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Twynsta (telmisartan / amlodipine) – Résumé des caractéristiques du produit - C09DB04

Updated on site: 10-Oct-2017

Nom du médicamentTwynsta
Code ATCC09DB04
Substancetelmisartan / amlodipine
FabricantBoehringer Ingelheim International GmbH

1.DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Twynsta 40 mg/5 mg comprimés

2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 40 mg de telmisartan et 5 mg d'amlodipine (sous forme de bésilate d'amlodipine).

Excipient(s) à effet notoire :

Chaque comprimé contient 168,64 mg de sorbitol (E420).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé

Comprimés ovales bicouche bleu et blanc gravés du code du produit A1 et du logo du laboratoire sur la couche blanche.

4.INFORMATIONS CLINIQUES

4.1Indications thérapeutiques

Traitement de l'hypertension artérielle essentielle chez l'adulte :

Traitement additionnel

Twynsta 40 mg/5 mg est indiqué chez les patients dont la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par l'amlodipine 5 mg seule.

Traitement substitutif

Les patients adultes qui prennent des comprimés de telmisartan et d'amlodipine séparément peuvent les remplacer par des comprimés de Twynsta contenant les mêmes doses de substances actives.

4.2Posologie et mode d’administration

Posologie

La dose recommandée de ce médicament est d'un comprimé par jour.

La dose maximale recommandée est d’un comprimé par jour contenant 80 mg de telmisartan et 10 mg d’amlodipine. Ce médicament est indiqué comme traitement au long cours.

L’administration concomitante d’amlodipine avec du pamplemousse ou du jus de pamplemousse n’est pas recommandée dans la mesure où la biodisponibilité peut augmenter chez certains patients entraînant une augmentation des effets antihypertenseurs (voir rubrique 4.5).

Traitement additionnel

Twynsta 40 mg/5 mg peut être administré chez les patients dont la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par l'amlodipine 5 mg seule.

La titration individuelle de la dose des composants (c’est-à-dire amlodipine et telmisartan) est recommandée avant le changement à l’association fixe. Un changement direct d’une monothérapie à une association fixe peut être envisagé s’il est cliniquement justifié.

Les patients traités par 10 mg d'amlodipine qui présentent des effets indésirables liés à la dose tels que des œdèmes peuvent passer à Twynsta 40 mg/5 mg une fois par jour, ce qui permet de réduire la dose d'amlodipine sans réduire la réponse antihypertensive globale attendue.

Traitement substitutif

Chez les patients prenant des comprimés de telmisartan et d'amlodipine séparément, le traitement peut être remplacé par des comprimés de Twynsta contenant les mêmes doses de substances actives dans un seul comprimé à prendre une fois par jour.

Patients âgés (> 65 ans)

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés. Il y a peu d’information disponible chez les patients très âgés.

Insuffisance rénale

L’expérience est limitée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou sous hémodialyse. L’association telmisartan/amlodipine doit être utilisée avec prudence chez ces patients car l'amlodipine et le telmisartan ne sont pas dialysables (voir aussi rubrique 4.4).

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée.

Insuffisance hépatique

Twynsta est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3).

L’association telmisartan/amlodipine doit être administrée avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. En ce qui concerne le telmisartan, la posologie quotidienne ne doit pas excéder 40 mg une fois par jour (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de l’association telmisartan/amlodipine chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d'administration Voie orale.

Twynsta peut être pris avec ou sans aliments. Il est recommandé de prendre Twynsta avec un peu de liquide.

4.3Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives, aux dérivés de la dihydropyridine ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6)

Obstruction biliaire et insuffisance hépatique sévère

Choc (incluant les chocs cardiogéniques)

Obstruction de la voie afférente du ventricule gauche (par exemple sténose aortique de haut grade)

Insuffisance cardiaque hémodynamiquement instable après infarctus aigu du myocarde

L’utilisation concomitante de l’association telmisartan/amlodipine à des médicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] < 60 ml/min/1.73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

4.4Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Grossesse

Les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par ARAII ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé chez les patientes qui envisagent une grossesse de modifier le traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Insuffisance hépatique

Le telmisartan est éliminé majoritairement par voie biliaire. La clairance hépatique est susceptible d'être réduite chez les patients atteints d'obstruction biliaire ou d'insuffisance hépatique. Par ailleurs, comme avec tous les inhibiteurs calciques, la demi-vie de l'amlodipine est prolongée chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique et les recommandations posologiques à suivre dans ce cas n’ont pas été établies. L’association telmisartan/amlodipine doit par conséquent être administrée avec prudence chez ces patients.

Hypertension rénovasculaire

En cas d'administration de médicaments actifs sur le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) à des patients atteints de sténose artérielle rénale bilatérale ou de sténose artérielle rénale sur rein fonctionnellement unique, le risque d'hypotension sévère et d'insuffisance rénale est accru.

Insuffisance rénale et transplantation rénale

Lorsque l’association telmisartan/amlodipine est administrée chez des patients présentant une altération de la fonction rénale, une surveillance régulière de la kaliémie et des taux sériques de créatinine est recommandée. Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation de l’association telmisartan/amlodipine chez des patients ayant subi une transplantation rénale récente. Le telmisartan et l'amlodipine ne sont pas dialysables.

Hypovolémie intravasculaire

Une hypotension symptomatique peut survenir, en particulier après la première administration, chez les patients présentant une hypovolémie et/ou une déplétion sodée, par exemple à la suite d'un traitement diurétique à forte dose, d'un régime hyposodé, de diarrhées ou de vomissements. Ces troubles doivent être corrigés avant toute administration de telmisartan. Si une hypotension survient au cours du traitement par l’association telmisartan/amlodipine, le patient doit être étendu sur le dos et, si nécessaire, recevoir une perfusion intraveineuse de sérum physiologique. Le traitement peut être poursuivi après stabilisation de la pression artérielle.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARA II) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie et d’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’association d’IEC, ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle.

Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathie diabétique.

Autres affections liées au système rénine-angiotensine-aldostérone

Chez les patients dont la tonicité vasculaire et la fonction rénale dépendent de façon prédominante de l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (par exemple les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive sévère, ou une atteinte rénale sous-jacente, y compris une sténose artérielle rénale), le traitement par des médicaments agissant sur ce système a été associé à une

hypotension aiguë, une hyperazotémie, une oligurie, ou plus rarement, à une insuffisance rénale aiguë (voir rubrique 4.8).

Hyperaldostéronisme primaire

Les patients atteints d'hyperaldostéronisme primaire ne répondent généralement pas aux traitements antihypertenseurs agissant par inhibition du système rénine-angiotensine. L'utilisation du telmisartan n'est donc pas recommandée chez ces patients.

Sténose des valves mitrale et aortique, cardiomyopathie obstructive hypertrophique

Comme pour les autres traitements vasodilatateurs, la prudence s'impose chez les patients souffrant de sténose mitrale ou aortique ou de cardiomyopathie obstructive hypertrophique.

Angor instable, infarctus du myocarde aigu

Il n’existe aucune donnée sur l'utilisation de l’association telmisartan/amlodipine dans l'angor instable et pendant un infarctus du myocarde, ou dans le mois suivant un infarctus du myocarde.

Insuffisance cardiaque

Dans une étude au long cours menée avec l’amlodipine, contrôlée versus placebo (PRAISE-2), réalisée chez des patients présentant une insuffisance cardiaque d'origine non ischémique de classe NYHA III ou IV, l'amlodipine a été associée à une augmentation des cas rapportés d'œdème pulmonaire bien que la différence de l'incidence de l'aggravation de l'insuffisance cardiaque ne soit pas significative comparée au placebo (voir rubrique 5.1).

Patients diabétiques traités par insuline ou antidiabétiques

Chez ces patients une hypoglycémie peut survenir au cours d’un traitement par telmisartan. Par conséquent, une surveillance adaptée de la glycémie doit être envisagée chez ces patients ; une adaptation de la dose d’insuline ou des antidiabétiques peut s’avérer nécessaire en fonction des résultats.

Hyperkaliémie

L'utilisation de médicaments affectant le système rénine-angiotensine-aldostérone peut entraîner une hyperkaliémie. L’hyperkaliémie peut être fatale chez les patients âgés, les patients atteints d'insuffisance rénale, les patients diabétiques, les patients traités de façon concomitante par des médicaments susceptibles d'augmenter la kaliémie et/ou chez les patients présentant des événements intercurrents.

Avant d'envisager l'utilisation concomitante de médicaments affectant le système rénine-angiotensine-aldostérone, le rapport bénéfice-risque doit être évalué.

Les principaux facteurs de risque à considérer pour l'hyperkaliémie sont :

-Le diabète sucré, l'insuffisance rénale, l'âge (> 70 ans)

-L'association avec un ou plusieurs médicaments affectant le système rénine-angiotensine-aldostérone et/ou un traitement de supplémentation potassique. Les médicaments ou classes thérapeutiques de médicaments susceptibles d'entraîner une hyperkaliémie sont les sels de régime contenant du potassium, les diurétiques d'épargne potassique, les IEC, les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS, y compris les inhibiteurs sélectifs de la COX-2), l'héparine, les immunosuppresseurs (ciclosporine ou tacrolimus) et le triméthoprime.

-Les événements intercurrents, en particulier une déshydratation, une décompensation cardiaque aiguë, une acidose métabolique, une dégradation de la fonction rénale, une dégradation subite de la fonction rénale (par exemple épisodes infectieux), une lyse cellulaire (par exemple, ischémie aiguë d'un membre, rhabdomyolyse, traumatisme étendu).

Le potassium sérique doit être étroitement contrôlé chez ces patients (voir rubrique 4.5).

Sorbitol

Ce médicament contient du sorbitol (E420). Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au fructose ne doivent pas prendre ce médicament.

Autres précautions

Comme pour tout traitement antihypertenseur, une réduction trop importante de la pression artérielle chez des patients atteints d’une cardiomyopathie ischémique ou d'une maladie cardiovasculaire ischémique pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

4.5Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Aucune interaction entre les deux substances actives de cette association à doses fixes n'a été observée dans les études cliniques.

Interactions communes à l'association

Aucune étude d'interaction médicamenteuse n'a été réalisée.

Associations à prendre en compte

Autres médicaments antihypertenseurs

La baisse de la pression artérielle induite par l’association telmisartan/amlodipine peut être accentuée par l'utilisation concomitante d'autres médicaments antihypertenseurs.

Médicaments dotés d'un potentiel hypotenseur

Compte tenu de leurs propriétés pharmacologiques, certains médicaments, par exemple le baclofène, l'amifostine, les neuroleptiques ou les antidépresseurs, peuvent potentialiser les effets hypotenseurs de tous les antihypertenseurs, y compris ceux de ce médicament. De plus, l'alcool peut potentialiser le risque d'hypotension orthostatique.

Corticostéroïdes (voie systémique)

Réduction de l'effet antihypertenseur.

Interactions liées au telmisartan

Associations déconseillées

Diurétiques d'épargne potassique et traitements de supplémentation potassique

Les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II comme le telmisartan atténuent la perte potassique induite par les diurétiques. Les diurétiques d'épargne potassique, par exemple la spironolactone, l'éplérénone, le triamtérène, ou l'amiloride, les traitements de supplémentation potassique ou les sels de régime contenant du potassium peuvent augmenter significativement le potassium sérique. Si l'association est justifiée en raison d'une hypokaliémie documentée, leur utilisation doit être prudente et le potassium sérique devra être surveillé fréquemment.

Lithium

Des augmentations réversibles des concentrations sériques et de la toxicité du lithium ont été observées au cours de traitements concomitants par du lithium avec des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine ainsi qu'avec des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, y compris le telmisartan. Si l'association ne peut être évitée, une surveillance étroite de la lithémie est recommandée.

Autres agents antihypertenseurs agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage du système rénine- angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à une fréquence plus élevée d’événements indésirables tels que l’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale (incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisation d’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).

Associations nécessitant des précautions d'emploi

Anti-inflammatoires non stéroïdiens

Les AINS (par exemple acide acétylsalicylique à des doses anti-inflammatoires, les inhibiteurs de la COX-2 et les AINS non-sélectifs) peuvent diminuer l'effet antihypertenseur des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II. Chez certains patients dont la fonction rénale est altérée (par exemple les patients déshydratés ou les patients âgés dont la fonction rénale est altérée), l'association d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II et de médicaments inhibiteurs de la cyclo-oxygénase peut entraîner une dégradation supplémentaire de la fonction rénale, notamment une insuffisance rénale aiguë, généralement réversible. Par conséquent, principalement chez les patients âgés, l'association devra être utilisée avec prudence. Les patients devront être hydratés correctement et une surveillance de la fonction rénale sera mise en place à l'initiation du traitement concomitant puis périodiquement par la suite.

Ramipril

Dans une étude, la co-administration du telmisartan et du ramipril a conduit à une augmentation d'un facteur 2,5 de l'ASC0-24 et de la Cmax du ramipril et du ramiprilate. La pertinence clinique de cette observation n'est pas connue.

Associations à prendre en compte

Digoxine

Lors de l’administration concomitante de telmisartan et de digoxine, une augmentation médiane de la concentration plasmatique maximale (49 %) et minimale (20 %) en digoxine a été observée. Surveiller les taux de digoxine lors de l’initiation, de l’ajustement ou de l’arrêt du telmisartan afin de les maintenir dans la fourchette thérapeutique.

Interactions liées à l'amlodipine

Associations nécessitant des précautions d'emploi

Inhibiteurs du CYP3A4

Lors de l'utilisation concomitante avec l'érythromycine, inhibiteur du CYP3A4, chez des patients jeunes, et avec le diltiazem chez des patients âgés, la concentration plasmatique d'amlodipine a augmenté respectivement de 22 % et de 50 %. La pertinence clinique de cette observation est cependant incertaine. On ne peut exclure que les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (c’est-à-dire le kétoconazole, l'itraconazole, le ritonavir) puissent augmenter la concentration plasmatique d'amlodipine encore plus que le diltiazem. L'amlodipine doit être utilisée avec précaution avec les inhibiteurs du CYP3A4. Aucun événement indésirable imputable à une telle interaction n'a cependant été rapporté.

Inducteurs du CYP3A4

Aucune donnée n’est disponible concernant l'effet des inducteurs du CYP3A4 sur l'amlodipine. L'utilisation concomitante d'inducteurs du CYP3A4 (c’est-à-dire la rifampicine, l'extrait de millepertuis) peut entraîner une baisse de la concentration plasmatique d'amlodipine.

Pamplemousse et jus de pamplemousse

L'administration concomitante de 240 ml de jus de pamplemousse avec une dose orale unique de 10 mg d'amlodipine chez 20 volontaires sains n'a pas montré d'effet significatif sur les propriétés pharmacocinétiques de l'amlodipine. L’administration concomitante de l’amlodipine et de pamplemousse ou de jus de pamplemousse n’est toutefois pas recommandée chez les patients dans la mesure où la biodisponibilité de l’amlodipine peut augmenter chez certains patients et peut entraîner une augmentation des effets hypotenseurs.

Associations à prendre en compte

Tacrolimus

Le risque d’augmentation du taux sanguin du tacrolimus lors d’une administration concomitante avec de l’amlodipine existe mais le mécanisme de cette interaction n’est pas complètement connu. Afin d’éviter une toxicité du tacrolimus, l’administration de l’amlodipine chez des patients traités par tacrolimus nécessite une surveillance des taux sanguins de tacrolimus et une adaptation de la dose du tacrolimus le cas échéant.

Ciclosporine

Aucune étude d’interaction avec la ciclosporine et l’amlodipine n’a été menée chez des volontaires sains ou toute autre population, à l’exception des patients transplantés rénaux. Chez ces derniers, des augmentations variables des concentrations minimales de ciclosporine ont été observées (moyenne de

0 %-40 %).Une surveillance des concentrations de ciclosporine doit être envisagée chez les patients transplantés rénaux traités par l’amlodipine, et la dose de ciclosporine devra être réduite si nécessaire.

Simvastatine

Une administration concomitante de doses multiples d’amlodipine avec 80 mg de simvastatine a augmenté jusqu’à 77 % l’exposition à la simvastatine en comparaison à la simvastatine administrée seule. Par conséquent, la dose de simvastatine devrait être limitée à 20 mg par jour chez les patients sous amlodipine.

Autres

L'amlodipine a été administrée en toute sécurité avec la digoxine, la warfarine, l'atorvastatine, le sildénafil, des traitements antiacides (gel d'hydroxyde d'aluminium, hydroxyde de magnésium, siméticone), la cimétidine, des antibiotiques et des médicaments hypoglycémiants oraux. Lorsque l'amlodipine et le sildénafil ont été utilisés en association, chaque agent a exercé de manière indépendante son propre effet hypotenseur.

4.6Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Les données concernant l'utilisation de l’association telmisartan/amlodipine chez la femme enceinte sont limitées. Aucune étude de toxicité sur la reproduction chez l'animal n’a été réalisée avec l’association telmisartan/amlodipine.

Telmisartan

L'utilisation d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARAII) est déconseillée pendant le 1er trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4). L'utilisation des ARAII est contre-indiquée aux 2e et 3e trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les études du telmisartan chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque de malformations congénitales ne peut être exclue. Il n'existe pas d'études épidémiologiques disponibles concernant l'utilisation des ARAII au 1er trimestre de la grossesse, cependant un risque similaire à celui des IEC pourrait exister pour cette classe. A moins que le traitement ARAII ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé chez les patientes qui envisagent une grossesse de modifier le traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L'exposition aux ARAII au cours des 2e et 3e trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une

fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir rubrique 5.3). En cas d'exposition à partir du 2e trimestre de la grossesse, il est recommandé de faire une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voute du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par ARAII doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Amlodipine

L'utilisation d'amlodipine ou d'autres inhibiteurs calciques au cours d'un nombre limité de grossesses n'a révélé aucun effet délétère pour le fœtus. Cependant, il peut y avoir un risque d’accouchement prolongé.

Allaitement

En raison de l’absence d’information disponible sur l’utilisation du telmisartan et/ou de l’amlodipine au cours de l’allaitement, l’association telmisartan/amlodipine est déconseillée. Il est préférable d’utiliser d’autres traitements ayant un profil de sécurité bien établi pendant l’allaitement, particulièrement chez le nouveau-né ou le prématuré.

Fertilité

Aucune donnée d’études cliniques contrôlées avec l’association fixe ou avec chacun des composants pris séparément n’est disponible.

Aucune étude de toxicité sur la reproduction n’a été menée spécifiquement avec l’association de telmisartan et d’amlodipine.

Dans des études précliniques, aucun effet du telmisartan n’a été observé sur la fertilité des mâles et des femelles.

De même, aucun effet sur la fertilité des mâles et des femelles n’a été rapporté avec l’amlodipine (voir rubrique 5.3).

Des modifications biochimiques réversibles au niveau de la tête des spermatozoïdes pouvant altérer la fécondation ont été observées avec des inhibiteurs calciques dans des études précliniques et in vitro. La pertinence clinique de ces observations n'a pas été établie.

4.7Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Ce médicament a une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients doivent prendre en compte le fait que des effets indésirables de type syncope, somnolence, sensations vertigineuses ou vertiges peuvent survenir au cours du traitement (voir rubrique 4.8). La prudence est donc recommandée lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines. Si les patients présentent ces effets indésirables, ils doivent éviter d'effectuer des tâches potentiellement dangereuses telles que la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines.

4.8Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquents incluent les sensations vertigineuses et les œdèmes périphériques. Des syncopes graves peuvent rarement survenir (moins de 1 cas pour 1000 patients).

Les effets indésirables précédemment rapportés pour chacune des substances actives prises individuellement (telmisartan ou amlodipine) peuvent potentiellement survenir au cours du traitement par Twynsta, même s'ils n'ont pas été mis en évidence au cours des essais cliniques ou après la mise sur le marché.

Tableau résumé des effets indésirables

La sécurité d'emploi et la tolérance de Twynsta ont été évaluées dans cinq essais cliniques contrôlés conduits chez plus de 3 500 patients, dont plus de 2 500 ont reçu le telmisartan en association avec l'amlodipine.

Les effets indésirables ont été classés en fonction de leur fréquence en utilisant la classification suivante : Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Système classe organe

 

Twynsta

Telmisartan

Amlodipine

Infections et infestations

 

 

 

Peu fréquent

 

 

infections haute de

 

 

 

 

l’appareil respiratoire

 

 

 

 

telles que pharyngite et

 

 

 

 

sinusite, infection

 

 

 

 

urinaire incluant des

 

 

 

 

cystites

 

 

 

 

 

 

Rare

 

cystite

sepsis y compris

 

 

 

 

d’évolution fatale1

 

 

 

 

 

Affections hématologiques et du système lymphatique

 

Peu fréquent

 

 

anémie

 

 

 

 

 

 

Rare

 

 

thrombocytopénie,

 

 

 

 

éosinophilie

 

 

 

 

 

 

Très rare

 

 

 

leucopénie,

 

 

 

 

thrombocytopénie

 

 

 

 

Affections du système immunitaire

 

 

Rare

 

 

hypersensibilité,

 

 

 

 

réaction anaphylactique

 

 

 

 

 

 

Très rare

 

 

 

hypersensibilité

 

 

 

 

Troubles du métabolisme et de la nutrition

 

 

Peu fréquent

 

 

hyperkaliémie

 

 

 

 

 

 

Rare

 

 

hypoglycémie (chez les

 

 

 

 

patients diabétiques)

 

 

 

 

 

 

Très rare

 

 

 

hyperglycémie

 

 

 

 

 

Affections psychiatriques

 

 

 

Peu fréquent

 

 

 

modification de

 

 

 

 

l’humeur

 

 

 

 

 

Rare

dépression, anxiété,

 

confusion

 

insomnie

 

 

 

 

 

 

Affections du système nerveux

 

 

Fréquent

sensations vertigineuses

 

 

 

 

 

 

Peu fréquent

somnolence, migraine,

 

 

 

céphalées, paresthésies

 

 

 

 

 

 

Rare

syncope, neuropathie

 

 

 

périphérique,

 

 

 

hypoesthésie,

 

 

 

dysgueusie,

 

 

 

tremblements

 

 

 

 

 

 

Très rare

 

 

syndrome

 

 

 

extrapyramidal

 

 

 

 

Affections oculaires

 

 

 

Peu fréquent

 

 

troubles visuels

 

 

 

 

Rare

 

troubles de la vision

 

 

 

 

 

Affections de l’oreille et du labyrinthe

 

 

Peu fréquent

vertiges

 

acouphènes

 

 

 

 

Affections cardiaques

 

 

 

Peu fréquent

bradycardie,

 

 

 

palpitations

 

 

 

 

 

 

Rare

 

tachycardie

 

 

 

 

 

Très rare

 

 

infarctus du myocarde,

 

 

 

arythmie, tachycardie

 

 

 

ventriculaire,

 

 

 

fibrillation auriculaire

 

 

 

 

Affections vasculaires

 

 

 

Peu fréquent

hypotension,

 

 

 

hypotension

 

 

 

orthostatique, bouffées

 

 

 

vasomotrices

 

 

 

 

 

 

Très rare

 

 

vascularite

 

 

 

 

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

 

Peu fréquent

toux

dyspnée

dyspnée, rhinite

 

 

 

 

Très rare

pneumopathie

 

 

 

interstitielle3

 

 

 

 

 

 

Affections gastro-intestinales

Peu fréquent

 

douleurs abdominales,

flatulences

modification du transit

 

 

diarrhée, nausées

 

intestinal

 

 

 

 

 

Rare

 

vomissements,

gêne gastrique

 

 

 

hypertrophie gingivale,

 

 

 

 

dyspepsie, sécheresse

 

 

 

 

buccale

 

 

 

 

 

 

 

Très rare

 

 

 

pancréatite, gastrite

 

 

 

 

 

Affections hépatobiliaires

 

 

 

Rare

 

 

anomalie de la fonction

 

 

 

 

hépatique, atteinte

 

 

 

 

hépatique2

 

 

 

 

 

 

Très rare

 

 

 

hépatite, ictère,

 

 

 

 

élévation des enzymes

 

 

 

 

hépatiques (le plus

 

 

 

 

souvent compatible

 

 

 

 

avec une cholestase)

 

 

 

 

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

 

 

Peu fréquent

 

prurit

hyperhidrose

alopécie, purpura,

 

 

 

 

décoloration de la peau,

 

 

 

 

hyperhidrose

 

 

 

 

 

Rare

 

eczéma, érythème, rash

angio-œdème (pouvant

 

 

 

 

être d’évolution fatale),

 

 

 

 

éruption d’origine

 

 

 

 

médicamenteuse,

 

 

 

 

éruption toxique

 

 

 

 

cutanée, urticaire

 

 

 

 

 

 

Très rare

 

 

 

angio-œdème, érythème

 

 

 

 

polymorphe, urticaire,

 

 

 

 

dermatite exfoliative,

 

 

 

 

syndrome de Stevens

 

 

 

 

Johnson,

 

 

 

 

photosensibilité

 

 

 

 

Affections musculo-squelettiques et systémiques

 

 

Peu fréquent

 

arthralgies, spasmes

 

 

 

 

musculaires (crampes

 

 

 

 

dans les jambes),

 

 

 

 

myalgies

 

 

 

 

 

 

 

Rare

 

douleurs dorsales,

douleur tendineuse

 

 

 

douleurs dans les

(symptômes de type

 

 

 

membres (douleurs dans

tendinite)

 

 

 

les jambes)

 

 

 

 

 

 

 

Affections du rein et des voies urinaires

Peu fréquent

 

insuffisance rénale dont

troubles de la miction,

 

 

insuffisance rénale

pollakiurie

 

 

aiguë

 

 

 

 

 

Rare

nycturie

 

 

 

 

 

 

Affections des organes de reproduction et du sein

 

 

Peu fréquent

dysfonction érectile

 

gynécomastie

 

 

 

 

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

 

Fréquent

œdème périphérique

 

 

 

 

 

 

Peu fréquent

asthénie, douleurs

 

douleurs

 

thoraciques, fatigue,

 

 

 

œdème

 

 

 

 

 

 

Rare

malaise

syndrome pseudo

 

 

 

grippal

 

 

 

 

 

Investigations

 

 

 

Peu fréquent

élévation des enzymes

élévation du taux de

prise de poids, perte de

 

hépatiques

créatinine sanguine

poids

 

 

 

 

Rare

augmentation de

élévation de la créatine

 

 

l'uricémie

phosphokinase

 

 

 

sanguine, baisse du taux

 

 

 

d’hémoglobine

 

1: cet évènement peut être dû au hasard ou lié à un mécanisme actuellement inconnu

2: la plupart des cas d’anomalie de la fonction hépatique / d’atteinte hépatique rapportés après la mise sur le marché sont survenus chez des patients japonais. Les patients japonais sont plus susceptibles de présenter ces effets indésirables.

