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Temodal (temozolomide) – Résumé des caractéristiques du produit - L01AX03

Updated on site: 10-Oct-2017

Nom du médicamentTemodal
Code ATCL01AX03
Substancetemozolomide
FabricantMerck Sharp

1.DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Temodal 5 mg gélules

2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque gélule contient 5 mg de témozolomide (temozolomide).

Excipient à effet notoire :

Chaque gélule contient 132,8 mg de lactose anhydre.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

Les gélules ont un corps opaque blanc, une coiffe opaque verte, et sont marquées avec une encre noire. La coiffe est marquée avec « Temodal ». Le corps est marqué avec « 5 mg », le logo Schering- Plough et deux rayures.

4.DONNÉES CLINIQUES

4.1Indications thérapeutiques

Temodal est indiqué pour le traitement :

-des patients adultes atteints d’un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué en association avec la radiothérapie (RT) puis en traitement en monothérapie.

-des enfants à partir de 3 ans, des adolescents et des patients adultes atteints d’un gliome malin, tel que glioblastome multiforme ou astrocytome anaplasique, présentant une récidive ou une progression après un traitement standard.

4.2Posologie et mode d’administration

Temodal doit uniquement être prescrit par des médecins qui ont l’expérience du traitement oncologique des tumeurs cérébrales.

Un traitement antiémétique peut être administré (voir rubrique 4.4).

Posologie

Patients adultes avec un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué

Temodal est administré en association avec la radiothérapie focale (phase concomitante), suivi de témozolomide (TMZ) en monothérapie jusqu’à 6 cycles (phase de monothérapie).

Phase concomitante

TMZ est administré par voie orale à une dose de 75 mg/m2 quotidiennement pendant 42 jours, en association à la radiothérapie focale (60 Gy administrés en 30 fractions). Aucune réduction de dose n’est recommandée, mais le report ou l’interruption de l’administration de TMZ doit être décidé de manière hebdomadaire selon des critères de toxicité hématologique et non hématologique.

L’administration de TMZ peut être prolongée au-delà de la période concomitante de 42 jours (jusqu’à 49 jours) si toutes les conditions suivantes sont satisfaites :

-taux de neutrophiles (PNN) en valeur absolue 1,5 x 109/l

-taux de plaquettes 100 x 109/l

-toxicité non hématologique selon la classification « Common Toxicity Criteria » (CTC) Grade 1 (excepté pour l’alopécie, les nausées et les vomissements).

Pendant le traitement, une numération formule sanguine complète doit être effectuée chaque semaine. L’administration de TMZ doit être interrompue temporairement ou arrêtée définitivement pendant la phase concomitante selon les critères de toxicité hématologique et non hématologique tels que décrits dans le Tableau 1.

Tableau 1. Interruption temporaire ou arrêt définitif du traitement par TMZ pendant la phase concomitante par radiothérapie et TMZ

Toxicité

Interruption temporaire du

Arrêt définitif du TMZ

TMZa

Taux de neutrophiles en valeur absolue

0,5 et < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Taux de plaquettes

10 et < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

Toxicité non hématologique CTC (excepté

pour l’alopécie, les nausées, lesGrade 2 CTCGrade 3 ou 4 CTC vomissements)

a : Le traitement concomitant avec TMZ peut être repris lorsque toutes les conditions suivantes sont rencontrées : taux de neutrophiles en valeur absolue 1,5 x 109/l ; taux de plaquettes 100 x 109/l ; toxicité non hématologique CTC Grade 1 (excepté pour l’alopécie, les nausées, les vomissements).

Phase de monothérapie

Quatre semaines après avoir terminé la phase concomitante de traitement par TMZ + RT, TMZ est administré jusqu’à 6 cycles de traitement en monothérapie. La dose pendant le cycle 1 (monothérapie) est de 150 mg/m2 une fois par jour pendant 5 jours suivis de 23 jours sans traitement. Au début du cycle 2, la dose est augmentée à 200 mg/m2 si la toxicité non hématologique CTC pour le cycle 1 est de Grade 2 (excepté pour l’alopécie, les nausées et les vomissements), le taux de neutrophiles (PNN) en valeur absolue est 1,5 x 109/l, et le taux de plaquettes est 100 x 109/l. Si la dose n’est pas augmentée au cycle 2, l’augmentation ne doit pas être effectuée aux cycles suivants. Une fois augmentée, la dose demeure à 200 mg/m2 par jour pour les 5 premiers jours de chaque cycle suivant à moins qu’une toxicité apparaisse. Les diminutions de dose et les arrêts pendant la phase de monothérapie doivent être effectués selon les tableaux 2 et 3.

Pendant le traitement, une numération formule sanguine complète doit être effectuée au Jour 22 (21 jours après la première dose de TMZ). La dose doit être réduite ou l’administration interrompue selon le Tableau 3.

Tableau 2. Différents niveaux de dose de TMZ pour le traitement en monothérapie

Niveau de dose

Dose de TMZ

Remarques

(mg/m2/jour)

– 1

Diminution pour toxicité antérieure

Dose pendant le cycle 1

Dose pendant les cycles 2 à 6 en l’absence de toxicité

Tableau 3. Diminution de dose de TMZ ou arrêt pendant le traitement en monothérapie

 

Toxicité

Diminution de TMZ d’un

Arrêt de TMZ

 

niveau de dosea

Taux de neutrophiles en valeur absolue

< 1,0 x 109/l

Voir annotation b

Taux de plaquettes

< 50 x 109/l

Voir annotation b

Toxicité non hématologique CTC

 

Grade 4b CTC

(excepté pour l’alopécie, les nausées, les

Grade 3 CTC

vomissements)

 

 

a :

les niveaux de dose de TMZ sont listés dans le Tableau 2.

 

b :

le TMZ doit être arrêté si :

 

 

le niveau de posologie-1 (100 mg/m2) provoque toujours une toxicité inacceptable

la même toxicité non hématologique Grade 3 (excepté pour l’alopécie, les nausées, les vomissements) se reproduit après réduction de dose.

Patients adultes et enfants âgés de 3 ans ou plus atteints d’un gliome malin en progression ou récidive :

Un cycle de traitement comprend 28 jours. Chez les patients n’ayant pas reçu de chimiothérapie au préalable, TMZ est administré par voie orale à la dose de 200 mg/m2 une fois par jour pendant les 5 premiers jours du cycle puis le traitement devra être arrêté pendant les 23 jours suivants (total de

28 jours). Chez les patients ayant reçu une chimiothérapie préalable, la dose initiale est de 150 mg/m2 une fois par jour, puis est augmentée lors du second cycle à 200 mg/m2 une fois par jour, pendant

5 jours s’il n’y a pas de toxicité hématologique (voir rubrique 4.4).

Populations spéciales

Population pédiatrique

Chez les enfants âgés de 3 ans ou plus, TMZ est uniquement utilisé dans le traitement du gliome malin en progression ou récidive. L’expérience chez ces enfants est très limitée (voir rubriques 4.4 et 5.1). La sécurité et l’efficacité de TMZ chez les enfants de moins de 3 ans n’a pas été établie. Aucune donnée n’est disponible.

Patients atteints d’une insuffisance hépatique ou rénale

Les paramètres pharmacocinétiques du TMZ étaient comparables chez les patients ayant une fonction hépatique normale et chez ceux atteints d’une insuffisance hépatique faible ou modérée. Aucune donnée n’est disponible concernant l’administration de TMZ chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (stade C de la classification de Child) ou d’insuffisance rénale. Sur la base des propriétés pharmacocinétiques du TMZ, il est peu probable qu’une réduction de dose soit nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère ou de n’importe quel degré d’insuffisance rénale. Cependant, des précautions doivent être prises lorsque TMZ est administré chez ces patients.

Patients âgés

Sur la base d’une analyse pharmacocinétique de population chez des patients âgés de 19 à 78 ans, la clairance du TMZ n’est pas affectée par l’âge. Cependant, les patients âgés (> 70 ans) semblent avoir un risque augmenté de neutropénie et trombocytopénie (voir rubrique 4.4).

Mode d’administration

Temodal gélules doit être administré à jeun.

Les gélules doivent être avalées entières avec un verre d’eau et ne doivent pas être ouvertes ni mâchées.

Si des vomissements surviennent après l’administration de la dose, ne pas administrer une deuxième dose le même jour.

4.3Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Hypersensibilité à la dacarbazine (DTIC).

Myélosuppression sévère (voir rubrique 4.4).

4.4Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Infections opportunistes et réactivation d’infections

Des infections opportunistes (telle que la pneumonie à Pneumocystis jirovecii) et la réactivation d’infections (telles que VHB et CMV) ont été observées pendant le traitement par TMZ (voir rubrique 4.8).

Méningo-encéphalite herpétique

Dans certains cas postérieurs à la mise sur le marché, une méningo-encéphalite herpétique (ayant parfois entraîné une issue fatale) a été observée chez des patients recevant TMZ en association avec une radiothérapie, notamment en cas d’administration concomitante de stéroïdes.

Pneumomie à Pneumocystis jirovecii

Dans un essai pilote, les patients ayant reçu du TMZ de manière concomitante à la radiothérapie sur un schéma prolongé de 42 jours ont montré un risque particulier de développer des pneumonies à Pneumocystis jirovecii (PPC). Ainsi, une prophylaxie pour la pneumonie à PPC est requise pour tous les patients recevant TMZ de manière concomitante à la radiothérapie pour les 42 jours de traitement (avec un maximum de 49 jours) quelque soit le taux de lymphocytes. Si une lymphopénie se produit, ils doivent continuer la prophylaxie jusqu’à retrouver une lymphopénie de Grade ≤ 1.

Il peut y avoir une fréquence plus importante de PPC quand TMZ est administré selon un schéma de traitement plus long. Néanmoins, tous les patients recevant TMZ, particulièrement les patients recevant des stéroïdes, doivent être surveillés attentivement concernant le développement de PPC, quel que soit le schéma de traitement. Des cas d'insuffisance respiratoire fatale ont été rapportés chez des patients utilisant TMZ, en particulier en association avec la dexaméthasone ou d'autres stéroïdes.

VHB

Des cas d’hépatite liée à une réactivation du virus de l’hépatite B (VHB) ont été rapportés, incluant certains cas d’évolution fatale. Les patients présentant une sérologie positive pour l'hépatite B (incluant les patients présentant une hépatite B active) doivent être adressés à un médecin spécialisé en hépatologie avant l’instauration du traitement. Au cours du traitement, les patients devront être surveillés et pris en charge de façon appropriée.

Hépatotoxicité

Des cas d’atteintes hépatiques, dont des cas d’insuffisance hépatique fatale, ont été rapportés chez des patients traités par TMZ (voir rubrique 4.8). Avant l’initiation du traitement, des examens de la fonction hépatique devront être réalisés pour obtenir des valeurs de référence. En cas d’anomalies, les médecins devront évaluer le rapport bénéfice/risque incluant le risque d’insuffisance hépatique fatale, avant d’initier le traitement par le témozolomide. Chez les patients qui ont un cycle de traitement de

42 jours, les examens de la fonction hépatique devront être répétés au milieu du cycle. Les examens de la fonction hépatique devront être réalisés après chaque cycle de traitement chez tous les patients. Chez les patients ayant des perturbations significatives de la fonction hépatique, les médecins devront évaluer le rapport bénéfice/risque de la poursuite du traitement. Une toxicité hépatique peut survenir plusieurs semaines, voire plus, après la dernière prise de témozolomide.

Tumeurs malignes

Des cas de syndromes myélodysplasiques et de tumeurs malignes secondaires, incluant la leucémie myéloïde, ont également été observés, très rarement (voir rubrique 4.8).

Traitement antiémétique

Les nausées et les vomissements sont très fréquemment associés au TMZ.

Un traitement antiémétique peut être administré avant ou après administration de TMZ.

Patients adultes atteints d’un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué

Une prophylaxie antiémétique est recommandée avant la dose initiale en phase concomitante. Une telle prophylaxie est fortement recommandée pendant la phase de monothérapie.

Patients avec un gliome malin en progression ou récidive

Les patients qui ont eu des vomissements sévères (Grade 3 ou 4) au cours des cycles de traitement antérieurs peuvent nécessiter un traitement antiémétique.

Paramètres biologiques

Chez les patients traités avec TMZ, une myélosuppression peut survenir, y compris une pancytopénie prolongée pouvant entraîner une anémie aplasique qui dans certains cas, a eu une issue fatale. Dans certains cas, l'exposition concomitante à des médicaments pouvant être à l’origine d'une anémie aplasique, y compris la carbamazépine, phénytoïne et sulfamethoxazole/triméthoprime, complique l'évaluation.

Avant administration, les paramètres biologiques doivent être les suivants : PNN ≥ 1,5 x 109/l et taux de plaquettes ≥ 100 x 109/l. Une numération formule sanguine complète doit être effectuée au Jour 22 (21 jours après la première dose) ou dans un délai de 48 heures suivant ce jour, et chaque semaine jusqu’à un taux PNN > 1,5 x 109/l et un taux de plaquettes > 100 x 109/l. Si le taux de PNN tombe à une valeur < 1,0 x 109/l ou le taux de plaquettes est < 50 x 109/l pendant n’importe quel cycle, la dose doit être diminuée d’un niveau au prochain cycle (voir rubrique 4.2). Les niveaux de doses incluent 100 mg/m2, 150 mg/m2, et 200 mg/m2. La plus basse dose recommandée est 100 mg/m2.

Population pédiatrique

Il n’existe aucune expérience clinique de l’utilisation de TMZ chez les enfants de moins de 3 ans. L’expérience chez les enfants plus âgés et les adolescents est très limitée (voir rubriques 4.2 et 5.1).

Patients âgés (> 70 ans)

Les patients âgés présentent un risque plus élevé de neutropénie et de thrombocytopénie comparativement aux patients plus jeunes. Par conséquent, une attention particulière est nécessaire lorsque TMZ est administré chez les patients âgés.

Hommes traités

Il est conseillé aux hommes traités par TMZ de ne pas procréer jusqu’à 6 mois après la dernière dose prise et de se renseigner sur la cryoconservation du sperme avant d’initier le traitement (voir rubrique 4.6).

Lactose

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares).

4.5Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Dans une autre étude de phase I, l’administration simultanée de TMZ et de ranitidine ne modifie pas l’absorption du témozolomide ou l’exposition à son métabolite actif le monométhyl triazénoimidazole carboxamide (MTIC).

L’administration de TMZ lors des repas se traduit par une diminution de 33 % de la Cmax et par une diminution de 9 % de l’aire sous la courbe (ASC).

Comme on ne peut pas exclure que ce changement de la Cmax ait une signification clinique, Temodal doit être administré en dehors des repas.

Selon une analyse pharmacocinétique de population lors des essais de phase II, l’administration concomitante de dexaméthasone, de prochlorpérazine, de phénytoïne, de carbamazépine, d’ondansétron, d’antagonistes des récepteurs H2, ou de phénobarbital ne modifie pas la clairance du TMZ. L’administration concomitante d’acide valproïque a été associée à une diminution faible mais statistiquement significative de la clairance du TMZ.

Aucune étude n’a été réalisée pour déterminer l’effet du TMZ sur le métabolisme ou l’élimination d’autres médicaments. Cependant, comme le TMZ ne subit pas de métabolisme hépatique et présente une faible liaison aux protéines plasmatiques, il ne devrait pas affecter les paramètres pharmacocinétiques d’autres médicaments (voir rubrique 5.2).

L’utilisation de TMZ en association avec d’autres agents myélosuppresseurs est susceptible d’accroître le risque de myélosuppression.

Population pédiatrique

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

4.6Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’existe aucune donnée chez la femme enceinte. Lors des études précliniques conduites chez le rat et le lapin ayant reçu une dose de 150 mg/m2 de TMZ, des effets tératogènes et/ou toxiques pour le fœtus ont été démontrés (voir rubrique 5.3). Temodal ne doit pas être administré chez la femme enceinte. Si l’administration est envisagée pendant la grossesse, la patiente doit être prévenue du risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

On ne sait pas si TMZ est excrété dans le lait maternel. Par conséquent, l’allaitement doit être interrompu pendant le traitement par TMZ.

Fertilité

Il est conseillé aux femmes en âge de procréer d’utiliser une contraception efficace afin d’éviter toute grossesse lorsqu’elles reçoivent TMZ.

Fertilité masculine

TMZ peut avoir des effets génotoxiques. Par conséquent, il est conseillé aux hommes traités par ce dernier de ne pas procréer jusqu’à 6 mois après avoir reçu la dernière dose et de se renseigner sur la cryoconservation du sperme avant d’initier le traitement, compte tenu de la possibilité d’infertilité irréversible due à la thérapie avec le TMZ.

4.7Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

TMZ a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines en raison de la fatigue et de la somnolence (voir rubrique 4.8).

4.8Effets indésirables

Expérience issue d’essai clinique

Chez les patients traités avec TMZ, que celui-ci soit utilisé en association avec la radiothérapie ou en monothérapie suivi d’une radiothérapie pour un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué, ou qu’il soit administré en monothérapie chez les patients atteints d’un gliome en progression ou en récidive, les effets indésirables très fréquents rapportés étaient similaires : nausées, vomissements, constipation, anorexie, mal de tête et fatigue. Des convulsions ont été rapportées très fréquemment chez les patients ayant un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué en monothérapie, et un rash a été rapporté très fréquemment chez les patients ayant un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué recevant TMZ et la radiothérapie de manière concomitante et également en monothérapie, et fréquemment chez les patients présentant un gliome en récidive. La plupart des effets indésirables hématologiques ont été rapportés fréquemment ou très fréquemment dans les deux indications (Tableaux 4 et 5) ; la fréquence des anomalies des paramètres biologiques de Grade 3-4 est mentionnée après chaque tableau.

Dans les tableaux, les effets indésirables sont listés selon la Classification des Systèmes d’Organe et par fréquence. Les groupes de fréquence sont définis selon la convention suivante : très fréquent

( 1/10) ; fréquent ( 1/100, < 1/10) ; peu fréquent ( 1/1 000, < 1/100) ; rare ( 1/10 000,

< 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué

Le tableau 4 rapporte les événements indésirables survenus au cours du traitement observés chez les patients atteints d’un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué pendant les phases concomitantes et de monothérapie du traitement.

Tableau 4 : Evénements survenus au cours du traitement observés pendant les phases concomitantes et de monothérapie du traitement chez les patients atteints d’un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué

Classification des

TMZ + RT concomitante

TMZ en monothérapie

systèmes d’organe

n=288*

n=224

Infections et infestations

 

 

 

 

Fréquent :

Infection, Herpes simplex, infection des plaies,

Infection, candidose orale

 

pharyngite, candidose orale

 

Peu fréquent :

 

Herpes simplex, zona, symptômes

 

 

pseudo-grippaux

Tableau 4 : Evénements survenus au cours du traitement observés pendant les phases concomitantes et de monothérapie du traitement chez les patients atteints d’un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué

Classification des

 

TMZ + RT concomitante

TMZ en monothérapie

systèmes d’organe

 

n=288*

n=224

Affections hématologiques et du système lymphatique

 

Fréquent :

 

Neutropénie, thrombocytopénie, lymphopénie,

Neutropénie fébrile, thrombocytopénie,

 

 

leucopénie

anémie, leucopénie

Peu fréquent :

 

Neutropénie fébrile, anémie

Lymphopénie, pétéchie

Affections endocriniennes

 

Peu fréquent :

 

Syndrome cushingoïde

Syndrome cushingoïde

Troubles du métabolisme et de la nutrition

 

Très fréquent :

 

Anorexie

Anorexie

Fréquent :

 

Hyperglycémie, perte de poids

Perte de poids

Peu fréquent :

 

Hypokaliémie, augmentation des phosphatases

Hyperglycémie, prise de poids

 

 

alcalines, prise de poids

 

Affections psychiatriques

 

Fréquent :

 

Anxiété, instabilité émotionnelle, insomnie

Anxiété, dépression, instabilité

 

 

 

émotionnelle, insomnie

Peu fréquent :

 

Agitation, apathie, trouble du comportement,

Hallucination, amnésie

 

 

dépression, hallucination

 

Affections du système nerveux

 

Très fréquent :

 

Céphalée

Convulsions, céphalée

Fréquent :

 

Convulsions, baisse de conscience, somnolence,

Hémiparésie, aphasie, troubles de

 

 

aphasie, trouble de l’équilibre, étourdissements,

l’équilibre, somnolence, confusion,

 

 

confusion, troubles de la mémoire,

étourdissements, troubles de la

 

 

concentration altérée, neuropathie, paresthésie,

mémoire, concentration altérée,

 

 

trouble de la parole, tremblements

dysphasie, troubles neurologiques

 

 

 

(NOS), neuropathie, neuropathie

 

 

 

périphérique, paresthésie, trouble de la

 

 

 

parole, tremblements

Peu fréquent :

 

Etat de mal épileptique, trouble extrapyramidal,

Hémiplégie, ataxie, coordination

 

 

hémiparésie, ataxie, altération de la cognition,

anormale, démarche anormale,

 

 

dysphasie, démarche anormale, hyperesthésie,

hyperesthésie, trouble sensoriel

 

 

hypoesthésie, troubles neurologiques (NOS),

 

 

 

neuropathie périphérique

 

Affections oculaires

 

 

Fréquent :

 

Vision floue

Trouble du champ visuel, vision floue,

 

 

 

diplopie

Peu fréquent :

 

Hémianopsie, acuité visuelle réduite, trouble de

Acuité visuelle réduite, douleur

 

 

la vision, défaut du champ visuel, douleur

oculaire, sécheresse oculaire

 

 

oculaire

 

Affections de l’oreille et du labyrinthe

 

Fréquent :

 

Baisse de l’audition

Baisse de l’audition, acouphène

 

 

 

 

Peu fréquent :

 

Otite moyenne, acouphène, hyperacousie,

Surdité, vertige, douleur à l’oreille

 

 

douleur à l’oreille

 

Affections cardiaques

 

 

Fréquent :

 

Palpitation

 

Affections vasculaires

 

 

Fréquent :

 

Hémorragie, oedème, oedème des jambes

Hémorragie, thrombose veineuse

 

 

 

profonde, oedème des jambes

Peu fréquent :

 

Hémorragie cérébrale, hypertension

Embolie pulmonaire, oedème, oedème

 

 

 

périphérique

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

 

Fréquent :

 

Dyspnée, toux

Dyspnée, toux

Peu fréquent :

 

Pneumonie, infection des voies aériennes

Pneumonie, sinusite, infection des voies

 

 

hautes, congestion nasale

aériennes hautes, bronchite

Tableau 4 : Evénements survenus au cours du traitement observés pendant les phases concomitantes et de monothérapie du traitement chez les patients atteints d’un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué

Classification des

TMZ + RT concomitante

TMZ en monothérapie

systèmes d’organe

n=288*

n=224

Affections gastro-intestinales

 

Très fréquents :

Constipation, nausées, vomissements

Constipation, nausées, vomissements

Fréquent :

Stomatite, diarrhée, douleur abdominale,

Stomatite, diarrhée, dyspepsie,

 

dyspepsie, dysphagie

dysphagie, bouche sèche

Peu fréquent :

 

Distension abdominale, incontinence

 

 

fécale, troubles gastro-intestinaux

 

 

(NOS), gastro-entérite, hémorroïdes

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

 

Très fréquent :

Rash, alopécie

Rash, alopécie

 

 

 

Fréquent :

Dermatite, sécheresse cutanée, érythème, prurit

Sécheresse cutanée, prurit

 

 

 

Peu fréquent :

Exfoliation cutanée, réaction de

Erythème, pigmentation anormale,

 

photosensibilité, pigmentation anormale

transpiration accrue

Affections musculo-squelettiques et systémiques

 

Fréquent :

Faiblesse musculaire, arthralgie

Faiblesse musculaire, arthralgie,

 

 

douleur musculosquelettique, myalgie

Peu fréquent :

Myopathie, douleur dorsale, douleur

Myopathie, douleur dorsale

 

musculosquelettique, myalgie

 

Affections du rein et des voies urinaires

 

Fréquent :

Miction fréquente, incontinence urinaire

Incontinence urinaire

Peu fréquent :

 

Dysurie

 

 

 

Affections des organes de reproduction et du sein

 

Peu fréquent :

Impuissance

Hémorragie vaginale, ménorragie,

 

 

aménorrhée, vaginite, douleur

 

 

mammaire

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

 

Très fréquent :

Fatigue

Fatigue

 

 

 

Fréquent :

Réaction allergique, fièvre, lésions radiques,

Réaction allergique, fièvre, lésions

 

œdème de la face, douleur, altération du goût

radiques, douleur, altération du goût

Peu fréquent :

Asthénie, bouffées vasomotrices, bouffées de

Asthénie, oedème de la face, douleur,

 

chaleur, aggravation de l’état, raideur,

aggravation de l’état, raideur, trouble

 

décoloration de la langue, parosmie, soif

dentaire

Investigations

 

 

Fréquent :

Augmentation des ALAT

Augmentation des ALAT

Peu fréquent : Augmentation des enzymes hépatiques, augmentation des Gamma GT, augmentation des ASAT

* Un patient randomisé dans le bras radiothérapie seule a reçu TMZ + RT.

Résultats de laboratoire

Une myélosuppression (neutropénie et thrombocytopénie), connue comme étant la toxicité dose- limitante de la plupart des agents cytotoxiques, y compris le TMZ, a été observée. Parmi les anomalies de laboratoire associées à des événements indésirables apparues au cours de la phase concomitante et de monothérapie, les anomalies de neutrophiles de Grade 3 ou 4 incluant les événements neutropéniques étaient observés chez 8 % des patients. Les anomalies de Grades 3 ou 4 des thrombocytes, incluant les événements de thrombocytopénie ont été observées chez 14 % des patients qui recevaient TMZ.

Gliome malin en récidive ou progression

Lors des essais cliniques, les effets indésirables liés au traitement les plus fréquemment rapportés ont été des troubles gastro-intestinaux, plus particulièrement nausées (43 %) et vomissements (36 %). Ces

effets ont été habituellement de Grade 1 ou 2 (0 à 5 épisodes de vomissements par 24 heures) et ont disparu spontanément ou ont été rapidement contrôlés par un traitement antiémétique standard. L’incidence des nausées et vomissements sévères a été de 4 %.

Le tableau 5 comprend les effets indésirables rapportés lors des essais cliniques dans le cadre de gliome malin en progression ou récidive et suite à la mise sur le marché de Temodal.

Tableau 5. Effets indésirables chez les patients atteints d’un gliome malin en progression ou récidive

Infections et infestations

Rare :

Infections opportunistes, incluant PPC

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent :

Neutropénie ou lymphopénie (Grade 3-4), thrombocytopénie

 

(Grade 3-4)

Peu fréquent :

Pancytopénie, anémie (Grade 3-4), leucopénie

 

 

Troubles du métabolisme et de la nutrition

 

Très fréquent :

Anorexie

 

 

Fréquent :

Perte de poids

Affections du système nerveux

 

Très fréquent :

Céphalée

Fréquent :

Somnolence, étourdissements, paresthésie

 

 

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent :

Dyspnée

 

 

Affections gastro-intestinales

 

Très fréquent :

Vomissements, nausées, constipation

 

 

Fréquent :

Diarrhée, douleur abdominale, dyspepsie

 

 

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

 

Fréquent :

Rash, prurit, alopécie

 

 

Très rare :

Erythème multiforme, érythrodermie, urticaire, exanthème

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très fréquent :

Fatigue

Fréquent :

Fièvre, asthénie, raideur, malaise, douleur, altération du goût

 

 

Très rare :

Réactions allergiques, incluant anaphylaxie, angiœdème

Résultats de laboratoire

Une thrombocytopénie et une neutropénie de Grade 3 ou 4 sont survenues respectivement chez 19 % et 17 %, des patients traités pour gliome malin. Cela a entraîné une hospitalisation et/ou un arrêt de TMZ respectivement chez 8 % et 4 % des patients. La myélosuppression était prévisible (habituellement lors des premiers cycles de traitement, avec un nadir entre le Jour 21 et le Jour 28), et rapidement réversible, généralement en 1 - 2 semaines. Il n’a pas été observé de myélosuppression cumulative. La présence de thrombocytopénie peut augmenter le risque de saignements, et la présence de neutropénie ou de leucopénie peut augmenter le risque d’infection.

Genre

Dans une analyse pharmacocinétique de population d’un essai clinique, il y a eu 101 femmes et 169 hommes pour qui les taux de nadir des neutrophiles étaient disponibles et 110 femmes et

174 hommes pour qui les taux de nadir des plaquettes étaient disponibles. Il y a eu des taux supérieurs de neutropénie de Grade 4 (PNN < 0,5 x 109/l), 12 % vs 5 %, et de thrombocytopénie (< 20 x 109/l),

9 % vs 3 %, chez les femmes vs chez les hommes durant le premier cycle du traitement. Dans une série de 400 sujets ayant un gliome en récidive, une neutropénie de Grade 4 est survenue chez 8 % des femmes vs 4 % des hommes et une thrombocytopénie de Grade 4 chez 8 % des femmes vs 3 % des hommes durant le premier cycle du traitement. Dans une étude de 288 sujets avec un glioblastome

multiforme nouvellement diagnostiqué, une neutropénie de Grade 4 survenait chez 3 % des femmes vs 0 % des hommes et une thrombocytopénie de Grade 4 chez 1 % des femmes vs 0 % des hommes durant le premier cycle du traitement.

Population pédiatrique

TMZ par voie orale a été étudié chez des enfants (3-18 ans) atteints d’un gliome du tronc cérébral en récidive ou d’un astrocytome de haut grade en récidive, administré quotidiennement pendant 5 jours consécutifs tous les 28 jours. Bien que les données soient limitées, la tolérance attendue chez les enfants devrait être similaire à celle de chez l’adulte. La sécurité de TMZ chez les enfants de moins de 3 ans n’a pas été établie.

Depuis la commercialisation

Les effets indésirables graves suivants ont été identifiés depuis la commercialisation :

Tableau 6. Résumé des événements rapportés avec le témozolomide depuis la commercialisation

Infections et infestations*

 

Peu fréquent :

 

infection à cytomégalovirus, réactivation d’une

 

 

infection comme le cytomégalovirus ou le virus de

 

 

l’hépatite B, méningo-encéphalite herpétique

Affections hématologiques et du système lymphatique

 

Très rare :

 

pancytopénie prolongée, anémie aplasique

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées

 

Très rare :

 

syndrome myélodysplasique (SMD), tumeurs

 

 

malignes secondaires, incluant la leucémie myéloïde

Affections endocriniennes*

 

Peu fréquent :

 

diabète insipide

 

 

 

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

 

Très rare :

 

pneumopathies /pneumonies interstitielles, fibrose

 

 

pulmonaire, insuffisance respiratoire

Affections hépatobiliaires*

 

Fréquent :

 

élévation des enzymes hépatiques

Peu fréquent :

 

hyperbilirubinémie, cholestase, hépatite, atteinte

 

 

hépatique, insuffisance hépatique

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

 

Très rare :

 

nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-

 

 

Johnson

Incluant des cas d’issue fatale

 

 

* Fréquences estimées à partir des données des essais cliniques

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Les doses de 500, 750, 1 000 et 1 250 mg/m2 (dose totale par cycle de 5 jours) ont été évaluées cliniquement chez les patients. La toxicité dose-limitante a été la toxicité hématologique et était rapportée avec toute dose mais attendue pour être plus sévère aux doses supérieures. Un surdosage de 10 000 mg (dose totale pour un seul cycle, sur 5 jours) a été constaté chez un patient et les effets indésirables rapportés étaient pancytopénie, pyrexie, défaillance de multiples organes et décès. Chez des patients ayant pris la dose recommandée pendant plus de 5 jours de traitement (jusqu’à 64 jours) les effets indésirables incluaient une aplasie médullaire, avec ou sans infection, dans certains cas

sévère et prolongée et pouvant entraîner un décès. En cas de surdosage, un bilan hématologique est nécessaire. Des soins intensifs doivent être mis en place si nécessaire.

5.PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques – Autres agents alkylants, code ATC : L01AX03

Mécanisme d’action

Le témozolomide est un dérivé triazène qui subit une conversion chimique rapide à pH physiologique en monométhyl triazenoimidazole carboxamide (MTIC) actif. La cytotoxicité du MTIC est vraisemblablement due principalement à une alkylation de la guanine en position O6 et à une alkylation supplémentaire en position N7. Les lésions cytotoxiques qui sont développées par la suite sont supposées entraîner une réparation aberrante de l’ADN méthylé.

Efficacité et sécurité clinique

Glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué

Un total de 573 patients ont été randomisés pour recevoir soit TMZ + RT (n=287) soit RT seule (n=286). Les patients dans le bras TMZ + RT ont reçu TMZ concomitant (75 mg/m2) une fois par jour, en commençant le premier jour de la RT jusqu’au dernier jour de la RT, pendant 42 jours (avec un maximum de 49 jours). Ceci a été suivi de TMZ en monothérapie (150 - 200 mg/m2) les Jours 1 - 5 de chaque cycle de 28 jours jusqu’à 6 cycles, commençant 4 semaines après la fin de la RT. Les patients dans le bras contrôle ont reçu seulement de la RT. La prophylaxie de la pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPC) a été exigée pendant le traitement par RT et TMZ associés.

Le TMZ a été administré comme traitement d’entretien dans la phase de suivi chez 161 des

282 patients (57 %) dans le bras radiothérapie seule, et 62 des 277 patients (22 %) dans le bras TMZ + RT.

Le hazard ratio (HR) pour la survie globale était 1,59 (95 % IC pour HR = 1,33 – 1,91) avec un log- rank p < 0,0001 en faveur du bras TMZ. La probabilité estimée de survie à 2 ans ou plus (26 % vs 10 %) est plus importante pour le bras radiothérapie + TMZ. L’addition de TMZ de manière concomitante à la RT, suivie de TMZ en monothérapie dans le traitement des patients avec un

glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué a démontré une amélioration de la survie globale (SG) statistiquement significative comparée à la RT seule (Figure 1).

Figure 1 Courbe de Kaplan-Meier pour la survie globale (population Intent-to-Treat)

Les résultats de l’étude n’étaient pas cohérents dans le sous-groupe de patients avec un faible

« performance status » (OMS, PS=2, n=70), où la survie globale et le temps de progression étaient similaires dans les deux bras. Cependant, aucun risque inacceptable ne semble avoir été décelé dans ce groupe de patients.

Gliome malin en progression ou récidive

Les données d’efficacité clinique chez les patients atteints de glioblastome multiforme (indice de performance Karnofsky IPK 70), en progression ou récidivant après une chirurgie et une RT, proviennent de deux essais cliniques avec TMZ par voie orale. L’un était un essai non comparatif chez 138 patients (29 % avaient reçu une chimiothérapie préalable), et l’autre était un essai randomisé contrôlé contre référence active comparant TMZ vs procarbazine chez un total de 225 patients (67 % avaient reçu une chimiothérapie préalable à base de nitrosourée). Dans les deux essais, le critère d’évaluation principal était la survie sans progression (SSP) définie par Imagerie de Résonnance Médicale (IRM) ou une aggravation neurologique. Dans l’essai non comparatif, la SSP à 6 mois était de 19 %, la survie médiane sans progression était de 2,1 mois, et la survie médiane globale de

5,4 mois. Le taux de réponse objective (TRO), défini par des IRM, était de 8 %.

Dans l’essai randomisé contrôlé contre référence active, la SSP à 6 mois était significativement plus importante pour le TMZ que pour la procarbazine (21 % versus 8 %, respectivement – Chi2 :

p = 0,008) avec une SSP médiane de 2,89 et 1,88 mois respectivement (log rank p = 0,0063). La survie médiane était de 7,34 et 5,66 mois respectivement pour le TMZ et la procarbazine (log rank p = 0,33). A 6 mois, le pourcentage des patients survivants était significativement plus élevé

dans le bras TMZ (60 %) comparé au bras procarbazine (44 %) (Chi2 : p = 0,019). Chez les patients préalablement traités par chimiothérapie un bénéfice a été noté pour ceux ayant un IPK ≥ 80.

Les données sur la durée jusqu’à aggravation de l’état neurologique comme celles sur la durée jusqu’à aggravation de l’indice de performance (Diminution jusqu’à un IPK < 70 ou diminution d'au moins 30 points) étaient en faveur du TMZ par rapport à la procarbazine. Les temps médians jusqu’à progression pour ces critères d’évaluation sont plus longs pour le TMZ que pour la procarbazine, entre 0,7 et 2,1 mois (log rank p = < 0,01 à 0,03).

Astrocytome anaplasique en récidive

Lors d’un essai de phase II prospectif, multicentrique évaluant la sécurité et l’efficacité du TMZ oral dans le traitement des patients atteints d’astrocytome anaplasique en première rechute, la SSP à

6 mois était de 46 %. La médiane de la SSP était de 5,4 mois. La médiane de la survie globale était de 14,6 mois. Le taux de réponse, basé sur une revue centralisée, était de 35 % (13 RC et 43 RP) sur la

population en intention de traiter (ITT) n=162. Chez 43 patients la stabilité de la maladie a été rapportée. La survie sans événement à 6 mois pour la population en intention de traiter était de 44 % avec une médiane de survie sans événement de 4,6 mois, ce qui était similaire aux résultats de survie sans progression. Pour la population histologiquement éligible, les résultats d’efficacité étaient similaires. L’obtention d’une réponse radiologique objective ou le maintien d’une stabilisation sans progression était fortement associé à une qualité de vie maintenue ou améliorée.

Population pédiatrique

TMZ oral a été étudié chez les enfants (3-18 ans) atteints d’un gliome du tronc cérébral en récidive ou d’un astrocytome de haut grade en récidive, administré quotidiennement pendant 5 jours tous les

28 jours. La tolérance au TMZ était similaire à celle de l’adulte.

5.2Propriétés pharmacocinétiques

Le TMZ est spontanément hydrolysé au pH physiologique, principalement en son métabolite actif, 3- méthyl-(triazen-1-yl)imidazole-4-carboxamide (MTIC). Le MTIC est spontanément hydrolysé en 5-amino-imidazole-4-carboxamide (AIC), un intermédiaire connu dans la biosynthèse de la purine et de l’acide nucléique, et en méthylhydrazine, métabolite actif alkylant supposé. Il semble que la cytotoxicité du MTIC soit principalement due à l'alkylation de l'ADN essentiellement aux positions O6 et N7 de la guanine. Concernant l'ASC du TMZ, l'exposition aux MTIC et AIC est ~ 2,4 % et 23 %, respectivement. In vivo, le t1/2 du MTIC était similaire à celui du TMZ, 1,8 heures.

Absorption

Après administration orale chez l’adulte, le TMZ est rapidement absorbé avec des pics de concentration observés parfois dès 20 minutes après administration (temps moyen compris entre 0,5 et 1,5 heures). Après administration orale de TMZ marqué au 14C, l’excrétion fécale moyenne de 14C dans les 7 jours suivant l’administration était de 0,8 % signe d’une absorption complète.

