 %), 1 (0,5 %) et 3 patients (1,6 %) en raison d'un décès pour cause inconnue, d'une décision du médecin et d'une décision du patient, respectivement. Parmi ces 88 patients, 86 patients ont repris le traitement par nilotinib et 2 patients ont quitté l'étude de manière définitive. Quatre-vingt-cinq de ces 86 patients (98,8 %) ont récupéré la RMM, (un patient a quitté l'étude de manière définitive de sa propre décision) et 76 patients (88,4 %) ont récupéré la RM 4.5 à la date limite de recueil des données.

Le délai médian estimé de Kaplan-Meier (KM) sous traitement par nilotinib avant de récupérer la RMM et la RM4.5 était de 7,9 semaines (IC à 95 % : 5,1 - 8,0) et 13,1 semaines (IC à 95 % : 12,3 - 15,7), respectivement. L'estimation KM des taux de RMM et RM4.5 à 24 semaines après la reprise était de 98,8 % (IC à 95 % : 94,2 - 99,9) et 90,9 % (IC à 95 % : 83,2 - 96,0), respectivement.

La médiane de survie sans traitement (SST) estimée selon KM n'a pas encore été atteinte (Figure 4) ; 99 de 190 patients (52,1 %) n’avaient pas présenté d'événement SST.

Figure 4 Estimation Kaplan-Meier de la survie sans traitement après le début de la RST (ensemble d'analyse intégral)

Survie sans traitement (%)

 

Pat

Evt

Cen

 

 

 

 

 

 

Observations censurées

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0 12 24 36 48 60 72 84 96

À risque : Événements

 

Temps écoulé depuis la RST (semaines)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

190:0

165:25

120:70

108:81

90:89

38:91

12:91

1:91

0:91

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Tasigna dans la population pédiatrique (de la naissance jusqu’à 18 ans) dans le traitement de la leucémie myéloïde chronique chromosome Philadelphie positive (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Les concentrations maximales du nilotinib sont atteintes 3 heures après une administration orale. Après administration orale, l’absorption du nilotinib est d’environ 30 %. La biodisponibilité absolue du nilotinib n’a pas été déterminée. Comparée à une solution buvable (pH de 1,2 à 1,3), la biodisponibilité relative du nilotinib en gélule est approximativement de 50 %. Chez des volontaires sains, en cas de prise alimentaire concomitante, la Cmax et l’aire sous la courbe concentration sériques- temps (ASC) du nilotinib augmentent respectivement de 112 % et 82 %, par rapport à une administration à jeun. L’administration de Tasigna 30 minutes ou 2 heures après la prise d’aliments augmente la biodisponibilité du nilotinib de respectivement 29 % et 15 % (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.5).

L’absorption du nilotinib (biodisponibilité relative) peut être réduite respectivement d’environ 48 % chez des patients ayant une gastrectomie totale et de 22 % chez des patients ayant une gastrectomie partielle.

Distribution

Le rapport des concentrations sang/plasma du nilotinib est de 0,71. Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 98 %, sur base des études in vitro.

Biotransformation

Les principales voies métaboliques identifiées chez les sujets sains sont l’oxydation et l’hydroxylation. Le nilotinib est le principal composant circulant dans le sérum. Aucun des métabolites ne contribue de manière significative à l’activité pharmacologique du nilotinib. Le nilotinib est essentiellement métabolisé par le CYP3A4, avec une éventuelle contribution mineure du

CYP2C8.

Élimination

Après l’administration d’une dose unique de nilotinib marqué de manière radioactive chez des sujets sains, plus de 90 % de la dose s’éliminaient dans les 7 jours, principalement dans les selles (94 % de la dose). Le nilotinib inchangé représentait 69 % de la dose.

La demi-vie d’élimination apparente, estimée à partir de la pharmacocinétique à doses répétées avec une prise quotidienne, était d’environ 17 heures. La variabilité interindividuelle de la pharmacocinétique du nilotinib était modérée à élevée.

Linéarité/non-linéarité

A l’état d’équilibre, l’exposition au nilotinib dépend de la dose. En cas d’une seule administration quotidienne de doses supérieures à 400 mg, les augmentations de l’exposition systémique étaient inférieures aux valeurs proportionnelles à la dose. En cas d’administration d’une dose de 400 mg deux fois par jour, l’exposition systémique quotidienne au nilotinib augmentait de 35 % à l’état d’équilibre, par rapport à l’exposition observée en cas d’une seule administration quotidienne d’une dose de

800 mg. L’exposition systémique (ASC) au nilotinib à l’état d’équilibre à une dose de 400 mg deux fois par jour était environ 13,4 % plus élevée qu’une dose de 300 mg deux fois par jour. La moyenne des valeurs hautes et basses de la concentration sur 12 mois étaient environ 15,7 % et 14,8 % plus élevée avec 400 mg deux fois par jour comparé à 300 mg deux fois par jour. On n’observait aucune augmentation significative de l’exposition au nilotinib lorsqu’on augmentait la posologie de 400 mg deux fois par jour à 600 mg deux fois par jour.

Les conditions d’équilibre sont généralement atteintes dans les 8 jours. Entre la prise de la première dose et l’état d’équilibre, l’exposition sérique au nilotinib augmentait d’environ 2 fois en cas d’une seule prise quotidienne, et d’environ 3,8 fois en cas de deux prises quotidiennes.

Études de biodisponibilité/bioéquivalence

Une bioéquivalence a été démontrée entre l’administration unique d’une dose de 400 mg de nilotinib en utilisant deux gélules de 200 mg dont le contenu était dispersé dans une cuillère à café de compote de pommes et l’administration unique de 2 gélules intactes de 200 mg.

5.3Données de sécurité préclinique

Le nilotinib a été évalué dans des études de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée, de génotoxicité, de toxicité sur la reproduction, de phototoxicité et de cancérogenèse (rats et souris).

Le nilotinib n’a exercé aucun effet sur le SNC ou les fonctions respiratoires. Les études de toxicité cardiaque in vitro ont révélé un signal préclinique d’allongement de l’intervalle QT, se traduisant par une inhibition des courants hERG et un allongement de la durée du potentiel d’action, induits par le nilotinib sur des cœurs de lapin isolés. Chez des chiens ou des singes traités sur des périodes allant jusqu’à 39 semaines, et dans une étude spécifique de télémétrie réalisée chez le chien, aucun effet n’a été observé sur les paramètres de l’ECG.

Des études de toxicité en administration répétée jusqu’à 4 semaines chez le chien et jusqu’à 9 mois chez le singe macaque, ont montré que le foie est le principal organe cible de la toxicité du nilotinib.

Les altérations incluaient une élévation des activités de l’alanine aminotransférase et de la phosphatase alcaline, ainsi que des anomalies histopathologiques (essentiellement une hyperplasie/hypertrophie des cellules sinusoïdales ou des cellules de Kupffer, une hyperplasie des canaux biliaires et une fibrose périportale). En général, les modifications biochimiques étaient totalement réversibles après une période de récupération de quatre semaines, et les modifications histologiques étaient partiellement réversibles. Les expositions aux doses les plus faibles qui ont induit des effets hépatiques étaient inférieures à l’exposition observée chez l’homme traité à une dose de 800 mg/jour. Chez des souris et des rats traités pendant des durées allant jusqu’à 26 semaines,

seuls des altérations hépatiques mineures ont été observées. Chez le rat, le chien et le singe, des augmentations le plus souvent réversibles des taux de cholestérol ont été observées.

Les études de génotoxicité menées sur des systèmes bactériens in vitro et des systèmes mammifères in vitro et in vivo, avec et sans activation métabolique, n’ont montré aucun signe de potentiel mutagène du nilotinib.

Dans l’étude de cancérogenèse de 2 ans chez le rat, l’utérus était le principal organe cible des lésions non-néoplasiques (avec dilatation, ectasie vasculaire, hyperplasie des cellules endothéliales, inflammation et/ou hyperplasie épithéliale). Aucun signe de cancérogénicité n’a été mis en évidence suite à l’administration de nilotinib à 5, 15 et 40 mg/kg/jour. L’exposition (en termes d’ASC) à la dose la plus élevée a représenté approximativement 2 à 3 fois l’exposition journalière à l’état d’équilibre (basé sur l’ASC) chez l’homme recevant 800 mg/jour de nilotinib.

Dans l’étude Tg.rasH2 de cancérogénèse de 26 semaines chez la souris, dans laquelle le nilotinib a été administré à 30, 100 et 300 mg/kg/jour, des papillomes/carcinomes cutanés ont été détectés à

300 mg/kg, ce qui représente environ 30 à 40 fois (basé sur l’ASC) l'exposition chez l’Homme à la dose maximale approuvée de 800 mg/jour (administrée sous forme de 400 mg deux fois par jour). La dose n’induisant aucun effet de type lésions néoplasiques de la peau était de 100 mg/kg/jour, ce qui représente environ 10 à 20 fois l'exposition chez l’Homme à la dose maximale approuvée de

800 mg/jour (administrée sous forme de 400 mg deux fois par jour). Les principaux organes cibles pour les lésions non néoplasiques étaient la peau (hyperplasie épidermique), les dents en croissance (dégénérescence/atrophie de l'émail des incisives supérieures et inflammation de la gencive/épithélium odontogène des incisives) et le thymus (augmentation de l'incidence et/ou de la gravité de la diminution du nombre des lymphocytes).

Le nilotinib n’induisait aucune tératogénicité, mais s’est montré toxique pour l’embryon et le fœtus à des doses entraînant également une toxicité maternelle. Lors de l’étude de fertilité réalisée chez les mâles et les femelles, ainsi qu’au cours de l’étude d’embryotoxicité uniquement réalisée chez les femelles, une augmentation des pertes post-implantation a été observée. Au cours des études d’embryotoxicité, une létalité embryonnaire et des effets sur le fœtus (principalement une réduction du poids des fœtus, une fusion prématurée des os de la face (fusion maxillaire/zygomatique) et des anomalies viscérales et squelettiques) chez le rat, ainsi qu’une augmentation de la résorption des fœtus et des anomalies squelettiques chez le lapin ont été observés. Dans une étude de développement pré- et post-natal menée chez le rat, l’exposition maternelle au nilotinib a entraîné une réduction du poids corporel associée à des modifications des paramètres du développement physique ainsi que des indices d’accouplement et de fertilité, chez la progéniture. Chez les femelles, l’exposition au nilotinib, aux doses n’induisant aucun effet indésirable, était généralement inférieure ou égale à l’exposition observée chez l’homme à une dose de 800 mg/jour.

Dans une étude de développement menée chez l’animal juvénile, le nilotinib a été administré par voie orale à des rats juvéniles dès la première semaine post partum jusqu’à l’âge adulte jeune (70 jours post partum) à des doses de 2, 6 et 20 mg/kg/jour. Au delà des paramètres standards d’étude, les évaluations des organes de référence pour le développement, les effets sur le SNC, sur l’accouplement et la fertilité ont été évalués. Basé sur la réduction du poids corporel dans les deux sexes et un retard de la séparation prépuciale chez les mâles (qui peut être associé à une perte de poids), la dose sans effet observable chez les rats juvéniles a été évaluée à 6 mg/kg/jour. Les animaux juvéniles n’ont pas présenté d’augmentation de la sensibilité au nilotinib par rapport aux animaux adultes. De plus, le profil de toxicité des rats juvéniles était comparable à celui observé chez les rats adultes.

Aucun effet n’a été observé sur le nombre/la mobilité des spermatozoïdes ou sur la fertilité chez les rats mâles et femelles, traités jusqu’à la plus haute dose testée (environ 5 fois supérieure à la posologie recommandée chez l’être humain).

Le nilotinib absorbe la lumière dans la gamme UVB et UVA. Il est distribué dans la peau et présente un potentiel phototoxique in vitro, mais aucun effet n’a été observé in vivo. En conséquence, le risque

de photosensibilisation par le nilotinib chez les patients est considéré comme très faible.

6.DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1Liste des excipients

Contenu de la gélule

Lactose monohydraté

Crospovidone

Poloxamère 188

Silice colloïdale anhydre

Stéarate de magnésium

Enveloppe de la gélule

Gélatine

Dioxyde de titane (E171)

Oxyde de fer rouge (E172)

Oxyde de fer jaune (E172)

Encre d’impression

Gomme laque

Oxyde de fer noir (E172)

6.2Incompatibilités

Sans objet.

6.3Durée de conservation

3 ans.

6.4Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

A conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de l’humidité.

6.5Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes thermoformées en PVC/PVDC/Alu.

Les présentations suivantes de Tasigna sont disponibles:

Conditionnements unitaires contenant 28 gélules (7 plaquettes thermoformées journalières contenant chacune 4 gélules) ou 40 gélules (5 plaquettes thermoformées, contenant chacune 8 gélules).

Conditionnements multiples contenant 112 gélules (4 boîtes de 28), 120 gélules (3 boîtes de 40) ou 392 gélules (14 boîtes de 28).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6Précautions particulières d'élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7.TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni

8.NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/07/422/005-006

EU/1/07/422/009-010

EU/1/07/422/013

9.DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION

Date de première autorisation : 19 novembre 2007

Date de dernier renouvellement : 19 novembre 2012

10.DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Tasigna 200 mg gélules

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Une gélule contient 200 mg de nilotinib (sous forme de chlorhydrate monohydraté).

Excipient(s) à effet notoire :

Une gélule contient 156,11 mg de lactose (sous forme monohydratée).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule

Poudre blanche à jaunâtre dans des gélules opaques de gélatine de couleur jaune clair de taille 0, portant l’inscription « NVR/TKI » imprimée en rouge sur la longueur.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Tasigna est indiqué chez l’adulte dans le traitement :

-de la leucémie myéloïde chronique (LMC) chromosome Philadelphie positive en phase chronique nouvellement diagnostiquée,

-de la LMC chromosome Philadelphie positive (Ph+) en phase chronique et en phase accélérée, résistant ou intolérant à un traitement antérieur incluant l’imatinib. Les données d’efficacité chez les patients ayant une LMC en crise blastique ne sont pas disponibles.

4.2 Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement de la LMC.

Posologie

La posologie recommandée de Tasigna est :

-300 mg deux fois par jour chez les patients atteints de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée,

-400 mg deux fois par jour chez les patients atteints de LMC en phase chronique et phase

accélérée.

Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps que le patient en tire un bénéfice.

Pour la dose de 300 mg deux fois par jour, des gélules de 150 mg sont disponibles.

En cas d’oubli d’une dose, le patient ne doit pas prendre une dose supplémentaire, mais prendre la dose suivante selon le schéma posologique habituel.