3: des cas de pneumopathie interstitielle (principalement pneumonie interstitielle et pneumonie à éosinophiles) ont été rapportés depuis la commercialisation du telmisartan

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

4.9Surdosage

Symptômes

Les signes et symptômes attendus d’un surdosage devraient être ceux d'une réponse pharmacologique exagérée. Les manifestations les plus importantes d'un surdosage en telmisartan sont l'hypotension et la tachycardie ; une bradycardie, des étourdissements, une augmentation de la créatinine sérique et une insuffisance rénale aiguë ont également été rapportés.

Le surdosage en amlodipine pourrait provoquer une importante vasodilatation périphérique et éventuellement une tachycardie réflexe. Une hypotension systémique prononcée et probablement prolongée, pouvant aller jusqu’à un choc fatal a été rapportée.

Traitement

Une surveillance étroite du patient doit être instaurée, ainsi qu'un traitement symptomatique et de soutien. La prise en charge doit tenir compte du temps écoulé depuis l'ingestion et de la sévérité des

symptômes. L'administration de médicaments émétiques et/ou un lavage gastrique peuvent être envisagés. Le charbon actif peut s'avérer utile pour le traitement d'un éventuel surdosage aussi bien en telmisartan qu'en amlodipine.

Un bilan électrolytique et un contrôle de la créatininémie doivent être effectués fréquemment. En cas d'hypotension, le patient doit être étendu sur le dos avec les membres surélevés, et un traitement par une solution saline de remplissage vasculaire doit être instauré rapidement. Un traitement de soutien doit être instauré. L'administration intraveineuse de gluconate de calcium peut être utile pour inverser les effets de l'inhibition des canaux calciques. Le telmisartan et l'amlodipine ne sont pas éliminés par hémodialyse.

5.PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Agents actifs sur le système rénine-angiotensine, antagonistes de l'angiotensine II et antagonistes des canaux calciques : Code ATC : C09DB04.

Twynsta associe deux antihypertenseurs dotés de mécanismes complémentaires pour contrôler la pression artérielle chez les patients présentant une hypertension artérielle essentielle : un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II, le telmisartan, et un inhibiteur calcique de la famille des dihydropyridines, l'amlodipine.

L'association de ces principes actifs permet une additivité de leurs effets antihypertenseurs, et une réduction de la pression artérielle plus importante que celle observée avec chaque principe actif pris séparément.

Pris quotidiennement, Twynsta entraîne une réduction efficace et maintenue de la pression artérielle sur 24 heures dans la fourchette des doses thérapeutiques.

Telmisartan

Le telmisartan est un antagoniste spécifique du récepteur de type AT1 de l'angiotensine II, actif par voie orale. Le telmisartan présente une très forte affinité pour le récepteur AT1 de l'angiotensine II. Il déplace l'angiotensine II de son site de fixation sur ce récepteur, responsable des effets connus de

l'angiotensine II. Il n'a aucun effet agoniste partiel sur le récepteur AT1. Le telmisartan se fixe sélectivement sur le récepteur AT1. La liaison au récepteur est de longue durée. Le telmisartan n'a pas d'affinité pour d'autres récepteurs, y compris pour le récepteur AT2 et les autres récepteurs AT moins bien caractérisés. Le rôle fonctionnel de ces récepteurs n'est pas connu, de même que l'effet produit par une forte stimulation de ces récepteurs par l'angiotensine II, dont les taux sont augmentés en cas de traitement par le telmisartan. Les taux plasmatiques d'aldostérone sont abaissés en cas de traitement par le telmisartan. Le telmisartan n'inhibe pas la rénine plasmatique humaine et ne bloque pas les canaux ioniques. Le telmisartan n'inhibe pas l'enzyme de conversion de l'angiotensine (kininase II), enzyme également responsable de la dégradation de la bradykinine. Il n'y a donc pas lieu de craindre une potentialisation des effets indésirables liés à la bradykinine.

Chez l’humain, une dose de 80 mg de telmisartan inhibe presque totalement l'augmentation de pression artérielle médiée par l'angiotensine II. L'effet inhibiteur est maintenu sur 24 heures, et reste mesurable 48 heures après la prise.

Après la première prise de telmisartan, l'effet antihypertenseur se manifeste progressivement au cours des 3 premières heures. En général, la réduction maximale de la pression artérielle est obtenue 4 à 8 semaines après le début du traitement. Elle persiste pendant un traitement au long cours.

Les mesures de pression artérielle en ambulatoire montrent que l'effet antihypertenseur persiste au cours des 24 heures suivant l'administration, y compris pendant les quatre dernières heures qui précèdent la prise suivante. Le rapport vallée/pic régulièrement supérieur à 80 %, mesuré pour des doses de 40 et

80 mg de telmisartan au cours des essais cliniques contrôlés versus placebo, le confirme. Il semble exister une tendance à une relation entre la dose et le délai de retour aux valeurs initiales en ce qui

concerne la pression artérielle systolique. Cependant, les données obtenues sur la pression artérielle diastolique ne confirment pas cette éventuelle relation.

Chez les patients hypertendus, le telmisartan diminue la pression artérielle systolique et diastolique sans modifier la fréquence cardiaque. Les éventuels effets diurétique et natriurétique du médicament, pouvant contribuer à son activité antihypertensive, restent à confirmer. L'effet antihypertenseur du telmisartan est comparable à celui observé avec des médicaments antihypertenseurs d'autres classes (cette efficacité a été mise en évidence au cours d'essais cliniques comparatifs versus amlodipine, aténolol, énalapril, hydrochlorothiazide et lisinopril).

En cas d'interruption brusque du traitement par le telmisartan, la pression artérielle revient progressivement en quelques jours à sa valeur initiale avant traitement, sans effet rebond.

Au cours des essais cliniques comparant le telmisartan à des inhibiteurs de l'enzyme de conversion, l'incidence de la toux sèche a été significativement plus faible dans les groupes de patients traités par le telmisartan que dans les groupes de patients traités par les inhibiteurs de l’enzyme de conversion.

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidence d’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé une augmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/ou d’hypotension. Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, compte tenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer le bénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou un ARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’une insuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation du risque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo; de même les événements indésirables et certains événements indésirables graves tels que l’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.

Amlodipine

L'amlodipine est un antagoniste du calcium appartenant à la famille des dihydropyridines ; elle inhibe l'entrée transmembranaire des ions calcium dans le muscle cardiaque et le muscle lisse vasculaire. Le mécanisme de l'action antihypertensive de l'amlodipine est lié à un effet relaxant direct au niveau du muscle lisse vasculaire, entraînant une diminution des résistances vasculaires périphériques et de la pression artérielle. Les données expérimentales suggèrent que l'amlodipine se lie à la fois aux sites de fixation des dihydropyridines et des non-dihydropyridines. L'amlodipine a un effet vasculaire relativement sélectif, avec un effet plus important sur les cellules du muscle lisse vasculaire que sur celles du muscle cardiaque.

Chez les patients hypertendus, une prise quotidienne unique permet d'obtenir une réduction cliniquement significative de la pression artérielle en position couchée ou debout sur l'ensemble du nycthémère. L'action progressive de l'amlodipine permet d'éviter les accès d'hypotension.

Chez les patients hypertendus avec une fonction rénale normale, des doses thérapeutiques d'amlodipine ont entraîné une diminution des résistances vasculaires rénales et une augmentation du taux de filtration glomérulaire et du flux plasmatique rénal efficace, sans modification de la fraction de filtration ou de la protéinurie.

L'amlodipine est métaboliquement neutre et ne modifie pas les taux de lipides plasmatiques. Elle peut être utilisée chez les patients présentant asthme, diabète ou goutte.

Utilisation chez des insuffisants cardiaques

Les études hémodynamiques et les essais cliniques utilisant des épreuves d'effort chez des patients présentant une insuffisance cardiaque de classe NYHA II-IV ont montré que l'amlodipine n'entraîne pas de dégradation clinique d'après les mesures de la tolérance à l'effort, de la fraction d'éjection ventriculaire gauche et la symptomatologie clinique.

Une étude contrôlée versus placebo (PRAISE) destinée à évaluer des patients présentant une insuffisance cardiaque de classe NYHA III-IV traités par digoxine, diurétiques et IEC a montré que l'amlodipine n'entraîne pas d'augmentation du risque de mortalité ou de morbimortalité.

Dans une étude de suivi au long cours de l'amlodipine, contrôlée versus placebo (PRAISE-2), réalisée chez des patients présentant une insuffisance cardiaque de classe NYHA III ou IV, sans symptômes cliniques ou observations objectives évocatrices d'une atteinte ischémique sous-jacente, traités par des doses stables d'IEC, de digitaliques et de diurétiques, l'amlodipine n'a pas eu d'effet sur la mortalité cardiovasculaire totale. Dans cette même population, l'amlodipine a été associée à une augmentation des cas rapportés d'œdème pulmonaire bien que la différence de l'incidence de l'aggravation de l'insuffisance cardiaque ne soit pas significative comparée au placebo.

Telmisartan/Amlodipine

Dans une étude factorielle de 8 semaines, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, en groupes parallèles, conduite chez 1461 patients présentant une hypertension artérielle légère à sévère (pression artérielle diastolique moyenne en position assise ≥ 95 et ≤ 119 mmHg), le traitement par chacune des doses de l'association Twynsta a entraîné des réductions de la pression artérielle diastolique et systolique significativement plus importantes et des taux de contrôle tensionnel plus élevés que chacun des composants respectifs pris en monothérapie.

Twynsta a permis d'obtenir des réductions dose-dépendantes de la pression artérielle systolique/diastolique sur toute la fourchette des doses thérapeutiques, de - 21,8/- 16,5 mmHg (40 mg/5 mg), -22,1/-18,2 mmHg (80 mg/5 mg), -24,7/-20,2 mmHg (40 mg/10 mg) et

- 26,4/- 20,1 mmHg (80 mg/10 mg). Une réduction de la pression artérielle diastolique < 90 mmHg a été obtenue chez respectivement 71,6 %, 74,8 %, 82,1 %, 85,3 % des patients. Les valeurs sont ajustées en fonction des valeurs initiales et du pays.

La majeure partie de l'effet antihypertenseur a été obtenu au cours des 2 semaines suivant l'instauration du traitement. Dans un sous-groupe de 1050 patients avec une hypertension artérielle modérée à sévère (PAD ≥ 100 mmHg), 32,7-51,8 % des patients ont présenté une réponse suffisante au traitement en monothérapie par telmisartan ou amlodipine. Les variations moyennes de la pression artérielle systolique/diastolique observées avec une association thérapeutique contenant 5 mg d'amlodipine

(- 22,2/- 17,2 mmHg avec 40 mg/5 mg ; - 22,5/- 19,1 mmHg avec 80 mg/5 mg) ont été supérieures ou égales à celles observées avec l'amlodipine 10 mg (- 21,0/- 17,6 mmHg) et elles ont été associées à un taux d'œdèmes significativement plus faible (1,4 % avec 40 mg/5 mg ; 0,5 % avec 80 mg/5 mg ; 17,6 % avec l'amlodipine 10 mg).

Les mesures ambulatoires de la pression artérielle (MAPA) réalisées dans un sous-groupe de 562 patients ont confirmé les résultats observés lors des mesures de la pression artérielle systolique et diastolique réalisées en clinique, avec des réductions maintenues sur l'ensemble du nycthémère.

Dans une autre étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus traitement actif, en groupes parallèles, au total 1097 patients présentant une hypertension artérielle légère à sévère et dont la pression artérielle n'était pas suffisamment contrôlée par l'amlodipine 5 mg ont reçu Twynsta

(40 mg/5 mg ou 80 mg/5 mg) ou l'amlodipine en monothérapie (5 mg ou 10 mg). Après 8 semaines de traitement, chacune des doses des associations s'est révélée statistiquement significativement supérieure aux deux doses d'amlodipine en monothérapie en termes de réduction de la pression artérielle systolique et diastolique (- 13,6/- 9,4 mmHg avec 40 mg/5 mg, - 15,0/- 10,6 mmHg avec 80 mg/5 mg versus

- 6,2/- 5,7 mmHg, - 11,1/- 8,0 mmHg avec l'amlodipine 5 mg et 10 mg) et des taux de contrôle de la pression artérielle diastolique plus élevés qu'avec chacune des monothérapies respectives ont été obtenus (56,7 % avec 40 mg/5 mg, 63,8 % avec 80 mg/5 mg versus 42 %, 56,7 % avec l'amlodipine 5 mg et

10 mg). Les taux d'œdèmes ont été significativement plus faibles avec 40 mg/5 mg et 80 mg/5 mg qu'avec l'amlodipine 10 mg (respectivement 4,4 % versus 24,9 %).

Dans une autre étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus traitement actif, en groupes parallèles, au total 947 patients présentant une hypertension artérielle légère à sévère et dont la pression artérielle n'était pas suffisamment contrôlée par l'amlodipine 10 mg ont reçu Twynsta

(40 mg/10 mg ou 80 mg/10 mg) ou l'amlodipine en monothérapie (10 mg). Après 8 semaines de traitement, chacune des doses de l'association s'est révélée statistiquement significativement supérieure à l'amlodipine en monothérapie en termes de réduction de la pression artérielle systolique et diastolique

(- 11,1/- 9,2 mmHg avec 40 mg/10 mg, - 11,3/ - 9,3 mmHg avec 80 mg/10 mg versus - 7,4/- 6,5 mmHg avec l'amlodipine 10 mg) et des taux de stabilisation de la pression artérielle diastolique plus élevés qu'avec la monothérapie ont été obtenus (63,7 % avec 40 mg/10 mg, 66,5 % avec 80 mg/10 mg versus 51,1 % avec l'amlodipine 10 mg).

Dans deux études correspondantes de suivi au long cours en ouvert, réalisées sur une période supplémentaire de 6 mois, l'effet de Twynsta a été maintenu sur toute la période d'étude. Il a par ailleurs été montré que certains patients dont la pression artérielle n'était pas suffisamment contrôlée par Twynsta 40 mg/10 mg ont obtenu une réduction supplémentaire de la pression artérielle lors du passage à Twynsta 80 mg/10 mg.

L'incidence globale des effets indésirables observés lors du développement clinique avec Twynsta a été faible, avec seulement 12,7 % des patients sous traitement ayant présenté des effets indésirables. Les effets indésirables les plus fréquents ont été les œdèmes périphériques et les sensations vertigineuses, voir également rubrique 4.8. Les effets indésirables rapportés ont été conformes aux effets prévisibles d'après les profils de tolérance des deux composants telmisartan et amlodipine. Aucun effet indésirable nouveau ou plus sévère n'a été observé. Les œdèmes (œdèmes périphériques, œdèmes généralisés et œdèmes) ont été systématiquement moins nombreux chez les patients qui recevaient Twynsta que chez les patients qui recevaient l'amlodipine 10 mg. Dans l'étude factorielle, les taux d'œdèmes ont été de 1,3 % avec Twynsta 40 mg/5 mg et 80 mg/5 mg, 8,8 % avec Twynsta 40 mg/10 mg et 80 mg/10 mg et 18,4 % avec l'amlodipine 10 mg. Chez les patients non contrôlés par l'amlodipine 5 mg, les taux d'œdèmes ont été de 4,4 % avec 40 mg/5 mg et 80 mg/5 mg et de 24,9 % avec l'amlodipine 10 mg.

L'effet antihypertenseur de Twynsta a été comparable quels que soient l'âge et le sexe ainsi que chez les patients avec et sans diabète.

Twynsta n'a pas été étudié dans une population autre que chez les patients hypertendus. Le telmisartan a été étudié dans une vaste étude chez 25 620 patients à haut risque cardiovasculaire (ONTARGET). L'amlodipine a été étudiée chez les patients avec un angor chronique stable, un angor vasospastique et une cardiopathie ischémique documentée par angiographie.

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Twynsta dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans l’hypertension (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2Propriétés pharmacocinétiques

Pharmacocinétique de l'association à doses fixes

La vitesse et le taux d'absorption de Twynsta correspondent à la biodisponibilité du telmisartan et de l'amlodipine administrés séparément.

Absorption

L'absorption du telmisartan est rapide même si la quantité absorbée varie. La biodisponibilité moyenne absolue du telmisartan est d'environ 50 %. La prise de nourriture diminue légèrement la biodisponibilité du telmisartan avec une réduction de l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps (ASC0-∞) d'environ 6 % pour une dose de 40 mg à 19 % environ pour une dose de 160 mg. A partir de la troisième heure suivant la prise, les concentrations plasmatiques sont similaires, que le telmisartan ait été pris à jeun ou au cours d’un repas.

Après administration orale aux doses thérapeutiques, l'amlodipine est bien absorbée, les concentrations plasmatiques maximales étant atteintes 6 à 12 heures après la prise. La biodisponibilité absolue varie de 64 à 80 %. La biodisponibilité de l'amlodipine n'est pas modifiée par la prise de nourriture.

Distribution

Le telmisartan est fortement lié aux protéines plasmatiques (> 99,5 %), essentiellement à l'albumine et à l'alpha1-glycoprotéine acide. Le volume moyen apparent de distribution à l’état d’équilibre (Vdss) est d'environ 500 litres.

Le volume de distribution de l'amlodipine est d'environ 21 l/kg. Les études in vitro ont montré que l’amlodipine circulante est liée à environ 97,5 % aux protéines plasmatiques chez les patients hypertendus.

Biotransformation

Le telmisartan est métabolisé par glucuronoconjugaison de la molécule-mère. Aucune activité pharmacologique n’a été mise en évidence pour le dérivé conjugué.

L'amlodipine est presque entièrement (à environ 90 %) métabolisée dans le foie en métabolites inactifs.

Élimination

La cinétique d'élimination du telmisartan est bi-exponentielle, avec une demi-vie d'élimination terminale de plus de 20 heures. La concentration plasmatique maximale (Cmax) et, dans une moindre mesure, l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps (ASC), augmentent de façon non proportionnelle avec l'accroissement de la dose. L'administration quotidienne de telmisartan à la dose recommandée n'entraîne pas d'accumulation cliniquement notable. Les concentrations plasmatiques se sont avérées plus élevées chez la femme que chez l'homme, mais ce paramètre n'a pas d'influence sur l'efficacité.

Après administration orale (et intraveineuse), le telmisartan est presque exclusivement éliminé par voie fécale, essentiellement sous forme inchangée. L'élimination urinaire cumulée représente moins d'un pour cent de la dose. La clairance plasmatique totale (Cltot) est élevée (environ 1000 ml/min) par rapport au débit sanguin hépatique (environ 1500 ml/min).

L'élimination plasmatique de l'amlodipine est biphasique, avec une demi-vie d'élimination terminale d'environ 30 à 50 heures, ce qui est cohérent avec une prise quotidienne unique. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes après 7 à 8 jours d'administration continue. Dix pour cent de la molécule mère et 60 % des métabolites sont excrétés dans les urines.

Linéarité/non-linéarité

Cette faible diminution de l'ASC du telmisartan ne devrait pas provoquer de réduction de l'effet thérapeutique. Il n’y a pas de relation linéaire entre les doses et les taux plasmatiques. La Cmax et, dans une moindre mesure l'ASC, augmentent de façon non proportionnelle à partir d’une dose de 40 mg.

La pharmacocinétique de l'amlodipine est linéaire.

Population pédiatrique (moins de 18 ans)

Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible dans la population pédiatrique.

Sexe

Des différences ont été observées dans les concentrations plasmatiques de telmisartan, la Cmax et l'ASC étant environ respectivement 3 et 2-fois plus élevées chez la femme que chez l'homme.

Personnes âgées

La pharmacocinétique du telmisartan n'est pas modifiée chez le sujet âgé.

Le temps d'obtention de la concentration plasmatique maximale d'amlodipine est similaire chez les patients jeunes et chez les patients âgés. Chez les patients âgés, la clairance de l'amlodipine a tendance à diminuer, entraînant des augmentations de l'ASC et de la demi-vie d'élimination.

Insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée et chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, on a observé un doublement des concentrations plasmatiques de telmisartan. Toutefois, chez des insuffisants rénaux traités par dialyse, on a observé une diminution des concentrations plasmatiques. Le telmisartan est fortement lié aux protéines plasmatiques chez les insuffisants rénaux et ne peut pas être éliminé par dialyse. La demi-vie d'élimination n'est pas modifiée chez les patients souffrant d'insuffisance rénale. La pharmacocinétique de l'amlodipine n'est pas influencée de manière significative par l'altération de la fonction rénale.

Insuffisance hépatique

Des études de pharmacocinétique menées chez des insuffisants hépatiques ont montré une augmentation de la biodisponibilité absolue du telmisartan de près de 100 %. La demi-vie d'élimination du telmisartan n'est pas modifiée chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique. Les patients insuffisants hépatiques présentent une diminution de la clairance de l'amlodipine avec pour conséquence une augmentation d'environ 40 à 60 % de l'ASC.

5.3Données de sécurité préclinique

Etant donné que les profils de toxicité préclinique du telmisartan et de l'amlodipine ne se chevauchent pas, aucune exacerbation de la toxicité n’était attendue avec l'association. Cela a été confirmé dans une étude de toxicité subchronique (13 semaines) chez des rats à qui des doses de 3,2/0,8, 10/2,5 et

40/10 mg/kg de telmisartan et d'amlodipine ont été administrées.

Les données précliniques disponibles pour les composants de cette association à doses fixes sont présentées ci-dessous.

Telmisartan

Dans les études de sécurité préclinique, les doses produisant une exposition comparable à celle observée dans la fourchette des doses thérapeutiques cliniques ont induit une diminution des paramètres érythrocytaires (érythrocytes, hémoglobine et hématocrite), des modifications de l’hémodynamique rénale (augmentation du taux d'urée sanguine et de créatinine) et une augmentation de la kaliémie chez des animaux normotendus. Chez le chien, on a observé une dilatation et une atrophie des tubules rénaux. Chez le rat et le chien, on a en outre observé des lésions de la muqueuse gastrique (érosions, ulcères ou inflammation). Ces effets indésirables, liés à l’activité pharmacologique, déjà observés dans les études précliniques des inhibiteurs de l'enzyme de conversion et des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, ont été prévenus par un apport sodé oral. Dans les deux espèces, on a observé une augmentation de l'activité rénine plasmatique et une hypertrophie/hyperplasie des cellules juxtaglomérulaires rénales. Ces modifications, qui correspondent aussi à un effet de classe des inhibiteurs de l'enzyme de conversion et des autres antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, ne semblent pas avoir d’incidence cliniquement significative.

Aucun effet tératogène n’a été clairement identifié, cependant à des doses toxiques de telmisartan un effet sur le développement postnatal de la descendance des animaux, tels qu’une diminution du poids des petits et un retard à l’ouverture des yeux, a été observé.

Aucun effet mutagène et aucun effet clastogène significatif n'ont été mis en évidence lors des études in vitro et aucun effet cancérogène n’a été observé lors d'études menées chez le rat et la souris.

Amlodipine

Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, et cancérogénèse n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Lors d’études de toxicité sur la reproduction chez des rats, on a observé une parturition retardée, des difficultés lors du travail, des troubles de la survie foetale et de la survie à la naissance après administration de fortes doses d’amlodipine. Aucun effet n'a été observé sur la fertilité de rats traités par voie orale par le maléate d'amlodipine (mâles pendant 64 jours et femelles pendant 14 jours avant l'accouplement) à des doses allant jusqu'à 10 mg d'amlodipine/kg/jour (environ 10-fois la dose maximale recommandée chez l'Homme de 10 mg/jour, basé en mg/m²).

6.DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1Liste des excipients

Silice colloïdale anhydre

Bleu brillant FCF (E133)

Oxyde de fer noir (E172)

Oxyde de fer jaune (E172)

Stéarate de magnésium

Amidon de maïs

Méglumine

Cellulose microcristalline

Povidone K25

Amidon prégélatinisé (préparé à partir d’amidon de maïs)

Hydroxyde de sodium

Sorbitol (E420)

6.2Incompatibilités

Sans objet.

6.3Durée de conservation

3 ans.

6.4Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de condition particulière de température pour sa conservation. A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière et de l'humidité.

Les comprimés doivent être retirés de la plaquette thermoformée juste avant la prise.

6.5Nature et contenu de l’emballage extérieur

Plaquettes thermoformées aluminium/aluminium (PA/Al/PVC/Al) dans des boîtes contenant 14, 28, 56, 98 comprimés ou plaquettes thermoformées aluminium/aluminium prédécoupées en doses unitaires (PA/Al/PVC/Al) dans des boîtes contenant 30 x 1, 90 x 1 comprimés et dans des conditionnements multiples contenant 360 (4 boîtes de 90 x 1) comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6Précautions particulières d’élimination

Pas d’exigences particulières.

