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Unituxin (dinutuximab) – Résumé des caractéristiques du produit - L01XC

Updated on site: 10-Oct-2017

Nom du médicamentUnituxin
Code ATCL01XC
Substancedinutuximab
FabricantUnited Therapeutics Europe Ltd

Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Unituxin 3,5 mg/ml en solution à diluer pour perfusion.

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque ml de solution contient 3,5 mg de dinutuximab. Chaque flacon contient 17,5 mg de dinutuximab pour 5 ml.

Le dinutuximab est une chimère de l’anticorps monoclonal homme/murin produite par une lignée cellulaire de myélome murin (Sp2/0) grâce à la technologie de l’ADN recombinant.

Excipient à effet notoire :

Chaque flacon de 5 ml contient 17,2 mg de sodium. Pour la liste complète des excipients, voir la rubrique 6.1.

autorisé

3.FORME PHARMACEUTIQUE

Unituxin est indiqué pour le traitement es patients âgés de 12 mois à 17 ans atteints d’un neuroblastome à haut risque, qui ont précédemment reçu une chimiothérapie d’induction et ont présenté au moins une réponse partielle, suivie d’un traitement my loablatif et d’une autogreffe de cellules souches (AGCS). Il est administré en association avec un facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages (GM-

Solution à diluer pour perfusion (solution concentrée stérile).

Liquide transparent et incolore.

n'est

plus

 

4.

DONNÉES CLINIQUES

 

4.1

Indications thérapeutiques

 

 

 

 

médicament

 

 

CSF), de l’interleukin-2 (IL-2) et de l’isotrétinoïne. Ce 4.2 Posologie et mode d’administration

L’utilisation d’Unituxin est strictement réservée au milieu hospitalier. Le traitement doit être administré sous la surveillance d’un médecin expérimenté dans l’administration d’anticancéreux. Il doit être administré par un professionnel de santé capable de prendre en charge les réactions allergiques graves, y compris les anaphylaxies, dans un environnement où un équipement complet de réanimation est immédiatement disponible.

Posologie

Unituxin doit être administré par perfusion intraveineuse pendant cinq cycles à une dose de 17,5 mg/m2par jour. Il sera administré les jours 4 à 7 au cours des cycles 1, 3 et 5 (chaque cycle durant environ 24 jours) et les jours 8 à 11 au cours des cycles 2 et 4 (chaque cycle durant environ 28 jours)..

Le schéma thérapeutique comporte du dinutuximab, du GM-CSF, de l’IL-2 et de l’isotrétinoïne, administrés pendant six cycles consécutifs. Le schéma posologique complet est présenté dans le Tableau 1 et le Tableau 2.

Tableau 1 : Schéma posologique des cycles 1, 3 et 5 à base d’Unituxin, de GM-CSF et d’isotrétinoïne

Jour

15 à

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

GM-CSF1

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

 

Dinutuximab2

 

 

 

X

X

X

X

 

 

 

 

 

 

 

 

Isotrétinoïne3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

X

X

X

X

X

1.Facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages (GM-CSF) : 250 μg/m2/jour, administrés soit par injection sous-cutanée (fortement recommandé) ou par perfusion intraveineuse sur une durée de 2 heures.

2.Dinutuximab : 17,5 mg/m2/jour, administrés par perfusion intraveineuse sur une durée de 10 à 20 heures.

3.Isotrétinoïne : pour un poids corporel supérieur à 12 kg : 80 mg/m2 administrés oralement deux fois par jour pour une dose totale de 160 mg/m2/jour ; pour un poids corporel inférieur ou égal à 12 kg : 2,67 mg/kg administrés oralement deux fois par jour pour une dose totale de 5,33 mg/kg/jour (arrondir la dose aux 10 mg supérieurs).

Tableau 2 : Schéma posologique des cycles 2 et 4 à base d’Unituxin et d’IL-2 ; schéma posologique des cycles 2, 4 et 6 à base d’isotrétinoïne

Jour

 

 

12 à

15 à

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

IL-21

X

X

X

X

 

 

 

X

X

X

X

 

 

 

 

Dinutuximab2

 

 

 

 

 

 

 

X

 

X

X

X

 

 

 

 

Isotrétinoïne3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

X

 

1. Interleukin-2 (IL-2) : 3 MIU/m2/jour administrés en sousperfusion intraveineuse

continue

pendant

96 heures aux

jours 1 à 4 et 4,5 MIU/m2/jour aux jours 8 à 11.

 

 

 

 

 

autorisé

 

 

 

2. Dinutuximab : 17,5 mg/m2/jour, administrés par perfusion intraveine

se pendantpendant 10 à 20 heures.

3. Isotrétinoïne : pour un poids corporel supérieur à 12 kg : 80 mg/m2 administrés oralement deux fois par jour pour une

dose totale de 160 mg/m2/jour ; pour un poids corporel inférieur ou égalplusà 12 kg : 2,67 mg/kg administrés oralement

deux fois par jour pour une dose totale de 5,33 mg/kg/jour (arrondir la dose aux 10 mg supérieurs).

Avant le début de chaque cycle, il convient de se référer au Tableau 3 pour l’évaluation d’une liste de

critères.

n'est

 

Tableau 3 : Critères cliniques à évaluer au début de chaque cycle de traitement par Unituxin

Toxicité sur le système nerveuxmédicamentcentr l (SNC)

• Reporter l’initiation du cycle traitement jusqu’à ce que la toxicité sur le SNC soit de Grade 1 ou résolue et/ou que les convulsions soient bien contrôlées.

Insuffisance hépatique

• Reporter l’initiationCedu premier cycle de traitement jusqu’à ce que le taux d’alanine-aminotransférase

(ALT) soit inférieur à 5 fois la limite normale supérieure (LNS). Reporter l’initiation des cycles traitement 2 à 6 jusqu’à ce que l’ALT soit inférieur à 10 fois la LNS.

Thrombocytopénie

Retporter l’initiation du cycle de traitement jusqu’à ce que la numération plaquettaire soit au moins de

20 000/μL.