Patients atteints de LMC chromosome Philadelphie positive en phase chronique qui ont été traités par Tasigna en traitement de première ligne et qui ont obtenu le maintien d'une réponse moléculaire profonde (RM4.5)

L'arrêt du traitement peut être envisagé chez les patients atteints de LMC chromosome Philadelphie positive (Ph+) en phase chronique, éligibles, qui ont été traités par Tasigna à la posologie de 300 mg deux fois par jour pendant 3 ans minimum si une réponse moléculaire profonde est maintenue pendant un an minimum juste avant l'arrêt du traitement. L'arrêt de Tasigna doit être initié par un médecin expérimenté dans le traitement des patients atteints de LMC (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Les patients éligibles qui arrêtent Tasigna doivent faire l’objet d’une surveillance de leurs taux de transcrit BCR-ABL et de leur formule sanguine complète avec numération différentielle tous les mois pendant un an, puis toutes les 6 semaines la deuxième année, et ensuite toutes les 12 semaines. La surveillance des taux de transcrit BCR-ABL doit être effectuée avec un test de diagnostic quantitatif validé pour mesurer les taux de réponse moléculaire sur l’échelle internationale (EI) avec une sensibilité d’au moins RM4.5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% EI).

Pour les patients qui perdent la RM4 (RM4=BCR-ABL/ABL ≤0,01% EI) mais pas la RMM (RMM=BCR-ABL/ABL ≤0,1% EI) durant la phase sans traitement, les taux de transcrits BCR-ABL devraient être surveillés toutes les 2 semaines jusqu’à ce que les taux BCR-ABL reviennent à une valeur comprise entre RM4 et RM 4.5. Les patients qui maintiennent leur taux BCR-ABL entre la RMM et la RM4 pendant un minimum de 4 mesures consécutives peuvent reprendre le schéma de surveillance initial.

Les patients qui perdent la RMM doivent reprendre le traitement dans les 4 semaines qui suivent la date connue de la perte de rémission. Le traitement par Tasigna doit être repris à la posologie de 300 mg deux fois par jour ou à une posologie réduite de 400 mg une fois par jour si le patient avait bénéficié d'une réduction de posologie avant l'arrêt du traitement. Les patients qui reprennent le traitement par Tasigna doivent faire l'objet d'une surveillance mensuelle de leurs taux de transcrit BCR-ABL jusqu'à ce que la RMM soit rétablie et ensuite toutes les 12 semaines (voir rubrique 4.4).

Patients atteints de LMC chromosome Philadelphie positive en phase chronique qui ont obtenu le maintien d'une réponse moléculaire profonde (RM4.5) avec Tasigna après un traitement préalable par imatinib

L'arrêt du traitement peut être envisagé chez les patients atteints de LMC chromosome Philadelphie positive (Ph+) en phase chronique, éligibles, qui ont été traités par Tasigna pendant 3 ans minimum si une réponse moléculaire profonde est maintenue pendant un an minimum juste avant l'arrêt du traitement. L'arrêt de Tasigna doit être initié par un médecin expérimenté dans le traitement des patients atteints de LMC (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Les patients éligibles qui arrêtent Tasigna doivent faire l’objet d’une surveillance de leurs taux de transcrit BCR-ABL et de leur formule sanguine complète avec numération différentielle tous les mois pendant un an, puis toutes les 6 semaines la deuxième année, et ensuite toutes les 12 semaines. La surveillance des taux de transcrit BCR-ABL doit être effectuée avec un test de diagnostic quantitatif validé pour mesurer les taux de réponse moléculaire sur l’échelle internationale (EI) avec une sensibilité d’au moins RM4.5 (BCR-ABL/ABL ≤0.0032% EI).

Les patients présentant une perte confirmée de RM4 (RM4= BCR-ABL/ABL ≤0,01% EI) durant la phase sans traitement (deux mesures consécutives séparées d'au moins 4 semaines indiquant une perte de RM4) ou une perte de réponse moléculaire majeure (RMM=BCR-ABL/ABL ≤0,1% EI) doivent reprendre le traitement dans les 4 semaines qui suivent la date connue de la perte de rémission. Le traitement par Tasigna doit être repris à la posologie de 300 mg ou 400 mg deux fois par jour. Les patients qui reprennent le traitement par Tasigna doivent faire l'objet d'une surveillance mensuelle de leurs taux de transcrit BCR-ABL jusqu'à ce que la réponse moléculaire majeure ou le niveau RM4 antérieurs soient rétablis et ensuite toutes les 12 semaines (voir rubrique 4.4).

Adaptations ou modifications de la posologie

Il peut être nécessaire d’interrompre provisoirement le traitement par Tasigna et/ou réduire la posologie en cas de toxicités hématologiques (neutropénie, thrombopénie) non reliées à la leucémie sous-jacente (voir tableau 1).

Tableau 1 Adaptations posologiques en cas de neutropénie et de thrombopénie

LMC en phase chronique

PN * < 1,0 x 109/l

1.

Le traitement par Tasigna doit être interrompu et

nouvellement diagnostiquée

et/ou plaquettes

 

l’hémogramme doit être surveillé.

à la posologie de 300 mg

< 50 x 109/l

2.

Le traitement doit être repris dans les 2 semaines

deux fois par jour et LMC en

 

 

à la dose initiale si PN > 1,0 x 109/l et/ou

phase chronique en cas de

 

 

plaquettes > 50 x 109/l.

résistance ou intolérance à

 

3.

Si les valeurs de l’hémogramme restent faibles, il

l’imatinib à la posologie

 

 

pourra être nécessaire de réduire la posologie à

de 400 mg deux fois par jour

 

 

400 mg une fois par jour.

LMC en phase accélérée en

PN * < 0,5 x 109/l

1.

Le traitement par Tasigna doit être interrompu et

cas de résistance ou

et/ou plaquettes

 

l’hémogramme doit être surveillé.

intolérance à l’imatinib à la

< 10 x 109/l

2.

Le traitement doit être repris dans les 2 semaines

posologie de 400 mg deux

 

 

à la dose initiale, si PN > 1,0 x 109/l et/ou

fois par jour

 

 

plaquettes > 20 x 109/l.

 

 

3.

Si les valeurs de l’hémogramme restent faibles, il

 

 

 

pourra être nécessaire de réduire la posologie à

 

 

 

400 mg une fois par jour.

* PN = polynucléaires neutrophiles

 

 

En cas de toxicité extra-hématologique modérée ou sévère cliniquement significative, le traitement doit être interrompu et il pourra être repris à la dose de 400 mg une fois par jour après résolution de la toxicité. Si cela est cliniquement justifié, une nouvelle augmentation de la posologie à une dose initiale de 300 mg deux fois par jour chez les patients atteints de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée ou à 400 mg deux fois par jour chez les patients atteints de LMC en phase chronique et en phase accélérée résistants ou intolérants à l’imatinib doit être envisagée.

Elévation des taux sériques de lipase : En cas d’élévation des taux sériques de lipase de grade 3 ou 4, il faut réduire la posologie à 400 mg une fois par jour ou interrompre le traitement. Les taux sériques de lipase doivent être contrôlés une fois par mois ou lorsque cela est cliniquement justifié (voir rubrique 4.4).

Elévation de la bilirubine et des transaminases hépatiques : En cas d’élévation de la bilirubine et des transaminases hépatiques de grade 3 ou 4, il faut réduire la posologie à 400 mg une fois par jour ou interrompre le traitement. La bilirubinémie et les taux de transaminases hépatiques doivent être contrôlés une fois par mois ou lorsque cela est cliniquement justifié.

Populations particulières Personnes âgées

Environ 12 % des patients dans l’étude de phase III menée chez les patients atteints de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée et 30 % environ des patients dans l’étude de phase II menée chez les patients atteints de LMC en phase chronique et en phase accélérée résistants ou intolérants à l’imatinib étaient âgés de 65 ans et plus. Aucune différence notable n’a été observée en termes de sécurité et d’efficacité chez les patients de 65 ans et plus par rapport aux adultes âgés de 18 à 65 ans.

Insuffisance rénale

Il n’a pas été mené d’études cliniques chez les patients insuffisants rénaux.

Comme le nilotinib et ses métabolites ne sont pas excrétés par voie rénale, une diminution de la clairance corporelle totale est peu probable chez les patients présentant une insuffisance rénale.

Insuffisance hépatique

L’insuffisance hépatique a un effet modéré sur la pharmacocinétique du nilotinib. Il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. Toutefois, la prudence est requise chez ces patients (voir rubrique 4.4).

Affections cardiaques

Au cours des études cliniques, les patients présentant une maladie cardiaque non contrôlée ou significative (par ex. un infarctus du myocarde récent, une insuffisance cardiaque congestive, un angor instable ou une bradycardie cliniquement significative) ont été exclus. La prudence est requise chez les patients présentant une affection cardiaque (voir rubrique 4.4)

Des augmentations du taux de cholestérol sérique total ont été rapportées avec un traitement par Tasigna (voir rubrique 4.4). Le profil lipidique doit être déterminé avant l’instauration d’un traitement par Tasigna, évalué aux 3ème mois et 6ème mois après l’instauration du traitement et au minimum chaque année pendant le traitement chronique.

Des augmentations de la glycémie ont été rapportées avec un traitement par Tasigna (voir rubrique 4.4). La glycémie doit être évaluée avant l’instauration d’un traitement par Tasigna et surveillée pendant le traitement.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de Tasigna chez les enfants de la naissance jusqu’à l’âge de 18 ans n’ont pas encore été établies (voir rubrique 5.1). L’utilisation dans la population pédiatrique n’est donc pas recommandée compte tenu de l’insuffisance de données concernant la sécurité et l’efficacité.

Mode d’administration

Tasigna doit être pris deux fois par jour à 12 heures d’intervalles environ et ne doit pas être pris avec de la nourriture. La gélule doit être avalée entière avec de l’eau. Aucun aliment ne doit être consommé pendant les 2 heures précédant la prise du médicament et pendant une heure au moins après celle-ci.

Pour les patients qui ne peuvent avaler les gélules, le contenu de chaque gélule peut être dispersé dans une cuillère à café de compote de pommes et doit être avalé immédiatement. Il ne doit pas être utilisé plus d’une cuillère à café de compote de pommes ou d’autres aliments que la compote de pommes

(voir rubriques 4.4 et 5.2).

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Aplasie médullaire

Le traitement par Tasigna est associé à une thrombopénie, une neutropénie et une anémie (de grade 3/4 selon la classification internationale « National Cancer Institute Common Toxicity Criteria »). Leur incidence est plus fréquente chez les patients atteints de LMC résistants ou

intolérants à l’imatinib, en particulier chez les patients en phase accélérée. Il convient de pratiquer un hémogramme complet toutes les deux semaines pendant les deux premiers mois, et une fois par mois ensuite, ou lorsque cela est cliniquement justifié. En général, l’aplasie médullaire a été réversible et elle a pu être traitée par une interruption temporaire du traitement par Tasigna ou en diminuant la posologie (voir rubrique 4.2).

Allongement de l’intervalle QT

On a constaté que Tasigna entraîne un allongement dose-dépendant de la repolarisation ventriculaire cardiaque (mesurée par l’intervalle QT sur l’ECG).

Dans l’étude de phase III menée chez les patients atteints de LMC en phase chronique nouvellement

diagnostiquée recevant 300 mg de nilotinib deux fois par jour, la variation moyenne de l’intervalle QTcF à l’état d’équilibre a été de 6 ms par rapport aux valeurs initiales. Aucun patient n’a présenté d’intervalle QTcF > 480 ms. On n’a observé aucun épisode de torsades de pointes.

Dans l’étude de phase II menée chez les patients atteints de LMC en phase chronique et en phase accélérée résistants ou intolérants à l’imatinib recevant 400 mg de nilotinib deux fois par jour, la variation moyennée de l’intervalle QTcF dans des conditions standard a été de 5 ms et 8 ms respectivement par rapport aux valeurs initiales. Un intervalle QTcF > 500 ms a été observé chez moins de 1 % des patients. Au cours des études cliniques, on n’a observé aucun épisode de torsades de pointes.

Dans une étude menée chez des volontaires sains au cours de laquelle les expositions ont été comparables à celles observées chez les patients, la variation moyennée de l’intervalle QTcF, après soustraction des valeurs obtenues avec le placebo, a été de 7 ms par rapport aux valeurs initiales (IC

± 4 ms). Aucun patient n’a présenté d’intervalle QTcF supérieur à 450 ms. En outre, aucun cas d’arythmies cliniquement significatives n’a été observé pendant l’étude, et notamment aucun épisode de torsades de pointe (transitoires ou persistantes).

Un allongement significatif de l’intervalle QT peut survenir en cas de prise inappropriée de nilotinib avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et/ou des médicaments connus comme étant susceptibles d’induire un allongement de l’intervalle QT et/ou des aliments (voir rubrique 4.5). En présence d’une hypokaliémie ou d’une hypomagnésémie, cet effet peut se renforcer. Un allongement de l’intervalle

QT peut exposer les patients à un risque de complications fatales.

Tasigna doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un allongement de l’intervalle QTc ou présentant un risque significatif de développer un allongement de l’intervalle QTc, tels que ceux :

présentant un allongement congénital de l’intervalle QT,

présentant une maladie cardiaque non contrôlée ou significative (y compris un infarctus du myocarde récent, une insuffisance cardiaque congestive, un angor instable ou une bradycardie cliniquement significative),

prenant des médicaments anti-arythmiques ou d’autres substances entraînant un allongement de l’intervalle QT.

Il est conseillé de surveiller étroitement un effet sur l’intervalle QTc et de réaliser un ECG initial avant l’instauration du traitement par Tasigna et lorsque cela est cliniquement justifié. L’hypokaliémie ou l’hypomagnésémie doivent être corrigées avant de débuter le traitement par

Tasigna, et ces paramètres doivent être surveillés périodiquement au cours du traitement.

Mort subite

Des cas peu fréquents (0,1 à 1 %) de mort subite ont été rapportés chez des patients atteints de LMC en phase chronique ou en phase accélérée résistants ou intolérants à l’imatinib et présentant dans leurs antécédents des pathologies cardiaques ou des facteurs de risques cardiaques significatifs. Des pathologies associées à l’hémopathie sous-jacente ainsi que des traitements concomitants étaient aussi fréquemment présents. Les anomalies de repolarisation ventriculaire ont pu être des facteurs contributifs. Aucun cas de mort subite n’a été rapporté dans l’étude de phase III menée chez les patients atteints de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée.