Distribution

Le TMZ est faiblement lié aux protéines plasmatiques (10 à 20 %), et par conséquent, est peu susceptible d’interagir avec des produits très fortement liés aux protéines.

Les études cliniques utilisant la technique de TEP (Tomographie par Emission de Positrons) et les données précliniques suggèrent que le TMZ traverse rapidement la barrière hémato-encéphalique et se retrouve dans le liquide céphalo-rachidien (LCR). La pénétration dans le LCR a été confirmée chez un patient ; sur la base de l’ASC du TMZ l’exposition du LCR était approximativement 30 % de celle du plasma, ce qui est cohérent avec les données chez l’animal.

Elimination

La demi-vie plasmatique (t ½) est approximativement de 1,8 heures. La voie principale d’élimination du C14 est la voie rénale. Après administration orale, environ 5 à 10 % de la dose sont retrouvés sous forme inchangée dans les urines dans les 24 heures, et le reste est excrété sous forme d’acide témozolomide, de 5-aminoimidazole-4-carboxamide (AIC) ou de métabolites polaires non identifiés.

L’augmentation des concentrations plasmatiques est dose-dépendante. La clairance plasmatique, le volume de distribution et la demi-vie sont indépendants de la dose.

Populations spéciales

L’analyse des paramètres pharmacocinétiques de population du TMZ a montré que la clairance plasmatique du TMZ est indépendante de l’âge, de la fonction rénale ou de la consommation de tabac. Dans une autre étude pharmacocinétique, les profils pharmacocinétiques plasmatiques des patients

atteints d’insuffisance hépatique faible à modéré étaient identiques à ceux observés chez les patients dont la fonction hépatique était normale.

Les enfants présentent une ASC plus élevée que les adultes ; cependant, la dose maximale tolérée (DMT) est de 1 000 mg/m2 par cycle de traitement à la fois chez l’enfant et chez l’adulte.

5.3Données de sécurité préclinique

Des études de toxicité à cycle unique (5 jours de traitement, 23 jours sans traitement), à 3 et 6 cycles ont été réalisées chez le rat et le chien. Les principales cibles de la toxicité ont été la moelle osseuse, le système lymphoréticulaire, les testicules, le tractus gastro-intestinal et, pour des doses plus fortes, létales chez 60 % à 100 % des rats et des chiens testés, une dégénérescence rétinienne est survenue.

La plupart des phénomènes toxiques ont été réversibles, à l’exception des effets secondaires sur le système de reproduction mâle et de la dégénérescence rétinienne. Cependant, comme les doses impliquées dans cette dégénérescence appartiennent à l’intervalle de doses létales, et qu’aucun effet semblable n’a été observé lors des études cliniques, ce résultat n’a pas de signification clinique.

Le TMZ est un agent alkylant embryotoxique, tératogène et génotoxique. Le TMZ est plus toxique chez le rat et le chien que chez l’homme, et la dose thérapeutique est proche de la dose létale minimale chez le rat et le chien. Les diminutions dose-dépendantes du nombre des leucocytes et des plaquettes apparaissent comme des indicateurs sensibles de la toxicité. Différents types de néoplasmes ont été observés lors de l’étude de toxicité après 6 cycles de traitement chez le rat,

dont carcinome mammaire, kérato-acanthome cutané et adénome baso-cellulaire alors qu’aucune tumeur, ni aucun changement prénéoplasique n’a été observé au cours des études chez le chien. Le rat semble être particulièrement sensible aux effets oncogènes du TMZ, avec l’apparition des premières tumeurs dans les 3 mois suivant le début du traitement. La période de latence est très courte, même pour un agent alkylant.

Les résultats des tests d’Ames/salmonella et d’aberration chromosomique sur lymphocyte humain démontrent l’existence d’un potentiel mutagène.

6.DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1Liste des excipients

Contenu de la gélule : lactose anhydre,

silice colloïdale anhydre, carboxyméthylamidon sodique type A, acide tartarique,

acide stéarique.

Parois de la gélule : gélatine,

dioxyde de titane (E171), lauryl sulfate de sodium, oxyde de fer jaune (E172), carmin indigo (E132).

Marquage : laque,

propylène glycol, eau purifiée,

hydroxide d’ammonium, hydroxide de potassium, oxyde de fer noir (E172).

6.2Incompatibilités

Sans objet.

6.3Durée de conservation

3 ans

6.4Précautions particulières de conservation

Présentation en flacon

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

A conserver dans le flacon d’origine à l’abri de l’humidité.

Conserver le flacon soigneusement fermé.

Présentation en sachet-dose

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5Nature et contenu de l’emballage extérieur

Présentation en flacon

Flacons de verre teinté de type I munis de bouchons sécurité-enfant en polypropylène contenant 5 ou 20 gélules.

L’étui contient un flacon.

Présentation en sachet-dose

Les sachets-dose se composent de polyéthylène à basse densité linéaire (pour la couche la plus profonde), d’aluminium et de polyéthylène téréphtalate.

Chaque sachet-dose contient une gélule et est dispensé dans un étui en carton. L’étui contient 5 ou 20 gélules, individuellement scellées dans des sachets-dose.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6Précautions particulières d’élimination et manipulation

Les gélules ne doivent pas être ouvertes. Lorsqu’une gélule est détériorée, tout contact entre la poudre et la peau ou les muqueuses doit être évité. En cas de contact de Temodal avec la peau ou les muqueuses, laver immédiatement et abondamment à l’eau et au savon.

Les patients devront être avertis de tenir les gélules hors de la vue et de la portée des enfants, de préférence dans un endroit fermé à clé. L’ingestion accidentelle peut être mortelle pour les enfants.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7.TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Royaume-Uni

8.NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/98/096/001

EU/1/98/096/002

EU/1/98/096/024

EU/1/98/096/025

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 26 janvier 1999.

Date de dernier renouvellement : 26 janvier 2009.

10.DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Temodal 20 mg gélules

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque gélule contient 20 mg de témozolomide (temozolomide).

Excipient à effet notoire :

Chaque gélule contient 182,2 mg de lactose anhydre.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

Les gélules ont un corps opaque blanc, une coiffe opaque jaune, et sont marquées avec une encre noire. La coiffe est marquée avec « Temodal ». Le corps est marqué avec « 20 mg », le logo Schering- Plough et deux rayures.

4. DONNÉES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Temodal est indiqué pour le traitement :

-des patients adultes atteints d’un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué en association avec la radiothérapie (RT) puis en traitement en monothérapie.

-des enfants à partir de 3 ans, des adolescents et des patients adultes atteints d’un gliome malin, tel que glioblastome multiforme ou astrocytome anaplasique, présentant une récidive ou une progression après un traitement standard.

4.2 Posologie et mode d’administration

Temodal doit uniquement être prescrit par des médecins qui ont l’expérience du traitement oncologique des tumeurs cérébrales.

Un traitement antiémétique peut être administré (voir rubrique 4.4).

Posologie

Patients adultes avec un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué

Temodal est administré en association avec la radiothérapie focale (phase concomitante), suivi de témozolomide (TMZ) en monothérapie jusqu’à 6 cycles (phase de monothérapie).

Phase concomitante

TMZ est administré par voie orale à une dose de 75 mg/m2 quotidiennement pendant 42 jours, en association à la radiothérapie focale (60 Gy administrés en 30 fractions). Aucune réduction de dose n’est recommandée, mais le report ou l’interruption de l’administration de TMZ doit être décidé de manière hebdomadaire selon des critères de toxicité hématologique et non hématologique.

L’administration de TMZ peut être prolongée au-delà de la période concomitante de 42 jours (jusqu’à 49 jours) si toutes les conditions suivantes sont satisfaites :

-taux de neutrophiles (PNN) en valeur absolue 1,5 x 109/l

-taux de plaquettes 100 x 109/l

-toxicité non hématologique selon la classification « Common Toxicity Criteria » (CTC) Grade 1 (excepté pour l’alopécie, les nausées et les vomissements).

Pendant le traitement, une numération formule sanguine complète doit être effectuée chaque semaine. L’administration de TMZ doit être interrompue temporairement ou arrêtée définitivement pendant la phase concomitante selon les critères de toxicité hématologique et non hématologique tels que décrits dans le Tableau 1.

Tableau 1. Interruption temporaire ou arrêt définitif du traitement par TMZ pendant la phase concomitante par radiothérapie et TMZ

Toxicité

Interruption temporaire du

Arrêt définitif du TMZ

TMZa

Taux de neutrophiles en valeur absolue

0,5 et < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Taux de plaquettes

10 et < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

Toxicité non hématologique CTC

(excepté pour l’alopécie, les nausées,Grade 2 CTCGrade 3 ou 4 CTC les vomissements)

a : Le traitement concomitant avec TMZ peut être repris lorsque toutes les conditions suivantes sont rencontrées : taux de neutrophiles en valeur absolue 1,5 x 109/l ; taux de plaquettes 100 x 109/l ; toxicité non hématologique CTC Grade 1 (excepté pour l’alopécie, les nausées, les vomissements).

Phase de monothérapie

Quatre semaines après avoir terminé la phase concomitante de traitement par TMZ + RT, TMZ est administré jusqu’à 6 cycles de traitement en monothérapie. La dose pendant le cycle 1 (monothérapie) est de 150 mg/m2 une fois par jour pendant 5 jours suivis de 23 jours sans traitement. Au début du cycle 2, la dose est augmentée à 200 mg/m2 si la toxicité non hématologique CTC pour le cycle 1 est de Grade 2 (excepté pour l’alopécie, les nausées et les vomissements), le taux de neutrophiles (PNN) en valeur absolue est 1,5 x 109/l, et le taux de plaquettes est 100 x 109/l. Si la dose n’est pas augmentée au cycle 2, l’augmentation ne doit pas être effectuée aux cycles suivants. Une fois augmentée, la dose demeure à 200 mg/m2 par jour pour les 5 premiers jours de chaque cycle suivant à moins qu’une toxicité apparaisse. Les diminutions de dose et les arrêts pendant la phase de monothérapie doivent être effectués selon les tableaux 2 et 3.

Pendant le traitement, une numération formule sanguine complète doit être effectuée au Jour 22 (21 jours après la première dose de TMZ). La dose doit être réduite ou l’administration interrompue selon le Tableau 3.

Tableau 2. Différents niveaux de dose de TMZ pour le traitement en monothérapie

Niveau de dose

Dose de TMZ

Remarques

(mg/m2/jour)

– 1

Diminution pour toxicité antérieure

Dose pendant le cycle 1

Dose pendant les cycles 2 à 6 en l’absence de toxicité

Tableau 3. Diminution de dose de TMZ ou arrêt pendant le traitement en monothérapie

 

Toxicité

Diminution de TMZ d’un

Arrêt de TMZ

 

niveau de dosea

Taux de neutrophiles en valeur absolue

< 1,0 x 109/l

Voir annotation b

Taux de plaquettes

< 50 x 109/l

Voir annotation b

Toxicité non hématologique CTC

 

Grade 4b CTC

(excepté pour l’alopécie, les nausées, les

Grade 3 CTC

vomissements)

 

 

a :

les niveaux de dose de TMZ sont listés dans le Tableau 2.

 

b :

le TMZ doit être arrêté si :

 

 

le niveau de posologie-1 (100 mg/m2) provoque toujours une toxicité inacceptable

la même toxicité non hématologique Grade 3 (excepté pour l’alopécie, les nausées, les vomissements) se reproduit après réduction de dose.

Patients adultes et enfants âgés de 3 ans ou plus atteints d’un gliome malin en progression ou récidive :

Un cycle de traitement comprend 28 jours. Chez les patients n’ayant pas reçu de chimiothérapie au préalable, TMZ est administré par voie orale à la dose de 200 mg/m2 une fois par jour pendant les 5 premiers jours du cycle puis le traitement devra être arrêté pendant les 23 jours suivants (total de

28 jours). Chez les patients ayant reçu une chimiothérapie préalable, la dose initiale est de 150 mg/m2 une fois par jour, puis est augmentée lors du second cycle à 200 mg/m2 une fois par jour, pendant

5 jours s’il n’y a pas de toxicité hématologique (voir rubrique 4.4).

Populations spéciales

Population pédiatrique

Chez les enfants âgés de 3 ans ou plus, TMZ est uniquement utilisé dans le traitement du gliome malin en progression ou récidive. L’expérience chez ces enfants est très limitée (voir rubriques 4.4 et 5.1). La sécurité et l’efficacité de TMZ chez les enfants de moins de 3 ans n’a pas été établie. Aucune donnée n’est disponible.

Patients atteints d’une insuffisance hépatique ou rénale

Les paramètres pharmacocinétiques du TMZ étaient comparables chez les patients ayant une fonction hépatique normale et chez ceux atteints d’une insuffisance hépatique faible ou modérée. Aucune donnée n’est disponible concernant l’administration de TMZ chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (stade C de la classification de Child) ou d’insuffisance rénale. Sur la base des propriétés pharmacocinétiques du TMZ, il est peu probable qu’une réduction de dose soit nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère ou de n’importe quel degré d’insuffisance rénale. Cependant, des précautions doivent être prises lorsque TMZ est administré chez ces patients.

Patients âgés

Sur la base d’une analyse pharmacocinétique de population chez des patients âgés de 19 à 78 ans, la clairance du TMZ n’est pas affectée par l’âge. Cependant, les patients âgés (> 70 ans) semblent avoir un risque augmenté de neutropénie et trombocytopénie (voir rubrique 4.4).

Mode d’administration

Temodal gélules doit être administré à jeun.

Les gélules doivent être avalées entières avec un verre d’eau et ne doivent pas être ouvertes ni mâchées.

Si des vomissements surviennent après l’administration de la dose, ne pas administrer une deuxième dose le même jour.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Hypersensibilité à la dacarbazine (DTIC).

Myélosuppression sévère (voir rubrique 4.4).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Infections opportunistes et réactivation d’infections

Des infections opportunistes (telle que la pneumonie à Pneumocystis jirovecii) et la réactivation d’infections (telles que VHB et CMV) ont été observées pendant le traitement par TMZ (voir rubrique 4.8).

Méningo-encéphalite herpétique

Dans certains cas postérieurs à la mise sur le marché, une méningo-encéphalite herpétique (ayant parfois entraîné une issue fatale) a été observée chez des patients recevant TMZ en association avec une radiothérapie, notamment en cas d’administration concomitante de stéroïdes.

Pneumomie à Pneumocystis jirovecii

Dans un essai pilote, les patients ayant reçu du TMZ de manière concomitante à la radiothérapie sur un schéma prolongé de 42 jours ont montré un risque particulier de développer des pneumonies à Pneumocystis jirovecii (PPC). Ainsi, une prophylaxie pour la pneumonie à PPC est requise pour tous les patients recevant TMZ de manière concomitante à la radiothérapie pour les 42 jours de traitement (avec un maximum de 49 jours) quelque soit le taux de lymphocytes. Si une lymphopénie se produit, ils doivent continuer la prophylaxie jusqu’à retrouver une lymphopénie de Grade ≤ 1.

Il peut y avoir une fréquence plus importante de PPC quand TMZ est administré selon un schéma de traitement plus long. Néanmoins, tous les patients recevant TMZ, particulièrement les patients recevant des stéroïdes, doivent être surveillés attentivement concernant le développement de PPC, quel que soit le schéma de traitement. Des cas d'insuffisance respiratoire fatale ont été rapportés chez des patients utilisant TMZ, en particulier en association avec la dexaméthasone ou d'autres stéroïdes.

VHB

Des cas d’hépatite liée à une réactivation du virus de l’hépatite B (VHB) ont été rapportés, incluant certains cas d’évolution fatale. Les patients présentant une sérologie positive pour l'hépatite B (incluant les patients présentant une hépatite B active) doivent être adressés à un médecin spécialisé en hépatologie avant l’instauration du traitement. Au cours du traitement, les patients devront être surveillés et pris en charge de façon appropriée.

Hépatotoxicité

Des cas d’atteintes hépatiques, dont des cas d’insuffisance hépatique fatale, ont été rapportés chez des patients traités par TMZ (voir rubrique 4.8). Avant l’initiation du traitement, des examens de la fonction hépatique devront être réalisés pour obtenir des valeurs de référence. En cas d’anomalies, les médecins devront évaluer le rapport bénéfice/risque incluant le risque d’insuffisance hépatique fatale, avant d’initier le traitement par le témozolomide. Chez les patients qui ont un cycle de traitement de

42 jours, les examens de la fonction hépatique devront être répétés au milieu du cycle. Les examens de la fonction hépatique devront être réalisés après chaque cycle de traitement chez tous les patients. Chez les patients ayant des perturbations significatives de la fonction hépatique, les médecins devront évaluer le rapport bénéfice/risque de la poursuite du traitement. Une toxicité hépatique peut survenir plusieurs semaines, voire plus, après la dernière prise de témozolomide.

Tumeurs malignes

Des cas de syndromes myélodysplasiques et de tumeurs malignes secondaires, incluant la leucémie myéloïde, ont également été observés, très rarement (voir rubrique 4.8).

Traitement antiémétique

Les nausées et les vomissements sont très fréquemment associés au TMZ.

Un traitement antiémétique peut être administré avant ou après administration de TMZ.

Patients adultes atteints d’un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué

Une prophylaxie antiémétique est recommandée avant la dose initiale en phase concomitante. Une telle prophylaxie est fortement recommandée pendant la phase de monothérapie.

Patients avec un gliome malin en progression ou récidive

Les patients qui ont eu des vomissements sévères (Grade 3 ou 4) au cours des cycles de traitement antérieurs peuvent nécessiter un traitement antiémétique.

Paramètres biologiques

Chez les patients traités avec TMZ, une myélosuppression peut survenir, y compris une pancytopénie prolongée pouvant entraîner une anémie aplasique qui dans certains cas, a eu une issue fatale. Dans certains cas, l'exposition concomitante à des médicaments pouvant être à l’origine d'une anémie aplasique, y compris la carbamazépine, phénytoïne et sulfamethoxazole/triméthoprime, complique l'évaluation.

Avant administration, les paramètres biologiques doivent être les suivants : PNN ≥ 1,5 x 109/l et taux de plaquettes ≥ 100 x 109/l. Une numération formule sanguine complète doit être effectuée au Jour 22 (21 jours après la première dose) ou dans un délai de 48 heures suivant ce jour, et chaque semaine jusqu’à un taux PNN > 1,5 x 109/l et un taux de plaquettes > 100 x 109/l. Si le taux de PNN tombe à une valeur < 1,0 x 109/l ou le taux de plaquettes est < 50 x 109/l pendant n’importe quel cycle, la dose doit être diminuée d’un niveau au prochain cycle (voir rubrique 4.2). Les niveaux de doses incluent 100 mg/m2, 150 mg/m2, et 200 mg/m2. La plus basse dose recommandée est 100 mg/m2.

Population pédiatrique

Il n’existe aucune expérience clinique de l’utilisation de TMZ chez les enfants de moins de 3 ans. L’expérience chez les enfants plus âgés et les adolescents est très limitée (voir rubriques 4.2 et 5.1).

Patients âgés (> 70 ans)

Les patients âgés présentent un risque plus élevé de neutropénie et de thrombocytopénie comparativement aux patients plus jeunes. Par conséquent, une attention particulière est nécessaire lorsque TMZ est administré chez les patients âgés.

Hommes traités

Il est conseillé aux hommes traités par TMZ de ne pas procréer jusqu’à 6 mois après la dernière dose prise et de se renseigner sur la cryoconservation du sperme avant d’initier le traitement (voir rubrique 4.6).

Lactose

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares).

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Dans une autre étude de phase I, l’administration simultanée de TMZ et de ranitidine ne modifie pas l’absorption du témozolomide ou l’exposition à son métabolite actif le monométhyl triazénoimidazole carboxamide (MTIC).

L’administration de TMZ lors des repas se traduit par une diminution de 33 % de la Cmax et par une diminution de 9 % de l’aire sous la courbe (ASC).

Comme on ne peut pas exclure que ce changement de la Cmax ait une signification clinique, Temodal doit être administré en dehors des repas.

Selon une analyse pharmacocinétique de population lors des essais de phase II, l’administration concomitante de dexaméthasone, de prochlorpérazine, de phénytoïne, de carbamazépine, d’ondansétron, d’antagonistes des récepteurs H2, ou de phénobarbital ne modifie pas la clairance du TMZ. L’administration concomitante d’acide valproïque a été associée à une diminution faible mais statistiquement significative de la clairance du TMZ.

Aucune étude n’a été réalisée pour déterminer l’effet du TMZ sur le métabolisme ou l’élimination d’autres médicaments. Cependant, comme le TMZ ne subit pas de métabolisme hépatique et présente une faible liaison aux protéines plasmatiques, il ne devrait pas affecter les paramètres pharmacocinétiques d’autres médicaments (voir rubrique 5.2).

L’utilisation de TMZ en association avec d’autres agents myélosuppresseurs est susceptible d’accroître le risque de myélosuppression.

Population pédiatrique

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’existe aucune donnée chez la femme enceinte. Lors des études précliniques conduites chez le rat et le lapin ayant reçu une dose de 150 mg/m2 de TMZ, des effets tératogènes et/ou toxiques pour le fœtus ont été démontrés (voir rubrique 5.3). Temodal ne doit pas être administré chez la femme enceinte. Si l’administration est envisagée pendant la grossesse, la patiente doit être prévenue du risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

On ne sait pas si TMZ est excrété dans le lait maternel. Par conséquent, l’allaitement doit être interrompu pendant le traitement par TMZ.

Fertilité

Il est conseillé aux femmes en âge de procréer d’utiliser une contraception efficace afin d’éviter toute grossesse lorsqu’elles reçoivent TMZ.

Fertilité masculine

TMZ peut avoir des effets génotoxiques. Par conséquent, il est conseillé aux hommes traités par ce dernier de ne pas procréer jusqu’à 6 mois après avoir reçu la dernière dose et de se renseigner sur la cryoconservation du sperme avant d’initier le traitement, compte tenu de la possibilité d’infertilité irréversible due à la thérapie avec le TMZ.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

TMZ a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines en raison de la fatigue et de la somnolence (voir rubrique 4.8).

4.8 Effets indésirables

Expérience issue d’essai clinique

Chez les patients traités avec TMZ, que celui-ci soit utilisé en association avec la radiothérapie ou en monothérapie suivi d’une radiothérapie pour un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué, ou qu’il soit administré en monothérapie chez les patients atteints d’un gliome en progression ou en récidive, les effets indésirables très fréquents rapportés étaient similaires : nausées, vomissements, constipation, anorexie, mal de tête et fatigue. Des convulsions ont été rapportées très fréquemment chez les patients ayant un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué en monothérapie, et un rash a été rapporté très fréquemment chez les patients ayant un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué recevant TMZ et la radiothérapie de manière concomitante et également en monothérapie, et fréquemment chez les patients présentant un gliome en récidive. La plupart des effets indésirables hématologiques ont été rapportés fréquemment ou très fréquemment dans les deux indications (Tableaux 4 et 5) ; la fréquence des anomalies des paramètres biologiques de Grade 3-4 est mentionnée après chaque tableau.

Dans les tableaux, les effets indésirables sont listés selon la Classification des Systèmes d’Organe et par fréquence. Les groupes de fréquence sont définis selon la convention suivante : très fréquent

( 1/10) ; fréquent ( 1/100, < 1/10) ; peu fréquent ( 1/1 000, < 1/100) ; rare ( 1/10 000,

< 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué

Le tableau 4 rapporte les événements indésirables survenus au cours du traitement observés chez les patients atteints d’un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué pendant les phases concomitantes et de monothérapie du traitement.

Tableau 4 : Evénements survenus au cours du traitement observés pendant les phases concomitantes et de monothérapie du traitement chez les patients atteints d’un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué

Classification des

TMZ + RT concomitante

TMZ en monothérapie

systèmes d’organe

n=288*

n=224

Infections et infestations

 

 

 

 

Fréquent :

Infection, Herpes simplex, infection des

Infection, candidose orale

 

plaies, pharyngite, candidose orale

 

Peu fréquent :

 

Herpes simplex, zona, symptômes pseudo-

 

 

grippaux

Tableau 4 : Evénements survenus au cours du traitement observés pendant les phases concomitantes et de monothérapie du traitement chez les patients atteints d’un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué

Classification des

 

TMZ + RT concomitante

TMZ en monothérapie

systèmes d’organe

 

n=288*

n=224

Affections hématologiques et du système lymphatique

 

Fréquent :

 

Neutropénie, thrombocytopénie,

Neutropénie fébrile, thrombocytopénie,

 

 

lymphopénie, leucopénie

anémie, leucopénie

Peu fréquent :

 

Neutropénie fébrile, anémie

Lymphopénie, pétéchie

Affections endocriniennes

 

Peu fréquent :

 

Syndrome cushingoïde

Syndrome cushingoïde

Troubles du métabolisme et de la nutrition

 

Très fréquent :

 

Anorexie

Anorexie

Fréquent :

 

Hyperglycémie, perte de poids

Perte de poids

Peu fréquent :

 

Hypokaliémie, augmentation des

Hyperglycémie, prise de poids

 

 

phosphatases alcalines, prise de poids

 

Affections psychiatriques

 

Fréquent :

 

Anxiété, instabilité émotionnelle, insomnie

Anxiété, dépression, instabilité émotionnelle,

 

 

 

insomnie

Peu fréquent :

 

Agitation, apathie, trouble du

Hallucination, amnésie

 

 

comportement, dépression, hallucination

 

Affections du système nerveux

 

Très fréquent :

 

Céphalée

Convulsions, céphalée

Fréquent :

 

Convulsions, baisse de conscience,

Hémiparésie, aphasie, troubles de l’équilibre,

 

 

somnolence, aphasie, trouble de l’équilibre,

somnolence, confusion, étourdissements,

 

 

étourdissements, confusion, troubles de la

troubles de la mémoire, concentration altérée,

 

 

mémoire, concentration altérée, neuropathie,

dysphasie, troubles neurologiques (NOS),

 

 

paresthésie, trouble de la parole,

neuropathie, neuropathie périphérique,

 

 

tremblements

paresthésie, trouble de la parole,

 

 

 

tremblements

Peu fréquent :

 

Etat de mal épileptique, trouble

Hémiplégie, ataxie, coordination anormale,

 

 

extrapyramidal, hémiparésie, ataxie,

démarche anormale, hyperesthésie, trouble

 

 

altération de la cognition, dysphasie,

sensoriel

 

 

démarche anormale, hyperesthésie,

 

 

 

hypoesthésie, troubles neurologiques

 

 

 

(NOS), neuropathie périphérique

 

Affections oculaires

 

 

Fréquent :

 

Vision floue

Trouble du champ visuel, vision floue,

 

 

 

diplopie

Peu fréquent :

 

Hémianopsie, acuité visuelle réduite, trouble

Acuité visuelle réduite, douleur oculaire,

 

 

de la vision, défaut du champ visuel,

sécheresse oculaire

 

 

douleur oculaire

 

Affections de l’oreille et du labyrinthe

 

Fréquent :

 

Baisse de l’audition

Baisse de l’audition, acouphène

 

 

 

 

Peu fréquent :

 

Otite moyenne, acouphène, hyperacousie,

Surdité, vertige, douleur à l’oreille

 

 

douleur à l’oreille

 

Affections cardiaques

 

Fréquent :

 

Palpitation

 

Affections vasculaires

 

Fréquent :

 

Hémorragie, oedème, oedème des jambes

Hémorragie, thrombose veineuse profonde,

 

 

 

oedème des jambes

Peu fréquent :

 

Hémorragie cérébrale, hypertension

Embolie pulmonaire, oedème, oedème

 

 

 

périphérique

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

 

Fréquent :

 

Dyspnée, toux

Dyspnée, toux

Peu fréquent :

 

Pneumonie, infection des voies aériennes

Pneumonie, sinusite, infection des voies

 

 

hautes, congestion nasale

aériennes hautes, bronchite

Tableau 4 : Evénements survenus au cours du traitement observés pendant les phases concomitantes et de monothérapie du traitement chez les patients atteints d’un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué

Classification des

TMZ + RT concomitante

TMZ en monothérapie

systèmes d’organe

n=288*

n=224

Affections gastro-intestinales

 

Très fréquents :

Constipation, nausées, vomissements

Constipation, nausées, vomissements

Fréquent :

Stomatite, diarrhée, douleur abdominale,

Stomatite, diarrhée, dyspepsie, dysphagie,

 

dyspepsie, dysphagie

bouche sèche

Peu fréquent :

 

Distension abdominale, incontinence fécale,

 

 

troubles gastro-intestinaux (NOS), gastro-

 

 

entérite, hémorroïdes

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

 

Très fréquent :

Rash, alopécie

Rash, alopécie

 

 

 

Fréquent :

Dermatite, sécheresse cutanée, érythème,

Sécheresse cutanée, prurit

 

prurit

 

Peu fréquent :

Exfoliation cutanée, réaction de

Erythème, pigmentation anormale,

 

photosensibilité, pigmentation anormale

transpiration accrue

Affections musculo-squelettiques et systémiques

 

Fréquent :

Faiblesse musculaire, arthralgie

Faiblesse musculaire, arthralgie, douleur

 

 

musculosquelettique, myalgie

Peu fréquent :

Myopathie, douleur dorsale, douleur

Myopathie, douleur dorsale

 

musculosquelettique, myalgie

 

Affections du rein et des voies urinaires

 

Fréquent :

Miction fréquente, incontinence urinaire

Incontinence urinaire

 

 

 

Peu fréquent :

 

Dysurie

 

 

 

Affections des organes de reproduction et du sein

 

Peu fréquent :

Impuissance

Hémorragie vaginale, ménorragie,

 

 

aménorrhée, vaginite, douleur mammaire

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

 

Très fréquent :

Fatigue

Fatigue

Fréquent :

Réaction allergique, fièvre, lésions radiques,

Réaction allergique, fièvre, lésions radiques,

 

œdème de la face, douleur, altération du

douleur, altération du goût

 

goût

 

Peu fréquent :

Asthénie, bouffées vasomotrices, bouffées

Asthénie, oedème de la face, douleur,

 

de chaleur, aggravation de l’état, raideur,

aggravation de l’état, raideur, trouble dentaire

 

décoloration de la langue, parosmie, soif

 

Investigations

 

 

Fréquent :

Augmentation des ALAT

Augmentation des ALAT

Peu fréquent : Augmentation des enzymes hépatiques, augmentation des Gamma GT, augmentation des ASAT

* Un patient randomisé dans le bras radiothérapie seule a reçu TMZ + RT.

Résultats de laboratoire

Une myélosuppression (neutropénie et thrombocytopénie), connue comme étant la toxicité dose- limitante de la plupart des agents cytotoxiques, y compris le TMZ, a été observée. Parmi les anomalies de laboratoire associées à des événements indésirables apparues au cours de la phase concomitante et de monothérapie, les anomalies de neutrophiles de Grade 3 ou 4 incluant les événements neutropéniques étaient observés chez 8 % des patients. Les anomalies de Grades 3 ou 4 des thrombocytes, incluant les événements de thrombocytopénie ont été observées chez 14 % des patients qui recevaient TMZ.

Gliome malin en récidive ou progression

Lors des essais cliniques, les effets indésirables liés au traitement les plus fréquemment rapportés ont été des troubles gastro-intestinaux, plus particulièrement nausées (43 %) et vomissements (36 %). Ces effets ont été habituellement de Grade 1 ou 2 (0 à 5 épisodes de vomissements par 24 heures) et ont disparu spontanément ou ont été rapidement contrôlés par un traitement antiémétique standard. L’incidence des nausées et vomissements sévères a été de 4 %.

Le tableau 5 comprend les effets indésirables rapportés lors des essais cliniques dans le cadre de gliome malin en progression ou récidive et suite à la mise sur le marché de Temodal.

Tableau 5. Effets indésirables chez les patients atteints d’un gliome malin en progression ou récidive

Infections et infestations

Rare :

Infections opportunistes, incluant PPC

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent :

Neutropénie ou lymphopénie (Grade 3-4), thrombocytopénie

 

(Grade 3-4)

Peu fréquent :

Pancytopénie, anémie (Grade 3-4), leucopénie

 

 

Troubles du métabolisme et de la nutrition

 

Très fréquent :

Anorexie

 

 

Fréquent :

Perte de poids

 

 

Affections du système nerveux

 

Très fréquent :

Céphalée

 

 

Fréquent :

Somnolence, étourdissements, paresthésie

 

 

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent :

Dyspnée

Affections gastro-intestinales

 

Très fréquent :

Vomissements, nausées, constipation

Fréquent :

Diarrhée, douleur abdominale, dyspepsie

 

 

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

 

Fréquent :

Rash, prurit, alopécie

 

 

Très rare :

Erythème multiforme, érythrodermie, urticaire, exanthème

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très fréquent :

Fatigue

Fréquent :

Fièvre, asthénie, raideur, malaise, douleur, altération du goût

 

 

Très rare :

Réactions allergiques, incluant anaphylaxie, angiœdème

Résultats de laboratoire

Une thrombocytopénie et une neutropénie de Grade 3 ou 4 sont survenues respectivement chez 19 % et 17 %, des patients traités pour gliome malin. Cela a entraîné une hospitalisation et/ou un arrêt de TMZ respectivement chez 8 % et 4 % des patients. La myélosuppression était prévisible (habituellement lors des premiers cycles de traitement, avec un nadir entre le Jour 21 et le Jour 28), et rapidement réversible, généralement en 1 - 2 semaines. Il n’a pas été observé de myélosuppression cumulative. La présence de thrombocytopénie peut augmenter le risque de saignements, et la présence de neutropénie ou de leucopénie peut augmenter le risque d’infection.

Genre

Dans une analyse pharmacocinétique de population d’un essai clinique, il y a eu 101 femmes et 169 hommes pour qui les taux de nadir des neutrophiles étaient disponibles et 110 femmes et

174 hommes pour qui les taux de nadir des plaquettes étaient disponibles. Il y a eu des taux supérieurs de neutropénie de Grade 4 (PNN < 0,5 x 109/l), 12 % vs 5 %, et de thrombocytopénie (< 20 x 109/l),

9 % vs 3 %, chez les femmes vs chez les hommes durant le premier cycle du traitement. Dans une série de 400 sujets ayant un gliome en récidive, une neutropénie de Grade 4 est survenue chez 8 % des femmes vs 4 % des hommes et une thrombocytopénie de Grade 4 chez 8 % des femmes vs 3 % des hommes durant le premier cycle du traitement. Dans une étude de 288 sujets avec un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué, une neutropénie de Grade 4 survenait chez 3 % des femmes vs 0 % des hommes et une thrombocytopénie de Grade 4 chez 1 % des femmes vs 0 % des hommes durant le premier cycle du traitement.

Population pédiatrique

TMZ par voie orale a été étudié chez des enfants (3-18 ans) atteints d’un gliome du tronc cérébral en récidive ou d’un astrocytome de haut grade en récidive, administré quotidiennement pendant 5 jours consécutifs tous les 28 jours. Bien que les données soient limitées, la tolérance attendue chez les enfants devrait être similaire à celle de chez l’adulte. La sécurité de TMZ chez les enfants de moins de 3 ans n’a pas été établie.

Depuis la commercialisation

Les effets indésirables graves suivants ont été identifiés depuis la commercialisation :

Tableau 6. Résumé des événements rapportés avec le témozolomide depuis la commercialisation

Infections et infestations*

 

Peu fréquent :

 

infection à cytomégalovirus, réactivation d’une

 

 

infection comme le cytomégalovirus ou le virus de

 

 

l’hépatite B, méningo-encéphalite herpétique

Affections hématologiques et du système lymphatique

 

Très rare :

 

pancytopénie prolongée, anémie aplasique

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées

 

Très rare :

 

syndrome myélodysplasique (SMD), tumeurs

 

 

malignes secondaires, incluant la leucémie myéloïde

Affections endocriniennes*

 

Peu fréquent :

 

diabète insipide

 

 

 

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

 

Très rare :

 

pneumopathies /pneumonies interstitielles, fibrose

 

 

pulmonaire, insuffisance respiratoire

Affections hépatobiliaires*

 

Fréquent :

 

élévation des enzymes hépatiques

Peu fréquent :

 

hyperbilirubinémie, cholestase, hépatite, atteinte

 

 

hépatique, insuffisance hépatique

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

 

Très rare :

 

nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-

 

 

Johnson

Incluant des cas d’issue fatale

 

 

* Fréquences estimées à partir des données des essais cliniques

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Les doses de 500, 750, 1 000 et 1 250 mg/m2 (dose totale par cycle de 5 jours) ont été évaluées cliniquement chez les patients. La toxicité dose-limitante a été la toxicité hématologique et était rapportée avec toute dose mais attendue pour être plus sévère aux doses supérieures. Un surdosage de

10 000 mg (dose totale pour un seul cycle, sur 5 jours) a été constaté chez un patient et les effets indésirables rapportés étaient pancytopénie, pyrexie, défaillance de multiples organes et décès. Chez des patients ayant pris la dose recommandée pendant plus de 5 jours de traitement (jusqu’à 64 jours) les effets indésirables incluaient une aplasie médullaire, avec ou sans infection, dans certains cas sévère et prolongée et pouvant entraîner un décès. En cas de surdosage, un bilan hématologique est nécessaire. Des soins intensifs doivent être mis en place si nécessaire.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques – Autres agents alkylants, code ATC : L01AX03

Mécanisme d’action

Le témozolomide est un dérivé triazène qui subit une conversion chimique rapide à pH physiologique en monométhyl triazenoimidazole carboxamide (MTIC) actif. La cytotoxicité du MTIC est vraisemblablement due principalement à une alkylation de la guanine en position O6 et à une alkylation supplémentaire en position N7. Les lésions cytotoxiques qui sont développées par la suite sont supposées entraîner une réparation aberrante de l’ADN méthylé.

Efficacité et sécurité clinique

Glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué

Un total de 573 patients ont été randomisés pour recevoir soit TMZ + RT (n=287) soit RT seule (n=286). Les patients dans le bras TMZ + RT ont reçu TMZ concomitant (75 mg/m2) une fois par jour, en commençant le premier jour de la RT jusqu’au dernier jour de la RT, pendant 42 jours (avec un maximum de 49 jours). Ceci a été suivi de TMZ en monothérapie (150 - 200 mg/m2) les Jours 1 - 5 de chaque cycle de 28 jours jusqu’à 6 cycles, commençant 4 semaines après la fin de la RT. Les patients dans le bras contrôle ont reçu seulement de la RT. La prophylaxie de la pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPC) a été exigée pendant le traitement par RT et TMZ associés.

Le TMZ a été administré comme traitement d’entretien dans la phase de suivi chez 161 des

282 patients (57 %) dans le bras radiothérapie seule, et 62 des 277 patients (22 %) dans le bras TMZ + RT.