Si le patient présente des métastases au niveau du SNC, reporter l’initiation du cycle de traitement et effectuer une transfusion de plaquettes afin de maintenir la numération plaquettaire à au moins

50 000/μL.

Insuffisance respiratoire

• Reporter l’initiation du cycle de traitement jusqu’à ce que la dyspnée au repos soit résolue et/ou que la saturation périphérique en oxygène ait atteint 94 %, en air ambiantlibre

Insuffisance rénale

• Reporter l’initiation du cycle de traitement jusqu’à ce que la clairance de la créatinine ou le taux de filtration glomérulaire (TFG) soit d’au moins 70 ml/min/1,73 m2

Infection systémique ou septicémie

• Reporter l’initiation du cycle de traitement jusqu’à ce que l’infection systémique ou la septicémie aitait été résolue.

Leucopénie

Reporter l’initiation du premier cycle de traitement jusqu’à ce que la numération des phagocytes soit d’au moins 1 000/μL.

En plus des critères cités ci-dessus, le jugement du médecin devra prendre en compte l’évaluation des fonctions cardiovasculaires du patient.

Modification de la dose

Le Tableau 4 présente les recommandations de modification des doses du dinutuximab, du GM-CSF et de l’IL-2. Si le patient présente les critères d’interruption pour ces médicaments, le traitement par isotrétinoïne pourra se poursuivre, si cliniquement indiqué.

Tableau 4 : Recommandations sur les modification des doses pour la prise en charge des effets indésirables liés au traitement par dinutuximab associé au GM-CSF, à l’IL-2 et à l’isotrétinoïnecours.

Réactions allergiques

Grade 1 ou 2

 

 

 

 

 

 

Grade 3 ou 4

 

 

 

 

 

 

autorisé

Survenue des symptômes

 

Réduire le débit de perfusion à 0,875 mg/m2/h.

 

 

Mettre en place les soins de support (v ir la rubrique 4.4).

Après disparition des

 

Reprendre la perfusion au débit ini ial. En cas d’intolérance, réduire le

symptômes

 

 

débit à 0,875 mg/m2/h.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

plus

 

Survenue des symptômes

 

Interrompre immédiatement e dinutuximab et le GM-CSF ou l’IL-2 en

 

 

intraveineuse.

n'est

 

 

 

Mettre en place les

oins de support (voir la rubrique 4.4).

Après disparition des

 

Si les signes et symptômes disparaissent rapidement en appliquant les

symptômes

 

 

mesures citées il

possible de reprendre la perfusion de dinutuximab

 

 

médicament

 

 

 

 

 

 

à un débit de 0,875 mg/m /h.

 

 

 

Ne pas r pr ndre le GM-CSF ou l’IL-2 avant le lendemain.

 

 

Pour les cycles de GM-CSF, réduire la dose de GM-CSF à 50 % de la

 

 

 

dose initiale dès le lendemain et si cette dose-là est tolérée, le GM-CSF

 

 

 

pourra être administré à dose complète après avoir administré les doses

 

 

dinutuximab pour ce cycle.

 

 

 

Pour les cycles de l’IL-2, réduire la dose de l’IL-2 à 50 % de la dose

Ce

 

initiale dès le lendemain et jusqu’à la du cycle.

 

Si les symptômes réapparaissent avec l’ajout du GM-CSF ou de l’IL-2,

 

 

 

 

interrompre le GM-CSF ou l’IL-2 et le dinutuximab.

 

 

Si les symptômes disparaissent le lendemain, reprendre le dinutuximab

 

 

 

au débit toléré sans GM-CSF ni IL-2.

Récidive

 

Interrompre le dinutuximab et le GM-CSF ou l’IL-2 pour cette journée.

 

 

Si les symptômes disparaissent au cours de cette même journée,

 

 

 

reprendre le lendemain avec une prémédication administrée au service

 

 

 

de soins intensifs (voir la rubrique 4.4).

Cycles suivants

 

Maintenir le débit de perfusion de dinutuximab toléré pour tous les

 

 

 

cycles suivants avec GM-CSF ou IL-2.

Anaphylaxie

 

 

 

 

 

 

 

Grade 3 ou 4

 

 

 

 

 

 

 

 

Arrêter définitivement le dinutuximab et le GM-CSF ou l’IL-2.

Syndrome de fuite capillaire

 

 

 

 

 

 

Grade 3 (grave)

 

 

 

 

 

 

Survenue des symptômes

 

Interrompre le dinutuximab et le GM-CSF ou l’IL-2 en intraveineux.

 

 

Mettre en place les soins de support (voir la rubrique 4.4).

Après disparition des

 

Reprendre la perfusion de dinutuximab à 0,875 mg/m2/h.

 

 

 

 

 

 

 

symptômes

Reprendre le GM-CSF ou l’IL-2 le lendemain à 50 % de la dose

 

 

jusqu’à la dernière dose de dinutuximab pour ce cycle.

Cycles suivants

Si le patient a toléré 50 % de la dose de GM-CSF ou d’IL-2, débuter par

 

 

cette dose et à un débit de dinutuximab de 0,875 mg/m2/h. Si la dose est

 

 

tolérée, augmenter le GM-CSF ou l’IL-2 à la dose complète le

 

lendemain.

 

 

Si le GM-CSF n’est pas toléré à 50 % de la dose, administrer le

 

dinutuximab seul pour le reste des cycles de GM-CSF.

 

Si l’IL-2 n’est pas toléré à 50 % de la dose, le remplacer par du GM-

 

 

CSF pour le reste des cycles de l’IL-2.

Grade 4 (engageant le pronostic vital)

 

Survenue des symptômes

Interrompre le dinutuximab et le GM-CSF ou l’IL-2 pour ce cycle.

 

Mettre en place les soins de support (voir la rubrique 4.4).

Cycles suivants

Si le syndrome de fuite capillaire survient au cours du cycle de l’IL-2,

 

remplacer par du GM-CSF pour le reste des cycles d’IL-2.

 

Si le syndrome de fuite capillaire survient au cours du cycle de GM-

 

 

CSF, administrer le dinutuximab seul pour les cycles de au GM-CSF

 

 

suivants.