Rétention hydrique et œdème

Des formes sévères de rétention hydrique telles que l’épanchement pleural, l’œdème pulmonaire, et l’épanchement péricardique ont été peu fréquemment observées (0,1 à 1 %) dans une étude de phase III menée chez des patients atteints de LMC nouvellement diagnostiquée. Des évènements similaires ont été observés lors du suivi post-commercialisation. Une prise de poids rapide et inattendu doit être évaluée avec attention. Si des signes de rétention hydrique sévère apparaissent au cours du traitement avec nilotinib, l’étiologie doit être recherchée et les patients traités en conséquence (voir rubrique 4.2 les instructions concernant la gestion des toxicités non-hématologiques).

Evènements cardiovasculaires

Des évènements cardiovasculaires ont été rapportés dans une étude randomisée de phase III menée chez des patients atteints de LMC nouvellement diagnostiquée et observés lors du suivi post- commercialisation. Dans cette étude clinique dont la médiane de durée d’exposition au traitement

était de 60,5 mois, les évènements cardiovasculaires de grade 3 et 4 incluaient une artériopathie oblitérante périphérique (1,4 % et 1,1 % à 300 mg et 400 mg de nilotinib deux fois par jour, respectivement), une cardiopathie ischémique (2,2 % et 6,1 % à 300 mg et 400 mg de nilotinib deux fois par jour, respectivement) et des accidents vasculaires cérébraux ischémiques (1,1 % et 2,2 % à 300 mg et 400 mg de nilotinib deux fois par jour, respectivement). Les patients doivent être informés de consulter immédiatement un médecin s’ils ressentent des signes ou des symptômes d’évènements cardiovasculaires. L’état cardiovasculaire des patients doit être évalué et les facteurs de risque cardiovasculaire surveillés et activement pris en charge au cours du traitement par Tasigna selon les recommandations standards. Un traitement approprié devra être prescrit pour gérer les facteurs de risque cardiovasculaire (voir rubrique 4.2 les instructions concernant la gestion des toxicités non- hématologiques).

Réactivation de l'hépatite B

Des cas de réactivation du virus l’hépatite B ont été rapportés chez des patients porteurs chroniques du virus et traités par des inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL. Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisance hépatique aiguë ou une hépatite fulminante requérant une transplantation hépatique ou dont l’issue a été fatale.

Tous les patients doivent faire l’objet d’un dépistage d’une infection par le VHB avant l’initiation d’un traitement par Tasigna. Un médecin spécialisé en hépatologie doit être consulté avant instauration du traitement chez les patients porteurs de marqueurs sérologiques positifs (y compris ceux ayant une hépatite B active) et chez les patients dont la sérologie devient positive en cours du traitement. Les patients porteurs du VHB doivent être étroitement suivis tout au long du traitement par Tasigna et plusieurs mois après la fin du traitement (voir rubrique 4.8).

Surveillance particulière des patients atteints de LMC Ph+ en phase chronique qui ont obtenu le maintien d'une réponse moléculaire profonde

Éligibilité pour l’arrêt du traitement

Pour les patients éligibles chez qui l'expression des transcrits BCR-ABL types e13a2/b2a2 ou e14a2/b3a2 est confirmée, l’arrêt du traitement peut être envisagé. Les patients doivent présenter des transcrits BCR-ABL caractéristiques pour permettre la quantification BCR-ABL, l'évaluation de la profondeur de la réponse moléculaire et la détermination d'une éventuelle perte de rémission moléculaire après l’arrêt de Tasigna.

Surveillance des patients qui ont arrêté le traitement

Une surveillance fréquente des taux de transcrit BCR-ABL doit être effectuée chez les patients éligibles à un arrêt de traitement à l'aide d'un test de diagnostic quantitatif validé, afin de mesurer les niveaux de réponse moléculaire avec une sensibilité d'au moins RM4.5 (RM4.5=BCR-ABL/ABL

≤0,0032%EI). Les taux de transcrit BCR-ABL doivent être évalués avant et pendant l’arrêt du traitement (voir rubriques 4.2 et 5.1).

La perte de réponse moléculaire majeure (RMM=BCR-ABL/ABL ≤0,1% EI) ou la perte confirmée de RM4 (deux mesures consécutives séparées d'au moins 4 semaines indiquant la perte de RM4 (RM4=BCR-ABL/ABL ≤0,01% EI)) déclencheront la reprise du traitement dans les 4 semaines qui suivent la date connue de la perte de rémission. Une rechute moléculaire peut survenir durant la phase sans traitement, les données sur les résultats à long terme ne sont pas encore disponibles. Il est par conséquent crucial d’effectuer une surveillance fréquente des taux de transcrits BCR-ABL et une formule sanguine complète avec numération différentielle afin de détecter une éventuelle perte de rémission (voir rubrique 4.2). Pour les patients qui n’ont pas récupéré une RMM après trois mois de ré-initiation du traitement, le test de mutation du domaine kinase BRC-ABL devrait être effectué.

Examens de laboratoire et surveillance

Lipémie

Dans un essai de Phase III réalisé chez des patients atteints de LMC nouvellement diagnostiquée,

1,1 % des patients traités par 400 mg de nilotinib deux fois par jour ont présenté une augmentation du cholestérol total de Grade 3-4 ; toutefois aucune augmentation de Grade 3-4 n’a été observée dans le groupe recevant 300 mg deux fois par jour (voir rubrique 4.8). Il est recommandé de déterminer les profils lipidiques des patients avant d’instaurer un traitement par Tasigna, de les évaluer au 3ème mois et au 6ème mois après l’instauration du traitement et au minimum chaque année pendant le traitement chronique (voir rubrique 4.2). Si un traitement par inhibiteur de la HMG-CoA réductase (un agent hypolipémiant) est nécessaire, merci de vous référer à la rubrique 4.5 avant d’instaurer le traitement car certains inhibiteurs de la HMG-CoA réductase sont également métabolisés par la voie du CYP3A4.

Glycémie

Dans un essai de phase III réalisé chez des patients atteints de LMC nouvellement diagnostiquée,

6,9 % et 7,2 % des patients traités respectivement par 400 mg de nilotinib et 300 mg de nilotinib deux fois par jour, ont présenté une augmentation de la glycémie de Grade 3-4. Il est recommandé d’évaluer la glycémie avant d’instaurer le traitement par Tasigna et de la surveiller au cours du traitement, si cela est cliniquement indiqué (voir rubrique 4.2). Si les résultats justifient un traitement, les médecins doivent suivre les recommandations de bonne pratique locale.

Interactions avec d’autres médicaments

L’administration concomitante de Tasigna avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (incluant, mais de manière non exhaustive, kétoconazole, itraconazole, voriconazole, clarithromycine, télithromycine, ritonavir) doit être évitée. Si l’administration d’un de ces produits s’avère nécessaire, il est recommandé si possible d’interrompre le traitement par Tasigna (voir rubrique 4.5). Si l’interruption temporaire du traitement n’est pas possible, une surveillance étroite du patient est recommandée, afin de déceler un éventuel allongement de l’intervalle QT (voir rubriques 4.2, 4.5 et 5.2).

L’utilisation concomitante de Tasigna et d’inducteurs puissants du CYP3A4 (par ex. phénytoïne, rifampicine, carbamazépine, phénobarbital ou le millepertuis) réduit vraisemblablement l’exposition au nilotinib de manière cliniquement significative. Par conséquent, chez les patients recevant Tasigna, les médicaments administrés de manière concomitante devront être choisis pour avoir un faible potentiel d’induction du CYP3A4 (voir rubrique 4.5).

Effets des aliments

La biodisponibilité du nilotinib est augmentée par la prise alimentaire. Tasigna ne doit pas être pris avec des aliments (voir rubriques 4.2 et 4.5) et il doit être pris 2 heures après un repas. Le patient ne doit consommer aucun aliment pendant une heure au moins après la prise du médicament. Le jus de pamplemousse et les autres aliments connus pour inhiber le CYP3A4 doivent être évités. Pour les patients qui ne peuvent avaler les gélules, le contenu de chaque gélule peut être dispersé dans une cuillère à café de compote de pommes et doit être avalé immédiatement. Il ne doit pas être utilisé plus d’une cuillère à café de compote de pommes ou d’autres aliments que la compote de pommes (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

L’insuffisance hépatique a un effet modéré sur la pharmacocinétique du nilotinib. L’administration unique d’une dose de 200 mg de nilotinib a entraîné des augmentations de l’AUC de 35 %, 35 % et 19 % respectivement, chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée et sévère par rapport aux sujets du groupe contrôle présentant une fonction hépatique normale. Le Cmax prédictif à l’état d’équilibre du nilotinib était augmenté respectivement de 29 %, 18 % et 22 %. Au cours des études cliniques, les patients présentant des taux de l’alanine aminotransférase (ALAT) et/ou de l’aspartate aminotransférase (ASAT) > 2,5 fois la limite supérieure de la normale (ou

> 5 x LSN, si l’augmentation était liée à la maladie) et/ou des taux de bilirubine totale > 1,5 fois la LSN, étaient exclus. Le métabolisme du nilotinib est essentiellement hépatique. Les patients atteints

d’insuffisance hépatique peuvent avoir une exposition augmentée au nilotinib et doivent donc être traités avec prudence (voir rubrique 4.2).

Taux sériques de lipase

On a observé une élévation des taux sériques de lipase. Il est conseillé d’être prudent chez les patients ayant des antécédents de pancréatite. En cas d’élévation du taux de lipases associés à des symptômes abdominaux, le traitement par Tasigna doit être interrompu et des mesures appropriées pour établir le diagnostic et exclure une pancréatite doivent être envisagées.

Gastrectomie totale

La biodisponibilité du nilotinib peut être diminuée chez des patients ayant une gastrectomie totale (voir rubrique 5.2). Un suivi plus fréquent de ces patients doit être envisagé.

Syndrome de lyse tumorale

En raison de la survenue possible de syndrome de lyse tumorale (SLT), il est recommandé de corriger toute déshydratation cliniquement significative et de traiter l’hyperuricémie avant l’initiation du traitement par Tasigna (voir rubrique 4.8).

Lactose

Les gélules de Tasigna contiennent du lactose. Ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares).

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Tasigna peut être administré en association avec des facteurs de croissance hématopoïétiques tels que l’érythropoïétine ou le facteur de croissance des granulocytes (G-CSF), si cela est cliniquement indiqué. Il peut être administré avec l’hydroxyurée ou l’anagrélide si cela est cliniquement indiqué.

Le nilotinib est essentiellement métabolisé dans le foie. C’est également un substrat de la pompe à efflux de nombreux médicaments, la glycoprotéine P (P-gp). Par conséquent, les substances exerçant un effet sur le CYP3A4 et/ou la P-gp peuvent influencer l’absorption et l’élimination du nilotinib absorbé par voie systémique.

Substances susceptibles d’augmenter les concentrations plasmatiques de nilotinib

L’association du nilotinib et de l’imatinib (substrat et modulateur de la P-gp et du CYP3A4), exerce un faible pouvoir inhibiteur du CYP3A4 et de la P-gp. Les AUC du nilotinib et de l’imatinib sont augmentées de 18 % à 40 %. Ces variations sont vraisemblablement sans pertinence clinique.

Chez des sujets sains, l’exposition au nilotinib était multipliée par 3 en cas d’administration concomitante de kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4. Il faut donc éviter le traitement concomitant par des inhibiteurs puissants du CYP3A4, tels que kétoconazole, itraconazole, voriconazole, ritonavir, clarithromycine et télithromycine (voir rubrique 4.4). On peut également s’attendre à une exposition augmentée au nilotinib avec les inhibiteurs modérés du CYP3A4. L’utilisation d’autres médicaments concomitants inhibant faiblement ou n’inhibant pas le CYP3A4 doit être envisagée.

Substances susceptibles de diminuer les concentrations plasmatiques de nilotinib

La rifampicine, un puissant inducteur du CYP3A4, diminue de 64 % la Cmax du nilotinib et réduit l’AUC du nilotinib de 80 %. La rifampicine et le nilotinib ne doivent pas être administrés de façon concomitante.

L’administration concomitante des autres médicaments inducteurs du CYP3A4 (par ex. phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital ou le millepertuis) diminue aussi probablement l’exposition au nilotinib de manière cliniquement significative. Chez les patients pour lesquels les inducteurs du CYP3A4 sont indiqués, des thérapeutiques alternatives entraînant une induction enzymatique plus faible doivent être

utilisées.

La solubilité du nilotinib dépend du pH, avec une solubilité plus faible à pH élevé. Chez des volontaires sains ayant reçu de l’ésoméprazole à 40 mg une fois par jour pendant 5 jours, le pH gastrique a été augmenté de façon significative mais l’absorption de nilotinib n’a été diminuée que de façon modeste (diminution de la Cmax de 27 % et augmentation de AUC0-∞ de 34 %). Le nilotinib peut être utilisé de façon concomitante avec l’ésoméprazole ou d’autres inhibiteurs de la pompe à protons si nécessaire.

Lors d’une étude chez les sujets sains, aucun changement significatif de la pharmacocinétique du nilotinib n’a été observé quand une dose unique de 400 mg de Tasigna a été administrée 10 heures après et 2 heures avant la famotidine. Ainsi, lorsque l’utilisation concomitante d’un anti H2 s’avère nécessaire, ce dernier pourra être administré approximativement 10 heures avant ou 2 heures après la prise de Tasigna.

Dans cette même étude, l’administration d’un anti-acide (hydroxyde d’aluminium/hydroxyde de magnésium/siméticone) 2 heures avant ou après une dose unique de 400 mg de Tasigna n’a pas non plus altéré la pharmacocinétique du nilotinib. Ainsi, si cela s’avère nécessaire, un anti-acide pourra être administré approximativement 2 heures avant ou 2 heures après la prise de Tasigna.

Substances dont les concentrations plasmatiques sont susceptibles d’être modifiées par le nilotinib

In vitro, le nilotinib est un inhibiteur relativement puissant du CYP3A4, du CYP2C8, du CYP2C9, du

CYP2D6 et de l’UGT1A1, avec une valeur du Ki qui est plus basse pour le CYP2C9 (Ki=0,13 microM).

Dans une étude d’interaction menée chez des sujets sains avec une dose unique de 25 mg de warfarine, substrat sensible du CYP2C9, une dose de 800 mg de nilotinib n’a pas entraîné de changements des paramètres pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques de la warfarine tels que le temps de Quick et l’INR. Il n’existe pas de données à l’état d’équilibre. Cette étude suggère qu’une interaction médicamenteuse entre le nilotinib et la warfarine est cliniquement moins significative pour des doses allant jusqu’à 25 mg de warfarine. En l’absence de données à l’état d’équilibre, un contrôle des marqueurs pharmacodynamiques de la warfarine (INR ou temps de Quick) est recommandé après l’initiation d’un traitement par le nilotinib (au moins pendant les 2 premières semaines).