Le hazard ratio (HR) pour la survie globale était 1,59 (95 % IC pour HR = 1,33 – 1,91) avec un log- rank p < 0,0001 en faveur du bras TMZ. La probabilité estimée de survie à 2 ans ou plus (26 % vs 10 %) est plus importante pour le bras radiothérapie + TMZ. L’addition de TMZ de manière concomitante à la RT, suivie de TMZ en monothérapie dans le traitement des patients avec un

glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué a démontré une amélioration de la survie globale (SG) statistiquement significative comparée à la RT seule (Figure 1).

Figure 1 Courbe de Kaplan-Meier pour la survie globale (population Intent-to-Treat)

Les résultats de l’étude n’étaient pas cohérents dans le sous-groupe de patients avec un faible

« performance status » (OMS, PS=2, n=70), où la survie globale et le temps de progression étaient similaires dans les deux bras. Cependant, aucun risque inacceptable ne semble avoir été décelé dans ce groupe de patients.

Gliome malin en progression ou récidive

Les données d’efficacité clinique chez les patients atteints de glioblastome multiforme (indice de performance Karnofsky IPK 70), en progression ou récidivant après une chirurgie et une RT, proviennent de deux essais cliniques avec TMZ par voie orale. L’un était un essai non comparatif chez 138 patients (29 % avaient reçu une chimiothérapie préalable), et l’autre était un essai randomisé contrôlé contre référence active comparant TMZ vs procarbazine chez un total de 225 patients (67 % avaient reçu une chimiothérapie préalable à base de nitrosourée). Dans les deux essais, le critère d’évaluation principal était la survie sans progression (SSP) définie par Imagerie de Résonnance Médicale (IRM) ou une aggravation neurologique. Dans l’essai non comparatif, la SSP à 6 mois était de 19 %, la survie médiane sans progression était de 2,1 mois, et la survie médiane globale de

5,4 mois. Le taux de réponse objective (TRO), défini par des IRM, était de 8 %.

Dans l’essai randomisé contrôlé contre référence active, la SSP à 6 mois était significativement plus importante pour le TMZ que pour la procarbazine (21 % versus 8 %, respectivement – Chi2 :

p = 0,008) avec une SSP médiane de 2,89 et 1,88 mois respectivement (log rank p = 0,0063). La survie médiane était de 7,34 et 5,66 mois respectivement pour le TMZ et la procarbazine (log rank p = 0,33). A 6 mois, le pourcentage des patients survivants était significativement plus élevé

dans le bras TMZ (60 %) comparé au bras procarbazine (44 %) (Chi2 : p = 0,019). Chez les patients préalablement traités par chimiothérapie un bénéfice a été noté pour ceux ayant un IPK ≥ 80.

Les données sur la durée jusqu’à aggravation de l’état neurologique comme celles sur la durée jusqu’à aggravation de l’indice de performance (Diminution jusqu’à un IPK < 70 ou diminution d'au moins 30 points) étaient en faveur du TMZ par rapport à la procarbazine. Les temps médians jusqu’à progression pour ces critères d’évaluation sont plus longs pour le TMZ que pour la procarbazine, entre 0,7 et 2,1 mois (log rank p = < 0,01 à 0,03).

Astrocytome anaplasique en récidive

Lors d’un essai de phase II prospectif, multicentrique évaluant la sécurité et l’efficacité du TMZ oral dans le traitement des patients atteints d’astrocytome anaplasique en première rechute, la SSP à

6 mois était de 46 %. La médiane de la SSP était de 5,4 mois. La médiane de la survie globale était de 14,6 mois. Le taux de réponse, basé sur une revue centralisée, était de 35 % (13 RC et 43 RP) sur la

population en intention de traiter (ITT) n=162. Chez 43 patients la stabilité de la maladie a été rapportée. La survie sans événement à 6 mois pour la population en intention de traiter était de 44 % avec une médiane de survie sans événement de 4,6 mois, ce qui était similaire aux résultats de survie sans progression. Pour la population histologiquement éligible, les résultats d’efficacité étaient similaires. L’obtention d’une réponse radiologique objective ou le maintien d’une stabilisation sans progression était fortement associé à une qualité de vie maintenue ou améliorée.

Population pédiatrique

TMZ oral a été étudié chez les enfants (3-18 ans) atteints d’un gliome du tronc cérébral en récidive ou d’un astrocytome de haut grade en récidive, administré quotidiennement pendant 5 jours tous les

28 jours. La tolérance au TMZ était similaire à celle de l’adulte.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Le TMZ est spontanément hydrolysé au pH physiologique, principalement en son métabolite actif, 3-méthyl-(triazen-1-yl)imidazole-4-carboxamide (MTIC). Le MTIC est spontanément hydrolysé en 5-amino-imidazole-4-carboxamide (AIC), un intermédiaire connu dans la biosynthèse de la purine et de l’acide nucléique, et en méthylhydrazine, métabolite actif alkylant supposé. Il semble que la cytotoxicité du MTIC soit principalement due à l'alkylation de l'ADN essentiellement aux positions O6 et N7 de la guanine. Concernant l'ASC du TMZ, l'exposition aux MTIC et AIC est ~ 2,4 % et 23 %, respectivement. In vivo, le t1/2 du MTIC était similaire à celui du TMZ, 1,8 heures.

Absorption

Après administration orale chez l’adulte, le TMZ est rapidement absorbé avec des pics de concentration observés parfois dès 20 minutes après administration (temps moyen compris entre 0,5 et 1,5 heures). Après administration orale de TMZ marqué au 14C, l’excrétion fécale moyenne de 14C dans les 7 jours suivant l’administration était de 0,8 % signe d’une absorption complète.

Distribution

Le TMZ est faiblement lié aux protéines plasmatiques (10 à 20 %), et par conséquent, est peu susceptible d’interagir avec des produits très fortement liés aux protéines.

Les études cliniques utilisant la technique de TEP (Tomographie par Emission de Positrons) et les données précliniques suggèrent que le TMZ traverse rapidement la barrière hémato-encéphalique et se retrouve dans le liquide céphalo-rachidien (LCR). La pénétration dans le LCR a été confirmée chez un patient ; sur la base de l’ASC du TMZ l’exposition du LCR était approximativement 30 % de celle du plasma, ce qui est cohérent avec les données chez l’animal.

Elimination

La demi-vie plasmatique (t ½) est approximativement de 1,8 heures. La voie principale d’élimination du C14 est la voie rénale. Après administration orale, environ 5 à 10 % de la dose sont retrouvés sous forme inchangée dans les urines dans les 24 heures, et le reste est excrété sous forme d’acide témozolomide, de 5-aminoimidazole-4-carboxamide (AIC) ou de métabolites polaires non identifiés.

L’augmentation des concentrations plasmatiques est dose-dépendante. La clairance plasmatique, le volume de distribution et la demi-vie sont indépendants de la dose.

Populations spéciales

L’analyse des paramètres pharmacocinétiques de population du TMZ a montré que la clairance plasmatique du TMZ est indépendante de l’âge, de la fonction rénale ou de la consommation de tabac. Dans une autre étude pharmacocinétique, les profils pharmacocinétiques plasmatiques des patients

atteints d’insuffisance hépatique faible à modéré étaient identiques à ceux observés chez les patients dont la fonction hépatique était normale.

Les enfants présentent une ASC plus élevée que les adultes ; cependant, la dose maximale tolérée (DMT) est de 1 000 mg/m2 par cycle de traitement à la fois chez l’enfant et chez l’adulte.

5.3 Données de sécurité préclinique

Des études de toxicité à cycle unique (5 jours de traitement, 23 jours sans traitement), à 3 et 6 cycles ont été réalisées chez le rat et le chien. Les principales cibles de la toxicité ont été la moelle osseuse, le système lymphoréticulaire, les testicules, le tractus gastro-intestinal et, pour des doses plus fortes, létales chez 60 % à 100 % des rats et des chiens testés, une dégénérescence rétinienne est survenue.

La plupart des phénomènes toxiques ont été réversibles, à l’exception des effets secondaires sur le système de reproduction mâle et de la dégénérescence rétinienne. Cependant, comme les doses impliquées dans cette dégénérescence appartiennent à l’intervalle de doses létales, et qu’aucun effet semblable n’a été observé lors des études cliniques, ce résultat n’a pas de signification clinique.

Le TMZ est un agent alkylant embryotoxique, tératogène et génotoxique. Le TMZ est plus toxique chez le rat et le chien que chez l’homme, et la dose thérapeutique est proche de la dose létale minimale chez le rat et le chien. Les diminutions dose-dépendantes du nombre des leucocytes et des plaquettes apparaissent comme des indicateurs sensibles de la toxicité. Différents types de néoplasmes ont été observés lors de l’étude de toxicité après 6 cycles de traitement chez le rat, dont carcinome mammaire, kérato-acanthome cutané et adénome baso-cellulaire alors qu’aucune tumeur, ni aucun changement prénéoplasique n’a été observé au cours des études chez le chien. Le rat semble être particulièrement sensible aux effets oncogènes du TMZ, avec l’apparition des premières tumeurs dans les 3 mois suivant le début du traitement. La période de latence est très courte, même pour un agent alkylant.

Les résultats des tests d’Ames/salmonella et d’aberration chromosomique sur lymphocyte humain démontrent l’existence d’un potentiel mutagène.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Contenu de la gélule : lactose anhydre,

silice colloïdale anhydre, carboxyméthylamidon sodique type A, acide tartarique,

acide stéarique.

Parois de la gélule : gélatine,

dioxyde de titane (E171), lauryl sulfate de sodium, oxyde de fer jaune (E172).

Marquage : laque,

propylène glycol, eau purifiée,

hydroxide d’ammonium, hydroxide de potassium, oxyde de fer noir (E172).

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

3 ans

6.4 Précautions particulières de conservation

Présentation en flacon

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

A conserver dans le flacon d’origine à l’abri de l’humidité.

Conserver le flacon soigneusement fermé.

Présentation en sachet-dose

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Présentation en flacon

Flacons de verre teinté de type I munis de bouchons sécurité-enfant en polypropylène contenant 5 ou 20 gélules.

L’étui contient un flacon.

Présentation en sachet-dose

Les sachets-dose se composent de polyéthylène à basse densité linéaire (pour la couche la plus profonde), d’aluminium et de polyéthylène téréphtalate.

Chaque sachet-dose contient une gélule et est dispensé dans un étui en carton. L’étui contient 5 ou 20 gélules, individuellement scellées dans des sachets-dose.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Les gélules ne doivent pas être ouvertes. Lorsqu’une gélule est détériorée, tout contact entre la poudre et la peau ou les muqueuses doit être évité. En cas de contact de Temodal avec la peau ou les muqueuses, laver immédiatement et abondamment à l’eau et au savon.

Les patients devront être avertis de tenir les gélules hors de la vue et de la portée des enfants, de préférence dans un endroit fermé à clé. L’ingestion accidentelle peut être mortelle pour les enfants.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Royaume-Uni

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/98/096/003

EU/1/98/096/004

EU/1/98/096/013

EU/1/98/096/014

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 26 janvier 1999.

Date de dernier renouvellement : 26 janvier 2009.

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Temodal 100 mg gélules

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque gélule contient 100 mg de témozolomide (temozolomide).

Excipient à effet notoire :

Chaque gélule contient 175,7 mg de lactose anhydre.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

Les gélules ont un corps opaque blanc, une coiffe opaque rose, et sont marquées avec une encre noire. La coiffe est marquée avec « Temodal ». Le corps est marqué avec « 100 mg », le logo Schering- Plough et deux rayures.

4. DONNÉES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Temodal est indiqué pour le traitement :

-des patients adultes atteints d’un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué en association avec la radiothérapie (RT) puis en traitement en monothérapie.

-des enfants à partir de 3 ans, des adolescents et des patients adultes atteints d’un gliome malin, tel que glioblastome multiforme ou astrocytome anaplasique, présentant une récidive ou une progression après un traitement standard.

4.2 Posologie et mode d'administration

Temodal doit uniquement être prescrit par des médecins qui ont l’expérience du traitement oncologique des tumeurs cérébrales.

Un traitement antiémétique peut être administré (voir rubrique 4.4).

Posologie

Patients adultes avec un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué

Temodal est administré en association avec la radiothérapie focale (phase concomitante), suivi de témozolomide (TMZ) en monothérapie jusqu’à 6 cycles (phase de monothérapie).

Phase concomitante

TMZ est administré par voie orale à une dose de 75 mg/m2 quotidiennement pendant 42 jours, en association à la radiothérapie focale (60 Gy administrés en 30 fractions). Aucune réduction de dose n’est recommandée, mais le report ou l’interruption de l’administration de TMZ doit être décidé de manière hebdomadaire selon des critères de toxicité hématologique et non hématologique.

L’administration de TMZ peut être prolongée au-delà de la période concomitante de 42 jours (jusqu’à 49 jours) si toutes les conditions suivantes sont satisfaites :

-taux de neutrophiles (PNN) en valeur absolue 1,5 x 109/l

-taux de plaquettes 100 x 109/l

-toxicité non hématologique selon la classification « Common Toxicity Criteria » (CTC) Grade 1 (excepté pour l’alopécie, les nausées et les vomissements).

Pendant le traitement, une numération formule sanguine complète doit être effectuée chaque semaine. L’administration de TMZ doit être interrompue temporairement ou arrêtée définitivement pendant la phase concomitante selon les critères de toxicité hématologique et non hématologique tels que décrits dans le Tableau 1.

Tableau 1. Interruption temporaire ou arrêt définitif du traitement par TMZ pendant la phase concomitante par radiothérapie et TMZ

Toxicité

Interruption temporaire du

Arrêt définitif du TMZ

 

TMZa

 

Taux de neutrophiles en valeur absolue

0,5 et < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Taux de plaquettes

10 et < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

Toxicité non hématologique CTC

(excepté pour l’alopécie, les nausées,Grade 2 CTCGrade 3 ou 4 CTC les vomissements)

a : Le traitement concomitant avec TMZ peut être repris lorsque toutes les conditions suivantes sont rencontrées : taux de neutrophiles en valeur absolue 1,5 x 109/l ; taux de plaquettes 100 x 109/l ; toxicité non hématologique CTC Grade 1 (excepté pour l’alopécie, les nausées, les vomissements).

Phase de monothérapie

Quatre semaines après avoir terminé la phase concomitante de traitement par TMZ + RT, TMZ est administré jusqu’à 6 cycles de traitement en monothérapie. La dose pendant le cycle 1 (monothérapie) est de 150 mg/m2 une fois par jour pendant 5 jours suivis de 23 jours sans traitement. Au début du cycle 2, la dose est augmentée à 200 mg/m2 si la toxicité non hématologique CTC pour le cycle 1 est de Grade 2 (excepté pour l’alopécie, les nausées et les vomissements), le taux de neutrophiles (PNN) en valeur absolue est 1,5 x 109/l, et le taux de plaquettes est 100 x 109/l. Si la dose n’est pas augmentée au cycle 2, l’augmentation ne doit pas être effectuée aux cycles suivants. Une fois augmentée, la dose demeure à 200 mg/m2 par jour pour les 5 premiers jours de chaque cycle suivant à moins qu’une toxicité apparaisse. Les diminutions de dose et les arrêts pendant la phase de monothérapie doivent être effectués selon les tableaux 2 et 3.

Pendant le traitement, une numération formule sanguine complète doit être effectuée au Jour 22 (21 jours après la première dose de TMZ). La dose doit être réduite ou l’administration interrompue selon le Tableau 3.

Tableau 2. Différents niveaux de dose de TMZ pour le traitement en monothérapie

Niveau de dose

Dose de TMZ

Remarques

 

(mg/m2/jour)

 

– 1

Diminution pour toxicité antérieure

Dose pendant le cycle 1

Dose pendant les cycles 2 à 6 en l’absence de toxicité

Tableau 3. Diminution de dose de TMZ ou arrêt pendant le traitement en monothérapie

 

Toxicité

Diminution de TMZ d’un

Arrêt de TMZ

 

 

niveau de dosea

 

Taux de neutrophiles en valeur absolue

< 1,0 x 109/l

Voir annotation b

Taux de plaquettes

< 50 x 109/l

Voir annotation b

Toxicité non hématologique CTC

 

Grade 4b CTC

(excepté pour l’alopécie, les nausées, les

Grade 3 CTC

vomissements)

 

 

a :

les niveaux de dose de TMZ sont listés dans le Tableau 2.

 

b :

le TMZ doit être arrêté si :

 

 

le niveau de posologie-1 (100 mg/m2) provoque toujours une toxicité inacceptable

la même toxicité non hématologique Grade 3 (excepté pour l’alopécie, les nausées, les vomissements) se reproduit après réduction de dose.

Patients adultes et enfants âgés de 3 ans ou plus atteints d’un gliome malin en progression ou récidive :

Un cycle de traitement comprend 28 jours. Chez les patients n’ayant pas reçu de chimiothérapie au préalable, TMZ est administré par voie orale à la dose de 200 mg/m2 une fois par jour pendant les 5 premiers jours du cycle puis le traitement devra être arrêté pendant les 23 jours suivants (total de

28 jours). Chez les patients ayant reçu une chimiothérapie préalable, la dose initiale est de 150 mg/m2 une fois par jour, puis est augmentée lors du second cycle à 200 mg/m2 une fois par jour, pendant

5 jours s’il n’y a pas de toxicité hématologique (voir rubrique 4.4).

Populations spéciales

Population pédiatrique

Chez les enfants âgés de 3 ans ou plus, TMZ est uniquement utilisé dans le traitement du gliome malin en progression ou récidive. L’expérience chez ces enfants est très limitée (voir rubriques 4.4 et 5.1). La sécurité et l’efficacité de TMZ chez les enfants de moins de 3 ans n’a pas été établie. Aucune donnée n’est disponible.

Patients atteints d’une insuffisance hépatique ou rénale

Les paramètres pharmacocinétiques du TMZ étaient comparables chez les patients ayant une fonction hépatique normale et chez ceux atteints d’une insuffisance hépatique faible ou modérée. Aucune donnée n’est disponible concernant l’administration de TMZ chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (stade C de la classification de Child) ou d’insuffisance rénale. Sur la base des propriétés pharmacocinétiques du TMZ, il est peu probable qu’une réduction de dose soit nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère ou de n’importe quel degré d’insuffisance rénale. Cependant, des précautions doivent être prises lorsque TMZ est administré chez ces patients.

Patients âgés

Sur la base d’une analyse pharmacocinétique de population chez des patients âgés de 19 à 78 ans, la clairance du TMZ n’est pas affectée par l’âge. Cependant, les patients âgés (> 70 ans) semblent avoir un risque augmenté de neutropénie et trombocytopénie (voir rubrique 4.4).

Mode d’administration

Temodal gélules doit être administré à jeun.

Les gélules doivent être avalées entières avec un verre d’eau et ne doivent pas être ouvertes ni mâchées.

Si des vomissements surviennent après l’administration de la dose, ne pas administrer une deuxième dose le même jour.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Hypersensibilité à la dacarbazine (DTIC).

Myélosuppression sévère (voir rubrique 4.4).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Infections opportunistes et réactivation d’infections

Des infections opportunistes (telle que la pneumonie à Pneumocystis jirovecii) et la réactivation d’infections (telles que VHB et CMV) ont été observées pendant le traitement par TMZ (voir rubrique 4.8).

Méningo-encéphalite herpétique

Dans certains cas postérieurs à la mise sur le marché, une méningo-encéphalite herpétique (ayant parfois entraîné une issue fatale) a été observée chez des patients recevant TMZ en association avec une radiothérapie, notamment en cas d’administration concomitante de stéroïdes.

Pneumomie à Pneumocystis jirovecii

Dans un essai pilote, les patients ayant reçu du TMZ de manière concomitante à la radiothérapie sur un schéma prolongé de 42 jours ont montré un risque particulier de développer des pneumonies à Pneumocystis jirovecii (PPC). Ainsi, une prophylaxie pour la pneumonie à PPC est requise pour tous les patients recevant TMZ de manière concomitante à la radiothérapie pour les 42 jours de traitement (avec un maximum de 49 jours) quelque soit le taux de lymphocytes. Si une lymphopénie se produit, ils doivent continuer la prophylaxie jusqu’à retrouver une lymphopénie de Grade ≤ 1.

Il peut y avoir une fréquence plus importante de PPC quand TMZ est administré selon un schéma de traitement plus long. Néanmoins, tous les patients recevant TMZ, particulièrement les patients recevant des stéroïdes, doivent être surveillés attentivement concernant le développement de PPC, quel que soit le schéma de traitement. Des cas d'insuffisance respiratoire fatale ont été rapportés chez des patients utilisant TMZ, en particulier en association avec la dexaméthasone ou d'autres stéroïdes.

VHB

Des cas d’hépatite liée à une réactivation du virus de l’hépatite B (VHB) ont été rapportés, incluant certains cas d’évolution fatale. Les patients présentant une sérologie positive pour l'hépatite B (incluant les patients présentant une hépatite B active) doivent être adressés à un médecin spécialisé en hépatologie avant l’instauration du traitement. Au cours du traitement, les patients devront être surveillés et pris en charge de façon appropriée.

Hépatotoxicité

Des cas d’atteintes hépatiques, dont des cas d’insuffisance hépatique fatale, ont été rapportés chez des patients traités par TMZ (voir rubrique 4.8). Avant l’initiation du traitement, des examens de la fonction hépatique devront être réalisés pour obtenir des valeurs de référence. En cas d’anomalies, les médecins devront évaluer le rapport bénéfice/risque incluant le risque d’insuffisance hépatique fatale, avant d’initier le traitement par le témozolomide. Chez les patients qui ont un cycle de traitement de

42 jours, les examens de la fonction hépatique devront être répétés au milieu du cycle. Les examens de la fonction hépatique devront être réalisés après chaque cycle de traitement chez tous les patients. Chez les patients ayant des perturbations significatives de la fonction hépatique, les médecins devront évaluer le rapport bénéfice/risque de la poursuite du traitement. Une toxicité hépatique peut survenir plusieurs semaines, voire plus, après la dernière prise de témozolomide.

Tumeurs malignes

Des cas de syndromes myélodysplasiques et de tumeurs malignes secondaires, incluant la leucémie myéloïde, ont également été observés, très rarement (voir rubrique 4.8).

Traitement antiémétique

Les nausées et les vomissements sont très fréquemment associés au TMZ.

Un traitement antiémétique peut être administré avant ou après administration de TMZ.

Patients adultes atteints d’un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué

Une prophylaxie antiémétique est recommandée avant la dose initiale en phase concomitante. Une telle prophylaxie est fortement recommandée pendant la phase de monothérapie.

Patients avec un gliome malin en progression ou récidive

Les patients qui ont eu des vomissements sévères (Grade 3 ou 4) au cours des cycles de traitement antérieurs peuvent nécessiter un traitement antiémétique.

Paramètres biologiques

Chez les patients traités avec TMZ, une myélosuppression peut survenir, y compris une pancytopénie prolongée pouvant entraîner une anémie aplasique qui dans certains cas, a eu une issue fatale. Dans certains cas, l'exposition concomitante à des médicaments pouvant être à l’origine d'une anémie aplasique, y compris la carbamazépine, phénytoïne et sulfamethoxazole/triméthoprime, complique l'évaluation.

Avant administration, les paramètres biologiques doivent être les suivants : PNN ≥ 1,5 x 109/l et taux de plaquettes ≥ 100 x 109/l. Une numération formule sanguine complète doit être effectuée au Jour 22 (21 jours après la première dose) ou dans un délai de 48 heures suivant ce jour, et chaque semaine jusqu’à un taux PNN > 1,5 x 109/l et un taux de plaquettes > 100 x 109/l. Si le taux de PNN tombe à une valeur < 1,0 x 109/l ou le taux de plaquettes est < 50 x 109/l pendant n’importe quel cycle, la dose doit être diminuée d’un niveau au prochain cycle (voir rubrique 4.2). Les niveaux de doses incluent 100 mg/m2, 150 mg/m2, et 200 mg/m2. La plus basse dose recommandée est 100 mg/m2.

Population pédiatrique

Il n’existe aucune expérience clinique de l’utilisation de TMZ chez les enfants de moins de 3 ans. L’expérience chez les enfants plus âgés et les adolescents est très limitée (voir rubriques 4.2 et 5.1).

Patients âgés (> 70 ans)

Les patients âgés présentent un risque plus élevé de neutropénie et de thrombocytopénie comparativement aux patients plus jeunes. Par conséquent, une attention particulière est nécessaire lorsque TMZ est administré chez les patients âgés.

Hommes traités

Il est conseillé aux hommes traités par TMZ de ne pas procréer jusqu’à 6 mois après la dernière dose prise et de se renseigner sur la cryoconservation du sperme avant d’initier le traitement (voir rubrique 4.6).

Lactose

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares).

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Dans une autre étude de phase I, l’administration simultanée de TMZ et de ranitidine ne modifie pas l’absorption du témozolomide ou l’exposition à son métabolite actif le monométhyl triazénoimidazole carboxamide (MTIC).

L’administration de TMZ lors des repas se traduit par une diminution de 33 % de la Cmax et par une diminution de 9 % de l’aire sous la courbe (ASC).

Comme on ne peut pas exclure que ce changement de la Cmax ait une signification clinique, Temodal doit être administré en dehors des repas.

Selon une analyse pharmacocinétique de population lors des essais de phase II, l’administration concomitante de dexaméthasone, de prochlorpérazine, de phénytoïne, de carbamazépine, d’ondansétron, d’antagonistes des récepteurs H2, ou de phénobarbital ne modifie pas la clairance du TMZ. L’administration concomitante d’acide valproïque a été associée à une diminution faible mais statistiquement significative de la clairance du TMZ.

Aucune étude n’a été réalisée pour déterminer l’effet du TMZ sur le métabolisme ou l’élimination d’autres médicaments. Cependant, comme le TMZ ne subit pas de métabolisme hépatique et présente une faible liaison aux protéines plasmatiques, il ne devrait pas affecter les paramètres pharmacocinétiques d’autres médicaments (voir rubrique 5.2).

L’utilisation de TMZ en association avec d’autres agents myélosuppresseurs est susceptible d’accroître le risque de myélosuppression.

Population pédiatrique

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’existe aucune donnée chez la femme enceinte. Lors des études précliniques conduites chez le rat et le lapin ayant reçu une dose de 150 mg/m2 de TMZ, des effets tératogènes et/ou toxiques pour le fœtus ont été démontrés (voir rubrique 5.3). Temodal ne doit pas être administré chez la femme enceinte. Si l’administration est envisagée pendant la grossesse, la patiente doit être prévenue du risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

On ne sait pas si TMZ est excrété dans le lait maternel. Par conséquent, l’allaitement doit être interrompu pendant le traitement par TMZ.

Fertilité

Il est conseillé aux femmes en âge de procréer d’utiliser une contraception efficace afin d’éviter toute grossesse lorsqu’elles reçoivent TMZ.

Fertilité masculine

TMZ peut avoir des effets génotoxiques. Par conséquent, il est conseillé aux hommes traités par ce dernier de ne pas procréer jusqu’à 6 mois après avoir reçu la dernière dose et de se renseigner sur la cryoconservation du sperme avant d’initier le traitement, compte tenu de la possibilité d’infertilité irréversible due à la thérapie avec le TMZ.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

TMZ a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines en raison de la fatigue et de la somnolence (voir rubrique 4.8).

4.8 Effets indésirables

Expérience issue d’essai clinique

Chez les patients traités avec TMZ, que celui-ci soit utilisé en association avec la radiothérapie ou en monothérapie suivi d’une radiothérapie pour un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué, ou qu’il soit administré en monothérapie chez les patients atteints d’un gliome en progression ou en récidive, les effets indésirables très fréquents rapportés étaient similaires : nausées, vomissements, constipation, anorexie, mal de tête et fatigue. Des convulsions ont été rapportées très fréquemment chez les patients ayant un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué en monothérapie, et un rash a été rapporté très fréquemment chez les patients ayant un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué recevant TMZ et la radiothérapie de manière concomitante et également en monothérapie, et fréquemment chez les patients présentant un gliome en récidive. La plupart des effets indésirables hématologiques ont été rapportés fréquemment ou très fréquemment dans les deux indications (Tableaux 4 et 5) ; la fréquence des anomalies des paramètres biologiques de Grade 3-4 est mentionnée après chaque tableau.

Dans les tableaux, les effets indésirables sont listés selon la Classification des Systèmes d’Organe et par fréquence. Les groupes de fréquence sont définis selon la convention suivante : très fréquent

( 1/10) ; fréquent ( 1/100, < 1/10) ; peu fréquent ( 1/1 000, < 1/100) ; rare ( 1/10 000,

< 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué

Le tableau 4 rapporte les événements indésirables survenus au cours du traitement observés chez les patients atteints d’un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué pendant les phases concomitantes et de monothérapie du traitement.

Tableau 4 : Evénements survenus au cours du traitement observés pendant les phases concomitantes et de monothérapie du traitement chez les patients atteints d’un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué

Classification des

TMZ + RT concomitante

TMZ en monothérapie

systèmes d’organe

n=288*

n=224

Infections et infestations

 

 

 

 

Fréquent :

Infection, Herpes simplex, infection des

Infection, candidose orale

 

plaies, pharyngite, candidose orale

 

Peu fréquent :

 

Herpes simplex, zona, symptômes pseudo-

 

 

grippaux

Tableau 4 : Evénements survenus au cours du traitement observés pendant les phases concomitantes et de monothérapie du traitement chez les patients atteints d’un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué

Classification des

 

TMZ + RT concomitante

TMZ en monothérapie

systèmes d’organe

 

n=288*

n=224

Affections hématologiques et du système lymphatique

 

Fréquent :

 

Neutropénie, thrombocytopénie,

Neutropénie fébrile, thrombocytopénie,

 

 

lymphopénie, leucopénie

anémie, leucopénie

Peu fréquent :

 

Neutropénie fébrile, anémie

Lymphopénie, pétéchie

Affections endocriniennes

 

Peu fréquent :

 

Syndrome cushingoïde

Syndrome cushingoïde

Troubles du métabolisme et de la nutrition

 

Très fréquent :

 

Anorexie

Anorexie

Fréquent :

 

Hyperglycémie, perte de poids

Perte de poids

Peu fréquent :

 

Hypokaliémie, augmentation des

Hyperglycémie, prise de poids

 

 

phosphatases alcalines, prise de poids

 

Affections psychiatriques

 

Fréquent :

 

Anxiété, instabilité émotionnelle, insomnie

Anxiété, dépression, instabilité

 

 

 

émotionnelle, insomnie

Peu fréquent :

 

Agitation, apathie, trouble du

Hallucination, amnésie

 

 

comportement, dépression, hallucination

 

Affections du système nerveux

 

Très fréquent :

 

Céphalée

Convulsions, céphalée

Fréquent :

 

Convulsions, baisse de conscience,

Hémiparésie, aphasie, troubles de

 

 

somnolence, aphasie, trouble de l’équilibre,

l’équilibre, somnolence, confusion,

 

 

étourdissements, confusion, troubles de la

étourdissements, troubles de la mémoire,

 

 

mémoire, concentration altérée, neuropathie,

concentration altérée, dysphasie, troubles

 

 

paresthésie, trouble de la parole,

neurologiques (NOS), neuropathie,

 

 

tremblements

neuropathie périphérique, paresthésie,

 

 

 

trouble de la parole, tremblements

Peu fréquent :

 

Etat de mal épileptique, trouble

Hémiplégie, ataxie, coordination anormale,

 

 

extrapyramidal, hémiparésie, ataxie,

démarche anormale, hyperesthésie, trouble

 

 

altération de la cognition, dysphasie,

sensoriel

 

 

démarche anormale, hyperesthésie,

 

 

 

hypoesthésie, troubles neurologiques

 

 

 

(NOS), neuropathie périphérique

 

Affections oculaires

 

 

Fréquent :

 

Vision floue

Trouble du champ visuel, vision floue,

 

 

 

diplopie

Peu fréquent :

 

Hémianopsie, acuité visuelle réduite, trouble

Acuité visuelle réduite, douleur oculaire,

 

 

de la vision, défaut du champ visuel,

sécheresse oculaire

 

 

douleur oculaire

 

Affections de l’oreille et du labyrinthe

 

Fréquent :

 

Baisse de l’audition

Baisse de l’audition, acouphène

 

 

 

 

Peu fréquent :

 

Otite moyenne, acouphène, hyperacousie,

Surdité, vertige, douleur à l’oreille

 

 

douleur à l’oreille

 

Affections cardiaques

 

 

Fréquent :

 

Palpitation

 

Affections vasculaires

 

 

Fréquent :

 

Hémorragie, oedème, oedème des jambes

Hémorragie, thrombose veineuse profonde,

 

 

 

oedème des jambes

Peu fréquent :

 

Hémorragie cérébrale, hypertension

Embolie pulmonaire, oedème, oedème

 

 

 

périphérique

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

 

Fréquent :

 

Dyspnée, toux

Dyspnée, toux

Peu fréquent :

 

Pneumonie, infection des voies aériennes

Pneumonie, sinusite, infection des voies

 

 

hautes, congestion nasale

aériennes hautes, bronchite

Tableau 4 : Evénements survenus au cours du traitement observés pendant les phases concomitantes et de monothérapie du traitement chez les patients atteints d’un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué

Classification des

TMZ + RT concomitante

TMZ en monothérapie

systèmes d’organe

n=288*

n=224

Affections gastro-intestinales

 

Très fréquents :

Constipation, nausées, vomissements

Constipation, nausées, vomissements

Fréquent :

Stomatite, diarrhée, douleur abdominale,

Stomatite, diarrhée, dyspepsie, dysphagie,

 

dyspepsie, dysphagie

bouche sèche

Peu fréquent :

 

Distension abdominale, incontinence fécale,

 

 

troubles gastro-intestinaux (NOS), gastro-

 

 

entérite, hémorroïdes

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

 

Très fréquent :

Rash, alopécie

Rash, alopécie

 

 

 

Fréquent :

Dermatite, sécheresse cutanée, érythème,

Sécheresse cutanée, prurit

 

prurit

 

Peu fréquent :

Exfoliation cutanée, réaction de

Erythème, pigmentation anormale,

 

photosensibilité, pigmentation anormale

transpiration accrue

Affections musculo-squelettiques et systémiques

 

Fréquent :

Faiblesse musculaire, arthralgie

Faiblesse musculaire, arthralgie, douleur

 

 

musculosquelettique, myalgie

Peu fréquent :

Myopathie, douleur dorsale, douleur

Myopathie, douleur dorsale

 

musculosquelettique, myalgie

 

Affections du rein et des voies urinaires

 

Fréquent :

Miction fréquente, incontinence urinaire

Incontinence urinaire

 

 

 

Peu fréquent :

 

Dysurie

 

 

 

Affections des organes de reproduction et du sein

 

Peu fréquent :

Impuissance

Hémorragie vaginale, ménorragie,

 

 

aménorrhée, vaginite, douleur mammaire

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

 

Très fréquent :

Fatigue

Fatigue

Fréquent :

Réaction allergique, fièvre, lésions radiques,

Réaction allergique, fièvre, lésions radiques,

 

œdème de la face, douleur, altération du

douleur, altération du goût

 

goût

 

Peu fréquent :

Asthénie, bouffées vasomotrices, bouffées

Asthénie, oedème de la face, douleur,

 

de chaleur, aggravation de l’état, raideur,

aggravation de l’état, raideur, trouble

 

décoloration de la langue, parosmie, soif

dentaire

Investigations

 

 

Fréquent :

Augmentation des ALAT

Augmentation des ALAT

Peu fréquent : Augmentation des enzymes hépatiques, augmentation des Gamma GT, augmentation des ASAT

* Un patient randomisé dans le bras radiothérapie seule a reçu TMZ + RT.

Résultats de laboratoire

Une myélosuppression (neutropénie et thrombocytopénie), connue comme étant la toxicité dose- limitante de la plupart des agents cytotoxiques, y compris le TMZ, a été observée. Parmi les anomalies de laboratoire associées à des événements indésirables apparues au cours de la phase concomitante et de monothérapie, les anomalies de neutrophiles de Grade 3 ou 4 incluant les événements neutropéniques étaient observés chez 8 % des patients. Les anomalies de Grades 3 ou 4 des thrombocytes, incluant les événements de thrombocytopénie ont été observées chez 14 % des patients qui recevaient TMZ.

Gliome malin en récidive ou progression

Lors des essais cliniques, les effets indésirables liés au traitement les plus fréquemment rapportés ont été des troubles gastro-intestinaux, plus particulièrement nausées (43 %) et vomissements (36 %). Ces effets ont été habituellement de Grade 1 ou 2 (0 à 5 épisodes de vomissements par 24 heures) et ont disparu spontanément ou ont été rapidement contrôlés par un traitement antiémétique standard. L’incidence des nausées et vomissements sévères a été de 4 %.

Le tableau 5 comprend les effets indésirables rapportés lors des essais cliniques dans le cadre de gliome malin en progression ou récidive et suite à la mise sur le marché de Temodal.

Tableau 5. Effets indésirables chez les patients atteints d’un gliome malin en progression ou récidive

Infections et infestations

Rare :

Infections opportunistes, incluant PPC

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent :

Neutropénie ou lymphopénie (Grade 3-4), thrombocytopénie

 

(Grade 3-4)

Peu fréquent :

Pancytopénie, anémie (Grade 3-4), leucopénie

 

 

Troubles du métabolisme et de la nutrition

 

Très fréquent :

Anorexie

 

 

Fréquent :

Perte de poids

 

 

Affections du système nerveux

 

Très fréquent :

Céphalée

 

 

Fréquent :

Somnolence, étourdissements, paresthésie

 

 

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent :

Dyspnée

Affections gastro-intestinales

 

Très fréquent :

Vomissements, nausées, constipation

Fréquent :

Diarrhée, douleur abdominale, dyspepsie

 

 

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

 

Fréquent :

Rash, prurit, alopécie

 

 

Très rare :

Erythème multiforme, érythrodermie, urticaire, exanthème

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très fréquent :

Fatigue

Fréquent :

Fièvre, asthénie, raideur, malaise, douleur, altération du goût

 

 

Très rare :

Réactions allergiques, incluant anaphylaxie, angiœdème

Résultats de laboratoire

Une thrombocytopénie et une neutropénie de Grade 3 ou 4 sont survenues respectivement chez 19 % et 17 %, des patients traités pour gliome malin. Cela a entraîné une hospitalisation et/ou un arrêt de TMZ respectivement chez 8 % et 4 % des patients. La myélosuppression était prévisible (habituellement lors des premiers cycles de traitement, avec un nadir entre le Jour 21 et le Jour 28), et rapidement réversible, généralement en 1 - 2 semaines. Il n’a pas été observé de myélosuppression cumulative. La présence de thrombocytopénie peut augmenter le risque de saignements, et la présence de neutropénie ou de leucopénie peut augmenter le risque d’infection.