 

 

 

 

autorisé

Hyponatrémie

 

 

 

Grade 4 (engageant le pronostic vital) —— < 120 mmol/l malgré une bonne p e en charge des troubles hydroélectrolytiques

 

 

Arrêter définitivement le dinutuximab et le GM-CSF ou l’IL-2.

Hypotension

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

plus

Pression artérielle systolique symptomatique et/ou inférieure à 70 mmHg ou diminution de plus de 15 % des

valeurs initiales

 

 

 

 

 

Survenue des symptômes

Interrompre le dinutuximab et ’intraveineuse de GM-CSF ou d’IL-2.

 

 

 

n'est

 

 

 

Mettre en place les oins de support (voir la rubrique 4.4).

Après disparition des

 

Reprendre la perfusion de dinutuximab à 0,875 mg/m2/h.

symptômes

 

Si la pression artérielle reste stable pendant au moins 2 heures,

 

 

médicament

 

 

 

 

reprendre le GM-CSF ou l’IL-2.

 

 

Si la pr ssion artérielle reste stable pendant au moins 2 heures après

 

 

 

avoir repris le GM-CSF ou l’IL-2, augmenter le débit de la perfusion de

 

 

 

nutuximab à 1,75 mg/m2/h.

Récidive

 

Interrompre le dinutuximab et le GM-CSF ou l’IL-2.

 

 

Reprendre le dinutuximab à 0,875 mg/m2/h une fois que la pression

 

 

 

artérielle est stable.

 

 

Ce

 

 

 

 

Après disparition des

 

Reprendre le GM-CSF ou l’IL-2 le lendemain à 50 % de la dose si la

symptômessymptômes

 

pression artérielle reste stable.

 

 

Débuter le GM-CSF ou l’IL-2 à 50 % de la dose s’ils sont administrés

 

 

 

avec du dinutuximab, puis passer à la dose complète jusqu’à la fin du

 

 

cycle si le patient le tolère.

 

 

Si le GM-CSF n’est pas toléré à 50 % de la dose, administrer le

 

 

dinutuximab seul pour le reste du cycle.

 

 

Si l’IL-2 n’est pas toléré à 50 % de la dose, administrer le dinutuximab

 

 

 

seul pour le reste du cycle.

Cycles suivants

 

Débuter le GM-CSF ou l’IL-2 à 50 % de la dose, augmenter le

 

 

lendemain à la dose complète si le patient ele tolère.

 

 

Si le GM-CSF n’est pas toléré à 50 % de la dose, administrer le

 

 

dinutuximab seul pour le reste des cycles de GM-CSF.

 

 

Si l’IL-2 n’est pas toléré à 50 % de la dose, la remplacer par du GM-

 

 

 

CSF pour le reste des cycles de l’IL-2.

Affections oculaires neurologiques

 

 

 

Pupille dilatée avec ralentissement du reflexe photomoteur

 

Survenue des symptômes

Interrompre le dinutuximab et le GM-CSF ou l’IL-2.

 

 

 

 

 

Mode d’administration

Après disparition des

Administrer le dinutuximab à 0,875 mg/m2/h et reprendre le GM-CSF

symptômes

 

ou l’IL-2.

Récidive

Interrompre le dinutuximab, le GM-CSF et l’IL-2 jusqu’à la fin des

 

 

cycles.

Cycles suivants

Si les anomalies restent stables ou s’améliorent avant le cycle suivant,

 

 

administrer du dinutuximab à 0,875 mg/m2/h et une dose complète de

 

GM-CSF ou d’IL-2.

 

Si le traitement est toléré sans aggravation des symptômes, administrer

 

du dinutuximab à 1,75 mg/m2/h pour les cycles traitement suivants.

 

Si les symptômes réapparaissent, interrompre le dinutuximab, le GM-

 

 

CSF et l’IL-2 jusqu’à la fin des cycles.

Maladie sérique

Grade 4 (engageant le pronostic vital)

Arrêter définitivement le dinutuximab et le GM-CSF ou l’IL-2.

Infection systémique ou septicémie

Grade 3 ou 4

Survenue des symptômes

Interrompre le dinutuximab et le GM-CSF ou l’IL-2 pour le reste du

 

 

cycle.

 

 

 

 

autorisé

Après disparition des

Poursuivre les cycles de traitement de dinutuximab et de GM-CSF ou

symptômes

 

d’IL-2 prévus.

 

Douleur

 

 

 

Grade 4

 

 

 

 

Interrompre le dinutuximab et le GM-CSF ou l’IL-2.

Neuropathie périphérique

 

 

 

Grade 2, neuropathie motrice périphérique

 

 

 

plus

 

Arrêter définitivement le dinutuximab et le GM-CSF ou l’IL-2.

Grade 3 (changements sensoriels pendant plus de 2

maine , faiblesse motrice avérée) ou 4

 

Interrompre le di utuximab et le GM-CSF ou l’IL-2.

 

médicament

n'est

Syndrome hémolytique et urémique atypique

 

Arrêter défi itivement le dinutuximab et le GM-CSF ou l’IL-2.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité d’Unituxin chez les enfants âgés de moins de 12 mois n’ont pas encore été établies.

Unituxin ne doit pas êtreCeadministré en injection rapide ou bolus intraveineux.

Il doit être administré en perfusion intraveineuse sur une période de 10 heures. La perfusion est initiée à un débit de 0,875 mg/m2/h et ce pendant 30 minutes ; le débit est ensuite augmenté à 1,75 mg/m2/h et maintenu pendant le reste de la perfusion s’il est toléré. La durée de la perfusion peut être prolongée jusqu’à un maximum de 20 heures pour permettre de minimiser les réactions liées à la perfusion (voir les rubriques 4.4 et 4.8) qui ne répondent pas correctement aux autres mesures. La perfusion doit être arrêtée au bout de

20 heures, même s’il n’a pas été possible d’administrer la dose complète au terme de cette période.

Une prémédication doit systématiquement être envisagée avant de commencer chaque perfusion (voir rubrique 4.4).

Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité (grade 4) au principe actif ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Réactions allergiques

Une prémédication par antihistaminique (par exemple par hydroxyzine ou éoitdiphénhydramine) doit être administrée par voie intraveineuse environ 20 minutes avant le début de chaque perfusion de dinutuximab. On recommandé de répéter l’administration du traitement antihistaminique toutes les 4 à 6 heures si nécessaire au cours de la perfusion d’Unituxin. Les patients doivent être surveillés afin de détecter la survenue d’éventuels signes ou symptômes d’une réaction allergique jusqu’à 4 heures après la fin de la perfusion d’Unituxin.

De l’épinéphrine (adrénaline) et de l’hydrocortisone pour administration par voie intraveineuse doivent toujours être à portée de main à côté du lit du patient pendant l’administration du dinutuximab afin de pouvoir prendre en charge toute réaction allergique engageant le pronostic vital du patient. Il est recommandé que le traitement utilisé pour ce type de réaction allergique comprenne de l’hydrocortisone administrée sous la forme de bolus intraveineux et de l’épinéphrine administrée sous la forme de bolus intraveineux toutes les 3 à 5 minutes si nécessaire, selon la réponse clinique.

Selon la gravité de la réaction allergique, il convient de diminuer le débit de perfusion ou d’interrompre le

traitement (voir rubrique 4.2 et 4.8).

 

plus

autorisé

Syndrome de fuite capillaire

 

 

 

Le syndrome de fuite capillaire est plus probable lorsque le dinutuximab est administré en association avec

l’IL-2. Il est recommandé d’administrer de la métolazone par voie orale ou du furosémide par voie

intraveineuse toutes les 6 à 12 heures si nécessaire. Un oxygénothérapie, une assistance respiratoire et une

thérapie de substitution de l’albumine seront utilisées si nécessaires selon la réponse clinique.

 

n'est

 

 

Les signes et symptômes caractéristiques du syndrôme de fuite capillaire comprennent : hypotension, œdème généralisé, ascites, dyspnée, œdème pulmonaire et insuffisance rénale aiguë associés à une hypoalbuminémie et une hémoconcentration.

Douleurs

Des douleurs sévères (grade 3 ou 4) surviennent le plus fréquemment au course du premier cycle de 4 jours

par dinutuximab, pour souv ntmédicaments’atténuer lors des cycles suivants.

 

 

Ce

/heure.

En cas de douleurs sévères, le débit de perfusion d’Unituxin devra être diminué à 0,875 mg/m

Unituxin devra être interrompu si la douleur n’est pas contrôlée correctement par la diminution du débit de la perfusion et par la mise en place d’un traitement symptomatique maximal (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Du paracétamol pourra être administré par voie orale 20 minutes avant le début de chaque perfusion de dinutuximab. Cette prescription pourra être répétée toutes les 4 à 6 heures si nécessaire. Une administration régulière de paracétamol toutes les 4 à 6 heures est conseillée lorsque l’on l’IL-2 est administrée conjointement. En cas de douleur persistante, de l’ibuprofène pourra être administré par voie orale toutes les 6 heures entre les prises de paracétamol. L’ibuprofène ne doit pas être administré en cas de thrombocytopénie, d’hémorragie ou d’insuffisance rénale.

Il est recommandé d’administrer un opiacé, comme le sulfate de morphine, par voie intraveineuse avant chaque perfusion de dinutuximab et de poursuivre ce traitement pendant et jusqu’à 2 heures après la fin de la perfusion de dinutuximab. Des doses supplémentaires d’un opiacé peuvent être administrées sous la forme de bolus intraveineux jusqu’à une fois toutes les 2 heures pendant la perfusion de dinutuximab si nécessaire. Si la morphine est mal tolérée, le fentanyl ou l’hydromorphone peuvent être utilisés.

De la lidocaïne peut être administrée par voie intraveineuse (2 mg/kg par 50 ml de chlorure de sodium à 0,9 %) sur une période de 30 minutes avant le début de chaque perfusion de dinutuximab et poursuivie à la posologie de 1 mg/kg/h jusqu’à 2 heures après la fin du traitement. La perfusion de lidocaïne devra être interrompue si le patient se plaint de nausées, d’un engourdissement péribuccal ou de bourdonnements d’oreilles.

De la gabapentine peut être administrée par voie orale au début de l’administration de la prémédication par morphine à la posologie de 10 mg/kg/jour. La posologie de gabapentine pourra être augmentée par la suite (jusqu’à un maximum de 60 mg/kg/jour ou de 3 600 mg/jour) si nécessaire pour soulager la douleur.

Hypotension

Une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (à 0,9 %) pour injection par voie intraveineuse (10 ml/kg) devra être administrée sur une durée d’une heure juste avant le début de la perfusion de dinutuximab. En cas d’hypotension, cette administration pourra être répétée, ou remplacée par de l’albumine par voie intraveineuse ou la transfusion de concentrés érythrocytaires selon le contexte clinique. Il est recommandé également d’administrer, si nécessaire, un traitement vasopresseur, afin de retrouver une pression de perfusion satisfaisante.

Troubles neurologiques oculaires

autorisé

 

Des troubles oculaires peuvent survenir, notamment en cas de cycles de traitement répétés (voir

rubrique 4.8). Ces troubles disparaissent généralement avec le temps. Un examen ophtalmologique devra être réalisé avant de débuter le traitement et les patients devront être surveillés afin de détecter toute modification visuelle.

Insuffisance hépatique

plus

 

Une surveillance régulière de la fonction hépatique est recommandée pendant l’immunothérapie aupar

dinutuximab.

n'est

 

Infections systémiques

systémique. Les patients ne doivent montrer aucun signe d’infection systémique et toute infection identifiée doit être contrôlée avant de débuter le tr itement.

Les patients sont généralementmédicamentporteurs d’un cathé er veineux central in situ et, suite à une AGCS, ils sont susceptibles d’être immunodéprimés pendant l traitement et donc à risque de développer une infection

Résultats de laboratoire anormaux

Des anomalies électrolytiques ont été rapportées chez des patients traités par Unituxin (voir rubrique 4.8). L’ionogramme sanguin doit être surveillé quotidiennement pendant le traitement par Unituxin.

