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Ulunar Breezhaler (glycopyrronium bromide / indacaterol...) – Résumé des caractéristiques du produit - R03AL04

Updated on site: 10-Oct-2017

Nom du médicamentUlunar Breezhaler
Code ATCR03AL04
Substanceglycopyrronium bromide / indacaterol maleate
FabricantNovartis Europharm Ltd

Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

1.DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Ulunar Breezhaler 85 microgrammes/43 microgrammes, poudre pour inhalation en gélules

2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque gélule contient 143 µg de maléate d’indacatérol équivalant à 110 µg d’indacatérol et 63 µg de bromure de glycopyrronium équivalant à 50 µg de glycopyrronium.

Chaque dose délivrée au travers de l’embout buccal de l’inhalateur contient 110 µg de maléate d’indacatérol équivalant à 85 µg d’indacatérol, et 54 µg de bromure de glycopyrronium équivalant à 43 µg de glycopyrronium.

Excipients à effet notoire :

Chaque gélule contient 23,5 mg de lactose (sous forme de monohydrate).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour inhalation en gélule

Gélules avec une coiffe jaune transparente et un corps naturel transparent contenant une poudre blanche à presque blanche et portant le code produit « IGP110.50 » imprimé en bleu sous deux lignes

bleues sur le corps de la gélule et le logo de la société () imprimé en noir sur la coiffe.

4.INFORMATIONS CLINIQUES

4.1Indications thérapeutiques

Ulunar Breezhaler est indiqué en traitement bronchodilatateur continu pour soulager les symptômes chez les patients adultes atteints de broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO).

4.2Posologie et mode d’administration

Posologie

La dose recommandée est l’inhalation du contenu d’une gélule une fois par jour à l’aide de l’inhalateur

Ulunar Breezhaler.

Il est recommandé d’administrer Ulunar Breezhaler à la même heure chaque jour. En cas d’omission d’une dose, celle-ci doit être prise dès que possible le même jour. Les patients seront avertis qu’ils ne doivent pas prendre plus d’une dose par jour.

Populations particulières

Sujets âgés

Ulunar Breezhaler peut être utilisé à la dose recommandée chez les sujets âgés (75 ans et plus).

Insuffisance rénale

Ulunar Breezhaler peut être utilisé à la dose recommandée chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère à modérée. En cas d’insuffisance rénale sévère ou en phase terminale nécessitant une dialyse, il ne doit être utilisé que si le bénéfice attendu pour le patient est supérieur au risque potentiel (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance hépatique

Ulunar Breezhaler peut être utilisé à la dose recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. Il n’existe pas de données concernant l’administration d’Ulunar Breezhaler chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère, il conviendra donc d'être prudent chez ces patients (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

Il n’y a pas d’utilisation justifiée d’Ulunar Breezhaler dans la population pédiatrique (en dessous de 18 ans) dans l’indication de la BPCO. La sécurité et l’efficacité d’Ulunar Breezhaler chez les enfants n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

Voie inhalée. Les gélules ne doivent pas être avalées.

Les gélules doivent être exclusivement administrées à l’aide de l’inhalateur Ulunar Breezhaler (voir rubrique 6.6).

Les patients doivent recevoir les instructions adaptées pour une utilisation correcte du dispositif d’inhalation et l’administration du médicament. En l’absence d’amélioration des symptomes respiratoires, il convient de vérifier que le patient inhale correctement le produit.

Pour les instructions concernant l’utilisation du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

4.3Contre-indications

Hypersensibilité aux principes actifs ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Ulunar Breezhaler ne doit pas être administré en association avec des médicaments contenant d'autres bêta-2-agonistes à longue durée d’action ou des antagonistes muscariniques à longue durée d’action, les groupes pharmacothérapeutiques auxquels appartiennent les composants d’Ulunar Breezhaler (voir rubrique 4.5).

Asthme

Ulunar Breezhaler ne doit pas être utilisé dans le traitement de l’asthme en raison de l’absence de données dans cette indication.

Lorsqu’ils sont utilisés en traitement de l’asthme, les bêta-2-agonistes de longue durée d’action peuvent augmenter le risque de survenue d’effets indésirables graves liés à l’asthme y compris les décès en relation avec une crise d’asthme.

Ne pas utiliser dans les épisodes aigus

Ulunar Breezhaler n’est pas indiqué dans le traitement des épisodes aigus de bronchospasme.

Réactions d’hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité immédiate ont été rapportées après administration d’indacatérol ou de glycopyrronium, qui sont des composants d’Ulunar Breezhaler. En cas d’apparition de symptômes évocateurs d’une réaction allergique, en particulier un angiœdème (difficultés à respirer ou à déglutir, un gonflement de la langue, des lèvres et du visage), une urticaire ou une réaction cutanée, le traitement doit être immédiatement arrêté et un traitement alternatif doit être envisagé.

Bronchospasme paradoxal

Comme avec d’autres traitements administrés par voie inhalée, l’administration d’Ulunar Breezhaler peut entraîner un bronchospasme paradoxal pouvant engager le pronostic vital. En cas de survenue d’un bronchospasme paradoxal, le traitement doit être arrêté immédiatement et un autre traitement doit être instauré.

Effets anticholinergiques liés au glycopyrronium

Glaucome à angle fermé

Aucune donnée n’est disponible chez les patients présentant un glaucome à angle fermé, Ulunar Breezhaler doit donc être utilisé avec prudence chez ces patients.

Il convient d’informer les patients des signes et symptômes évocateurs d’un glaucome aigu par fermeture de l’angle et de les avertir qu’ils doivent arrêter d’utiliser Ulunar Breezhaler en cas d’apparition de l’un de ces signes ou symptômes.

Rétention urinaire

Aucune donnée n’est disponible chez les patients présentant une rétention urinaire, Ulunar Breezhaler doit donc être utilisé avec prudence chez ces patients.

Insuffisance rénale sévère

Une augmentation modérée de la moyenne de l’exposition systémique totale (ASCt) au glycopyrronium allant jusqu’à un facteur de 1,4 a été observée chez des sujets présentant une insuffisance rénale légère ou modérée et jusqu’à un facteur de 2,2 chez des sujets présentant une insuffisance rénale sévère ou terminale. En cas d’insuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire estimé inférieur à 30 ml/min/1,73 m2) ou en phase terminale sous dialyse, Ulunar Breezhaler ne doit être utilisé que si le bénéfice attendu pour le patient est supérieur au risque potentiel (voir rubrique 5.2). La survenue d’effets indésirables doit être surveillée étroitement chez ces patients.

Effets cardiovasculaires

Ulunar Breezhaler doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des affections cardiovasculaires (coronaropathie, infarctus aigu du myocarde, arythmies, hypertension).

Les agonistes bêta-2-adrénergiques peuvent provoquer chez certains patients des effets cardiovasculaires cliniquement significatifs, se manifestant par des augmentations de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle et/ou des symptômes. En cas d’apparition de l’un de ces effets avec ces médicaments, il peut être nécessaire d’interrompre le traitement. De plus, des modifications de l’électrocardiogramme telles qu’un aplatissement de l’onde T, un allongement de l’intervalle QT et un sous-décalage du segment ST ont été rapportées avec les bêta-2- agonistes, mais la pertinence clinique de ces observations est inconnue. Par conséquent, les bêta-2- agonistes doivent être utilisés avec précaution chez les patients présentant ou suspectés de présenter un allongement de l’intervalle QT ou traités par un médicament ayant un effet sur l’intervalle QT.

Les patients ayant un angor instable, une insuffisance ventriculaire gauche, un antécédent d’infarctus du myocarde, une arythmie (autre qu’une fibrillation auriculaire chronique stable), un antécédent de syndrome du QT long ou un allongement de l’intervalle QTc (méthode de Fridericia) (> 450 ms) ont été exclus des études cliniques. Par conséquent, on ne dispose d’aucune expérience dans ces groupes de patients. Ulunar Breezhaler devra être utilisé avec prudence chez ces patients.