Genre

Dans une analyse pharmacocinétique de population d’un essai clinique, il y a eu 101 femmes et 169 hommes pour qui les taux de nadir des neutrophiles étaient disponibles et 110 femmes et

174 hommes pour qui les taux de nadir des plaquettes étaient disponibles. Il y a eu des taux supérieurs de neutropénie de Grade 4 (PNN < 0,5 x 109/l), 12 % vs 5 %, et de thrombocytopénie (< 20 x 109/l),

9 % vs 3 %, chez les femmes vs chez les hommes durant le premier cycle du traitement. Dans une série de 400 sujets ayant un gliome en récidive, une neutropénie de Grade 4 est survenue chez 8 % des femmes vs 4 % des hommes et une thrombocytopénie de Grade 4 chez 8 % des femmes vs 3 % des hommes durant le premier cycle du traitement. Dans une étude de 288 sujets avec un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué, une neutropénie de Grade 4 survenait chez 3 % des femmes vs 0 % des hommes et une thrombocytopénie de Grade 4 chez 1 % des femmes vs 0 % des hommes durant le premier cycle du traitement.

Population pédiatrique

TMZ par voie orale a été étudié chez des enfants (3-18 ans) atteints d’un gliome du tronc cérébral en récidive ou d’un astrocytome de haut grade en récidive, administré quotidiennement pendant 5 jours consécutifs tous les 28 jours. Bien que les données soient limitées, la tolérance attendue chez les enfants devrait être similaire à celle de chez l’adulte. La sécurité de TMZ chez les enfants de moins de 3 ans n’a pas été établie.

Depuis la commercialisation

Les effets indésirables graves suivants ont été identifiés depuis la commercialisation :

Tableau 6. Résumé des événements rapportés avec le témozolomide depuis la commercialisation

Affections hématologiques et du système lymphatique

Infections et infestations*

 

Peu fréquent :

infection à cytomégalovirus, réactivation d’une

 

infection comme le cytomégalovirus ou le virus de

 

l’hépatite B, méningo-encéphalite herpétique

Très rare :

pancytopénie prolongée, anémie aplasique

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées

 

Très rare :

syndrome myélodysplasique (SMD), tumeurs

 

malignes secondaires, incluant la leucémie

 

myéloïde

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Affections endocriniennes*

 

Peu fréquent :

diabète insipide

 

 

Très rare :

pneumopathies /pneumonies interstitielles,

 

fibrose pulmonaire, insuffisance respiratoire

Affections hépatobiliaires*

 

Fréquent :

élévation des enzymes hépatiques

Peu fréquent :

hyperbilirubinémie, cholestase, hépatite, atteinte

 

hépatique, insuffisance hépatique

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

 

Très rare :

nécrolyse épidermique toxique, syndrome de

 

Stevens-Johnson

Incluant des cas d’issue fatale

 

* Fréquences estimées à partir des données des essais cliniques

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Les doses de 500, 750, 1 000 et 1 250 mg/m2 (dose totale par cycle de 5 jours) ont été évaluées cliniquement chez les patients. La toxicité dose-limitante a été la toxicité hématologique et était rapportée avec toute dose mais attendue pour être plus sévère aux doses supérieures. Un surdosage de 10 000 mg (dose totale pour un seul cycle, sur 5 jours) a été constaté chez un patient et les effets indésirables rapportés étaient pancytopénie, pyrexie, défaillance de multiples organes et décès. Chez des patients ayant pris la dose recommandée pendant plus de 5 jours de traitement (jusqu’à 64 jours) les effets indésirables incluaient une aplasie médullaire, avec ou sans infection, dans certains cas sévère et prolongée et pouvant entraîner un décès. En cas de surdosage, un bilan hématologique est nécessaire. Des soins intensifs doivent être mis en place si nécessaire.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques – Autres agents alkylants, code ATC : L01AX03

Mécanisme d’action

Le témozolomide est un dérivé triazène qui subit une conversion chimique rapide à pH physiologique en monométhyl triazenoimidazole carboxamide (MTIC) actif. La cytotoxicité du MTIC est vraisemblablement due principalement à une alkylation de la guanine en position O6 et à une alkylation supplémentaire en position N7. Les lésions cytotoxiques qui sont développées par la suite sont supposées entraîner une réparation aberrante de l’ADN méthylé.

Efficacité et sécurité clinique

Glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué

Un total de 573 patients ont été randomisés pour recevoir soit TMZ + RT (n=287) soit RT seule (n=286). Les patients dans le bras TMZ + RT ont reçu TMZ concomitant (75 mg/m2) une fois par jour, en commençant le premier jour de la RT jusqu’au dernier jour de la RT, pendant 42 jours (avec un maximum de 49 jours). Ceci a été suivi de TMZ en monothérapie (150 - 200 mg/m2) les Jours 1 - 5 de chaque cycle de 28 jours jusqu’à 6 cycles, commençant 4 semaines après la fin de la RT. Les patients dans le bras contrôle ont reçu seulement de la RT. La prophylaxie de la pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPC) a été exigée pendant le traitement par RT et TMZ associés.

Le TMZ a été administré comme traitement d’entretien dans la phase de suivi chez 161 des

282 patients (57 %) dans le bras radiothérapie seule, et 62 des 277 patients (22 %) dans le bras TMZ + RT.

Le hazard ratio (HR) pour la survie globale était 1,59 (95 % IC pour HR = 1,33 – 1,91) avec un log- rank p < 0,0001 en faveur du bras TMZ. La probabilité estimée de survie à 2 ans ou plus (26 % vs 10 %) est plus importante pour le bras radiothérapie + TMZ. L’addition de TMZ de manière concomitante à la RT, suivie de TMZ en monothérapie dans le traitement des patients avec un

glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué a démontré une amélioration de la survie globale (SG) statistiquement significative comparée à la RT seule (Figure 1).

Figure 1 Courbe de Kaplan-Meier pour la survie globale (population Intent-to-Treat)

Les résultats de l’étude n’étaient pas cohérents dans le sous-groupe de patients avec un faible

« performance status » (OMS, PS=2, n=70), où la survie globale et le temps de progression étaient similaires dans les deux bras. Cependant, aucun risque inacceptable ne semble avoir été décelé dans ce groupe de patients.

Gliome malin en progression ou récidive

Les données d’efficacité clinique chez les patients atteints de glioblastome multiforme (indice de performance Karnofsky IPK 70), en progression ou récidivant après une chirurgie et une RT, proviennent de deux essais cliniques avec TMZ par voie orale. L’un était un essai non comparatif chez 138 patients (29 % avaient reçu une chimiothérapie préalable), et l’autre était un essai randomisé contrôlé contre référence active comparant TMZ vs procarbazine chez un total de 225 patients (67 % avaient reçu une chimiothérapie préalable à base de nitrosourée). Dans les deux essais, le critère d’évaluation principal était la survie sans progression (SSP) définie par Imagerie de Résonnance Médicale (IRM) ou une aggravation neurologique. Dans l’essai non comparatif, la SSP à 6 mois était de 19 %, la survie médiane sans progression était de 2,1 mois, et la survie médiane globale de

5,4 mois. Le taux de réponse objective (TRO), défini par des IRM, était de 8 %.

Dans l’essai randomisé contrôlé contre référence active, la SSP à 6 mois était significativement plus importante pour le TMZ que pour la procarbazine (21 % versus 8 %, respectivement – Chi2 :

p = 0,008) avec une SSP médiane de 2,89 et 1,88 mois respectivement (log rank p = 0,0063). La survie médiane était de 7,34 et 5,66 mois respectivement pour le TMZ et la procarbazine (log rank p = 0,33). A 6 mois, le pourcentage des patients survivants était significativement plus élevé

dans le bras TMZ (60 %) comparé au bras procarbazine (44 %) (Chi2 : p = 0,019). Chez les patients préalablement traités par chimiothérapie un bénéfice a été noté pour ceux ayant un IPK ≥ 80.

Les données sur la durée jusqu’à aggravation de l’état neurologique comme celles sur la durée jusqu’à aggravation de l’indice de performance (Diminution jusqu’à un IPK < 70 ou diminution d'au moins 30 points) étaient en faveur du TMZ par rapport à la procarbazine. Les temps médians jusqu’à progression pour ces critères d’évaluation sont plus longs pour le TMZ que pour la procarbazine, entre 0,7 et 2,1 mois (log rank p = < 0,01 à 0,03).

Astrocytome anaplasique en récidive

Lors d’un essai de phase II prospectif, multicentrique évaluant la sécurité et l’efficacité du TMZ oral dans le traitement des patients atteints d’astrocytome anaplasique en première rechute, la SSP à

6 mois était de 46 %. La médiane de la SSP était de 5,4 mois. La médiane de la survie globale était de 14,6 mois. Le taux de réponse, basé sur une revue centralisée, était de 35 % (13 RC et 43 RP) sur la

population en intention de traiter (ITT) n=162. Chez 43 patients la stabilité de la maladie a été rapportée. La survie sans événement à 6 mois pour la population en intention de traiter était de 44 % avec une médiane de survie sans événement de 4,6 mois, ce qui était similaire aux résultats de survie sans progression. Pour la population histologiquement éligible, les résultats d’efficacité étaient similaires. L’obtention d’une réponse radiologique objective ou le maintien d’une stabilisation sans progression était fortement associé à une qualité de vie maintenue ou améliorée.

Population pédiatrique

TMZ oral a été étudié chez les enfants (3-18 ans) atteints d’un gliome du tronc cérébral en récidive ou d’un astrocytome de haut grade en récidive, administré quotidiennement pendant 5 jours tous les

28 jours. La tolérance au TMZ était similaire à celle de l’adulte.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Le TMZ est spontanément hydrolysé au pH physiologique, principalement en son métabolite actif, 3- méthyl-(triazen-1-yl)imidazole-4-carboxamide (MTIC). Le MTIC est spontanément hydrolysé en 5- amino-imidazole-4-carboxamide (AIC), un intermédiaire connu dans la biosynthèse de la purine et de l’acide nucléique, et en méthylhydrazine, métabolite actif alkylant supposé. Il semble que la cytotoxicité du MTIC soit principalement due à l'alkylation de l'ADN essentiellement aux positions O6 et N7 de la guanine. Concernant l'ASC du TMZ, l'exposition aux MTIC et AIC est ~ 2,4 % et 23 %, respectivement. In vivo, le t1/2 du MTIC était similaire à celui du TMZ, 1,8 heures.

Absorption

Après administration orale chez l’adulte, le TMZ est rapidement absorbé avec des pics de concentration observés parfois dès 20 minutes après administration (temps moyen compris entre 0,5 et 1,5 heures). Après administration orale de TMZ marqué au 14C, l’excrétion fécale moyenne de 14C dans les 7 jours suivant l’administration était de 0,8 % signe d’une absorption complète.

Distribution

Le TMZ est faiblement lié aux protéines plasmatiques (10 à 20 %), et par conséquent, est peu susceptible d’interagir avec des produits très fortement liés aux protéines.

Les études cliniques utilisant la technique de TEP (Tomographie par Emission de Positrons) et les données précliniques suggèrent que le TMZ traverse rapidement la barrière hémato-encéphalique et se retrouve dans le liquide céphalo-rachidien (LCR). La pénétration dans le LCR a été confirmée chez un patient ; sur la base de l’ASC du TMZ l’exposition du LCR était approximativement 30 % de celle du plasma, ce qui est cohérent avec les données chez l’animal.

Elimination

La demi-vie plasmatique (t ½) est approximativement de 1,8 heures. La voie principale d’élimination du C14 est la voie rénale. Après administration orale, environ 5 à 10 % de la dose sont retrouvés sous forme inchangée dans les urines dans les 24 heures, et le reste est excrété sous forme d’acide témozolomide, de 5-aminoimidazole-4-carboxamide (AIC) ou de métabolites polaires non identifiés.

L’augmentation des concentrations plasmatiques est dose-dépendante. La clairance plasmatique, le volume de distribution et la demi-vie sont indépendants de la dose.

Populations spéciales

L’analyse des paramètres pharmacocinétiques de population du TMZ a montré que la clairance plasmatique du TMZ est indépendante de l’âge, de la fonction rénale ou de la consommation de tabac. Dans une autre étude pharmacocinétique, les profils pharmacocinétiques plasmatiques des patients

atteints d’insuffisance hépatique faible à modéré étaient identiques à ceux observés chez les patients dont la fonction hépatique était normale.

Les enfants présentent une ASC plus élevée que les adultes ; cependant, la dose maximale tolérée (DMT) est de 1 000 mg/m2 par cycle de traitement à la fois chez l’enfant et chez l’adulte.

5.3 Données de sécurité préclinique

Des études de toxicité à cycle unique (5 jours de traitement, 23 jours sans traitement), à 3 et 6 cycles ont été réalisées chez le rat et le chien. Les principales cibles de la toxicité ont été la moelle osseuse, le système lymphoréticulaire, les testicules, le tractus gastro-intestinal et, pour des doses plus fortes, létales chez 60 % à 100 % des rats et des chiens testés, une dégénérescence rétinienne est survenue.

La plupart des phénomènes toxiques ont été réversibles, à l’exception des effets secondaires sur le système de reproduction mâle et de la dégénérescence rétinienne. Cependant, comme les doses impliquées dans cette dégénérescence appartiennent à l’intervalle de doses létales, et qu’aucun effet semblable n’a été observé lors des études cliniques, ce résultat n’a pas de signification clinique.

Le TMZ est un agent alkylant embryotoxique, tératogène et génotoxique. Le TMZ est plus toxique chez le rat et le chien que chez l’homme, et la dose thérapeutique est proche de la dose létale minimale chez le rat et le chien. Les diminutions dose-dépendantes du nombre des leucocytes et des plaquettes apparaissent comme des indicateurs sensibles de la toxicité. Différents types de néoplasmes ont été observés lors de l’étude de toxicité après 6 cycles de traitement chez le rat, dont carcinome mammaire, kérato-acanthome cutané et adénome baso-cellulaire alors qu’aucune tumeur, ni aucun changement prénéoplasique n’a été observé au cours des études chez le chien. Le rat semble être particulièrement sensible aux effets oncogènes du TMZ, avec l’apparition des premières tumeurs dans les 3 mois suivant le début du traitement. La période de latence est très courte, même pour un agent alkylant.

Les résultats des tests d’Ames/salmonella et d’aberration chromosomique sur lymphocyte humain démontrent l’existence d’un potentiel mutagène.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Contenu de la gélule : lactose anhydre,

silice colloïdale anhydre, carboxyméthylamidon sodique type A, acide tartarique,

acide stéarique.

Parois de la gélule : gélatine,

dioxyde de titane (E171), lauryl sulfate de sodium, oxyde de fer rouge (E172).

Marquage : laque,

propylène glycol, eau purifiée,

hydroxide d’ammonium, hydroxide de potassium, oxyde de fer noir (E172).

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

3 ans

6.4 Précautions particulières de conservation

Présentation en flacon

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

A conserver dans le flacon d’origine à l’abri de l’humidité.

Conserver le flacon soigneusement fermé.

Présentation en sachet-dose

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Présentation en flacon

Flacons de verre teinté de type I munis de bouchons sécurité-enfant en polypropylène contenant 5 ou 20 gélules.

L’étui contient un flacon.

Présentation en sachet-dose

Les sachets-dose se composent de polyéthylène à basse densité linéaire (pour la couche la plus profonde), d’aluminium et de polyéthylène téréphtalate.

Chaque sachet-dose contient une gélule et est dispensé dans un étui en carton. L’étui contient 5 ou 20 gélules, individuellement scellées dans des sachets-dose.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Les gélules ne doivent pas être ouvertes. Lorsqu’une gélule est détériorée, tout contact entre la poudre et la peau ou les muqueuses doit être évité. En cas de contact de Temodal avec la peau ou les muqueuses, laver immédiatement et abondamment à l’eau et au savon.

Les patients devront être avertis de tenir les gélules hors de la vue et de la portée des enfants, de préférence dans un endroit fermé à clé. L’ingestion accidentelle peut être mortelle pour les enfants.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Royaume-Uni

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/98/096/005

EU/1/98/096/006

EU/1/98/096/015

EU/1/98/096/016

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 26 janvier 1999.

Date de dernier renouvellement : 26 janvier 2009.

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Temodal 140 mg gélules

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque gélule contient 140 mg de témozolomide (temozolomide).

Excipient à effet notoire :

Chaque gélule contient 246 mg de lactose anhydre.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

Les gélules ont un corps opaque blanc, une coiffe opaque bleue, et sont marquées avec une encre noire. La coiffe est marquée avec « Temodal ». Le corps est marqué avec « 140 mg », le logo Schering-Plough et deux rayures.

4. DONNÉES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Temodal est indiqué pour le traitement :

-des patients adultes atteints d’un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué en association avec la radiothérapie (RT) puis en traitement en monothérapie.

-des enfants à partir de 3 ans, des adolescents et des patients adultes atteints d’un gliome malin, tel que glioblastome multiforme ou astrocytome anaplasique, présentant une récidive ou une progression après un traitement standard.

4.2 Posologie et mode d’administration

Temodal doit uniquement être prescrit par des médecins qui ont l’expérience du traitement oncologique des tumeurs cérébrales.

Un traitement antiémétique peut être administré (voir rubrique 4.4).

Posologie

Patients adultes avec un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué

Temodal est administré en association avec la radiothérapie focale (phase concomitante), suivi de témozolomide (TMZ) en monothérapie jusqu’à 6 cycles (phase de monothérapie).

Phase concomitante

TMZ est administré par voie orale à une dose de 75 mg/m2 quotidiennement pendant 42 jours, en association à la radiothérapie focale (60 Gy administrés en 30 fractions). Aucune réduction de dose n’est recommandée, mais le report ou l’interruption de l’administration de TMZ doit être décidé de manière hebdomadaire selon des critères de toxicité hématologique et non hématologique.

L’administration de TMZ peut être prolongée au-delà de la période concomitante de 42 jours (jusqu’à 49 jours) si toutes les conditions suivantes sont satisfaites :

-taux de neutrophiles (PNN) en valeur absolue 1,5 x 109/l

-taux de plaquettes 100 x 109/l

-toxicité non hématologique selon la classification « Common Toxicity Criteria » (CTC) Grade 1 (excepté pour l’alopécie, les nausées et les vomissements).

Pendant le traitement, une numération formule sanguine complète doit être effectuée chaque semaine. L’administration de TMZ doit être interrompue temporairement ou arrêtée définitivement pendant la phase concomitante selon les critères de toxicité hématologique et non hématologique tels que décrits dans le Tableau 1.

Tableau 1. Interruption temporaire ou arrêt définitif du traitement par TMZ pendant la phase concomitante par RT et TMZ

Toxicité

Interruption temporaire du

Arrêt définitif du TMZ

 

TMZa

 

Taux de neutrophiles en valeur absolue

0,5 et < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Taux de plaquettes

10 et < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

Toxicité non hématologique CTC

(excepté pour l’alopécie, les nausées,Grade 2 CTCGrade 3 ou 4 CTC les vomissements)

a : Le traitement concomitant avec TMZ peut être repris lorsque toutes les conditions suivantes sont rencontrées : taux de neutrophiles en valeur absolue 1,5 x 109/l ; taux de plaquettes 100 x 109/l ; toxicité non hématologique CTC Grade 1 (excepté pour l’alopécie, les nausées, les vomissements).

Phase de monothérapie

Quatre semaines après avoir terminé la phase concomitante de traitement par TMZ + RT, TMZ est administré jusqu’à 6 cycles de traitement en monothérapie. La dose pendant le cycle 1 (monothérapie) est de 150 mg/m2 une fois par jour pendant 5 jours suivis de 23 jours sans traitement. Au début du cycle 2, la dose est augmentée à 200 mg/m2 si la toxicité non hématologique CTC pour le cycle 1 est de Grade 2 (excepté pour l’alopécie, les nausées et les vomissements), le taux de neutrophiles (PNN) en valeur absolue est 1,5 x 109/l, et le taux de plaquettes est 100 x 109/l. Si la dose n’est pas augmentée au cycle 2, l’augmentation ne doit pas être effectuée aux cycles suivants. Une fois augmentée, la dose demeure à 200 mg/m2 par jour pour les 5 premiers jours de chaque cycle suivant à moins qu’une toxicité apparaisse. Les diminutions de dose et les arrêts pendant la phase de monothérapie doivent être effectués selon les tableaux 2 et 3.

Pendant le traitement, une numération formule sanguine complète doit être effectuée au Jour 22 (21 jours après la première dose de TMZ). La dose doit être réduite ou l’administration interrompue selon le Tableau 3.

Tableau 2. Différents niveaux de dose de TMZ pour le traitement en monothérapie

Niveau de dose

Dose de TMZ

Remarques

 

(mg/m2/jour)

 

– 1

Diminution pour toxicité antérieure

Dose pendant le cycle 1

Dose pendant les cycles 2 à 6 en l’absence de toxicité

Tableau 3. Diminution de dose de TMZ ou arrêt pendant le traitement en monothérapie

 

Toxicité

Diminution de TMZ d’un

Arrêt de TMZ

 

 

niveau de dosea

 

Taux de neutrophiles en valeur absolue

< 1,0 x 109/l

Voir annotation b

Taux de plaquettes

< 50 x 109/l

Voir annotation b

Toxicité non hématologique CTC

 

Grade 4b CTC

(excepté pour l’alopécie, les nausées, les

Grade 3 CTC

vomissements)

 

 

a :

les niveaux de dose de TMZ sont listés dans le Tableau 2.

 

b :

le TMZ doit être arrêté si :

 

 

le niveau de posologie-1 (100 mg/m2) provoque toujours une toxicité inacceptable

la même toxicité non hématologique Grade 3 (excepté pour l’alopécie, les nausées, les vomissements) se reproduit après réduction de dose.

Patients adultes et enfants âgés de 3 ans ou plus atteints d’un gliome malin en progression ou récidive :

Un cycle de traitement comprend 28 jours. Chez les patients n’ayant pas reçu de chimiothérapie au préalable, TMZ est administré par voie orale à la dose de 200 mg/m2 une fois par jour pendant les 5 premiers jours du cycle puis le traitement devra être arrêté pendant les 23 jours suivants (total de

28 jours). Chez les patients ayant reçu une chimiothérapie préalable, la dose initiale est de 150 mg/m2 une fois par jour, puis est augmentée lors du second cycle à 200 mg/m2 une fois par jour, pendant

5 jours s’il n’y a pas de toxicité hématologique (voir rubrique 4.4).

Populations spéciales

Population pédiatrique

Chez les enfants âgés de 3 ans ou plus, TMZ est uniquement utilisé dans le traitement du gliome malin en progression ou récidive. L’expérience chez ces enfants est très limitée (voir rubriques 4.4 et 5.1). La sécurité et l’efficacité de TMZ chez les enfants de moins de 3 ans n’a pas été établie. Aucune donnée n’est disponible.

Patients atteints d’une insuffisance hépatique ou rénale

Les paramètres pharmacocinétiques du TMZ étaient comparables chez les patients ayant une fonction hépatique normale et chez ceux atteints d’une insuffisance hépatique faible ou modérée. Aucune donnée n’est disponible concernant l’administration de TMZ chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (stade C de la classification de Child) ou d’insuffisance rénale. Sur la base des propriétés pharmacocinétiques du TMZ, il est peu probable qu’une réduction de dose soit nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère ou de n’importe quel degré d’insuffisance rénale. Cependant, des précautions doivent être prises lorsque TMZ est administré chez ces patients.

Patients âgés

Sur la base d’une analyse pharmacocinétique de population chez des patients âgés de 19 à 78 ans, la clairance du TMZ n’est pas affectée par l’âge. Cependant, les patients âgés (> 70 ans) semblent avoir un risque augmenté de neutropénie et trombocytopénie (voir rubrique 4.4).

Mode d’administration

Temodal gélules doit être administré à jeun.

Les gélules doivent être avalées entières avec un verre d’eau et ne doivent pas être ouvertes ni mâchées.

Si des vomissements surviennent après l’administration de la dose, ne pas administrer une deuxième dose le même jour.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Hypersensibilité à la dacarbazine (DTIC).

Myélosuppression sévère (voir rubrique 4.4).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Infections opportunistes et réactivation d’infections

Des infections opportunistes (telle que la pneumonie à Pneumocystis jirovecii) et la réactivation d’infections (telles que VHB et CMV) ont été observées pendant le traitement par TMZ (voir rubrique 4.8).

Méningo-encéphalite herpétique

Dans certains cas postérieurs à la mise sur le marché, une méningo-encéphalite herpétique (ayant parfois entraîné une issue fatale) a été observée chez des patients recevant TMZ en association avec une radiothérapie, notamment en cas d’administration concomitante de stéroïdes.

Pneumomie à Pneumocystis jirovecii

Dans un essai pilote, les patients ayant reçu du TMZ de manière concomitante à la radiothérapie sur un schéma prolongé de 42 jours ont montré un risque particulier de développer des pneumonies à Pneumocystis jirovecii (PPC). Ainsi, une prophylaxie pour la pneumonie à PPC est requise pour tous les patients recevant TMZ de manière concomitante à la radiothérapie pour les 42 jours de traitement (avec un maximum de 49 jours) quelque soit le taux de lymphocytes. Si une lymphopénie se produit, ils doivent continuer la prophylaxie jusqu’à retrouver une lymphopénie de Grade ≤ 1.

Il peut y avoir une fréquence plus importante de PPC quand TMZ est administré selon un schéma de traitement plus long. Néanmoins, tous les patients recevant TMZ, particulièrement les patients recevant des stéroïdes, doivent être surveillés attentivement concernant le développement de PPC, quel que soit le schéma de traitement. Des cas d'insuffisance respiratoire fatale ont été rapportés chez des patients utilisant TMZ, en particulier en association avec la dexaméthasone ou d'autres stéroïdes.

VHB

Des cas d’hépatite liée à une réactivation du virus de l’hépatite B (VHB) ont été rapportés, incluant certains cas d’évolution fatale. Les patients présentant une sérologie positive pour l'hépatite B (incluant les patients présentant une hépatite B active) doivent être adressés à un médecin spécialisé en hépatologie avant l’instauration du traitement. Au cours du traitement, les patients devront être surveillés et pris en charge de façon appropriée.

Hépatotoxicité

Des cas d’atteintes hépatiques, dont des cas d’insuffisance hépatique fatale, ont été rapportés chez des patients traités par TMZ (voir rubrique 4.8). Avant l’initiation du traitement, des examens de la fonction hépatique devront être réalisés pour obtenir des valeurs de référence. En cas d’anomalies, les médecins devront évaluer le rapport bénéfice/risque incluant le risque d’insuffisance hépatique fatale, avant d’initier le traitement par le témozolomide. Chez les patients qui ont un cycle de traitement de

42 jours, les examens de la fonction hépatique devront être répétés au milieu du cycle. Les examens de la fonction hépatique devront être réalisés après chaque cycle de traitement chez tous les patients. Chez les patients ayant des perturbations significatives de la fonction hépatique, les médecins devront évaluer le rapport bénéfice/risque de la poursuite du traitement. Une toxicité hépatique peut survenir plusieurs semaines, voire plus, après la dernière prise de témozolomide.

Tumeurs malignes

Des cas de syndromes myélodysplasiques et de tumeurs malignes secondaires, incluant la leucémie myéloïde, ont également été observés, très rarement (voir rubrique 4.8).

Traitement antiémétique

Les nausées et les vomissements sont très fréquemment associés au TMZ.

Un traitement antiémétique peut être administré avant ou après administration de TMZ.

Patients adultes atteints d’un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué

Une prophylaxie antiémétique est recommandée avant la dose initiale en phase concomitante. Une telle prophylaxie est fortement recommandée pendant la phase de monothérapie.

Patients avec un gliome malin en progression ou récidive

Les patients qui ont eu des vomissements sévères (Grade 3 ou 4) au cours des cycles de traitement antérieurs peuvent nécessiter un traitement antiémétique.

Paramètres biologiques

Chez les patients traités avec TMZ, une myélosuppression peut survenir, y compris une pancytopénie prolongée pouvant entraîner une anémie aplasique qui dans certains cas, a eu une issue fatale. Dans certains cas, l'exposition concomitante à des médicaments pouvant être à l’origine d'une anémie aplasique, y compris la carbamazépine, phénytoïne et sulfamethoxazole/triméthoprime, complique l'évaluation.

Avant administration, les paramètres biologiques doivent être les suivants : PNN ≥ 1,5 x 109/l et taux de plaquettes ≥ 100 x 109/l. Une numération formule sanguine complète doit être effectuée au Jour 22 (21 jours après la première dose) ou dans un délai de 48 heures suivant ce jour, et chaque semaine jusqu’à un taux PNN > 1,5 x 109/l et un taux de plaquettes > 100 x 109/l. Si le taux de PNN tombe à une valeur < 1,0 x 109/l ou le taux de plaquettes est < 50 x 109/l pendant n’importe quel cycle, la dose doit être diminuée d’un niveau au prochain cycle (voir rubrique 4.2). Les niveaux de doses incluent 100 mg/m2, 150 mg/m2, et 200 mg/m2. La plus basse dose recommandée est 100 mg/m2.

Population pédiatrique

Il n’existe aucune expérience clinique de l’utilisation de TMZ chez les enfants de moins de 3 ans. L’expérience chez les enfants plus âgés et les adolescents est très limitée (voir rubriques 4.2 et 5.1).

Patients âgés (> 70 ans)

Les patients âgés présentent un risque plus élevé de neutropénie et de thrombocytopénie comparativement aux patients plus jeunes. Par conséquent, une attention particulière est nécessaire lorsque TMZ est administré chez les patients âgés.

Hommes traités

Il est conseillé aux hommes traités par TMZ de ne pas procréer jusqu’à 6 mois après la dernière dose prise et de se renseigner sur la cryoconservation du sperme avant d’initier le traitement (voir rubrique 4.6).

Lactose

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares).

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Dans une autre étude de phase I, l’administration simultanée de TMZ et de ranitidine ne modifie pas l’absorption du témozolomide ou l’exposition à son métabolite actif le monométhyl triazénoimidazole carboxamide (MTIC).

L’administration de TMZ lors des repas se traduit par une diminution de 33 % de la Cmax et par une diminution de 9 % de l’aire sous la courbe (ASC).

Comme on ne peut pas exclure que ce changement de la Cmax ait une signification clinique, Temodal doit être administré en dehors des repas.

Selon une analyse pharmacocinétique de population lors des essais de phase II, l’administration concomitante de dexaméthasone, de prochlorpérazine, de phénytoïne, de carbamazépine, d’ondansétron, d’antagonistes des récepteurs H2, ou de phénobarbital ne modifie pas la clairance du TMZ. L’administration concomitante d’acide valproïque a été associée à une diminution faible mais statistiquement significative de la clairance du TMZ.

Aucune étude n’a été réalisée pour déterminer l’effet du TMZ sur le métabolisme ou l’élimination d’autres médicaments. Cependant, comme le TMZ ne subit pas de métabolisme hépatique et présente une faible liaison aux protéines plasmatiques, il ne devrait pas affecter les paramètres pharmacocinétiques d’autres médicaments (voir rubrique 5.2).

L’utilisation de TMZ en association avec d’autres agents myélosuppresseurs est susceptible d’accroître le risque de myélosuppression.

Population pédiatrique

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’existe aucune donnée chez la femme enceinte. Lors des études précliniques conduites chez le rat et le lapin ayant reçu une dose de 150 mg/m2 de TMZ, des effets tératogènes et/ou toxiques pour le fœtus ont été démontrés (voir rubrique 5.3). Temodal ne doit pas être administré chez la femme enceinte. Si l’administration est envisagée pendant la grossesse, la patiente doit être prévenue du risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

On ne sait pas si TMZ est excrété dans le lait maternel. Par conséquent, l’allaitement doit être interrompu pendant le traitement par TMZ.

Fertilité

Il est conseillé aux femmes en âge de procréer d’utiliser une contraception efficace afin d’éviter toute grossesse lorsqu’elles reçoivent TMZ.

Fertilité masculine

TMZ peut avoir des effets génotoxiques. Par conséquent, il est conseillé aux hommes traités par ce dernier de ne pas procréer jusqu’à 6 mois après avoir reçu la dernière dose et de se renseigner sur la cryoconservation du sperme avant d’initier le traitement, compte tenu de la possibilité d’infertilité irréversible due à la thérapie avec le TMZ.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

TMZ a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines en raison de la fatigue et de la somnolence (voir rubrique 4.8).

4.8 Effets indésirables

Expérience issue d’essai clinique

Chez les patients traités avec TMZ, que celui-ci soit utilisé en association avec la radiothérapie ou en monothérapie suivi d’une radiothérapie pour un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué, ou qu’il soit administré en monothérapie chez les patients atteints d’un gliome en progression ou en récidive, les effets indésirables très fréquents rapportés étaient similaires : nausées, vomissements, constipation, anorexie, mal de tête et fatigue. Des convulsions ont été rapportées très fréquemment chez les patients ayant un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué en monothérapie, et un rash a été rapporté très fréquemment chez les patients ayant un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué recevant TMZ et la radiothérapie de manière concomitante et également en monothérapie, et fréquemment chez les patients présentant un gliome en récidive. La plupart des effets indésirables hématologiques ont été rapportés fréquemment ou très fréquemment dans les deux indications (Tableaux 4 et 5) ; la fréquence des anomalies des paramètres biologiques de Grade 3-4 est mentionnée après chaque tableau.

Dans les tableaux, les effets indésirables sont listés selon la Classification des Systèmes d’Organe et par fréquence. Les groupes de fréquence sont définis selon la convention suivante : très fréquent

( 1/10) ; fréquent ( 1/100, < 1/10) ; peu fréquent ( 1/1 000, < 1/100) ; rare ( 1/10 000,

< 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué

Le tableau 4 rapporte les événements indésirables survenus au cours du traitement observés chez les patients atteints d’un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué pendant les phases concomitantes et de monothérapie du traitement.

Tableau 4 : Evénements survenus au cours du traitement observés pendant les phases concomitantes et de monothérapie du traitement chez les patients atteints d’un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué

Classification des

TMZ + RT concomitante

TMZ en monothérapie

systèmes d’organe

n=288*

n=224

Infections et infestations

 

 

 

 

Fréquent :

Infection, Herpes simplex, infection des plaies,

Infection, candidose orale

 

pharyngite, candidose orale

 

Peu fréquent :

 

Herpes simplex, zona, symptômes pseudo-

 

 

grippaux

Tableau 4 : Evénements survenus au cours du traitement observés pendant les phases concomitantes et de monothérapie du traitement chez les patients atteints d’un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué

Classification des

 

TMZ + RT concomitante

TMZ en monothérapie

systèmes d’organe

 

n=288*

n=224

Affections hématologiques et du système lymphatique

 

Fréquent :

 

Neutropénie, thrombocytopénie, lymphopénie,

Neutropénie fébrile, thrombocytopénie,

 

 

leucopénie

anémie, leucopénie

Peu fréquent :

 

Neutropénie fébrile, anémie

Lymphopénie, pétéchie

Affections endocriniennes

 

Peu fréquent :

 

Syndrome cushingoïde

Syndrome cushingoïde

Troubles du métabolisme et de la nutrition

 

Très fréquent :

 

Anorexie

Anorexie

Fréquent :

 

Hyperglycémie, perte de poids

Perte de poids

Peu fréquent :

 

Hypokaliémie, augmentation des phosphatases

Hyperglycémie, prise de poids

 

 

alcalines, prise de poids

 

Affections psychiatriques

 

Fréquent :

 

Anxiété, instabilité émotionnelle, insomnie

Anxiété, dépression, instabilité

 

 

 

émotionnelle, insomnie

Peu fréquent :

 

Agitation, apathie, trouble du comportement,

Hallucination, amnésie

 

 

dépression, hallucination

 

Affections du système nerveux

 

Très fréquent :

 

Céphalée

Convulsions, céphalée

Fréquent :

 

Convulsions, baisse de conscience, somnolence,

Hémiparésie, aphasie, troubles de

 

 

aphasie, trouble de l’équilibre, étourdissements,

l’équilibre, somnolence, confusion,

 

 

confusion, troubles de la mémoire,

étourdissements, troubles de la mémoire,

 

 

concentration altérée, neuropathie, paresthésie,

concentration altérée, dysphasie, troubles

 

 

trouble de la parole, tremblements

neurologiques (NOS), neuropathie,

 

 

 

neuropathie périphérique, paresthésie,

 

 

 

trouble de la parole, tremblements

Peu fréquent :

 

Etat de mal épileptique, trouble extrapyramidal,

Hémiplégie, ataxie, coordination anormale,

 

 

hémiparésie, ataxie, altération de la cognition,

démarche anormale, hyperesthésie, trouble

 

 

dysphasie, démarche anormale, hyperesthésie,

sensoriel

 

 

hypoesthésie, troubles neurologiques (NOS),

 

 

 

neuropathie périphérique

 

Affections oculaires

 

 

Fréquent :

 

Vision floue

Trouble du champ visuel, vision floue,

 

 

 

diplopie

Peu fréquent :

 

Hémianopsie, acuité visuelle réduite, trouble de

Acuité visuelle réduite, douleur oculaire,

 

 

la vision, défaut du champ visuel, douleur

sécheresse oculaire

 

 

oculaire

 

Affections de l’oreille et du labyrinthe

 

Fréquent :

 

Baisse de l’audition

Baisse de l’audition, acouphène

Peu fréquent :

 

Otite moyenne, acouphène, hyperacousie,

Surdité, vertige, douleur à l’oreille

 

 

douleur à l’oreille

 

Affections cardiaques

 

Fréquent :

 

Palpitation

 

Affections vasculaires

 

Fréquent :

 

Hémorragie, oedème, oedème des jambes

Hémorragie, thrombose veineuse profonde,

 

 

 

oedème des jambes

Peu fréquent :

 

Hémorragie cérébrale, hypertension

Embolie pulmonaire, oedème, oedème

 

 

 

périphérique

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

 

Fréquent :

 

Dyspnée, toux

Dyspnée, toux

 

 

 

 

Peu fréquent :

 

Pneumonie, infection des voies aériennes

Pneumonie, sinusite, infection des voies

 

 

hautes, congestion nasale

aériennes hautes, bronchite

Tableau 4 : Evénements survenus au cours du traitement observés pendant les phases concomitantes et de monothérapie du traitement chez les patients atteints d’un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué

Classification des

TMZ + RT concomitante

TMZ en monothérapie

systèmes d’organe

n=288*

n=224

Affections gastro-intestinales

 

Très fréquents :

Constipation, nausées, vomissements

Constipation, nausées, vomissements

Fréquent :

Stomatite, diarrhée, douleur abdominale,

Stomatite, diarrhée, dyspepsie, dysphagie,

 

dyspepsie, dysphagie

bouche sèche

Peu fréquent :

 

Distension abdominale, incontinence

 

 

fécale, troubles gastro-intestinaux (NOS),

 

 

gastro-entérite, hémorroïdes

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

 

Très fréquent :

Rash, alopécie

Rash, alopécie

 

 

 

Fréquent :

Dermatite, sécheresse cutanée, érythème, prurit

Sécheresse cutanée, prurit

 

 

 

Peu fréquent :

Exfoliation cutanée, réaction de

Erythème, pigmentation anormale,

 

photosensibilité, pigmentation anormale

transpiration accrue

Affections musculo-squelettiques et systémiques

 

Fréquent :

Faiblesse musculaire, arthralgie

Faiblesse musculaire, arthralgie, douleur

 

 

musculosquelettique, myalgie

Peu fréquent :

Myopathie, douleur dorsale, douleur

Myopathie, douleur dorsale

 

musculosquelettique, myalgie

 

Affections du rein et des voies urinaires

 

Fréquent :

Miction fréquente, incontinence urinaire

Incontinence urinaire

 

 

 

Peu fréquent :

 

Dysurie

Affections des organes de reproduction et du sein

 

Peu fréquent :

Impuissance

Hémorragie vaginale, ménorragie,

 

 

aménorrhée, vaginite, douleur mammaire

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

 

Très fréquent :

Fatigue

Fatigue

 

 

 

Fréquent :

Réaction allergique, fièvre, lésions radiques,

Réaction allergique, fièvre, lésions

 

œdème de la face, douleur, altération du goût

radiques, douleur, altération du goût

Peu fréquent :

Asthénie, bouffées vasomotrices, bouffées de

Asthénie, oedème de la face, douleur,

 

chaleur, aggravation de l’état, raideur,

aggravation de l’état, raideur, trouble

 

décoloration de la langue, parosmie, soif

dentaire

Investigations

 

 

Fréquent :

Augmentation des ALAT

Augmentation des ALAT

Peu fréquent : Augmentation des enzymes hépatiques, augmentation des Gamma GT, augmentation des ASAT

* Un patient randomisé dans le bras radiothérapie seule a reçu TMZ + RT.