Syndrome hémolytique etCeurémique atypique

Des cas de syndrome hémolytique et urémique en l’absence d’infection documentée ont été rapportés, entraînant une insuffisance rénale, des anomalies électrolytiques, une anémie et une hypertension. Des mesures doivent être mises en œuvre notamment pour contrôler les désordres hydro-electrolytiques, l’hypertension et l’anémie.

Apport en sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, ce qui signifie qu’il est pratiquement « sans sodium ».

4.5Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée. Un risque iatrogène des médicaments utilisés de façon concomitante ne peut être exclu.

Corticostéroïdes

Il est déconseillé d’utiliser des corticostéroïdes à action systémique en raison des possibles interférences avec l’activation immunitaire nécessaire à l’action thérapeutique du dinutuximab.

Immunoglobuline intraveineuse

Il est déconseillé d’utiliser des immunoglobulines intraveineuses après une AGCS. Si nécessaire, son utilisation doit être limitée aux 100 premiers jours qui suivent la AGCS puisque l’immunoglobuline pourrait interférer avec la cytotoxicité cellulaire dépendante du dinutuximab. L’immunoglobuline ne doit pas être administrée dans les deux semaines qui précédent et la semaine suivant la fin de chaque cycle de traitement par Unituxin.

Interactions pharmacocinétiques

Aucune étude sur les interactions n’a été réalisée.

Interactions pharmacodynamiques

Les effets indésirables graves sont davantage susceptibles de se produire lorsque le dinutuximab est administré en association avec de l’IL-2. Par conséquent, l’association des deux médicaments doit être réalisée avec prudence (voir rubrique 4.4).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

 

autorisé

 

 

Il n’existe pas de données sur l’utilisation du dinutuximab chez la femme enceinte.

 

plus

 

Les études effectuées chez l’animal sont insuffisantes pour permettre de conclure à la reprotoxicité (voir

rubrique 5.3). Ce médicament n’est donc pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de

procréer n’utilisant pas de contraception. Il est recommandé que les femmes en âge de procréer utilisent un

moyen de contraception pendant 6 mois après l’arrêt du traitement par Unituxin.

Allaitement

médicament

n'est

 

L’IgG humaine est connue pour être excrétée dans le lait maternel. Il n’existe pas de données suffisantes sur l’excrétion du dinutuximab dans le lait maternel. L’allaitement doit être interrompu au cours du traitement par Unituxin. On recommande un délai de 6 mois entre l’arrêt du traitement et l’allaitement.

Fertilité

Les effets du dinutuximab sur la fertilité chez l’homme ne sont pas connus. Aucune étude sur la fertilité n’a été réalisée chez l’animal;Cec p ndant, aucun effe indésirable n’a été mis en évidence sur les organes reproductifs des rats mâles t femelles (voir rubrique 5.3).

4.7Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Unituxin a une influence importante sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables rapportés dans quatre études cliniques (ANBL0032, ANBL0931, CCG-0935A, et DIV-NB-201) concernant le dinutuximab chez des patients (N= 984) avec un neuroblastome sont résumés dans le Tableau 5. Les effets indésirables sont définis comme les événements indésirables qui sont survenus plus fréquemment dans le groupe traité par l’association dinutuximab, GM-CSF, IL-2 et isotretinoine par rapport au groupe contrôle traité par isotretinoine au cours de l'étude pivot randomisée, contrôlée, et ANBL0032 et pour lesquels une relation de causalité avec le dinutuximab est possible. Les effets indésirables rapportés ont été codés en termes préférentiels (dictionnaire MedDRA).

Le Tableau 5 résume les effets indésirables rapportés quand le dinutuximab était administré en association avec le GM-CSF, l’IL-2 et l’isotretinoine. Comme le dinutuximab est utilisé en association avec le GM-CSF, l’IL-2 et l’isotretinoine, il est difficile de déterminer le lien de causalité entre la survenue de chaque effet indésirable et la prise d’un médicament précis.

Les effets indésirables les plus fréquemment observés ( plus de 30 % des patients) au cours des études sur le neuroblastome étaient hypotension (67 %), douleur (66 %), hypersensibilité (56 %), fièvre (53 %), urticaire (49 %), syndrome de fuite capillaire (45 %), anémie (45 %), hypokaliémie (41 %), numération plaquettaire diminuée (40 %), hyponatrémie (37 %), augmentation des ALAT (35 %), numération des lymphocytes diminuée (34 %) et neutrophiles diminués(31 %). D’autres effets indésirables caractéristiques d’une réaction allergique ont également été observés, y compris des réactions anaphylactiques (18 %) et des bronchospasmes (4 %).

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables rapportés chez les patients traités par dinutuximab en association avec du GM-CSF,

de l’IL-2 et de l’isotrétinoïne sont présentés dans le Tableau 5 par classe de système d’organes (MedDRA) et

par catégories de fréquence définie selon les conventions suivantes : très fréquent (≥1/10) ; fréquent

 

 

 

 

 

 

 

autorisé

(≥1/100 à <1/10) ; peu fréquent (de ≥1/1, 000 àà <1/100). Dans chaque classe de fr quence, les effets

indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

 

 

 

 

Tableau 5 : Les effets indésirables survenus au cours des études cond

ites chez des patients présentant un

neuroblastome à haut risque recevant du dinutuximab en association

 

vec GM-CSF, IL-2 et isotrétinoïne.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

plus

 

 

 

Classement des systèmes

Très fréquent

 

Fréquent

 

 

Peu fréquent

organiques

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infections et infestations

 

 

 

n'est

 

 

 

 

 

 

 

 

Infec ion liée à un

 

 

 

 

 

 

dispositif, susceptibilité

 

 

 

 

médicament

 

aux infections

 

 

 

 

 

augmentée, bactériémie,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

entérocolite

 

 

 

Affections

 

Anémie

 

Neutropénie fébrile

Syndrome hémolytique

hématologiques et du

 

 

 

 

 

 

 

 

et urémique atypique

système lymphatique

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Affections du système

 

Reaction

 

Syndrome de libération

Maladie sérique

immunitaire

 

anaphylactiques,

 

de cytokine

 

 

 

 

 

hypersensibilité

 

 

 

 

 

 

Affections

Ce

 

 

 

 

 

 