Hypokaliémie

Les bêta-2- agonistes peuvent induire chez certains patients une hypokaliémie significative, pouvant entraîner des effets indésirables cardiovasculaires. La diminution de la kaliémie est généralement transitoire et ne nécessite pas de supplémentation. Chez les patients présentant une BPCO sévère, les effets hypokaliémiants peuvent être potentialisés par l’hypoxie et par des traitements concomitants, ce qui peut accroître la prédisposition aux arythmies cardiaques (voir rubrique 4.5).

Aucun effet cliniquement pertinent lié à une hypokaliémie n’a été observé dans les études cliniques d’Ulunar Breezhaler utilisé à la dose thérapeutique recommandée (voir rubrique 5.1).

Hyperglycémie

L’inhalation de doses élevées de bêta-2- agonistes peut entraîner des augmentations de la glycémie. La glycémie doit être surveillée plus étroitement chez les patients diabétiques après l’instauration du traitement par Ulunar Breezhaler.

Lors des études cliniques à long terme, la fréquence des modifications cliniquement significatives de la glycémie était plus importante chez les patients traités par Ulunar Breezhaler à la dose recommandée (4,9 %) que chez les patients sous placebo (2,7 %). Ulunar Breezhaler n’a pas été étudié chez les patients présentant un diabète mal contrôlé.

Troubles généraux

Ulunar Breezhaler doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des épisodes convulsifs ou une thyrotoxicose et chez les patients présentant une réponse idiosyncrasique aux bêta-2- agonistes.

Excipients

Ce médicament n’est pas recommandé chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares).

4.5Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

L’administration concomitante d’indacatérol et de glycopyrronium inhalés par voie orale, n’a pas modifié les paramètres pharmacocinétiques, de l’un ou l’autre des composants, à l’état d’équilibre.

Aucune étude d’interaction spécifique n’a été conduite avec Ulunar Breezhaler. Les informations sur les interactions potentielles sont basées sur les interactions potentielles de chacun de ses deux composants.

Associations déconseillées

Bêta bloquants

Les bêta-bloquants peuvent diminuer ou antagoniser l’effet des bêta-2- agonistes. Ulunar Breezhaler ne doit donc pas être administré avec des bêta-bloquants (y compris des collyres) sauf nécessité absolue. Si leur utilisation s’avère indispensable, il est préférable d’utiliser des bêta-bloquants cardiosélectifs, mais ils devront être administrés avec prudence.

Anticholinergiques

L'administration concomitante d’Ulunar Breezhaler avec d’autres médicaments contenant une substance anticholinergique n’a pas été étudiée, elle n’est donc pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Agents sympathomimétiques

L’administration concomitante d’autres sympathomimétiques (seuls ou dans le cadre d’un traitement en association) peut potentialiser les effets indésirables de l’indacatérol (voir rubrique 4.4).

Associations nécessitant des précautions d’emploi

Traitement hypokaliémiant

L’effet hypokaliémiant possible des bêta-2- agonistes peut être potentialisé en cas de traitement concomitant par des agents hypokaliémiants tels que les dérivés de la méthylxanthine, les corticoïdes ou les diurétiques non épargneurs de potassium, ceux-ci devront donc être utilisés avec précaution (voir rubrique 4.4).

Associations à prendre en compte

Interactions métaboliques et avec les transporteurs

L’inhibition des principaux responsables de l’élimination de l’indacatérol, le CYP3A4 et la glycoprotéine P (Gp) multiplie par près de 2 fois l’exposition systémique à l’indacatérol. Compte tenu des données relatives à la sécurité d’emploi du traitement par l’indacatérol issues des études cliniques d’une durée allant jusqu’à un an menées avec des doses représentant jusqu’à deux fois la dose d’indacatérol recommandée, l’amplitude de l’augmentation de l’exposition due à des interactions n’entraîne pas de risque.

Cimétidine et autres inhibiteurs du transport des cations organiques

Dans une étude clinique conduite chez des volontaires sains, l’administration concomitante de cimétidine, inhibiteur du transport des cations organiques considéré comme contribuant à l’élimination rénale du glycopyrronium, a augmenté de 22 % l’exposition totale (ASC) au glycopyrronium et diminué de 23 % la clairance rénale. Au vu de ces résultats, il n’est pas attendu d’interaction cliniquement significative en cas d’administration concomitante du glycopyrronium avec la cimétidine ou avec d’autres inhibiteurs du transport des cations organiques.

4.6Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l’utilisation d’Ulunar Breezhaler chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction à des niveaux d’exposition similaires à ceux observés aux doses thérapeutiques (voir rubrique 5.3).

L’indacatérol peut inhiber le travail au moment de l’accouchement par effet relaxant sur le muscle lisse utérin. Par conséquent, Ulunar Breezhaler ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

On ne sait pas si l’indacatérol, le glycopyrronium et leurs métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les études de pharmacocinétique et toxicologiques ont montré une excrétion de l’indacatérol, du glycopyrronium et de leurs métabolites dans le lait chez la femelle rat allaitante.

L’utilisation d’Ulunar Breezhaler pendant l’allaitement ne doit être envisagée que si le bénéfice attendu pour la patiente est supérieur aux risques potentiels encourus pour le nourrisson (voir rubrique 5.3).

Fertilité

Les études de reproduction et les autres données chez l’animal n’indiquent pas d’effet indésirable sur la fertilité chez les mâles ou les femelles.

4.7Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Ce médicament n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Néanmoins, la survenue de sensations vertigineuses peut avoir un effet sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines (voir rubrique 4.8).

4.8Effets indésirables

La présentation du profil de sécurité est basée sur l’expérience acquise avec Ulunar Breezhaler et ses composants individuels.

Synthèse du profil de sécurité

L’expérience en matière de sécurité d’emploi d’Ulunar Breezhaler repose sur une exposition allant jusqu’à 15 mois à la dose thérapeutique recommandée.

Ulunar Breezhaler a entraîné des effets indésirables similaires à ceux observés avec les composants individuels de l’association. Comme il contient de l’indacatérol et du glycopyrronium, les effets indésirables du même type et de la même sévérité que ceux associés à chacun des composants peuvent

être attendus avec l’association.

Le profil de sécurité est caractérisé par des symptômes anticholinergiques et bêta-2-adrénergiques caractéristiques des composants individuels de l’association. Les autres effets indésirables (EI) les plus fréquents liés au produit (chez au moins 3 % des patients avec Ulunar Breezhaler et également plus souvent qu’avec le placebo) ont été la toux , la rhinopharyngite et les céphalées.

Résumé tabulé des effets indésirables

Les effets indésirables observés pendant les essais cliniques et à partir des données recueillies depuis la commercialisation sont présentés par classe de système d’organes MedDRA (Tableau 1). Dans chaque classe de système d’organe, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de fréquence. Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. De plus, pour chaque effet indésirable, la fréquence de survenue correspondante est présentée selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 1 Effets indésirables

Effets indésirables

Catégorie de fréquence de

 

survenue

Infections et infestations

 

Infection respiratoire haute

Très fréquent

Rhinopharyngite

Fréquent

Infection urinaire

Fréquent

Sinusite

Fréquent

Rhinite

Fréquent

Affections du système immunitaire

 

Hypersensibilité

Fréquent

Angiœdème2

Peu fréquent

Troubles du métabolisme et de la nutrition

 

Hyperglycémie et diabète

Fréquent

Affections psychiatriques

 

Insomnie

Peu fréquent

Affections du système nerveux

 

Vertiges

Fréquent

Céphalée

Fréquent

Paresthésies

Rare

Affections oculaires

 

Glaucome1

Peu fréquent

Affections cardiaques

 

Cardiopathie ischémique

Peu fréquent

Fibrillation auriculaire

Peu fréquent

Tachycardie

Peu fréquent

Palpitations

Peu fréquent

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

 

Toux

Fréquent

Douleur oropharyngée incluant irritation de la gorge

Fréquent

Bronchospasme paradoxal

Peu fréquent

Dysphonie2

Peu fréquent

Epistaxis

Peu fréquent

Affections gastro-intestinales

 

Dyspepsie

Fréquent

Caries dentaires

Fréquent

Gastro-entérite

Peu fréquent

Sécheresse buccale

Peu fréquent

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

 

Prurit/éruption cutanée

Peu fréquent

Affections musculo-squelettiques et systémiques

 

Douleur musculo-squelettique

Peu fréquent

Contractions musculaires

Peu fréquent

Myalgie

Peu fréquent

Douleurs des extrémités

Peu fréquent

Affections du rein et des voies urinaires

 

Obstruction vésicale et rétention urinaire

Fréquent

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

 

Fièvre1

Fréquent

Douleur thoracique

Fréquent

Œdème périphérique

Peu fréquent

Sensation de fatigue

Peu fréquent

1Effet indésirable rapporté avec l’association Ulunar Breezhaler mais pas avec chacun des composants administrés individuellement.