7.TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Str. 173

D-55216 Ingelheim am Rhein

Allemagne

8.NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/10/648/001 (14 comprimés)

EU/1/10/648/002 (28 comprimés)

EU/1/10/648/003 (30 x 1 comprimés)

EU/1/10/648/004 (56 comprimés)

EU/1/10/648/005 (90 x 1 comprimés)

EU/1/10/648/006 (98 comprimés)

EU/1/10/648/007 (360 (4 x 90 x 1) comprimés)

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 7 octobre 2010

Date du dernier renouvellement : 20 août 2015

10.DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Twynsta 40 mg/10 mg comprimés

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 40 mg de telmisartan et 10 mg d'amlodipine (sous forme de bésilate d'amlodipine).

Excipient(s) à effet notoire :

Chaque comprimé contient 168,64 mg de sorbitol (E420).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé

Comprimés ovales bicouche bleu et blanc gravés du code du produit A2 et du logo du laboratoire sur la couche blanche.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Traitement de l'hypertension artérielle essentielle chez l'adulte :

Traitement additionnel

Twynsta 40 mg/10 mg est indiqué chez les patients dont la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par l'amlodipine 10 mg seule.

Traitement substitutif

Les patients adultes qui prennent des comprimés de telmisartan et d'amlodipine séparément peuvent les remplacer par des comprimés de Twynsta contenant les mêmes doses de substances actives.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

La dose recommandée de ce médicament est d'un comprimé par jour.

La dose maximale recommandée est d’un comprimé par jour contenant 80 mg de telmisartan et 10 mg d’amlodipine. Ce médicament est indiqué comme traitement au long cours.

L’administration concomitante d’amlodipine avec du pamplemousse ou du jus de pamplemousse n’est pas recommandée dans la mesure où la biodisponibilité peut augmenter chez certains patients entraînant une augmentation des effets antihypertenseurs (voir rubrique 4.5).

Traitement additionnel

Twynsta 40 mg/10 mg peut être administré chez les patients dont la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par l'amlodipine 10 mg seule.

La titration individuelle de la dose des composants (c’est-à-dire amlodipine et telmisartan) est recommandée avant le changement à l’association fixe. Un changement direct d’une monothérapie à une association fixe peut être envisagé s’il est cliniquement justifié.

Les patients traités par 10 mg d'amlodipine qui présentent des effets indésirables liés à la dose tels que des œdèmes peuvent passer à Twynsta 40 mg/5 mg une fois par jour, ce qui permet de réduire la dose d'amlodipine sans réduire la réponse antihypertensive globale attendue.

Traitement substitutif

Chez les patients prenant des comprimés de telmisartan et d'amlodipine séparément, le traitement peut être remplacé par des comprimés de Twynsta contenant les mêmes doses de substances actives dans un seul comprimé à prendre une fois par jour.

Patients âgés (> 65 ans)

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés. Il y a peu d’information disponible chez les patients très âgés.

Insuffisance rénale

L’expérience est limitée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou sous hémodialyse. L’association telmisartan/amlodipine doit être utilisée avec prudence chez ces patients car l'amlodipine et le telmisartan ne sont pas dialysables (voir aussi rubrique 4.4).

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée.

Insuffisance hépatique

Twynsta est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3).

L’association telmisartan/amlodipine doit être administrée avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. En ce qui concerne le telmisartan, la posologie quotidienne ne doit pas excéder 40 mg une fois par jour (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de l’association telmisartan/amlodipine chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d'administration Voie orale.

Twynsta peut être pris avec ou sans aliments. Il est recommandé de prendre Twynsta avec un peu de liquide.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives, aux dérivés de la dihydropyridine ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6)

Obstruction biliaire et insuffisance hépatique sévère

Choc (incluant les chocs cardiogéniques)

Obstruction de la voie afférente du ventricule gauche (par exemple sténose aortique de haut grade)

Insuffisance cardiaque hémodynamiquement instable après infarctus aigu du myocarde

L’utilisation concomitante de l’association telmisartan/amlodipine à des médicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] < 60 ml/min/1.73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Grossesse

Les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par ARAII ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé chez les patientes qui envisagent une grossesse de modifier le traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Insuffisance hépatique

Le telmisartan est éliminé majoritairement par voie biliaire. La clairance hépatique est susceptible d'être réduite chez les patients atteints d'obstruction biliaire ou d'insuffisance hépatique. Par ailleurs, comme avec tous les inhibiteurs calciques, la demi-vie de l'amlodipine est prolongée chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique et les recommandations posologiques à suivre dans ce cas n’ont pas été établies. L’association telmisartan/amlodipine doit par conséquent être administrée avec prudence chez ces patients.

Hypertension rénovasculaire

En cas d'administration de médicaments actifs sur le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) à des patients atteints de sténose artérielle rénale bilatérale ou de sténose artérielle rénale sur rein fonctionnellement unique, le risque d'hypotension sévère et d'insuffisance rénale est accru.

Insuffisance rénale et transplantation rénale

Lorsque l’association telmisartan/amlodipine est administrée chez des patients présentant une altération de la fonction rénale, une surveillance régulière de la kaliémie et des taux sériques de créatinine est recommandée. Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation de l’association telmisartan/amlodipine chez des patients ayant subi une transplantation rénale récente. Le telmisartan et l'amlodipine ne sont pas dialysables.

Hypovolémie intravasculaire

Une hypotension symptomatique peut survenir, en particulier après la première administration, chez les patients présentant une hypovolémie et/ou une déplétion sodée, par exemple à la suite d'un traitement diurétique à forte dose, d'un régime hyposodé, de diarrhées ou de vomissements. Ces troubles doivent être corrigés avant toute administration de telmisartan. Si une hypotension survient au cours du traitement par l’association telmisartan/amlodipine, le patient doit être étendu sur le dos et, si nécessaire, recevoir une perfusion intraveineuse de sérum physiologique. Le traitement peut être poursuivi après stabilisation de la pression artérielle.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARA II) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie et d’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’association d’IEC, ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle.

Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathie diabétique.

Autres affections liées au système rénine-angiotensine-aldostérone

Chez les patients dont la tonicité vasculaire et la fonction rénale dépendent de façon prédominante de l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (par exemple les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive sévère, ou une atteinte rénale sous-jacente, y compris une sténose artérielle rénale), le traitement par des médicaments agissant sur ce système a été associé à une

hypotension aiguë, une hyperazotémie, une oligurie, ou plus rarement, à une insuffisance rénale aiguë (voir rubrique 4.8).

Hyperaldostéronisme primaire

Les patients atteints d'hyperaldostéronisme primaire ne répondent généralement pas aux traitements antihypertenseurs agissant par inhibition du système rénine-angiotensine. L'utilisation du telmisartan n'est donc pas recommandée chez ces patients.

Sténose des valves mitrale et aortique, cardiomyopathie obstructive hypertrophique

Comme pour les autres traitements vasodilatateurs, la prudence s'impose chez les patients souffrant de sténose mitrale ou aortique ou de cardiomyopathie obstructive hypertrophique.

Angor instable, infarctus du myocarde aigu

Il n’existe aucune donnée sur l'utilisation de l’association telmisartan/amlodipine dans l'angor instable et pendant un infarctus du myocarde, ou dans le mois suivant un infarctus du myocarde.

Insuffisance cardiaque

Dans une étude au long cours menée avec l’amlodipine, contrôlée versus placebo (PRAISE-2), réalisée chez des patients présentant une insuffisance cardiaque d'origine non ischémique de classe NYHA III ou IV, l'amlodipine a été associée à une augmentation des cas rapportés d'œdème pulmonaire bien que la différence de l'incidence de l'aggravation de l'insuffisance cardiaque ne soit pas significative comparée au placebo (voir rubrique 5.1).

Patients diabétiques traités par insuline ou antidiabétiques

Chez ces patients une hypoglycémie peut survenir au cours d’un traitement par telmisartan. Par conséquent, une surveillance adaptée de la glycémie doit être envisagée chez ces patients ; une adaptation de la dose d’insuline ou des antidiabétiques peut s’avérer nécessaire en fonction des résultats.

Hyperkaliémie

L'utilisation de médicaments affectant le système rénine-angiotensine-aldostérone peut entraîner une hyperkaliémie. L’hyperkaliémie peut être fatale chez les patients âgés, les patients atteints d'insuffisance rénale, les patients diabétiques, les patients traités de façon concomitante par des médicaments susceptibles d'augmenter la kaliémie et/ou chez les patients présentant des événements intercurrents.

Avant d'envisager l'utilisation concomitante de médicaments affectant le système rénine-angiotensine-aldostérone, le rapport bénéfice-risque doit être évalué.

Les principaux facteurs de risque à considérer pour l'hyperkaliémie sont :

-Le diabète sucré, l'insuffisance rénale, l'âge (> 70 ans)

-L'association avec un ou plusieurs médicaments affectant le système rénine-angiotensine-aldostérone et/ou un traitement de supplémentation potassique. Les médicaments ou classes thérapeutiques de médicaments susceptibles d'entraîner une hyperkaliémie sont les sels de régime contenant du potassium, les diurétiques d'épargne potassique, les IEC, les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS, y compris les inhibiteurs sélectifs de la COX-2), l'héparine, les immunosuppresseurs (ciclosporine ou tacrolimus) et le triméthoprime.

-Les événements intercurrents, en particulier une déshydratation, une décompensation cardiaque aiguë, une acidose métabolique, une dégradation de la fonction rénale, une dégradation subite de la fonction rénale (par exemple épisodes infectieux), une lyse cellulaire (par exemple, ischémie aiguë d'un membre, rhabdomyolyse, traumatisme étendu).

Le potassium sérique doit être étroitement contrôlé chez ces patients (voir rubrique 4.5).

Sorbitol

Ce médicament contient du sorbitol (E420). Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au fructose ne doivent pas prendre ce médicament.

Autres précautions

Comme pour tout traitement antihypertenseur, une réduction trop importante de la pression artérielle chez des patients atteints d’une cardiomyopathie ischémique ou d'une maladie cardiovasculaire ischémique pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Aucune interaction entre les deux substances actives de cette association à doses fixes n'a été observée dans les études cliniques.

Interactions communes à l'association

Aucune étude d'interaction médicamenteuse n'a été réalisée.

Associations à prendre en compte

Autres médicaments antihypertenseurs

La baisse de la pression artérielle induite par l’association telmisartan/amlodipine peut être accentuée par l'utilisation concomitante d'autres médicaments antihypertenseurs.

Médicaments dotés d'un potentiel hypotenseur

Compte tenu de leurs propriétés pharmacologiques, certains médicaments, par exemple le baclofène, l'amifostine, les neuroleptiques ou les antidépresseurs, peuvent potentialiser les effets hypotenseurs de tous les antihypertenseurs, y compris ceux de ce médicament. De plus, l'alcool peut potentialiser le risque d'hypotension orthostatique.

Corticostéroïdes (voie systémique)

Réduction de l'effet antihypertenseur.

Interactions liées au telmisartan

Associations déconseillées

Diurétiques d'épargne potassique et traitements de supplémentation potassique

Les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II comme le telmisartan atténuent la perte potassique induite par les diurétiques. Les diurétiques d'épargne potassique, par exemple la spironolactone, l'éplérénone, le triamtérène, ou l'amiloride, les traitements de supplémentation potassique ou les sels de régime contenant du potassium peuvent augmenter significativement le potassium sérique. Si l'association est justifiée en raison d'une hypokaliémie documentée, leur utilisation doit être prudente et le potassium sérique devra être surveillé fréquemment.

Lithium

Des augmentations réversibles des concentrations sériques et de la toxicité du lithium ont été observées au cours de traitements concomitants par du lithium avec des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine ainsi qu'avec des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, y compris le telmisartan. Si l'association ne peut être évitée, une surveillance étroite de la lithémie est recommandée.

Autres agents antihypertenseurs agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage du système rénine- angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à une fréquence plus élevée d’événements indésirables tels que l’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale (incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisation d’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).

Associations nécessitant des précautions d'emploi

Anti-inflammatoires non stéroïdiens

Les AINS (par exemple acide acétylsalicylique à des doses anti-inflammatoires, les inhibiteurs de la COX-2 et les AINS non-sélectifs) peuvent diminuer l'effet antihypertenseur des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II. Chez certains patients dont la fonction rénale est altérée (par exemple les patients déshydratés ou les patients âgés dont la fonction rénale est altérée), l'association d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II et de médicaments inhibiteurs de la cyclo-oxygénase peut entraîner une dégradation supplémentaire de la fonction rénale, notamment une insuffisance rénale aiguë, généralement réversible. Par conséquent, principalement chez les patients âgés, l'association devra être utilisée avec prudence. Les patients devront être hydratés correctement et une surveillance de la fonction rénale sera mise en place à l'initiation du traitement concomitant puis périodiquement par la suite.

Ramipril

Dans une étude, la co-administration du telmisartan et du ramipril a conduit à une augmentation d'un facteur 2,5 de l'ASC0-24 et de la Cmax du ramipril et du ramiprilate. La pertinence clinique de cette observation n'est pas connue.

Associations à prendre en compte

Digoxine

Lors de l’administration concomitante de telmisartan et de digoxine, une augmentation médiane de la concentration plasmatique maximale (49 %) et minimale (20 %) en digoxine a été observée. Surveiller les taux de digoxine lors de l’initiation, de l’ajustement ou de l’arrêt du telmisartan afin de les maintenir dans la fourchette thérapeutique.

Interactions liées à l'amlodipine

Associations nécessitant des précautions d'emploi

Inhibiteurs du CYP3A4

Lors de l'utilisation concomitante avec l'érythromycine, inhibiteur du CYP3A4, chez des patients jeunes, et avec le diltiazem chez des patients âgés, la concentration plasmatique d'amlodipine a augmenté respectivement de 22 % et de 50 %. La pertinence clinique de cette observation est cependant incertaine. On ne peut exclure que les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (c’est-à-dire le kétoconazole, l'itraconazole, le ritonavir) puissent augmenter la concentration plasmatique d'amlodipine encore plus que le diltiazem. L'amlodipine doit être utilisée avec précaution avec les inhibiteurs du CYP3A4. Aucun événement indésirable imputable à une telle interaction n'a cependant été rapporté.

Inducteurs du CYP3A4

Aucune donnée n’est disponible concernant l'effet des inducteurs du CYP3A4 sur l'amlodipine. L'utilisation concomitante d'inducteurs du CYP3A4 (c’est-à-dire la rifampicine, l'extrait de millepertuis) peut entraîner une baisse de la concentration plasmatique d'amlodipine.

Pamplemousse et jus de pamplemousse

L'administration concomitante de 240 ml de jus de pamplemousse avec une dose orale unique de 10 mg d'amlodipine chez 20 volontaires sains n'a pas montré d'effet significatif sur les propriétés pharmacocinétiques de l'amlodipine. L’administration concomitante de l’amlodipine et de pamplemousse ou de jus de pamplemousse n’est toutefois pas recommandée chez les patients dans la mesure où la biodisponibilité de l’amlodipine peut augmenter chez certains patients et peut entraîner une augmentation des effets hypotenseurs.

Associations à prendre en compte

Tacrolimus

Le risque d’augmentation du taux sanguin du tacrolimus lors d’une administration concomitante avec de l’amlodipine existe mais le mécanisme de cette interaction n’est pas complètement connu. Afin d’éviter une toxicité du tacrolimus, l’administration de l’amlodipine chez des patients traités par tacrolimus nécessite une surveillance des taux sanguins de tacrolimus et une adaptation de la dose du tacrolimus le cas échéant.

Ciclosporine

Aucune étude d’interaction avec la ciclosporine et l’amlodipine n’a été menée chez des volontaires sains ou toute autre population, à l’exception des patients transplantés rénaux. Chez ces derniers, des augmentations variables des concentrations minimales de ciclosporine ont été observées (moyenne de

0 %-40 %).Une surveillance des concentrations de ciclosporine doit être envisagée chez les patients transplantés rénaux traités par l’amlodipine, et la dose de ciclosporine devra être réduite si nécessaire.

Simvastatine

Une administration concomitante de doses multiples d’amlodipine avec 80 mg de simvastatine a augmenté jusqu’à 77 % l’exposition à la simvastatine en comparaison à la simvastatine administrée seule. Par conséquent, la dose de simvastatine devrait être limitée à 20 mg par jour chez les patients sous amlodipine.

Autres

L'amlodipine a été administrée en toute sécurité avec la digoxine, la warfarine, l'atorvastatine, le sildénafil, des traitements antiacides (gel d'hydroxyde d'aluminium, hydroxyde de magnésium, siméticone), la cimétidine, des antibiotiques et des médicaments hypoglycémiants oraux. Lorsque l'amlodipine et le sildénafil ont été utilisés en association, chaque agent a exercé de manière indépendante son propre effet hypotenseur.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Les données concernant l'utilisation de l’association telmisartan/amlodipine chez la femme enceinte sont limitées. Aucune étude de toxicité sur la reproduction chez l'animal n’a été réalisée avec l’association telmisartan/amlodipine.

Telmisartan

L'utilisation d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARAII) est déconseillée pendant le 1er trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4). L'utilisation des ARAII est contre-indiquée aux 2e et 3e trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les études du telmisartan chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque de malformations congénitales ne peut être exclue. Il n'existe pas d'études épidémiologiques disponibles concernant l'utilisation des ARAII au 1er trimestre de la grossesse, cependant un risque similaire à celui des IEC pourrait exister pour cette classe. A moins que le traitement ARAII ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé chez les patientes qui envisagent une grossesse de modifier le traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L'exposition aux ARAII au cours des 2e et 3e trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une

fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir rubrique 5.3). En cas d'exposition à partir du 2e trimestre de la grossesse, il est recommandé de faire une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voute du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par ARAII doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Amlodipine

L'utilisation d'amlodipine ou d'autres inhibiteurs calciques au cours d'un nombre limité de grossesses n'a révélé aucun effet délétère pour le fœtus. Cependant, il peut y avoir un risque d’accouchement prolongé.

Allaitement

En raison de l’absence d’information disponible sur l’utilisation du telmisartan et/ou de l’amlodipine au cours de l’allaitement, l’association telmisartan/amlodipine est déconseillée. Il est préférable d’utiliser d’autres traitements ayant un profil de sécurité bien établi pendant l’allaitement, particulièrement chez le nouveau-né ou le prématuré.

Fertilité

Aucune donnée d’études cliniques contrôlées avec l’association fixe ou avec chacun des composants pris séparément n’est disponible.

Aucune étude de toxicité sur la reproduction n’a été menée spécifiquement avec l’association de telmisartan et d’amlodipine.

Dans des études précliniques, aucun effet du telmisartan n’a été observé sur la fertilité des mâles et des femelles.

De même, aucun effet sur la fertilité des mâles et des femelles n’a été rapporté avec l’amlodipine (voir rubrique 5.3).

Des modifications biochimiques réversibles au niveau de la tête des spermatozoïdes pouvant altérer la fécondation ont été observées avec des inhibiteurs calciques dans des études précliniques et in vitro. La pertinence clinique de ces observations n'a pas été établie.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Ce médicament a une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients doivent prendre en compte le fait que des effets indésirables de type syncope, somnolence, sensations vertigineuses ou vertiges peuvent survenir au cours du traitement (voir rubrique 4.8). La prudence est donc recommandée lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines. Si les patients présentent ces effets indésirables, ils doivent éviter d'effectuer des tâches potentiellement dangereuses telles que la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquents incluent les sensations vertigineuses et les œdèmes périphériques. Des syncopes graves peuvent rarement survenir (moins de 1 cas pour 1000 patients).

Les effets indésirables précédemment rapportés pour chacune des substances actives prises individuellement (telmisartan ou amlodipine) peuvent potentiellement survenir au cours du traitement par Twynsta, même s'ils n'ont pas été mis en évidence au cours des essais cliniques ou après la mise sur le marché.

Tableau résumé des effets indésirables

La sécurité d'emploi et la tolérance de Twynsta ont été évaluées dans cinq essais cliniques contrôlés conduits chez plus de 3 500 patients, dont plus de 2 500 ont reçu le telmisartan en association avec l'amlodipine.

Les effets indésirables ont été classés en fonction de leur fréquence en utilisant la classification suivante : Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Système classe organe

 

Twynsta

Telmisartan

Amlodipine

Infections et infestations

 

 

 

Peu fréquent

 

 

infections haute de

 

 

 

 

l’appareil respiratoire

 

 

 

 

telles que pharyngite et

 

 

 

 

sinusite, infection

 

 

 

 

urinaire incluant des

 

 

 

 

cystites

 

 

 

 

 

 

Rare

 

cystite

sepsis y compris

 

 

 

 

d’évolution fatale1

 

 

 

 

 

Affections hématologiques et du système lymphatique

 

Peu fréquent

 

 

anémie

 

 

 

 

 

 

Rare

 

 

thrombocytopénie,

 

 

 

 

éosinophilie

 

 

 

 

 

 

Très rare

 

 

 

leucopénie,

 

 

 

 

thrombocytopénie

 

 

 

 

Affections du système immunitaire

 

 

Rare

 

 

hypersensibilité,

 

 

 

 

réaction anaphylactique

 

 

 

 

 

 

Très rare

 

 

 

hypersensibilité

 

 

 

 

Troubles du métabolisme et de la nutrition

 

 

Peu fréquent

 

 

hyperkaliémie

 

 

 

 

 

 

Rare

 

 

hypoglycémie (chez les

 

 

 

 

patients diabétiques)

 

 

 

 

 

 

Très rare

 

 

 

hyperglycémie

 

 

 

 

 

Affections psychiatriques

 

 

 

Peu fréquent

 

 

 

modification de

 

 

 

 

l’humeur

 

 

 

 

 

Rare

 

dépression, anxiété,

 

confusion

 

 

insomnie

 

 

 

 

 

 

 

Affections du système nerveux

Fréquent

sensations vertigineuses

 

 

 

 

 

 

Peu fréquent

somnolence, migraine,

 

 

 

céphalées, paresthésies

 

 

 

 

 

 

Rare

syncope, neuropathie

 

 

 

périphérique,

 

 

 

hypoesthésie,

 

 

 

dysgueusie,

 

 

 

tremblements

 

 

 

 

 

 

Très rare

 

 

syndrome

 

 

 

extrapyramidal

 

 

 

 

Affections oculaires

 

 

 

Peu fréquent

 

 

troubles visuels

 

 

 

 

Rare

 

troubles de la vision

 

 

 

 

 

Affections de l’oreille et du labyrinthe

 

 

Peu fréquent

vertiges

 

acouphènes

 

 

 

 

Affections cardiaques

 

 

 

Peu fréquent

bradycardie,

 

 

 

palpitations

 

 

 

 

 

 

Rare

 

tachycardie

 

 

 

 

 

Très rare

 

 

infarctus du myocarde,

 

 

 

arythmie, tachycardie

 

 

 

ventriculaire,

 

 

 

fibrillation auriculaire

 

 

 

 

Affections vasculaires

 

 

 

Peu fréquent

hypotension,

 

 

 

hypotension

 

 

 

orthostatique, bouffées

 

 

 

vasomotrices

 

 

 

 

 

 

Très rare

 

 

vascularite

 

 

 

 

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

 

Peu fréquent

toux

dyspnée

dyspnée, rhinite

 

 

 

 

Très rare

pneumopathie

 

 

 

interstitielle3

 

 

 

 

 

 

Affections gastro-intestinales

 

 

Peu fréquent

douleurs abdominales,

flatulences

modification du transit

 

diarrhée, nausées

 

intestinal

 

 

 

 

Rare

vomissements,

gêne gastrique

 

 

hypertrophie gingivale,

 

 

 

dyspepsie, sécheresse

 

 

 

 

buccale

 

 

 

 

 

 

 

Très rare

 

 

 

pancréatite, gastrite

 

 

 

 

 

Affections hépatobiliaires

 

 

 

Rare

 

 

anomalie de la fonction

 

 

 

 

hépatique, atteinte

 

 

 

 

hépatique2

 

 

 

 

 

 

Très rare

 

 

 

hépatite, ictère,

 

 

 

 

élévation des enzymes

 

 

 

 

hépatiques (le plus

 

 

 

 

souvent compatible

 

 

 

 

avec une cholestase)

 

 

 

 

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

 

 

Peu fréquent

 

prurit

hyperhidrose

alopécie, purpura,

 

 

 

 

décoloration de la peau,

 

 

 

 

hyperhidrose

 

 

 

 

 

Rare

 

eczéma, érythème, rash

angio-œdème (pouvant

 

 

 

 

être d’évolution fatale),

 

 

 

 

éruption d’origine

 

 

 

 

médicamenteuse,

 

 

 

 

éruption toxique

 

 

 

 

cutanée, urticaire

 

 

 

 

 

 

Très rare

 

 

 

angio-œdème, érythème

 

 

 

 

polymorphe, urticaire,

 

 

 

 

dermatite exfoliative,

 

 

 

 

syndrome de Stevens

 

 

 

 

Johnson,

 

 

 

 

photosensibilité

 

 

 

 

Affections musculo-squelettiques et systémiques

 

 

Peu fréquent

 

arthralgies, spasmes

 

 

 

 

musculaires (crampes

 

 

 

 

dans les jambes),

 

 

 

 

myalgies

 

 

 

 

 

 

 

Rare

 

douleurs dorsales,

douleur tendineuse

 

 

 

douleurs dans les

(symptômes de type

 

 

 

membres (douleurs dans

tendinite)

 

 

 

les jambes)

 

 

 

 

 

 

Affections du rein et des voies urinaires

 

 

Peu fréquent

 

 

insuffisance rénale dont

troubles de la miction,

 

 

 

insuffisance rénale

pollakiurie

 

 

 

aiguë

 

 

 

 

 

 

Rare

 

nycturie

 

 

 

 

 

 

Affections des organes de reproduction et du sein

 

 

Peu fréquent

 

dysfonction érectile

 

gynécomastie

 

 

 

 

 

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquent

œdème périphérique

 

 

 

 

 

 

Peu fréquent

asthénie, douleurs

 

douleurs

 

thoraciques, fatigue,

 

 

 

œdème

 

 

 

 

 

 

Rare

malaise

syndrome pseudo

 

 

 

grippal

 

 

 

 

 

Investigations

 

 

 

Peu fréquent

élévation des enzymes

élévation du taux de

prise de poids, perte de

 

hépatiques

créatinine sanguine

poids

 

 

 

 

Rare

augmentation de

élévation de la créatine

 

 

l'uricémie

phosphokinase

 

 

 

sanguine, baisse du taux

 

 

 

d’hémoglobine

 

1: cet évènement peut être dû au hasard ou lié à un mécanisme actuellement inconnu

2: la plupart des cas d’anomalie de la fonction hépatique / d’atteinte hépatique rapportés après la mise sur le marché sont survenus chez des patients japonais. Les patients japonais sont plus susceptibles de présenter ces effets indésirables.