Chez les patients atteints d’une LMC, le nilotinib administré à la dose de 400 mg deux fois par jour pendant 12 jours a augmenté l’exposition systémique au midazolam oral (un substrat du CYP3A4) ASC et Cmax respectivement augmentées d’un facteur 2,6 et 2,0. Le nilotinib est un inhibiteur modéré du CYP3A4. En conséquence, l’exposition systémique à d’autres médicaments essentiellement métabolisés par le CYP3A4 (par exemple, certains inhibiteurs de la HMG-CoA réductase) pourrait

être augmentée en cas d’administration concomitante avec le nilotinib. Une surveillance adéquate et une adaptation de la posologie peuvent être nécessaires pour les médicaments qui sont des substrats du CYP3A4 et possèdent un index thérapeutique étroit (incluant, sans s’y limiter, l’alfentanil, la ciclosporine, la dihydroergotamine, l’ergotamine, le fentanyl, le sirolimus et le tacrolimus) en cas d’administration concomitante avec le nilotinib.

Médicaments anti-arythmiques et autres substances susceptibles d’allonger l’intervalle QT

Il faut utiliser le nilotinib avec prudence chez les patients présentant ou pouvant développer un allongement de l’intervalle QT, notamment les patients prenant des médicaments anti-arythmiques tels que amiodarone, disopyramide, procaïnamide, quinidine ou sotalol, ou d’autres médicaments qui peuvent entraîner un allongement de l’intervalle QT tels que chloroquine, halofantrine, clarithromycine, halopéridol, méthadone ou moxifloxacine (voir rubrique 4.4).

Interactions avec les aliments

La prise alimentaire augmente l’absorption et la biodisponibilité de Tasigna, ayant pour résultat une augmentation de la concentration plasmatique (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2). Le jus de pamplemousse et les autres aliments connus pour inhiber le CYP3A4 doivent être évités.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femme en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception très efficace pendant le traitement par Tasigna et jusqu’à 2 semaines après la fin du traitement.

Grossesse

Il n'existe pas ou peu de données sur l'utilisation du nilotinib chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Tasigna ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que la situation clinique de la femme justifie le traitement par le nilotinib. En cas d’utilisation en cours de grossesse, la patiente doit être informée des risques potentiels pour le fœtus.

Si une femme qui est traitée par le nilotinib envisage une grossesse, l’arrêt de traitement pourra être considéré sur la base des critères d’éligibilité à l’arrêt de traitement comme décrit dans les rubriques 4.2 et 4.4. Il existe un nombre limité de données sur les grossesses de patientes qui ont

arrêté le traitement. Si la grossesse est planifiée pendant la phase d’arrêt de traitement, la patiente doit

être informée d’une éventuelle nécessité de ré-initier le traitement avec Tasigna pendant la grossesse (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Allaitement

Il n’existe pas de données sur l’excrétion du nilotinib dans le lait maternel. Les données toxicologiques disponibles chez l’animal ont mis en évidence l’excrétion de nilotinib dans le lait (voir rubrique 5.3). Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Tasigna ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.

Fertilité

Des études effectuées chez l’animal n’ont pas montré d’effet sur la fertilité chez les rats mâles et femelles (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les patients présentant des vertiges, une fatigue, des troubles de la vision ou d’autres effets indésirables susceptibles d’altérer leur aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines, doivent s’abstenir de mener ces activités tant que ces effets indésirables persistent (voir rubrique 4.8).

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Les données décrites ci-dessous sont le reflet d’une exposition à Tasigna de 717 patients au total lors d’une étude clinique randomisée de phase III chez des patients atteints d’une LMC Ph+ nouvellement diagnostiquée en phase chronique traités à la dose recommandée de 300 mg deux fois par jour

(n=279) et d’une étude en ouvert, multicentrique de phase II chez des patients atteints de LMC résistants ou intolérants à l’imatinib en phase chronique (n=321) et en phase accélérée (n=137) traités

à la dose recommandée de 400 mg deux fois par jour. Des informations de sécurité provenant de deux études sur l’arrêt de Tasigna sont également fournies.

Chez des patients atteints d’une LMC nouvellement diagnostiquée en phase chronique

La durée médiane d’exposition était de 60,5 mois (intervalle : 0,1-70,8 mois).

Les effets indésirables extra-hématologiques les plus fréquents (≥ 10%) étaient une éruption, un prurit, des céphalées, des nausées, une fatigue, une alopécie, des myalgies et des douleurs abdominales hautes. La plupart de ces effets indésirables étaient de sévérité légère à modérée. Les effets indésirables observés moins fréquemment (< 10% et ≥ 5%) étaient constipation, sécheresse cutanée, asthénie, spasmes musculaires, diarrhée, arthralgies, douleurs abdominales, vomissements et

œdème périphérique ; ces effets étaient de sévérité légère à modérée, gérables et n’ont généralement pas nécessité une réduction de la dose.

Les toxicités hématologiques induites par le traitement consistent en une myélosuppression : une thrombopénie (18 %), une neutropénie (15 %) et une anémie (8 %). Les anomalies du bilan biologique incluent une élévation de l’alanine aminotransférase (24 %), une hyperbilirubinémie (16 %), une élévation de l’aspartate aminotransférase (12 %), une élévation de la lipase (11 %), une

élévation de la bilirubine sanguine (10 %), une hyperglycémie (4 %), une hypercholestérolémie (3 %) et une hypertriglycéridémie (< 1 %). Que la relation de causalité ait été établie ou non, des épanchements pleuraux et péricardiques ont été rapportés chez respectivement 2 % et < 1 % des patients traités par Tasigna 300 mg deux fois par jour. Que la relation de causalité ait été établie ou non, des hémorragies gastro-intestinales ont été rapportées chez 3 % de ces patients.

La variation moyenne de l’intervalle QTcF à l’état d’équilibre a été de 6 ms. Aucun patient n’a présenté d’intervalle QTcF absolu > 500 ms pendant le traitement à l’étude. Une augmentation de l’intervalle QTcF par rapport à l’état initial de plus de 60 msec a été observée chez < 1 % des patients pendant le traitement à l’étude. Aucune mort subite et aucun épisode de torsades de pointes (transitoires ou maintenues) n’a été observé. Aucune réduction de la fraction d’éjection ventriculaire gauche par rapport à l’état initial n’a été observée à aucun moment au cours du traitement. Aucun patient n’a présenté une fraction d’éjection ventriculaire gauche <45 % au cours du traitement ni de réduction en valeur absolue de la fraction d’éjection ventriculaire gauche de plus de 15 %.

Un arrêt du traitement suite à la survenue d’effets indésirables a été observé chez 10 % des patients.

Chez des patients atteints d’une LMC en phase chronique et en phase accélérée en cas de résistance et d’intolérance à l’imatinib

Les données décrites ci-dessous sont le reflet d’une exposition à Tasigna chez 458 patients au cours d’une étude clinique de phase II, en ouvert, multicentrique, chez des patient résistants ou intolérants à l’imatinib atteints de LMC en phase chronique (n=321) et phase accélérée (n=137) traités à la dose recommandée de 400 mg deux fois par jour.

Les effets indésirables extra-hématologiques les plus fréquents (≥ 10%) et associés au médicament étaient une éruption, un prurit, des nausées, une fatigue, des céphalées, des vomissements, des myalgies, une constipation et des diarrhées. La plupart de ces effets indésirables étaient de sévérité légère à modérée. On a observé moins fréquemment (<10 % and ≥ 5%) des effets indésirables de sévérité légère à modérée (grade 1 et 2), tels que alopécie, spasmes musculaires, diminution de l’appétit, arthralgies, douleurs abdominales, douleurs osseuses, œdème périphérique, asthénie, douleurs abdominales supérieures, sécheresse cutanée, érythème et douleurs aux extrémités. Au total, 16 % des patients en phase chronique et 10 % des patients en phase accélérée ont arrêté leur traitement en raison de ces effets indésirables.

Les toxicités hématologiques induites par le traitement consistent en une myélosuppression : une thrombopénie (31 %), une neutropénie (17 %) et une anémie (14 %). Des épanchements pleuraux et péricardiques, ainsi que des complications d’une rétention hydrique, ont été rapportées chez < 1 % des patients traités par Tasigna. Une insuffisance cardiaque a été observée chez < 1 % des patients. Des hémorragies gastro-intestinales et du SNC ont été rapportées respectivement chez 1 % et < 1 % des patients.

Un allongement de l’intervalle QTcF > 500 ms a été observé chez < 1 % des patients. Aucun épisode de torsades de pointe (transitoires ou persistantes) n’a été observé.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables sont classés par fréquence selon la convention suivante : très fréquent (≥1/10) ; fréquent ( 1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000, <1/100) ; rare (≥1/10 000, <1/1 000) ; très rare (<1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au

sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours des études cliniques de Tasigna

Les effets indésirables extra-hématologiques (à l’exception des anomalies biologiques) rapportés chez au moins 5 % des patients lors d’études cliniques menées avec Tasigna qui servent de référence pour les indications autorisées sont décrites dans le tableau 2.

Tableau 2 Effets indésirables non hématologiques (≥ 5 % de tous les patients)*

 

LMC-PC nouvellement

LMC-PC et LMC-PA en cas de résistance et

 

diagnostiquée

 

 

 

d’intolérance à l’imatinib

 

 

300 mg deux fois par jour

 

400 mg deux fois par jour

 

 

 

n=279

 

 

 

 

n=458

 

 

 

Analyse à 60 mois

 

Analyse à 24 mois

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CML-

CML-

Classification

Fréquence

 

Tous

Grades

Fréquence

Tous

Grades

CP

AP

par systèmes

 

 

les

 

 

les

n=321

n=137

d’organes/

 

 

grades

 

 

 

grades

 

Grades

Grades

Effets

 

 

 

 

 

 

 

 

 

indésirables

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

%

 

%

 

 

%

%

%

%

Troubles du métabolisme et de la nutrition

 

 

 

 

 

Diminution de

Fréquent

 

 

 

Fréquent

<1

<1

l’appétit**

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Affections du système nerveux

 

 

 

 

 

 

 

Céphalées

Très

 

 

 

Très

<1

 

fréquent

 

 

 

 

 

fréquent

 

 

 

 

Affections gastro-intestinales

 

 

 

 

 

 

 

Nausée

Très

 

 

<1

 

Très

<1

<1

<1

 

fréquent

 

 

 

 

 

fréquent

 

 

 

 

Constipation

Fréquent

 

 

 

Très

<1

<1

 

 

 

 

 

 

 

fréquent

 

 

 

 

Diarrhée

Fréquent

 

 

<1

 

Très

<1

 

 

 

 

 

 

 

fréquent

 

 

 

 

Vomissements

Fréquent

 

 

 

Très

<1

<1

 

 

 

 

 

 

 

fréquent

 

 

 

 

Douleurs

Très

 

 

 

Fréquent

<1

<1

abdominales

fréquent

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

supérieures

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Douleurs

Fréquent

 

 

 

Fréquent

<1

<1

<1

abdominales

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dyspepsie

Fréquent

 

 

 

Fréquent

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

 

 

 

 

 

Eruption

Très

 

 

<1

 

Très

 

fréquent

 

 

 

 

 

fréquent

 

 

 

 

Prurit

Très

 

 

<1

 

Très

<1

<1

 

fréquent

 

 

 

 

 

fréquent

 

 

 

 

Alopécie

Très

 

 

 

Fréquent

 

fréquent

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sécheresse

Fréquent

 

 

 

Fréquent

cutanée

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Erythème

Fréquent

 

 

 

Fréquent

<1

<1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Myalgies

Très

<1

Très

<1

<1

<1

 

fréquent

 

 

fréquent

 

 

 

 

Spasmes

Fréquent

Fréquent

<1

<1

musculaires

 

 

 

 

 

 

 

 

Arthralgies

Fréquent

<1

Fréquent

<1

Douleurs

Fréquent

Fréquent

<1

<1

osseuses

 

 

 

 

 

 

 

 

Douleurs des

Fréquent

<1

Fréquent

<1

<1

<1

extrémités

 

 

 

 

 

 

 

 

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

 

 

 

 

Fatigue

Très

Très

<1

 

fréquent

 

 

fréquent

 

 

 

 

Asthénie

Fréquent

<1

Fréquent

<1

<1

Oedème

Fréquent

Fréquent

périphérique

 

 

 

 

 

 

 

 

* Les pourcentages sont arrondis à des nombres entiers pour les besoins de cette présentation sous forme de tableau. Toutefois, des pourcentages avec une précision de l’ordre du dixième sont utilisés pour identifier les termes correspondant à une fréquence d’au moins 5 % et pour classer les termes par catégories de fréquence.

**Inclut également le terme anorexie

Lors des études cliniques menées avec Tasigna qui servent de référence pour les indications autorisées, les effets indésirables suivants ont été rapportés, à une fréquence inférieure à 5 %. Pour les anomalies biologiques, les effets indésirables très fréquents non inclus dans le tableau 2, ont également été rapportés. Ces effets indésirables sont présentés sur la base de leur pertinence clinique.

Infections et infestations :

Fréquent : folliculite, infection des voies respiratoires supérieures (incluant pharyngite, rhinopharyngite, rhinite).

Peu fréquent: pneumonie, infection des voies urinaires, gastro-entérite, bronchites, infection du virus de l’herpès, candidoses (incluant candidoses orales).

Fréquence indéterminée : septicémie, abcès sous-cutané, abcès anal, furoncle, tinea pedis (dermatomycose du pied), réactivation de l'hépatite B.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes) :

Fréquent : papillome cutané.

Fréquence indéterminée : papillome oral, paraprotéinémie.

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Fréquent : leucopénie, éosinophilie, neutropénie fébrile, pancytopénie, lymphopénie. Peu fréquent : thrombocytémie, leucocytose.

Affections du système immunitaire :

Fréquence indéterminée : hypersensibilité.

Affections endocriniennes :

Peu fréquent : hyperthyroïdie, hypothyroïdie.

Fréquence indéterminée : hyperparathyroïdie secondaire, thyroïdite.

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Très fréquent : hypophosphatémie (incluant diminution de la phosphorémie).

Fréquent : déséquilibre des électrolytes (incluant hypomagnésémie, hyperkaliémie, hypokaliémie, hyponatrémie, hypocalcémie, hypercalcémie, hyperphosphatémie) diabète, hyperglycémie, hypercholestérolémie, hyperlipidémie, hypertriglycéridémie.

Peu fréquent : déshydratation, augmentation de l’appétit, goutte, dyslipidémie. Fréquence indéterminée : hyperuricémie, hypoglycémie.

Affections psychiatriques :

Fréquent : dépression, insomnie, anxiété.

Fréquence indéterminée : désorientation, confusion mentale, amnésie, dysphorie.