2Cas rapportés à partir des données recueillies depuis la commercialisation, mais la fréquence est calculée à partir des données issues des essais cliniques.

Description spécifique des effets indésirables

La toux est fréquente, mais habituellement d’intensité légère.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9Surdosage

Il n’y pas d’informations concernant un surdosage cliniquement significatif avec Ulunar Breezhaler.

Un surdosage pourrait entraîner une exagération des effets spécifiques des bêta-2- agonistes: tachycardie, tremblements, palpitations, céphalées, nausées, vomissements, somnolence, arythmies ventriculaires, acidose métabolique, hypokaliémie et hyperglycémie, ou des effets anticholinergiques tels qu’une augmentation de la pression oculaire (provoquant une douleur, des troubles de la vision ou une rougeur de l’œil), une constipation opiniâtre ou des dysuries. Un traitement symptomatique et une surveillance sont indiqués. Dans les cas graves, les patients doivent être hospitalisés. L’utilisation de bêta-bloquants cardiosélectifs peut être envisagée pour traiter les effets bêta-2- adrénergiques, mais uniquement sous la surveillance d’un médecin et avec une extrême prudence car l’administration de bêta-bloquants peut induire un bronchospasme.

5.PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments de l’obstruction des voies aériennes, adrénergiques en association avec des anticholinergiques, Code ATC : R03AL04

Mécanisme d’action

Ulunar Breezhaler

Lorsque l’indacatérol et le glycopyrronium sont administrés en association dans Ulunar Breezhaler, ils exercent un effect additif en raison de leur mode d’action différent ciblant différents récepteurs et différentes mécanismes d’action pour induire une relaxation des muscles lisses. Compte tenu des différences de densité en récepteurs bêta-2-adrénergiques et en récepteurs M3 dans les voies aériennes centrales et périphériques, l’efficacité des agonistes bêta-2-adrénergiques en termes de relaxation des muscles, est attendue principalement sur les voies aériennes périphériques alors que les substances anticholinergiques pourraient être plus efficaces sur les voies aériennes centrales. L’association d’un agoniste bêta-2-adrénergique et d’un antagoniste muscarinique devrait donc contribuer à l’obtention d’une bronchodilatation dans les régions aussi bien périphérique que centrale du poumon humain.

Indacatérol

L’indacatérol est un bêta-2- agoniste de longue durée d’action destiné à une administration unique quotidienne. Les effets pharmacologiques des bêta-2- agonistes, incluant l’indacatérol, sont liés au moins en partie à la stimulation de l’adénylcyclase intracellulaire, l’enzyme qui catalyse la conversion de l’adénosine triphosphate (ATP) en adénosine monophosphate-3’,5’ cyclique (AMP cyclique). L’augmentation du taux d’AMP cyclique entraîne une relaxation du muscle lisse bronchique. Des études in vitro ont indiqué que l’indacatérol présente une activité agoniste plusieurs fois supérieure sur les récepteurs bêta-2 par rapport aux récepteurs bêta-1 et bêta-3.

Lorsqu’il est inhalé, l’indacatérol exerce localement dans les poumons un effet bronchodilatateur.

L’indacatérol est un agoniste partiel des récepteurs bêta-2-adrénergiques humains ayant un niveau d’activité nanomolaire.

Bien que les récepteurs bêta-2-adrénergiques soient les récepteurs adrénergiques prédominants dans le muscle lisse bronchique et que les récepteurs bêta-1-adrénergiques soient prédominants dans le muscle cardiaque, il existe également des récepteurs bêta-2-adrénergiques dans le cœur humain, qui représentent 10 à 50 % de tous les récepteurs adrénergiques. Du fait de leur présence dans le cœur, il existe une possibilité que même des bêta-2- agonistes hautement sélectifs puissent avoir des effets cardiaques.

Glycopyrronium

Le glycopyrronium est un antagoniste des récepteurs muscariniques (anticholinergique) de longue durée d’action administré par voie inhalée une fois par jour en traitement bronchodilatateur continu dans la BPCO. La bronchoconstriction est principalement induite par le système nerveux parasympathique au niveau des voies respiratoires et l’activité cholinergique exerce l’effet réversible prédominant entrainant l’obstruction des voies aériennes dans la BPCO. Le glycopyrronium agit en inhibant l’effet bronchoconstricteur de l’acétylcholine dans les cellules des muscles lisses des voies aériennes, ce qui entraîne leur relaxation.

Le bromure de glycopyrronium est un antagoniste des récepteurs muscariniques de haute affinité. Des études de liaison par radioligand ont mis en évidence une sélectivité 4 fois plus élevée pour les récepteurs M3 humains que pour les récepteurs M2.

Effets pharmacodynamiques

L’association d’indacatérol et de glycopyrronium dans Ulunar Breezhaler a un délai d’action rapide, dans les 5 minutes suivant l’administration. L’effet reste constant sur l’intervalle de 24 h entre les doses.

L’effet bronchodilatateur moyen évalué d’après des séries de mesures du VEMS sur 24 h était de 320 ml après 26 semaines de traitement. L’effet a été significativement plus important avec Ulunar Breezhaler qu’avec l’indacatérol, le glycopyrronium ou le tiotropium administrés seuls (différence de 110 ml pour chaque comparaison).

Il n’y a été mis en évidence aucun signe évoquant un échappement thérapeutique au cours du temps avec Ulunar Breezhaler comparativement au placebo ou à l’un de ses composants administrés en monothérapie.

Effets sur la fréquence cardiaque

Les effets sur la fréquence cardiaque ont été étudiés chez des volontaires sains après l’administration d’une dose unique égale à 4 fois la dose thérapeutique recommandée d’Ulunar Breezhaler, administrée en 4 paliers de dose séparés d’une heure, et ils ont été comparés aux effets observés avec du placebo, de l’indacatérol, du glycopyrronium et du salmétérol.

L’augmentation de la fréquence cardiaque la plus importante observée par rapport au placebo a été de +5,69 bpm (IC = 90 % [2,71, 8,66]), la diminution la plus importante a été de -2,51 bpm (IC = 90 % [-5,48, 0,47]). Dans l’ensemble, il n’a pas été montré d’effet pharmacodynamique constant d’Ulunar Breezhaler sur la fréquence cardiaque au cours du temps.

La fréquence cardiaque a été étudiée chez des patients présentant une BPCO recevant des doses supra- thérapeutiques. Il n’a pas été observé d’effet cliniquement significatif d’Ulunar Breezhaler sur la fréquence cardiaque moyenne sur 24 h et sur la fréquence cardiaque évaluée après 30 minutes, 4 h et 24 h.

Intervalle QT

Les composants d’Ulunar Breezhaler ne sont pas connus pour avoir un potentiel d’allongement de l’intervalle QT aux doses utilisées en clinique. Une étude approfondie de l’intervalle QT (TQT) chez des volontaires sains recevant de fortes doses d’indacatérol inhalé (jusqu’à deux fois la dose thérapeutique maximale recommandée) n’a pas montré d’effet cliniquement significatif sur l’intervalle QT. De même, pour le glycopyrronium, aucun allongement de l’intervalle QT n’a été observé dans une étude TQT après l’inhalation d’une dose égale à 8 fois la dose thérapeutique recommandée.