3: des cas de pneumopathie interstitielle (principalement pneumonie interstitielle et pneumonie à éosinophiles) ont été rapportés depuis la commercialisation du telmisartan

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Symptômes

Les signes et symptômes attendus d’un surdosage devraient être ceux d'une réponse pharmacologique exagérée. Les manifestations les plus importantes d'un surdosage en telmisartan sont l'hypotension et la tachycardie ; une bradycardie, des étourdissements, une augmentation de la créatinine sérique et une insuffisance rénale aiguë ont également été rapportés.

Le surdosage en amlodipine pourrait provoquer une importante vasodilatation périphérique et éventuellement une tachycardie réflexe. Une hypotension systémique prononcée et probablement prolongée, pouvant aller jusqu’à un choc fatal a été rapportée.

Traitement

Une surveillance étroite du patient doit être instaurée, ainsi qu'un traitement symptomatique et de soutien. La prise en charge doit tenir compte du temps écoulé depuis l'ingestion et de la sévérité des symptômes. L'administration de médicaments émétiques et/ou un lavage gastrique peuvent être envisagés. Le charbon actif peut s'avérer utile pour le traitement d'un éventuel surdosage aussi bien en telmisartan qu'en amlodipine.

Un bilan électrolytique et un contrôle de la créatininémie doivent être effectués fréquemment. En cas d'hypotension, le patient doit être étendu sur le dos avec les membres surélevés, et un traitement par une solution saline de remplissage vasculaire doit être instauré rapidement. Un traitement de soutien doit être instauré. L'administration intraveineuse de gluconate de calcium peut être utile pour inverser les effets de l'inhibition des canaux calciques. Le telmisartan et l'amlodipine ne sont pas éliminés par hémodialyse.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Agents actifs sur le système rénine-angiotensine, antagonistes de l'angiotensine II et antagonistes des canaux calciques : Code ATC : C09DB04.

Twynsta associe deux antihypertenseurs dotés de mécanismes complémentaires pour contrôler la pression artérielle chez les patients présentant une hypertension artérielle essentielle : un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II, le telmisartan, et un inhibiteur calcique de la famille des dihydropyridines, l'amlodipine.

L'association de ces principes actifs permet une additivité de leurs effets antihypertenseurs, et une réduction de la pression artérielle plus importante que celle observée avec chaque principe actif pris séparément.

Pris quotidiennement, Twynsta entraîne une réduction efficace et maintenue de la pression artérielle sur 24 heures dans la fourchette des doses thérapeutiques.

Telmisartan

Le telmisartan est un antagoniste spécifique du récepteur de type AT1 de l'angiotensine II, actif par voie orale. Le telmisartan présente une très forte affinité pour le récepteur AT1 de l'angiotensine II. Il déplace l'angiotensine II de son site de fixation sur ce récepteur, responsable des effets connus de

l'angiotensine II. Il n'a aucun effet agoniste partiel sur le récepteur AT1. Le telmisartan se fixe sélectivement sur le récepteur AT1. La liaison au récepteur est de longue durée. Le telmisartan n'a pas d'affinité pour d'autres récepteurs, y compris pour le récepteur AT2 et les autres récepteurs AT moins bien caractérisés. Le rôle fonctionnel de ces récepteurs n'est pas connu, de même que l'effet produit par une forte stimulation de ces récepteurs par l'angiotensine II, dont les taux sont augmentés en cas de traitement par le telmisartan. Les taux plasmatiques d'aldostérone sont abaissés en cas de traitement par le telmisartan. Le telmisartan n'inhibe pas la rénine plasmatique humaine et ne bloque pas les canaux ioniques. Le telmisartan n'inhibe pas l'enzyme de conversion de l'angiotensine (kininase II), enzyme également responsable de la dégradation de la bradykinine. Il n'y a donc pas lieu de craindre une potentialisation des effets indésirables liés à la bradykinine.

Chez l’humain, une dose de 80 mg de telmisartan inhibe presque totalement l'augmentation de pression artérielle médiée par l'angiotensine II. L'effet inhibiteur est maintenu sur 24 heures, et reste mesurable 48 heures après la prise.

Après la première prise de telmisartan, l'effet antihypertenseur se manifeste progressivement au cours des 3 premières heures. En général, la réduction maximale de la pression artérielle est obtenue 4 à 8 semaines après le début du traitement. Elle persiste pendant un traitement au long cours.

Les mesures de pression artérielle en ambulatoire montrent que l'effet antihypertenseur persiste au cours des 24 heures suivant l'administration, y compris pendant les quatre dernières heures qui précèdent la prise suivante. Le rapport vallée/pic régulièrement supérieur à 80 %, mesuré pour des doses de 40 et

80 mg de telmisartan au cours des essais cliniques contrôlés versus placebo, le confirme. Il semble exister une tendance à une relation entre la dose et le délai de retour aux valeurs initiales en ce qui concerne la pression artérielle systolique. Cependant, les données obtenues sur la pression artérielle diastolique ne confirment pas cette éventuelle relation.

Chez les patients hypertendus, le telmisartan diminue la pression artérielle systolique et diastolique sans modifier la fréquence cardiaque. Les éventuels effets diurétique et natriurétique du médicament, pouvant contribuer à son activité antihypertensive, restent à confirmer. L'effet antihypertenseur du telmisartan est comparable à celui observé avec des médicaments antihypertenseurs d'autres classes (cette efficacité a été mise en évidence au cours d'essais cliniques comparatifs versus amlodipine, aténolol, énalapril, hydrochlorothiazide et lisinopril).

En cas d'interruption brusque du traitement par le telmisartan, la pression artérielle revient progressivement en quelques jours à sa valeur initiale avant traitement, sans effet rebond.

Au cours des essais cliniques comparant le telmisartan à des inhibiteurs de l'enzyme de conversion, l'incidence de la toux sèche a été significativement plus faible dans les groupes de patients traités par le telmisartan que dans les groupes de patients traités par les inhibiteurs de l’enzyme de conversion.

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidence d’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé une augmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/ou d’hypotension. Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, compte tenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer le bénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou un ARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’une insuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation du risque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo; de même les événements indésirables et certains événements indésirables graves tels que l’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.

Amlodipine

L'amlodipine est un antagoniste du calcium appartenant à la famille des dihydropyridines ; elle inhibe l'entrée transmembranaire des ions calcium dans le muscle cardiaque et le muscle lisse vasculaire. Le mécanisme de l'action antihypertensive de l'amlodipine est lié à un effet relaxant direct au niveau du muscle lisse vasculaire, entraînant une diminution des résistances vasculaires périphériques et de la pression artérielle. Les données expérimentales suggèrent que l'amlodipine se lie à la fois aux sites de fixation des dihydropyridines et des non-dihydropyridines. L'amlodipine a un effet vasculaire relativement sélectif, avec un effet plus important sur les cellules du muscle lisse vasculaire que sur celles du muscle cardiaque.

Chez les patients hypertendus, une prise quotidienne unique permet d'obtenir une réduction cliniquement significative de la pression artérielle en position couchée ou debout sur l'ensemble du nycthémère. L'action progressive de l'amlodipine permet d'éviter les accès d'hypotension.

Chez les patients hypertendus avec une fonction rénale normale, des doses thérapeutiques d'amlodipine ont entraîné une diminution des résistances vasculaires rénales et une augmentation du taux de filtration glomérulaire et du flux plasmatique rénal efficace, sans modification de la fraction de filtration ou de la protéinurie.

L'amlodipine est métaboliquement neutre et ne modifie pas les taux de lipides plasmatiques. Elle peut être utilisée chez les patients présentant asthme, diabète ou goutte.

Utilisation chez des insuffisants cardiaques

Les études hémodynamiques et les essais cliniques utilisant des épreuves d'effort chez des patients présentant une insuffisance cardiaque de classe NYHA II-IV ont montré que l'amlodipine n'entraîne pas de dégradation clinique d'après les mesures de la tolérance à l'effort, de la fraction d'éjection ventriculaire gauche et la symptomatologie clinique.

Une étude contrôlée versus placebo (PRAISE) destinée à évaluer des patients présentant une insuffisance cardiaque de classe NYHA III-IV traités par digoxine, diurétiques et IEC a montré que l'amlodipine n'entraîne pas d'augmentation du risque de mortalité ou de morbimortalité.

Dans une étude de suivi au long cours de l'amlodipine, contrôlée versus placebo (PRAISE-2), réalisée chez des patients présentant une insuffisance cardiaque de classe NYHA III ou IV, sans symptômes cliniques ou observations objectives évocatrices d'une atteinte ischémique sous-jacente, traités par des doses stables d'IEC, de digitaliques et de diurétiques, l'amlodipine n'a pas eu d'effet sur la mortalité cardiovasculaire totale. Dans cette même population, l'amlodipine a été associée à une augmentation des cas rapportés d'œdème pulmonaire bien que la différence de l'incidence de l'aggravation de l'insuffisance cardiaque ne soit pas significative comparée au placebo.

Telmisartan/Amlodipine

Dans une étude factorielle de 8 semaines, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, en groupes parallèles, conduite chez 1461 patients présentant une hypertension artérielle légère à sévère (pression artérielle diastolique moyenne en position assise ≥ 95 et ≤ 119 mmHg), le traitement par chacune des doses de l'association Twynsta a entraîné des réductions de la pression artérielle diastolique et systolique significativement plus importantes et des taux de contrôle tensionnel plus élevés que chacun des composants respectifs pris en monothérapie.

Twynsta a permis d'obtenir des réductions dose-dépendantes de la pression artérielle systolique/diastolique sur toute la fourchette des doses thérapeutiques, de -21,8/-16,5 mmHg

(40 mg/5 mg), -22,1/-18,2 mmHg (80 mg/5 mg), -24,7/-20,2 mmHg (40 mg/10 mg) et -26,4/-20,1 mmHg (80 mg/10 mg). Une réduction de la pression artérielle diastolique < 90 mmHg a été obtenue chez respectivement 71,6 %, 74,8 %, 82,1 %, 85,3 % des patients. Les valeurs sont ajustées en fonction des valeurs initiales et du pays.

La majeure partie de l'effet antihypertenseur a été obtenu au cours des 2 semaines suivant l'instauration du traitement. Dans un sous-groupe de 1050 patients avec une hypertension artérielle modérée à sévère (PAD ≥ 100 mmHg), 32,7-51,8 % des patients ont présenté une réponse suffisante au traitement en monothérapie par telmisartan ou amlodipine. Les variations moyennes de la pression artérielle systolique/diastolique observées avec une association thérapeutique contenant 5 mg d'amlodipine (-22,2/-17,2 mmHg avec 40 mg/5 mg ; -22,5/-19,1 mmHg avec 80 mg/5 mg) ont été supérieures ou égales à celles observées avec l'amlodipine 10 mg (-21,0/-17,6 mmHg) et elles ont été associées à un taux d'œdèmes significativement plus faible (1,4 % avec 40 mg/5 mg ; 0,5 % avec 80 mg/5 mg ; 17,6 % avec l'amlodipine 10 mg).

Les mesures ambulatoires de la pression artérielle (MAPA) réalisées dans un sous-groupe de 562 patients ont confirmé les résultats observés lors des mesures de la pression artérielle systolique et diastolique réalisées en clinique, avec des réductions maintenues sur l'ensemble du nycthémère.

Dans une autre étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus traitement actif, en groupes parallèles, au total 1097 patients présentant une hypertension artérielle légère à sévère et dont la pression artérielle n'était pas suffisamment contrôlée par l'amlodipine 5 mg ont reçu Twynsta

(40 mg/5 mg ou 80 mg/5 mg) ou l'amlodipine en monothérapie (5 mg ou 10 mg). Après 8 semaines de traitement, chacune des doses des associations s'est révélée statistiquement significativement supérieure aux deux doses d'amlodipine en monothérapie en termes de réduction de la pression artérielle systolique et diastolique (-13,6/-9,4 mmHg avec 40 mg/5 mg, -15,0/-10,6 mmHg avec 80 mg/5 mg versus

-6,2/-5,7 mmHg, -11,1/-8,0 mmHg avec l'amlodipine 5 mg et 10 mg) et des taux de contrôle de la pression artérielle diastolique plus élevés qu'avec chacune des monothérapies respectives ont été obtenus

(56,7 % avec 40 mg/5 mg, 63,8 % avec 80 mg/5 mg versus 42 %, 56,7 % avec l'amlodipine 5 mg et

10 mg). Les taux d'œdèmes ont été significativement plus faibles avec 40 mg/5 mg et 80 mg/5 mg qu'avec l'amlodipine 10 mg (respectivement 4,4 % versus 24,9 %).

Dans une autre étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus traitement actif, en groupes parallèles, au total 947 patients présentant une hypertension artérielle légère à sévère et dont la pression artérielle n'était pas suffisamment contrôlée par l'amlodipine 10 mg ont reçu Twynsta

(40 mg/10 mg ou 80 mg/10 mg) ou l'amlodipine en monothérapie (10 mg). Après 8 semaines de traitement, chacune des doses de l'association s'est révélée statistiquement significativement supérieure à l'amlodipine en monothérapie en termes de réduction de la pression artérielle systolique et diastolique (-11,1/-9,2 mmHg avec 40 mg/10 mg, -11,3/ -9,3 mmHg avec 80 mg/10 mg versus -7,4/-6,5 mmHg avec l'amlodipine 10 mg) et des taux de stabilisation de la pression artérielle diastolique plus élevés qu'avec la monothérapie ont été obtenus (63,7 % avec 40 mg/10 mg, 66,5 % avec 80 mg/10 mg versus 51,1 % avec l'amlodipine 10 mg).

Dans deux études correspondantes de suivi au long cours en ouvert, réalisées sur une période supplémentaire de 6 mois, l'effet de Twynsta a été maintenu sur toute la période d'étude. Il a par ailleurs été montré que certains patients dont la pression artérielle n'était pas suffisamment contrôlée par Twynsta 40 mg/10 mg ont obtenu une réduction supplémentaire de la pression artérielle lors du passage à Twynsta 80 mg/10 mg.

L'incidence globale des effets indésirables observés lors du développement clinique avec Twynsta a été faible, avec seulement 12,7 % des patients sous traitement ayant présenté des effets indésirables. Les effets indésirables les plus fréquents ont été les œdèmes périphériques et les sensations vertigineuses, voir également rubrique 4.8. Les effets indésirables rapportés ont été conformes aux effets prévisibles d'après les profils de tolérance des deux composants telmisartan et amlodipine. Aucun effet indésirable nouveau ou plus sévère n'a été observé. Les œdèmes (œdèmes périphériques, œdèmes généralisés et œdèmes) ont été systématiquement moins nombreux chez les patients qui recevaient Twynsta que chez les patients qui recevaient l'amlodipine 10 mg. Dans l'étude factorielle, les taux d'œdèmes ont été de 1,3 % avec Twynsta 40 mg/5 mg et 80 mg/5 mg, 8,8 % avec Twynsta 40 mg/10 mg et 80 mg/10 mg et 18,4 % avec l'amlodipine 10 mg. Chez les patients non contrôlés par l'amlodipine 5 mg, les taux d'œdèmes ont été de 4,4 % avec 40 mg/5 mg et 80 mg/5 mg et de 24,9 % avec l'amlodipine 10 mg.

L'effet antihypertenseur de Twynsta a été comparable quels que soient l'âge et le sexe ainsi que chez les patients avec et sans diabète.

Twynsta n'a pas été étudié dans une population autre que chez les patients hypertendus. Le telmisartan a été étudié dans une vaste étude chez 25 620 patients à haut risque cardiovasculaire (ONTARGET). L'amlodipine a été étudiée chez les patients avec un angor chronique stable, un angor vasospastique et une cardiopathie ischémique documentée par angiographie.

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Twynsta dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans l’hypertension (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Pharmacocinétique de l'association à doses fixes

La vitesse et le taux d'absorption de Twynsta correspondent à la biodisponibilité du telmisartan et de l'amlodipine administrés séparément.

Absorption

L'absorption du telmisartan est rapide même si la quantité absorbée varie. La biodisponibilité moyenne absolue du telmisartan est d'environ 50 %. La prise de nourriture diminue légèrement la biodisponibilité du telmisartan avec une réduction de l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du

temps (ASC0-∞) d'environ 6 % pour une dose de 40 mg à 19 % environ pour une dose de 160 mg. A partir de la troisième heure suivant la prise, les concentrations plasmatiques sont similaires, que le telmisartan ait été pris à jeun ou au cours d’un repas.

Après administration orale aux doses thérapeutiques, l'amlodipine est bien absorbée, les concentrations plasmatiques maximales étant atteintes 6 à 12 heures après la prise. La biodisponibilité absolue varie de 64 à 80 %. La biodisponibilité de l'amlodipine n'est pas modifiée par la prise de nourriture.

Distribution

Le telmisartan est fortement lié aux protéines plasmatiques (> 99,5 %), essentiellement à l'albumine et à l'alpha1-glycoprotéine acide. Le volume moyen apparent de distribution à l’état d’équilibre (Vdss) est d'environ 500 litres.

Le volume de distribution de l'amlodipine est d'environ 21 l/kg. Les études in vitro ont montré que l’amlodipine circulante est liée à environ 97,5 % aux protéines plasmatiques chez les patients hypertendus.

Biotransformation

Le telmisartan est métabolisé par glucuronoconjugaison de la molécule-mère. Aucune activité pharmacologique n’a été mise en évidence pour le dérivé conjugué.

L'amlodipine est presque entièrement (à environ 90 %) métabolisée dans le foie en métabolites inactifs.

Élimination

La cinétique d'élimination du telmisartan est bi-exponentielle, avec une demi-vie d'élimination terminale de plus de 20 heures. La concentration plasmatique maximale (Cmax) et, dans une moindre mesure, l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps (ASC), augmentent de façon non proportionnelle avec l'accroissement de la dose. L'administration quotidienne de telmisartan à la dose recommandée n'entraîne pas d'accumulation cliniquement notable. Les concentrations plasmatiques se sont avérées plus élevées chez la femme que chez l'homme, mais ce paramètre n'a pas d'influence sur l'efficacité.

Après administration orale (et intraveineuse), le telmisartan est presque exclusivement éliminé par voie fécale, essentiellement sous forme inchangée. L'élimination urinaire cumulée représente moins d'un pour cent de la dose. La clairance plasmatique totale (Cltot) est élevée (environ 1000 ml/min) par rapport au débit sanguin hépatique (environ 1500 ml/min).

L'élimination plasmatique de l'amlodipine est biphasique, avec une demi-vie d'élimination terminale d'environ 30 à 50 heures, ce qui est cohérent avec une prise quotidienne unique. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes après 7 à 8 jours d'administration continue. Dix pour cent de la molécule mère et 60 % des métabolites sont excrétés dans les urines.

Linéarité/non-linéarité

Cette faible diminution de l'ASC du telmisartan ne devrait pas provoquer de réduction de l'effet thérapeutique. Il n’y a pas de relation linéaire entre les doses et les taux plasmatiques. La Cmax et, dans une moindre mesure l'ASC, augmentent de façon non proportionnelle à partir d’une dose de 40 mg.

La pharmacocinétique de l'amlodipine est linéaire.

Population pédiatrique (moins de 18 ans)

Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible dans la population pédiatrique.

Sexe

Des différences ont été observées dans les concentrations plasmatiques de telmisartan, la Cmax et l'ASC étant environ respectivement 3 et 2-fois plus élevées chez la femme que chez l'homme.

Personnes âgées

La pharmacocinétique du telmisartan n'est pas modifiée chez le sujet âgé.

Le temps d'obtention de la concentration plasmatique maximale d'amlodipine est similaire chez les patients jeunes et chez les patients âgés. Chez les patients âgés, la clairance de l'amlodipine a tendance à diminuer, entraînant des augmentations de l'ASC et de la demi-vie d'élimination.

Insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée et chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, on a observé un doublement des concentrations plasmatiques de telmisartan. Toutefois, chez des insuffisants rénaux traités par dialyse, on a observé une diminution des concentrations plasmatiques. Le telmisartan est fortement lié aux protéines plasmatiques chez les insuffisants rénaux et ne peut pas être éliminé par dialyse. La demi-vie d'élimination n'est pas modifiée chez les patients souffrant d'insuffisance rénale. La pharmacocinétique de l'amlodipine n'est pas influencée de manière significative par l'altération de la fonction rénale.

Insuffisance hépatique

Des études de pharmacocinétique menées chez des insuffisants hépatiques ont montré une augmentation de la biodisponibilité absolue du telmisartan de près de 100 %. La demi-vie d'élimination du telmisartan n'est pas modifiée chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique. Les patients insuffisants hépatiques présentent une diminution de la clairance de l'amlodipine avec pour conséquence une augmentation d'environ 40 à 60 % de l'ASC.

5.3 Données de sécurité préclinique

Etant donné que les profils de toxicité préclinique du telmisartan et de l'amlodipine ne se chevauchent pas, aucune exacerbation de la toxicité n’était attendue avec l'association. Cela a été confirmé dans une étude de toxicité subchronique (13 semaines) chez des rats à qui des doses de 3,2/0,8, 10/2,5 et

40/10 mg/kg de telmisartan et d'amlodipine ont été administrées.

Les données précliniques disponibles pour les composants de cette association à doses fixes sont présentées ci-dessous.

Telmisartan

Dans les études de sécurité préclinique, les doses produisant une exposition comparable à celle observée dans la fourchette des doses thérapeutiques cliniques ont induit une diminution des paramètres érythrocytaires (érythrocytes, hémoglobine et hématocrite), des modifications de l’hémodynamique rénale (augmentation du taux d'urée sanguine et de créatinine) et une augmentation de la kaliémie chez des animaux normotendus. Chez le chien, on a observé une dilatation et une atrophie des tubules rénaux. Chez le rat et le chien, on a en outre observé des lésions de la muqueuse gastrique (érosions, ulcères ou inflammation). Ces effets indésirables, liés à l’activité pharmacologique, déjà observés dans les études précliniques des inhibiteurs de l'enzyme de conversion et des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, ont été prévenus par un apport sodé oral. Dans les deux espèces, on a observé une augmentation de l'activité rénine plasmatique et une hypertrophie/hyperplasie des cellules juxtaglomérulaires rénales. Ces modifications, qui correspondent aussi à un effet de classe des inhibiteurs de l'enzyme de conversion et des autres antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, ne semblent pas avoir d’incidence cliniquement significative.

Aucun effet tératogène n’a été clairement identifié, cependant à des doses toxiques de telmisartan un effet sur le développement postnatal de la descendance des animaux, tels qu’une diminution du poids des petits et un retard à l’ouverture des yeux, a été observé.

Aucun effet mutagène et aucun effet clastogène significatif n'ont été mis en évidence lors des études in vitro et aucun effet cancérogène n’a été observé lors d'études menées chez le rat et la souris.

Amlodipine

Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, et cancérogénèse n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Lors d’études de toxicité sur la reproduction chez des rats, on a observé une parturition retardée, des difficultés lors du travail, des troubles de la survie foetale et de la survie à la naissance après administration de fortes doses d’amlodipine. Aucun effet n'a été observé sur la fertilité de rats traités par voie orale par le maléate d'amlodipine (mâles pendant 64 jours et femelles pendant 14 jours avant l'accouplement) à des doses allant jusqu'à 10 mg d'amlodipine/kg/jour (environ 10-fois la dose maximale recommandée chez l'Homme de 10 mg/jour, basé en mg/m²).

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Silice colloïdale anhydre

Bleu brillant FCF (E133)

Oxyde de fer noir (E172)

Oxyde de fer jaune (E172)

Stéarate de magnésium

Amidon de maïs

Méglumine

Cellulose microcristalline

Povidone K25

Amidon prégélatinisé (préparé à partir d’amidon de maïs)

Hydroxyde de sodium

Sorbitol (E420)

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

3 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de condition particulière de température pour sa conservation. A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière et de l'humidité.

Les comprimés doivent être retirés de la plaquette thermoformée juste avant la prise.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Plaquettes thermoformées aluminium/aluminium (PA/Al/PVC/Al) dans des boîtes contenant 14, 28, 56, 98 comprimés ou plaquettes thermoformées aluminium/aluminium prédécoupées en doses unitaires (PA/Al/PVC/Al) dans des boîtes contenant 30 x 1, 90 x 1 comprimés et dans des conditionnements multiples contenant 360 (4 boîtes de 90 x 1) comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Str. 173

D-55216 Ingelheim am Rhein

Allemagne

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/10/648/008 (14 comprimés)

EU/1/10/648/009 (28 comprimés)

EU/1/10/648/010 (30 x 1 comprimés)

EU/1/10/648/011 (56 comprimés)

EU/1/10/648/012 (90 x 1 comprimés)

EU/1/10/648/013 (98 comprimés)

EU/1/10/648/014 (360 (4 x 90 x 1) comprimés)

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 7 octobre 2010

Date du dernier renouvellement : 20 août 2015

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Twynsta 80 mg/5 mg comprimés

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 80 mg de telmisartan et 5 mg d'amlodipine (sous forme de bésilate d'amlodipine).