Résultats de laboratoire

Une myélosuppression (neutropénie et thrombocytopénie), connue comme étant la toxicité dose- limitante de la plupart des agents cytotoxiques, y compris le TMZ, a été observée. Parmi les anomalies de laboratoire associées à des événements indésirables apparues au cours de la phase concomitante et de monothérapie, les anomalies de neutrophiles de Grade 3 ou 4 incluant les événements neutropéniques étaient observés chez 8 % des patients. Les anomalies de Grades 3 ou 4 des thrombocytes, incluant les événements de thrombocytopénie ont été observées chez 14 % des patients qui recevaient TMZ.

Gliome malin en récidive ou progression

Lors des essais cliniques, les effets indésirables liés au traitement les plus fréquemment rapportés ont été des troubles gastro-intestinaux, plus particulièrement nausées (43 %) et vomissements (36 %). Ces

effets ont été habituellement de Grade 1 ou 2 (0 à 5 épisodes de vomissements par 24 heures) et ont disparu spontanément ou ont été rapidement contrôlés par un traitement antiémétique standard. L’incidence des nausées et vomissements sévères a été de 4 %.

Le tableau 5 comprend les effets indésirables rapportés lors des essais cliniques dans le cadre de gliome malin en progression ou récidive et suite à la mise sur le marché de Temodal.

Tableau 5. Effets indésirables chez les patients atteints d’un gliome malin en progression ou récidive

Infections et infestations

Rare :

Infections opportunistes, incluant PPC

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent :

Neutropénie ou lymphopénie (Grade 3-4), thrombocytopénie

 

(Grade 3-4)

Peu fréquent :

Pancytopénie, anémie (Grade 3-4), leucopénie

 

 

Troubles du métabolisme et de la nutrition

 

Très fréquent :

Anorexie

 

 

Fréquent :

Perte de poids

Affections du système nerveux

 

Très fréquent :

Céphalée

Fréquent :

Somnolence, étourdissements, paresthésie

 

 

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent :

Dyspnée

 

 

Affections gastro-intestinales

 

Très fréquent :

Vomissements, nausées, constipation

 

 

Fréquent :

Diarrhée, douleur abdominale, dyspepsie

 

 

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

 

Fréquent :

Rash, prurit, alopécie

 

 

Très rare :

Erythème multiforme, érythrodermie, urticaire, exanthème

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très fréquent :

Fatigue

Fréquent :

Fièvre, asthénie, raideur, malaise, douleur, altération du goût

 

 

Très rare :

Réactions allergiques, incluant anaphylaxie, angiœdème

Résultats de laboratoire

Une thrombocytopénie et une neutropénie de Grade 3 ou 4 sont survenues respectivement chez 19 % et 17 %, des patients traités pour gliome malin. Cela a entraîné une hospitalisation et/ou un arrêt de TMZ respectivement chez 8 % et 4 % des patients. La myélosuppression était prévisible (habituellement lors des premiers cycles de traitement, avec un nadir entre le Jour 21 et le Jour 28), et rapidement réversible, généralement en 1 - 2 semaines. Il n’a pas été observé de myélosuppression cumulative. La présence de thrombocytopénie peut augmenter le risque de saignements, et la présence de neutropénie ou de leucopénie peut augmenter le risque d’infection.

Genre

Dans une analyse pharmacocinétique de population d’un essai clinique, il y a eu 101 femmes et 169 hommes pour qui les taux de nadir des neutrophiles étaient disponibles et 110 femmes et

174 hommes pour qui les taux de nadir des plaquettes étaient disponibles. Il y a eu des taux supérieurs de neutropénie de Grade 4 (PNN < 0,5 x 109/l), 12 % vs 5 %, et de thrombocytopénie (< 20 x 109/l),

9 % vs 3 %, chez les femmes vs chez les hommes durant le premier cycle du traitement. Dans une série de 400 sujets ayant un gliome en récidive, une neutropénie de Grade 4 est survenue chez 8 % des femmes vs 4 % des hommes et une thrombocytopénie de Grade 4 chez 8 % des femmes vs 3 % des hommes durant le premier cycle du traitement. Dans une étude de 288 sujets avec un glioblastome

multiforme nouvellement diagnostiqué, une neutropénie de Grade 4 survenait chez 3 % des femmes vs 0 % des hommes et une thrombocytopénie de Grade 4 chez 1 % des femmes vs 0 % des hommes durant le premier cycle du traitement.

Population pédiatrique

TMZ par voie orale a été étudié chez des enfants (3-18 ans) atteints d’un gliome du tronc cérébral en récidive ou d’un astrocytome de haut grade en récidive, administré quotidiennement pendant 5 jours consécutifs tous les 28 jours. Bien que les données soient limitées, la tolérance attendue chez les enfants devrait être similaire à celle de chez l’adulte. La sécurité de TMZ chez les enfants de moins de 3 ans n’a pas été établie.

Depuis la commercialisation

Les effets indésirables graves suivants ont été identifiés depuis la commercialisation :

Tableau 6. Résumé des événements rapportés avec le témozolomide depuis la commercialisation

Affections hématologiques et du système lymphatique

Infections et infestations*

Peu fréquent :

 

infection à cytomégalovirus, réactivation d’une

 

 

infection comme le cytomégalovirus ou le virus de

 

 

l’hépatite B, méningo-encéphalite herpétique

Très rare :

 

pancytopénie prolongée, anémie aplasique

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées

 

Très rare :

 

syndrome myélodysplasique (SMD), tumeurs

 

 

malignes secondaires, incluant la leucémie myéloïde

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

 

Affections endocriniennes*

 

Peu fréquent :

 

diabète insipide

Très rare :

 

pneumopathies /pneumonies interstitielles, fibrose

 

 

pulmonaire, insuffisance respiratoire

Affections hépatobiliaires*

 

Fréquent :

 

élévation des enzymes hépatiques

Peu fréquent :

 

hyperbilirubinémie, cholestase, hépatite, atteinte

 

 

hépatique, insuffisance hépatique

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

 

Très rare :

nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-

 

 

Johnson

Incluant des cas d’issue fatale

* Fréquences estimées à partir des données des essais cliniques

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Les doses de 500, 750, 1 000 et 1 250 mg/m2 (dose totale par cycle de 5 jours) ont été évaluées cliniquement chez les patients. La toxicité dose-limitante a été la toxicité hématologique et était rapportée avec toute dose mais attendue pour être plus sévère aux doses supérieures. Un surdosage de 10 000 mg (dose totale pour un seul cycle, sur 5 jours) a été constaté chez un patient et les effets indésirables rapportés étaient pancytopénie, pyrexie, défaillance de multiples organes et décès. Chez des patients ayant pris la dose recommandée pendant plus de 5 jours de traitement (jusqu’à 64 jours) les effets indésirables incluaient une aplasie médullaire, avec ou sans infection, dans certains cas

sévère et prolongée et pouvant entraîner un décès. En cas de surdosage, un bilan hématologique est nécessaire. Des soins intensifs doivent être mis en place si nécessaire.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques – Autres agents alkylants, code ATC : L01AX03

Mécanisme d’action

Le témozolomide est un dérivé triazène qui subit une conversion chimique rapide à pH physiologique en monométhyl triazenoimidazole carboxamide (MTIC) actif. La cytotoxicité du MTIC est vraisemblablement due principalement à une alkylation de la guanine en position O6 et à une alkylation supplémentaire en position N7. Les lésions cytotoxiques qui sont développées par la suite sont supposées entraîner une réparation aberrante de l’ADN méthylé.

Efficacité et sécurité clinique

Glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué

Un total de 573 patients ont été randomisés pour recevoir soit TMZ + RT (n=287) soit RT seule (n=286). Les patients dans le bras TMZ + RT ont reçu TMZ concomitant (75 mg/m2) une fois par jour, en commençant le premier jour de la RT jusqu’au dernier jour de la RT, pendant 42 jours (avec un maximum de 49 jours). Ceci a été suivi de TMZ en monothérapie (150 - 200 mg/m2) les Jours 1 - 5 de chaque cycle de 28 jours jusqu’à 6 cycles, commençant 4 semaines après la fin de la RT. Les patients dans le bras contrôle ont reçu seulement de la RT. La prophylaxie de la pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPC) a été exigée pendant le traitement par RT et TMZ associés.

Le TMZ a été administré comme traitement d’entretien dans la phase de suivi chez 161 des

282 patients (57 %) dans le bras radiothérapie seule, et 62 des 277 patients (22 %) dans le bras TMZ + RT.

Le hazard ratio (HR) pour la survie globale était 1,59 (95 % IC pour HR = 1,33 – 1,91) avec un log- rank p < 0,0001 en faveur du bras TMZ. La probabilité estimée de survie à 2 ans ou plus (26 % vs 10 %) est plus importante pour le bras radiothérapie + TMZ. L’addition de TMZ de manière concomitante à la RT, suivie de TMZ en monothérapie dans le traitement des patients avec un

glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué a démontré une amélioration de la survie globale (SG) statistiquement significative comparée à la RT seule (Figure 1).

Figure 1 Courbe de Kaplan-Meier pour la survie globale (population Intent-to-Treat)

Les résultats de l’étude n’étaient pas cohérents dans le sous-groupe de patients avec un faible

« performance status » (OMS, PS=2, n=70), où la survie globale et le temps de progression étaient similaires dans les deux bras. Cependant, aucun risque inacceptable ne semble avoir été décelé dans ce groupe de patients.

Gliome malin en progression ou récidive

Les données d’efficacité clinique chez les patients atteints de glioblastome multiforme (indice de performance Karnofsky IPK 70), en progression ou récidivant après une chirurgie et une RT, proviennent de deux essais cliniques avec TMZ par voie orale. L’un était un essai non comparatif chez 138 patients (29 % avaient reçu une chimiothérapie préalable), et l’autre était un essai randomisé contrôlé contre référence active comparant TMZ vs procarbazine chez un total de 225 patients (67 % avaient reçu une chimiothérapie préalable à base de nitrosourée). Dans les deux essais, le critère d’évaluation principal était la survie sans progression (SSP) définie par Imagerie de Résonnance Médicale (IRM) ou une aggravation neurologique. Dans l’essai non comparatif, la SSP à 6 mois était de 19 %, la survie médiane sans progression était de 2,1 mois, et la survie médiane globale de

5,4 mois. Le taux de réponse objective (TRO), défini par des IRM, était de 8 %.

Dans l’essai randomisé contrôlé contre référence active, la SSP à 6 mois était significativement plus importante pour le TMZ que pour la procarbazine (21 % versus 8 %, respectivement – Chi2 :

p = 0,008) avec une SSP médiane de 2,89 et 1,88 mois respectivement (log rank p = 0,0063). La survie médiane était de 7,34 et 5,66 mois respectivement pour le TMZ et la procarbazine (log rank p = 0,33). A 6 mois, le pourcentage des patients survivants était significativement plus élevé

dans le bras TMZ (60 %) comparé au bras procarbazine (44 %) (Chi2 : p = 0,019). Chez les patients préalablement traités par chimiothérapie un bénéfice a été noté pour ceux ayant un IPK ≥ 80.

Les données sur la durée jusqu’à aggravation de l’état neurologique comme celles sur la durée jusqu’à aggravation de l’indice de performance (Diminution jusqu’à un IPK < 70 ou diminution d'au moins 30 points) étaient en faveur du TMZ par rapport à la procarbazine. Les temps médians jusqu’à progression pour ces critères d’évaluation sont plus longs pour le TMZ que pour la procarbazine, entre 0,7 et 2,1 mois (log rank p = < 0,01 à 0,03).

Astrocytome anaplasique en récidive

Lors d’un essai de phase II prospectif, multicentrique évaluant la sécurité et l’efficacité du TMZ oral dans le traitement des patients atteints d’astrocytome anaplasique en première rechute, la SSP à

6 mois était de 46 %. La médiane de la SSP était de 5,4 mois. La médiane de la survie globale était de 14,6 mois. Le taux de réponse, basé sur une revue centralisée, était de 35 % (13 RC et 43 RP) sur la population en intention de traiter (ITT) n=162. Chez 43 patients la stabilité de la maladie a été rapportée. La survie sans événement à 6 mois pour la population en intention de traiter était de 44 % avec une médiane de survie sans événement de 4,6 mois, ce qui était similaire aux résultats de survie sans progression. Pour la population histologiquement éligible, les résultats d’efficacité étaient similaires. L’obtention d’une réponse radiologique objective ou le maintien d’une stabilisation sans progression était fortement associé à une qualité de vie maintenue ou améliorée.

Population pédiatrique

TMZ oral a été étudié chez les enfants (3-18 ans) atteints d’un gliome du tronc cérébral en récidive ou d’un astrocytome de haut grade en récidive, administré quotidiennement pendant 5 jours tous les

28 jours. La tolérance au TMZ était similaire à celle de l’adulte.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Le TMZ est spontanément hydrolysé au pH physiologique, principalement en son métabolite actif, 3- méthyl-(triazen-1-yl)imidazole-4-carboxamide (MTIC). Le MTIC est spontanément hydrolysé en 5- amino-imidazole-4-carboxamide (AIC), un intermédiaire connu dans la biosynthèse de la purine et de l’acide nucléique, et en méthylhydrazine, métabolite actif alkylant supposé. Il semble que la cytotoxicité du MTIC soit principalement due à l'alkylation de l'ADN essentiellement aux positions O6 et N7 de la guanine. Concernant l'ASC du TMZ, l'exposition aux MTIC et AIC est ~ 2,4 % et 23 %, respectivement. In vivo, le t1/2 du MTIC était similaire à celui du TMZ, 1,8 heures.

Absorption

Après administration orale chez l’adulte, le TMZ est rapidement absorbé avec des pics de concentration observés parfois dès 20 minutes après administration (temps moyen compris entre 0,5 et 1,5 heures). Après administration orale de TMZ marqué au 14C, l’excrétion fécale moyenne de 14C dans les 7 jours suivant l’administration était de 0,8 % signe d’une absorption complète.

Distribution

Le TMZ est faiblement lié aux protéines plasmatiques (10 à 20 %), et par conséquent, est peu susceptible d’interagir avec des produits très fortement liés aux protéines.

Les études cliniques utilisant la technique de TEP (Tomographie par Emission de Positrons) et les données précliniques suggèrent que le TMZ traverse rapidement la barrière hémato-encéphalique et se retrouve dans le liquide céphalo-rachidien (LCR). La pénétration dans le LCR a été confirmée chez un patient ; sur la base de l’ASC du TMZ l’exposition du LCR était approximativement 30 % de celle du plasma, ce qui est cohérent avec les données chez l’animal.

Elimination

La demi-vie plasmatique (t ½) est approximativement de 1,8 heures. La voie principale d’élimination du C14 est la voie rénale. Après administration orale, environ 5 à 10 % de la dose sont retrouvés sous forme inchangée dans les urines dans les 24 heures, et le reste est excrété sous forme d’acide témozolomide, de 5-aminoimidazole-4-carboxamide (AIC) ou de métabolites polaires non identifiés.

L’augmentation des concentrations plasmatiques est dose-dépendante. La clairance plasmatique, le volume de distribution et la demi-vie sont indépendants de la dose.

Populations spéciales

L’analyse des paramètres pharmacocinétiques de population du TMZ a montré que la clairance plasmatique du TMZ est indépendante de l’âge, de la fonction rénale ou de la consommation de tabac. Dans une autre étude pharmacocinétique, les profils pharmacocinétiques plasmatiques des patients atteints d’insuffisance hépatique faible à modéré étaient identiques à ceux observés chez les patients dont la fonction hépatique était normale.

Les enfants présentent une ASC plus élevée que les adultes ; cependant, la dose maximale tolérée (DMT) est de 1 000 mg/m2 par cycle de traitement à la fois chez l’enfant et chez l’adulte.

5.3 Données de sécurité préclinique

Des études de toxicité à cycle unique (5 jours de traitement, 23 jours sans traitement), à 3 et 6 cycles ont été réalisées chez le rat et le chien. Les principales cibles de la toxicité ont été la moelle osseuse, le système lymphoréticulaire, les testicules, le tractus gastro-intestinal et, pour des doses plus fortes, létales chez 60 % à 100 % des rats et des chiens testés, une dégénérescence rétinienne est survenue.

La plupart des phénomènes toxiques ont été réversibles, à l’exception des effets secondaires sur le

système de reproduction mâle et de la dégénérescence rétinienne. Cependant, comme les doses impliquées dans cette dégénérescence appartiennent à l’intervalle de doses létales, et qu’aucun effet semblable n’a été observé lors des études cliniques, ce résultat n’a pas de signification clinique.

Le TMZ est un agent alkylant embryotoxique, tératogène et génotoxique. Le TMZ est plus toxique chez le rat et le chien que chez l’homme, et la dose thérapeutique est proche de la dose létale minimale chez le rat et le chien. Les diminutions dose-dépendantes du nombre des leucocytes et des plaquettes apparaissent comme des indicateurs sensibles de la toxicité. Différents types de néoplasmes ont été observés lors de l’étude de toxicité après 6 cycles de traitement chez le rat, dont carcinome mammaire, kérato-acanthome cutané et adénome baso-cellulaire alors qu’aucune tumeur, ni aucun changement prénéoplasique n’a été observé au cours des études chez le chien. Le rat semble être particulièrement sensible aux effets oncogènes du TMZ, avec l’apparition des premières tumeurs dans les 3 mois suivant le début du traitement. La période de latence est très courte, même pour un agent alkylant.

Les résultats des tests d’Ames/salmonella et d’aberration chromosomique sur lymphocyte humain démontrent l’existence d’un potentiel mutagène.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Contenu de la gélule : lactose anhydre,

silice colloïdale anhydre, carboxyméthylamidon sodique type A, acide tartarique,

acide stéarique.

Parois de la gélule : gélatine,

dioxyde de titane (E171), lauryl sulfate de sodium, carmin indigo (E 132).

Marquage : laque,

propylène glycol, eau purifiée,

hydroxide d’ammonium, hydroxide de potassium, oxyde de fer noir (E172).

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

3 ans

6.4 Précautions particulières de conservation

Présentation en flacon

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

A conserver dans le flacon d’origine à l’abri de l’humidité.

Conserver le flacon soigneusement fermé.

Présentation en sachet-dose

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Présentation en flacon

Flacons de verre teinté de type I munis de bouchons sécurité-enfant en polypropylène contenant 5 ou 20 gélules.

L’étui contient un flacon.

Présentation en sachet-dose

Les sachets-dose se composent de polyéthylène à basse densité linéaire (pour la couche la plus profonde), d’aluminium et de polyéthylène téréphtalate.

Chaque sachet-dose contient une gélule et est dispensé dans un étui en carton. L’étui contient 5 ou 20 gélules, individuellement scellées dans des sachets-dose.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Les gélules ne doivent pas être ouvertes. Lorsqu’une gélule est détériorée, tout contact entre la poudre et la peau ou les muqueuses doit être évité. En cas de contact de Temodal avec la peau ou les muqueuses, laver immédiatement et abondamment à l’eau et au savon.

Les patients devront être avertis de tenir les gélules hors de la vue et de la portée des enfants, de préférence dans un endroit fermé à clé. L’ingestion accidentelle peut être mortelle pour les enfants.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Royaume-Uni

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/98/096/009

EU/1/98/096/010

EU/1/98/096/017

EU/1/98/096/018

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 26 janvier 1999.

Date de dernier renouvellement : 26 janvier 2009.

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Temodal 180 mg gélules

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque gélule contient 180 mg de témozolomide (temozolomide).

Excipient à effet notoire :

Chaque gélule contient 316,3 mg de lactose anhydre.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

Les gélules ont un corps opaque blanc, une coiffe opaque orange, et sont marquées avec une encre noire. La coiffe est marquée avec « Temodal ». Le corps est marqué avec « 180 mg », le logo Schering-Plough et deux rayures.

4. DONNÉES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Temodal est indiqué pour le traitement :

-des patients adultes atteints d’un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué en association avec la radiothérapie (RT) puis en traitement en monothérapie.

-des enfants à partir de 3 ans, des adolescents et des patients adultes atteints d’un gliome malin, tel que glioblastome multiforme ou astrocytome anaplasique, présentant une récidive ou une progression après un traitement standard.

4.2 Posologie et mode d’administration

Temodal doit uniquement être prescrit par des médecins qui ont l’expérience du traitement oncologique des tumeurs cérébrales.

Un traitement antiémétique peut être administré (voir rubrique 4.4).

Posologie

Patients adultes avec un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué

Temodal est administré en association avec la radiothérapie focale (phase concomitante), suivi de témozolomide (TMZ) en monothérapie jusqu’à 6 cycles (phase de monothérapie).

Phase concomitante

TMZ est administré par voie orale à une dose de 75 mg/m2 quotidiennement pendant 42 jours, en association à la radiothérapie focale (60 Gy administrés en 30 fractions). Aucune réduction de dose n’est recommandée, mais le report ou l’interruption de l’administration de TMZ doit être décidé de manière hebdomadaire selon des critères de toxicité hématologique et non hématologique.

L’administration de TMZ peut être prolongée au-delà de la période concomitante de 42 jours (jusqu’à 49 jours) si toutes les conditions suivantes sont satisfaites :

-taux de neutrophiles (PNN) en valeur absolue 1,5 x 109/l

-taux de plaquettes 100 x 109/l

-toxicité non hématologique selon la classification « Common Toxicity Criteria » (CTC) Grade 1 (excepté pour l’alopécie, les nausées et les vomissements).

Pendant le traitement, une numération formule sanguine complète doit être effectuée chaque semaine. L’administration de TMZ doit être interrompue temporairement ou arrêtée définitivement pendant la phase concomitante selon les critères de toxicité hématologique et non hématologique tels que décrits dans le Tableau 1.

Tableau 1. Interruption temporaire ou arrêt définitif du traitement par TMZ pendant la phase concomitante par RT et TMZ

Toxicité

Interruption temporaire du

Arrêt définitif du TMZ

 

TMZa

 

Taux de neutrophiles en valeur absolue

0,5 et < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Taux de plaquettes

10 et < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

Toxicité non hématologique CTC

(excepté pour l’alopécie, les nausées,Grade 2 CTCGrade 3 ou 4 CTC les vomissements)

a : Le traitement concomitant avec TMZ peut être repris lorsque toutes les conditions suivantes sont rencontrées : taux de neutrophiles en valeur absolue 1,5 x 109/l ; taux de plaquettes 100 x 109/l ; toxicité non hématologique CTC Grade 1 (excepté pour l’alopécie, les nausées, les vomissements).

Phase de monothérapie

Quatre semaines après avoir terminé la phase concomitante de traitement par TMZ + RT, TMZ est administré jusqu’à 6 cycles de traitement en monothérapie. La dose pendant le cycle 1 (monothérapie) est de 150 mg/m2 une fois par jour pendant 5 jours suivis de 23 jours sans traitement. Au début du cycle 2, la dose est augmentée à 200 mg/m2 si la toxicité non hématologique CTC pour le cycle 1 est de Grade 2 (excepté pour l’alopécie, les nausées et les vomissements), le taux de neutrophiles (PNN) en valeur absolue est 1,5 x 109/l, et le taux de plaquettes est 100 x 109/l. Si la dose n’est pas augmentée au cycle 2, l’augmentation ne doit pas être effectuée aux cycles suivants. Une fois augmentée, la dose demeure à 200 mg/m2 par jour pour les 5 premiers jours de chaque cycle suivant à moins qu’une toxicité apparaisse. Les diminutions de dose et les arrêts pendant la phase de monothérapie doivent être effectués selon les tableaux 2 et 3.

Pendant le traitement, une numération formule sanguine complète doit être effectuée au Jour 22 (21 jours après la première dose de TMZ). La dose doit être réduite ou l’administration interrompue selon le Tableau 3.

Tableau 2. Différents niveaux de dose de TMZ pour le traitement en monothérapie

Niveau de dose

Dose de TMZ

Remarques

 

(mg/m2/jour)

 

– 1

Diminution pour toxicité antérieure

Dose pendant le cycle 1

Dose pendant les cycles 2 à 6 en l’absence de toxicité

Tableau 3. Diminution de dose de TMZ ou arrêt pendant le traitement en monothérapie

 

Toxicité

Diminution de TMZ d’un

Arrêt de TMZ

 

 

niveau de dosea

 

Taux de neutrophiles en valeur absolue

< 1,0 x 109/l

Voir annotation b

Taux de plaquettes

< 50 x 109/l

Voir annotation b

Toxicité non hématologique CTC

 

Grade 4b CTC

(excepté pour l’alopécie, les nausées, les

Grade 3 CTC

vomissements)

 

 

a :

les niveaux de dose de TMZ sont listés dans le Tableau 2.

 

b :

le TMZ doit être arrêté si :

 

 

le niveau de posologie-1 (100 mg/m2) provoque toujours une toxicité inacceptable

la même toxicité non hématologique Grade 3 (excepté pour l’alopécie, les nausées, les vomissements) se reproduit après réduction de dose.

Patients adultes et enfants âgés de 3 ans ou plus atteints d’un gliome malin en progression ou récidive :

Un cycle de traitement comprend 28 jours. Chez les patients n’ayant pas reçu de chimiothérapie au préalable, TMZ est administré par voie orale à la dose de 200 mg/m2 une fois par jour pendant les 5 premiers jours du cycle puis le traitement devra être arrêté pendant les 23 jours suivants (total de

28 jours). Chez les patients ayant reçu une chimiothérapie préalable, la dose initiale est de 150 mg/m2 une fois par jour, puis est augmentée lors du second cycle à 200 mg/m2 une fois par jour, pendant

5 jours s’il n’y a pas de toxicité hématologique (voir rubrique 4.4).

Populations spéciales

Population pédiatrique

Chez les enfants âgés de 3 ans ou plus, TMZ est uniquement utilisé dans le traitement du gliome malin en progression ou récidive. L’expérience chez ces enfants est très limitée (voir rubriques 4.4 et 5.1). La sécurité et l’efficacité de TMZ chez les enfants de moins de 3 ans n’a pas été établie. Aucune donnée n’est disponible.

Patients atteints d’une insuffisance hépatique ou rénale

Les paramètres pharmacocinétiques du TMZ étaient comparables chez les patients ayant une fonction hépatique normale et chez ceux atteints d’une insuffisance hépatique faible ou modérée. Aucune donnée n’est disponible concernant l’administration de TMZ chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (stade C de la classification de Child) ou d’insuffisance rénale. Sur la base des propriétés pharmacocinétiques du TMZ, il est peu probable qu’une réduction de dose soit nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère ou de n’importe quel degré d’insuffisance rénale. Cependant, des précautions doivent être prises lorsque TMZ est administré chez ces patients.

Patients âgés

Sur la base d’une analyse pharmacocinétique de population chez des patients âgés de 19 à 78 ans, la clairance du TMZ n’est pas affectée par l’âge. Cependant, les patients âgés (> 70 ans) semblent avoir un risque augmenté de neutropénie et trombocytopénie (voir rubrique 4.4).

Mode d’administration

Temodal gélules doit être administré à jeun.

Les gélules doivent être avalées entières avec un verre d’eau et ne doivent pas être ouvertes ni mâchées.

Si des vomissements surviennent après l’administration de la dose, ne pas administrer une deuxième dose le même jour.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Hypersensibilité à la dacarbazine (DTIC).

Myélosuppression sévère (voir rubrique 4.4).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Infections opportunistes et réactivation d’infections

Des infections opportunistes (telle que la pneumonie à Pneumocystis jirovecii) et la réactivation d’infections (telles que VHB et CMV) ont été observées pendant le traitement par TMZ (voir rubrique 4.8).

Méningo-encéphalite herpétique

Dans certains cas postérieurs à la mise sur le marché, une méningo-encéphalite herpétique (ayant parfois entraîné une issue fatale) a été observée chez des patients recevant TMZ en association avec une radiothérapie, notamment en cas d’administration concomitante de stéroïdes.

Pneumomie à Pneumocystis jirovecii

Dans un essai pilote, les patients ayant reçu du TMZ de manière concomitante à la radiothérapie sur un schéma prolongé de 42 jours ont montré un risque particulier de développer des pneumonies à Pneumocystis jirovecii (PPC). Ainsi, une prophylaxie pour la pneumonie à PPC est requise pour tous les patients recevant TMZ de manière concomitante à la radiothérapie pour les 42 jours de traitement (avec un maximum de 49 jours) quelque soit le taux de lymphocytes. Si une lymphopénie se produit, ils doivent continuer la prophylaxie jusqu’à retrouver une lymphopénie de Grade ≤ 1.

Il peut y avoir une fréquence plus importante de PPC quand TMZ est administré selon un schéma de traitement plus long. Néanmoins, tous les patients recevant TMZ, particulièrement les patients recevant des stéroïdes, doivent être surveillés attentivement concernant le développement de PPC, quel que soit le schéma de traitement. Des cas d'insuffisance respiratoire fatale ont été rapportés chez des patients utilisant TMZ, en particulier en association avec la dexaméthasone ou d'autres stéroïdes.

VHB

Des cas d’hépatite liée à une réactivation du virus de l’hépatite B (VHB) ont été rapportés, incluant certains cas d’évolution fatale. Les patients présentant une sérologie positive pour l'hépatite B (incluant les patients présentant une hépatite B active) doivent être adressés à un médecin spécialisé en hépatologie avant l’instauration du traitement. Au cours du traitement, les patients devront être surveillés et pris en charge de façon appropriée.

Hépatotoxicité

Des cas d’atteintes hépatiques, dont des cas d’insuffisance hépatique fatale, ont été rapportés chez des patients traités par TMZ (voir rubrique 4.8). Avant l’initiation du traitement, des examens de la fonction hépatique devront être réalisés pour obtenir des valeurs de référence. En cas d’anomalies, les médecins devront évaluer le rapport bénéfice/risque incluant le risque d’insuffisance hépatique fatale, avant d’initier le traitement par le témozolomide. Chez les patients qui ont un cycle de traitement de

42 jours, les examens de la fonction hépatique devront être répétés au milieu du cycle. Les examens de la fonction hépatique devront être réalisés après chaque cycle de traitement chez tous les patients. Chez les patients ayant des perturbations significatives de la fonction hépatique, les médecins devront évaluer le rapport bénéfice/risque de la poursuite du traitement. Une toxicité hépatique peut survenir plusieurs semaines, voire plus, après la dernière prise de témozolomide.

Tumeurs malignes

Des cas de syndromes myélodysplasiques et de tumeurs malignes secondaires, incluant la leucémie myéloïde, ont également été observés, très rarement (voir rubrique 4.8).

Traitement antiémétique

Les nausées et les vomissements sont très fréquemment associés au TMZ.

Un traitement antiémétique peut être administré avant ou après administration de TMZ.

Patients adultes atteints d’un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué

Une prophylaxie antiémétique est recommandée avant la dose initiale en phase concomitante. Une telle prophylaxie est fortement recommandée pendant la phase de monothérapie.

Patients avec un gliome malin en progression ou récidive

Les patients qui ont eu des vomissements sévères (Grade 3 ou 4) au cours des cycles de traitement antérieurs peuvent nécessiter un traitement antiémétique.

Paramètres biologiques

Chez les patients traités avec TMZ, une myélosuppression peut survenir, y compris une pancytopénie prolongée pouvant entraîner une anémie aplasique qui dans certains cas, a eu une issue fatale. Dans certains cas, l'exposition concomitante à des médicaments pouvant être à l’origine d'une anémie aplasique, y compris la carbamazépine, phénytoïne et sulfamethoxazole/triméthoprime, complique l'évaluation.

Avant administration, les paramètres biologiques doivent être les suivants : PNN ≥ 1,5 x 109/l et taux de plaquettes ≥ 100 x 109/l. Une numération formule sanguine complète doit être effectuée au Jour 22 (21 jours après la première dose) ou dans un délai de 48 heures suivant ce jour, et chaque semaine jusqu’à un taux PNN > 1,5 x 109/l et un taux de plaquettes > 100 x 109/l. Si le taux de PNN tombe à une valeur < 1,0 x 109/l ou le taux de plaquettes est < 50 x 109/l pendant n’importe quel cycle, la dose doit être diminuée d’un niveau au prochain cycle (voir rubrique 4.2). Les niveaux de doses incluent 100 mg/m2, 150 mg/m2, et 200 mg/m2. La plus basse dose recommandée est 100 mg/m2.

Population pédiatrique

Il n’existe aucune expérience clinique de l’utilisation de TMZ chez les enfants de moins de 3 ans. L’expérience chez les enfants plus âgés et les adolescents est très limitée (voir rubriques 4.2 et 5.1).

Patients âgés (> 70 ans)

Les patients âgés présentent un risque plus élevé de neutropénie et de thrombocytopénie comparativement aux patients plus jeunes. Par conséquent, une attention particulière est nécessaire lorsque TMZ est administré chez les patients âgés.

Hommes traités

Il est conseillé aux hommes traités par TMZ de ne pas procréer jusqu’à 6 mois après la dernière dose prise et de se renseigner sur la cryoconservation du sperme avant d’initier le traitement (voir rubrique 4.6).

Lactose

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares).

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Dans une autre étude de phase I, l’administration simultanée de TMZ et de ranitidine ne modifie pas l’absorption du témozolomide ou l’exposition à son métabolite actif le monométhyl triazénoimidazole carboxamide (MTIC).

L’administration de TMZ lors des repas se traduit par une diminution de 33 % de la Cmax et par une diminution de 9 % de l’aire sous la courbe (ASC).

Comme on ne peut pas exclure que ce changement de la Cmax ait une signification clinique, Temodal doit être administré en dehors des repas.

Selon une analyse pharmacocinétique de population lors des essais de phase II, l’administration concomitante de dexaméthasone, de prochlorpérazine, de phénytoïne, de carbamazépine, d’ondansétron, d’antagonistes des récepteurs H2, ou de phénobarbital ne modifie pas la clairance du TMZ. L’administration concomitante d’acide valproïque a été associée à une diminution faible mais statistiquement significative de la clairance du TMZ.

Aucune étude n’a été réalisée pour déterminer l’effet du TMZ sur le métabolisme ou l’élimination d’autres médicaments. Cependant, comme le TMZ ne subit pas de métabolisme hépatique et présente une faible liaison aux protéines plasmatiques, il ne devrait pas affecter les paramètres pharmacocinétiques d’autres médicaments (voir rubrique 5.2).

L’utilisation de TMZ en association avec d’autres agents myélosuppresseurs est susceptible d’accroître le risque de myélosuppression.

Population pédiatrique

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’existe aucune donnée chez la femme enceinte. Lors des études précliniques conduites chez le rat et le lapin ayant reçu une dose de 150 mg/m2 de TMZ, des effets tératogènes et/ou toxiques pour le fœtus ont été démontrés (voir rubrique 5.3). Temodal ne doit pas être administré chez la femme enceinte. Si l’administration est envisagée pendant la grossesse, la patiente doit être prévenue du risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

On ne sait pas si TMZ est excrété dans le lait maternel. Par conséquent, l’allaitement doit être interrompu pendant le traitement par TMZ.

Fertilité

Il est conseillé aux femmes en âge de procréer d’utiliser une contraception efficace afin d’éviter toute grossesse lorsqu’elles reçoivent TMZ.

Fertilité masculine

TMZ peut avoir des effets génotoxiques. Par conséquent, il est conseillé aux hommes traités par ce dernier de ne pas procréer jusqu’à 6 mois après avoir reçu la dernière dose et de se renseigner sur la cryoconservation du sperme avant d’initier le traitement, compte tenu de la possibilité d’infertilité irréversible due à la thérapie avec le TMZ.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

TMZ a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines en raison de la fatigue et de la somnolence (voir rubrique 4.8).

4.8 Effets indésirables

Expérience issue d’essai clinique

Chez les patients traités avec TMZ, que celui-ci soit utilisé en association avec la radiothérapie ou en monothérapie suivi d’une radiothérapie pour un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué, ou qu’il soit administré en monothérapie chez les patients atteints d’un gliome en progression ou en récidive, les effets indésirables très fréquents rapportés étaient similaires : nausées, vomissements, constipation, anorexie, mal de tête et fatigue. Des convulsions ont été rapportées très fréquemment chez les patients ayant un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué en monothérapie, et un rash a été rapporté très fréquemment chez les patients ayant un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué recevant TMZ et la radiothérapie de manière concomitante et également en monothérapie, et fréquemment chez les patients présentant un gliome en récidive. La plupart des effets indésirables hématologiques ont été rapportés fréquemment ou très fréquemment dans les deux indications (Tableaux 4 et 5) ; la fréquence des anomalies des paramètres biologiques de Grade 3-4 est mentionnée après chaque tableau.

Dans les tableaux, les effets indésirables sont listés selon la Classification des Systèmes d’Organe et par fréquence. Les groupes de fréquence sont définis selon la convention suivante : très fréquent

( 1/10) ; fréquent ( 1/100, < 1/10) ; peu fréquent ( 1/1 000, < 1/100) ; rare ( 1/10 000,

< 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué

Le tableau 4 rapporte les événements indésirables survenus au cours du traitement observés chez les patients atteints d’un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué pendant les phases concomitantes et de monothérapie du traitement.