Les effets d’Ulunar Breezhaler sur l’intervalle QTc ont été étudiés chez des volontaires sains après inhalation d’Ulunar Breezhaler avec une dose allant jusqu’à 4 fois la dose thérapeutique recommandée, administrée en 4 paliers de dose séparés d’une heure. La différence la plus importante par rapport au placebo a été de 4,62 ms (IC = 90 % 0,40, 8,85 ms), la diminution la plus importante a été de -2,71 ms (IC = 90 % -6,97, 1,54 ms), indiquant qu’Ulunar Breezhaler n’a pas d’effet significatif sur l’intervalle QT, en relation avec les propriétés de chacun de ses composants.

Chez les patients présentant une BPCO, utilisant des doses suprathérapeutiques d’Ulunar Breezhaler comprises entre 116 µg/86 µg et 464 µg/86 µg, un nombre plus élevé de patients ayant une augmentation du QTcF par rapport à la valeur de l’état initial comprise entre 30 ms et 60 ms (allant de 16,0% à 21,6% par rapport à 1,9% pour le placebo) a été observé, mais aucune augmentation du QTcF >60 ms par rapport à la valeur à l’état initial n’a été observé. Lors de l’administration de la dose la plus élevée de 464 µg/86 µg d’Ulunar Breezhaler il a également été observé un nombre plus élevé de patients avec des valeurs absolues du QTcF >450 ms (12,2% par rapport à 5,7% pour le placebo).

Kaliémie et glycémie

Chez les volontaires sains, après l’administration d’une dose égale à 4 fois la dose thérapeutique recommandée d’Ulunar Breezhaler, l’effet sur la kaliémie a été très faible (différence maximale – 0,14 mmol/l versus placebo). L’effet maximal sur la glycémie a été de 0,67 mmol/l.

Efficacité et sécurité cliniques

Le programme de développement clinique de phase III d’Ulunar Breezhaler a comporté six études dans lesquelles plus de 8 000 patients ont été inclus: 1) une étude de 26 semaines contrôlée contre placebo et contre produit actif (indacatérol une fois par jour, glycopyrronium une fois par jour, tiotropium en ouvert une fois par jour) ; 2) une étude de 26 semaines contrôlée contre produit actif (fluticasone/salmétérol deux fois par jour) ; 3) une étude de 64 semaines contrôlée contre produit actif (glycopyrronium une fois par jour, tiotropium en ouvert une fois par jour) ; 4) une étude de

52 semaines contrôlée contre placebo ; et 5) une étude de tolérance à l’exercice de 3 semaines contre placebo et contrôlée contre produit actif (tiopropium une fois par jour) ; et 6) une étude de 52 semaines contrôlée contre produit actif (fluticasone/salmétérol deux fois par jour).

Dans quatre de ces études, les patients inclus avaient un diagnostic clinique de BPCO modérée à sévère. Dans l’étude de 64 semaines, les patients inclus présentaient une BPCO sévère à très sévère avec un antécédent de 1 exacerbation ou plus de BPCO modérée à sévère au cours de l’année précédente. Dans l’étude de 52 semaines contrôlée contre produit actif, les patients inclus présentaient une BPCO modérée à très sévère avec un antécédent de 1 exacerbation ou plus de BPCO modérée à sévère au cours de l’année précédente.

Effets sur la fonction respiratoire

Ulunar Breezhaler a entraîné des améliorations cliniquement significatives de la fonction pulmonaire (mesurée par le volume expiratoire maximum par seconde, VEMS) dans un certain nombre d’études cliniques. Dans les études de phase III, les effets bronchodilatateurs ont été observés dans un délai de 5 minutes après l’administration de la première dose et ils se sont maintenus sur toute la période de 24 heures après la première dose. Il n’y a pas eu d’atténuation de l’effet bronchodilatateur avec le temps.

L’amplitude de l’effet était dépendante de la réversibilité initiale de l’obstruction bronchique (mesurée par l’administration d’un bronchodilatateur antagoniste des récepteurs muscariniques de courte durée d’action). L’effet bronchodilatateur observé était plus faible chez les patients qui avaient à l’état initial une réversibilité <5% que chez ceux qui avaient une réversibilité ≥5%. Après 26 semaines, le VEMS résiduel (critère principal), était augmenté de 80 ml chez les patients (Ulunar Breezhaler n=82 ; placebo n=42) qui avaient le degré de réversibilité le plus faible à l’état initial (<5%) et de 220 ml chez ceux (Ulunar Breezhaler n=392 ; placebo n=190) qui avaient un degré de réversibilité plus élevé à l’état initial (≥5%) dans le groupe de sujets traités par Ulunar Breezhaler en comparaison au placebo (p<0,001).

VEMS résiduel et maximal :

Le VEMS résiduel moyen après administration mesuré à la semaine 26 (critère d’évaluation principal) était augmenté de 200 ml dans le groupe Ulunar Breezhaler par rapport au groupe de patients recevant le placebo (p < 0,001) et de façon statistiquement significative comparativement aux groupes recevant chacun des composants administrés en monothérapie (indacatérol et glycopyrronium) ainsi que comparativement au groupe de patients traités par le tiotropium (voir tableau ci-dessous).

VEMS résiduel post-dose (moyenne des moindres carrés) au jour 1 et à la semaine 26 (critère d’évaluation principal)

Différence entre les traitements

Jour 1

Semaine 26

Ulunar Breezhaler – placebo

190 ml (p < 0,001)

200 ml (p < 0,001)

Ulunar Breezhaler – indacatérol

80 ml (p < 0,001)

70 ml (p < 0,001)

Ulunar Breezhaler – glycopyrronium

80 ml (p < 0,001)

90 ml (p < 0,001)

Ulunar Breezhaler – tiotropium

80 ml (p < 0,001)

80 ml (p < 0,001)

Le VEMS pré-dose moyen (moyenne des valeurs mesurées -45 et -15 minutes avant la dose du matin du médicament de l’étude) était augmenté de manière statistiquement significative en faveur d’Ulunar Breezhaler à la semaine 26 par rapport à fluticasone/salmétérol (différence des moyennes des moindres carrés de 100 ml, p < 0,001), à la semaine 52 par rapport au placebo (différence des moyennes des moindres carrés de 189 ml ; p < 0,001) et lors de toutes les visites jusqu’à la semaine 64 par rapport au glycopyrronium (70-80 ml ; p < 0,001) et par rapport au tiotropium (différence des moyennes des moindres carrés de 60-80 ml ; p < 0,001). Dans l’étude de 52 semaines contrôlée contre produit actif, le VEMS pré-dose moyen était augmenté de manière statistiquement significative en faveur d’Ulunar Breezhaler lors de toutes les visites jusqu’à la semaine 52 par rapport à la fluticasone/salmétérol (différence des moyennes des moindres carrés de 62-68 ml; p < 0,001). A la semaine 26, l’augmentation du VEMS maximal était statistiquement significative dans le groupe Ulunar Breezhaler par rapport au placebo au cours des 4 premières heures post-dose (différence des moyennes des moindres carrés de 330 ml,(p < 0,001).

Valeurs des aires sous la courbe (ASC) du VEMS :

L’ASC0-12 du VEMS post-dose à la semaine 26 (critère d'évaluation principal) était augmenté de 140 ml (p < 0,001) chez les patients traités par Ulunar Breezhaler comparativement au groupe de patients traités par fluticasone/salmétérol.

Effets sur les symptômes

Dyspnée :

La dyspnée, évaluée par le questionnaire Transitional Dyspnoea Index (TDI), était statistiquement diminuée dans le groupe de patients traités par Ulunar Breezhaler; l’amélioration du score focal TDI était statistiquement significative à la semaine 26 par rapport au placebo (différence des moyennes des moindres carrés de 1,09 ; p < 0,001), au tiotropium (différence des moyennes des moindres carrés de 0,51 ; p = 0,007) et à la fluticasone/salmétérol (différence des moyennes des moindres carrés de 0,76 ; p = 0,003). Les améliorations par rapport aux groupes indacatérol et glycopyrronium ont été respectivement de 0,26 et 0,21.