Affections du système nerveux :

Fréquent : neuropathie périphérique, vertiges, hypoesthésie, paresthésies.

Peu fréquent : hémorragie intracrânienne, accident vasculaire cérébral ischémique, accident ischémique transitoire, infarctus cérébral, migraine, perte de conscience (incluant syncope), tremblements, troubles de l’attention, hyperesthésie.

Fréquence indéterminée : accident vasculaire cérébral, œdème cérébral, névrite optique, léthargie, dysesthésie, syndrome des jambes sans repos.

Affections oculaires :

Fréquent : hémorragie oculaire, œdème périorbitaire, prurit oculaire, conjonctivite, sécheresse oculaire (incluant xérophtalmie).

Peu fréquent : altération visuelle, vision trouble, hémorragie conjonctivale, diminution de l’acuité visuelle, œdème palpébral, photopsie, hyperémie (sclérale, conjonctivale, oculaire), irritation oculaire. Fréquence indéterminée : œdème papillaire, choriorétinopathie, diplopie, photophobie, œdème oculaire, blépharite, douleurs oculaires, conjonctivite allergique, maladie de la surface oculaire.

Affections de l’oreille et du labyrinthe :

Fréquent : vertiges.

Fréquence indéterminée : troubles de l’audition, douleurs auriculaires, acouphènes.

Affections cardiaques :

Fréquent : angor, arythmies (incluant bloc auriculo-ventriculaire, flutter, extrasystoles, tachycardie, fibrillations auriculaires, bradycardie), palpitations, allongement de l’intervalle QT à l’électrocardiogramme.

Peu fréquent : insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde, maladie coronarienne, souffle cardiaque, épanchement péricardique, cyanose.

Fréquence indéterminée : dysfonction ventriculaire, péricardite, diminution de la fraction d’éjection.

Affections vasculaires :

Fréquent : hypertension, bouffées vasomotrices, sténose artérielle périphérique.

Peu fréquent : crise hypertensive, artériopathie oblitérante périphérique, claudication intermittente, sténose artérielle des membres, hématomes, artériosclérose.

Fréquence indéterminée : choc hémorragique, hypotension, thrombose.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Fréquent : dyspnée, dyspnée d’effort, épistaxis, toux, dysphonie.

Peu fréquent : œdème pulmonaire, épanchement pleural, pneumopathie interstitielle, douleur pleurale, pleurésie, douleur pharyngo-laryngée, irritation de la gorge.

Fréquence indéterminée : hypertension pulmonaire, sifflement respiratoire, douleurs oropharyngées.

Affections gastro-intestinales :

Fréquent : pancréatite, inconfort abdominal, distension abdominale, dysgeusie, flatulence.

Peu fréquent : hémorragie gastro-intestinale, méléna, ulcérations buccales, reflux gastro-oesophagien, stomatite, douleurs œsophagiennes, sécheresse buccale, gastrite, sensibilité dentaire.

Fréquence indéterminée : perforation d’un ulcère gastro-intestinal, hémorragie rétropéritonéale, hématémèse, ulcère gastrique, oesophagite ulcérative, occlusion intestinale basse, entérocolite, hémorroïdes, hernie hiatale, hémorragie rectale, gingivite.

Affections hépatobiliaires :

Très fréquent : hyperbilirubinémie (incluant augmentation de la bilirubinémie). Fréquent : fonction hépatique anormale.

Peu fréquent : hépatotoxicité, hépatite toxique, ictère. Fréquence indéterminée : choléstase, hépatomégalie.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Fréquent : sueurs nocturnes, eczéma, urticaire, hyperhidrose, contusion, acné, dermatose (incluant les dermatoses allergiques, exfoliatives et acnéiformes).

Peu fréquent : dermatite exfoliative, éruption médicamenteuse, douleurs cutanées, ecchymoses,

œdème de la face.

Fréquence indéterminée : érythème polymorphe, érythème noueux, ulcérations cutanées, érythrodysesthésie palmo-plantaire, pétéchies, photosensibilité, éruption bulleuse, kystes épidermoïdes, hyperplasie sébacée, atrophie cutanée, décoloration cutanée, desquamation cutanée, hyperpigmentation cutanée, hypertrophie cutanée, hyperkératose, psoriasis.

Affections musculo-squelettiques et systémiques :

Fréquent : douleur musculo-squelettique au niveau du thorax, douleurs musculo-squelettiques, douleurs dorsales, douleurs costales, douleurs cervicales, faiblesse musculaire.

Peu fréquent : raideur musculo-squelettique, œdème articulaire.

Fréquence indéterminée : arthrite.

Affections du rein et des voies urinaires :

Fréquent : pollakiurie.

Peu fréquent : dysurie, urgences mictionnelles, nycturie.

Fréquence indéterminée : insuffisance rénale, hématurie, incontinence urinaire, chromaturie.

Affections des organes de reproduction et du sein :

Peu fréquent : douleurs mammaires, gynécomastie, dysfonction érectile.

Fréquence indéterminée : induration mammaire, ménorragie, œdème mamelonnaire.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration :

Fréquent : douleur thoracique (incluant douleur thoracique non cardiaque), douleurs, pyrexie, gêne thoracique, malaise.

Peu fréquent : œdème de la face, œdème gravitationnel, syndrome grippal, frissons, sensations de modifications de la température corporelle (sensations de chaleur, sensations de froid). Fréquence indéterminée : œdème localisé.

Investigations :

Très fréquent : augmentation du taux d'alanine aminotransférase (ALAT), augmentation du taux d'aspartate aminotransférase (ASAT), augmentation du taux de lipase, augmentation des lipoprotéines (incluant LDL et HDL), augmentation du cholestérol total, augmentation des triglycérides.

Fréquent : diminution du taux d’hémoglobine, augmentation des taux sanguins d’amylase, augmentation des taux sanguins de phosphatase alcaline, augmentation des taux de gamma- glutamyltransferase, augmentation des taux de créatinine phosphokinase, perte de poids, gain de poids, augmentation de l’insulinémie, diminution du taux de globulines.

Peu fréquent : augmentation des taux sanguins de lactate déshydrogénase, diminution de la glycémie, augmentation de l’urémie.

Fréquence indéterminée : augmentation de la troponine, augmentation de la bilirubinémie non conjuguée, diminution de l’insulinémie, diminution du taux du peptide C de l’insuline, augmentation du taux sanguins de la parathormone.

Les anomalies hématologiques ou biologiques cliniquement pertinentes ou sévères sont présentées dans le tableau 3.

Tableau 3 Anomalies biologiques de grade 3-4*

 

LMC-PC

LMC-PC et LMC-PA

 

Nouvellement

en cas de résistance ou d’intolérance à

 

diagnostiquée

 

l’imatinib

 

300 mg deux fois

400 mg deux fois par jour

 

par jour

 

 

 

 

 

LMC-PC

 

LMC-PA

 

n=279

n=321

 

n=137

 

(%)

(%)

 

(%)

Paramètres hématologiques

 

 

 

 

Myélosuppression

 

 

 

 

- Neutropénie

 

- Thrombopénie

 

- Anémie

 

Paramètres biochimiques

 

 

 

 

- Elévation de la créatininémie

 

< 1

- Elévation des taux de lipase

 

- Elévation des taux de SGOT

 

(ASAT)

 

 

 

 

 

 

- Elévation des taux de SGPT

 

(ALAT)

 

 

 

 

 

 

- Hypophosphatémie

 

- Elévation de la bilirubinémie

 

(totale)

 

 

 

 

 

 

- Elévation de la glycémie

 

- Elévation du cholestérol

**

 

**

(totale)

 

 

 

 

 

 

- Elévation des triglycérides

**

 

**

*Les pourcentages sont présentés dans ce tableau avec une précision au dixième et arrondis à l’entier **Paramètres non collectés

Arrêt du traitement chez les patients atteints de LMC Ph+ en phase chronique qui ont obtenu le maintien d'une réponse moléculaire profonde

Après l'arrêt de Tasigna dans le but d'obtenir une rémission sans traitement (RST), les patients peuvent présenter des symptômes musculo-squelettiques plus fréquemment qu'avant l'arrêt du traitement, par exemple, une myalgie, des douleurs dans les extrémités, une arthralgie, des douleurs

osseuses, des douleurs spinales ou des douleurs musculo-squelettiques.

Dans une étude clinique de phase II portant sur des patients atteints de LMC Ph+ en phase chronique nouvellement diagnostiquée (N=190), des symptômes musculo-squelettiques ont été rapportés à 24,7% dans l'année qui a suivi l'arrêt de Tasigna, versus 16,3% l'année précédente, au cours du traitement par Tasigna.

Dans une étude clinique de phase II portant sur des patients atteints de LMC Ph+ en phase chronique recevant un traitement par Tasigna et préalablement traités par imatinib (N=126), des symptômes musculo-squelettiques ont été rapportés à 42,1% dans l'année qui a suivi l'arrêt de Tasigna, contre 14,3% l'année précédente, au cours du traitement par Tasigna.

Description de certains effets indésirables

Mort subite

Des cas peu fréquents (0,1 à 1 %) de mort subite ont été rapportés au cours d’essais cliniques menés avec Tasigna et dans le cadre de programme d’usage compassionnel chez des patients atteints de LMC en phase chronique ou en phase accélérée résistants ou intolérants à l’imatinib ayant des antécédents de pathologie cardiaque ou des facteurs de risque cardiaques significatifs associés (voir rubrique 4.4).

Réactivation de l'hépatite B

Des cas de réactivation du virus de l’hépatite B ont été rapportés chez des patients traités par des inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL. Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisance hépatique aiguë ou une hépatite fulminante requérant une transplantation hépatique ou dont l’issue a été fatale (voir rubrique 4.4).

Suivi post-commercialisation

Les effets indésirables suivants proviennent du suivi post-commercialisation de Tasigna via des rapports spontanés, de cas décrits dans la littérature, de programmes d’accès étendu, et d’études cliniques autres que les études globales ayant servi à l’enregistrement. Ces effets étant rapportés volontairement à partir d’une population de taille incertaine, il n’est pas toujours possible d’estimer leur fréquence de façon fiable ou d’établir un lien de causalité avec l’exposition au nilotinib.

Fréquence rare : Des cas de syndrome de lyse tumorale ont été rapportés chez des patients traités par Tasigna.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Des cas isolés de surdosage intentionnel avec le nilotinib ont été rapportés, le nombre de gélules de

Tasigna ingérées avec de l’alcool et d’autres médicaments n’était pas précisé. Les effets incluaient une neutropénie, des vomissements et une somnolence. Aucune modification de l’ECG ou hépatotoxicité n’ont été rapportées. Ces cas rapportés se sont résolus par un rétablissement.

En cas de surdosage, le patient doit être placé sous surveillance et recevoir un traitement symptomatique approprié.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antinéoplasiques, inhibiteurs de la protéine kinase, Code ATC : L01XE08

Le nilotinib est un inhibiteur puissant de l’activité tyrosine kinase ABL de l’oncoprotéine BCR-ABL, à la fois dans les lignées cellulaires et dans les cellules leucémiques primaires chromosome

Philadelphie positives. La substance présente une forte affinité pour le site de liaison de l’ATP, ce qui en fait un inhibiteur puissant du BCR-ABL de type sauvage, également actif contre 32 sur 33 formes mutantes du BCR-ABL résistantes à l’imatinib. En raison de cette activité biochimique, le nilotinib inhibe de manière sélective la prolifération et induit l’apoptose au niveau des lignées cellulaires et des cellules leucémiques primaires chromosome Philadelphie positives, chez les patients atteints de LMC.

Dans les modèles murins de LMC, en cas d’administration orale, le nilotinib en monothérapie réduit la charge tumorale et prolonge la survie.

Le nilotinib a peu ou pas d’effet contre la majorité des autres protéines kinases examinées (y compris Src), à l’exception des récepteurs des protéines kinases PDGF, KIT et Ephrine qu’il inhibe à des concentrations comprises dans l’intervalle atteint après une administration orale aux doses thérapeutiques recommandées dans le traitement de la LMC (voir tableau 4).

Tableau 4 Profil d’inhibition de l’activité kinase par le nilotinib (phosphorylation CI50 nM)

BCR-ABL

PDGFR

Kit

Etudes cliniques dans la LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée

Une étude clinique en ouvert, multicentrique, randomisée de phase III a été menée pour évaluer l’efficacité du nilotinib versus imatinib chez 846 patients adultes atteints de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée confirmée par analyse cytogénétique. Le diagnostic datait de moins de

6 mois et les patients n’étaient pas traités au préalable à l’exception des traitements par hydroxyurée et/ou anagrelide. Selon la randomisation 1 :1 :1 les patients recevaient soit 300 mg de nilotinib deux fois par jour (n=282), soit 400 mg de nilotinib deux fois par jour (n=281) soit 400 mg d’imatinib une fois par jour (n=283). La randomisation était stratifiée sur le score de Sokal à la date du diagnostic.

Les caractéristiques initiales étaient bien équilibrées dans les trois groupes de traitement. L’âge médian était de 47 ans dans les deux bras nilotinib et 46 ans dans le bras imatinib. Les proportions de patients âgés de 65 ans et plus étaient de 12,8 % dans le bras nilotinib à 300 mg deux fois par jour, 10,0 % dans le bras nilotinib à 400 mg deux fois par jour et 12,4 % dans le bras imatinib à 400 mg une fois par jour. Il y avait légèrement plus d’hommes que de femmes (56,0 %, 62,3 % et 55,8 %, respectivement, dans les bras nilotinib à 300 mg deux fois par jour et à 400 mg deux fois par jour et dans le bras imatinib à 400 mg une fois par jour). Plus de 60 % des patients étaient blancs et 25 % des patients étaient asiatiques.

La date de première analyse était prévue quand tous les 846 patients avaient atteint 12 mois de traitement (ou arrêté prématurément). Les analyses ultérieures reflètent le moment où les patients avaient atteint 24, 36, 48, 60 et 72 mois de traitement (ou arrêté prématurément). La durée médiane de traitement a été d'environ 70 mois dans les groupes de traitement par nilotinib et 64 mois dans le groupe imatinib.. La dose médiane réelle était de 593 mg/jour pour le nilotinib à 300 mg deux fois par jour, 772 mg/jour pour le nilotinib à 400 mg deux fois par jour et 400 mg/jour pour l’imatinib à

400 mg une fois par jour. Cette étude est en cours.