Tableau 4 : Evénements survenus au cours du traitement observés pendant les phases concomitantes et de monothérapie du traitement chez les patients atteints d’un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué

Classification des

TMZ + RT concomitante

TMZ en monothérapie

systèmes d’organe

n=288*

n=224

Infections et infestations

 

 

 

 

Fréquent :

Infection, Herpes simplex, infection des plaies,

Infection, candidose orale

 

pharyngite, candidose orale

 

Peu fréquent :

 

Herpes simplex, zona, symptômes

 

 

pseudo-grippaux

Tableau 4 : Evénements survenus au cours du traitement observés pendant les phases concomitantes et de monothérapie du traitement chez les patients atteints d’un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué

Classification des

 

TMZ + RT concomitante

TMZ en monothérapie

systèmes d’organe

 

n=288*

n=224

Affections hématologiques et du système lymphatique

 

Fréquent :

 

Neutropénie, thrombocytopénie, lymphopénie,

Neutropénie fébrile, thrombocytopénie,

 

 

leucopénie

anémie, leucopénie

Peu fréquent :

 

Neutropénie fébrile, anémie

Lymphopénie, pétéchie

Affections endocriniennes

 

Peu fréquent :

 

Syndrome cushingoïde

Syndrome cushingoïde

Troubles du métabolisme et de la nutrition

 

Très fréquent :

 

Anorexie

Anorexie

Fréquent :

 

Hyperglycémie, perte de poids

Perte de poids

Peu fréquent :

 

Hypokaliémie, augmentation des phosphatases

Hyperglycémie, prise de poids

 

 

alcalines, prise de poids

 

Affections psychiatriques

 

Fréquent :

 

Anxiété, instabilité émotionnelle, insomnie

Anxiété, dépression, instabilité

 

 

 

émotionnelle, insomnie

Peu fréquent :

 

Agitation, apathie, trouble du comportement,

Hallucination, amnésie

 

 

dépression, hallucination

 

Affections du système nerveux

 

Très fréquent :

 

Céphalée

Convulsions, céphalée

Fréquent :

 

Convulsions, baisse de conscience, somnolence,

Hémiparésie, aphasie, troubles de

 

 

aphasie, trouble de l’équilibre, étourdissements,

l’équilibre, somnolence, confusion,

 

 

confusion, troubles de la mémoire,

étourdissements, troubles de la

 

 

concentration altérée, neuropathie, paresthésie,

mémoire, concentration altérée,

 

 

trouble de la parole, tremblements

dysphasie, troubles neurologiques

 

 

 

(NOS), neuropathie, neuropathie

 

 

 

périphérique, paresthésie, trouble de la

 

 

 

parole, tremblements

Peu fréquent :

 

Etat de mal épileptique, trouble extrapyramidal,

Hémiplégie, ataxie, coordination

 

 

hémiparésie, ataxie, altération de la cognition,

anormale, démarche anormale,

 

 

dysphasie, démarche anormale, hyperesthésie,

hyperesthésie, trouble sensoriel

 

 

hypoesthésie, troubles neurologiques (NOS),

 

 

 

neuropathie périphérique

 

Affections oculaires

 

 

Fréquent :

 

Vision floue

Trouble du champ visuel, vision floue,

 

 

 

diplopie

Peu fréquent :

 

Hémianopsie, acuité visuelle réduite, trouble de

Acuité visuelle réduite, douleur

 

 

la vision, défaut du champ visuel, douleur

oculaire, sécheresse oculaire

 

 

oculaire

 

Affections de l’oreille et du labyrinthe

 

Fréquent :

 

Baisse de l’audition

Baisse de l’audition, acouphène

 

 

 

 

Peu fréquent :

 

Otite moyenne, acouphène, hyperacousie,

Surdité, vertige, douleur à l’oreille

 

 

douleur à l’oreille

 

Affections cardiaques

 

 

Fréquent :

 

Palpitation

 

Affections vasculaires

 

 

Fréquent :

 

Hémorragie, oedème, oedème des jambes

Hémorragie, thrombose veineuse

 

 

 

profonde, oedème des jambes

Peu fréquent :

 

Hémorragie cérébrale, hypertension

Embolie pulmonaire, oedème, oedème

 

 

 

périphérique

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

 

Fréquent :

 

Dyspnée, toux

Dyspnée, toux

Peu fréquent :

 

Pneumonie, infection des voies aériennes

Pneumonie, sinusite, infection des voies

 

 

hautes, congestion nasale

aériennes hautes, bronchite

Tableau 4 : Evénements survenus au cours du traitement observés pendant les phases concomitantes et de monothérapie du traitement chez les patients atteints d’un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué

Classification des

TMZ + RT concomitante

TMZ en monothérapie

systèmes d’organe

n=288*

n=224

Affections gastro-intestinales

 

Très fréquents :

Constipation, nausées, vomissements

Constipation, nausées, vomissements

Fréquent :

Stomatite, diarrhée, douleur abdominale,

Stomatite, diarrhée, dyspepsie,

 

dyspepsie, dysphagie

dysphagie, bouche sèche

Peu fréquent :

 

Distension abdominale, incontinence

 

 

fécale, troubles gastro-intestinaux

 

 

(NOS), gastro-entérite, hémorroïdes

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

 

Très fréquent :

Rash, alopécie

Rash, alopécie

 

 

 

Fréquent :

Dermatite, sécheresse cutanée, érythème, prurit

Sécheresse cutanée, prurit

 

 

 

Peu fréquent :

Exfoliation cutanée, réaction de

Erythème, pigmentation anormale,

 

photosensibilité, pigmentation anormale

transpiration accrue

Affections musculo-squelettiques et systémiques

 

Fréquent :

Faiblesse musculaire, arthralgie

Faiblesse musculaire, arthralgie,

 

 

douleur musculosquelettique, myalgie

Peu fréquent :

Myopathie, douleur dorsale, douleur

Myopathie, douleur dorsale

 

musculosquelettique, myalgie

 

Affections du rein et des voies urinaires

 

Fréquent :

Miction fréquente, incontinence urinaire

Incontinence urinaire

 

 

 

Peu fréquent :

 

Dysurie

Affections des organes de reproduction et du sein

 

Peu fréquent :

Impuissance

Hémorragie vaginale, ménorragie,

 

 

aménorrhée, vaginite, douleur

 

 

mammaire

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

 

Très fréquent :

Fatigue

Fatigue

Fréquent :

Réaction allergique, fièvre, lésions radiques,

Réaction allergique, fièvre, lésions

 

œdème de la face, douleur, altération du goût

radiques, douleur, altération du goût

Peu fréquent :

Asthénie, bouffées vasomotrices, bouffées de

Asthénie, oedème de la face, douleur,

 

chaleur, aggravation de l’état, raideur,

aggravation de l’état, raideur, trouble

 

décoloration de la langue, parosmie, soif

dentaire

Investigations

 

 

Fréquent :

Augmentation des ALAT

Augmentation des ALAT

Peu fréquent : Augmentation des enzymes hépatiques, augmentation des Gamma GT, augmentation des ASAT

* Un patient randomisé dans le bras radiothérapie seule a reçu TMZ + RT.

Résultats de laboratoire

Une myélosuppression (neutropénie et thrombocytopénie), connue comme étant la toxicité dose- limitante de la plupart des agents cytotoxiques, y compris le TMZ, a été observée. Parmi les anomalies de laboratoire associées à des événements indésirables apparues au cours de la phase concomitante et de monothérapie, les anomalies de neutrophiles de Grade 3 ou 4 incluant les événements neutropéniques étaient observés chez 8 % des patients. Les anomalies de Grades 3 ou 4 des thrombocytes, incluant les événements de thrombocytopénie ont été observées chez 14 % des patients qui recevaient TMZ.

Gliome malin en récidive ou progression

Lors des essais cliniques, les effets indésirables liés au traitement les plus fréquemment rapportés ont été des troubles gastro-intestinaux, plus particulièrement nausées (43 %) et vomissements (36 %). Ces effets ont été habituellement de Grade 1 ou 2 (0 à 5 épisodes de vomissements par 24 heures) et ont disparu spontanément ou ont été rapidement contrôlés par un traitement antiémétique standard. L’incidence des nausées et vomissements sévères a été de 4 %.

Le tableau 5 comprend les effets indésirables rapportés lors des essais cliniques dans le cadre de gliome malin en progression ou récidive et suite à la mise sur le marché de Temodal.

Tableau 5. Effets indésirables chez les patients atteints d’un gliome malin en progression ou récidive

Infections et infestations

Rare :

Infections opportunistes, incluant PPC

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent :

Neutropénie ou lymphopénie (Grade 3-4), thrombocytopénie

 

(Grade 3-4)

Peu fréquent :

Pancytopénie, anémie (Grade 3-4), leucopénie

 

 

Troubles du métabolisme et de la nutrition

 

Très fréquent :

Anorexie

 

 

Fréquent :

Perte de poids

 

 

Affections du système nerveux

 

Très fréquent :

Céphalée

 

 

Fréquent :

Somnolence, étourdissements, paresthésie

 

 

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent :

Dyspnée

Affections gastro-intestinales

 

Très fréquent :

Vomissements, nausées, constipation

Fréquent :

Diarrhée, douleur abdominale, dyspepsie

 

 

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

 

Fréquent :

Rash, prurit, alopécie

 

 

Très rare :

Erythème multiforme, érythrodermie, urticaire, exanthème

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très fréquent :

Fatigue

Fréquent :

Fièvre, asthénie, raideur, malaise, douleur, altération du goût

 

 

Très rare :

Réactions allergiques, incluant anaphylaxie, angiœdème

Résultats de laboratoire

Une thrombocytopénie et une neutropénie de Grade 3 ou 4 sont survenues respectivement chez 19 % et 17 %, des patients traités pour gliome malin. Cela a entraîné une hospitalisation et/ou un arrêt de TMZ respectivement chez 8 % et 4 % des patients. La myélosuppression était prévisible (habituellement lors des premiers cycles de traitement, avec un nadir entre le Jour 21 et le Jour 28), et rapidement réversible, généralement en 1 - 2 semaines. Il n’a pas été observé de myélosuppression cumulative. La présence de thrombocytopénie peut augmenter le risque de saignements, et la présence de neutropénie ou de leucopénie peut augmenter le risque d’infection.

Genre

Dans une analyse pharmacocinétique de population d’un essai clinique, il y a eu 101 femmes et 169 hommes pour qui les taux de nadir des neutrophiles étaient disponibles et 110 femmes et

174 hommes pour qui les taux de nadir des plaquettes étaient disponibles. Il y a eu des taux supérieurs de neutropénie de Grade 4 (PNN < 0,5 x 109/l), 12 % vs 5 %, et de thrombocytopénie (< 20 x 109/l),

9 % vs 3 %, chez les femmes vs chez les hommes durant le premier cycle du traitement. Dans une série de 400 sujets ayant un gliome en récidive, une neutropénie de Grade 4 est survenue chez 8 % des femmes vs 4 % des hommes et une thrombocytopénie de Grade 4 chez 8 % des femmes vs 3 % des hommes durant le premier cycle du traitement. Dans une étude de 288 sujets avec un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué, une neutropénie de Grade 4 survenait chez 3 % des femmes vs 0 % des hommes et une thrombocytopénie de Grade 4 chez 1 % des femmes vs 0 % des hommes durant le premier cycle du traitement.

Population pédiatrique

TMZ par voie orale a été étudié chez des enfants (3-18 ans) atteints d’un gliome du tronc cérébral en récidive ou d’un astrocytome de haut grade en récidive, administré quotidiennement pendant 5 jours consécutifs tous les 28 jours. Bien que les données soient limitées, la tolérance attendue chez les enfants devrait être similaire à celle de chez l’adulte. La sécurité de TMZ chez les enfants de moins de 3 ans n’a pas été établie.

Depuis la commercialisation

Les effets indésirables graves suivants ont été identifiés depuis la commercialisation :

Tableau 6. Résumé des événements rapportés avec le témozolomide depuis la commercialisation

Infections et infestations*

 

Peu fréquent :

 

infection à cytomégalovirus, réactivation d’une

 

 

infection comme le cytomégalovirus ou le virus de

 

 

l’hépatite B, méningo-encéphalite herpétique

Affections hématologiques et du système lymphatique

 

Très rare :

 

pancytopénie prolongée, anémie aplasique

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées

 

Très rare :

 

syndrome myélodysplasique (SMD), tumeurs

 

 

malignes secondaires, incluant la leucémie myéloïde

Affections endocriniennes*

 

Peu fréquent :

 

diabète insipide

 

 

 

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

 

Très rare :

 

pneumopathies /pneumonies interstitielles, fibrose

 

 

pulmonaire, insuffisance respiratoire

Affections hépatobiliaires*

 

Fréquent :

 

élévation des enzymes hépatiques

Peu fréquent :

 

hyperbilirubinémie, cholestase, hépatite, atteinte

 

 

hépatique, insuffisance hépatique

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

 

Très rare :

 

nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-

 

 

Johnson

Incluant des cas d’issue fatale

 

 

* Fréquences estimées à partir des données des essais cliniques

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Les doses de 500, 750, 1 000 et 1 250 mg/m2 (dose totale par cycle de 5 jours) ont été évaluées cliniquement chez les patients. La toxicité dose-limitante a été la toxicité hématologique et était rapportée avec toute dose mais attendue pour être plus sévère aux doses supérieures. Un surdosage de

10 000 mg (dose totale pour un seul cycle, sur 5 jours) a été constaté chez un patient et les effets indésirables rapportés étaient pancytopénie, pyrexie, défaillance de multiples organes et décès. Chez des patients ayant pris la dose recommandée pendant plus de 5 jours de traitement (jusqu’à 64 jours) les effets indésirables incluaient une aplasie médullaire, avec ou sans infection, dans certains cas sévère et prolongée et pouvant entraîner un décès. En cas de surdosage, un bilan hématologique est nécessaire. Des soins intensifs doivent être mis en place si nécessaire.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques – Autres agents alkylants, code ATC : L01AX03

Mécanisme d’action

Le témozolomide est un dérivé triazène qui subit une conversion chimique rapide à pH physiologique en monométhyl triazenoimidazole carboxamide (MTIC) actif. La cytotoxicité du MTIC est vraisemblablement due principalement à une alkylation de la guanine en position O6 et à une alkylation supplémentaire en position N7. Les lésions cytotoxiques qui sont développées par la suite sont supposées entraîner une réparation aberrante de l’ADN méthylé.

Efficacité et sécurité clinique

Glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué

Un total de 573 patients ont été randomisés pour recevoir soit TMZ + RT (n=287) soit RT seule (n=286). Les patients dans le bras TMZ + RT ont reçu TMZ concomitant (75 mg/m2) une fois par jour, en commençant le premier jour de la RT jusqu’au dernier jour de la RT, pendant 42 jours (avec un maximum de 49 jours). Ceci a été suivi de TMZ en monothérapie (150 - 200 mg/m2) les Jours 1 - 5 de chaque cycle de 28 jours jusqu’à 6 cycles, commençant 4 semaines après la fin de la RT. Les patients dans le bras contrôle ont reçu seulement de la RT. La prophylaxie de la pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPC) a été exigée pendant le traitement par RT et TMZ associés.

Le TMZ a été administré comme traitement d’entretien dans la phase de suivi chez 161 des

282 patients (57 %) dans le bras radiothérapie seule, et 62 des 277 patients (22 %) dans le bras TMZ + RT.

Le hazard ratio (HR) pour la survie globale était 1,59 (95 % IC pour HR = 1,33 – 1,91) avec un log- rank p < 0,0001 en faveur du bras TMZ. La probabilité estimée de survie à 2 ans ou plus (26 % vs 10 %) est plus importante pour le bras radiothérapie + TMZ. L’addition de TMZ de manière concomitante à la RT, suivie de TMZ en monothérapie dans le traitement des patients avec un

glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué a démontré une amélioration de la survie globale (SG) statistiquement significative comparée à la RT seule (Figure 1).

Figure 1 Courbe de Kaplan-Meier pour la survie globale (population Intent-to-Treat)

Les résultats de l’étude n’étaient pas cohérents dans le sous-groupe de patients avec un faible

« performance status » (OMS, PS=2, n=70), où la survie globale et le temps de progression étaient similaires dans les deux bras. Cependant, aucun risque inacceptable ne semble avoir été décelé dans ce groupe de patients.

Gliome malin en progression ou récidive

Les données d’efficacité clinique chez les patients atteints de glioblastome multiforme (indice de performance Karnofsky IPK 70), en progression ou récidivant après une chirurgie et une RT, proviennent de deux essais cliniques avec TMZ par voie orale. L’un était un essai non comparatif chez 138 patients (29 % avaient reçu une chimiothérapie préalable), et l’autre était un essai randomisé contrôlé contre référence active comparant TMZ vs procarbazine chez un total de 225 patients (67 % avaient reçu une chimiothérapie préalable à base de nitrosourée). Dans les deux essais, le critère d’évaluation principal était la survie sans progression (SSP) définie par Imagerie de Résonnance Médicale (IRM) ou une aggravation neurologique. Dans l’essai non comparatif, la SSP à 6 mois était de 19 %, la survie médiane sans progression était de 2,1 mois, et la survie médiane globale de

5,4 mois. Le taux de réponse objective (TRO), défini par des IRM, était de 8 %.

Dans l’essai randomisé contrôlé contre référence active, la SSP à 6 mois était significativement plus importante pour le TMZ que pour la procarbazine (21 % versus 8 %, respectivement – Chi2 :

p = 0,008) avec une SSP médiane de 2,89 et 1,88 mois respectivement (log rank p = 0,0063). La survie médiane était de 7,34 et 5,66 mois respectivement pour le TMZ et la procarbazine (log rank p = 0,33). A 6 mois, le pourcentage des patients survivants était significativement plus élevé

dans le bras TMZ (60 %) comparé au bras procarbazine (44 %) (Chi2 : p = 0,019). Chez les patients préalablement traités par chimiothérapie un bénéfice a été noté pour ceux ayant un IPK ≥ 80.

Les données sur la durée jusqu’à aggravation de l’état neurologique comme celles sur la durée jusqu’à aggravation de l’indice de performance (Diminution jusqu’à un IPK < 70 ou diminution d'au moins 30 points) étaient en faveur du TMZ par rapport à la procarbazine. Les temps médians jusqu’à progression pour ces critères d’évaluation sont plus longs pour le TMZ que pour la procarbazine, entre 0,7 et 2,1 mois (log rank p = < 0,01 à 0,03).

Astrocytome anaplasique en récidive

Lors d’un essai de phase II prospectif, multicentrique évaluant la sécurité et l’efficacité du TMZ oral dans le traitement des patients atteints d’astrocytome anaplasique en première rechute, la SSP à

6 mois était de 46 %. La médiane de la SSP était de 5,4 mois. La médiane de la survie globale était de 14,6 mois. Le taux de réponse, basé sur une revue centralisée, était de 35 % (13 RC et 43 RP) sur la

population en intention de traiter (ITT) n=162. Chez 43 patients la stabilité de la maladie a été rapportée. La survie sans événement à 6 mois pour la population en intention de traiter était de 44 % avec une médiane de survie sans événement de 4,6 mois, ce qui était similaire aux résultats de survie sans progression. Pour la population histologiquement éligible, les résultats d’efficacité étaient similaires. L’obtention d’une réponse radiologique objective ou le maintien d’une stabilisation sans progression était fortement associé à une qualité de vie maintenue ou améliorée.

Population pédiatrique

TMZ oral a été étudié chez les enfants (3-18 ans) atteints d’un gliome du tronc cérébral en récidive ou d’un astrocytome de haut grade en récidive, administré quotidiennement pendant 5 jours tous les

28 jours. La tolérance au TMZ était similaire à celle de l’adulte.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Le TMZ est spontanément hydrolysé au pH physiologique, principalement en son métabolite actif, 3- méthyl-(triazen-1-yl)imidazole-4-carboxamide (MTIC). Le MTIC est spontanément hydrolysé en 5- amino-imidazole-4-carboxamide (AIC), un intermédiaire connu dans la biosynthèse de la purine et de l’acide nucléique, et en méthylhydrazine, métabolite actif alkylant supposé. Il semble que la cytotoxicité du MTIC soit principalement due à l'alkylation de l'ADN essentiellement aux positions O6 et N7 de la guanine. Concernant l'ASC du TMZ, l'exposition aux MTIC et AIC est ~ 2,4 % et 23 %, respectivement. In vivo, le t1/2 du MTIC était similaire à celui du TMZ, 1,8 heures.

Absorption

Après administration orale chez l’adulte, le TMZ est rapidement absorbé avec des pics de concentration observés parfois dès 20 minutes après administration (temps moyen compris entre 0,5 et 1,5 heures). Après administration orale de TMZ marqué au 14C, l’excrétion fécale moyenne de 14C dans les 7 jours suivant l’administration était de 0,8 % signe d’une absorption complète.

Distribution

Le TMZ est faiblement lié aux protéines plasmatiques (10 à 20 %), et par conséquent, est peu susceptible d’interagir avec des produits très fortement liés aux protéines.

Les études cliniques utilisant la technique de TEP (Tomographie par Emission de Positrons) et les données précliniques suggèrent que le TMZ traverse rapidement la barrière hémato-encéphalique et se retrouve dans le liquide céphalo-rachidien (LCR). La pénétration dans le LCR a été confirmée chez un patient ; sur la base de l’ASC du TMZ l’exposition du LCR était approximativement 30 % de celle du plasma, ce qui est cohérent avec les données chez l’animal.

Elimination

La demi-vie plasmatique (t ½) est approximativement de 1,8 heures. La voie principale d’élimination du C14 est la voie rénale. Après administration orale, environ 5 à 10 % de la dose sont retrouvés sous forme inchangée dans les urines dans les 24 heures, et le reste est excrété sous forme d’acide témozolomide, de 5-aminoimidazole-4-carboxamide (AIC) ou de métabolites polaires non identifiés.

L’augmentation des concentrations plasmatiques est dose-dépendante. La clairance plasmatique, le volume de distribution et la demi-vie sont indépendants de la dose.

Populations spéciales

L’analyse des paramètres pharmacocinétiques de population du TMZ a montré que la clairance plasmatique du TMZ est indépendante de l’âge, de la fonction rénale ou de la consommation de tabac. Dans une autre étude pharmacocinétique, les profils pharmacocinétiques plasmatiques des patients

atteints d’insuffisance hépatique faible à modéré étaient identiques à ceux observés chez les patients dont la fonction hépatique était normale.

Les enfants présentent une ASC plus élevée que les adultes ; cependant, la dose maximale tolérée (DMT) est de 1 000 mg/m2 par cycle de traitement à la fois chez l’enfant et chez l’adulte.

5.3 Données de sécurité préclinique

Des études de toxicité à cycle unique (5 jours de traitement, 23 jours sans traitement), à 3 et 6 cycles ont été réalisées chez le rat et le chien. Les principales cibles de la toxicité ont été la moelle osseuse, le système lymphoréticulaire, les testicules, le tractus gastro-intestinal et, pour des doses plus fortes, létales chez 60 % à 100 % des rats et des chiens testés, une dégénérescence rétinienne est survenue.

La plupart des phénomènes toxiques ont été réversibles, à l’exception des effets secondaires sur le système de reproduction mâle et de la dégénérescence rétinienne. Cependant, comme les doses impliquées dans cette dégénérescence appartiennent à l’intervalle de doses létales, et qu’aucun effet semblable n’a été observé lors des études cliniques, ce résultat n’a pas de signification clinique.

Le TMZ est un agent alkylant embryotoxique, tératogène et génotoxique. Le TMZ est plus toxique chez le rat et le chien que chez l’homme, et la dose thérapeutique est proche de la dose létale minimale chez le rat et le chien. Les diminutions dose-dépendantes du nombre des leucocytes et des plaquettes apparaissent comme des indicateurs sensibles de la toxicité. Différents types de néoplasmes ont été observés lors de l’étude de toxicité après 6 cycles de traitement chez le rat, dont carcinome mammaire, kérato-acanthome cutané et adénome baso-cellulaire alors qu’aucune tumeur, ni aucun changement prénéoplasique n’a été observé au cours des études chez le chien. Le rat semble être particulièrement sensible aux effets oncogènes du TMZ, avec l’apparition des premières tumeurs dans les 3 mois suivant le début du traitement. La période de latence est très courte, même pour un agent alkylant.

Les résultats des tests d’Ames/salmonella et d’aberration chromosomique sur lymphocyte humain démontrent l’existence d’un potentiel mutagène.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Contenu de la gélule : lactose anhydre,

silice colloïdale anhydre, carboxyméthylamidon sodique type A, acide tartarique,

acide stéarique.

Parois de la gélule : gélatine,

dioxyde de titane (E171), lauryl sulfate de sodium, oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172).

Marquage : laque,

propylène glycol, eau purifiée,

hydroxide d’ammonium, hydroxide de potassium, oxyde de fer noir (E172).

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

3 ans

6.4 Précautions particulières de conservation

Présentation en flacon

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

A conserver dans le flacon d’origine à l’abri de l’humidité.

Conserver le flacon soigneusement fermé.

Présentation en sachet-dose

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Présentation en flacon

Flacons de verre teinté de type I munis de bouchons sécurité-enfant en polypropylène contenant 5 ou 20 gélules.

L’étui contient un flacon.

Présentation en sachet-dose

Les sachets-dose se composent de polyéthylène à basse densité linéaire (pour la couche la plus profonde), d’aluminium et de polyéthylène téréphtalate.

Chaque sachet-dose contient une gélule et est dispensé dans un étui en carton. L’étui contient 5 ou 20 gélules, individuellement scellées dans des sachets-dose.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Les gélules ne doivent pas être ouvertes. Lorsqu’une gélule est détériorée, tout contact entre la poudre et la peau ou les muqueuses doit être évité. En cas de contact de Temodal avec la peau ou les muqueuses, laver immédiatement et abondamment à l’eau et au savon.

Les patients devront être avertis de tenir les gélules hors de la vue et de la portée des enfants, de préférence dans un endroit fermé à clé. L’ingestion accidentelle peut être mortelle pour les enfants.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Royaume-Uni

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/98/096/011

EU/1/98/096/012

EU/1/98/096/019

EU/1/98/096/020

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 26 janvier 1999.

Date de dernier renouvellement : 26 janvier 2009.

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Temodal 250 mg gélules

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque gélule contient 250 mg de témozolomide (temozolomide).

Excipient à effet notoire :

Chaque gélule contient 154,3 mg de lactose anhydre.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

Les gélules ont un corps et une coiffe opaques et blancs et sont marquées avec une encre noire. La coiffe est marquée avec « Temodal ». Le corps est marqué avec « 250 mg », le logo Schering-Plough et deux rayures.

4. DONNÉES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Temodal est indiqué pour le traitement :

-des patients adultes atteints d’un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué en association avec la radiothérapie (RT) puis en traitement en monothérapie.

-des enfants à partir de 3 ans, des adolescents et des patients adultes atteints d’un gliome malin, tel que glioblastome multiforme ou astrocytome anaplasique, présentant une récidive ou une progression après un traitement standard.

4.2 Posologie et mode d’administration

Temodal doit uniquement être prescrit par des médecins qui ont l’expérience du traitement oncologique des tumeurs cérébrales.

Un traitement antiémétique peut être administré (voir rubrique 4.4).

Posologie

Patients adultes avec un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué

Temodal est administré en association avec la radiothérapie focale (phase concomitante), suivi de témozolomide (TMZ) en monothérapie jusqu’à 6 cycles (phase de monothérapie).

Phase concomitante

TMZ est administré par voie orale à une dose de 75 mg/m2 quotidiennement pendant 42 jours, en association à la radiothérapie focale (60 Gy administrés en 30 fractions). Aucune réduction de dose n’est recommandée, mais le report ou l’interruption de l’administration de TMZ doit être décidé de manière hebdomadaire selon des critères de toxicité hématologique et non hématologique.

L’administration de TMZ peut être prolongée au-delà de la période concomitante de 42 jours (jusqu’à 49 jours) si toutes les conditions suivantes sont satisfaites :

-taux de neutrophiles (PNN) en valeur absolue 1,5 x 109/l

-taux de plaquettes 100 x 109/l

-toxicité non hématologique selon la classification « Common Toxicity Criteria » (CTC) Grade 1 (excepté pour l’alopécie, les nausées et les vomissements).

Pendant le traitement, une numération formule sanguine complète doit être effectuée chaque semaine. L’administration de TMZ doit être interrompue temporairement ou arrêtée définitivement pendant la phase concomitante selon les critères de toxicité hématologique et non hématologique tels que décrits dans le Tableau 1.

Tableau 1. Interruption temporaire ou arrêt définitif du traitement par TMZ pendant la phase concomitante par RT et TMZ

Toxicité

Interruption temporaire du

Arrêt définitif du TMZ

 

TMZa

 

Taux de neutrophiles en valeur absolue

0,5 et < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Taux de plaquettes

10 et < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

Toxicité non hématologique CTC

(excepté pour l’alopécie, les nausées,Grade 2 CTCGrade 3 ou 4 CTC les vomissements)

a : Le traitement concomitant avec TMZ peut être repris lorsque toutes les conditions suivantes sont rencontrées : taux de neutrophiles en valeur absolue 1,5 x 109/l ; taux de plaquettes 100 x 109/l ; toxicité non hématologique CTC Grade 1 (excepté pour l’alopécie, les nausées, les vomissements).

Phase de monothérapie

Quatre semaines après avoir terminé la phase concomitante de traitement par TMZ + RT, TMZ est administré jusqu’à 6 cycles de traitement en monothérapie. La dose pendant le cycle 1 (monothérapie) est de 150 mg/m2 une fois par jour pendant 5 jours suivis de 23 jours sans traitement. Au début du cycle 2, la dose est augmentée à 200 mg/m2 si la toxicité non hématologique CTC pour le cycle 1 est de Grade 2 (excepté pour l’alopécie, les nausées et les vomissements), le taux de neutrophiles (PNN) en valeur absolue est 1,5 x 109/l, et le taux de plaquettes est 100 x 109/l. Si la dose n’est pas augmentée au cycle 2, l’augmentation ne doit pas être effectuée aux cycles suivants. Une fois augmentée, la dose demeure à 200 mg/m2 par jour pour les 5 premiers jours de chaque cycle suivant à moins qu’une toxicité apparaisse. Les diminutions de dose et les arrêts pendant la phase de monothérapie doivent être effectués selon les tableaux 2 et 3.

Pendant le traitement, une numération formule sanguine complète doit être effectuée au Jour 22 (21 jours après la première dose de TMZ). La dose doit être réduite ou l’administration interrompue selon le Tableau 3.

Tableau 2. Différents niveaux de dose de TMZ pour le traitement en monothérapie

Niveau de dose

Dose de TMZ

Remarques

 

(mg/m2/jour)

 

– 1

Diminution pour toxicité antérieure

Dose pendant le cycle 1

Dose pendant les cycles 2 à 6 en l’absence de toxicité

Tableau 3. Diminution de dose de TMZ ou arrêt pendant le traitement en monothérapie

 

Toxicité

Diminution de TMZ d’un

Arrêt de TMZ

 

 

niveau de dosea

 

Taux de neutrophiles en valeur absolue

< 1,0 x 109/l

Voir annotation b

Taux de plaquettes

< 50 x 109/l

Voir annotation b

Toxicité non hématologique CTC

 

Grade 4b CTC

(excepté pour l’alopécie, les nausées, les

Grade 3 CTC

vomissements)

 

 

a :

les niveaux de dose de TMZ sont listés dans le Tableau 2.

 

b :

le TMZ doit être arrêté si :

 

 

le niveau de posologie-1 (100 mg/m2) provoque toujours une toxicité inacceptable

la même toxicité non hématologique Grade 3 (excepté pour l’alopécie, les nausées, les vomissements) se reproduit après réduction de dose.

Patients adultes et enfants âgés de 3 ans ou plus atteints d’un gliome malin en progression ou récidive :

Un cycle de traitement comprend 28 jours. Chez les patients n’ayant pas reçu de chimiothérapie au préalable, TMZ est administré par voie orale à la dose de 200 mg/m2 une fois par jour pendant les 5 premiers jours du cycle puis le traitement devra être arrêté pendant les 23 jours suivants (total de

28 jours). Chez les patients ayant reçu une chimiothérapie préalable, la dose initiale est de 150 mg/m2 une fois par jour, puis est augmentée lors du second cycle à 200 mg/m2 une fois par jour, pendant

5 jours s’il n’y a pas de toxicité hématologique (voir rubrique 4.4).

Populations spéciales

Population pédiatrique

Chez les enfants âgés de 3 ans ou plus, TMZ est uniquement utilisé dans le traitement du gliome malin en progression ou récidive. L’expérience chez ces enfants est très limitée (voir rubriques 4.4 et 5.1). La sécurité et l’efficacité de TMZ chez les enfants de moins de 3 ans n’a pas été établie. Aucune donnée n’est disponible.

Patients atteints d’une insuffisance hépatique ou rénale

Les paramètres pharmacocinétiques du TMZ étaient comparables chez les patients ayant une fonction hépatique normale et chez ceux atteints d’une insuffisance hépatique faible ou modérée. Aucune donnée n’est disponible concernant l’administration de TMZ chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (stade C de la classification de Child) ou d’insuffisance rénale. Sur la base des propriétés pharmacocinétiques du TMZ, il est peu probable qu’une réduction de dose soit nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère ou de n’importe quel degré d’insuffisance rénale. Cependant, des précautions doivent être prises lorsque TMZ est administré chez ces patients.

Patients âgés

Sur la base d’une analyse pharmacocinétique de population chez des patients âgés de 19 à 78 ans, la clairance du TMZ n’est pas affectée par l’âge. Cependant, les patients âgés (> 70 ans) semblent avoir un risque augmenté de neutropénie et trombocytopénie (voir rubrique 4.4).

Mode d’administration

Temodal gélules doit être administré à jeun.

Les gélules doivent être avalées entières avec un verre d’eau et ne doivent pas être ouvertes ni mâchées.

Si des vomissements surviennent après l’administration de la dose, ne pas administrer une deuxième dose le même jour.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Hypersensibilité à la dacarbazine (DTIC).

Myélosuppression sévère (voir rubrique 4.4).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Infections opportunistes et réactivation d’infections

Des infections opportunistes (telle que la pneumonie à Pneumocystis jirovecii) et la réactivation d’infections (telles que VHB et CMV) ont été observées pendant le traitement par TMZ (voir rubrique 4.8).

Méningo-encéphalite herpétique

Dans certains cas postérieurs à la mise sur le marché, une méningo-encéphalite herpétique (ayant parfois entraîné une issue fatale) a été observée chez des patients recevant TMZ en association avec une radiothérapie, notamment en cas d’administration concomitante de stéroïdes.

Pneumomie à Pneumocystis jirovecii

Dans un essai pilote, les patients ayant reçu du TMZ de manière concomitante à la radiothérapie sur un schéma prolongé de 42 jours ont montré un risque particulier de développer des pneumonies à Pneumocystis jirovecii (PPC). Ainsi, une prophylaxie pour la pneumonie à PPC est requise pour tous les patients recevant TMZ de manière concomitante à la radiothérapie pour les 42 jours de traitement (avec un maximum de 49 jours) quelque soit le taux de lymphocytes. Si une lymphopénie se produit, ils doivent continuer la prophylaxie jusqu’à retrouver une lymphopénie de Grade ≤ 1.

Il peut y avoir une fréquence plus importante de PPC quand TMZ est administré selon un schéma de traitement plus long. Néanmoins, tous les patients recevant TMZ, particulièrement les patients recevant des stéroïdes, doivent être surveillés attentivement concernant le développement de PPC, quel que soit le schéma de traitement. Des cas d'insuffisance respiratoire fatale ont été rapportés chez des patients utilisant TMZ, en particulier en association avec la dexaméthasone ou d'autres stéroïdes.

VHB

Des cas d’hépatite liée à une réactivation du virus de l’hépatite B (VHB) ont été rapportés, incluant certains cas d’évolution fatale. Les patients présentant une sérologie positive pour l'hépatite B (incluant les patients présentant une hépatite B active) doivent être adressés à un médecin spécialisé en hépatologie avant l’instauration du traitement. Au cours du traitement, les patients devront être surveillés et pris en charge de façon appropriée.

Hépatotoxicité

Des cas d’atteintes hépatiques, dont des cas d’insuffisance hépatique fatale, ont été rapportés chez des patients traités par TMZ (voir rubrique 4.8). Avant l’initiation du traitement, des examens de la fonction hépatique devront être réalisés pour obtenir des valeurs de référence. En cas d’anomalies, les médecins devront évaluer le rapport bénéfice/risque incluant le risque d’insuffisance hépatique fatale, avant d’initier le traitement par le témozolomide. Chez les patients qui ont un cycle de traitement de

42 jours, les examens de la fonction hépatique devront être répétés au milieu du cycle. Les examens de la fonction hépatique devront être réalisés après chaque cycle de traitement chez tous les patients. Chez les patients ayant des perturbations significatives de la fonction hépatique, les médecins devront évaluer le rapport bénéfice/risque de la poursuite du traitement. Une toxicité hépatique peut survenir plusieurs semaines, voire plus, après la dernière prise de témozolomide.

Tumeurs malignes

Des cas de syndromes myélodysplasiques et de tumeurs malignes secondaires, incluant la leucémie myéloïde, ont également été observés, très rarement (voir rubrique 4.8).

Traitement antiémétique

Les nausées et les vomissements sont très fréquemment associés au TMZ.

Un traitement antiémétique peut être administré avant ou après administration de TMZ.

Patients adultes atteints d’un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué

Une prophylaxie antiémétique est recommandée avant la dose initiale en phase concomitante. Une telle prophylaxie est fortement recommandée pendant la phase de monothérapie.

Patients avec un gliome malin en progression ou récidive

Les patients qui ont eu des vomissements sévères (Grade 3 ou 4) au cours des cycles de traitement antérieurs peuvent nécessiter un traitement antiémétique.

Paramètres biologiques

Chez les patients traités avec TMZ, une myélosuppression peut survenir, y compris une pancytopénie prolongée pouvant entraîner une anémie aplasique qui dans certains cas, a eu une issue fatale. Dans certains cas, l'exposition concomitante à des médicaments pouvant être à l’origine d'une anémie aplasique, y compris la carbamazépine, phénytoïne et sulfamethoxazole/triméthoprime, complique l'évaluation.

Avant administration, les paramètres biologiques doivent être les suivants : PNN ≥ 1,5 x 109/l et taux de plaquettes ≥ 100 x 109/l. Une numération formule sanguine complète doit être effectuée au Jour 22 (21 jours après la première dose) ou dans un délai de 48 heures suivant ce jour, et chaque semaine jusqu’à un taux PNN > 1,5 x 109/l et un taux de plaquettes > 100 x 109/l. Si le taux de PNN tombe à une valeur < 1,0 x 109/l ou le taux de plaquettes est < 50 x 109/l pendant n’importe quel cycle, la dose doit être diminuée d’un niveau au prochain cycle (voir rubrique 4.2). Les niveaux de doses incluent 100 mg/m2, 150 mg/m2, et 200 mg/m2. La plus basse dose recommandée est 100 mg/m2.