Le pourcentage de patients ayant présenté une amélioration d’au moins 1 point du score focal TDI à la semaine 26 a été de façon statistiquement significative supérieur chez les patients recevant Ulunar Breezhaler par rapport au placebo (respectivement 68,1 % et 57,5 % ; p = 0,004). Une proportion plus importante de patients a obtenu une réponse cliniquement significative à la semaine 26 sous Ulunar Breezhaler par rapport au groupe tiotropium (68,1 % Ulunar Breezhaler versus 59,2 % tiotropium ;

p = 0,016) et par rapport à la fluticasone/salmétérol (65,1 % Ulunar Breezhaler versus 55,5 % fluticasone/salmétérol ; p = 0,088).

Qualité de vie liée à la santé :

Ulunar Breezhaler a également eu un effet statistiquement significatif sur la qualité de vie liée à la santé, mesurée par le questionnaire St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ), comme en témoigne la réduction du score total SGRQ à la semaine 26 par rapport au placebo (différence des moyennes des moindres carrés de -3,01 ; p = 0,002) et par rapport au tiotropium (différence des moyennes des moindres carrés de -2,13 ; p = 0,009), et les réductions par rapport à l’indacatérol et au glycopyrronium étaient respectivement de -1,09 et -1,18. A la semaine 64, la réduction comparativement au tiotropium était statistiquement significative (différence des moyennes des moindres carrés -2,69; p < 0,001). A 52 semaines, la réduction était statistiquement significative par rapport à la fluticasone/salmétérol (différence des moyennes des moindres carrés de -1,3; p = 0,003).

Le pourcentage de patients ayant présenté une amélioration de 4 points ou plus du score SGRQ (amélioration cliniquement pertinente) par rapport au score initial était supérieur à la semaine 26 dans le groupe de patients traités par Ulunar Breezhaler par rapport au groupe placebo (respectivement 63,7 % et 56,6 %, p = 0,088) et au groupe tiotropium (63,7 % avec Ulunar Breezhaler versus 56,4 % avec tiotropium, p = 0,047), à la semaine 64 par rapport aux groupes glycopyrronium et tiotropium (57,3 % avec Ulunar Breezhaler versus 51,8 % avec glycopyrronium, p = 0,055 ; versus 50,8 % avec tiotropium, p = 0,051) ainsi qu’à la semaine 52 par rapport à la fluticasone/salmétérol (49,2% avec Ulunar Breezhaler versus 43,7 % avec la fluticasone/salmétérol; odds ratio : 1,30; p = 0,001).

Activités quotidiennes

Le pourcentage de jours « capable de mener à bien les activités quotidiennes habituelles » sur

26 semaines était statistiquement supérieur dans le groupe Ulunar Breezhaler par rapport au groupe tiopropium (différence des moyennes des moindres carrés de 8,45 % ; p < 0,001). Une amélioration numérique était observée à la semaine 64 dans le groupe Ulunar Breezhaler par rapport au groupe glycopyrronium (différence des moyennes des moindres carrés de 1,95% ; p = 0,175) et une amélioration statistique par rapport au groupe tiotropium (différence des moyennes des moindres carrés de 4,96% ; p = 0,001).

Exacerbations de la BPCO

Dans une étude de 64 semaines comparant Ulunar Breezhaler (n=729), le glycopyrronium (n=739) et le tiopropium (n=737), le taux annuel d'exacerbations modérées ou sévères de la BPCO était réduit de de 12 % dans le groupe Ulunar Breezhaler par rapport au groupe glycopyrronium (p = 0,038) et de 10 % par rapport au groupe tiotropium (p = 0,096). Le nombre d’exacerbations modérées ou sévères /patients-années a été de 0,94 pour Ulunar Breezhaler (812 évènements), 1,07 pour le glycopyrronium (900 évènements) et 1,06 pour le tiopropium (898 évènements). Le taux annuel de toutes les

exacerbations de BPCO (légères, modérées ou sévères) était également réduit de façon statistiquement significative de 15% dans le groupe Ulunar Breezhaler comparativement au glycopyrronium (p=0,001) et de 14% par rapport au tiopropium (p=0,002). Le nombre d’exacerbations totales de BPCO/patients- années était de 3,34 pour Ulunar Breezhaler (2893 évènements), 3,92 pour le glycopyrronium

(3294 évènements) et 3,89 pour le tiopropium (3301 évènements).

Dans l’étude de 52 semaines comparant Ulunar Breezhaler (n=1 675) et la fluticasone/salmétérol (n=1 679), l’objectif principal de l'étude, défini par la non infériorité d’Ulunar Breezhaler concernant le taux de toutes les exacerbations (légères, modérées ou sévères) par rapport à la fluticasone/salmétérol au seuil de -1,15, était atteint. Le nombre d’exacerbations totales de

BPCO/patients-années était de 3,59 pour Ulunar Breezhaler (4 531 évènements) et 4,03 pour la fluticasone/salmétérol (4 969 évènements). Le taux annuel de l'ensemble des exacerbations était significativement réduit de 11% comparativement au groupe traité par fluticasone/salmétérol (p=0,003).

En comparaison à la fluticasone/salmétérol, le taux annuel des exacerbations modérées ou sévères était significativement réduit de 17% (p<0,001) et celui des exacerbations sévères (nécessitant une hospitalisation) était réduit de 13% (statistiquement non significatif; p=0,231) dans le groupe traité par Ulunar Breezhaler. Le nombre d’exacerbations modérées ou sévères de BPCO/patients-années était de 0,98 dans le groupe traité par Ulunar Breezhaler (1 265 évènements) et 1,19 dans le groupe traité par fluticasone/salmétérol (1 452 évènements). Dans le groupe traité par Ulunar Breezhaler le délai de survenue de la première exacerbation modérée ou sévère était augmenté avec une réduction de 22% du risque d’exacerbation (p<0,001) ainsi que le délai de survenue de la première exacerbation sévère avec une réduction de 19% du risque d’exacerbation (p=0,046).

L’incidence des pneumonies était de 3,2% dans le groupe Ulunar Breezhaler et de -4,8% dans le groupe fluticasone/salmétérol (p=0,017). Le délai de survenue de la première pneumonie était augmenté dans le groupe traité par Ulunar Breezhaler comparativement au groupe traité par fluticasone/salmétérol (p=0,013).

Dans une autre étude comparant Ulunar Breezhaler (n=258) à fluticasone/salmétérol (n=264) à 26 semaines, le taux d’exacerbations modérées ou sévères de la BPCO/patients-années a été respectivement de 0,15 versus 0,18 (18 évènements versus 22 évènements) (p=0,512),et le taux de toutes les exacerbations (légères, modérées ou sévères) de BPCO/patients-années a été respectivement de 0,72 versus 0,94 (86 évènements versus 113 évènements) (p=0,098).

Recours à un traitement de secours

Sur 26 semaines, le recours à un traitement de secours (salbutamol) était réduit dans le groupe Ulunar Breezhaler de façon statistiquement significative de 0,96 bouffée par jour (p < 0,001) par rapport au placebo, de 0,54 bouffée par jour (p < 0,001) par rapport au groupe tiotropium et de 0,39 bouffée par jour (p = 0,019) par rapport au groupe fluticasone/salmétérol. Sur 64 semaines, cette réduction a été de 0,76 bouffée par jour (p < 0,001) par rapport au groupe tiotropium. Sur 52 semaines cette réduction a été de 0,25 bouffée par jour par rapport au groupe fluticasone/salmétérol (p<0,001).