Le critère primaire d’efficacité était la réponse moléculaire majeure (RMM) à 12 mois. La RMM était définie comme une valeur du ratio de BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % mesurée en RQ-PCR selon l’échelle internationale (EI), ce qui correspond à une réduction ≥ 3 log du transcrit BCR-ABL par rapport au

taux de base standardisé. Le taux de RMM à 12 mois, était significativement supérieur pour le nilotinib à 300 mg deux fois par jour par rapport à l’imatinib 400 mg une fois par jour (44,3 % versus 22,3 %, p<0,0001). Le taux de RMM à 12 mois, était également significativement supérieur pour le nilotinib à 400 mg deux fois par jour par comparaison à l’imatinib 400 mg une fois par jour (42,7 % versus 22,3 %, p<0,0001).

Les taux de RMM à 3, 6, 9 et 12 mois étaient de 8,9 %, 33 %, 43,3 % et 44,3 % pour le nilotinib à 300 mg deux fois par jour, 5,0 %, 29,5 %, 38,1 % et 42,7 % pour le nilotinib à 400 mg deux fois par jour et 0,7 %, 12,0 %, 18,0 % et 22,3 % pour l’imatinib à 400 mg une fois par jour.

Les taux de RMM à 12, 24, 36, 48, 60 et 72 mois sont présentés dans le tableau 5.

Tableau 5 Taux de RMM

 

Tasigna

Tasigna

Imatinib

 

300 mg deux fois

400 mg deux fois par

400 mg une fois par

 

par jour

jour

jour

 

n=282

n=281

n=283

 

(%)

 

(%)

(%)

RMM à 12 mois

 

 

 

 

Réponse (IC à 95 %)

44,31 (38,4

; 50,3)

42,71 (36,8 ; 48,7)

22,3 (17,6 ; 27,6)

RMM à 24 mois

 

 

 

 

Réponse (IC à 95 %)

61,71 (55,8 ; 67,4)

59,11 (53,1 ; 64,9)

37,5 (31,8 ; 43,4)

RMM à 36 mois2

 

 

 

 

Réponse (IC à 95 %)

58,51 (52,5

; 64,3)

57,31 (51,3 ; 63,2)

38,5 (32,8 ; 44,5)

RMM à 48 mois3

 

 

 

 

Réponse (IC à 95 %)

59,91 (54,0

; 65,7)

55,2 (49,1 ; 61,1)

43,8 (38,0 ; 49,8)

RMM à 60 mois4

 

 

 

 

Réponse (IC à 95 %)

62,8 (56,8 ; 68,4)

61,2 (55,2 ; 66,9)

49,1 (43,2 ; 55,1)

RMM à 72 mois5

 

 

 

 

Réponse (IC à 95 %)

52,5 (46,5; 58,4)

57,7 (51,6; 63,5)

41,7 (35,9; 47,7)

1Test de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH), valeur de p pour le taux de réponse (versus l'imatinib

400mg) < 0,0001

2Seuls les patients avec une RMM à un temps donné sont inclus comme répondeurs pour ce temps. Au total, 199 (35,2 %) patients n'étaient pas évaluables pour la RMM à 36 mois (87 dans le bras nilotinib à 300 mg deux fois par jour et 112 dans le bras imatinib) en raison d'évaluations PCR manquantes/non évaluables (n=17), de la présence initiale de transcrits atypiques (n=7) ou de l'arrêt de l'étude avant le mois 36 (n=175).

3Seuls les patients ayant une RMM à un temps donné sont inclus comme répondeurs pour le temps correspondant. Au total, 305 (36,1 %) patients n'étaient pas évaluables pour la RMM à 48 mois (98 dans le bras nilotinib à 300 mg deux fois par jour, 88 dans le bras nilotinib à 400 mg deux fois par jour et 119 dans le bras imatinib) en raison d'évaluations PCR manquantes/non évaluables (n=18), de la présence initiale de transcrits atypiques (n=8) ou de l'arrêt de l'étude avant le mois 48 (n=279).

4Seuls les patients ayant une RMM à un temps donné sont inclus comme répondeurs pour le temps correspondant. Au total, 322 (38,1 %) patients n'étaient pas évaluables pour la RMM à 60 mois (99 dans le bras nilotinib à 300 mg deux fois par jour, 93 dans le bras nilotinib à 400 mg deux fois par jour et 130 dans le bras imatinib) en raison d'évaluations PCR manquantes/non évaluables (n=9), de la présence initiale de transcrits atypiques (n=8) ou de l'arrêt de l'étude avant le mois 60 (n=305).

5Seuls les patients ayant une RMM à un temps donné sont considérés comme répondeurs pour le temps correspondant. Au total 395 (46,7%) patients n’étaient pas évaluables pour la RMM à 72 mois (130 dans le bras nilotinib à 300 mg deux fois par jour, 110 dans le bras nilotinib à 400 mg deux fois

par jour et 155 dans le bras imatinib) en raison d'évaluations PCR manquantes/non évaluables (n=25), de transcrits atypiques à l’inclusion (n=8) ou de l'arrêt de l'étude avant le 72ème mois (n=362).

Les taux de RMM à différents temps (incluant les patients répondeurs ayant obtenu une RMM à ces

temps ou avant comme répondeurs) sont présentés en incidence cumulée de RMM (voir figure 1).

Figure 1 Incidence cumulée de RMM

Tasigna 300 mg 2x/j (n = 282)

 

 

 

 

 

 

 

 

Tasigna 400 mg 2x/j(n = 281)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Imatinib 400 mg/j (n = 283)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sur 6 ans

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sur 4 ans

 

Sur 5 ans

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sur 3 ans

 

 

 

 

79%; P < ,0001

 

 

 

Sur 2 ans

 

 

76%; P < ,0001

77%; P < ,0001

 

 

 

 

73%; P < ,0001

 

 

%

 

 

 

71%; P < ,0001

 

 

 

 

77%; P < ,0001

 

 

 

 

 

 

77%; P < ,0001

RMM,

 

 

 

 

 

 

73%; P < ,0001

 

 

 

 

 

 

 

70%; P < ,0001

 

 

 

 

 

Sur 1 an

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

de

55%; P < ,0001

61%;

 

 

 

 

 

 

 

61%

 

 

 

 

 

 

 

60%

 

 

 

P < ,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

cumulée

 

51%;

 

 

 

 

56%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P < ,0001

 

 

 

53%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

44%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Incidence

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

27%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Temps depuis la randomisation, mois

Pour tous les groupes de risque de Sokal, les taux de RMM à tous les temps sont restés systématiquement plus élevés dans les deux bras nilotinib que dans le bras imatinib.

Dans une analyse rétrospective, 91 % (234/258) des patients du bras nilotinib à 300 mg deux fois par jour ont présenté des taux de BCR-ABL ≤ 10 % après trois mois de traitement contre 67 % (176/264) des patients du bras imatinib à 400 mg une fois par jour. Chez les patients présentant des taux de BCR-ABL ≤ 10 % après trois mois de traitement, la survie globale à 72 mois était supérieure à celle des patients ne présentant pas ce niveau de réponse moléculaire (respectivement 94,5 % versus

77,1 % [p=0,0005]).

Sur la base de l’analyse Kaplan-Meier du délai jusqu’à la première RMM, la probabilité d’atteindre une RMM à différents temps est plus élevée dans les deux bras nilotinib à 300 mg deux fois par jour et à 400 mg deux fois par jour que dans le bras imatinib à 400 mg une fois par jour, (HR=2,17 et test de log-rank stratifié p<0,0001 entre le nilotinib à 300 mg deux fois par jour et l’imatinib à 400 mg une fois par jour, HR=1,88 et test de log-rank stratifié p<0,0001 entre le nilotinib à 400 mg deux fois par jour et l’imatinib à 400 mg une fois par jour).

Les proportions de patients ayant obtenu une réponse moléculaire ≤ 0,01 % et ≤ 0,0032 % selon l'EI à différents temps sont présentées dans le tableau 6 et les proportions de patients ayant obtenu une réponse moléculaire ≤ 0,01 % et ≤ 0,0032 % selon l'EI selon les différents temps sont présentées dans les figures 2 et 3. Des réponses moléculaires ≤ 0,01 % et ≤ 0,0032 % selon l'EI correspondent à une réduction respectivement ≥ 4 log et ≥ 4,5 log des transcrits BCR-ABL par rapport au taux de base standardisé.

Tableau 6 Proportions de patients ayant obtenu une réponse moléculaire ≤ 0,01 % (réduction de 4 log) et ≤ 0,0032 % (réduction de 4,5 log)

 

Tasigna

Tasigna

Imatinib

 

300 mg deux fois par jour

400 mg deux fois par jour

400 mg une fois par jour

 

 

n=282

 

n=281

 

n=283

 

 

(%)

 

(%)

 

(%)

 

≤ 0,01 %

 

≤ 0,0032 %

≤ 0.01 %

 

≤ 0,0032 %

≤ 0,01 %

 

≤ 0,0032 %

À 12 mois

11,7

 

4,3

8,5

 

4,6

3,9

 

0,4

À 24 mois

24,5

 

12,4

22,1

 

7,8

10,2

 

2,8

À 36 mois

29,4

 

13,8

23,8

 

12,1

14,1

 

8,1

À 48 mois

33,0

 

16,3

29,9

 

17,1

19,8

 

10,2

À 60 mois

47,9

 

32,3

43,4

 

29,5

31,1

 

19,8

À 72 mois

44,3

 

31,2

45,2

 

28,8

27,2

 

18,0

Figure 2 Incidence cumulée de réponses moléculaires ≤ 0,01 % (réduction de 4 log)

 

 

 

 

 

Tasigna 300 mg 2x/j (n = 282)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

%

 

Tasigna 400 mg 2x/j (n = 281)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

4.5

l’échelle internationale),

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

réponses moléculaires

Imatinib 400 mg/j (n = 283)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sur 5 ans

 

 

Sur 6 ans

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

66%; P < ,0001

67%; P < ,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

Sur 4 ans

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sur 3 ans

 

56%; P < ,0001

63%;

 

65%; P < ,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

50%; P < ,0001

 

 

P < ,0001

 

 

 

 

 

 

Sur 2 ans

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

de sur

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sur 1 an

 

39%; P < ,0001

 

 

50%; P < ,0001

 

 

 

 

 

 

44%;

 

 

 

 

 

 

43%

 

Incidence cumulée

BCR-ABL ≤0.0032%

20%; P < ,0001

 

 

 

 

 

 

42%

 

 

 

 

 

 

 

P < ,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

33%;

 

 

 

32%

 

 

 

 

 

 

 

15%; P = ,0004

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P < ,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

26%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

18%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

6%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Temps depuis la randomisation, mois

Figure 3 Incidence cumulée de réponses moléculaires ≤ 0,0032 % (réduction de 4,5 log)

 

 

 

Tasigna 300 mg 2x/j (n = 282)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

%

 

Tasigna 400 mg 2x/j (n = 281)

 

 

 

 

 

 

 

 

4.5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Imatinib 400 mg/j (n = 283)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

moléculaires

internationale),

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sur 5 ans

 

Sur 6 ans

 

de réponses

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

54%; P < ,0001

56%; P < ,0001

 

échelle

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sur 4 ans

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

55%; P < ,0001

 

sur l’

 

 

 

 

 

 

 

40%; P < ,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

Sur 3 ans

 

52%;

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P < ,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

cumulée

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sur 1 an

 

Sur 2 ans

 

32%; P < ,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

37%;

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

≤0.0032%20

11%; P < ,00

 

25%; P < ,0001

 

 

P = ,0002

 

31%

 

33%

 

 

 

 

28%;

 

 

 

 

 

 

 

7%; P < ,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P = ,0003

 

23%

 

 

 

 

 

Incidence

ABL

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1%

 

 

19%;

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P = ,0006

 

15%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

BCR-

 

 

 

9%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Temps depuis la randomisation, mois

Sur la base des estimations de Kaplan-Meier de la durée de première RMM, les proportions de patients ayant maintenu la réponse pendant 72 mois parmi les patients ayant obtenu une RMM étaient de 92.5 % (IC à 95 % : 88,6-96,4 %) dans le bras nilotinib à 300 mg deux fois par jour, 92.2 % (IC à 95 % : 88,5-95,9 %) dans le bras nilotinib à 400 mg deux fois par jour et 88,0 % (IC à 95 % : 83,0-93,1 %) dans le bras imatinib à 400 mg une fois par jour.

La réponse cytogénétique complète (RCyC) était définie comme étant 0 % de métaphase Ph+dans la moelle osseuse évaluée sur un minimum de 20 métaphases. Le meilleur taux de RCyC à 12 mois (les patients ayant atteint une RCyC à 12 mois ou plus tôt étaient considérés répondeurs) était significativement plus élevé dans les deux bras nilotinib à 300 mg et nilotinib à 400 mg deux fois par jour que dans le bras imatinib à 400 mg une fois par jour, voir tableau 7.

Le taux de RCyC sur 24 mois (incluant les patients répondeurs ayant obtenu une RCyC à 24 mois ou avant) a été statistiquement plus élevé dans les deux bras nilotinib à 300 mg et 400 mg deux fois par jour que dans le bras imatinib à 400 mg une fois par jour.

Tableau 7 Meilleur taux de réponse cytogénétique complète (RCyC)

 

Tasigna (nilotinib)

Tasigna (nilotinib)

Glivec (imatinib)

 

300 mg deux fois

400 mg deux fois

400 mg une fois

 

par jour

par jour

par jour

 

n=282

n=281

n=283

 

(%)

(%)

(%)

Sur 12 mois

 

 

 

Réponse (IC 95 %)

80,1 (75,0; 84,6)

77,9 (72,6; 82,6)

65,0 (59,2; 70,6)

Absence de réponse

19,9

22,1

35,0

Valeur du p pour taux de réponse

<0,0001

0,0005

 

selon test de CMH* test (versus

 

 

 

imatinib à 400 mg une fois par

 

 

 

jour)

 

 

 

Sur 24 mois

 

 

 

Réponse (IC 95 %)

86,9 (82,4; 90,6)

84,7 (79,9; 88,7)

77,0 (71,7; 81,8)

Absence de réponse

13,1

15,3

23,0

Valeur du p pour taux de réponse

0,0018

0,0160

 

selon test de CMH* (versus

 

 

 

imatinib à 400 mg une fois par

 

 

 

jour)

 

 

 

Sur la base des estimations de Kaplan-Meier, les proportions de patients ayant maintenu la réponse pendant 72 mois parmi les patients ayant obtenu une RCyC étaient de 99,1 % (IC à 95 % :

97,9-100 %) dans le bras nilotinib à 300 mg deux fois par jour, 98,7 % (IC à 95 % : 97,1-100 %) dans le bras nilotinib à 400 mg deux fois par jour, 97,0 % (IC à 95 % : 94,7-99,4 %) dans le bras imatinib à 400 mg une fois par jour.