Hyperthyroïdie

 

 

 

 

 

 

 

 

endocriniennes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Troubles du métabolisme

Hypokaliémie,

 

Hypomagnésémie,

 

et de la nutrition

 

hyponatrémie,

 

acidose, hypoglycémie

 

 

 

hypocalcémie,

 

 

 

 

 

 

 

 

hypophosphatémie,

 

 

 

 

 

 

 

 

hypoalbuminémie,

 

 

 

 

 

 

 

 

hyperglycémie, appétit

 

 

 

 

 

 

 

 

diminué

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Affections du système

 

 

 

 

Névralgie, neuropathie

Syndrome

nerveux

 

 

 

 

périphérique, céphalée

d’encéphalopathie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

postérieure réversible

 

 

 

 

 

 

 

Affections oculaires

 

 

 

 

Vision trouble,

Pupilles inégales

 

 

 

 

 

photophobie, mydriase

 

Affections cardiaques

 

Tachycardie (sinusale,

 

 

 

 

 

Fibrillation auriculaire,

 

 

atriale, ventriculaire)

 

 

 

 

 

arythmie ventriculaire

 

 

 

 

 

 

 

 

Classement des systèmes

Très fréquent

 

Fréquent

 

 

Peu fréquent

organiques

 

 

 

 

 

 

 

Affections vasculaires

Syndrome de fuite

 

 

 

 

 

 

 

capillaire, hypotension,

 

 

 

 

 

 

 

hypertension

 

 

 

 

 

 

Affections respiratoires,

Hypoxie, toux, dyspnée

 

Bronchospasme, œdème

 

Stridor, œdème laryngé

thoraciques et

 

 

pulmonaire

 

 

 

médiastinales

 

 

 

 

 

 

 

Affections gastro-

Diarrhée, vomissement,

 

Constipation, hémorragie

 

 

intestinales

nausée

 

gastro-intestinale basse

 

 

Affections de la peau et

Urticaire, prurit

 

Éruption

 

 

 

du tissus sous-cutané

 

 

maculopapulaire

 

 

Affections du rein et des

 

 

Rétention urinaire,

 

Insuffisance rénale

voies urinaires

 

 

protéinurie, hématurie

 

 

Troubles généraux et

Fièvre, douleur1, œdème

 

Œdème périphérique,

 

 

anomalies au site

de la face

 

frissons, fatigue,

 

 

d’administration

 

 

irritabilité, réactions au

 

 

 

 

 

site d’injection

 

 

Investigations

Numération plaquettaire

 

Gamma-

autorisé

 

Hémoculture positive

 

 

 

 

diminuée, numération

 

glutamyltransférase

 

 

 

des lymphocytes

 

augmentée,

 

 

 

 

diminuée, globules

 

créatininémie

 

 

 

 

blancs diminués,

 

augmentée, prise de

 

 

 

neutrophiles diminués,

 

poids

plus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aspartate

 

 

 

 

 

 

 

aminotransférase

 

n'est

 

 

 

 

 

augmentée, alanine-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aminotransférase

 

 

 

 

 

 

 

augmentée

 

 

 

 

 

 

 

médicament

 

 

 

 

 

 

1 Comprend : douleur abdominale, douleur abdomi ale haute, arthralgie, dorsalgie, vessie

douloureuse, douleur

osseuse, douleurs thoracique, douleur faciale, doul ur gingivale, douleur musculo-squelettique du thoraxe, myalgie, cervicalgie, névralgie, douleur oro-pharyngée, extrémités douloureuses et proctalgie.

Description de certains effets indésirables

Voir la rubrique 4.2 pour l’ajustement de la posologie ou l’interruption de ce médicament.

Voir la rubrique 4.4 pour savoir la prise

charge de certains effets indésirables.

Réactions allergiques

Ce

 

 

 

De graves réactions allergiques à la perfusion nécessitant une intervention en urgence, notamment la mise en œuvre d’un traitement pour maintenir la pression artérielle, d’un traitement bronchodilatateur, d’une corticothérapie, d’une diminution du débit de perfusion, d’une interruption de la perfusion ou d’un arrêt définitif d’Unituxin ont été rapportées.

Ces réactions incluent un œdème de la face, un œdème des voies aériennes supérieures, une dyspnée, un bronchospasme, un stridor, une urticaire, et une hypotension.

Ces réactions à la perfusion surviennent généralement au cours de la perfusion ou dans les 24 heures qui suivent l’arrêt de la perfusion d’Unituxin.

Des réactions allergiques / anaphylactiques graves ont été rapportées chez 14 % des patients. En raison de la similitude des signes et symptômes, il n’a pas été possible, dans certains cas, de distinguer une réaction à la perfusion d’une réaction d’hypersensibilité/ allergie.

Syndrome de fuite capillaire

Le syndrome de fuite capillaire était un effet indésirable très fréquent (chez 45 % des patients) et qui survenait plus fréquemment lorsque Unituxin était administrée en association avec de l’IL-2 ; ce syndrome était sévère (> Grade 3) chez 14 % des patients.

Douleurs

Généralement la douleur est survenue pendant le traitement par Unituxin et a été le plus souvent rapportée comme une douleur abdominale, une douleur généralisée, une douleur des extrémités, une douleur dorsale, une névralgie, une douleur musculo-squelettique du thorax, et une arthralgie ; 41 % des patients ont présenté des douleurs sévères. Des antalgiques, y compris des opioïdes par voie intraveineuse, doivent être administrés avant chaque perfusion d’Unituxin et poursuivis jusqu’à deux heures après la fin de la perfusion d’Unituxin.

Une neuropathie périphérique sensitive a été rapportée chez 3 % des patients et une neuropathie motrice périphérique chez 2 % des patients. Moins de 1 % des patients ont présenté une neuropathie périphérique grave.