Excipient(s) à effet notoire :

Chaque comprimé contient 337,28 mg de sorbitol (E420).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé

Comprimés ovales bicouche bleu et blanc gravés du code du produit A3 et du logo du laboratoire sur la couche blanche.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Traitement de l'hypertension artérielle essentielle chez l'adulte :

Traitement additionnel

Twynsta 80 mg/5 mg est indiqué chez les patients dont la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par Twynsta 40 mg/5 mg.

Traitement substitutif

Les patients adultes qui prennent des comprimés de telmisartan et d'amlodipine séparément peuvent les remplacer par des comprimés de Twynsta contenant les mêmes doses de substances actives.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

La dose recommandée de ce médicament est d'un comprimé par jour.

La dose maximale recommandée est d’un comprimé par jour contenant 80 mg de telmisartan et 10 mg d’amlodipine. Ce médicament est indiqué comme traitement au long cours.

L’administration concomitante d’amlodipine avec du pamplemousse ou du jus de pamplemousse n’est pas recommandée dans la mesure où la biodisponibilité peut augmenter chez certains patients entraînant une augmentation des effets antihypertenseurs (voir rubrique 4.5).

Traitement additionnel

Twynsta 80 mg/5 mg peut être administré chez les patients dont la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par Twynsta 40 mg/5 mg.

La titration individuelle de la dose des composants (c’est--à--dire amlodipine et telmisartan) est recommandée avant le changement à l’association fixe. Un changement direct d’une monothérapie à une association fixe peut être envisagé s’il est cliniquement justifié.

Les patients traités par 10 mg d'amlodipine qui présentent des effets indésirables liés à la dose tels que des œdèmes peuvent passer à Twynsta 40 mg/5 mg une fois par jour, ce qui permet de réduire la dose d'amlodipine sans réduire la réponse antihypertensive globale attendue.

Traitement substitutif

Chez les patients prenant des comprimés de telmisartan et d'amlodipine séparément, le traitement peut être remplacé par des comprimés de Twynsta contenant les mêmes doses de substances actives dans un seul comprimé à prendre une fois par jour.

Patients âgés (> 65 ans)

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés. Il y a peu d’information disponible chez les patients très âgés.

Insuffisance rénale

L’expérience est limitée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou sous hémodialyse. L’association telmisartan/amlodipine doit être utilisée avec prudence chez ces patients car l'amlodipine et le telmisartan ne sont pas dialysables (voir aussi rubrique 4.4).

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée.

Insuffisance hépatique

Twynsta est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3).

L’association telmisartan/amlodipine doit être administrée avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. En ce qui concerne le telmisartan, la posologie quotidienne ne doit pas excéder 40 mg une fois par jour (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de l’association telmisartan/amlodipine chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d'administration Voie orale.

Twynsta peut être pris avec ou sans aliments. Il est recommandé de prendre Twynsta avec un peu de liquide.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives, aux dérivés de la dihydropyridine ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6)

Obstruction biliaire et insuffisance hépatique sévère

Choc (incluant les chocs cardiogéniques)

Obstruction de la voie afférente du ventricule gauche (par exemple sténose aortique de haut grade)

Insuffisance cardiaque hémodynamiquement instable après infarctus aigu du myocarde

L’utilisation concomitante de l’association telmisartan/amlodipine à des médicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] < 60 ml/min/1.73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Grossesse

Les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par ARAII ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé chez les patientes qui envisagent une grossesse de modifier le traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Insuffisance hépatique

Le telmisartan est éliminé majoritairement par voie biliaire. La clairance hépatique est susceptible d'être réduite chez les patients atteints d'obstruction biliaire ou d'insuffisance hépatique. Par ailleurs, comme avec tous les inhibiteurs calciques, la demi-vie de l'amlodipine est prolongée chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique et les recommandations posologiques à suivre dans ce cas n’ont pas été établies. L’association telmisartan/amlodipine doit par conséquent être administrée avec prudence chez ces patients.

Hypertension rénovasculaire

En cas d'administration de médicaments actifs sur le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) à des patients atteints de sténose artérielle rénale bilatérale ou de sténose artérielle rénale sur rein fonctionnellement unique, le risque d'hypotension sévère et d'insuffisance rénale est accru.

Insuffisance rénale et transplantation rénale

Lorsque l’association telmisartan/amlodipine est administrée chez des patients présentant une altération de la fonction rénale, une surveillance régulière de la kaliémie et des taux sériques de créatinine est recommandée. Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation de l’association telmisartan/amlodipine chez des patients ayant subi une transplantation rénale récente. Le telmisartan et l'amlodipine ne sont pas dialysables.

Hypovolémie intravasculaire

Une hypotension symptomatique peut survenir, en particulier après la première administration, chez les patients présentant une hypovolémie et/ou une déplétion sodée, par exemple à la suite d'un traitement diurétique à forte dose, d'un régime hyposodé, de diarrhées ou de vomissements. Ces troubles doivent être corrigés avant toute administration de telmisartan. Si une hypotension survient au cours du traitement par l’association telmisartan/amlodipine, le patient doit être étendu sur le dos et, si nécessaire, recevoir une perfusion intraveineuse de sérum physiologique. Le traitement peut être poursuivi après stabilisation de la pression artérielle.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARA II) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie et d’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’association d’IEC, ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle.

Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathie diabétique.

Autres affections liées au système rénine-angiotensine-aldostérone

Chez les patients dont la tonicité vasculaire et la fonction rénale dépendent de façon prédominante de l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (par exemple les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive sévère, ou une atteinte rénale sous-jacente, y compris une sténose artérielle rénale), le traitement par des médicaments agissant sur ce système a été associé à une

hypotension aiguë, une hyperazotémie, une oligurie, ou plus rarement, à une insuffisance rénale aiguë (voir rubrique 4.8).

Hyperaldostéronisme primaire

Les patients atteints d'hyperaldostéronisme primaire ne répondent généralement pas aux traitements antihypertenseurs agissant par inhibition du système rénine-angiotensine. L'utilisation du telmisartan n'est donc pas recommandée chez ces patients.

Sténose des valves mitrale et aortique, cardiomyopathie obstructive hypertrophique

Comme pour les autres traitements vasodilatateurs, la prudence s'impose chez les patients souffrant de sténose mitrale ou aortique ou de cardiomyopathie obstructive hypertrophique.

Angor instable, infarctus du myocarde aigu

Il n’existe aucune donnée sur l'utilisation de l’association telmisartan/amlodipine dans l'angor instable et pendant un infarctus du myocarde, ou dans le mois suivant un infarctus du myocarde.

Insuffisance cardiaque

Dans une étude au long cours menée avec l’amlodipine, contrôlée versus placebo (PRAISE-2), réalisée chez des patients présentant une insuffisance cardiaque d'origine non ischémique de classe NYHA III ou IV, l'amlodipine a été associée à une augmentation des cas rapportés d'œdème pulmonaire bien que la différence de l'incidence de l'aggravation de l'insuffisance cardiaque ne soit pas significative comparée au placebo (voir rubrique 5.1).

Patients diabétiques traités par insuline ou antidiabétiques

Chez ces patients une hypoglycémie peut survenir au cours d’un traitement par telmisartan. Par conséquent, une surveillance adaptée de la glycémie doit être envisagée chez ces patients ; une adaptation de la dose d’insuline ou des antidiabétiques peut s’avérer nécessaire en fonction des résultats.

Hyperkaliémie

L'utilisation de médicaments affectant le système rénine-angiotensine-aldostérone peut entraîner une hyperkaliémie. L’hyperkaliémie peut être fatale chez les patients âgés, les patients atteints d'insuffisance rénale, les patients diabétiques, les patients traités de façon concomitante par des médicaments susceptibles d'augmenter la kaliémie et/ou chez les patients présentant des événements intercurrents.

Avant d'envisager l'utilisation concomitante de médicaments affectant le système rénine-angiotensine-aldostérone, le rapport bénéfice-risque doit être évalué.

Les principaux facteurs de risque à considérer pour l'hyperkaliémie sont :

-Le diabète sucré, l'insuffisance rénale, l'âge (> 70 ans)

-L'association avec un ou plusieurs médicaments affectant le système rénine-angiotensine-aldostérone et/ou un traitement de supplémentation potassique. Les médicaments ou classes thérapeutiques de médicaments susceptibles d'entraîner une hyperkaliémie sont les sels de régime contenant du potassium, les diurétiques d'épargne potassique, les IEC, les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS, y compris les inhibiteurs sélectifs de la COX-2), l'héparine, les immunosuppresseurs (ciclosporine ou tacrolimus) et le triméthoprime.

-Les événements intercurrents, en particulier une déshydratation, une décompensation cardiaque aiguë, une acidose métabolique, une dégradation de la fonction rénale, une dégradation subite de la fonction rénale (par exemple épisodes infectieux), une lyse cellulaire (par exemple, ischémie aiguë d'un membre, rhabdomyolyse, traumatisme étendu).

Le potassium sérique doit être étroitement contrôlé chez ces patients (voir rubrique 4.5).

Sorbitol

Ce médicament contient du sorbitol (E420). Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au fructose ne doivent pas prendre ce médicament.

Autres précautions

Comme pour tout traitement antihypertenseur, une réduction trop importante de la pression artérielle chez des patients atteints d’une cardiomyopathie ischémique ou d'une maladie cardiovasculaire ischémique pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Aucune interaction entre les deux substances actives de cette association à doses fixes n'a été observée dans les études cliniques.

Interactions communes à l'association

Aucune étude d'interaction médicamenteuse n'a été réalisée.

Associations à prendre en compte

Autres médicaments antihypertenseurs

La baisse de la pression artérielle induite par l’association telmisartan/amlodipine peut être accentuée par l'utilisation concomitante d'autres médicaments antihypertenseurs.

Médicaments dotés d'un potentiel hypotenseur

Compte tenu de leurs propriétés pharmacologiques, certains médicaments, par exemple le baclofène, l'amifostine, les neuroleptiques et les antidépresseurs, peuvent potentialiser les effets hypotenseurs de tous les antihypertenseurs, y compris ceux de ce médicament. De plus, l'alcool peut potentialiser le risque d'hypotension orthostatique.

Corticostéroïdes (voie systémique)

Réduction de l'effet antihypertenseur.

Interactions liées au telmisartan

Associations déconseillées

Diurétiques d'épargne potassique et traitements de supplémentation potassique

Les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II comme le telmisartan atténuent la perte potassique induite par les diurétiques. Les diurétiques d'épargne potassique, par exemple la spironolactone, l'éplérénone, le triamtérène, ou l'amiloride, les traitements de supplémentation potassique ou les sels de régime contenant du potassium peuvent augmenter significativement le potassium sérique. Si l'association est justifiée en raison d'une hypokaliémie documentée, leur utilisation doit être prudente et le potassium sérique devra être surveillé fréquemment.

Lithium

Des augmentations réversibles des concentrations sériques et de la toxicité du lithium ont été observées au cours de traitements concomitants par du lithium avec des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine ainsi qu'avec des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, y compris le telmisartan. Si l'association ne peut être évitée, une surveillance étroite de la lithémie est recommandée.

Autres agents antihypertenseurs agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage du système rénine- angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à une fréquence plus élevée d’événements indésirables tels que l’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale (incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisation d’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).

Associations nécessitant des précautions d'emploi

Anti-inflammatoires non stéroïdiens

Les AINS (par exemple acide acétylsalicylique à des doses anti-inflammatoires, les inhibiteurs de la COX-2 et les AINS non-sélectifs) peuvent diminuer l'effet antihypertenseur des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II. Chez certains patients dont la fonction rénale est altérée (par exemple les patients déshydratés ou les patients âgés dont la fonction rénale est altérée), l'association d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II et de médicaments inhibiteurs de la cyclo-oxygénase peut entraîner une dégradation supplémentaire de la fonction rénale, notamment une insuffisance rénale aiguë, généralement réversible. Par conséquent, principalement chez les patients âgés, l'association devra être utilisée avec prudence. Les patients devront être hydratés correctement et une surveillance de la fonction rénale sera mise en place à l'initiation du traitement concomitant puis périodiquement par la suite.

Ramipril

Dans une étude, la co-administration du telmisartan et du ramipril a conduit à une augmentation d'un facteur 2,5 de l'ASC0-24 et de la Cmax du ramipril et du ramiprilate. La pertinence clinique de cette observation n'est pas connue.

Associations à prendre en compte

Digoxine

Lors de l’administration concomitante de telmisartan et de digoxine, une augmentation médiane de la concentration plasmatique maximale (49 %) et minimale (20 %) en digoxine a été observée. Surveiller les taux de digoxine lors de l’initiation, de l’ajustement ou de l’arrêt du telmisartan afin de les maintenir dans la fourchette thérapeutique.

Interactions liées à l'amlodipine

Associations nécessitant des précautions d'emploi

Inhibiteurs du CYP3A4

Lors de l'utilisation concomitante avec l'érythromycine, inhibiteur du CYP3A4, chez des patients jeunes, et avec le diltiazem chez des patients âgés, la concentration plasmatique d'amlodipine a augmenté respectivement de 22 % et de 50 %. La pertinence clinique de cette observation est cependant incertaine. On ne peut exclure que les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (c’est--à--dire le kétoconazole, l'itraconazole, le ritonavir) puissent augmenter la concentration plasmatique d'amlodipine encore plus que le diltiazem. L'amlodipine doit être utilisée avec précaution avec les inhibiteurs du CYP3A4. Aucun événement indésirable imputable à une telle interaction n'a cependant été rapporté.

Inducteurs du CYP3A4

Aucune donnée n’est disponible concernant l'effet des inducteurs du CYP3A4 sur l'amlodipine. L'utilisation concomitante d'inducteurs du CYP3A4 (c’est-à-dire la rifampicine, l'extrait de millepertuis) peut entraîner une baisse de la concentration plasmatique d'amlodipine.

Pamplemousse et jus de pamplemousse

L'administration concomitante de 240 ml de jus de pamplemousse avec une dose orale unique de 10 mg d'amlodipine chez 20 volontaires sains n'a pas montré d'effet significatif sur les propriétés pharmacocinétiques de l'amlodipine. L’administration concomitante de l’amlodipine et de pamplemousse ou de jus de pamplemousse n’est toutefois pas recommandée chez les patients dans la mesure où la biodisponibilité de l’amlodipine peut augmenter chez certains patients et peut entraîner une augmentation des effets hypotenseurs.

Associations à prendre en compte

Tacrolimus

Le risque d’augmentation du taux sanguin du tacrolimus lors d’une administration concomitante avec de l’amlodipine existe mais le mécanisme de cette interaction n’est pas complètement connu. Afin d’éviter une toxicité du tacrolimus, l’administration de l’amlodipine chez des patients traités par tacrolimus nécessite une surveillance des taux sanguins de tacrolimus et une adaptation de la dose du tacrolimus le cas échéant.

Ciclosporine

Aucune étude d’interaction avec la ciclosporine et l’amlodipine n’a été menée chez des volontaires sains ou toute autre population, à l’exception des patients transplantés rénaux. Chez ces derniers, des augmentations variables des concentrations minimales de ciclosporine ont été observées (moyenne de

0 %-40 %).Une surveillance des concentrations de ciclosporine doit être envisagée chez les patients transplantés rénaux traités par l’amlodipine, et la dose de ciclosporine devra être réduite si nécessaire.

Simvastatine

Une administration concomitante de doses multiples d’amlodipine avec 80 mg de simvastatine a augmenté jusqu’à 77 % l’exposition à la simvastatine en comparaison à la simvastatine administrée seule. Par conséquent, la dose de simvastatine devrait être limitée à 20 mg par jour chez les patients sous amlodipine.

Autres

L'amlodipine a été administrée en toute sécurité avec la digoxine, la warfarine, l'atorvastatine, le sildénafil, des traitements antiacides (gel d'hydroxyde d'aluminium, hydroxyde de magnésium, siméticone), la cimétidine, des antibiotiques et des médicaments hypoglycémiants oraux. Lorsque l'amlodipine et le sildénafil ont été utilisés en association, chaque agent a exercé de manière indépendante son propre effet hypotenseur.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Les données concernant l'utilisation de l’association telmisartan/amlodipine chez la femme enceinte sont limitées. Aucune étude de toxicité sur la reproduction chez l'animal n’a été réalisée avec l’association telmisartan/amlodipine.

Telmisartan

L'utilisation d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARAII) est déconseillée pendant le 1er trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4). L'utilisation des ARAII est contre-indiquée aux 2e et 3e trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les études du telmisartan chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque de malformations congénitales ne peut être exclue. Il n'existe pas d'études épidémiologiques disponibles concernant l'utilisation des ARAII au 1er trimestre de la grossesse, cependant un risque similaire à celui des IEC pourrait exister pour cette classe. A moins que le traitement ARAII ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé chez les patientes qui envisagent une grossesse de modifier le traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L'exposition aux ARAII au cours des 2e et 3e trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une

fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir rubrique 5.3). En cas d'exposition à partir du 2e trimestre de la grossesse, il est recommandé de faire une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voute du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par ARAII doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Amlodipine

L'utilisation d'amlodipine ou d'autres inhibiteurs calciques au cours d'un nombre limité de grossesses n'a révélé aucun effet délétère pour le fœtus. Cependant, il peut y avoir un risque d’accouchement prolongé.

Allaitement

En raison de l’absence d’information disponible sur l’utilisation du telmisartan et/ou de l’amlodipine au cours de l’allaitement, l’association telmisartan/amlodipine est déconseillée. Il est préférable d’utiliser d’autres traitements ayant un profil de sécurité bien établi pendant l’allaitement, particulièrement chez le nouveau-né ou le prématuré.

Fertilité

Aucune donnée d’études cliniques contrôlées avec l’association fixe ou avec chacun des composants pris séparément n’est disponible.

Aucune étude de toxicité sur la reproduction n’a été menée spécifiquement avec l’association de telmisartan et d’amlodipine.

Dans des études précliniques, aucun effet du telmisartan n’a été observé sur la fertilité des mâles et des femelles.

De même, aucun effet sur la fertilité des mâles et des femelles n’a été rapporté avec l’amlodipine (voir rubrique 5.3).

Des modifications biochimiques réversibles au niveau de la tête des spermatozoïdes pouvant altérer la fécondation ont été observées avec des inhibiteurs calciques dans des études précliniques et in vitro. La pertinence clinique de ces observations n'a pas été établie.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Ce médicament a une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients doivent prendre en compte le fait que des effets indésirables de type syncope, somnolence, sensations vertigineuses ou vertiges peuvent survenir au cours du traitement (voir rubrique 4.8). La prudence est donc recommandée lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines. Si les patients présentent ces effets indésirables, ils doivent éviter d'effectuer des tâches potentiellement dangereuses telles que la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquents incluent les sensations vertigineuses et les œdèmes périphériques. Des syncopes graves peuvent rarement survenir (moins de 1 cas pour 1000 patients).

Les effets indésirables précédemment rapportés pour chacune des substances actives prises individuellement (telmisartan ou amlodipine) peuvent potentiellement survenir au cours du traitement par Twynsta, même s'ils n'ont pas été mis en évidence au cours des essais cliniques ou après la mise sur le marché.

Tableau résumé des effets indésirables

La sécurité d'emploi et la tolérance de Twynsta ont été évaluées dans cinq essais cliniques contrôlés conduits chez plus de 3 500 patients, dont plus de 2 500 ont reçu le telmisartan en association avec l'amlodipine.

Les effets indésirables ont été classés en fonction de leur fréquence en utilisant la classification suivante : Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Système classe organe

 

Twynsta

Telmisartan

Amlodipine

Infections et infestations

 

 

 

Peu fréquent

 

 

infections haute de

 

 

 

 

l’appareil respiratoire

 

 

 

 

telles que pharyngite et

 

 

 

 

sinusite, infection

 

 

 

 

urinaire incluant des

 

 

 

 

cystites

 

 

 

 

 

 

Rare

 

cystite

sepsis y compris

 

 

 

 

d’évolution fatale1

 

 

 

 

 

Affections hématologiques et du système lymphatique

 

Peu fréquent

 

 

anémie

 

 

 

 

 

 

Rare

 

 

thrombocytopénie,

 

 

 

 

éosinophilie

 

 

 

 

 

 

Très rare

 

 

 

leucopénie,

 

 

 

 

thrombocytopénie

 

 

 

 

Affections du système immunitaire

 

 

Rare

 

 

hypersensibilité,

 

 

 

 

réaction anaphylactique

 

 

 

 

 

 

Très rare

 

 

 

hypersensibilité

 

 

 

 

Troubles du métabolisme et de la nutrition

 

 

Peu fréquent

 

 

hyperkaliémie

 

 

 

 

 

 

Rare

 

 

hypoglycémie (chez les

 

 

 

 

patients diabétiques)

 

 

 

 

 

 

Très rare

 

 

 

hyperglycémie

 

 

 

 

 

Affections psychiatriques

 

 

 

Peu fréquent

 

 

 

modification de

 

 

 

 

l’humeur

 

 

 

 

 

Rare

 

dépression, anxiété,

 

confusion

 

 

insomnie

 

 

 

 

 

 

 

Affections du système nerveux

Fréquent

sensations vertigineuses

 

 

 

 

 

 

Peu fréquent

somnolence, migraine,

 

 

 

céphalées, paresthésies

 

 

 

 

 

 

Rare

syncope, neuropathie

 

 

 

périphérique,

 

 

 

hypoesthésie,

 

 

 

dysgueusie,

 

 

 

tremblements

 

 

 

 

 

 

Très rare

 

 

syndrome

 

 

 

extrapyramidal

 

 

 

 

Affections oculaires

 

 

 

Peu fréquent

 

 

troubles visuels

 

 

 

 

Rare

 

troubles de la vision

 

 

 

 

 

Affections de l’oreille et du labyrinthe

 

 

Peu fréquent

vertiges

 

acouphènes

 

 

 

 

Affections cardiaques

 

 

 

Peu fréquent

bradycardie,

 

 

 

palpitations

 

 

 

 

 

 

Rare

 

tachycardie

 

 

 

 

 

Très rare

 

 

infarctus du myocarde,

 

 

 

arythmie, tachycardie

 

 

 

ventriculaire,

 

 

 

fibrillation auriculaire

 

 

 

 

Affections vasculaires

 

 

 

Peu fréquent

hypotension,

 

 

 

hypotension

 

 

 

orthostatique, bouffées

 

 

 

vasomotrices

 

 

 

 

 

 

Très rare

 

 

vascularite

 

 

 

 

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

 

Peu fréquent

toux

dyspnée

dyspnée, rhinite

 

 

 

 

Très rare

pneumopathie

 

 

 

interstitielle3

 

 

 

 

 

 

Affections gastro-intestinales

 

 

Peu fréquent

douleurs abdominales,

flatulences

modification du transit

 

diarrhée, nausées

 

intestinal

 

 

 

 

Rare

vomissements,

gêne gastrique

 

 

hypertrophie gingivale,

 

 

 

dyspepsie, sécheresse

 

 

 

 

buccale

 

 

 

 

 

 

 

Très rare

 

 

 

pancréatite, gastrite

 

 

 

 

 

Affections hépatobiliaires

 

 

 

Rare

 

 

anomalie de la fonction

 

 

 

 

hépatique, atteinte

 

 

 

 

hépatique2

 

 

 

 

 

 

Très rare

 

 

 

hépatite, ictère,

 

 

 

 

élévation des enzymes

 

 

 

 

hépatiques (le plus

 

 

 

 

souvent compatible

 

 

 

 

avec une cholestase)

 

 

 

 

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

 

 

Peu fréquent

 

prurit

hyperhidrose

alopécie, purpura,

 

 

 

 

décoloration de la peau,

 

 

 

 

hyperhidrose

 

 

 

 

 

Rare

 

eczéma, érythème, rash

angio-œdème (pouvant

 

 

 

 

être d’évolution fatale),

 

 

 

 

éruption d’origine

 

 

 

 

médicamenteuse,

 

 

 

 

éruption toxique

 

 

 

 

cutanée, urticaire

 

 

 

 

 

 

Très rare

 

 

 

angio-œdème, érythème

 

 

 

 

polymorphe, urticaire,

 

 

 

 

dermatite exfoliative,

 

 

 

 

syndrome de Stevens

 

 

 

 

Johnson,

 

 

 

 

photosensibilité

 

 

 

 

Affections musculo-squelettiques et systémiques

 

 

Peu fréquent

 

arthralgies, spasmes

 

 

 

 

musculaires (crampes

 

 

 

 

dans les jambes),

 

 

 

 

myalgies

 

 

 

 

 

 

 

Rare

 

douleurs dorsales,

douleur tendineuse

 

 

 

douleurs dans les

(symptômes de type

 

 

 

membres (douleurs dans

tendinite)

 

 

 

les jambes)

 

 

 

 

 

 

Affections du rein et des voies urinaires

 

 

Peu fréquent

 

 

insuffisance rénale dont

troubles de la miction,

 

 

 

insuffisance rénale

pollakiurie

 

 

 

aiguë

 

 

 

 

 

 

Rare

 

nycturie

 

 

 

 

 

 

Affections des organes de reproduction et du sein

 

 

Peu fréquent

 

dysfonction érectile

 

gynécomastie

 

 

 

 

 

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquent

œdème périphérique

 

 

 

 

 

 

Peu fréquent

asthénie, douleurs

 

douleurs

 

thoraciques, fatigue,

 

 

 

œdème

 

 

 

 

 

 

Rare

malaise

syndrome pseudo

 

 

 

grippal

 

 

 

 

 

Investigations

 

 

 

Peu fréquent

élévation des enzymes

élévation du taux de

prise de poids, perte de

 

hépatiques

créatinine sanguine

poids

 

 

 

 

Rare

augmentation de

élévation de la créatine

 

 

l'uricémie

phosphokinase

 

 

 

sanguine, baisse du taux

 

 

 

d’hémoglobine

 

1: cet évènement peut être dû au hasard ou lié à un mécanisme actuellement inconnu

2: la plupart des cas d’anomalie de la fonction hépatique / d’atteinte hépatique rapportés après la mise sur le marché sont survenus chez des patients japonais. Les patients japonais sont plus susceptibles de présenter ces effets indésirables.