La progression vers la phase accélérée (PA) ou la crise blastique (CB) sous traitement est définie comme le délai entre la date de randomisation et la première progression documentée en phase accélérée ou crise blastique ou bien le décès lié à la LMC. La progression vers la phase accélérée ou la crise blastique sous traitement a été observée chez 17 patients : 2 patients traités par nilotinib à 300 mg deux fois par jour, 3 patients traités par nilotinib à 400 mg deux fois par jour et 12 patients traités par imatinib à 400 mg une fois par jour. Les pourcentages estimés de patients n’ayant pas progressé vers la phase accélérée ou la crise blastique à 72 mois ont été respectivement de 99,3 %, 98,7 % et 95,2 % (HR=0,1599 et test de log-rank stratifié p = 0,0059 entre le nilotinib à 300 mg deux fois par jour et l'imatinib une fois par jour, HR=0,2457 et test de log rank stratifié p = 0,0185 entre le nilotinib à 400 mg deux fois par jour et l'imatinib une fois par jour). Aucun nouveau cas de progression vers la PA/CB n'a été rapporté sous traitement depuis l'analyse à 2 ans.

En incluant l’évolution clonale comme critère de progression, 25 patients avaient progressé sous traitement vers la phase accélérée ou la crise blastique à la date d’analyse (3 dans le bras nilotinib à

300 mg deux fois par jour, 5 dans le bras nilotinib à 400 mg deux fois par jour et 17 dans le bras imatinib à 400 mg une fois par jour). Les pourcentages estimés de patients n’ayant pas progressé vers la phase accélérée ou la crise blastique incluant l’évolution clonale à 72 mois ont été respectivement de 98,7 %, 97,9 % et 93,2 % (HR=0,1626 et test de log-rank stratifié p = 0,0009 entre le nilotinib à 300 mg deux fois par jour et l'imatinib une fois par jour, HR=0,2848 et test de log rank stratifié

p = 0,0085 entre le nilotinib à 400 mg deux fois par jour et l'imatinib une fois par jour).

Au total, 55 patients sont décédés pendant le traitement ou pendant le suivi après l’arrêt du traitement

(21 dans le bras nilotinib à 300 mg deux fois par jour, 11 dans le bras nilotinib à 400 mg deux fois par jour et 23 dans le bras imatinib à 400 mg une fois par jour). Vingt-six (26) de ces 55 décès étaient liés à la LMC (6 dans le bras nilotinib à 300 mg deux fois par jour, 4 dans le bras nilotinib à 400 mg deux fois par jour et 16 dans le bras imatinib à 400 mg une fois par jour). Les pourcentages estimés de patients en vie à 72 mois étaient respectivement de 91,6 %, 95,8 % et 91,4 % (HR=0,8934 et test de

log-rank stratifié p = 0,7085 entre le nilotinib à 300 mg deux fois par jour et l’imatinib, HR=0,4632 et test de log-rank stratifié p = 0,0314 entre le nilotinib à 400 mg deux fois par jour et l’imatinib). En ne prenant en compte comme événements que les décès liés à la LMC, les taux estimés de survie globale à 72 mois étaient respectivement de 97,7 %, 98,5 % et 93.9 % (HR=0,3694 et test de log-rank stratifié p = 0,0302 entre le nilotinib à 300 mg deux fois par jour et l’imatinib, HR=0,2433 et test de log-rank stratifié p = 0,0061 entre le nilotinib à 400 mg deux fois par jour et l’imatinib).

Etudes cliniques dans la LMC en phase chronique et en phase accélérée en cas de résistance ou intolérance à l’imatinib

Une étude clinique en ouvert de phase II, multicentrique et non contrôlée, a été menée afin de déterminer l’efficacité de Tasigna chez des patients atteints de LMC et présentant une résistance ou une intolérance à l’imatinib ; les patients en phase chronique et les patients en phase accélérée ont été répartis dans des bras de traitement séparés. L’efficacité a été évaluée sur321 patients en PC et

137 patients en PA inclus dans l’étude. La durée médiane de traitement était de 561 jours pour les patients en PC et de 264 jours pour les patients en PA (voir tableau 8).Tasigna a été administré en continu (deux fois par jour, 2 heures après un repas et sans prise alimentaire pendant au moins l’heure suivant l’administration), sauf en cas de signes évidents d’une réponse insuffisante ou d’une progression de la maladie. La dose était de 400 mg deux fois par jour et une augmentation de la posologie à 600 mg deux fois par jour était autorisée.

Tableau 8 Durée de l’exposition à Tasigna

 

Phase chronique

Phase accélérée

 

n=321

n=137

 

 

 

Durée médiane de traitement (jours)

561(196-852)

264(115-595)

(25ème-75ème percentiles)

 

 

La résistance à l’imatinib était définie comme étant l’absence d’une réponse hématologique complète (après 3 mois), d’une réponse cytogénétique (après 6 mois) ou d’une réponse cytogénétique majeure

(après 12 mois) ou comme étant une progression de la maladie après une réponse cytogénétique ou hématologique antérieure. Les patients intolérants à l’imatinib étaient définis comme étant les patients ayant interrompu le traitement par l’imatinib en raison d’une toxicité et ne présentant aucune réponse cytogénétique majeure au moment de l’inclusion dans l’étude.

Au total 73 % des patients étaient résistants à l’imatinib, tandis que 27 % étaient intolérants à l’imatinib. La majorité des patients avaient une longue histoire de LMC, incluant un traitement antérieur intensif par d’autres agents antinéoplasiques, dont l’imatinib, l’hydroxyurée et l’interféron, et certains patients étaient même en échec d’une greffe de moelle osseuse (tableau 9). La dose maximale antérieure médiane d’imatinib avait été de 600 mg/jour. La dose maximale antérieure d’imatinib était ≥ 600 mg/jour chez 74 % de tous les patients, avec 40 % des patients recevant des doses d’imatinib ≥ 800 mg/jour.

Tableau 9 Caractéristiques de l’histoire de la LMC

 

Phase chronique

Phase

 

(n=321)

accélérée

 

 

(n=137)*

Délai médian depuis le diagnostic (mois)

(intervalle)

(5-275)

(2-298)

Imatinib

 

 

Patients résistants

226 (70 %)

109 (80 %)

Patients intolérants sans RCyM

95 (30 %)

27 (20 %)

Durée médiane du traitement par imatinib (jours)

(25ème-75ème percentiles)

(519-1 488)

(424-1 497)

 

 

 

Traitement antérieur par hydroxyurée

83 %

91 %

Traitement antérieur par interféron

58 %

50 %

Greffe de moelle osseuse antérieure

7 %

8 %

* Information manquante sur le statut de résistance/intolérance à l’imatinib pour un patient.

Chez les patients en PC, le critère d’évaluation primaire était la réponse cytogénétique majeure (RCyM), définie comme étant l’élimination (réponse cytogénétique complète, RCyC) ou la réduction significative à moins de 35 % de métaphases Ph+ (réponse cytogénétique partielle) des cellules hématopoïétiques Ph+. Chez les patients en PC, la réponse hématologique complète (RHC) était un critère d’évaluation secondaire. Chez les patients en PA, le critère d’évaluation primaire était la réponse hématologique (RH) globale confirmée, définie comme étant une réponse hématologique complète, l’absence de signes de leucémie ou le retour en phase chronique.

Phase chronique

Chez les 321 patients en PC, le taux de RCyM était de 51 %. Dans la plupart des cas, la RCyM survenait rapidement, dans les 3 mois (médiane : 2,8 mois) suivant le début du traitement par Tasigna et cette réponse se maintenait. Le délai médian d’obtention de la RCyC était juste au-delà de 3 mois (médiane : 3,4 mois). Parmi les patients ayant obtenu une RCyM, 77 % (95 % CI: 70 % - 84 %) conservaient cette réponse à 24 mois. La durée médiane de la RCyM n’a pas été atteinte. Parmi les patients ayant obtenu une RCyC, 85 % (95 % CI: 78 % - 93 %) conservaient cette réponse à 24 mois. La durée médiane de la RCyC n’a pas été atteinte. Les patients ayant une RHC à l’état initial obtenaient plus rapidement une RCyM (1,9 mois versus 2,8 mois). Parmi les patients en PC ne présentant aucune RHC à l’état initial, 70 % ont obtenu une RHC et le délai médian d’obtention de cette RHC était de 1 mois ; la durée médiane de la RHC était de 32,8 mois. Le taux estimé de survie globale à 24 mois était de 87 % chez les patients atteints de LMC-PC.

Phase accélérée

Chez les 137 patients en AP, le taux de RH globale confirmée était de 50 %. Dans la plupart des cas, la RH survenait rapidement avec le traitement par Tasigna (médiane : 1 mois), et cette réponse était durable (la durée médiane de RH confirmée était de 24,2 mois). Parmi les patients ayant obtenu une RH, 53 % (95 % CI: 39 % - 67 %) conservaient cette réponse à 24 mois. Le taux de RCyM était de 30 % et le délai médian d’obtention de la réponse était de 2,8 mois. Parmi les patients ayant obtenu une RCyM, 63 % (95 % CI: 45 % - 80 %) conservaient cette réponse à 24 mois. La durée médiane de RCyM était de 32,7 mois. Le taux estimé de survie globale à 24 mois était de 70 % chez les patients atteints de LMC-PA.

Le tableau 10 présente les taux de réponse pour les deux bras de traitement.

Tableau 10 Réponse dans la LMC

(Meilleur Taux de

 

Phase Chronique

Phase Accélérée

Réponse)

 

 

 

 

 

 

 

 

Intolérants

Résistants

Total

Intolérants

Résistants

Total*

 

(n=95)

 

(n=226)

(n=321)

(n=27)

(n=109)

(n=137)

Réponse Hématologique (%)

 

 

 

 

 

 

Globale (IC à 95 %)

-

 

-

-

48 (29-68)

51 (42-61)

50 (42-59)

Complète

87 (74-94)

 

65 (56-72)

701 (63-76)

ASL

-

 

-

-

Retour en PC

-

 

-

 

Réponse Cytogénétique (%)

 

 

 

 

 

 

Majeure (IC à 95 %)

57 (46-67)

 

49 (42-56)

51(46-57)

33 (17-54)

29 (21-39)

30 (22-38)

Complète

 

Partielle

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ASL = absence de signe de leucémie/réponse médullaire

1 114 patients en PC présentaient une RHC à l’état initial et n’étaient donc pas évaluables concernant la réponse hématologique complète.

* Information manquante sur le statut de résistance/intolérance à l’imatinib pour un patient.

Les données d’efficacité chez les patients présentant une LMC en crise blastique ne sont pas encore disponibles. On a également inclus des bras de traitement séparés dans l’étude de phase II, afin d’évaluer Tasigna dans un groupe de patients en PC et en PA ayant reçu un traitement antérieur intensif par diverses thérapies, incluant un inhibiteur de la tyrosine kinase associé à l’imatinib. Parmi ces patients, 30 sur 36 (83 %) étaient résistants mais non intolérants au traitement. Chez les

22 patients en PC évalués concernant l’efficacité, Tasigna a induit un taux de RCyM de 32 % et un taux de RHC de 50 %. Chez les 11 patients en PA évalués concernant l’efficacité, le traitement a induit un taux de RH globale de 36 %.

Après l’échec du traitement par imatinib, on a observé 24 mutations BCR-ABL différentes chez 42 % des patients en phase chronique et chez 54 % des patients en phase accélérée, évalués concernant les mutations. Tasigna s’est révélé efficace chez les patients porteurs de diverses mutations du BCR-ABL associées à une résistance à l’imatinib, excepté pour la T315I.

Arrêt du traitement des patients atteints de LMC Ph+ en phase chronique qui ont été traités par Tasigna en traitement de première ligne et qui ont obtenu le maintien d'une réponse moléculaire profonde

Dans une étude en ouvert à un seul bras, 215 patients adultes atteints de LMC Ph+ en phase chronique traités par nilotinib en première intention pendant 2 ans ou plus et qui ont atteint une RM 4.5 telle que mesurée par le test de BCR-ABL MolecularMD MRDx™ ont été recrutés pour poursuivre le traitement par nilotinib pendant 52 semaines supplémentaires (phase de consolidation au nilotinib). 190 des 215 patients (88,4 %) sont entrés en phase de rémission sans traitement (RST) après avoir obtenu le maintien d'une réponse moléculaire profonde au cours de la phase de consolidation, définie par les critères suivants :

-les 4 dernières évaluations trimestrielles (effectuées toutes les 12 semaines) étaient au moins RM4 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % selon l'EI), et maintenues pendant un an

-la dernière évaluation étant RM 4.5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % selon l'EI)

-pas plus de deux évaluations donnant un résultat situé entre RM4 et RM4.5 (0,0032 % selon l'EI < BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % selon l'EI).

Le critère principal d'évaluation était le pourcentage de patients présentant une RMM à 48 semaines après le début de la phase RST (en considérant tout patient nécessitant une reprise du traitement comme non-répondeur). Parmi les 190 patients qui sont entrés en phase RST, 98 patients (51,6% [IC à 95 % : 44,2 - 58,9]) présentaient une RMM à 48 semaines.

Quatre-vingt-huit patients (46,3 %) sont sortis de la phase RST en raison d'une perte de RMM, et 1 (0,5 %), 1 (0,5 %) et 3 patients (1,6 %) en raison d'un décès pour cause inconnue, d'une décision du médecin et d'une décision du patient, respectivement. Parmi ces 88 patients, 86 patients ont repris le traitement par nilotinib et 2 patients ont quitté l'étude de manière définitive. Quatre-vingt-cinq de ces 86 patients (98,8 %) ont récupéré la RMM, (un patient a quitté l'étude de manière définitive de sa propre décision) et 76 patients (88,4 %) ont récupéré la RM 4.5 à la date limite de recueil des données.

Le délai médian estimé de Kaplan-Meier (KM) sous traitement par nilotinib avant de récupérer la RMM et la RM4.5 était de 7,9 semaines (IC à 95 % : 5,1 - 8,0) et 13,1 semaines (IC à 95 % : 12,3 - 15,7), respectivement. L'estimation KM des taux de RMM et RM4.5 à 24 semaines après la reprise était de 98,8 % (IC à 95 % : 94,2 - 99,9) et 90,9 % (IC à 95 % : 83,2 - 96,0), respectivement.

La médiane de survie sans traitement (SST) estimée selon KM n'a pas encore été atteinte (Figure 4) ; 99 de 190 patients (52,1 %) n’avaient pas présenté d'événement SST.