Tolérance à l’effort

L’administration d’Ulunar Breezhaler le matin a réduit l’hyperinflation dynamique et amélioré la durée pendant laquelle l’effort pouvait être maintenu, et ce dès la première dose. Le premier jour de traitement, la capacité inspiratoire pendant l’effort a été améliorée de façon significative (différence des moyennes des moindres carrés de 250 ml ; p < 0,001) par rapport au placebo. Après 3 semaines de traitement, l’amélioration de la capacité inspiratoire dans le groupe Ulunar Breezhaler a été plus importante (différence des moyennes des moindres carrés de 320 ml ; p < 0,001) et la durée d’endurance à l’effort a augmenté (différence des moyennes des moindres carrés de 59,5 secondes ; p = 0,006) par rapport au placebo.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Ulunar Breezhaler dans l’indication de la broncho-pneumopathie chronique obstructive dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Ulunar Breezhaler

Après inhalation d’Ulunar Breezhaler, le temps médian jusqu’aux concentrations plasmatiques maximales d’indacatérol et de glycopyrronium est d’environ respectivement 15 minutes et 5 minutes.

Sur la base des données d’étude in vitro, la dose d’indacatérol délivrée au poumon devrait être similaire avec Ulunar Breezhaler et avec l’indacatérol en monothérapie. L’exposition à l’indacatérol à l’état d’équilibre après l’inhalation d’Ulunar Breezhaler est soit similaire soit légèrement plus faible que l’exposition systémique après l’inhalation d’indacatérol en monothérapie.

Après inhalation d’Ulunar Breezhaler, la biodisponibilité absolue estimée de l’indacatérol est comprise entre 61 et 85 % de la dose délivrée, et celle du glycopyrronium est d’environ 47 % de la dose délivrée.

L’exposition au glycopyrronium à l’état d’équilibre après l’inhalation d’Ulunar Breezhaler est similaire à l’exposition systémique après l’inhalation du glycopyrronium en monothérapie.

Indacatérol

Les concentrations d’indacatérol à l’état d’équilibre sont atteintes en 12 à 15 jours après administration une fois par jour. Le taux d’accumulation moyen de l’indacatérol, évalué par l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques mesurées sur un intervalle de 24 heures, pour des administrations en une prise quotidienne de doses allant de 60 microgrammes à 480 microgrammes (dose délivrée), du 1er au 14ème ou 15ème jour était de 2,9 à 3,8.

Glycopyrronium

Chez les patients présentant une BPCO, l’état d’équilibre pharmacocinétique du glycopyrronium est atteint une semaine après le début du traitement. En cas d’administration de la dose recommandée de glycopyrronium une fois par jour, les concentrations plasmatiques maximale et résiduelle moyennes à l’état d’équilibre sont respectivement de 166 picogrammes/ml et 8 picogrammes/ml. L’exposition au glycopyrronium à l’état d’équilibre (ASC mesurée entre deux doses) est environ 1,4 à 1,7 fois plus élevée qu’après la première dose.

Distribution

Indacatérol

Après une perfusion intraveineuse, le volume de distribution de l’indacatérol pendant la phase terminale d’élimination est de 2 557 litres, ce qui indique une distribution importante. La liaison aux protéines sériques et plasmatiques humaines in vitro est de 95 % environ.

Glycopyrronium

Après administration intraveineuse, le volume de distribution à l’état d’équilibre du glycopyrronium est de 83 litres et le volume de distribution dans la phase terminale est de 376 litres. Après une inhalation, le volume apparent de distribution dans la phase terminale est presque 20 fois plus important, témoignant d’une élimination beaucoup plus lente après l’inhalation. La liaison du glycopyrronium aux protéines plasmatiques humaines in vitro est de 38 % à 41 % aux concentrations de 1 à 10 nanogrammes/ml.

Biotransformation

Indacatérol

Après administration orale d’indacatérol radiomarqué dans une étude ADME (absorption, distribution, métabolisme, excrétion), le principal composant détecté dans le sérum a été l’indacatérol sous forme inchangée, représentant près d’un tiers de l’exposition totale au médicament sur 24 heures. Le principal métabolite retrouvé dans le sérum a été un dérivé hydroxylé. Les autres métabolites prédominants étaient des O-glycuroconjugés phénoliques d’indacatérol et l’indacatérol hydroxylé. Un diastéréomère du dérivé hydroxylé, un N-glycuroconjugué d’indacatérol et des produits C et N- désalkylés ont été les autres métabolites identifiés.

In vitro l’isoforme UGT1A1 contribue de façon majeure à la clairance métabolique de l’indacatérol.

Néanmoins, une étude clinique conduite dans des populations ayant des génotypes UGT1A1 différents a montré que l’exposition systémique à l’indacatérol n’a pas été significativement modifiée par le génotype UGT1A1.

Des métabolites oxydatifs ont été détectés dans les incubations avec les isoenzymes CYP1A1, CYP2D6 et CYP3A4 recombinantes. Il en a été conclu que le CYP3A4 était la principale isoenzyme responsable de l’hydroxylation de l’indacatérol. Les études in vitro ont également indiqué que l’indacatérol est un substrat à faible affinité de la pompe d’efflux P-gp.

Glycopyrronium

Les études de métabolisme in vitro ont montré des voies métaboliques du bromure de glycopyrronium comparables chez l’animal et l’homme. Une hydroxylation entraînant la formation de différents métabolites mono et bis-hydroxylés et une hydrolyse directe entraînant la formation d’un dérivé acide carboxylique (M9) ont été observées. In vivo, le métabolite M9 est formé à partir de la fraction ingérée de la dose de bromure de glycopyrronium administrée. Des glycuroconjugués et/ou des sulfoconjugués du glycopyrronium, représentant environ 3 % de la dose délivrée, ont été détectés dans les urines chez l’homme après des inhalations répétées.

De nombreuses isoenzymes du cytochrome P450 (CYP) contribuent au métabolisme oxydatif du glycopyrronium. Il est peu probable que l’inhibition ou l’induction du métabolisme du glycopyrronium entraîne une modification significative de l’exposition systémique à la substance active.

Les études d’inhibition in vitro ont montré que le bromure de glycopyrronium n’a pas de capacité significative à inhiber les CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou

CYP3A4/5, les transporteurs d’efflux MDR1, MRP2 ou MXR et les transporteurs d’influx OCT1 ou OCT2. Les études d’induction enzymatique in vitro n’ont pas montré d’induction cliniquement significative par le bromure de glycopyrronium d’aucune des isoenzymes du cytochrome P450 étudiées ou de l’UGT1A1 et des transporteurs MDR1 et MRP2.

Élimination

Indacatérol

Dans les études cliniques, la quantité d’indacatérol excrété sous forme inchangée dans les urines a été généralement inférieure à 2,5 % de la dose délivrée. La clairance rénale de l’indacatérol a été en moyenne de 0,46 à 1,20 litre/heure. En comparaison avec la clairance sérique de l’indacatérol qui est de 23,3 litres/heure, il est évident que l’élimination rénale joue un rôle mineur (2 à 5 % environ de la clairance systémique) dans l’élimination de l’indacatérol disponible au niveau systémique.

Dans une étude ADME l’indacatérol administré par voie orale a été excrété dans les fèces essentiellement sous forme de substance mère inchangée (54 % de la dose) et dans une moindre mesure, de métabolites hydroxylés (23 % de la dose).

La concentration sérique d’indacatérol diminue de façon multiphasique avec une demi-vie terminale de l’ordre de 45,5 à 126 heures. La demi-vie effective, calculée à partir de l’accumulation d’indacatérol après des administrations répétées, est de 40 à 52 heures, ce qui est cohérent avec le temps jusqu’à l’état d’équilibre observé d’environ 12 à 15 jours.

Glycopyrronium

Après administration intraveineuse de bromure de glycopyrronium marqué au [3H], l’élimination urinaire moyenne de la radioactivité en 48 heures a représenté 85 % de la dose. Une fraction représentant 5 % de la dose a en outre été détectée dans la bile.

L’élimination rénale de la molécule mère représente environ 60 à 70 % de la clairance totale du glycopyrronium disponible au niveau systémique, tandis que les voies d’élimination non rénale représentent environ 30 à 40 %. La clairance biliaire contribue à la clairance non rénale, mais la majorité de l’élimination non rénale semble être due au métabolisme.

Après une inhalation, la clairance rénale moyenne du glycopyrronium est de l’ordre de 17,4 à 24,4 litres/heure. La sécrétion tubulaire active contribue à l’élimination rénale du glycopyrronium. Jusqu’à 23 % de la dose délivrée ont été retrouvés sous forme de molécule mère dans les urines.

