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Ucedane (carglumic acid) – Résumé des caractéristiques du produit - A16AA05

Updated on site: 10-Oct-2017

Nom du médicamentUcedane
Code ATCA16AA05
Substancecarglumic acid
FabricantLucane Pharma

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Ucedane 200 mg comprimés dispersibles

2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 200 mg d’acide carglumique.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé dispersible.

Les comprimés sont blancs, ovales et biconvexes avec une barre de sécabilité et gravés LL. Les comprimés peuvent être divisés en deux doses égales.

4.DONNÉES CLINIQUES

4.1Indications thérapeutiques

Ucedane est indiqué dans le traitement de l’hyperammoniémie secondaire au déficit primaire en N- acétylglutamate synthase.

4.2Posologie et mode d’administration

Le traitement par Ucedane doit être mis en place par un médecin expérimenté dans le traitement des maladies métaboliques.

Posologie

Au vu de l’expérience clinique, le traitement peut être commencé dès le premier jour de vie. La dose journalière initiale doit être de 100 mg/kg et peut être augmentée, si nécessaire, jusqu’à 250 mg/kg.

La dose doit être ensuite ajustée individuellement de façon à maintenir une ammoniémie normale (voir rubrique 4.4).

Au long cours, il peut ne pas être nécessaire d’augmenter la dose en fonction du poids corporel, aussi longtemps qu’un contrôle métabolique correct peut être obtenu; les doses journalières varient de

10 mg/kg à 100 mg/kg.

Test de réponse à l’acide carglumique

Avant d’entreprendre la mise en route d’un traitement au long cours, il est recommandé d’évaluer la réponse individuelle du patient par un test thérapeutique à l’acide carglumique. À titre indicatif:

-Chez un enfant comateux, démarrer avec une dose de 100 à 250 mg/kg/jour et mesurer l’ammoniémie au moins avant chaque administration; celle-ci doit se normaliser en quelques heures après la prise de Ucedane.

-Chez un patient présentant une hyperammoniémie modérée, administrer une dose test de 100 à 200 mg/kg/jour pendant 3 jours tout en maintenant un apport protidique constant et répéter plusieurs fois le dosage de l’ammoniémie (avant et 1 heure après chaque repas); ajuster la dose afin de maintenir l’ammoniémie dans des valeurs normales.

Mode d’administration:

Ce médicament est EXCLUSIVEMENT destiné à la voie orale (ingestion ou par sonde nasogastrique à l’aide d’une seringue, si nécessaire).

Au vu des données de pharmacocinétique et de l’expérience clinique, il est recommandé de diviser la dose totale journalière en deux à quatre prises qui seront dispensées avant les repas ou tétées. La sécabilité des comprimés en deux permet la plupart des ajustements de posologie demandés. Ucedane ne peut être administré à des patients qui ont besoin d’ajustements de dose de 50 mg. Dans de tels cas, il convient d’utiliser d’autres produits à base d’acide carglumique qui permettent ce type d’ajustements.

Les comprimés doivent être dispersés dans un minimum de 5 à 10 ml d’eau et la préparation obtenue doit être ingérée immédiatement ou administrée en bolus à l’aide d’une seringue par sonde nasogastrique.

4.3Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. L’allaitement pendant le traitement par l’acide carglumique est contre-indiqué (voir rubriques 4.6 et 5.3).

4.4Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Suivi thérapeutique

L’ammoniémie et les concentrations plasmatiques en acides aminés doivent être maintenues dans les limites normales.

Comme on dispose de très peu de données sur la sécurité d’emploi de l’acide carglumique, une surveillance systématique des fonctions hépatique, rénale, cardiaque, ainsi que des paramètres hématologiques, est recommandée.

Suivi nutritionnel

Une restriction protidique et une supplémentation en arginine peuvent être indiquées en cas de tolérance faible aux protéines.

4.5Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Aucune étude d’interaction spécifique n’a été réalisée.

4.6Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Pour l’acide carglumique, il n’existe pas de données sur l’utilisation de ce médicament chez la femme enceinte.

Les études chez l’animal ont révélé une faible toxicité sur le développement (voir rubrique 5.3). Ucedane ne sera prescrit qu’avec prudence chez la femme enceinte.