Population pédiatrique

Il n’existe aucune expérience clinique de l’utilisation de TMZ chez les enfants de moins de 3 ans. L’expérience chez les enfants plus âgés et les adolescents est très limitée (voir rubriques 4.2 et 5.1).

Patients âgés (> 70 ans)

Les patients âgés présentent un risque plus élevé de neutropénie et de thrombocytopénie comparativement aux patients plus jeunes. Par conséquent, une attention particulière est nécessaire lorsque TMZ est administré chez les patients âgés.

Hommes traités

Il est conseillé aux hommes traités par TMZ de ne pas procréer jusqu’à 6 mois après la dernière dose prise et de se renseigner sur la cryoconservation du sperme avant d’initier le traitement (voir rubrique 4.6).

Lactose

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares).

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Dans une autre étude de phase I, l’administration simultanée de TMZ et de ranitidine ne modifie pas l’absorption du témozolomide ou l’exposition à son métabolite actif le monométhyl triazénoimidazole carboxamide (MTIC).

L’administration de TMZ lors des repas se traduit par une diminution de 33 % de la Cmax et par une diminution de 9 % de l’aire sous la courbe (ASC).

Comme on ne peut pas exclure que ce changement de la Cmax ait une signification clinique, Temodal doit être administré en dehors des repas.

Selon une analyse pharmacocinétique de population lors des essais de phase II, l’administration concomitante de dexaméthasone, de prochlorpérazine, de phénytoïne, de carbamazépine, d’ondansétron, d’antagonistes des récepteurs H2, ou de phénobarbital ne modifie pas la clairance du TMZ. L’administration concomitante d’acide valproïque a été associée à une diminution faible mais statistiquement significative de la clairance du TMZ.

Aucune étude n’a été réalisée pour déterminer l’effet du TMZ sur le métabolisme ou l’élimination d’autres médicaments. Cependant, comme le TMZ ne subit pas de métabolisme hépatique et présente une faible liaison aux protéines plasmatiques, il ne devrait pas affecter les paramètres pharmacocinétiques d’autres médicaments (voir rubrique 5.2).

L’utilisation de TMZ en association avec d’autres agents myélosuppresseurs est susceptible d’accroître le risque de myélosuppression.

Population pédiatrique

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’existe aucune donnée chez la femme enceinte. Lors des études précliniques conduites chez le rat et le lapin ayant reçu une dose de 150 mg/m2 de TMZ, des effets tératogènes et/ou toxiques pour le fœtus ont été démontrés (voir rubrique 5.3). Temodal ne doit pas être administré chez la femme enceinte. Si l’administration est envisagée pendant la grossesse, la patiente doit être prévenue du risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

On ne sait pas si TMZ est excrété dans le lait maternel. Par conséquent, l’allaitement doit être interrompu pendant le traitement par TMZ.

Fertilité

Il est conseillé aux femmes en âge de procréer d’utiliser une contraception efficace afin d’éviter toute grossesse lorsqu’elles reçoivent TMZ.

Fertilité masculine

TMZ peut avoir des effets génotoxiques. Par conséquent, il est conseillé aux hommes traités par ce dernier de ne pas procréer jusqu’à 6 mois après avoir reçu la dernière dose et de se renseigner sur la cryoconservation du sperme avant d’initier le traitement, compte tenu de la possibilité d’infertilité irréversible due à la thérapie avec le TMZ.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

TMZ a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines en raison de la fatigue et de la somnolence (voir rubrique 4.8).

4.8 Effets indésirables

Expérience issue d’essai clinique

Chez les patients traités avec TMZ, que celui-ci soit utilisé en association avec la radiothérapie ou en monothérapie suivi d’une radiothérapie pour un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué, ou qu’il soit administré en monothérapie chez les patients atteints d’un gliome en progression ou en récidive, les effets indésirables très fréquents rapportés étaient similaires : nausées, vomissements, constipation, anorexie, mal de tête et fatigue. Des convulsions ont été rapportées très fréquemment chez les patients ayant un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué en monothérapie, et un rash a été rapporté très fréquemment chez les patients ayant un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué recevant TMZ et la radiothérapie de manière concomitante et également en monothérapie, et fréquemment chez les patients présentant un gliome en récidive. La plupart des effets indésirables hématologiques ont été rapportés fréquemment ou très fréquemment dans les deux indications (Tableaux 4 et 5) ; la fréquence des anomalies des paramètres biologiques de Grade 3-4 est mentionnée après chaque tableau.

Dans les tableaux, les effets indésirables sont listés selon la Classification des Systèmes d’Organe et par fréquence. Les groupes de fréquence sont définis selon la convention suivante : très fréquent

( 1/10) ; fréquent ( 1/100, < 1/10) ; peu fréquent ( 1/1 000, < 1/100) ; rare ( 1/10 000,

< 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué

Le tableau 4 rapporte les événements indésirables survenus au cours du traitement observés chez les patients atteints d’un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué pendant les phases concomitantes et de monothérapie du traitement.

Tableau 4 : Evénements survenus au cours du traitement observés pendant les phases concomitantes et de monothérapie du traitement chez les patients atteints d’un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué

Classification des

TMZ + RT concomitante

TMZ en monothérapie

systèmes d’organe

n=288*

n=224

Infections et infestations

 

 

 

 

Fréquent :

Infection, Herpes simplex, infection des

Infection, candidose orale

 

plaies, pharyngite, candidose orale

 

Peu fréquent :

 

Herpes simplex, zona, symptômes pseudo-

 

 

grippaux

Tableau 4 : Evénements survenus au cours du traitement observés pendant les phases concomitantes et de monothérapie du traitement chez les patients atteints d’un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué

Classification des

 

TMZ + RT concomitante

TMZ en monothérapie

systèmes d’organe

 

n=288*

n=224

Affections hématologiques et du système lymphatique

 

Fréquent :

 

Neutropénie, thrombocytopénie,

Neutropénie fébrile, thrombocytopénie,

 

 

lymphopénie, leucopénie

anémie, leucopénie

Peu fréquent :

 

Neutropénie fébrile, anémie

Lymphopénie, pétéchie

Affections endocriniennes

 

Peu fréquent :

 

Syndrome cushingoïde

Syndrome cushingoïde

Troubles du métabolisme et de la nutrition

 

Très fréquent :

 

Anorexie

Anorexie

Fréquent :

 

Hyperglycémie, perte de poids

Perte de poids

Peu fréquent :

 

Hypokaliémie, augmentation des

Hyperglycémie, prise de poids

 

 

phosphatases alcalines, prise de poids

 

Affections psychiatriques

 

Fréquent :

 

Anxiété, instabilité émotionnelle, insomnie

Anxiété, dépression, instabilité émotionnelle,

 

 

 

insomnie

Peu fréquent :

 

Agitation, apathie, trouble du

Hallucination, amnésie

 

 

comportement, dépression, hallucination

 

Affections du système nerveux

 

Très fréquent :

 

Céphalée

Convulsions, céphalée

Fréquent :

 

Convulsions, baisse de conscience,

Hémiparésie, aphasie, troubles de l’équilibre,

 

 

somnolence, aphasie, trouble de

somnolence, confusion, étourdissements,

 

 

l’équilibre, étourdissements, confusion,

troubles de la mémoire, concentration altérée,

 

 

troubles de la mémoire, concentration

dysphasie, troubles neurologiques (NOS),

 

 

altérée, neuropathie, paresthésie, trouble

neuropathie, neuropathie périphérique,

 

 

de la parole, tremblements

paresthésie, trouble de la parole, tremblements

 

 

 

 

Peu fréquent :

 

Etat de mal épileptique, trouble

Hémiplégie, ataxie, coordination anormale,

 

 

extrapyramidal, hémiparésie, ataxie,

démarche anormale, hyperesthésie, trouble

 

 

altération de la cognition, dysphasie,

sensoriel

 

 

démarche anormale, hyperesthésie,

 

 

 

hypoesthésie, troubles neurologiques

 

 

 

(NOS), neuropathie périphérique

 

Affections oculaires

 

 

Fréquent :

 

Vision floue

Trouble du champ visuel, vision floue,

 

 

 

diplopie

Peu fréquent :

 

Hémianopsie, acuité visuelle réduite,

Acuité visuelle réduite, douleur oculaire,

 

 

trouble de la vision, défaut du champ

sécheresse oculaire

 

 

visuel, douleur oculaire

 

Affections de l’oreille et du labyrinthe

 

Fréquent :

 

Baisse de l’audition

Baisse de l’audition, acouphène

 

 

 

 

Peu fréquent :

 

Otite moyenne, acouphène, hyperacousie,

Surdité, vertige, douleur à l’oreille

 

 

douleur à l’oreille

 

Affections cardiaques

 

Fréquent :

 

Palpitation

 

Affections vasculaires

 

Fréquent :

 

Hémorragie, oedème, oedème des jambes

Hémorragie, thrombose veineuse profonde,

 

 

 

oedème des jambes

Peu fréquent :

 

Hémorragie cérébrale, hypertension

Embolie pulmonaire, oedème, oedème

 

 

 

périphérique

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

 

Fréquent :

 

Dyspnée, toux

Dyspnée, toux

Peu fréquent :

 

Pneumonie, infection des voies aériennes

Pneumonie, sinusite, infection des voies

 

 

hautes, congestion nasale

aériennes hautes, bronchite

Tableau 4 : Evénements survenus au cours du traitement observés pendant les phases concomitantes et de monothérapie du traitement chez les patients atteints d’un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué

Classification des

TMZ + RT concomitante

TMZ en monothérapie

systèmes d’organe

n=288*

n=224

Affections gastro-intestinales

 

Très fréquents :

Constipation, nausées, vomissements

Constipation, nausées, vomissements

Fréquent :

Stomatite, diarrhée, douleur abdominale,

Stomatite, diarrhée, dyspepsie, dysphagie,

 

dyspepsie, dysphagie

bouche sèche

Peu fréquent :

 

Distension abdominale, incontinence fécale,

 

 

troubles gastro-intestinaux (NOS), gastro-

 

 

entérite, hémorroïdes

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

 

Très fréquent :

Rash, alopécie

Rash, alopécie

 

 

 

Fréquent :

Dermatite, sécheresse cutanée, érythème,

Sécheresse cutanée, prurit

 

prurit

 

Peu fréquent :

Exfoliation cutanée, réaction de

Erythème, pigmentation anormale,

 

photosensibilité, pigmentation anormale

transpiration accrue

Affections musculo-squelettiques et systémiques

 

Fréquent :

Faiblesse musculaire, arthralgie

Faiblesse musculaire, arthralgie, douleur

 

 

musculosquelettique, myalgie

Peu fréquent :

Myopathie, douleur dorsale, douleur

Myopathie, douleur dorsale

 

musculosquelettique, myalgie

 

Affections du rein et des voies urinaires

 

Fréquent :

Miction fréquente, incontinence urinaire

Incontinence urinaire

 

 

 

Peu fréquent :

 

Dysurie

 

 

 

Affections des organes de reproduction et du sein

 

Peu fréquent :

Impuissance

Hémorragie vaginale, ménorragie,

 

 

aménorrhée, vaginite, douleur mammaire

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

 

Très fréquent :

Fatigue

Fatigue

Fréquent :

Réaction allergique, fièvre, lésions

Réaction allergique, fièvre, lésions radiques,

 

radiques, œdème de la face, douleur,

douleur, altération du goût

 

altération du goût

 

Peu fréquent :

Asthénie, bouffées vasomotrices, bouffées

Asthénie, oedème de la face, douleur,

 

de chaleur, aggravation de l’état, raideur,

aggravation de l’état, raideur, trouble dentaire

 

décoloration de la langue, parosmie, soif

 

Investigations

 

 

Fréquent :

Augmentation des ALAT

Augmentation des ALAT

Peu fréquent : Augmentation des enzymes hépatiques, augmentation des Gamma GT, augmentation des ASAT

* Un patient randomisé dans le bras radiothérapie seule a reçu TMZ + RT.

Résultats de laboratoire

Une myélosuppression (neutropénie et thrombocytopénie), connue comme étant la toxicité dose- limitante de la plupart des agents cytotoxiques, y compris le TMZ, a été observée. Parmi les anomalies de laboratoire associées à des événements indésirables apparues au cours de la phase concomitante et de monothérapie, les anomalies de neutrophiles de Grade 3 ou 4 incluant les événements neutropéniques étaient observés chez 8 % des patients. Les anomalies de Grades 3 ou 4 des thrombocytes, incluant les événements de thrombocytopénie ont été observées chez 14 % des patients qui recevaient TMZ.

Gliome malin en récidive ou progression

Lors des essais cliniques, les effets indésirables liés au traitement les plus fréquemment rapportés ont été des troubles gastro-intestinaux, plus particulièrement nausées (43 %) et vomissements (36 %). Ces effets ont été habituellement de Grade 1 ou 2 (0 à 5 épisodes de vomissements par 24 heures) et ont disparu spontanément ou ont été rapidement contrôlés par un traitement antiémétique standard. L’incidence des nausées et vomissements sévères a été de 4 %.

Le tableau 5 comprend les effets indésirables rapportés lors des essais cliniques dans le cadre de gliome malin en progression ou récidive et suite à la mise sur le marché de Temodal.

Tableau 5. Effets indésirables chez les patients atteints d’un gliome malin en progression ou récidive

Infections et infestations

Rare :

Infections opportunistes, incluant PPC

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent :

Neutropénie ou lymphopénie (Grade 3-4),

 

thrombocytopénie (Grade 3-4)

Peu fréquent :

Pancytopénie, anémie (Grade 3-4), leucopénie

 

 

Troubles du métabolisme et de la nutrition

 

Très fréquent :

Anorexie

 

 

Fréquent :

Perte de poids

 

 

Affections du système nerveux

 

Très fréquent :

Céphalée

 

 

Fréquent :

Somnolence, étourdissements, paresthésie

 

 

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent :

Dyspnée

Affections gastro-intestinales

 

Très fréquent :

Vomissements, nausées, constipation

Fréquent :

Diarrhée, douleur abdominale, dyspepsie

 

 

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

 

Fréquent :

Rash, prurit, alopécie

 

 

Très rare :

Erythème multiforme, érythrodermie, urticaire, exanthème

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très fréquent :

Fatigue

Fréquent :

Fièvre, asthénie, raideur, malaise, douleur, altération du

 

goût

Très rare :

Réactions allergiques, incluant anaphylaxie, angiœdème

 

 

Résultats de laboratoire

Une thrombocytopénie et une neutropénie de Grade 3 ou 4 sont survenues respectivement chez 19 % et 17 %, des patients traités pour gliome malin. Cela a entraîné une hospitalisation et/ou un arrêt de TMZ respectivement chez 8 % et 4 % des patients. La myélosuppression était prévisible (habituellement lors des premiers cycles de traitement, avec un nadir entre le Jour 21 et le Jour 28), et rapidement réversible, généralement en 1 - 2 semaines. Il n’a pas été observé de myélosuppression cumulative. La présence de thrombocytopénie peut augmenter le risque de saignements, et la présence de neutropénie ou de leucopénie peut augmenter le risque d’infection.

Genre

Dans une analyse pharmacocinétique de population d’un essai clinique, il y a eu 101 femmes et 169 hommes pour qui les taux de nadir des neutrophiles étaient disponibles et 110 femmes et

174 hommes pour qui les taux de nadir des plaquettes étaient disponibles. Il y a eu des taux supérieurs

de neutropénie de Grade 4 (PNN < 0,5 x 109/l), 12 % vs 5 %, et de thrombocytopénie (< 20 x 109/l), 9 % vs 3 %, chez les femmes vs chez les hommes durant le premier cycle du traitement. Dans une

série de 400 sujets ayant un gliome en récidive, une neutropénie de Grade 4 est survenue chez 8 % des femmes vs 4 % des hommes et une thrombocytopénie de Grade 4 chez 8 % des femmes vs 3 % des hommes durant le premier cycle du traitement. Dans une étude de 288 sujets avec un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué, une neutropénie de Grade 4 survenait chez 3 % des femmes vs 0 % des hommes et une thrombocytopénie de Grade 4 chez 1 % des femmes vs 0 % des hommes durant le premier cycle du traitement.

Population pédiatrique

TMZ par voie orale a été étudié chez des enfants (3-18 ans) atteints d’un gliome du tronc cérébral en récidive ou d’un astrocytome de haut grade en récidive, administré quotidiennement pendant 5 jours consécutifs tous les 28 jours. Bien que les données soient limitées, la tolérance attendue chez les enfants devrait être similaire à celle de chez l’adulte. La sécurité de TMZ chez les enfants de moins de 3 ans n’a pas été établie.

Depuis la commercialisation

Les effets indésirables graves suivants ont été identifiés depuis la commercialisation :

Tableau 6. Résumé des événements rapportés avec le témozolomide depuis la commercialisation

Infections et infestations*

 

Peu fréquent :

 

infection à cytomégalovirus, réactivation d’une

 

 

infection comme le cytomégalovirus ou le virus de

 

 

l’hépatite B, méningo-encéphalite herpétique

Affections hématologiques et du système lymphatique

 

Très rare :

 

pancytopénie prolongée, anémie aplasique

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées

 

Très rare :

 

syndrome myélodysplasique (SMD), tumeurs

 

 

malignes secondaires, incluant la leucémie myéloïde

Affections endocriniennes*

 

Peu fréquent :

 

diabète insipide

 

 

 

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

 

Très rare :

 

pneumopathies /pneumonies interstitielles, fibrose

 

 

pulmonaire, insuffisance respiratoire

Affections hépatobiliaires*

 

Fréquent :

 

élévation des enzymes hépatiques

Peu fréquent :

 

hyperbilirubinémie, cholestase, hépatite, atteinte

 

 

hépatique, insuffisance hépatique

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

 

Très rare :

 

nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-

 

 

Johnson

Incluant des cas d’issue fatale

 

 

* Fréquences estimées à partir des données des essais cliniques

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Les doses de 500, 750, 1 000 et 1 250 mg/m2 (dose totale par cycle de 5 jours) ont été évaluées cliniquement chez les patients. La toxicité dose-limitante a été la toxicité hématologique et était

rapportée avec toute dose mais attendue pour être plus sévère aux doses supérieures. Un surdosage de 10 000 mg (dose totale pour un seul cycle, sur 5 jours) a été constaté chez un patient et les effets indésirables rapportés étaient pancytopénie, pyrexie, défaillance de multiples organes et décès. Chez des patients ayant pris la dose recommandée pendant plus de 5 jours de traitement (jusqu’à 64 jours) les effets indésirables incluaient une aplasie médullaire, avec ou sans infection, dans certains cas sévère et prolongée et pouvant entraîner un décès. En cas de surdosage, un bilan hématologique est nécessaire. Des soins intensifs doivent être mis en place si nécessaire.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques – Autres agents alkylants, code ATC : L01AX03

Mécanisme d’action

Le témozolomide est un dérivé triazène qui subit une conversion chimique rapide à pH physiologique en monométhyl triazenoimidazole carboxamide (MTIC) actif. La cytotoxicité du MTIC est vraisemblablement due principalement à une alkylation de la guanine en position O6 et à une alkylation supplémentaire en position N7. Les lésions cytotoxiques qui sont développées par la suite sont supposées entraîner une réparation aberrante de l’ADN méthylé.

Efficacité et sécurité clinique

Glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué

Un total de 573 patients ont été randomisés pour recevoir soit TMZ + RT (n=287) soit RT seule (n=286). Les patients dans le bras TMZ + RT ont reçu TMZ concomitant (75 mg/m2) une fois par jour, en commençant le premier jour de la RT jusqu’au dernier jour de la RT, pendant 42 jours (avec un maximum de 49 jours). Ceci a été suivi de TMZ en monothérapie (150 - 200 mg/m2) les Jours 1 - 5 de chaque cycle de 28 jours jusqu’à 6 cycles, commençant 4 semaines après la fin de la RT. Les patients dans le bras contrôle ont reçu seulement de la RT. La prophylaxie de la pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPC) a été exigée pendant le traitement par RT et TMZ associés.

Le TMZ a été administré comme traitement d’entretien dans la phase de suivi chez 161 des

282 patients (57 %) dans le bras radiothérapie seule, et 62 des 277 patients (22 %) dans le bras TMZ + RT.

Le hazard ratio (HR) pour la survie globale était 1,59 (95 % IC pour HR = 1,33 – 1,91) avec un log- rank p < 0,0001 en faveur du bras TMZ. La probabilité estimée de survie à 2 ans ou plus (26 % vs 10 %) est plus importante pour le bras radiothérapie + TMZ. L’addition de TMZ de manière concomitante à la RT, suivie de TMZ en monothérapie dans le traitement des patients avec un

glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué a démontré une amélioration de la survie globale (SG) statistiquement significative comparée à la RT seule (Figure 1).

Figure 1 Courbe de Kaplan-Meier pour la survie globale (population Intent-to-Treat)

Les résultats de l’étude n’étaient pas cohérents dans le sous-groupe de patients avec un faible

« performance status » (OMS, PS=2, n=70), où la survie globale et le temps de progression étaient similaires dans les deux bras. Cependant, aucun risque inacceptable ne semble avoir été décelé dans ce groupe de patients.

Gliome malin en progression ou récidive

Les données d’efficacité clinique chez les patients atteints de glioblastome multiforme (indice de performance Karnofsky IPK 70), en progression ou récidivant après une chirurgie et une RT, proviennent de deux essais cliniques avec TMZ par voie orale. L’un était un essai non comparatif chez 138 patients (29 % avaient reçu une chimiothérapie préalable), et l’autre était un essai randomisé contrôlé contre référence active comparant TMZ vs procarbazine chez un total de 225 patients (67 % avaient reçu une chimiothérapie préalable à base de nitrosourée). Dans les deux essais, le critère d’évaluation principal était la survie sans progression (SSP) définie par Imagerie de Résonnance Médicale (IRM) ou une aggravation neurologique. Dans l’essai non comparatif, la SSP à 6 mois était de 19 %, la survie médiane sans progression était de 2,1 mois, et la survie médiane globale de

5,4 mois. Le taux de réponse objective (TRO), défini par des IRM, était de 8 %.

Dans l’essai randomisé contrôlé contre référence active, la SSP à 6 mois était significativement plus importante pour le TMZ que pour la procarbazine (21 % versus 8 %, respectivement – Chi2 :

p = 0,008) avec une SSP médiane de 2,89 et 1,88 mois respectivement (log rank p = 0,0063). La survie médiane était de 7,34 et 5,66 mois respectivement pour le TMZ et la procarbazine (log rank p = 0,33). A 6 mois, le pourcentage des patients survivants était significativement plus élevé

dans le bras TMZ (60 %) comparé au bras procarbazine (44 %) (Chi2 : p = 0,019). Chez les patients préalablement traités par chimiothérapie un bénéfice a été noté pour ceux ayant un IPK ≥ 80.

Les données sur la durée jusqu’à aggravation de l’état neurologique comme celles sur la durée jusqu’à aggravation de l’indice de performance (Diminution jusqu’à un IPK < 70 ou diminution d'au moins 30 points) étaient en faveur du TMZ par rapport à la procarbazine. Les temps médians jusqu’à progression pour ces critères d’évaluation sont plus longs pour le TMZ que pour la procarbazine, entre 0,7 et 2,1 mois (log rank p = < 0,01 à 0,03).

Astrocytome anaplasique en récidive

Lors d’un essai de phase II prospectif, multicentrique évaluant la sécurité et l’efficacité du TMZ oral dans le traitement des patients atteints d’astrocytome anaplasique en première rechute, la SSP à

6 mois était de 46 %. La médiane de la SSP était de 5,4 mois. La médiane de la survie globale était de 14,6 mois. Le taux de réponse, basé sur une revue centralisée, était de 35 % (13 RC et 43 RP) sur la

population en intention de traiter (ITT) n=162. Chez 43 patients la stabilité de la maladie a été rapportée. La survie sans événement à 6 mois pour la population en intention de traiter était de 44 % avec une médiane de survie sans événement de 4,6 mois, ce qui était similaire aux résultats de survie sans progression. Pour la population histologiquement éligible, les résultats d’efficacité étaient similaires. L’obtention d’une réponse radiologique objective ou le maintien d’une stabilisation sans progression était fortement associé à une qualité de vie maintenue ou améliorée.

Population pédiatrique

TMZ oral a été étudié chez les enfants (3-18 ans) atteints d’un gliome du tronc cérébral en récidive ou d’un astrocytome de haut grade en récidive, administré quotidiennement pendant 5 jours tous les

28 jours. La tolérance au TMZ était similaire à celle de l’adulte.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Le TMZ est spontanément hydrolysé au pH physiologique, principalement en son métabolite actif, 3- méthyl-(triazen-1-yl)imidazole-4-carboxamide (MTIC). Le MTIC est spontanément hydrolysé en 5- amino-imidazole-4-carboxamide (AIC), un intermédiaire connu dans la biosynthèse de la purine et de l’acide nucléique, et en méthylhydrazine, métabolite actif alkylant supposé. Il semble que la cytotoxicité du MTIC soit principalement due à l'alkylation de l'ADN essentiellement aux positions O6 et N7 de la guanine. Concernant l'ASC du TMZ, l'exposition aux MTIC et AIC est ~ 2,4 % et 23 %, respectivement. In vivo, le t1/2 du MTIC était similaire à celui du TMZ, 1,8 heures.

Absorption

Après administration orale chez l’adulte, le TMZ est rapidement absorbé avec des pics de concentration observés parfois dès 20 minutes après administration (temps moyen compris entre 0,5 et 1,5 heures). Après administration orale de TMZ marqué au 14C, l’excrétion fécale moyenne de 14C dans les 7 jours suivant l’administration était de 0,8 % signe d’une absorption complète.

Distribution

Le TMZ est faiblement lié aux protéines plasmatiques (10 à 20 %), et par conséquent, est peu susceptible d’interagir avec des produits très fortement liés aux protéines.

Les études cliniques utilisant la technique de TEP (Tomographie par Emission de Positrons) et les données précliniques suggèrent que le TMZ traverse rapidement la barrière hémato-encéphalique et se retrouve dans le liquide céphalo-rachidien (LCR). La pénétration dans le LCR a été confirmée chez un patient ; sur la base de l’ASC du TMZ l’exposition du LCR était approximativement 30 % de celle du plasma, ce qui est cohérent avec les données chez l’animal.

Elimination

La demi-vie plasmatique (t ½) est approximativement de 1,8 heures. La voie principale d’élimination du C14 est la voie rénale. Après administration orale, environ 5 à 10 % de la dose sont retrouvés sous forme inchangée dans les urines dans les 24 heures, et le reste est excrété sous forme d’acide témozolomide, de 5-aminoimidazole-4-carboxamide (AIC) ou de métabolites polaires non identifiés.

L’augmentation des concentrations plasmatiques est dose-dépendante. La clairance plasmatique, le volume de distribution et la demi-vie sont indépendants de la dose.

Populations spéciales

L’analyse des paramètres pharmacocinétiques de population du TMZ a montré que la clairance plasmatique du TMZ est indépendante de l’âge, de la fonction rénale ou de la consommation de tabac. Dans une autre étude pharmacocinétique, les profils pharmacocinétiques plasmatiques des patients

atteints d’insuffisance hépatique faible à modéré étaient identiques à ceux observés chez les patients dont la fonction hépatique était normale.

Les enfants présentent une ASC plus élevée que les adultes ; cependant, la dose maximale tolérée (DMT) est de 1 000 mg/m2 par cycle de traitement à la fois chez l’enfant et chez l’adulte.

5.3 Données de sécurité préclinique

Des études de toxicité à cycle unique (5 jours de traitement, 23 jours sans traitement), à 3 et 6 cycles ont été réalisées chez le rat et le chien. Les principales cibles de la toxicité ont été la moelle osseuse, le système lymphoréticulaire, les testicules, le tractus gastro-intestinal et, pour des doses plus fortes, létales chez 60 % à 100 % des rats et des chiens testés, une dégénérescence rétinienne est survenue.

La plupart des phénomènes toxiques ont été réversibles, à l’exception des effets secondaires sur le système de reproduction mâle et de la dégénérescence rétinienne. Cependant, comme les doses impliquées dans cette dégénérescence appartiennent à l’intervalle de doses létales, et qu’aucun effet semblable n’a été observé lors des études cliniques, ce résultat n’a pas de signification clinique.

Le TMZ est un agent alkylant embryotoxique, tératogène et génotoxique. Le TMZ est plus toxique chez le rat et le chien que chez l’homme, et la dose thérapeutique est proche de la dose létale minimale chez le rat et le chien. Les diminutions dose-dépendantes du nombre des leucocytes et des plaquettes apparaissent comme des indicateurs sensibles de la toxicité. Différents types de néoplasmes ont été observés lors de l’étude de toxicité après 6 cycles de traitement chez le rat, dont carcinome mammaire, kérato-acanthome cutané et adénome baso-cellulaire alors qu’aucune tumeur, ni aucun changement prénéoplasique n’a été observé au cours des études chez le chien. Le rat semble être particulièrement sensible aux effets oncogènes du TMZ, avec l’apparition des premières tumeurs dans les 3 mois suivant le début du traitement. La période de latence est très courte, même pour un agent alkylant.

Les résultats des tests d’Ames/salmonella et d’aberration chromosomique sur lymphocyte humain démontrent l’existence d’un potentiel mutagène.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Contenu de la gélule : lactose anhydre,

silice colloïdale anhydre, carboxyméthylamidon sodique type A, acide tartarique,

acide stéarique.

Parois de la gélule : gélatine,

dioxyde de titane (E171), lauryl sulfate de sodium.

Marquage : laque,

propylène glycol, eau purifiée,

hydroxide d’ammonium, hydroxide de potassium, oxyde de fer noir (E172).

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

3 ans

6.4 Précautions particulières de conservation

Présentation en flacon

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

A conserver dans le flacon d’origine à l’abri de l’humidité.

Conserver le flacon soigneusement fermé.

Présentation en sachet-dose

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Présentation en flacon

Flacons de verre teinté de type I munis de bouchons sécurité-enfant en polypropylène contenant 5 ou 20 gélules.

L’étui contient un flacon.

Présentation en sachet-dose

Les sachets-dose se composent de polyéthylène à basse densité linéaire (pour la couche la plus profonde), d’aluminium et de polyéthylène téréphtalate.

Chaque sachet-dose contient une gélule et est dispensé dans un étui en carton. L’étui contient 5 ou 20 gélules, individuellement scellées dans des sachets-dose.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Les gélules ne doivent pas être ouvertes. Lorsqu’une gélule est détériorée, tout contact entre la poudre et la peau ou les muqueuses doit être évité. En cas de contact de Temodal avec la peau ou les muqueuses, laver immédiatement et abondamment à l’eau et au savon.

Les patients devront être avertis de tenir les gélules hors de la vue et de la portée des enfants, de préférence dans un endroit fermé à clé. L’ingestion accidentelle peut être mortelle pour les enfants.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Royaume-Uni

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/98/096/007

EU/1/98/096/008

EU/1/98/096/021

EU/1/98/096/022

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 26 janvier 1999.

Date de dernier renouvellement : 26 janvier 2009.

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Temodal 2,5 mg/ml, poudre pour solution pour perfusion.

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque flacon Temodal contient 100 mg de témozolomide.

Après reconstitution, 1 ml de solution pour perfusion contient 2,5 mg de témozolomide.

Excipient à effet notoire :

Chaque flacon contient 2,4 mmol de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution pour perfusion.

Poudre blanche.

4. DONNÉES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Temodal est indiqué pour le traitement :

-des patients adultes atteints d’un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué en association avec la radiothérapie (RT) puis en traitement en monothérapie.

-des enfants à partir de 3 ans, des adolescents et des patients adultes atteints d’un gliome malin, tel que glioblastome multiforme ou astrocytome anaplasique, présentant une récidive ou une progression après un traitement standard.

4.2 Posologie et mode d’administration

Temodal doit uniquement être prescrit par des médecins qui ont l’expérience du traitement oncologique des tumeurs cérébrales.

Un traitement antiémétique peut être administré (voir rubrique 4.4).

Posologie

Patients adultes atteints d’un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué

Temodal est administré en association avec la radiothérapie focale (phase concomitante) suivi de témozolomide (TMZ) en monothérapie jusqu’à 6 cycles (phase de monothérapie).

Phase concomitante

TMZ est administré à une dose de 75 mg/m² quotidiennement pendant 42 jours en association à la radiothérapie focale (60 Gy administrés en 30 fractions). Aucune réduction de dose n’est recommandée, mais le report ou l’interruption de l’administration de TMZ doit être décidé de manière hebdomadaire selon des critères de toxicité hématologique et non hématologique. L’administration de TMZ peut être prolongée au-delà de la période concomitante de 42 jours (jusqu’à 49 jours) si toutes les conditions suivantes sont rencontrées :

taux de neutrophiles (PNN) en valeur absolue 1,5 x 109/l

taux de plaquettes 100 x 109/l

toxicité non hématologique selon la classification « Common Toxicity Criteria » (CTC)

grade 1 (excepté pour l’alopécie, les nausées et les vomissements).

Pendant le traitement, une numération formule sanguine complète doit être effectuée chaque semaine. L’administration de TMZ doit être interrompue temporairement ou arrêtée définitivement pendant la phase concomitante selon les critères de toxicité hématologique et non hématologique tels que décrits dans le Tableau 1.

Tableau 1. Interruption temporaire ou arrêt définitif du traitement par TMZ pendant la phase concomitante par radiothérapie et TMZ

Toxicité

Interruption temporaire du

Arrêt définitif du TMZ

 

TMZa

 

Taux de neutrophiles en valeur absolue

0,5 et < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Taux de plaquettes

10 et < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

Toxicité non hématologique CTC

(excepté pour l’alopécie, les nausées,Grade 2 CTCGrade 3 ou 4 CTC les vomissements)

a : Le traitement concomitant avec TMZ peut être repris lorsque toutes les conditions suivantes sont rencontrées : taux de neutrophiles en valeur absolue 1,5 x 109/l ; taux de plaquettes 100 x 109/l ; toxicité non hématologique CTC grade 1 (excepté pour l’alopécie, les nausées, les vomissements).

Phase de monothérapie

Quatre semaines après avoir terminé la phase concomitante de traitement par TMZ + RT, TMZ est administré jusqu’à 6 cycles de traitement en monothérapie. La dose pendant le cycle 1 (monothérapie) est de 150 mg/m² une fois par jour pendant 5 jours suivis de 23 jours sans traitement. Au début du cycle 2, la dose est augmentée à 200 mg/m² si la toxicité non hématologique CTC pour le cycle 1 est de grade 2 (excepté pour l’alopécie, les nausées et les vomissements), le taux de neutrophiles (PNN) en valeur absolue est 1,5 x 109/l, et le taux de plaquettes est 100 x 109/l. Si la dose n’est pas augmentée au cycle 2, l’augmentation ne doit pas être effectuée aux cycles suivants. Une fois augmentée, la dose demeure à 200 mg/m² par jour pour les 5 premiers jours de chaque cycle suivant à moins qu’une toxicité apparaisse. Les diminutions de dose et les arrêts pendant la phase de monothérapie doivent être effectués selon les tableaux 2 et 3.

Pendant le traitement, une numération formule sanguine complète doit être effectuée au Jour 22 (21 jours après la première dose de TMZ). La dose doit être réduite ou l’administration interrompue selon le Tableau 3.

Tableau 2. Différents niveaux de dose de TMZ pour le traitement en monothérapie

Niveau de dose

Dose de TMZ

Remarques

 

(mg/m2/jour)

 

– 1

Diminution pour toxicité antérieure

Dose pendant le cycle 1

Dose pendant les cycles 2 à 6 en l’absence de toxicité

Tableau 3. Diminution de dose de TMZ ou arrêt pendant le traitement en monothérapie

Toxicité

Diminution de TMZ d’un

Arrêt de TMZ

 

niveau de dosea

 

Taux de neutrophiles en valeur absolue

< 1,0 x 109/l

Voir annotation b

Taux de plaquettes

< 50 x 109/l

Voir annotation b

Toxicité non hématologique CTC

(excepté pour l’alopécie, les nausées, lesGrade 3 CTCGrade 4b CTC vomissements)

a : les niveaux de dose de TMZ sont listés dans le Tableau 2. b : le TMZ doit être arrêté si :

le niveau de posologie – 1 (100 mg/m²) provoque toujours une toxicité inacceptable

la même toxicité non hématologique Grade 3 (excepté pour l’alopécie, les nausées, les vomissements) se reproduit après réduction de dose.

Patients adultes et enfants âgés de 3 ans ou plus atteints d’un gliome malin en progression ou récidive :

Un cycle de traitement comprend 28 jours. Chez les patients n’ayant pas reçu de chimiothérapie au préalable, TMZ est administré à la dose de 200 mg/m² une fois par jour pendant les 5 premiers jours du cycle puis le traitement devra être interrompu pendant les 23 jours suivants (total de 28 jours). Chez les patients ayant reçu une chimiothérapie préalable, la dose initiale est de 150 mg/m² une fois par jour, puis est augmentée lors du second cycle à 200 mg/m² une fois par jour, pendant 5 jours s’il n’y a pas de toxicité hématologique (voir rubrique 4.4).

Populations spéciales

Population pédiatrique

Chez les enfants âgés de 3 ans ou plus, TMZ est uniquement utilisé dans le traitement du gliome malin en progression ou récidive. L’expérience chez ces enfants est très limitée (voir rubriques 4.4 et 5.1). La sécurité et l’efficacité de TMZ chez les enfants de moins de 3 ans n’a pas été établie. Aucune donnée n’est disponible.

Patients atteints d’une insuffisance hépatique ou rénale

Les paramètres pharmacocinétiques du TMZ étaient comparables chez les patients ayant une fonction hépatique normale et chez ceux atteints d’une insuffisance hépatique faible ou modérée. Aucune donnée n’est disponible concernant l’administration de TMZ chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (stade C de la classification de Child) ou d’insuffisance rénale. Sur la base des propriétés pharmacocinétiques du TMZ, il est peu probable qu’une diminution de dose soit nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère ou de n’importe quel degré d’insuffisance rénale. Cependant, des précautions doivent être prises lorsque TMZ est administré chez ces patients.

Patients âgés

Sur la base d’une analyse pharmacocinétique de population chez des patients âgés de 19 à 78 ans, la clairance du TMZ n’est pas affectée par l’âge. Cependant, les patients âgés (> 70 ans) semblent avoir un risque augmenté de neutropénie et trombocytopénie (voir rubrique 4.4).

Mode d’administration

Temodal 2,5 mg/ml poudre pour solution pour perfusion doit être administré uniquement par voie intraveineuse. Il ne doit pas être administré par d’autres voies d’administration, telles que les voies intrathécale, intramusculaire, ou sous-cutanée. Temodal 2,5 mg/ml, poudre pour solution pour

perfusion peut être administré dans la même ligne de perfusion qu'une solution de chlorure de sodium à 0,9 %. Il est incompatible avec des solutions de glucose.

La dose appropriée de TMZ doit être perfusée par voie intraveineuse à l’aide d’une pompe pendant 90 minutes.