Résultats de laboratoire anormaux

Des anomalies électrolytiques, dont des hyponatrémies et des hypokaliémies, ont été rapportées chez au moins 25% des patients qui ont reçu d’Unituxin.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicamentautoriséest importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les profe ionnels de santé déclarent

tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Aucun cas de surdosage n’a été rapporté avec le dinutuximab.plusAu cours des essais cliniques, le dinutuximab a été administré à des doses allant jusqu’à 120 mg/m2 (60 mg/m2/jour) avec un profil de sécurité similaire à celui décrit dans la rubrique 4.8. En cas de surdosage, les pa ients devront être étroitement surveillés pour déceler d’éventuels signes ou symptômes d’effets indésirables et un traitement symptomatique approprié

devra être mis en place.

 

 

n'est

 

 

 

 

5.

PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

 

5.1

Propriétés pharmacodynam ques

 

Classe pharmacothérapeutique : antinéoplasiques, anticorps monoclonaux, Code ATC : L01XC16

Mécanisme d’action

Ce

médicament

 

 

 

 

 

 

 

Le dinutuximab est un anticorps monoclonal chimérique composé des régions variables des chaînes légères

et lourdes d’origine murine et d’une région constante de la chaîne lourde IgG1 ainsi que d’une chaîne légère kappa d’origine humaine. Le dinutuximab réagit spécifiquement avec le ganglioside GD2, qui est fortement exprimé à la surface des neuroblastomes et très peu exprimé à la surface des neurones humains normaux, des fibres périphériques de la douleur et des mélanocytes cutanés.

Effets pharmacodynamiques

Il a été montré que le dinutuximab pouvait se lier aux lignées cellulaires de neuroblastomes dont on sait qu’elles expriment GD2 in vitro. De plus, il a été montré qu’il pouvait entraîner une cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) et une cytotoxicité complément-dépendant in vitro. En particulier, en présence de cellules effectrices humaines, y compris de cellules mononucléées du sang périphérique (CMSP) et granulocytes de donneurs humains normaux, le dinutuximab a permis d’induire la lyse de plusieurs lignées cellulaires de neuroblastome de manière dose-dépendante. Il a été démontré que les granulocytes étaient plus efficaces que les CMSP pour induire la cytotoxicité des cellules de neuroblastome en présence du dinutuximab, avec une augmentation de,la lyse cellulaire améliorée lors de l’ajout de GM-

CSF. De plus, les études in vivo ont montré que le dinutuximab, qu’il soit seul ou en association avec de l’IL- 2, pouvait partiellement inhiber la croissance tumorale chez la souris. L’augmentation de l’ADCC en présence de GM-CSF et d’IL-2 a justifié l’association de ces cytokines avec le dinutuximab dans les études cliniques.

Des études non cliniques ont démontré que la neurotoxicité induite par le dinutuximab est probablement due à l’induction d’une allodynie mécanique pouvant être induite par la réaction du dinutuximab avec l’antigène GD2 situé à la surface des fibres nerveuses périphériques et/ou de la gaine de myéline.

Efficacité et sécurité clinique

L’étude randomisée et contrôlée ANBL0032 a comparé les effets du dinutuximab administré en association avec du GM-CSF, de l’IL-2 et de l’isotrétinoïne à ceux de l’isotrétinoïne seule chez les sujets présentant un neuroblastome à haut risque. Le neuroblastome à haut risque était caractérisé par l’âge du patient (plus de 12 mois) et le stade de la tumeur au moment du diagnostic et/ou la présence de facteurs de risque biologiques tels que l’amplification du N-Myc.

Les patients étaient âgés de 11 mois à 15 ans et avaient préalablement répondu au moins de façon partielle à la chimiothérapie d’induction; qui avait été, suivie d’une autogreffe de cellules souches (ATCS) et de radiothérapie. Suite à l’ATCS, 226 patients ont été randomisés selon un ratio 1:1 soit dans un bras de traitement standard (six cycles d’isotrétinoïne), soit dans le bras d’immunothérapie par dinutuximab (cinq cycles de dinutuximab en association avec, en alternance, du GM-CSF et de l’’IL-2 ; associés de façon concomitante à de l’isotrétinoïne pendant 6 cycles). Le dinutuximab était administré à une dose équivalente à 17,5 mg/m2/jour pendant quatre jours consécutifs (les jours 4 à 7) des cycles de traitements 1 à 5. Le GM-

 

autorisé

CSF a été administré à la dose de 250 μg/m

 

/jour pendant 14 jours aux cycles de traitement 1, 3 et 5.. L’IL-2

 

plus

 

a été administrée en association avec du dinutuximab sous forme de perfusion continue aux cycles 2 et 4

pendant 4 jours à une dose de 3,0 MIU/m2/jour au cours de la semaine 1 puis à une dose de 4,5 MIU/m2/jour au cours de la semaine 2. Au cours des deux dernièresn'estsemaines de chacun des six cycles de traitement, les

patients des bras de traitement standard et d’immunothérapie par dinutuximab ont reçu 160 mg/m2/jour

d’isotrétinoïne par voie orale ( 80 mg/m2/deux fois par jour).

Le critère d’évaluation principalemédicamentde l’efficacité était l’EFS (survie sans événement) évaluée par

l’investigateur, définie comme le temps entre la date de randomisation et la date de la première rechute, de la progression de la maladie, de la survenue d’une tumeur maligne secondaire ou de décès.

L’analyse primaire en intention de tra ter (ITT) montré une amélioration de l’EFS dans le groupe traité par

l’immunothérapie par dinutuximab association à l’isotrétinoïne, comparé au groupe traité par

l’isotrétinoïne seule. Le taux esti é de survie à 2 ans sans événement était de 66 % parmi les sujets ayant reçu une immunothérapie par dinutuximab et isotrétinoïne, contre 48 % chez les sujets ayant reçu de l’isotrétinoïne seule (testCedu logrank p= 0,033) bien que cette différence ne soit pas statistiquement significative au seuil du risque alpha prévu pour les analyses intermédiaires.