3: des cas de pneumopathie interstitielle (principalement pneumonie interstitielle et pneumonie à éosinophiles) ont été rapportés depuis la commercialisation du telmisartan

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Symptômes

Les signes et symptômes attendus d’un surdosage devraient être ceux d'une réponse pharmacologique exagérée. Les manifestations les plus importantes d'un surdosage en telmisartan sont l'hypotension et la tachycardie ; une bradycardie, des étourdissements, une augmentation de la créatinine sérique et une insuffisance rénale aiguë ont également été rapportés.

Le surdosage en amlodipine pourrait provoquer une importante vasodilatation périphérique et éventuellement une tachycardie réflexe. Une hypotension systémique prononcée et probablement prolongée, pouvant aller jusqu’à un choc fatal a été rapportée.

Traitement

Une surveillance étroite du patient doit être instaurée, ainsi qu'un traitement symptomatique et de soutien. La prise en charge doit tenir compte du temps écoulé depuis l'ingestion et de la sévérité des symptômes. L'administration de médicaments émétiques et/ou un lavage gastrique peuvent être envisagés. Le charbon actif peut s'avérer utile pour le traitement d'un éventuel surdosage aussi bien en telmisartan qu'en amlodipine.

Un bilan électrolytique et un contrôle de la créatininémie doivent être effectués fréquemment. En cas d'hypotension, le patient doit être étendu sur le dos avec les membres surélevés, et un traitement par une solution saline de remplissage vasculaire doit être instauré rapidement. Un traitement de soutien doit être instauré. L'administration intraveineuse de gluconate de calcium peut être utile pour inverser les effets de l'inhibition des canaux calciques. Le telmisartan et l'amlodipine ne sont pas éliminés par hémodialyse.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Agents actifs sur le système rénine-angiotensine, antagonistes de l'angiotensine II et antagonistes des canaux calciques : Code ATC : C09DB04.

Twynsta associe deux antihypertenseurs dotés de mécanismes complémentaires pour contrôler la pression artérielle chez les patients présentant une hypertension artérielle essentielle : un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II, le telmisartan, et un inhibiteur calcique de la famille des dihydropyridines, l'amlodipine.

L'association de ces principes actifs permet une additivité de leurs effets antihypertenseurs, et une réduction de la pression artérielle plus importante que celle observée avec chaque principe actif pris séparément.

Pris quotidiennement, Twynsta entraîne une réduction efficace et maintenue de la pression artérielle sur 24 heures dans la fourchette des doses thérapeutiques.

Telmisartan

Le telmisartan est un antagoniste spécifique du récepteur de type AT1 de l'angiotensine II, actif par voie orale. Le telmisartan présente une très forte affinité pour le récepteur AT1 de l'angiotensine II. Il déplace l'angiotensine II de son site de fixation sur ce récepteur, responsable des effets connus de

l'angiotensine II. Il n'a aucun effet agoniste partiel sur le récepteur AT1. Le telmisartan se fixe sélectivement sur le récepteur AT1. La liaison au récepteur est de longue durée. Le telmisartan n'a pas d'affinité pour d'autres récepteurs, y compris pour le récepteur AT2 et les autres récepteurs AT moins bien caractérisés. Le rôle fonctionnel de ces récepteurs n'est pas connu, de même que l'effet produit par une forte stimulation de ces récepteurs par l'angiotensine II, dont les taux sont augmentés en cas de traitement par le telmisartan. Les taux plasmatiques d'aldostérone sont abaissés en cas de traitement par le telmisartan. Le telmisartan n'inhibe pas la rénine plasmatique humaine et ne bloque pas les canaux ioniques. Le telmisartan n'inhibe pas l'enzyme de conversion de l'angiotensine (kininase II), enzyme également responsable de la dégradation de la bradykinine. Il n'y a donc pas lieu de craindre une potentialisation des effets indésirables liés à la bradykinine.

Chez l’humain, une dose de 80 mg de telmisartan inhibe presque totalement l'augmentation de pression artérielle médiée par l'angiotensine II. L'effet inhibiteur est maintenu sur 24 heures, et reste mesurable 48 heures après la prise.

Après la première prise de telmisartan, l'effet antihypertenseur se manifeste progressivement au cours des 3 premières heures. En général, la réduction maximale de la pression artérielle est obtenue 4 à 8 semaines après le début du traitement. Elle persiste pendant un traitement au long cours.

Les mesures de pression artérielle en ambulatoire montrent que l'effet antihypertenseur persiste au cours des 24 heures suivant l'administration, y compris pendant les quatre dernières heures qui précèdent la prise suivante. Le rapport vallée/pic régulièrement supérieur à 80 %, mesuré pour des doses de 40 et

80 mg de telmisartan au cours des essais cliniques contrôlés versus placebo, le confirme. Il semble exister une tendance à une relation entre la dose et le délai de retour aux valeurs initiales en ce qui concerne la pression artérielle systolique. Cependant, les données obtenues sur la pression artérielle diastolique ne confirment pas cette éventuelle relation.

Chez les patients hypertendus, le telmisartan diminue la pression artérielle systolique et diastolique sans modifier la fréquence cardiaque. Les éventuels effets diurétique et natriurétique du médicament, pouvant contribuer à son activité antihypertensive, restent à confirmer. L'effet antihypertenseur du telmisartan est comparable à celui observé avec des médicaments antihypertenseurs d'autres classes (cette efficacité a été mise en évidence au cours d'essais cliniques comparatifs versus amlodipine, aténolol, énalapril, hydrochlorothiazide et lisinopril).

En cas d'interruption brusque du traitement par le telmisartan, la pression artérielle revient progressivement en quelques jours à sa valeur initiale avant traitement, sans effet rebond.

Au cours des essais cliniques comparant le telmisartan à des inhibiteurs de l'enzyme de conversion, l'incidence de la toux sèche a été significativement plus faible dans les groupes de patients traités par le telmisartan que dans les groupes de patients traités par les inhibiteurs de l’enzyme de conversion.

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidence d’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé une augmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/ou d’hypotension. Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, compte tenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer le bénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou un ARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’une insuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation du risque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo; de même les événements indésirables et certains événements indésirables graves tels que l’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.

Amlodipine

L'amlodipine est un antagoniste du calcium appartenant à la famille des dihydropyridines ; elle inhibe l'entrée transmembranaire des ions calcium dans le muscle cardiaque et le muscle lisse vasculaire. Le mécanisme de l'action antihypertensive de l'amlodipine est lié à un effet relaxant direct au niveau du muscle lisse vasculaire, entraînant une diminution des résistances vasculaires périphériques et de la pression artérielle. Les données expérimentales suggèrent que l'amlodipine se lie à la fois aux sites de fixation des dihydropyridines et des non-dihydropyridines. L'amlodipine a un effet vasculaire relativement sélectif, avec un effet plus important sur les cellules du muscle lisse vasculaire que sur celles du muscle cardiaque.

Chez les patients hypertendus, une prise quotidienne unique permet d'obtenir une réduction cliniquement significative de la pression artérielle en position couchée ou debout sur l'ensemble du nycthémère. L'action progressive de l'amlodipine permet d'éviter les accès d'hypotension.

Chez les patients hypertendus avec une fonction rénale normale, des doses thérapeutiques d'amlodipine ont entraîné une diminution des résistances vasculaires rénales et une augmentation du taux de filtration glomérulaire et du flux plasmatique rénal efficace, sans modification de la fraction de filtration ou de la protéinurie.

L'amlodipine est métaboliquement neutre et ne modifie pas les taux de lipides plasmatiques. Elle peut être utilisée chez les patients présentant asthme, diabète ou goutte.

Utilisation chez des insuffisants cardiaques

Les études hémodynamiques et les essais cliniques utilisant des épreuves d'effort chez des patients présentant une insuffisance cardiaque de classe NYHA II-IV ont montré que l'amlodipine n'entraîne pas de dégradation clinique d'après les mesures de la tolérance à l'effort, de la fraction d'éjection ventriculaire gauche et la symptomatologie clinique.

Une étude contrôlée versus placebo (PRAISE) destinée à évaluer des patients présentant une insuffisance cardiaque de classe NYHA III-IV traités par digoxine, diurétiques et IEC a montré que l'amlodipine n'entraîne pas d'augmentation du risque de mortalité ou de morbimortalité.

Dans une étude de suivi au long cours de l'amlodipine, contrôlée versus placebo (PRAISE-2), réalisée chez des patients présentant une insuffisance cardiaque de classe NYHA III ou IV, sans symptômes cliniques ou observations objectives évocatrices d'une atteinte ischémique sous-jacente, traités par des doses stables d'IEC, de digitaliques et de diurétiques, l'amlodipine n'a pas eu d'effet sur la mortalité cardiovasculaire totale. Dans cette même population, l'amlodipine a été associée à une augmentation des cas rapportés d'œdème pulmonaire bien que la différence de l'incidence de l'aggravation de l'insuffisance cardiaque ne soit pas significative comparée au placebo.

    Médicaments délivrés sur ordonnance répertoriés. Code ATC: "C09DB04"

  • Onduarp - C09DB04

Telmisartan/Amlodipine

Dans une étude factorielle de 8 semaines, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, en groupes parallèles, conduite chez 1461 patients présentant une hypertension artérielle légère à sévère (pression artérielle diastolique moyenne en position assise ≥ 95 et ≤ 119 mmHg), le traitement par chacune des doses de l'association Twynsta a entraîné des réductions de la pression artérielle diastolique et systolique significativement plus importantes et des taux de contrôle tensionnel plus élevés que chacun des composants respectifs pris en monothérapie.

Twynsta a permis d'obtenir des réductions dose-dépendantes de la pression artérielle systolique/diastolique sur toute la fourchette des doses thérapeutiques, de -21,8/-16,5 mmHg

(40 mg/5 mg), -22,1/-18,2 mmHg (80 mg/5 mg), -24,7/-20,2 mmHg (40 mg/10 mg) et -26,4/-20,1 mmHg (80 mg/10 mg). Une réduction de la pression artérielle diastolique < 90 mmHg a été obtenue chez respectivement 71,6 %, 74,8 %, 82,1 %, 85,3 % des patients. Les valeurs sont ajustées en fonction des valeurs initiales et du pays.

La majeure partie de l'effet antihypertenseur a été obtenu au cours des 2 semaines suivant l'instauration du traitement. Dans un sous-groupe de 1050 patients avec une hypertension artérielle modérée à sévère (PAD ≥ 100 mmHg), 32,7-51,8 % des patients ont présenté une réponse suffisante au traitement en monothérapie par telmisartan ou amlodipine. Les variations moyennes de la pression artérielle systolique/diastolique observées avec une association thérapeutique contenant 5 mg d'amlodipine (-22,2/-17,2 mmHg avec 40 mg/5 mg ; -22,5/-19,1 mmHg avec 80 mg/5 mg) ont été supérieures ou égales à celles observées avec l'amlodipine 10 mg (-21,0/-17,6 mmHg) et elles ont été associées à un taux d'œdèmes significativement plus faible (1,4 % avec 40 mg/5 mg ; 0,5 % avec 80 mg/5 mg ; 17,6 % avec l'amlodipine 10 mg).

Les mesures ambulatoires de la pression artérielle (MAPA) réalisées dans un sous-groupe de 562 patients ont confirmé les résultats observés lors des mesures de la pression artérielle systolique et diastolique réalisées en clinique, avec des réductions maintenues sur l'ensemble du nycthémère.

Dans une autre étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus traitement actif, en groupes parallèles, au total 1097 patients présentant une hypertension artérielle légère à sévère et dont la pression artérielle n'était pas suffisamment contrôlée par l'amlodipine 5 mg ont reçu Twynsta

(40 mg/5 mg ou 80 mg/5 mg) ou l'amlodipine en monothérapie (5 mg ou 10 mg). Après 8 semaines de traitement, chacune des doses des associations s'est révélée statistiquement significativement supérieure aux deux doses d'amlodipine en monothérapie en termes de réduction de la pression artérielle systolique et diastolique (-13,6/--9,4 mmHg avec 40 mg/5 mg, -15,0/-10,6 mmHg avec 80 mg/5 mg versus -6,2/-5,7 mmHg, -11,1/-8,0 mmHg avec l'amlodipine 5 mg et 10 mg) et des taux de contrôle de la

pression artérielle diastolique plus élevés qu'avec chacune des monothérapies respectives ont été obtenus

(56,7 % avec 40 mg/5 mg, 63,8 % avec 80 mg/5 mg versus 42 %, 56,7 % avec l'amlodipine 5 mg et

10 mg). Les taux d'œdèmes ont été significativement plus faibles avec 40 mg/5 mg et 80 mg/5 mg qu'avec l'amlodipine 10 mg (respectivement 4,4 % versus 24,9 %).

Dans une autre étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus traitement actif, en groupes parallèles, au total 947 patients présentant une hypertension artérielle légère à sévère et dont la pression artérielle n'était pas suffisamment contrôlée par l'amlodipine 10 mg ont reçu Twynsta

(40 mg/10 mg ou 80 mg/10 mg) ou l'amlodipine en monothérapie (10 mg). Après 8 semaines de traitement, chacune des doses de l'association s'est révélée statistiquement significativement supérieure à l'amlodipine en monothérapie en termes de réduction de la pression artérielle systolique et diastolique (-11,1/-9,2 mmHg avec 40 mg/10 mg, -11,3/ -9,3 mmHg avec 80 mg/10 mg versus -7,4/-6,5 mmHg avec l'amlodipine 10 mg) et des taux de stabilisation de la pression artérielle diastolique plus élevés qu'avec la monothérapie ont été obtenus (63,7 % avec 40 mg/10 mg, 66,5 % avec 80 mg/10 mg versus 51,1 % avec l'amlodipine 10 mg).

Dans deux études correspondantes de suivi au long cours en ouvert, réalisées sur une période supplémentaire de 6 mois, l'effet de Twynsta a été maintenu sur toute la période d'étude. Il a par ailleurs été montré que certains patients dont la pression artérielle n'était pas suffisamment contrôlée par Twynsta 40 mg/10 mg ont obtenu une réduction supplémentaire de la pression artérielle lors du passage à Twynsta 80 mg/10 mg.

L'incidence globale des effets indésirables observés lors du développement clinique avec Twynsta a été faible, avec seulement 12,7 % des patients sous traitement ayant présenté des effets indésirables. Les effets indésirables les plus fréquents ont été les œdèmes périphériques et les sensations vertigineuses, voir également rubrique 4.8. Les effets indésirables rapportés ont été conformes aux effets prévisibles d'après les profils de tolérance des deux composants telmisartan et amlodipine. Aucun effet indésirable nouveau ou plus sévère n'a été observé. Les œdèmes (œdèmes périphériques, œdèmes généralisés et œdèmes) ont été systématiquement moins nombreux chez les patients qui recevaient Twynsta que chez les patients qui recevaient l'amlodipine 10 mg. Dans l'étude factorielle, les taux d'œdèmes ont été de 1,3 % avec Twynsta 40 mg/5 mg et 80 mg/5 mg, 8,8 % avec Twynsta 40 mg/10 mg et 80 mg/10 mg et 18,4 % avec l'amlodipine 10 mg. Chez les patients non contrôlés par l'amlodipine 5 mg, les taux d'œdèmes ont été de 4,4 % avec 40 mg/5 mg et 80 mg/5 mg et de 24,9 % avec l'amlodipine 10 mg.

L'effet antihypertenseur de Twynsta a été comparable quels que soient l'âge et le sexe ainsi que chez les patients avec et sans diabète.

Twynsta n'a pas été étudié dans une population autre que chez les patients hypertendus. Le telmisartan a été étudié dans une vaste étude chez 25 620 patients à haut risque cardiovasculaire (ONTARGET). L'amlodipine a été étudiée chez les patients avec un angor chronique stable, un angor vasospastique et une cardiopathie ischémique documentée par angiographie.

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Twynsta dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans l’hypertension (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Pharmacocinétique de l'association à doses fixes

La vitesse et le taux d'absorption de Twynsta correspondent à la biodisponibilité du telmisartan et de l'amlodipine administrés séparément.

Absorption

L'absorption du telmisartan est rapide même si la quantité absorbée varie. La biodisponibilité moyenne absolue du telmisartan est d'environ 50 %. La prise de nourriture diminue légèrement la biodisponibilité du telmisartan avec une réduction de l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du

temps (ASC0-∞) d'environ 6 % pour une dose de 40 mg à 19 % environ pour une dose de 160 mg. A partir de la troisième heure suivant la prise, les concentrations plasmatiques sont similaires, que le telmisartan ait été pris à jeun ou au cours d’un repas.

Après administration orale aux doses thérapeutiques, l'amlodipine est bien absorbée, les concentrations plasmatiques maximales étant atteintes 6 à 12 heures après la prise. La biodisponibilité absolue varie de 64 à 80 %. La biodisponibilité de l'amlodipine n'est pas modifiée par la prise de nourriture.

Distribution

Le telmisartan est fortement lié aux protéines plasmatiques (> 99,5 %), essentiellement à l'albumine et à l'alpha1-glycoprotéine acide. Le volume moyen apparent de distribution à l’état d’équilibre (Vdss) est d'environ 500 litres.

Le volume de distribution de l'amlodipine est d'environ 21 l/kg. Les études in vitro ont montré que l’amlodipine circulante est liée à environ 97,5 % aux protéines plasmatiques chez les patients hypertendus.

Biotransformation

Le telmisartan est métabolisé par glucuronoconjugaison de la molécule-mère. Aucune activité pharmacologique n’a été mise en évidence pour le dérivé conjugué.

L'amlodipine est presque entièrement (à environ 90 %) métabolisée dans le foie en métabolites inactifs.

Élimination

La cinétique d'élimination du telmisartan est bi-exponentielle, avec une demi-vie d'élimination terminale de plus de 20 heures. La concentration plasmatique maximale (Cmax) et, dans une moindre mesure, l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps (ASC), augmentent de façon non proportionnelle avec l'accroissement de la dose. L'administration quotidienne de telmisartan à la dose recommandée n'entraîne pas d'accumulation cliniquement notable. Les concentrations plasmatiques se sont avérées plus élevées chez la femme que chez l'homme, mais ce paramètre n'a pas d'influence sur l'efficacité.

Après administration orale (et intraveineuse), le telmisartan est presque exclusivement éliminé par voie fécale, essentiellement sous forme inchangée. L'élimination urinaire cumulée représente moins d'un pour cent de la dose. La clairance plasmatique totale (Cltot) est élevée (environ 1000 ml/min) par rapport au débit sanguin hépatique (environ 1500 ml/min).

L'élimination plasmatique de l'amlodipine est biphasique, avec une demi-vie d'élimination terminale d'environ 30 à 50 heures, ce qui est cohérent avec une prise quotidienne unique. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes après 7 à 8 jours d'administration continue. Dix pour cent de la molécule mère et 60 % des métabolites sont excrétés dans les urines.

Linéarité/non-linéarité

Cette faible diminution de l'ASC du telmisartan ne devrait pas provoquer de réduction de l'effet thérapeutique. Il n’y a pas de relation linéaire entre les doses et les taux plasmatiques. La Cmax et, dans une moindre mesure l'ASC, augmentent de façon non proportionnelle à partir d’une dose de 40 mg.

La pharmacocinétique de l'amlodipine est linéaire.

Population pédiatrique (moins de 18 ans)

Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible dans la population pédiatrique.

Sexe

Des différences ont été observées dans les concentrations plasmatiques de telmisartan, la Cmax et l'ASC étant environ respectivement 3 et 2-fois plus élevées chez la femme que chez l'homme.

Personnes âgées

La pharmacocinétique du telmisartan n'est pas modifiée chez le sujet âgé.

Le temps d'obtention de la concentration plasmatique maximale d'amlodipine est similaire chez les patients jeunes et chez les patients âgés. Chez les patients âgés, la clairance de l'amlodipine a tendance à diminuer, entraînant des augmentations de l'ASC et de la demi-vie d'élimination.

Insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée et chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, on a observé un doublement des concentrations plasmatiques de telmisartan. Toutefois, chez des insuffisants rénaux traités par dialyse, on a observé une diminution des concentrations plasmatiques. Le telmisartan est fortement lié aux protéines plasmatiques chez les insuffisants rénaux et ne peut pas être éliminé par dialyse. La demi-vie d'élimination n'est pas modifiée chez les patients souffrant d'insuffisance rénale. La pharmacocinétique de l'amlodipine n'est pas influencée de manière significative par l'altération de la fonction rénale.

Insuffisance hépatique

Des études de pharmacocinétique menées chez des insuffisants hépatiques ont montré une augmentation de la biodisponibilité absolue du telmisartan de près de 100 %. La demi-vie d'élimination du telmisartan n'est pas modifiée chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique. Les patients insuffisants hépatiques présentent une diminution de la clairance de l'amlodipine avec pour conséquence une augmentation d'environ 40 à 60 % de l'ASC.

5.3 Données de sécurité préclinique

Etant donné que les profils de toxicité préclinique du telmisartan et de l'amlodipine ne se chevauchent pas, aucune exacerbation de la toxicité n’était attendue avec l'association. Cela a été confirmé dans une étude de toxicité subchronique (13 semaines) chez des rats à qui des doses de 3,2/0,8, 10/2,5 et

40/10 mg/kg de telmisartan et d'amlodipine ont été administrées.

Les données précliniques disponibles pour les composants de cette association à doses fixes sont présentées ci-dessous.

Telmisartan

Dans les études de sécurité préclinique, les doses produisant une exposition comparable à celle observée dans la fourchette des doses thérapeutiques cliniques ont induit une diminution des paramètres érythrocytaires (érythrocytes, hémoglobine et hématocrite), des modifications de l’hémodynamique rénale (augmentation du taux d'urée sanguine et de créatinine) et une augmentation de la kaliémie chez des animaux normotendus. Chez le chien, on a observé une dilatation et une atrophie des tubules rénaux. Chez le rat et le chien, on a en outre observé des lésions de la muqueuse gastrique (érosions, ulcères ou inflammation). Ces effets indésirables, liés à l’activité pharmacologique, déjà observés dans les études précliniques des inhibiteurs de l'enzyme de conversion et des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, ont été prévenus par un apport sodé oral. Dans les deux espèces, on a observé une augmentation de l'activité rénine plasmatique et une hypertrophie/hyperplasie des cellules juxtaglomérulaires rénales. Ces modifications, qui correspondent aussi à un effet de classe des inhibiteurs de l'enzyme de conversion et des autres antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, ne semblent pas avoir d’incidence cliniquement significative.

Aucun effet tératogène n’a été clairement identifié, cependant à des doses toxiques de telmisartan un effet sur le développement postnatal de la descendance des animaux, tels qu’une diminution du poids des petits et un retard à l’ouverture des yeux, a été observé.

Aucun effet mutagène et aucun effet clastogène significatif n'ont été mis en évidence lors des études in vitro et aucun effet cancérogène n’a été observé lors d'études menées chez le rat et la souris.

Amlodipine

Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, et cancérogénèse n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Lors d’études de toxicité sur la reproduction chez des rats, on a observé une parturition retardée, des difficultés lors du travail, des troubles de la survie foetale et de la survie à la naissance après administration de fortes doses d’amlodipine. Aucun effet n'a été observé sur la fertilité de rats traités par voie orale par le maléate d'amlodipine (mâles pendant 64 jours et femelles pendant 14 jours avant l'accouplement) à des doses allant jusqu'à 10 mg d'amlodipine/kg/jour (environ 10-fois la dose maximale recommandée chez l'Homme de 10 mg/jour, basé en mg/m²).

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Silice colloïdale anhydre

Bleu brillant FCF (E133)

Oxyde de fer noir (E172)

Oxyde de fer jaune (E172)

Stéarate de magnésium

Amidon de maïs

Méglumine

Cellulose microcristalline

Povidone K25

Amidon prégélatinisé (préparé à partir d’amidon de maïs)

Hydroxyde de sodium

Sorbitol (E420)

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

3 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de condition particulière de température pour sa conservation. A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière et de l'humidité.

Les comprimés doivent être retirés de la plaquette thermoformée juste avant la prise.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Plaquettes thermoformées aluminium/aluminium (PA/Al/PVC/Al) dans des boîtes contenant 14, 28, 56, 98 comprimés ou plaquettes thermoformées aluminium/aluminium prédécoupées en doses unitaires (PA/Al/PVC/Al) dans des boîtes contenant 30 x 1, 90 x 1 comprimés et dans des conditionnements multiples contenant 360 (4 boîtes de 90 x 1) comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Str. 173

D-55216 Ingelheim am Rhein

Allemagne

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/10/648/015 (14 comprimés)

EU/1/10/648/016 (28 comprimés)

EU/1/10/648/017 (30 x 1 comprimés)

EU/1/10/648/018 (56 comprimés)

EU/1/10/648/019 (90 x 1 comprimés)

EU/1/10/648/020 (98 comprimés)

EU/1/10/648/021 (360 (4 x 90 x 1) comprimés)

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 7 octobre 2010

Date du dernier renouvellement : 20 août 2015

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Twynsta 80 mg/10 mg comprimés

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 80 mg de telmisartan et 10 mg d'amlodipine (sous forme de bésilate d'amlodipine).