De même que pour d’autres agents chimiothérapeutiques similaires, il est recommandé de l’utiliser avec prudence afin d’éviter toute extravasation. Des effets indésirables localisés au site d’injection, généralement modérés et disparaissant rapidement ont été observées chez des patients recevant Temodal 2,5 mg/ml poudre pour solution pour perfusion. Des études précliniques n’ont montré aucune lésion permanente des tissus (voir rubriques 4.8 et 5.3).

Temodal est également disponible sous forme de gélules (voie orale). Temodal 2,5 mg/ml poudre pour solution pour perfusion, administré par perfusion intraveineuse de 90 minutes, est bioéquivalent à la forme gélule (voir rubrique 5.2).

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Hypersensibilité à la dacarbazine (DTIC).

Myélosuppression sévère (voir rubrique 4.4).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Infections opportunistes et réactivation d’infections

Des infections opportunistes (telle que la pneumonie à Pneumocystis jirovecii) et la réactivation d’infections (telles que VHB et CMV) ont été observées pendant le traitement par TMZ (voir rubrique 4.8).

Méningo-encéphalite herpétique

Dans certains cas postérieurs à la mise sur le marché, une méningo-encéphalite herpétique (ayant parfois entraîné une issue fatale) a été observée chez des patients recevant TMZ en association avec une radiothérapie, notamment en cas d’administration concomitante de stéroïdes.

Pneumomie à Pneumocystis jirovecii

Dans un essai pilote, les patients ayant reçu du TMZ de manière concomitante à la radiothérapie sur un schéma prolongé de 42 jours ont montré un risque particulier de développer des pneumonies à Pneumocystis jirovecii (PPC). Ainsi, une prophylaxie pour la pneumonie à PPC est requise pour tous les patients recevant TMZ de manière concomitante à la radiothérapie pour les 42 jours de traitement (avec un maximum de 49 jours) quelque soit le taux de lymphocytes. Si une lymphopénie se produit, ils doivent continuer la prophylaxie jusqu’à retrouver une lymphopénie de Grade ≤ 1.

Il peut y avoir une fréquence plus importante de PPC quand TMZ est administré selon un schéma de traitement plus long. Néanmoins, tous les patients recevant TMZ, particulièrement les patients recevant des stéroïdes, doivent être surveillés attentivement concernant le développement de PPC, quel que soit le schéma de traitement. Des cas d'insuffisance respiratoire fatale ont été rapportés chez des patients utilisant TMZ, en particulier en association avec la dexaméthasone ou d'autres stéroïdes.

VHB

Des cas d’hépatite liée à une réactivation du virus de l’hépatite B (VHB) ont été rapportés, incluant certains cas d’évolution fatale. Les patients présentant une sérologie positive pour l'hépatite B (incluant les patients présentant une hépatite B active) doivent être adressés à un médecin spécialisé en hépatologie avant l’instauration du traitement. Au cours du traitement, les patients devront être surveillés et pris en charge de façon appropriée.

Hépatotoxicité

Des cas d’atteintes hépatiques, dont des cas d’insuffisance hépatique fatale, ont été rapportés chez des patients traités par TMZ (voir rubrique 4.8). Avant l’initiation du traitement, des examens de la fonction hépatique devront être réalisés pour obtenir des valeurs de référence. En cas d’anomalies, les médecins devront évaluer le rapport bénéfice/risque incluant le risque d’insuffisance hépatique fatale, avant d’initier le traitement par le témozolomide. Chez les patients qui ont un cycle de traitement de 42 jours, les examens de la fonction hépatique devront être répétés au milieu du cycle. Les examens de la fonction hépatique devront être réalisés après chaque cycle de traitement chez tous les patients. Chez les patients ayant des perturbations significatives de la fonction hépatique, les médecins devront évaluer le rapport bénéfice/risque de la poursuite du traitement. Une toxicité hépatique peut survenir plusieurs semaines, voire plus, après la dernière prise de témozolomide.

Tumeurs malignes

Des cas de syndromes myélodysplasiques et de tumeurs malignes secondaires, incluant la leucémie myéloïde, ont également été observés, très rarement (voir rubrique 4.8).

Traitement antiémétique

Les nausées et les vomissements sont très fréquemment associés au TMZ.

Un traitement antiémétique peut être administré avant ou après administration de TMZ.

Patients adultes atteints d’un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué

Une prophylaxie antiémétique est recommandée avant la dose initiale en phase concomitante. Une telle prophylaxie est fortement recommandée pendant la phase de monothérapie.

Patients avec un gliome malin en progression ou récidive

Les patients qui ont eu des vomissements sévères (Grade 3 ou 4) au cours des cycles de traitement antérieurs peuvent nécessiter un traitement antiémétique.

Paramètres biologiques

Chez les patients traités avec TMZ, une myélosuppression peut survenir, y compris une pancytopénie prolongée pouvant entraîner une anémie aplasique qui dans certains cas, a eu une issue fatale. Dans certains cas, l'exposition concomitante à des médicaments pouvant être à l’origine d'une anémie aplasique, y compris la carbamazépine, phénytoïne et sulfamethoxazole/triméthoprime, complique l'évaluation.

Avant administration, les paramètres biologiques doivent être les suivants : PNN ≥ 1,5 x 109/l et taux de plaquettes ≥ 100 x 109/l. Une numération formule sanguine complète doit être effectuée au Jour 22 (21 jours après la première dose) ou dans un délai de 48 heures suivant ce jour, et chaque semaine jusqu’à un taux PNN > 1,5 x 109/l et un taux de plaquettes > 100 x 109/l. Si le taux de PNN tombe à une valeur < 1,0 x 109/l ou le taux de plaquettes est < 50 x 109/l pendant n’importe quel cycle, la dose doit être diminuée d’un niveau au prochain cycle (voir rubrique 4.2). Les niveaux de doses incluent 100 mg/m2, 150 mg/m2, et 200 mg/m2. La plus basse dose recommandée est 100 mg/m2.

Population pédiatrique

Il n’existe aucune expérience clinique de l’utilisation de TMZ chez les enfants de moins de 3 ans. L’expérience chez les enfants plus âgés et les adolescents est très limitée (voir rubriques 4.2 et 5.1).

Patients âgés (> 70 ans)

Les patients âgés présentent un risque plus élevé de neutropénie et de thrombocytopénie comparativement aux patients plus jeunes. Par conséquent, une attention particulière est nécessaire lorsque TMZ est administré chez les patients âgés.

Hommes traités

Il est conseillé aux hommes traités par TMZ de ne pas procréer jusqu’à 6 mois après la dernière dose prise et de se renseigner sur la cryoconservation du sperme avant d’initier le traitement (voir rubrique 4.6).

Sodium

Ce médicament contient 2,4 mmol de sodium par flacon. A prendre en compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Dans une autre étude de phase I, l’administration simultanée de TMZ et de ranitidine ne modifie pas l’absorption du TMZ ou l’exposition à son métabolite actif le monométhyl triazénoimidazole carboxamide (MTIC).

Selon une analyse pharmacocinétique de population lors des essais de phase II, l’administration concomitante de dexaméthasone, de prochlorpérazine, de phénytoïne, de carbamazépine, d’ondansétron, d’antagonistes des récepteurs H2 ou de phénobarbital ne modifie pas la clairance du TMZ. L’administration concomitante d’acide valproïque a été associée à une diminution faible mais statistiquement significative de la clairance du TMZ.

Aucune étude n’a été réalisée pour déterminer l’effet du TMZ sur le métabolisme ou l’élimination d’autres médicaments. Cependant, comme le TMZ ne subit pas de métabolisme hépatique et présente une faible liaison aux protéines plasmatiques, il ne devrait pas affecter les paramètres pharmacocinétiques d’autres médicaments (voir rubrique 5.2).

L’utilisation de TMZ en association avec d’autres agents myélosuppresseurs est susceptible d’accroître le risque de myélosuppression.

Population pédiatrique

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’existe aucune donnée chez la femme enceinte. Lors des études précliniques conduites chez le rat et le lapin ayant reçu une dose de 150 mg/m2 de TMZ, des effets tératogènes et/ou toxiques pour le fœtus ont été démontrés (voir rubrique 5.3). Temodal ne doit pas être administré chez la femme enceinte. Si l’administration est envisagée pendant la grossesse, la patiente doit être prévenue du risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

On ne sait pas si TMZ est excrété dans le lait maternel. Par conséquent, l’allaitement doit être interrompu pendant le traitement par TMZ.

Fertilité

Il est conseillé aux femmes en âge de procréer d’utiliser une contraception efficace afin d’éviter toute grossesse lorsqu’elles reçoivent TMZ.

Fertilité masculine

TMZ peut avoir des effets génotoxiques. Par conséquent, il est conseillé aux hommes traités par ce dernier de ne pas procréer jusqu’à 6 mois après avoir reçu la dernière dose et de se renseigner sur la cryoconservation du sperme avant d’initier le traitement, compte tenu de la possibilité d’infertilité irréversible due à la thérapie avec le TMZ.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

TMZ a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines en raison de la fatigue et de la somnolence (voir rubrique 4.8).

4.8 Effets indésirables

Expérience issue d’essai clinique réalisé avec les gélules

Chez les patients traités avec TMZ, que celui-ci soit utilisé en association avec la radiothérapie ou en monothérapie suivi d’une radiothérapie pour un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué, ou qu’il soit administré en monothérapie chez les patients atteints d’un gliome en progression ou en récidive, les effets indésirables très fréquents rapportés étaient similaires : nausées, vomissements, constipation, anorexie, mal de tête et fatigue. Des convulsions ont été rapportées très fréquemment chez les patients ayant un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué en monothérapie, et un rash a été rapporté très fréquemment chez les patients ayant un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué recevant TMZ et la radiothérapie de manière concomitante et également en monothérapie, et fréquemment chez les patients présentant un gliome en récidive. La plupart des effets indésirables hématologiques ont été rapportés fréquemment ou très fréquemment dans les deux indications (Tableaux 4 et 5) ; la fréquence des anomalies des paramètres biologiques de Grade 3-4 est mentionnée après chaque tableau.

Dans les tableaux, les effets indésirables sont listés selon la Classification des Systèmes d’Organe et par fréquence. Les groupes de fréquence sont définis selon la convention suivante : très fréquent

( 1/10) ; fréquent ( 1/100, < 1/10) ; peu fréquent ( 1/1 000, < 1/100) ; rare ( 1/10 000,

< 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué

Le tableau 4 rapporte les événements indésirables survenus au cours du traitement observés chez les patients atteints d’un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué pendant les phases concomitantes et de monothérapie du traitement.

Tableau 4 : Evénements survenus au cours du traitement observés pendant les phases concomitantes et de monothérapie du traitement chez les patients atteints d’un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué

Classification des

TMZ + RT concomitante

TMZ en monothérapie

systèmes d’organe

n=288*

n=224

Tableau 4 : Evénements survenus au cours du traitement observés pendant les phases concomitantes et de monothérapie du traitement chez les patients atteints d’un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué

Classification des

 

TMZ + RT concomitante

TMZ en monothérapie

systèmes d’organe

 

n=288*

n=224

Infections et infestations

 

Fréquent :

 

Infection, Herpes simplex, infection des plaies,

Infection, candidose orale

 

 

pharyngite, candidose orale

 

Peu fréquent :

 

 

Herpes simplex, zona, symptômes

 

 

 

pseudo-grippaux

Affections hématologiques et du système lymphatique

 

Fréquent :

 

Neutropénie, thrombocytopénie, lymphopénie,

Neutropénie fébrile,

 

 

leucopénie

thrombocytopénie, anémie,

 

 

 

leucopénie

Peu fréquent :

 

Neutropénie fébrile, anémie

Lymphopénie, pétéchie

Affections endocriniennes

 

Peu fréquent :

 

Syndrome cushingoïde

Syndrome cushingoïde

Troubles du métabolisme et de la nutrition

 

Très fréquent :

 

Anorexie

Anorexie

Fréquent :

 

Hyperglycémie, perte de poids

Perte de poids

Peu fréquent :

 

Hypokaliémie, augmentation des phosphatases

Hyperglycémie, prise de poids

 

 

alcalines, prise de poids

 

Affections psychiatriques

 

Fréquent :

 

Anxiété, instabilité émotionnelle, insomnie

Anxiété, dépression, instabilité

 

 

 

émotionnelle, insomnie

Peu fréquent :

 

Agitation, apathie, trouble du comportement,

Hallucination, amnésie

 

 

dépression, hallucination

 

Affections du système nerveux

 

Très fréquent :

 

Céphalée

Convulsions, céphalée

Fréquent :

 

Convulsions, baisse de conscience, somnolence,

Hémiparésie, aphasie, troubles de

 

 

aphasie, trouble de l’équilibre, étourdissements,

l’équilibre, somnolence, confusion,

 

 

confusion, troubles de la mémoire, concentration

étourdissements, troubles de la

 

 

altérée, neuropathie, paresthésie, trouble de la

mémoire, concentration altérée,

 

 

parole, tremblements

dysphasie, troubles neurologiques

 

 

 

(NOS), neuropathie, neuropathie

 

 

 

périphérique, paresthésie, trouble

 

 

 

de la parole, tremblements

Peu fréquent :

 

Etat de mal épileptique, trouble extrapyramidal,

Hémiplégie, ataxie, coordination

 

 

hémiparésie, ataxie, altération de la cognition,

anormale, démarche anormale,

 

 

dysphasie, démarche anormale, hyperesthésie,

hyperesthésie, trouble sensoriel

 

 

hypoesthésie, troubles neurologiques (NOS),

 

 

 

neuropathie périphérique

 

Affections oculaires

 

 

Fréquent :

 

Vision floue

Trouble du champ visuel, vision

 

 

 

floue, diplopie

Peu fréquent :

 

Hémianopsie, acuité visuelle réduite, trouble de la

Acuité visuelle réduite, douleur

 

 

vision, défaut du champ visuel, douleur oculaire

oculaire, sécheresse oculaire

Affections de l’oreille et du labyrinthe

 

Fréquent :

 

Baisse de l’audition

Baisse de l’audition, acouphène

Peu fréquent :

 

Otite moyenne, acouphène, hyperacousie, douleur

Surdité, vertige, douleur à l’oreille

 

 

à l’oreille

 

Affections cardiaques

 

 

Fréquent :

 

Palpitation

 

Affections vasculaires

 

 

Fréquent :

 

Hémorragie, oedème, oedème des jambes

Hémorragie, thrombose veineuse

 

 

 

profonde, oedème des jambes

Peu fréquent :

 

Hémorragie cérébrale, hypertension

Embolie pulmonaire, oedème,

 

 

 

oedème périphérique

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

 

Fréquent :

 

Dyspnée, toux

Dyspnée, toux

Peu fréquent :

 

Pneumonie, infection des voies aériennes hautes,

Pneumonie, sinusite, infection des

Tableau 4 : Evénements survenus au cours du traitement observés pendant les phases concomitantes et de monothérapie du traitement chez les patients atteints d’un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué

Classification des

TMZ + RT concomitante

TMZ en monothérapie

systèmes d’organe

n=288*

n=224

 

congestion nasale

voies aériennes hautes, bronchite

Affections gastro-intestinales

 

Très fréquents :

Constipation, nausées, vomissements

Constipation, nausées,

 

 

vomissements

Fréquent :

Stomatite, diarrhée, douleur abdominale,

Stomatite, diarrhée, dyspepsie,

 

dyspepsie, dysphagie

dysphagie, bouche sèche

Peu fréquent :

 

Distension abdominale,

 

 

incontinence fécale, troubles

 

 

gastro-intestinaux (NOS), gastro-

 

 

entérite, hémorroïdes

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

 

Très fréquent :

Rash, alopécie

Rash, alopécie

 

 

 

Fréquent :

Dermatite, sécheresse cutanée, érythème, prurit

Sécheresse cutanée, prurit

Peu fréquent :

Exfoliation cutanée, réaction de photosensibilité,

Erythème, pigmentation anormale,

 

pigmentation anormale

transpiration accrue

Affections musculo-squelettiques et systémiques

 

Fréquent :

Faiblesse musculaire, arthralgie

Faiblesse musculaire, arthralgie,

 

 

douleur musculosquelettique,

 

 

myalgie

Peu fréquent :

Myopathie, douleur dorsale, douleur

Myopathie, douleur dorsale

 

musculosquelettique, myalgie

 

Affections du rein et des voies urinaires

 

Fréquent :

Miction fréquente, incontinence urinaire

Incontinence urinaire

Peu fréquent :

 

Dysurie

Affections des organes de reproduction et du sein

 

Peu fréquent :

Impuissance

Hémorragie vaginale, ménorragie,

 

 

aménorrhée, vaginite, douleur

 

 

mammaire

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

 

Très fréquent :

Fatigue

Fatigue

Fréquent :

Réaction allergique, fièvre, lésions radiques,

Réaction allergique, fièvre, lésions

 

œdème de la face, douleur, altération du goût

radiques, douleur, altération du

 

 

goût

Peu fréquent :

Asthénie, bouffées vasomotrices, bouffées de

Asthénie, oedème de la face,

 

chaleur, aggravation de l’état, raideur,

douleur, aggravation de l’état,

 

décoloration de la langue, parosmie, soif

raideur, trouble dentaire

Investigations

 

 

Fréquent :

Augmentation des ALAT

Augmentation des ALAT

Peu fréquent :

Augmentation des enzymes hépatiques,

 

 

augmentation des Gamma GT, augmentation des

 

 

ASAT

 

* Un patient randomisé dans le bras radiothérapie seule a reçu TMZ + RT.

Résultats de laboratoire

Une myélosuppression (neutropénie et thrombocytopénie), connue comme étant la toxicité dose- limitante de la plupart des agents cytotoxiques, y compris le TMZ, a été observée. Parmi les anomalies de laboratoire associées à des événements indésirables apparues au cours de la phase concomitante et de monothérapie, les anomalies de neutrophiles de Grade 3 ou 4 incluant les événements neutropéniques étaient observés chez 8 % des patients. Les anomalies de Grades 3 ou 4 des thrombocytes, incluant les événements de thrombocytopénie ont été observées chez 14 % des patients qui recevaient TMZ.

Gliome malin en récidive ou progression

Lors des essais cliniques, les effets indésirables liés au traitement les plus fréquemment rapportés ont été des troubles gastro-intestinaux, plus particulièrement nausées (43 %) et vomissements (36 %). Ces effets ont été habituellement de Grade 1 ou 2 (0 à 5 épisodes de vomissements par 24 heures) et ont disparu spontanément ou ont été rapidement contrôlés par un traitement antiémétique standard. L’incidence des nausées et vomissements sévères a été de 4 %.

Le tableau 5 comprend les effets indésirables rapportés lors des essais cliniques dans le cadre de gliome malin en progression ou récidive et suite à la mise sur le marché de Temodal.

Tableau 5. Effets indésirables chez les patients atteints d’un gliome malin en progression ou récidive

Infections et infestations

Rare :

Infections opportunistes, incluant PPC

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent :

Neutropénie ou lymphopénie (Grade 3-4), thrombocytopénie

 

(Grade 3-4)

Peu fréquent :

Pancytopénie, anémie (Grade 3-4), leucopénie

 

 

Troubles du métabolisme et de la nutrition

 

Très fréquent :

Anorexie

 

 

Fréquent :

Perte de poids

 

 

Affections du système nerveux

 

Très fréquent :

Céphalée

 

 

Fréquent :

Somnolence, étourdissements, paresthésie

 

 

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent :

Dyspnée

Affections gastro-intestinales

 

Très fréquent :

Vomissements, nausées, constipation

Fréquent :

Diarrhée, douleur abdominale, dyspepsie

 

 

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

 

Fréquent :

Rash, prurit, alopécie

 

 

Très rare :

Erythème multiforme, érythrodermie, urticaire, exanthème

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très fréquent :

Fatigue

Fréquent :

Fièvre, asthénie, raideur, malaise, douleur, altération du goût

 

 

Très rare :

Réactions allergiques, incluant anaphylaxie, angiœdème

Résultats de laboratoire

Une thrombocytopénie et une neutropénie de Grade 3 ou 4 sont survenues respectivement chez 19 % et 17 %, des patients traités pour gliome malin. Cela a entraîné une hospitalisation et/ou un arrêt de TMZ respectivement chez 8 % et 4 % des patients. La myélosuppression était prévisible (habituellement lors des premiers cycles de traitement, avec un nadir entre le Jour 21 et le Jour 28), et rapidement réversible, généralement en 1 - 2 semaines. Il n’a pas été observé de myélosuppression cumulative. La présence de thrombocytopénie peut augmenter le risque de saignements, et la présence de neutropénie ou de leucopénie peut augmenter le risque d’infection.

Genre

Dans une analyse pharmacocinétique de population d’un essai clinique, il y a eu 101 femmes et 169 hommes pour qui les taux de nadir des neutrophiles étaient disponibles et 110 femmes et

174 hommes pour qui les taux de nadir des plaquettes étaient disponibles. Il y a eu des taux supérieurs de neutropénie de Grade 4 (PNN < 0,5 x 109/l), 12 % vs 5 %, et de thrombocytopénie (< 20 x 109/l),

9 % vs 3 %, chez les femmes vs chez les hommes durant le premier cycle du traitement. Dans une série de 400 sujets ayant un gliome en récidive, une neutropénie de Grade 4 est survenue chez 8 % des femmes vs 4 % des hommes et une thrombocytopénie de Grade 4 chez 8 % des femmes vs 3 % des hommes durant le premier cycle du traitement. Dans une étude de 288 sujets avec un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué, une neutropénie de Grade 4 survenait chez 3 % des femmes vs 0 % des hommes et une thrombocytopénie de Grade 4 chez 1 % des femmes vs 0 % des hommes durant le premier cycle du traitement.

Population pédiatrique

TMZ par voie orale a été étudié chez des enfants (3-18 ans) atteints d’un gliome du tronc cérébral en récidive ou d’un astrocytome de haut grade en récidive, administré quotidiennement pendant 5 jours consécutifs tous les 28 jours. Bien que les données soient limitées, la tolérance attendue chez les enfants devrait être similaire à celle de chez l’adulte. La sécurité de TMZ chez les enfants de moins de 3 ans n’a pas été établie.

Expérience issue d’essai clinique avec l’IV

Temodal 2,5 mg/ml poudre pour solution pour perfusion délivre une dose de TMZ équivalente à celle des gélules de Temodal et entraîne également une exposition similaire au TMZ et à son métabolite actif MTIC (voir rubrique 5.2). Les effets indésirables rapportés au cours des deux études avec la formulation IV (n=35) mais non rapportées dans les études utilisant Temodal gélules, étaient les réactions liées au site de perfusion : douleur, irritation, prurit, sensation de chaleur, gonflement, et érythème, ainsi qu’hématome.

Depuis la commercialisation

Les effets indésirables graves suivants ont été identifiés depuis la commercialisation :

Tableau 6. Résumé des événements rapportés avec le témozolomide depuis la commercialisation

Infections et infestations*

 

Peu fréquent :

 

infection à cytomégalovirus, réactivation d’une

 

 

infection comme le cytomégalovirus ou le virus de

 

 

l’hépatite B, méningo-encéphalite herpétique

Affections hématologiques et du système lymphatique

 

Très rare :

 

pancytopénie prolongée, anémie aplasique

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées

 

Très rare :

 

syndrome myélodysplasique (SMD), tumeurs

 

 

malignes secondaires, incluant la leucémie myéloïde

Affections endocriniennes*

 

Peu fréquent :

 

diabète insipide

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

 

Très rare :

 

pneumopathies /pneumonies interstitielles, fibrose

 

 

pulmonaire, insuffisance respiratoire

Affections hépatobiliaires*

 

Fréquent :

 

élévation des enzymes hépatiques

Peu fréquent :

 

hyperbilirubinémie, cholestase, hépatite, atteinte

 

 

hépatique, insuffisance hépatique

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

 

Très rare :

 

nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-

 

 

Johnson

Incluant des cas d’issue fatale

 

 

* Fréquences estimées à partir des données des essais cliniques

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Les doses de 500, 750, 1 000 et 1 250 mg/m2 (dose totale par cycle de 5 jours) ont été évaluées cliniquement chez les patients. La toxicité dose-limitante a été la toxicité hématologique et était rapportée avec toute dose mais attendue pour être plus sévère aux doses supérieures. Un surdosage de 10 000 mg (dose totale pour un seul cycle sur 5 jours) a été constaté chez un patient et les effets indésirables rapportés étaient pancytopénie, pyrexie, défaillance de multiples organes et décès. Chez des patients ayant pris la dose recommandée pendant plus de 5 jours de traitement (jusqu’à 64 jours) les effets indésirables incluaient une aplasie médullaire, avec ou sans infection, dans certains cas sévère et prolongée, pouvant entraîner un décès. En cas de surdosage, un bilan hématologique est nécessaire. Des soins intensifs doivent être mis en place si nécessaire.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques – Autres agents alkylants, code ATC : L01AX03

Mécanisme d’action

Le témozolomide est un dérivé triazène, qui subit une conversion chimique rapide à pH physiologique en monomethyl triazénoimidazole carboxamide actif (MTIC). La cytotoxicité du MTIC est vraisemblablement due principalement à une alkylation de la guanine en position O6 et à une alkylation supplémentaire en position N7. Les lésions cytotoxiques qui sont développées par la suite sont supposées entraîner une réparation aberrante de l’ADN méthylé.

Efficacité et sécurité clinique

Glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué

Un total de 573 patients ont été randomisés pour recevoir soit, TMZ + RT (n=287) soit RT seule (n=286). Les patients dans le bras TMZ + RT ont reçu le TMZ concomitant (75 mg/m²) une fois par jour, en commençant le premier jour de la radiothérapie jusqu’au dernier jour de la RT, pendant

42 jours (avec un maximum de 49 jours). Ceci a été suivi de TMZ en monothérapie (150 - 200 mg/m²) les Jours 1 - 5 de chaque cycle de 28 jours jusqu'à 6 cycles, commençant 4 semaines après la fin de la radiothérapie. Les patients dans le bras contrôle ont reçu seulement de la RT. La prophylaxie de la pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPC) a été exigée pendant le traitement par RT et TMZ associés.

Le TMZ a été administré comme traitement d’entretien dans la phase de suivi chez 161 des

282 patients (57 %) dans le bras radiothérapie seule, et 62 des 277 patients (22 %) dans le bras TMZ + RT.

Le hazard ratio (HR) pour la survie globale était 1,59 (95 % IC pour HR = 1,33 – 1,91) avec un log- rank p < 0,0001 en faveur du bras TMZ. La probabilité estimée de survie à 2 ans ou plus (26 % vs 10 %) est plus importante pour le bras RT + TMZ. L’addition de TMZ de manière concomitante à la RT, suivie de TMZ en monothérapie dans le traitement des patients avec un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué a démontré une amélioration de la survie globale (SG) statistiquement significative comparée à la RT seule (Figure 1).

Figure 1 Courbe de Kaplan-Meier pour la survie globale (population Intent-to-Treat)

Les résultats de l’étude n’étaient pas cohérents dans le sous-groupe de patients avec un faible

« performance status » (OMS, PS=2, n=70), où la survie globale et le temps de progression étaient similaires dans les deux bras. Cependant, aucun risque inacceptable ne semble avoir été décelé dans ce groupe de patients.

Gliome malin en progression ou récidive

Les données d’efficacité clinique chez les patients atteints de glioblastome multiforme (indice de performance Karnofsky IPK 70), en progression ou récidivant après une chirurgie et une RT, proviennent de deux essais cliniques avec TMZ par voie orale. L’un était un essai non comparatif chez 138 patients (29 % avaient reçu une chimiothérapie préalable), et l’autre était un essai randomisé contrôlé contre référence active comparant TMZ vs procarbazine, chez un total de 225 patients (67 % avaient reçu une chimiothérapie préalable à base de nitrosourée). Dans les deux essais, le critère d’évaluation principal était la survie sans progression (SSP) définie par Imagerie de Résonnance Médicale (IRM) ou une aggravation neurologique. Dans l’essai non comparatif, la SSP à 6 mois était de 19 %, la survie médiane sans progression était de 2,1 mois, et la survie médiane globale de

5,4 mois. Le taux de réponse objective (TRO) défini par des IRM était de 8 %.

Dans l’essai randomisé contrôlé contre référence active, la SSP à 6 mois était significativement plus importante pour le TMZ que pour la procarbazine (21 % vs 8 %, respectivement– Chi2 : p = 0,008) avec une SSP médiane de 2,89 et 1,88 mois respectivement (log-rank p = 0,0063). La survie médiane était de 7,34 et 5,66 mois respectivement pour le TMZ et la procarbazine (log-rank p = 0,33). A

6 mois, le pourcentage des patients survivants était significativement plus élevé dans le bras TMZ (60 %) comparé au bras procarbazine (44 %) (Chi2 : p = 0,019). Chez les patients préalablement traités par chimiothérapie, un bénéfice a été noté pour ceux ayant un IPK ≥ 80.

Les données sur la durée jusqu’à aggravation de l’état neurologique comme celles sur la durée jusqu’à aggravation de l’indice de performance (Diminution jusqu’à un IPK < 70 ou diminution d'au moins 30 points) étaient en faveur du TMZ par rapport à la procarbazine. Les temps médians jusqu’à progression pour ces critères d’évaluation sont plus longs pour le TMZ que pour la procarbazine, entre 0,7 et 2,1 mois (log-rank p = < 0,01 à 0,03).

Astrocytome anaplasique en récidive

Lors d’un essai de phase II prospectif, multicentrique évaluant la sécurité et l’efficacité du TMZ oral dans le traitement des patients atteints d’astrocytome anaplasique en première rechute, la SSP à

6 mois était de 46 %. La médiane de la SSP était de 5,4 mois. La médiane de la survie globale était de

14,6 mois. Le taux de réponse, basé sur une revue centralisée, était de 35 % (13 RC et 43 RP) sur la population en intention de traiter (ITT) n=162. Chez 43 patients la stabilité de la maladie a été rapportée. La survie sans événement à 6 mois pour la population en intention de traiter était de 44 % avec une médiane de survie sans événement de 4,6 mois, ce qui était similaire aux résultats de survie sans progression. Pour la population histologiquement éligible, les résultats d’efficacité étaient similaires. L’obtention d’une réponse radiologique objective ou le maintien d’une stabilisation sans progression était fortement associé à une qualité de vie maintenue ou améliorée.

Population pédiatrique

TMZ oral a été étudié chez les enfants (3-18 ans) atteints d’un gliome du tronc cérébral en récidive ou d’un astrocytome de haut grade en récidive, administré quotidiennement pendant 5 jours tous les

28 jours. La tolérance au TMZ était similaire à celle de l’adulte.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Le TMZ est spontanément hydrolysé au pH physiologique, principalement en son métabolite actif, 3-méthyl-(triazen-1-yl)imidazole-4-carboxamide (MTIC). Le MTIC est spontanément hydrolysé en 5-amino-imidazole-4-carboxamide (AIC), un intermédiaire connu dans la biosynthèse de la purine et de l'acide nucléique, et en méthylhydrazine, métabolite actif alkylant supposé. Il semble que la cytotoxicité du MTIC soit principalement due à l'alkylation de l'ADN essentiellement aux positions O6 et N7 de la guanine. Concernant l'ASC du TMZ, l'exposition aux MTIC et AIC est ~ 2,4 % et 23 %, respectivement. In vivo, le t1/2 du MTIC était similaire à celui du TMZ, 1,8 heures.

Dans une étude de bioéquivalence en ouvert, en crossover et en situation bilatérale portant sur la pharmacocinétique du TMZ par voie orale et par voie intraveineuse chez des patients présentant des tumeurs malignes primaires du SNC, Temodal 2,5 mg/ml poudre pour solution pour perfusion administré sur une durée de 90 minutes a été bioéquivalent en terme de Cmax et d’ASC pour le TMZ et le MTIC en comparaison à Temodal en gélules administrés à la dose de 150 mg/m2. Les valeurs moyennes de la Cmax pour le TMZ et le MTIC étaient respectivement de 7,4 µg/ml et 320 ng/ml

90 minutes après la perfusion intraveineuse. Les valeurs moyennes de l’ASC (0 ) pour le TMZ et le MTIC étaient respectivement de 25 µg•h/ml et de 1 004 ng•h/ml.

Absorption

Après administration orale chez l’adulte, le TMZ est rapidement absorbé avec des pics de concentration observés parfois dès 20 minutes après administration (temps moyen compris entre 0,5 et 1,5 heures). Après administration orale de TMZ marqué au 14C, l’excrétion fécale moyenne de 14C dans les 7 jours suivant l’administration était de 0,8 %, signe d’une absorption complète.

Distribution

Le TMZ est faiblement lié aux protéines plasmatiques (10 à 20 %) et par conséquent, est peu susceptible d’interagir avec des produits très fortement liés aux protéines.

Les études cliniques utilisant la technique de TEP (Tomographie par Emission de Positrons) et les données précliniques suggèrent que le TMZ traverse rapidement la barrière hémato-encéphalique et se retrouve dans le liquide céphalo-rachidien (LCR). La pénétration dans le LCR a été confirmée chez un patient ; sur la base de l’ASC du TMZ l’exposition du LCR était approximativement 30 % de celle du plasma, ce qui est cohérent avec les données chez l’animal.

Elimination

La demi-vie plasmatique (t ½) est approximativement de 1,8 heures. La voie principale d’élimination du 14C est la voie rénale. Après administration orale, environ 5 à 10 % de la dose sont retrouvés sous

forme inchangée dans les urines dans les 24 heures, et le reste est excrété sous forme d’acide témozolomide, de 5-aminoimidazole-4-carboxamide (AIC) ou de métabolites polaires non identifiés.

L’augmentation des concentrations plasmatiques est dose-dépendante. La clairance plasmatique, le volume de distribution et la demi-vie sont indépendants de la dose.

Populations spéciales

L’analyse des paramètres pharmacocinétiques de population du TMZ a montré que la clairance plasmatique du TMZ est indépendante de l’âge, de la fonction rénale ou de la consommation de tabac. Dans une autre étude pharmacocinétique, les profils pharmacocinétiques plasmatiques des patients atteints d’insuffisance hépatique faible à modérée étaient identiques à ceux observés chez les patients dont la fonction hépatique était normale.

Les enfants ont présenté une ASC plus élevée que les adultes ; cependant, la dose maximale tolérée (DMT) était de 1 000 mg/m2 par cycle de traitement à la fois chez l’enfant et chez l’adulte.

5.3 Données de sécurité préclinique

Des études de toxicité à cycle unique (5 jours de traitement, 23 jours sans traitement), à 3 et 6 cycles ont été réalisées chez le rat et le chien. Les principales cibles de la toxicité ont été la moelle osseuse, le système lymphoréticulaire, les testicules et le tractus gastro-intestinal et, pour des doses plus fortes, létales chez 60 % à 100 % des rats et des chiens testés, une dégénérescence rétinienne est survenue. La plupart des phénomènes toxiques ont été réversibles, à l’exception des effets secondaires sur le système de reproduction mâle et de la dégénérescence rétinienne. Cependant, comme les doses impliquées dans cette dégénérescence appartiennent à un intervalle de doses létales et qu’aucun effet semblable n’a été observé lors des études cliniques, ce résultat n’a pas de signification clinique.

Le TMZ est un agent alkylant embryotoxique, tératogène et génotoxique. Le TMZ est plus toxique chez le rat et le chien que chez l’homme, et la dose thérapeutique est proche de la dose létale minimale chez le rat et le chien. Les diminutions dose-dépendantes du nombre des leucocytes et des plaquettes apparaissent comme des indicateurs sensibles de la toxicité. Différents types de néoplasmes ont été observés lors de l’étude de toxicité après 6 cycles de traitement chez le rat, dont carcinome mammaire, kérato-acanthome cutané et adénome baso-cellulaire alors qu’aucune tumeur, ni aucun changement prénéoplasique n’a été observé au cours des études chez le chien. Le rat semble être particulièrement sensible aux effets oncogènes du TMZ, avec l’apparition des premières tumeurs dans les 3 mois suivant le début du traitement. La période de latence est très courte, même pour un agent alkylant.

Les résultats des tests d’Ames/salmonella et d’aberration chromosomique sur lymphocyte humain démontrent l’existence d’un potentiel mutagène.

La formulation par voie intraveineuse a provoqué des irritations locales au site d’injection à la fois chez le lapin et chez le rat. Cette irritation était transitoire et non associée à une lésion durable des tissus.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Mannitol (E421)

Thréonine

Polysorbate 80

Citrate de sodium (pour ajustement du pH)

Acide chlorhydrique concentré (pour ajustement du pH)

6.2 Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3 Durée de conservation

Flacon fermé : 4 ans

Solution reconstituée : Après reconstitution, la stabilité chimique et physique de la solution en cours d’utilisation a été démontrée pendant 14 heures à 25°C, durée de perfusion comprise.

D’un point de vue microbiologique, ce produit doit être utilisé extemporanément. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les durées et les conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas excéder 24 heures entre 2 et 8°C, à moins que la reconstitution ne soit effectuée dans des conditions d’asepsie contrôlées et validées.

6.4 Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (2°C à 8°C).

Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué, voir rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacons en verre transparent de type I fermés par un bouchon en caoutchouc bromobutyl et un sertissage en aluminium recouvert d’une capsule flip-off de couleur pêche. Chaque flacon contient 100 mg de TMZ.

Temodal 2,5 mg/ml est présenté en boîte de un flacon.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Des précautions doivent être prises lors de la manipulation de Temodal 2,5 mg/ml poudre pour solution pour perfusion. Le port de gants est requis et des conditions d’asepsie sont nécessaires. En cas de contact avec Temodal 2,5 mg/ml avec la peau ou les muqueuses, laver immédiatement et abondamment à l’eau et au savon.

Chaque flacon doit être reconstitué avec 41 ml d’eau stérile pour injection. La solution obtenue contient 2,5 mg/ml de TMZ. Les flacons doivent être tournés doucement et ne doivent pas être secoués. La solution doit être inspectée et tout flacon contenant des particules visibles ne doit pas être utilisé. Un volume jusqu’à 40 ml de la solution reconstituée devra être prélevé selon la dose totale prescrite et sera versé dans une poche vide pour perfusion de 250 ml (PVC ou polyoléfine). Le tube de la pompe devra être raccordé à la poche, le tube devra être purgé puis capuchonné. Temodal

2,5 mg/ml doit être administré par perfusion intraveineuse uniquement sur une durée de 90 minutes.

Temodal 2,5 mg/ml poudre pour solution pour perfusion peut être administré dans la même ligne de perfusion qu’une solution de chlorure de sodium à 0,9 %. Il est incompatible avec des solutions de glucose.

En l’absence de données supplémentaires, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments ou perfusé simultanément par la même ligne de perfusion.

Ce médicament est à usage unique seulement. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Royaume-Uni

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/98/096/023

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 26 janvier 1999.

Date de dernier renouvellement : 26 janvier 2009.

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.

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