Les concentrations plasmatiques de glycopyrronium diminuent de façon multiphasique. La demi-vie d’élimination terminale moyenne est beaucoup plus longue après une administration par voie inhalée (33 à 57 heures) qu’après une administration intraveineuse (6,2 heures) ou orale (2,8 heures). Le profil d’élimination semble indiquer une absorption pulmonaire soutenue et/ou un transfert du glycopyrronium dans la circulation systémique à partir de 24 heures suivant l’inhalation.

Linéarité/non-linéarité

Indacatérol

L’exposition systémique à l’indacatérol augmente de façon proportionnelle avec l’augmentation de la dose administrée (délivrée) entre les doses de 120 µg à 480 µg.

Glycopyrronium

Chez des patients présentant une BPCO, l’exposition systémique et l’élimination urinaire totale de glycopyrronium sont à peu près linéaire à l’état d’équilibre pharmacocinétique sur l’intervalle de doses

(délivrées) de 44 à 176 µg.

Populations particulières

Ulunar Breezhaler

Une analyse pharmacocinétique de population à partir des données obtenues chez des patients atteints de BPCO après l’inhalation d’Ulunar Breezhaler n’a indiqué aucun effet significatif de l’âge, du sexe et du poids (maigre) sur l’exposition systémique à l’indacatérol et au glycopyrronium. Le poids maigre (qui est fonction du poids et de la taille) était étudié en tant que covariable. Une corrélation négative entre l’exposition systémique et le poids maigre (ou le poids corporel) a été observée ; toutefois, au vu de l’amplitude de la variation et de la précision prédictive du poids maigre aucun ajustement de la dose n’est recommandé.

Le tabagisme et le VEMS initial n’ont pas eu d’effet apparent sur l’exposition systémique à l’indacatérol et au glycopyrronium après l’inhalation d’Ulunar Breezhaler.

Indacatérol

Une analyse pharmacocinétique de population a montré que l’âge (adultes jusqu’à 88 ans), le sexe, le poids (32-168 kg) ou l’origine ethnique n’avaient pas d’effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique de l’indacatérol. L’étude n’a pas indiqué de différence entre les sous-groupes d’origine ethnique différente dans cette population.

Glycopyrronium

Une analyse pharmacocinétique de population à partir des données obtenues chez des patients atteints de BPCO a montré que le poids et l’âge contribuaient à la variabilité interindividuelle de l’exposition systémique. Le glycopyrronium à la dose recommandée peut être utilisé en toute sécurité dans tous les groupes d’âges et de poids.

Le sexe, le tabagisme et le VEMS initial n’ont pas eu d’effet apparent sur l’exposition systémique.

Insuffisance hépatique

Ulunar Breezhaler :

Sur la base des caractéristiques pharmacocinétiques cliniques de ses composants administrés en monothérapie, Ulunar Breezhaler peut être utilisé à la dose recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. Il n’existe pas de données chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère.

Indacatérol :

Il n’a pas été observé de modifications significatives de la Cmax ou de l’aire sous la courbe des concentrations (ASC) de l’indacatérol chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée ni de différence dans la liaison aux protéines entre les sujets atteints d’insuffisance hépatique légère ou modérée et les témoins sains. Il n’a pas été mené d’études chez des sujets présentant une insuffisance hépatique sévère.

Glycopyrronium :

Il n’a pas été mené d’études cliniques chez des patients présentant une insuffisance hépatique. Le glycopyrronium est éliminé essentiellement de la circulation systémique par excrétion rénale. Une diminution du métabolisme hépatique du glycopyrronium ne devrait pas entraîner une augmentation cliniquement significative de l’exposition systémique.

Insuffisance rénale

Ulunar Breezhaler :

Sur la base des caractéristiques pharmacocinétiques cliniques de ses composants administrés en monothérapie, Ulunar Breezhaler peut être utilisé à la dose recommandée chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère à modérée. En cas d’insuffisance rénale sévère ou en phase terminale nécessitant une dialyse, Ulunar Breezhaler ne doit être utilisé que si le bénéfice attendu pour le patient est supérieur au risque potentiel.

Indacatérol :

Etant donné la très faible contribution de la voie urinaire à la clairance corporelle totale, il n’a pas été mené d’étude chez des sujets atteints d’insuffisance rénale.

Glycopyrronium :

L’insuffisance rénale a un effet sur l’exposition systémique au bromure de glycopyrronium. Une augmentation moyenne modérée de l’exposition systémique totale (ASCτ) allant jusqu’à un facteur de 1,4 a été observée chez des sujets présentant une insuffisance rénale légère ou modérée et jusqu’à un facteur de 2,2 chez des sujets présentant une insuffisance rénale sévère ou une insuffisance rénale terminale. Le bromure de glycopyrronium peut être utilisé à la dose recommandée chez les patients atteints de BPCO présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (débit de filtration glomérulaire estimé, DFGe, ≥ 30 ml/min/1,73 m2).

Origine ethnique

Ulunar Breezhaler :

Il n’existe pas de différences majeures dans l’exposition systémique totale (ASC) aux deux composants entre les patients japonais et caucasiens. Il n’existe pas de données pharmacocinétiques suffisantes concernant les autres groupes d’origine ethnique différente.

Indacatérol :

Aucune différence n’a été identifiée entre les sous-groupes ethniques. L’expérience du traitement est limitée dans la population noire.

Glycopyrronium :

Il n’a pas été observé de différences majeures dans l’exposition systémique totale (ASC) entre des sujets japonais et caucasiens. Il n’existe pas de données pharmacocinétiques suffisantes concernant les autres groupes ethniques ou races.

5.3Données de sécurité préclinique

Ulunar Breezhaler

Les études précliniques comprennent des études de pharmacologie de sécurité in vitro et in vivo, des études de toxicité à doses répétées par inhalation chez le rat et le chien et une étude du développement embryo-fœtal par inhalation chez le rat.

Des augmentations de la fréquence cardiaque ont été observées chez le chien à toutes les doses d’Ulunar Breezhaler et de chacun des composants administrés en monothérapie. L’ampleur et la durée des effets d’Ulunar Breezhaler sur la fréquence cardiaque ont été supérieures à celles observées pour chacun des composants administré seul, ce qui est cohérent avec une réponse additive. Un raccourcissement des intervalles sur l’électrocardiogramme et une diminution de la pression artérielle systolique et diastolique ont également été observés. L’indacatérol administré chez le chien, en monothérapie ou dans le cadre de l’association Ulunar Breezhaler, a été associé à une incidence et une sévérité similaires des lésions myocardiques. Les expositions systémiques (ASC) à la dose sans effet indésirable observé (DSEO) concernant les lésions myocardiques ont été supérieures de 64 et 59 fois à celles observées chez l’homme traité respectivement par chacun des composants.

Aucun effet sur l’embryon ou le fœtus n’a été observé quelle que soit la dose d’Ulunar Breezhaler utilisée au cours d’une étude de développement embryo-fœtal chez le rat. Les expositions systémiques (ASC) à la dose sans effet indésirable observé (DSEO) ont été supérieures de 79 et 126 fois à celle observées chez l’homme traité respectivement par l’indacatérol et le glycopyrronium.

Indacatérol

Chez le chien, les effets sur l’appareil cardiovasculaire imputables aux propriétés bêta-2-agonistes de l’indacatérol ont été une tachycardie, des arythmies et des lésions myocardiques. Une irritation légère de la cavité nasale et du larynx a été observée chez les rongeurs. Tous ces effets sont survenus à des expositions largement supérieures à celles attendues chez l’homme.

Bien que l’indacatérol n’ait pas affecté les fonctions de reproduction générales dans une étude de fertilité chez le rat, une diminution du nombre de femelles rat gravides à la génération F1 a été observée lors d’une étude péri- et post-développement chez le rat à une exposition 14 fois plus élevée que celle observée chez l’homme lors du traitement par l’indacatérol. L’indacatérol et ses métabolites sont rapidement excrétés dans le lait de rats femelles allaitantes. L’indacatérol n’a pas été embryotoxique ou tératogène chez le rat ou le lapin.