Figure 4 Estimation Kaplan-Meier de la survie sans traitement après le début de la RST (ensemble d'analyse intégral)

Survie sans traitement (%)

 

Pat

Evt

Cen

 

 

 

 

 

 

Observations censurées

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0 12 24 36 48 60 72 84 96

À risque : Événements

 

Temps écoulé depuis la RST (semaines)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

190:0

165:25

120:70

108:81

90:89

38:91

12:91

1:91

0:91

Arrêt du traitement des patients atteints de LMC en phase chronique qui ont obtenu le maintien d'une réponse moléculaire profonde avec le nilotinib suite à un traitement préalable par imatinib

Dans une étude en ouvert, à un seul bras, 163 patients adultes atteints de LMC Ph+ en phase chronique recevant des inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK) pendant 3 ans ou plus (imatinib comme traitement initial par ITK pendant plus de 4 semaines sans RM 4.5 documentée sous imatinib au moment du passage au nilotinib, puis passage au nilotinib pendant au moins deux ans) et qui ont obtenu une RM 4.5 suite au traitement par nilotinib telle que mesurée par le test de BCR-ABL

MolecularMD MRDx™ ont été recrutés pour poursuivre le traitement par nilotinib pendant

52 semaines supplémentaires (phase de consolidation au nilotinib). 126 des 163 patients (77,3 %) sont entrés en phase RST après avoir obtenu le maintien d'une réponse moléculaire profonde au cours de la phase de consolidation, définie par le critère suivant :

-Les 4 dernières évaluations trimestrielles (effectuées toutes les 12 semaines) n'indiquaient aucune perte confirmée de RM4.5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % selon l'EI) pendant un an.

Le critère principal d'évaluation était la proportion de patients sans perte confirmée de RM4.0 ou perte de RMM dans les 48 semaines suivant l'arrêt du traitement. Parmi les 126 patients qui sont

entrés en phase RST, 73 patients (57,9 % [IC à 95 % : 48,8 - 66,7]) ne présentaient aucune perte de RMM, aucune perte confirmée de RM4.0 et aucune reprise de nilotinib dans les 48 semaines.

Parmi les 53 patients qui sont sortis de la phase RST en raison d'une perte confirmée de RM4.0 ou d'une perte de RMM, 51 patients ont repris le traitement par nilotinib et 2 patients sont sortis de l'étude. Quarante-huit de ces 51 patients (94,1 %) ont récupéré la RM4.0 et 47 patients (92,2 %) ont récupéré la RM4.5 à la date limite de recueil des données.

Le délai médian estimé de Kaplan-Meier (KM) pour le traitement par nilotinib avant de récupérer la RM4.0 et la RM4.5 était de 12,0 semaines (IC à 95 % : 8,3 - 12,7) et de 13,1 semaines (IC à 95 % : 12,4 - 16,1), respectivement. L'estimation KM des taux de RM4.0 et RM4.5 à 48 semaines après la reprise était de 100,0 % (IC à 95 % : non estimé) et de 94,8 % (IC à 95 % : 85,1 - 99,0), respectivement.

La SST médiane n'a pas encore été atteinte (Figure 5) ; 74 de 126 patients (58,7 %) n’avaient pas présenté d'événement SST.

Figure 5 Estimation Kaplan-Meier de la survie sans traitement après le début de la RST (ensemble d'analyse intégral)

Survie sans traitement (%)

20Pat Evt Cen 126 52 74

Observations censurées

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

À risque : Événements

Temps écoulé depuis la RST (semaines)

 

 

126:0

107:19

76:49

74:51

61:52

36:52

14:52

1:52

0:52

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Tasigna dans la population pédiatrique (de la naissance jusqu’à 18 ans) dans le traitement de la leucémie myéloïde chronique chromosome Philadelphie positive (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Les concentrations maximales du nilotinib sont atteintes 3 heures après une administration orale.

Après administration orale, l’absorption du nilotinib est d’environ 30 %. La biodisponibilité absolue du nilotinib n’a pas été déterminée. Comparée à une solution buvable (pH de 1,2 à 1,3), la biodisponibilité relative du nilotinib en gélule est approximativement de 50 %. Chez des volontaires sains, en cas de prise alimentaire concomitante, la Cmax et l’aire sous la courbe concentration sériques- temps (ASC) du nilotinib augmentent respectivement de 112 % et 82 %, par rapport à une administration à jeun. L’administration de Tasigna 30 minutes ou 2 heures après la prise d’aliments

augmente la biodisponibilité du nilotinib de respectivement 29 % et 15 % (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.5).

L’absorption du nilotinib (biodisponibilité relative) peut être réduite respectivement d’environ 48 % chez des patients ayant une gastrectomie totale et de 22 % chez des patients ayant une gastrectomie partielle.

Distribution

Le rapport des concentrations sang/plasma du nilotinib est de 0,71. Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 98 %, sur base des études in vitro.

Biotransformation

Les principales voies métaboliques identifiées chez les sujets sains sont l’oxydation et l’hydroxylation. Le nilotinib est le principal composant circulant dans le sérum. Aucun des métabolites ne contribue de manière significative à l’activité pharmacologique du nilotinib. Le nilotinib est essentiellement métabolisé par le CYP3A4, avec une éventuelle contribution mineure du CYP2C8.

Élimination

Après l’administration d’une dose unique de nilotinib marqué de manière radioactive chez des sujets sains, plus de 90 % de la dose s’éliminaient dans les 7 jours, principalement dans les selles (94 % de la dose). Le nilotinib inchangé représentait 69 % de la dose.

La demi-vie d’élimination apparente, estimée à partir de la pharmacocinétique à doses répétées avec une prise quotidienne, était d’environ 17 heures. La variabilité interindividuelle de la pharmacocinétique du nilotinib était modérée à élevée.

Linéarité/non-linéarité

A l’état d’équilibre, l’exposition au nilotinib dépend de la dose. En cas d’une seule administration quotidienne de doses supérieures à 400 mg, les augmentations de l’exposition systémique étaient inférieures aux valeurs proportionnelles à la dose. En cas d’administration d’une dose de 400 mg deux fois par jour, l’exposition systémique quotidienne au nilotinib augmentait de 35 % à l’état d’équilibre, par rapport à l’exposition observée en cas d’une seule administration quotidienne d’une dose de

800 mg. L’exposition systémique (ASC) au nilotinib à l’état d’équilibre à une dose de 400 mg deux fois par jour était environ 13,4 % plus élevée qu’une dose de 300 mg deux fois par jour. La moyenne des valeurs hautes et basses de la concentration sur 12 mois étaient environ 15,7 % et 14,8 % plus élevée avec 400 mg deux fois par jour comparé à 300 mg deux fois par jour. On n’observait aucune augmentation significative de l’exposition au nilotinib lorsqu’on augmentait la posologie de 400 mg deux fois par jour à 600 mg deux fois par jour.

Les conditions d’équilibre sont généralement atteintes dans les 8 jours. Entre la prise de la première dose et l’état d’équilibre, l’exposition sérique au nilotinib augmentait d’environ 2 fois en cas d’une seule prise quotidienne, et d’environ 3,8 fois en cas de deux prises quotidiennes.

Études de biodisponibilité/bioéquivalence

Une bioéquivalence a été démontrée entre l’administration unique d’une dose de 400 mg de nilotinib en utilisant deux gélules de 200 mg dont le contenu était dispersé dans une cuillère à café de compote de pommes et l’administration unique de 2 gélules intactes de 200 mg.

5.3 Données de sécurité préclinique

Le nilotinib a été évalué dans des études de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée, de génotoxicité, de toxicité sur la reproduction, de phototoxicité et de cancérogenèse (rats et souris).

Le nilotinib n’a exercé aucun effet sur le SNC ou les fonctions respiratoires. Les études de toxicité

cardiaque in vitro ont révélé un signal préclinique d’allongement de l’intervalle QT, se traduisant par une inhibition des courants hERG et un allongement de la durée du potentiel d’action, induits par le nilotinib sur des cœurs de lapin isolés. Chez des chiens ou des singes traités sur des périodes allant jusqu’à 39 semaines, et dans une étude spécifique de télémétrie réalisée chez le chien, aucun effet n’a été observé sur les paramètres de l’ECG.

Des études de toxicité en administration répétée jusqu’à 4 semaines chez le chien et jusqu’à 9 mois chez le singe macaque, ont montré que le foie est le principal organe cible de la toxicité du nilotinib.

Les altérations incluaient une élévation des activités de l’alanine aminotransférase et de la phosphatase alcaline, ainsi que des anomalies histopathologiques (essentiellement une hyperplasie/hypertrophie des cellules sinusoïdales ou des cellules de Kupffer, une hyperplasie des canaux biliaires et une fibrose périportale). En général, les modifications biochimiques étaient totalement réversibles après une période de récupération de quatre semaines, et les modifications histologiques étaient partiellement réversibles. Les expositions aux doses les plus faibles qui ont induit des effets hépatiques étaient inférieures à l’exposition observée chez l’homme traité à une dose de 800 mg/jour. Chez des souris et des rats traités pendant des durées allant jusqu’à 26 semaines, seuls des altérations hépatiques mineures ont été observées. Chez le rat, le chien et le singe, des augmentations le plus souvent réversibles des taux de cholestérol ont été observées.

Les études de génotoxicité menées sur des systèmes bactériens in vitro et des systèmes mammifères in vitro et in vivo, avec et sans activation métabolique, n’ont montré aucun signe de potentiel mutagène du nilotinib.

Dans l’étude de cancérogenèse de 2 ans chez le rat, l’utérus était le principal organe cible des lésions non-néoplasiques (avec dilatation, ectasie vasculaire, hyperplasie des cellules endothéliales, inflammation et/ou hyperplasie épithéliale). Aucun signe de cancérogénicité n’a été mis en évidence suite à l’administration de nilotinib à 5, 15 et 40 mg/kg/jour. L’exposition (en termes d’ASC) à la dose la plus élevée a représenté approximativement 2 à 3 fois l’exposition journalière à l’état d’équilibre (basé sur l’ASC) chez l’homme recevant 800 mg/jour de nilotinib.

Dans l’étude Tg.rasH2 de cancérogénèse de 26 semaines chez la souris, dans laquelle le nilotinib a été administré à 30, 100 et 300 mg/kg/jour, des papillomes/carcinomes cutanés ont été détectés à

300 mg/kg, ce qui représente environ 30 à 40 fois (basé sur l’ASC) l'exposition chez l’Homme à la dose maximale approuvée de 800 mg/jour (administrée sous forme de 400 mg deux fois par jour). La dose n’induisant aucun effet de type lésions néoplasiques de la peau était de 100 mg/kg/jour, ce qui représente environ 10 à 20 fois l'exposition chez l’Homme à la dose maximale approuvée de

800 mg/jour (administrée sous forme de 400 mg deux fois par jour). Les principaux organes cibles pour les lésions non néoplasiques étaient la peau (hyperplasie épidermique), les dents en croissance (dégénérescence/atrophie de l'émail des incisives supérieures et inflammation de la gencive/épithélium odontogène des incisives) et le thymus (augmentation de l'incidence et/ou de la gravité de la diminution du nombre des lymphocytes).

Le nilotinib n’induisait aucune tératogénicité, mais s’est montré toxique pour l’embryon et le fœtus à des doses entraînant également une toxicité maternelle. Lors de l’étude de fertilité réalisée chez les mâles et les femelles, ainsi qu’au cours de l’étude d’embryotoxicité uniquement réalisée chez les femelles, une augmentation des pertes post-implantation a été observée. Au cours des études d’embryotoxicité, une létalité embryonnaire et des effets sur le fœtus (principalement une réduction du poids des fœtus, une fusion prématurée des os de la face (fusion maxillaire/zygomatique) et des anomalies viscérales et squelettiques) chez le rat, ainsi qu’une augmentation de la résorption des fœtus et des anomalies squelettiques chez le lapin ont été observés. Dans une étude de développement pré- et post-natal menée chez le rat, l’exposition maternelle au nilotinib a entraîné une réduction du poids corporel associée à des modifications des paramètres du développement physique ainsi que des indices d’accouplement et de fertilité, chez la progéniture. Chez les femelles, l’exposition au nilotinib, aux doses n’induisant aucun effet indésirable, était généralement inférieure ou égale à l’exposition observée chez l’homme à une dose de 800 mg/jour.

Dans une étude de développement menée chez l’animal juvénile, le nilotinib a été administré par voie orale à des rats juvéniles dès la première semaine post partum jusqu’à l’âge adulte jeune (70 jours post partum) à des doses de 2, 6 et 20 mg/kg/jour. Au delà des paramètres standards d’étude, les évaluations des organes de référence pour le développement, les effets sur le SNC, sur l’accouplement et la fertilité ont été évalués. Basé sur la réduction du poids corporel dans les deux sexes et un retard de la séparation prépuciale chez les mâles (qui peut être associé à une perte de poids), la dose sans effet observable chez les rats juvéniles a été évaluée à 6 mg/kg/jour. Les animaux juvéniles n’ont pas présenté d’augmentation de la sensibilité au nilotinib par rapport aux animaux adultes. De plus, le profil de toxicité des rats juvéniles était comparable à celui observé chez les rats adultes.

Aucun effet n’a été observé sur le nombre/la mobilité des spermatozoïdes ou sur la fertilité chez les rats mâles et femelles, traités jusqu’à la plus haute dose testée (environ 5 fois supérieure à la posologie recommandée chez l’être humain).

Le nilotinib absorbe la lumière dans la gamme UVB et UVA. Il est distribué dans la peau et présente un potentiel phototoxique in vitro, mais aucun effet n’a été observé in vivo. En conséquence, le risque de photosensibilisation par le nilotinib chez les patients est considéré comme très faible.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Contenu de la gélule

Lactose monohydraté

Crospovidone

Poloxamère 188

Silice colloïdale anhydre

Stéarate de magnésium

Enveloppe de la gélule

Gélatine

Dioxyde de titane (E171)

Oxyde de fer jaune (E172)

Encre d’impression

Gomme laque (E904)

Oxyde de fer rouge (E172)

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

3 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

A conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de l’humidité.

6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes thermoformées en PVC/PVDC/Alu et PA/Alu/PVC/Alu.

Les présentations suivantes de Tasigna sont disponibles:

Conditionnements unitaires contenant 28 gélules dans un étui.

Conditionnements unitaires contenant 28 gélules (7 plaquettes thermoformées journalières contenant chacune 4 gélules) ou 40 gélules (5 plaquettes thermoformées, contenant chacune 8 gélules).

Conditionnements multiples contenant 112 gélules (4 étuis de 28).

Conditionnements multiples contenant 112 gélules (4 boîtes de 28), 120 gélules (3 boîtes de 40) ou 392 gélules (14 boîtes de 28).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d'élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni

8. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/07/422/001-004

EU/1/07/422/007-008

EU/1/07/422/011-012

EU/1/07/422/014

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION

Date de première autorisation : 19 novembre 2007

Date de dernier renouvellement : 19 novembre 2012

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu

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