Allaitement

On ne sait pas si l’acide carglumique est excrété dans le lait maternel chez la femme, mais il a été détecté dans le lait de rattes allaitantes (voir rubrique 5.3). En conséquence, l’allaitement pendant le traitement par l’acide carglumique est contre-indiqué (voir rubrique 4.3).

4.7Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.

4.8Effets indésirables

Les effets indésirables signalés sont énumérés ci-après, par classe de systèmes d’organe et par fréquence. Les fréquences sont définies ainsi: très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10) et peu fréquent (≥1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Classe de systèmes d’organes

Fréquence

Effets indésirables

 

 

 

Affections cardiaques

Peu fréquent

bradycardie

 

 

 

Affections gastro-intestinales

Peu fréquent

diarrhées, vomissements

 

 

 

Affections de la peau et du tissu

Fréquent

hyperhidrose

sous-cutané

 

 

Fréquence indéterminée

rash

 

 

 

 

Troubles généraux et anomalies

Peu fréquent

fièvre

au site d’administration

 

 

Investigations

Peu fréquent

élévation des transaminases

 

 

 

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9Surdosage

Chez un patient traité par l’acide carglumique, chez qui la dose a été augmentée jusqu’à

750 mg/kg/jour, des symptômes d’intoxication à type de réaction sympathomimétique ont été rapportés: tachycardie, sueurs profuses, augmentation des sécrétions bronchiques, fièvre et agitation. Ces symptômes ont disparu après réduction de la dose.

5.PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Acides aminés et dérivés; Code ATC: A16A A05.

Mécanisme d’action

L’acide carglumique est un analogue structural du N-acétylglutamate, qui est l’activateur naturel de la carbamoyl phosphate synthétase, première enzyme du cycle de l’urée.

L’acide carglumique stimule in vitro la carbamoyl phosphate synthétase hépatocytaire. Bien que la carbamoyl phosphate synthétase soit dotée d’une plus faible affinité pour l’acide carglumique que pour le N-acétylglutamate, il a été démontré in vivo que l’acide carglumique stimulait la carbamoyl phosphate synthétase et constituait une protection des rats soumis à une intoxication ammoniacale bien plus efficace que le N-acétylglutamate. Ceci peut être expliqué par les observations suivantes:

i)une perméabilité plus importante de la membrane mitochondriale à l’acide carglumique qu’au N-acétylglutamate,

ii)une résistance plus grande de l’acide carglumique que du N-acétylglutamate à l’hydrolyse par l’aminoacylase cytosolique.

Effets pharmacodynamiques

D’autres études ont été conduites chez le rat dans différentes conditions provoquant une libération accrue d’ammoniaque (jeûne, régimes sans protéine ou à teneur élevée en protéines). L’acide carglumique s’est avéré entraîner une diminution de l’ammoniémie, une augmentation de l’urémie et de la concentration urinaire en urée, en même temps qu’un accroissement significatif du contenu hépatique en activateurs de la carbamoyl phosphate synthétase.

Efficacité et sécurité clinique

Chez les patients atteints d’un déficit en N-acétylglutamate synthase, il a été montré que l’acide carglumique induisait une normalisation rapide de l’ammoniémie, le plus souvent dans les 24 heures. Lorsque le traitement a été instauré avant la survenue de lésions cérébrales irréversibles, les patients ont présenté une croissance et un développement psychomoteur normaux.

5.2Propriétés pharmacocinétiques

La pharmacocinétique de l’acide carglumique a été étudiée chez des volontaires sains de sexe masculin avec le produit radio-marqué et non marqué.

Absorption

Après administration d’une dose orale unique de 100 mg/kg, le pourcentage d’acide carglumique absorbé est estimé à 30 % environ. À ce niveau de dose, chez 12 volontaires ayant reçu des comprimés d’acide carglumique, la concentration plasmatique maximale a été de 2,6 g/ml (médiane; extrêmes 1,8-4,8) après 3 heures (médiane; extrêmes 2-4).

Distribution

La courbe d’élimination plasmatique de l’acide carglumique est biphasique, avec une phase rapide pendant les 12 premières heures après l’administration, suivie d’une phase lente (demi-vie terminale pouvant aller jusqu’à 28 heures).

Il n’y a pas de diffusion dans les érythrocytes. La liaison aux protéines n’a pas été déterminée.