Les études de génotoxicité n’ont pas révélé de potentiel mutagène ou clastogène. La carcinogénicité a été évaluée dans une étude de deux ans chez le rat et dans une étude de six mois chez une souris transgénique. Les incidences accrues de léiomyomes ovariens bénins et d’hyperplasie focale du muscle lisse de l’ovaire chez la femelle rat concordent avec les observations similaires rapportées pour d’autres agonistes bêta-2 adrénergiques. Aucun signe de carcinogénicité n’a été observé chez la souris.

Dans les études chez le rat et la souris, les expositions systémiques (ASC) à la dose sans effet indésirable observé (DSEO) ont été supérieures d’au moins 7 et 49 fois respectivement à celles observées chez des sujets traités par l’indacatérol une fois par jour à la dose thérapeutique maximale recommandée.

Glycopyrronium

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogenèse, et des fonctions de reproduction et de développement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Les effets imputables aux propriétés antagonistes des récepteurs muscariniques du bromure de glycopyrronium ont été des augmentations légères à modérées de la fréquence cardiaque chez le chien, une opacification du cristallin chez le rat et des modifications réversibles associées à la diminution des sécrétions glandulaires chez le rat et le chien. Une irritation légère ou des modifications adaptatives de l’appareil respiratoire ont été observées chez le rat. Tous ces effets sont survenus à des expositions largement supérieures à celles attendues chez l’homme.

Après administration par voie inhalée, le glycopyrronium n’a pas été tératogène chez le rat ou le lapin. La fertilité et les développements prénatal et postnatal n’ont pas été affectés chez le rat. Il n’y a pas eu de transfert placentaire significatif du bromure de glycopyrronium ni de ses métabolites chez la souris, la lapine et la chienne gestantes. Le bromure de glycopyrronium (et ses métabolites) ont été excrétés dans le lait de rates allaitantes, la concentration dans le lait ayant été jusqu’à 10 fois supérieure à la concentration sanguine chez la mère.

Les études de génotoxicité n’ont pas révélé de potentiel mutagène ou clastogène du bromure de glycopyrronium. Les études de cancérogenèse par voie orale chez des souris transgéniques et par voie inhalée chez des rats n’ont pas mis en évidence de potentiel cancérogène à des expositions systémiques (ASC) correspondant chez la souris à environ 53 fois et chez le rat à environ 75 fois la dose maximale recommandée chez l’homme une fois par jour.

6.DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1Liste des excipients

Contenu de la gélule

Lactose monohydraté

Stéarate de magnésium

6.2Incompatibilités

Sans objet.

6.3Durée de conservation

2 ans

Chaque inhalateur doit être jeté après 30 jours d’utilisation.

6.4Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Les gélules doivent toujours être conservées dans la plaquette d’origine à l’abri de l’humidité et ne doivent être sorties de la plaquette qu’immédiatement avant utilisation.

6.5Nature et contenu de l’emballage extérieur

Ulunar Breezhaler est un inhalateur monodose. Le corps et le bouchon de l’inhalateur sont en acrylonitrile-butadiène-styrène, les boutons pressoir sont en méthacrylate de méthyle-acrylonitrile- butadiène-styrène. Les aiguilles et ressorts sont en acier inoxydable.

Plaquettes prédécoupées unitaires (PA/Aluminium/PVC – Aluminium). Chaque plaquette contient soit 6 soit 10 gélules.

Boîte unitaire contenant 6x1, 10x1, 12x1 ou 30x1 gélules et un inhalateur.

Conditionnement multiple contenant 90 (3 boîtes de 30x1) gélules et 3 inhalateurs. Conditionnement multiple contenant 96 (4 boîtes de 24x1) gélules et 4 inhalateurs. Conditionnement multiple contenant 150 (15 boîtes de 10x1) gélules et 15 inhalateurs. Conditionnement multiple contenant 150 (25 boîtes de 6x1) gélules et 25 inhalateurs.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6Précautions particulières d’élimination et manipulation

Utiliser l’inhalateur délivré avec chaque nouveau conditionnement. Chaque inhalateur doit être jeté après 30 jours d’utilisation.

Instructions pour l’utilisation et la manipulation

Comment utiliser votre inhalateur

Retirer le capuchon de l’inhalateur.

Ouvrir l’inhalateur :

Tenez fermement la base de l’inhalateur et inclinez l’embout buccal, l’inhalateur est alors ouvert.

Préparer la gélule :

Détachez une alvéole de la plaquette thermoformée en découpant le long de la perforation.

Retirez la pellicule protectrice de l’alvéole pour faire apparaître la gélule.

Ne poussez pas la gélule à travers la feuille d’aluminium.

Extraire une gélule :

Les gélules doivent toujours être conservées dans la plaquette thermoformée et ne doivent être sorties qu’immédiatement avant utilisation.

Avec les mains sèches, sortez une gélule de la plaquette thermoformée.

N’avalez pas la gélule.

Insérer la gélule :

Placez la gélule dans son logement.

Ne jamais placer une gélule directement dans l’embout buccal.

Fermer l’inhalateur :

Refermez l’inhalateur jusqu’à ce que vous entendiez un « clic ».

Percer la gélule :

Tenez l’inhalateur en position verticale avec l’embout buccal vers le haut.

Percez la gélule en appuyant fermement sur les deux boutons latéraux en même temps.

Cette étape ne doit être effectuée qu’une fois.

Vous devez entendre un « clic » lorsque la gélule est percée.

Relâcher complètement les boutons latéraux.

Expirer :

Expirez à fond avant de placer l’embout buccal dans votre bouche.

Ne pas souffler dans l’embout buccal.

Inhaler le médicament :

Pour inhaler profondément le médicament dans vos voies respiratoires :

Tenez l’inhalateur comme le montre l’illustration. Les boutons latéraux doivent

être orientés vers la gauche et la droite.

N’appuyez pas sur les boutons latéraux.

Placez l’embout buccal dans la bouche et serrez les lèvres.

Inspirez rapidement mais régulièrement et aussi profondément que possible.

N’appuyez pas sur les boutons latéraux. Note :

Lorsque vous inspirez dans l’inhalateur, la gélule tourne dans le logement et vous devez entendre un bourdonnement. Vous sentirez un goût sucré lorsque le médicament pénétrera dans vos poumons.

Si vous n’entendez pas de bourdonnement :

La gélule est peut-être coincée dans son logement. Dans ce cas :

Ouvrez l’inhalateur et libérez avec précaution la gélule en tapotant la base de l’inhalateur. N’appuyez pas sur les boutons latéraux.

Inhalez à nouveau le médicament en répétant les étapes 9 et 10.

Retenir sa respiration :

Après avoir inhalé le médicament :

Retirez l’inhalateur de votre bouche et retenez votre respiration pendant au moins 5 à 10 secondes ou aussi longtemps que possible.

Expirez ensuite.

Ouvrez l’inhalateur pour voir s’il reste de la poudre dans la gélule.

S’il reste de la poudre dans la gélule :

Fermez l’inhalateur.

Répétez les étapes 9 à 12.

En général, la gélule peut être vidée en une ou deux inhalations.

Informations supplémentaires

Certains patients peuvent parfois légèrement tousser immédiatement après avoir inhalé le médicament. Si c’est votre cas, ne vous inquiétez pas. Dès lors que la gélule est vide, cela signifie que vous avez inhalé une quantité suffisante du médicament.

Ouvrez à nouveau l’embout buccal et retirez la gélule vide en la faisant basculer hors de son logement. Jetez la gélule vide avec vos ordures ménagères.
Fermez l’inhalateur et replacez le capuchon.

Une fois l’inhalation de votre dose quotidienne

d’Ulunar Breezhaler terminée :

Les gélules non percées ne doivent pas être conservées dans l’inhalateur.

7.TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni

8.NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/14/917/001-008

9.DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION

23 Avril 2014

10.DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.

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