Excipient(s) à effet notoire :

Chaque comprimé contient 337,28 mg de sorbitol (E420).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé

Comprimés ovales bicouche bleu et blanc gravés du code du produit A4 et du logo du laboratoire sur la couche blanche.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Traitement de l'hypertension artérielle essentielle chez l'adulte :

Traitement additionnel

Twynsta 80 mg/10 mg est indiqué chez les patients dont la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par Twynsta 40 mg/10 mg ou Twynsta 80 mg/5 mg.

Traitement substitutif

Les patients adultes qui prennent des comprimés de telmisartan et d'amlodipine séparément peuvent les remplacer par des comprimés de Twynsta contenant les mêmes doses de substances actives.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

La dose recommandée de ce médicament est d'un comprimé par jour.

La dose maximale recommandée est d’un comprimé par jour contenant 80 mg de telmisartan et 10 mg d’amlodipine par jour. Ce médicament est indiqué comme traitement au long cours.

L’administration concomitante d’amlodipine avec du pamplemousse ou du jus de pamplemousse n’est pas recommandée dans la mesure où la biodisponibilité peut augmenter chez certains patients entraînant une augmentation des effets antihypertenseurs (voir rubrique 4.5).

Traitement additionnel

Twynsta 80 mg/10 mg peut être administré chez les patients dont la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par Twynsta 40 mg/10 mg ou Twynsta 80 mg/5 mg.

La titration individuelle de la dose des composants (c’est-à-dire amlodipine et telmisartan) est recommandée avant le changement à l’association fixe. Un changement direct d’une monothérapie à une association fixe peut être envisagé s’il est cliniquement justifié.

Les patients traités par 10 mg d'amlodipine qui présentent des effets indésirables liés à la dose tels que des œdèmes peuvent passer à Twynsta 40 mg/5 mg une fois par jour, ce qui permet de réduire la dose d'amlodipine sans réduire la réponse antihypertensive globale attendue.

Traitement substitutif

Chez les patients prenant des comprimés de telmisartan et d'amlodipine séparément, le traitement peut être remplacé par des comprimés de Twynsta contenant les mêmes doses de substances actives dans un seul comprimé à prendre une fois par jour.

Patients âgés (>65 ans)

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés. Il y a peu d’information disponible chez les patients très âgés.

Insuffisance rénale

L’expérience est limitée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou sous hémodialyse. L’association telmisartan/amlodipine doit être utilisée avec prudence chez ces patients car l'amlodipine et le telmisartan ne sont pas dialysables (voir aussi rubrique 4.4).

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée.

Insuffisance hépatique

Twynsta est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3).

L’association telmisartan/amlodipine doit être administrée avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. En ce qui concerne le telmisartan, la posologie quotidienne ne doit pas excéder 40 mg une fois par jour (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de l’association telmisartan/amlodipine chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d'administration Voie orale.

Twynsta peut être pris avec ou sans aliments. Il est recommandé de prendre Twynsta avec un peu de liquide.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives, aux dérivés de la dihydropyridine ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6)

Obstruction biliaire et insuffisance hépatique sévère

Choc (incluant les chocs cardiogéniques)

Obstruction de la voie afférente du ventricule gauche (par exemple sténose aortique de haut grade)

Insuffisance cardiaque hémodynamiquement instable après infarctus aigu du myocarde

L’utilisation concomitante de l’association telmisartan/amlodipine à des médicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] < 60 ml/min/1.73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Grossesse

Les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par ARAII ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé chez les patientes qui envisagent une grossesse de modifier le traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Insuffisance hépatique

Le telmisartan est éliminé majoritairement par voie biliaire. La clairance hépatique est susceptible d'être réduite chez les patients atteints d'obstruction biliaire ou d'insuffisance hépatique. Par ailleurs, comme avec tous les inhibiteurs calciques, la demi-vie de l'amlodipine est prolongée chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique et les recommandations posologiques à suivre dans ce cas n’ont pas été établies. L’association telmisartan/amlodipine doit par conséquent être administrée avec prudence chez ces patients.

Hypertension rénovasculaire

En cas d'administration de médicaments actifs sur le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) à des patients atteints de sténose artérielle rénale bilatérale ou de sténose artérielle rénale sur rein fonctionnellement unique, le risque d'hypotension sévère et d'insuffisance rénale est accru.

Insuffisance rénale et transplantation rénale

Lorsque l’association telmisartan/amlodipine est administrée chez des patients présentant une altération de la fonction rénale, une surveillance régulière de la kaliémie et des taux sériques de créatinine est recommandée. Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation de l’association telmisartan/amlodipine chez des patients ayant subi une transplantation rénale récente. Le telmisartan et l'amlodipine ne sont pas dialysables.

Hypovolémie intravasculaire

Une hypotension symptomatique peut survenir, en particulier après la première administration, chez les patients présentant une hypovolémie et/ou une déplétion sodée, par exemple à la suite d'un traitement diurétique à forte dose, d'un régime hyposodé, de diarrhées ou de vomissements. Ces troubles doivent être corrigés avant toute administration de telmisartan. Si une hypotension survient au cours du traitement par l’association telmisartan/amlodipine, le patient doit être étendu sur le dos et, si nécessaire, recevoir une perfusion intraveineuse de sérum physiologique. Le traitement peut être poursuivi après stabilisation de la pression artérielle.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARA II) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie et d’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’association d’IEC, ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle.

Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathie diabétique.

Autres affections liées au système rénine-angiotensine-aldostérone

Chez les patients dont la tonicité vasculaire et la fonction rénale dépendent de façon prédominante de l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (par exemple les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive sévère, ou une atteinte rénale sous-jacente, y compris une sténose artérielle rénale), le traitement par des médicaments agissant sur ce système a été associé à une

hypotension aiguë, une hyperazotémie, une oligurie, ou plus rarement, à une insuffisance rénale aiguë (voir rubrique 4.8).

Hyperaldostéronisme primaire

Les patients atteints d'hyperaldostéronisme primaire ne répondent généralement pas aux traitements antihypertenseurs agissant par inhibition du système rénine-angiotensine. L'utilisation du telmisartan n'est donc pas recommandée chez ces patients.

Sténose des valves mitrale et aortique, cardiomyopathie obstructive hypertrophique

Comme pour les autres traitements vasodilatateurs, la prudence s'impose chez les patients souffrant de sténose mitrale ou aortique ou de cardiomyopathie obstructive hypertrophique.

Angor instable, infarctus du myocarde aigu

Il n’existe aucune donnée sur l'utilisation de l’association telmisartan/amlodipine dans l'angor instable et pendant un infarctus du myocarde, ou dans le mois suivant un infarctus du myocarde.

Insuffisance cardiaque

Dans une étude au long cours menée avec l’amlodipine, contrôlée versus placebo (PRAISE-2), réalisée chez des patients présentant une insuffisance cardiaque d'origine non ischémique de classe NYHA III ou IV, l'amlodipine a été associée à une augmentation des cas rapportés d'œdème pulmonaire bien que la différence de l'incidence de l'aggravation de l'insuffisance cardiaque ne soit pas significative comparée au placebo (voir rubrique 5.1).

Patients diabétiques traités par insuline ou antidiabétiques

Chez ces patients une hypoglycémie peut survenir au cours d’un traitement par telmisartan. Par conséquent, une surveillance adaptée de la glycémie doit être envisagée chez ces patients ; une adaptation de la dose d’insuline ou des antidiabétiques peut s’avérer nécessaire en fonction des résultats.

Hyperkaliémie

L'utilisation de médicaments affectant le système rénine-angiotensine-aldostérone peut entraîner une hyperkaliémie. L’hyperkaliémie peut être fatale chez les patients âgés, les patients atteints d'insuffisance rénale, les patients diabétiques, les patients traités de façon concomitante par des médicaments susceptibles d'augmenter la kaliémie et/ou chez les patients présentant des événements intercurrents.

Avant d'envisager l'utilisation concomitante de médicaments affectant le système rénine-angiotensine-aldostérone, le rapport bénéfice-risque doit être évalué.

Les principaux facteurs de risque à considérer pour l'hyperkaliémie sont :

-Le diabète sucré, l'insuffisance rénale, l'âge (> 70 ans)

-L'association avec un ou plusieurs médicaments affectant le système rénine-angiotensine-aldostérone et/ou un traitement de supplémentation potassique. Les médicaments ou classes thérapeutiques de médicaments susceptibles d'entraîner une hyperkaliémie sont les sels de régime contenant du potassium, les diurétiques d'épargne potassique, les IEC, les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS, y compris les inhibiteurs sélectifs de la COX-2), l'héparine, les immunosuppresseurs (ciclosporine ou tacrolimus) et le triméthoprime.

-Les événements intercurrents, en particulier une déshydratation, une décompensation cardiaque aiguë, une acidose métabolique, une dégradation de la fonction rénale, une dégradation subite de la fonction rénale (par exemple épisodes infectieux), une lyse cellulaire (par exemple, ischémie aiguë d'un membre, rhabdomyolyse, traumatisme étendu).

Le potassium sérique doit être étroitement contrôlé chez ces patients (voir rubrique 4.5).

Sorbitol

Ce médicament contient du sorbitol (E420). Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au fructose ne doivent pas prendre ce médicament.

Autres précautions

Comme pour tout traitement antihypertenseur, une réduction trop importante de la pression artérielle chez des patients atteints d’une cardiomyopathie ischémique ou d'une maladie cardiovasculaire ischémique pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Aucune interaction entre les deux substances actives de cette association à doses fixes n'a été observée dans les études cliniques.

Interactions communes à l'association

Aucune étude d'interaction médicamenteuse n'a été réalisée.

Associations à prendre en compte

Autres médicaments antihypertenseurs

La baisse de la pression artérielle induite par l’association telmisartan/amlodipine peut être accentuée par l'utilisation concomitante d'autres médicaments antihypertenseurs.

Médicaments dotés d'un potentiel hypotenseur

Compte tenu de leurs propriétés pharmacologiques, certains médicaments, par exemple le baclofène, l'amifostine, les neuroleptiques et les antidépresseurs, peuvent potentialiser les effets hypotenseurs de tous les antihypertenseurs, y compris ceux de ce médicament. De plus, l'alcool peut potentialiser le risque d'hypotension orthostatique.

Corticostéroïdes (voie systémique)

Réduction de l'effet antihypertenseur.

Interactions liées au telmisartan

Associations déconseillées

Diurétiques d'épargne potassique et traitements de supplémentation potassique

Les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II comme le telmisartan atténuent la perte potassique induite par les diurétiques. Les diurétiques d'épargne potassique, par exemple la spironolactone, l'éplérénone, le triamtérène, ou l'amiloride, les traitements de supplémentation potassique ou les sels de régime contenant du potassium peuvent augmenter significativement le potassium sérique. Si l'association est justifiée en raison d'une hypokaliémie documentée, leur utilisation doit être prudente et le potassium sérique devra être surveillé fréquemment.

Lithium

Des augmentations réversibles des concentrations sériques et de la toxicité du lithium ont été observées au cours de traitements concomitants par du lithium avec des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine ainsi qu'avec des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, y compris le telmisartan. Si l'association ne peut être évitée, une surveillance étroite de la lithémie est recommandée.

Autres agents antihypertenseurs agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage du système rénine- angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à une fréquence plus élevée d’événements indésirables tels que l’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale (incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisation d’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).

Associations nécessitant des précautions d'emploi

Anti-inflammatoires non stéroïdiens

Les AINS (par exemple acide acétylsalicylique à des doses anti-inflammatoires, les inhibiteurs de la COX-2 et les AINS non-sélectifs) peuvent diminuer l'effet antihypertenseur des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II. Chez certains patients dont la fonction rénale est altérée (par exemple les patients déshydratés ou les patients âgés dont la fonction rénale est altérée), l'association d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II et de médicaments inhibiteurs de la cyclo-oxygénase peut entraîner une dégradation supplémentaire de la fonction rénale, notamment une insuffisance rénale aiguë, généralement réversible. Par conséquent, principalement chez les patients âgés, l'association devra être utilisée avec prudence. Les patients devront être hydratés correctement et une surveillance de la fonction rénale sera mise en place à l'initiation du traitement concomitant puis périodiquement par la suite.

Ramipril

Dans une étude, la co-administration du telmisartan et du ramipril a conduit à une augmentation d'un facteur 2,5 de l'ASC0-24 et de la Cmax du ramipril et du ramiprilate. La pertinence clinique de cette observation n'est pas connue.

Associations à prendre en compte

Digoxine

Lors de l’administration concomitante de telmisartan et de digoxine, une augmentation médiane de la concentration plasmatique maximale (49 %) et minimale (20 %) en digoxine a été observée. Surveiller les taux de digoxine lors de l’initiation, de l’ajustement ou de l’arrêt du telmisartan afin de les maintenir dans la fourchette thérapeutique.

Interactions liées à l'amlodipine

Associations nécessitant des précautions d'emploi

Inhibiteurs du CYP3A4

Lors de l'utilisation concomitante avec l'érythromycine, inhibiteur du CYP3A4, chez des patients jeunes, et avec le diltiazem chez des patients âgés, la concentration plasmatique d'amlodipine a augmenté respectivement de 22 % et de 50 %. La pertinence clinique de cette observation est cependant incertaine. On ne peut exclure que les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (c’est-à-dire le kétoconazole, l'itraconazole, le ritonavir) puissent augmenter la concentration plasmatique d'amlodipine encore plus que le diltiazem. L'amlodipine doit être utilisée avec précaution avec les inhibiteurs du CYP3A4. Aucun événement indésirable imputable à une telle interaction n'a cependant été rapporté.

Inducteurs du CYP3A4

Aucune donnée n’est disponible concernant l'effet des inducteurs du CYP3A4 sur l'amlodipine. L'utilisation concomitante d'inducteurs du CYP3A4 (c’est-à-dire la rifampicine, l'extrait de millepertuis) peut entraîner une baisse de la concentration plasmatique d'amlodipine.

Pamplemousse et jus de pamplemousse

L'administration concomitante de 240 ml de jus de pamplemousse avec une dose orale unique de 10 mg d'amlodipine chez 20 volontaires sains n'a pas montré d'effet significatif sur les propriétés pharmacocinétiques de l'amlodipine. L’administration concomitante de l’amlodipine et de pamplemousse ou de jus de pamplemousse n’est toutefois pas recommandée chez les patients dans la mesure où la biodisponibilité de l’amlodipine peut augmenter chez certains patients et peut entraîner une augmentation des effets hypotenseurs.

Associations à prendre en compte

Tacrolimus

Le risque d’augmentation du taux sanguin du tacrolimus lors d’une administration concomitante avec de l’amlodipine existe mais le mécanisme de cette interaction n’est pas complètement connu. Afin d’éviter une toxicité du tacrolimus, l’administration de l’amlodipine chez des patients traités par tacrolimus nécessite une surveillance des taux sanguins de tacrolimus et une adaptation de la dose du tacrolimus le cas échéant.

Ciclosporine

Aucune étude d’interaction avec la ciclosporine et l’amlodipine n’a été menée chez des volontaires sains ou toute autre population, à l’exception des patients transplantés rénaux. Chez ces derniers, des augmentations variables des concentrations minimales de ciclosporine ont été observées (moyenne de

0 %-40 %).Une surveillance des concentrations de ciclosporine doit être envisagée chez les patients transplantés rénaux traités par l’amlodipine, et la dose de ciclosporine devra être réduite si nécessaire.

Simvastatine

Une administration concomitante de doses multiples d’amlodipine avec 80 mg de simvastatine a augmenté jusqu’à 77 % l’exposition à la simvastatine en comparaison à la simvastatine administrée seule. Par conséquent, la dose de simvastatine devrait être limitée à 20 mg par jour chez les patients sous amlodipine.

Autres

L'amlodipine a été administrée en toute sécurité avec la digoxine, la warfarine, l'atorvastatine, le sildénafil, des traitements antiacides (gel d'hydroxyde d'aluminium, hydroxyde de magnésium, siméticone), la cimétidine, des antibiotiques et des médicaments hypoglycémiants oraux. Lorsque l'amlodipine et le sildénafil ont été utilisés en association, chaque agent a exercé de manière indépendante son propre effet hypotenseur.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Les données concernant l'utilisation de l’association telmisartan/amlodipine chez la femme enceinte sont limitées. Aucune étude de toxicité sur la reproduction chez l'animal n’a été réalisée avec l’association telmisartan/amlodipine.

Telmisartan

L'utilisation d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARAII) est déconseillée pendant le 1er trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4). L'utilisation des ARAII est contre-indiquée aux 2e et 3e trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les études du telmisartan chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque de malformations congénitales ne peut être exclue. Il n'existe pas d'études épidémiologiques disponibles concernant l'utilisation des ARAII au 1er trimestre de la grossesse, cependant un risque similaire à celui des IEC pourrait exister pour cette classe. A moins que le traitement ARAII ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé chez les patientes qui envisagent une grossesse de modifier le traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L'exposition aux ARAII au cours des 2e et 3e trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une

fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir rubrique 5.3). En cas d'exposition à partir du 2e trimestre de la grossesse, il est recommandé de faire une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voute du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par ARAII doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Amlodipine

L'utilisation d'amlodipine ou d'autres inhibiteurs calciques au cours d'un nombre limité de grossesses n'a révélé aucun effet délétère pour le fœtus. Cependant, il peut y avoir un risque d’accouchement prolongé.

Allaitement

En raison de l’absence d’information disponible sur l’utilisation du telmisartan et/ou de l’amlodipine au cours de l’allaitement, l’association telmisartan/amlodipine est déconseillée. Il est préférable d’utiliser d’autres traitements ayant un profil de sécurité bien établi pendant l’allaitement, particulièrement chez le nouveau-né ou le prématuré.

Fertilité

Aucune donnée d’études cliniques contrôlées avec l’association fixe ou avec chacun des composants pris séparément n’est disponible.

Aucune étude de toxicité sur la reproduction n’a été menée spécifiquement avec l’association de telmisartan et d’amlodipine.

Dans des études précliniques, aucun effet du telmisartan n’a été observé sur la fertilité des mâles et des femelles.

De même, aucun effet sur la fertilité des mâles et des femelles n’a été rapporté avec l’amlodipine (voir rubrique 5.3).

Des modifications biochimiques réversibles au niveau de la tête des spermatozoïdes pouvant altérer la fécondation ont été observées avec des inhibiteurs calciques dans des études précliniques et in vitro. La pertinence clinique de ces observations n'a pas été établie.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Ce médicament a une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients doivent prendre en compte le fait que des effets indésirables de type syncope, somnolence, sensations vertigineuses ou vertiges peuvent survenir au cours du traitement (voir rubrique 4.8). La prudence est donc recommandée lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines. Si les patients présentent ces effets indésirables, ils doivent éviter d'effectuer des tâches potentiellement dangereuses telles que la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquents incluent les sensations vertigineuses et les œdèmes périphériques. Des syncopes graves peuvent rarement survenir (moins de 1 cas pour 1000 patients).

Les effets indésirables précédemment rapportés pour chacune des substances actives prises individuellement (telmisartan ou amlodipine) peuvent potentiellement survenir au cours du traitement par Twynsta, même s'ils n'ont pas été mis en évidence au cours des essais cliniques ou après la mise sur le marché.

Tableau résumé des effets indésirables

La sécurité d'emploi et la tolérance de Twynsta ont été évaluées dans cinq essais cliniques contrôlés conduits chez plus de 3 500 patients, dont plus de 2 500 ont reçu le telmisartan en association avec l'amlodipine.

Les effets indésirables ont été classés en fonction de leur fréquence en utilisant la classification suivante : Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Système classe organe

 

Twynsta

Telmisartan

Amlodipine

Infections et infestations

 

 

 

Peu fréquent

 

 

infections haute de

 

 

 

 

l’appareil respiratoire

 

 

 

 

telles que pharyngite et

 

 

 

 

sinusite, infection

 

 

 

 

urinaire incluant des

 

 

 

 

cystites

 

 

 

 

 

 

Rare

 

cystite

sepsis y compris

 

 

 

 

d’évolution fatale1

 

 

 

 

 

Affections hématologiques et du système lymphatique

 

Peu fréquent

 

 

anémie

 

 

 

 

 

 

Rare

 

 

thrombocytopénie,

 

 

 

 

éosinophilie

 

 

 

 

 

 

Très rare

 

 

 

leucopénie,

 

 

 

 

thrombocytopénie

 

 

 

 

Affections du système immunitaire

 

 

Rare

 

 

hypersensibilité,

 

 

 

 

réaction anaphylactique

 

 

 

 

 

 

Très rare

 

 

 

hypersensibilité

 

 

 

 

Troubles du métabolisme et de la nutrition

 

 

Peu fréquent

 

 

hyperkaliémie

 

 

 

 

 

 

Rare

 

 

hypoglycémie (chez les

 

 

 

 

patients diabétiques)

 

 

 

 

 

 

Très rare

 

 

 

hyperglycémie

 

 

 

 

 

Affections psychiatriques

 

 

 

Peu fréquent

 

 

 

modification de

 

 

 

 

l’humeur

 

 

 

 

 

Rare

 

dépression, anxiété,

 

confusion

 

 

insomnie

 

 

 

 

 

 

 

Affections du système nerveux

Fréquent

sensations vertigineuses

 

 

 

 

 

 

Peu fréquent

somnolence, migraine,

 

 

 

céphalées, paresthésies

 

 

 

 

 

 

Rare

syncope, neuropathie

 

 

 

périphérique,

 

 

 

hypoesthésie,

 

 

 

dysgueusie,

 

 

 

tremblements

 

 

 

 

 

 

Très rare

 

 

syndrome

 

 

 

extrapyramidal

 

 

 

 

Affections oculaires

 

 

 

Peu fréquent

 

 

troubles visuels

 

 

 

 

Rare

 

troubles de la vision

 

 

 

 

 

Affections de l’oreille et du labyrinthe

 

 

Peu fréquent

vertiges

 

acouphènes

 

 

 

 

Affections cardiaques

 

 

 

Peu fréquent

bradycardie,

 

 

 

palpitations

 

 

 

 

 

 

Rare

 

tachycardie

 

 

 

 

 

Très rare

 

 

infarctus du myocarde,

 

 

 

arythmie, tachycardie

 

 

 

ventriculaire,

 

 

 

fibrillation auriculaire

 

 

 

 

Affections vasculaires

 

 

 

Peu fréquent

hypotension,

 

 

 

hypotension

 

 

 

orthostatique, bouffées

 

 

 

vasomotrices

 

 

 

 

 

 

Très rare

 

 

vascularite

 

 

 

 

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

 

Peu fréquent

toux

dyspnée

dyspnée, rhinite

 

 

 

 

Très rare

pneumopathie

 

 

 

interstitielle3

 

 

 

 

 

 

Affections gastro-intestinales

 

 

Peu fréquent

douleurs abdominales,

flatulences

modification du transit

 

diarrhée, nausées

 

intestinal

 

 

 

 

Rare

vomissements,

gêne gastrique

 

 

hypertrophie gingivale,

 

 

 

dyspepsie, sécheresse

 

 

 

 

buccale

 

 

 

 

 

 

 

Très rare

 

 

 

pancréatite, gastrite

 

 

 

 

 

Affections hépatobiliaires

 

 

 

Rare

 

 

anomalie de la fonction

 

 

 

 

hépatique, atteinte

 

 

 

 

hépatique2

 

 

 

 

 

 

Très rare

 

 

 

hépatite, ictère,

 

 

 

 

élévation des enzymes

 

 

 

 

hépatiques (le plus

 

 

 

 

souvent compatible

 

 

 

 

avec une cholestase)

 

 

 

 

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

 

 

Peu fréquent

 

prurit

hyperhidrose

alopécie, purpura,

 

 

 

 

décoloration de la peau,

 

 

 

 

hyperhidrose

 

 

 

 

 

Rare

 

eczéma, érythème, rash

angio-œdème (pouvant

 

 

 

 

être d’évolution fatale),

 

 

 

 

éruption d’origine

 

 

 

 

médicamenteuse,

 

 

 

 

éruption toxique

 

 

 

 

cutanée, urticaire

 

 

 

 

 

 

Très rare

 

 

 

angio-œdème, érythème

 

 

 

 

polymorphe, urticaire,

 

 

 

 

dermatite exfoliative,

 

 

 

 

syndrome de Stevens

 

 

 

 

Johnson,

 

 

 

 

photosensibilité

 

 

 

 

Affections musculo-squelettiques et systémiques

 

 

Peu fréquent

 

arthralgies, spasmes

 

 

 

 

musculaires (crampes

 

 

 

 

dans les jambes),

 

 

 

 

myalgies

 

 

 

 

 

 

 

Rare

 

douleurs dorsales,

douleur tendineuse

 

 

 

douleurs dans les

(symptômes de type

 

 

 

membres (douleurs dans

tendinite)

 

 

 

les jambes)

 

 

 

 

 

 

Affections du rein et des voies urinaires

 

 

Peu fréquent

 

 

insuffisance rénale dont

troubles de la miction,

 

 

 

insuffisance rénale

pollakiurie

 

 

 

aiguë

 

 

 

 

 

 

Rare

 

nycturie

 

 

 

 

 

 

Affections des organes de reproduction et du sein

 

 

Peu fréquent

 

dysfonction érectile

 

gynécomastie

 

 

 

 

 

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquent

œdème périphérique

 

 

 

 

 

 

Peu fréquent

asthénie, douleurs

 

douleurs

 

thoraciques, fatigue,

 

 

 

œdème

 

 

 

 

 

 

Rare

malaise

syndrome pseudo

 

 

 

grippal

 

 

 

 

 

Investigations

 

 

 

Peu fréquent

élévation des enzymes

élévation du taux de

prise de poids, perte de

 

hépatiques

créatinine sanguine

poids

 

 

 

 

Rare

augmentation de

élévation de la créatine

 

 

l'uricémie

phosphokinase

 

 

 

sanguine, baisse du taux

 

 

 

d’hémoglobine

 

1: cet évènement peut être dû au hasard ou lié à un mécanisme actuellement inconnu

2: la plupart des cas d’anomalie de la fonction hépatique / d’atteinte hépatique rapportés après la mise sur le marché sont survenus chez des patients japonais. Les patients japonais sont plus susceptibles de présenter ces effets indésirables.