Métabolisme

Une partie de l’acide carglumique est métabolisée. On pense qu’en fonction de son activité, la flore bactérienne intestinale pourrait contribuer au déclenchement du processus de dégradation, avec pour résultat un degré de métabolisation variable de la molécule. Un métabolite identifié dans les fèces est l’acide glutamique. Les métabolites sont détectables dans le plasma avec un pic à 36-48 heures et une diminution très lente (demi-vie de 100 heures environ).

Le produit final du métabolisme de l’acide carglumique est le dioxyde de carbone, qui est éliminé par les poumons.

Élimination

Après administration d’une dose orale unique de 100 mg/kg, 9 % de la dose sont excrétés sous forme inchangé dans l’urine et jusqu’à 60 % dans les fèces.

Les concentrations plasmatiques d’acide carglumique ont été déterminées chez des patients de tous âges, depuis le nouveau-né jusqu’à l’adolescent, et traités avec des doses journalières variées (7- 122 mg/kg/jour). L’intervalle de ces concentrations était cohérent avec celui des concentrations

mesurées chez les volontaires sains, même chez les nouveaux nés. Quelle que soit la dose journalière, les concentrations diminuaient lentement sur une période de 15 heures jusqu’à environ 100 ng/ml.

5.3Données de sécurité préclinique

Les études de pharmacologie de sécurité ont montré que l’acide carglumique administré oralement à des doses de 250, 500 et 1000 mg/kg n’avait pas d’effet statistiquement significatif sur la respiration, le système nerveux central et le système cardiovasculaire.

Dans une série de tests de génotoxicité in vitro (test d’Ames, analyse des métaphases de lymphocytes humains) et in vivo (test du micronoyau chez le rat), l’acide carglumique n’a montré aucune activité mutagène significative.

Des doses uniques d’acide carglumique allant jusqu’à 2800 mg/kg par voie orale et 239 mg/kg par voie intraveineuse n’ont entraîné aucune mortalité ni anomalie clinique chez le rat adulte. Chez le rat nouveau-né recevant chaque jour de l’acide carglumique par gavage pendant 18 jours ainsi que chez le jeune rat recevant journalièrement de l’acide carglumique pendant 26 semaines, la dose sans effet (NOEL) a été établie à 500 mg/kg/jour et la dose sans effet toxique (NOAEL) à 1000 mg/kg/jour.

Il n’a pas été observé d’effets indésirables sur la fertilité des mâles ou des femelles. Chez le rat et le lapin, les études n’ont pas mis en évidence d’embryotoxicité, de foetotoxicité ou de tératogénicité jusqu’à des doses maternotoxiques représentant une exposition cinquante fois supérieure à l’exposition humaine chez le rat et sept fois chez le lapin. L’acide carglumique est excrété dans le lait des rattes allaitantes; bien que les paramètres de développement n’aient pas été affectés, il a été observé certains effets sur le poids et le gain de poids des nouveau-nés allaités par des mères traitées avec

500 mg/kg/jour et une mortalité supérieure des nouveau-nés de mères traitées avec 2 000 mg/kg/jour, dose ayant entraîné une maternotoxicité. Les expositions systémiques maternelles après 500 et

    Médicaments délivrés sur ordonnance répertoriés. Code ATC: "A16AA05"

  • Carbaglu - A16AA05

2 000 mg/kg/jour représentaient vingt-cinq fois et soixante-dix fois respectivement l’exposition humaine attendue.

Il n’a pas été conduit avec l’acide carglumique d’étude de carcinogénicité.

6.DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1Liste des excipients

Cellulose microcristalline,

Mannitol,

Silice colloïdale anhydre,

Stéaryl fumarate de sodium,

Crospovidone de type B,

Copovidone K 28.

6.2Incompatibilités

Sans objet.

6.3Durée de conservation

36 mois.

6.4Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5Nature et contenu de l’emballage extérieur

Plaquette (ALU/ALU) contenue dans un emballage en carton.

Boîte de 60 comprimés dispersibles.

6.6Précautions particulières d’élimination

Pas d’exigences particulières.

7.TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Lucane Pharma

172 rue de Charonne

75011 Paris France

8.NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/17/1202/001

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation:

10.DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne du médicament (EMEA) http://www.emea.europa.eu/

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