3: des cas de pneumopathie interstitielle (principalement pneumonie interstitielle et pneumonie à éosinophiles) ont été rapportés depuis la commercialisation du telmisartan

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Symptômes

Les signes et symptômes attendus d’un surdosage devraient être ceux d'une réponse pharmacologique exagérée. Les manifestations les plus importantes d'un surdosage en telmisartan sont l'hypotension et la tachycardie ; une bradycardie, des étourdissements, une augmentation de la créatinine sérique et une insuffisance rénale aiguë ont également été rapportés.

Le surdosage en amlodipine pourrait provoquer une importante vasodilatation périphérique et éventuellement une tachycardie réflexe. Une hypotension systémique prononcée et probablement prolongée, pouvant aller jusqu’à un choc fatal a été rapportée.

Traitement

Une surveillance étroite du patient doit être instaurée, ainsi qu'un traitement symptomatique et de soutien. La prise en charge doit tenir compte du temps écoulé depuis l'ingestion et de la sévérité des symptômes. L'administration de médicaments émétiques et/ou un lavage gastrique peuvent être envisagés. Le charbon actif peut s'avérer utile pour le traitement d'un éventuel surdosage aussi bien en telmisartan qu'en amlodipine.

Un bilan électrolytique et un contrôle de la créatininémie doivent être effectués fréquemment. En cas d'hypotension, le patient doit être étendu sur le dos avec les membres surélevés, et un traitement par une solution saline de remplissage vasculaire doit être instauré rapidement. Un traitement de soutien doit être instauré. L'administration intraveineuse de gluconate de calcium peut être utile pour inverser les effets de l'inhibition des canaux calciques. Le telmisartan et l'amlodipine ne sont pas éliminés par hémodialyse.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Agents actifs sur le système rénine-angiotensine, antagonistes de l'angiotensine II et antagonistes des canaux calciques : Code ATC : C09DB04.

Twynsta associe deux antihypertenseurs dotés de mécanismes complémentaires pour contrôler la pression artérielle chez les patients présentant une hypertension artérielle essentielle : un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II, le telmisartan, et un inhibiteur calcique de la famille des dihydropyridines, l'amlodipine.

L'association de ces principes actifs permet une additivité de leurs effets antihypertenseurs, et une réduction de la pression artérielle plus importante que celle observée avec chaque principe actif pris séparément.

Pris quotidiennement, Twynsta entraîne une réduction efficace et maintenue de la pression artérielle sur 24 heures dans la fourchette des doses thérapeutiques.

Telmisartan

Le telmisartan est un antagoniste spécifique du récepteur de type AT1 de l'angiotensine II, actif par voie orale. Le telmisartan présente une très forte affinité pour le récepteur AT1 de l'angiotensine II. Il déplace l'angiotensine II de son site de fixation sur ce récepteur, responsable des effets connus de

l'angiotensine II. Il n'a aucun effet agoniste partiel sur le récepteur AT1. Le telmisartan se fixe sélectivement sur le récepteur AT1. La liaison au récepteur est de longue durée. Le telmisartan n'a pas d'affinité pour d'autres récepteurs, y compris pour le récepteur AT2 et les autres récepteurs AT moins bien caractérisés. Le rôle fonctionnel de ces récepteurs n'est pas connu, de même que l'effet produit par une forte stimulation de ces récepteurs par l'angiotensine II, dont les taux sont augmentés en cas de traitement par le telmisartan. Les taux plasmatiques d'aldostérone sont abaissés en cas de traitement par le telmisartan. Le telmisartan n'inhibe pas la rénine plasmatique humaine et ne bloque pas les canaux ioniques. Le telmisartan n'inhibe pas l'enzyme de conversion de l'angiotensine (kininase II), enzyme également responsable de la dégradation de la bradykinine. Il n'y a donc pas lieu de craindre une potentialisation des effets indésirables liés à la bradykinine.

Chez l’humain, une dose de 80 mg de telmisartan inhibe presque totalement l'augmentation de pression artérielle médiée par l'angiotensine II. L'effet inhibiteur est maintenu sur 24 heures, et reste mesurable 48 heures après la prise.

Après la première prise de telmisartan, l'effet antihypertenseur se manifeste progressivement au cours des 3 premières heures. En général, la réduction maximale de la pression artérielle est obtenue 4 à 8 semaines après le début du traitement. Elle persiste pendant un traitement au long cours.

Les mesures de pression artérielle en ambulatoire montrent que l'effet antihypertenseur persiste au cours des 24 heures suivant l'administration, y compris pendant les quatre dernières heures qui précèdent la prise suivante. Le rapport vallée/pic régulièrement supérieur à 80 %, mesuré pour des doses de 40 et

80 mg de telmisartan au cours des essais cliniques contrôlés versus placebo, le confirme. Il semble exister une tendance à une relation entre la dose et le délai de retour aux valeurs initiales en ce qui concerne la pression artérielle systolique. Cependant, les données obtenues sur la pression artérielle diastolique ne confirment pas cette éventuelle relation.

Chez les patients hypertendus, le telmisartan diminue la pression artérielle systolique et diastolique sans modifier la fréquence cardiaque. Les éventuels effets diurétique et natriurétique du médicament, pouvant contribuer à son activité antihypertensive, restent à confirmer. L'effet antihypertenseur du telmisartan est comparable à celui observé avec des médicaments antihypertenseurs d'autres classes (cette efficacité a été mise en évidence au cours d'essais cliniques comparatifs versus amlodipine, aténolol, énalapril, hydrochlorothiazide et lisinopril).

En cas d'interruption brusque du traitement par le telmisartan, la pression artérielle revient progressivement en quelques jours à sa valeur initiale avant traitement, sans effet rebond.

Au cours des essais cliniques comparant le telmisartan à des inhibiteurs de l'enzyme de conversion, l'incidence de la toux sèche a été significativement plus faible dans les groupes de patients traités par le telmisartan que dans les groupes de patients traités par les inhibiteurs de l’enzyme de conversion.

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidence d’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé une augmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/ou d’hypotension. Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, compte tenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer le bénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou un ARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’une insuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation du risque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo; de même les événements indésirables et certains événements indésirables graves tels que l’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.

Amlodipine

L'amlodipine est un antagoniste du calcium appartenant à la famille des dihydropyridines ; elle inhibe l'entrée transmembranaire des ions calcium dans le muscle cardiaque et le muscle lisse vasculaire. Le mécanisme de l'action antihypertensive de l'amlodipine est lié à un effet relaxant direct au niveau du muscle lisse vasculaire, entraînant une diminution des résistances vasculaires périphériques et de la pression artérielle. Les données expérimentales suggèrent que l'amlodipine se lie à la fois aux sites de fixation des dihydropyridines et des non-dihydropyridines. L'amlodipine a un effet vasculaire relativement sélectif, avec un effet plus important sur les cellules du muscle lisse vasculaire que sur celles du muscle cardiaque.

Chez les patients hypertendus, une prise quotidienne unique permet d'obtenir une réduction cliniquement significative de la pression artérielle en position couchée ou debout sur l'ensemble du nycthémère. L'action progressive de l'amlodipine permet d'éviter les accès d'hypotension.

Chez les patients hypertendus avec une fonction rénale normale, des doses thérapeutiques d'amlodipine ont entraîné une diminution des résistances vasculaires rénales et une augmentation du taux de filtration glomérulaire et du flux plasmatique rénal efficace, sans modification de la fraction de filtration ou de la protéinurie.

L'amlodipine est métaboliquement neutre et ne modifie pas les taux de lipides plasmatiques. Elle peut être utilisée chez les patients présentant asthme, diabète ou goutte.

Utilisation chez des insuffisants cardiaques

Les études hémodynamiques et les essais cliniques utilisant des épreuves d'effort chez des patients présentant une insuffisance cardiaque de classe NYHA II-IV ont montré que l'amlodipine n'entraîne pas de dégradation clinique d'après les mesures de la tolérance à l'effort, de la fraction d'éjection ventriculaire gauche et la symptomatologie clinique.

Une étude contrôlée versus placebo (PRAISE) destinée à évaluer des patients présentant une insuffisance cardiaque de classe NYHA III-IV traités par digoxine, diurétiques et IEC a montré que l'amlodipine n'entraîne pas d'augmentation du risque de mortalité ou de morbimortalité.

Dans une étude de suivi au long cours de l'amlodipine, contrôlée versus placebo (PRAISE-2), réalisée chez des patients présentant une insuffisance cardiaque de classe NYHA III ou IV, sans symptômes cliniques ou observations objectives évocatrices d'une atteinte ischémique sous-jacente, traités par des doses stables d'IEC, de digitaliques et de diurétiques, l'amlodipine n'a pas eu d'effet sur la mortalité cardiovasculaire totale. Dans cette même population, l'amlodipine a été associée à une augmentation des cas rapportés d'œdème pulmonaire bien que la différence de l'incidence de l'aggravation de l'insuffisance cardiaque ne soit pas significative comparée au placebo.

Telmisartan/Amlodipine

Dans une étude factorielle de 8 semaines, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, en groupes parallèles, conduite chez 1461 patients présentant une hypertension artérielle légère à sévère (pression artérielle diastolique moyenne en position assise ≥ 95 et ≤ 119 mmHg), le traitement par chacune des doses de l'association Twynsta a entraîné des réductions de la pression artérielle diastolique et systolique significativement plus importantes et des taux de contrôle tensionnel plus élevés que chacun des composants respectifs pris en monothérapie.

Twynsta a permis d'obtenir des réductions dose-dépendantes de la pression artérielle systolique/diastolique sur toute la fourchette des doses thérapeutiques, de -21,8/-16,5 mmHg

(40 mg/5 mg), -22,1/-18,2 mmHg (80 mg/5 mg), -24,7/-20,2 mmHg (40 mg/10 mg) et -26,4/-20,1 mmHg (80 mg/10 mg). Une réduction de la pression artérielle diastolique < 90 mmHg a été obtenue chez respectivement 71,6 %, 74,8 %, 82,1 %, 85,3 % des patients. Les valeurs sont ajustées en fonction des valeurs initiales et du pays.

La majeure partie de l'effet antihypertenseur a été obtenu au cours des 2 semaines suivant l'instauration du traitement. Dans un sous-groupe de 1050 patients avec une hypertension artérielle modérée à sévère (PAD ≥ 100 mmHg), 32,7-51,8 % des patients ont présenté une réponse suffisante au traitement en monothérapie par telmisartan ou amlodipine. Les variations moyennes de la pression artérielle systolique/diastolique observées avec une association thérapeutique contenant 5 mg d'amlodipine (-22,2/-17,2 mmHg avec 40 mg/5 mg ; -22,5/-19,1 mmHg avec 80 mg/5 mg) ont été supérieures ou égales à celles observées avec l'amlodipine 10 mg (-21,0/-17,6 mmHg) et elles ont été associées à un taux d'œdèmes significativement plus faible (1,4 % avec 40 mg/5 mg ; 0,5 % avec 80 mg/5 mg ; 17,6 % avec l'amlodipine 10 mg).

Les mesures ambulatoires de la pression artérielle (MAPA) réalisées dans un sous-groupe de 562 patients ont confirmé les résultats observés lors des mesures de la pression artérielle systolique et diastolique réalisées en clinique, avec des réductions maintenues sur l'ensemble du nycthémère.

Dans une autre étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus traitement actif, en groupes parallèles, au total 1097 patients présentant une hypertension artérielle légère à sévère et dont la pression artérielle n'était pas suffisamment contrôlée par l'amlodipine 5 mg ont reçu Twynsta

(40 mg/5 mg ou 80 mg/5 mg) ou l'amlodipine en monothérapie (5 mg ou 10 mg). Après 8 semaines de traitement, chacune des doses des associations s'est révélée statistiquement significativement supérieure aux deux doses d'amlodipine en monothérapie en termes de réduction de la pression artérielle systolique et diastolique (-13,6/-9,4 mmHg avec 40 mg/5 mg, -15,0/-10,6 mmHg avec 80 mg/5 mg versus

-6,2/-5,7 mmHg, -11,1/-8,0 mmHg avec l'amlodipine 5 mg et 10 mg) et des taux de contrôle de la pression artérielle diastolique plus élevés qu'avec chacune des monothérapies respectives ont été obtenus

(56,7 % avec 40 mg/5 mg, 63,8 % avec 80 mg/5 mg versus 42 %, 56,7 % avec l'amlodipine 5 mg et

10 mg). Les taux d'œdèmes ont été significativement plus faibles avec 40 mg/5 mg et 80 mg/5 mg qu'avec l'amlodipine 10 mg (respectivement 4,4 % versus 24,9 %).

Dans une autre étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus traitement actif, en groupes parallèles, au total 947 patients présentant une hypertension artérielle légère à sévère et dont la pression artérielle n'était pas suffisamment contrôlée par l'amlodipine 10 mg ont reçu Twynsta

(40 mg/10 mg ou 80 mg/10 mg) ou l'amlodipine en monothérapie (10 mg). Après 8 semaines de traitement, chacune des doses de l'association s'est révélée statistiquement significativement supérieure à l'amlodipine en monothérapie en termes de réduction de la pression artérielle systolique et diastolique (-11,1/-9,2 mmHg avec 40 mg/10 mg, -11,3/ -9,3 mmHg avec 80 mg/10 mg versus -7,4/-6,5 mmHg avec l'amlodipine 10 mg) et des taux de stabilisation de la pression artérielle diastolique plus élevés qu'avec la monothérapie ont été obtenus (63,7 % avec 40 mg/10 mg, 66,5 % avec 80 mg/10 mg versus 51,1 % avec l'amlodipine 10 mg).

Dans deux études correspondantes de suivi au long cours en ouvert, réalisées sur une période supplémentaire de 6 mois, l'effet de Twynsta a été maintenu sur toute la période d'étude. Il a par ailleurs été montré que certains patients dont la pression artérielle n'était pas suffisamment contrôlée par Twynsta 40 mg/10 mg ont obtenu une réduction supplémentaire de la pression artérielle lors du passage à Twynsta 80 mg/10 mg.

L'incidence globale des effets indésirables observés lors du développement clinique avec Twynsta a été faible, avec seulement 12,7 % des patients sous traitement ayant présenté des effets indésirables. Les effets indésirables les plus fréquents ont été les œdèmes périphériques et les sensations vertigineuses, voir également rubrique 4.8. Les effets indésirables rapportés ont été conformes aux effets prévisibles d'après les profils de tolérance des deux composants telmisartan et amlodipine. Aucun effet indésirable nouveau ou plus sévère n'a été observé. Les œdèmes (œdèmes périphériques, œdèmes généralisés et œdèmes) ont été systématiquement moins nombreux chez les patients qui recevaient Twynsta que chez les patients qui recevaient l'amlodipine 10 mg. Dans l'étude factorielle, les taux d'œdèmes ont été de 1,3 % avec Twynsta 40 mg/5 mg et 80 mg/5 mg, 8,8% avec Twynsta 40 mg/10 mg et 80 mg/10 mg et 18,4 % avec l'amlodipine 10 mg. Chez les patients non contrôlés par l'amlodipine 5 mg, les taux d'œdèmes ont été de 4,4 % avec 40 mg/5 mg et 80 mg/5 mg et de 24,9 % avec l'amlodipine 10 mg.

L'effet antihypertenseur de Twynsta a été comparable quels que soient l'âge et le sexe ainsi que chez les patients avec et sans diabète.

Twynsta n'a pas été étudié dans une population autre que chez les patients hypertendus. Le telmisartan a été étudié dans une vaste étude chez 25 620 patients à haut risque cardiovasculaire (ONTARGET). L'amlodipine a été étudiée chez les patients avec un angor chronique stable, un angor vasospastique et une cardiopathie ischémique documentée par angiographie.

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Twynsta dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans l’hypertension (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Pharmacocinétique de l'association à doses fixes

La vitesse et le taux d'absorption de Twynsta correspondent à la biodisponibilité du telmisartan et de l'amlodipine administrés séparément.

Absorption

L'absorption du telmisartan est rapide même si la quantité absorbée varie. La biodisponibilité moyenne absolue du telmisartan est d'environ 50 %. La prise de nourriture diminue légèrement la biodisponibilité du telmisartan avec une réduction de l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du

temps (ASC0-∞) d'environ 6 % pour une dose de 40 mg à 19 % environ pour une dose de 160 mg. A partir de la troisième heure suivant la prise, les concentrations plasmatiques sont similaires, que le telmisartan ait été pris à jeun ou au cours d’un repas.

Après administration orale aux doses thérapeutiques, l'amlodipine est bien absorbée, les concentrations plasmatiques maximales étant atteintes 6 à 12 heures après la prise. La biodisponibilité absolue varie de 64 à 80 %. La biodisponibilité de l'amlodipine n'est pas modifiée par la prise de nourriture.

Distribution

Le telmisartan est fortement lié aux protéines plasmatiques (> 99,5 %), essentiellement à l'albumine et à l'alpha1-glycoprotéine acide. Le volume moyen apparent de distribution à l’état d’équilibre (Vdss) est d'environ 500 litres.

Le volume de distribution de l'amlodipine est d'environ 21 l/kg. Les études in vitro ont montré que l’amlodipine circulante est liée à environ 97,5 % aux protéines plasmatiques chez les patients hypertendus.

Biotransformation

Le telmisartan est métabolisé par glucuronoconjugaison de la molécule-mère. Aucune activité pharmacologique n’a été mise en évidence pour le dérivé conjugué.

L'amlodipine est presque entièrement (à environ 90 %) métabolisée dans le foie en métabolites inactifs.

Élimination

La cinétique d'élimination du telmisartan est bi-exponentielle, avec une demi-vie d'élimination terminale de plus de 20 heures. La concentration plasmatique maximale (Cmax) et, dans une moindre mesure, l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps (ASC), augmentent de façon non proportionnelle avec l'accroissement de la dose. L'administration quotidienne de telmisartan à la dose recommandée n'entraîne pas d'accumulation cliniquement notable. Les concentrations plasmatiques se sont avérées plus élevées chez la femme que chez l'homme, mais ce paramètre n'a pas d'influence sur l'efficacité.

Après administration orale (et intraveineuse), le telmisartan est presque exclusivement éliminé par voie fécale, essentiellement sous forme inchangée. L'élimination urinaire cumulée représente moins d'un pour cent de la dose. La clairance plasmatique totale (Cltot) est élevée (environ 1000 ml/min) par rapport au débit sanguin hépatique (environ 1500 ml/min).

L'élimination plasmatique de l'amlodipine est biphasique, avec une demi-vie d'élimination terminale d'environ 30 à 50 heures, ce qui est cohérent avec une prise quotidienne unique. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes après 7 à 8 jours d'administration continue. Dix pour cent de la molécule mère et 60 % des métabolites sont excrétés dans les urines.

Linéarité/non-linéarité

Cette faible diminution de l'ASC du telmisartan ne devrait pas provoquer de réduction de l'effet thérapeutique. Il n’y a pas de relation linéaire entre les doses et les taux plasmatiques. La Cmax et, dans une moindre mesure l'ASC, augmentent de façon non proportionnelle à partir d’une dose de 40 mg.

La pharmacocinétique de l'amlodipine est linéaire.

Population pédiatrique (moins de 18 ans)

Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible dans la population pédiatrique.

Sexe

Des différences ont été observées dans les concentrations plasmatiques de telmisartan, la Cmax et l'ASC étant environ respectivement 3 et 2-fois plus élevées chez la femme que chez l'homme.

Personnes âgées

La pharmacocinétique du telmisartan n'est pas modifiée chez le sujet âgé.

Le temps d'obtention de la concentration plasmatique maximale d'amlodipine est similaire chez les patients jeunes et chez les patients âgés. Chez les patients âgés, la clairance de l'amlodipine a tendance à diminuer, entraînant des augmentations de l'ASC et de la demi-vie d'élimination.

Insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée et chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, on a observé un doublement des concentrations plasmatiques de telmisartan. Toutefois, chez des insuffisants rénaux traités par dialyse, on a observé une diminution des concentrations plasmatiques. Le telmisartan est fortement lié aux protéines plasmatiques chez les insuffisants rénaux et ne peut pas être éliminé par dialyse. La demi-vie d'élimination n'est pas modifiée chez les patients souffrant d'insuffisance rénale. La pharmacocinétique de l'amlodipine n'est pas influencée de manière significative par l'altération de la fonction rénale.

Insuffisance hépatique

Des études de pharmacocinétique menées chez des insuffisants hépatiques ont montré une augmentation de la biodisponibilité absolue du telmisartan de près de 100 %. La demi-vie d'élimination du telmisartan n'est pas modifiée chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique. Les patients insuffisants hépatiques présentent une diminution de la clairance de l'amlodipine avec pour conséquence une augmentation d'environ 40 à 60 % de l'ASC.

5.3 Données de sécurité préclinique

Etant donné que les profils de toxicité préclinique du telmisartan et de l'amlodipine ne se chevauchent pas, aucune exacerbation de la toxicité n’était attendue avec l'association. Cela a été confirmé dans une étude de toxicité subchronique (13 semaines) chez des rats à qui des doses de 3,2/0,8, 10/2,5 et

40/10 mg/kg de telmisartan et d'amlodipine ont été administrées.

Les données précliniques disponibles pour les composants de cette association à doses fixes sont présentées ci-dessous.

Telmisartan

Dans les études de sécurité préclinique, les doses produisant une exposition comparable à celle observée dans la fourchette des doses thérapeutiques cliniques ont induit une diminution des paramètres érythrocytaires (érythrocytes, hémoglobine et hématocrite), des modifications de l’hémodynamique rénale (augmentation du taux d'urée sanguine et de créatinine) et une augmentation de la kaliémie chez des animaux normotendus. Chez le chien, on a observé une dilatation et une atrophie des tubules rénaux. Chez le rat et le chien, on a en outre observé des lésions de la muqueuse gastrique (érosions, ulcères ou inflammation). Ces effets indésirables, liés à l’activité pharmacologique, déjà observés dans les études précliniques des inhibiteurs de l'enzyme de conversion et des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, ont été prévenus par un apport sodé oral. Dans les deux espèces, on a observé une augmentation de l'activité rénine plasmatique et une hypertrophie/hyperplasie des cellules juxtaglomérulaires rénales. Ces modifications, qui correspondent aussi à un effet de classe des inhibiteurs de l'enzyme de conversion et des autres antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, ne semblent pas avoir d’incidence cliniquement significative.

Aucun effet tératogène n’a été clairement identifié, cependant à des doses toxiques de telmisartan un effet sur le développement postnatal de la descendance des animaux, tels qu’une diminution du poids des petits et un retard à l’ouverture des yeux, a été observé.

Aucun effet mutagène et aucun effet clastogène significatif n'ont été mis en évidence lors des études in vitro et aucun effet cancérogène n’a été observé lors d'études menées chez le rat et la souris.

Amlodipine

Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, et cancérogénèse n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Lors d’études de toxicité sur la reproduction chez des rats, on a observé une parturition retardée, des difficultés lors du travail, des troubles de la survie foetale et de la survie à la naissance après administration de fortes doses d’amlodipine. Aucun effet n'a été observé sur la fertilité de rats traités par voie orale par le maléate d'amlodipine (mâles pendant 64 jours et femelles pendant 14 jours avant l'accouplement) à des doses allant jusqu'à 10 mg d'amlodipine/kg/jour (environ 10-fois la dose maximale recommandée chez l'Homme de 10 mg/jour, basé en mg/m²).

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Silice colloïdale anhydre

Bleu brillant FCF (E133)

Oxyde de fer noir (E172)

Oxyde de fer jaune (E172)

Stéarate de magnésium

Amidon de maïs

Méglumine

Cellulose microcristalline

Povidone K25

Amidon prégélatinisé (préparé à partir d’amidon de maïs)

Hydroxyde de sodium

Sorbitol (E420)

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

3 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de condition particulière de température pour sa conservation. A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière et de l'humidité.

Les comprimés doivent être retirés de la plaquette thermoformée juste avant la prise.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Plaquettes thermoformées aluminium/aluminium (PA/Al/PVC/Al) dans des boîtes contenant 14, 28, 56, 98 comprimés ou plaquettes thermoformées aluminium/aluminium prédécoupées en doses unitaires (PA/Al/PVC/Al) dans des boîtes contenant 30 x 1, 90 x 1 comprimés et dans des conditionnements multiples contenant 360 (4 boîtes de 90 x 1) comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Str. 173

D-55216 Ingelheim am Rhein

Allemagne

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/10/648/022 (14 comprimés)

EU/1/10/648/023 (28 comprimés)

EU/1/10/648/024 (30 x 1 comprimés)

EU/1/10/648/025 (56 comprimés)

EU/1/10/648/026 (90 x 1 comprimés)

EU/1/10/648/027 (98 comprimés)

EU/1/10/648/028 (360 (4 x 90 x 1) comprimés)

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 7 octobre 2010

Date du dernier renouvellement : 20 août 2015

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/

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