De plus, la survie globale (OS), évaluée après un suivi de 3 ans comme critère d’efficacité secondaire, a été significativement améliorée chez les sujets en ITT traités par l’immunothérapie par dinutuximab et isotrétinoïne en comparaison des sujets traités par de l’isotrétinoïne seule. Le taux estimé de survie globale à trois ans était de 80 % pour les sujets ayant reçu une immunothérapie par dinutuximab et isotrétinoïne, contre 67 % pour ceux ayant reçu de l’isotrétinoïne seule (test du logrank p = 0,0165). Le taux de survie a été évalué après un suivi de 5 ans après l’analyse de l’EFS et continuait à montrer un avantage chez les patients ayant reçu une immunothérapie par dinutuximab comparé à ceux ayant reçu uniquement de l’isotrétinoïne. Le taux estimé de survie à 5 ans était de 74 % pour l’immunothérapie par dinutuximab, contre 57 % pour l’isotrétinoïne seule (test du logrank p = 0,030).

L’analyse en sous-groupes de l’EFS et l’OS a montré que les patients ayant une maladie résiduelle minimale, une hyperdiploïdie, ainsi que ceux ayant reçu une moelle osseuse nettoyée, n’avaient peut-être pas tiré bénéfice de l’immunothérapie par dinutuximab.

Immunogénicité

Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, il existe un potentiel d’immunogénicité. Les données issues

de plusieurs études sur le neuroblastome portant sur 409 sujets ayant des échantillons disponibles pour la détermination des anticorps antichimériques humains (HACA) ont montré que 71 sujets (17 %) ont développé des anticorps liants et 15 (4 %) ont produit des anticorps neutralisants. Les concentrations plasmatiques de dinutuximab, notamment les concentrations résiduelles, avaient tendance à être inférieures chez les patients avec HACA. Il n’existe aucune corrélation apparente entre le développement de ces anticorps et des réactions allergiques.

L’incidence de la formation d’anticorps dépend en grande partie de la sensibilité et de la spécificité du dosage, c’est pourquoi la comparaison entre l’incidence des anticorps au dinutuximab et l’incidence des anticorps à d’autres produits peut être trompeuse.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Unituxin dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Distribution

autorisé

 

Les propriétés pharmacocinétiques du dinutuximab ont été évaluées dans ne étude clinique avec Unituxin associé à du GM-CSF, de l’IL-2 et de l’isotrétinoïne. Dans cette étude, 27 enfants présentant un neuroblastome à haut risque (âge : 3,9 ± 1,9 ans) ont reçu jusqu’à 5 cycles d’Unituxin à raison de

17,5 mg/m2/jour en perfusion intraveineuse sur 10 à 20 heures pendant 4 jours consécutifs tous les 28 jours.

Le dinutuximab est une protéine pour laquelle la voie métabolique attendue est une dégradation en petits peptides et acides aminés individuels p r des enzymes protéolytiques ubiquitaires. Aucune étude sur la biotransformation classique n’ été réal sée.

La concentration plasmatique moyenne maximale (± écart-ty e) observée après la 4e perfusion était de 11,5

 

 

 

plus

(± 2,3) mcg/ml. Dans une analyse pharmacocinétique de population, la moyenne géométrique du volume de

distribution à l’état d’équilibre dynamique a été estimé à 5,2 L.

Biotransformation

médicament

n'est

 

 

 

 

 

 

Élimination

La moyenne géométriqueCede la clairance a été estimée à 0,025 l/heure et augmentait avec la taille du corps. La demi-vie terminale a été estimée à 10 (+ 6) jours.

Une analyse pharmacocinétique de population réalisée sur toutes les données cliniques disponibles montre que l’élimination du dinutuximab n’est pas modifiée par l’âge, l’origine ethnique, le sexe, les traitements concomitants (IL-2, GM-CSF) ni par la présence d’un syndrome de fuite capillaire ou d’une insuffisance rénale ou hépatique. Toutefois, la présence des HACA semble augmenter l’élimination du dinutuximab d’environ 60 %.

5.3

Données de sécurité préclinique

Toxicologie générale

Le dinutuximab (ou l’anticorps monoclonal murin 14.18) a été administré à des souris, des rats et des chiens sous forme de dose unique ou de doses multiples supérieures à la dose utilisée cliniquement. Les conclusions comprenaient le traitement des effets indésirables sur le foie des rats (congestion centrolobulaire, division cellulaire anormale, nécrose hépatocellulaire et fibrose de la paroi veineuse/fibrose interlobulaire) pouvant être liés à des troubles circulatoires et changements indiquant une augmentation de l’érythropoïèse (taux

élevé de réticulocytes et/ou numération plaquettaire élevée, démultiplication des cellules souches hématopoïétiques dans la moelle osseuse du sternum et du fémur, et/ou hématopoïèse extramédullaire au niveau du foie et de la rate). Ces changements ont été signalés comme ayant une sévérité très légère à légère et se sont résorbés ou ont eu tendance à se résorber après l’arrêt du traitement. Aucun signe clinique de toxicité au niveau du SNC n’a été observé.

Pharmacologie de sécurité

Du dinutuximab a été administré à des singes cynomolgus avec pour résultat des effets sur le système cardiovasculaire, notamment plusieurs hausses modérées de la pression artérielle (un animal sur trois) et du rythme cardiaque (deux animaux sur trois). Aucun effet direct sur les paramètres de l’électrocardiogramme ou sur le système respiratoire n’a été observé.

Autre

Des études non cliniques ont été réalisées afin d’évaluer la probabilité que le dinutuximab cause une carcinogénicité, une génotoxicité ou une toxicité pour la reproduction et le développement. Chez les rats mâles et femelles, l’administration de dinutuximab n’a entraîné aucun effet secondaire sur les organes de reproduction pour une exposition au moins 60 fois supérieure à celle observée cliniquement.

Des données non cliniques n’ont montré aucun risque particulier pour l’h mme en se basant sur les études

Polysorbate 20 (E 432)

Chlorure de sodium

Eau pour injections

conventionnelles réalisées jusqu’à aujourd’hui. Ces études étayent le trai ement actuel à base de dinutuximab

à raison de 17,5 mg/m2/jour administrés pendant quatre jours consécutifs cours de cinq traitements

mensuels.

 

 

plus

autorisé

6.

DONNÉES PHARMACEUTIQUES

n'est

 

 

 

6.1

Liste d’excipients

médicament

 

 

 

 

 

 

Histidine

 

 

 

 

 

 

 

 

6.2Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans

la rubrique 6.6.

Ce

6.3Durée de conservation

Flacon avant ouverture

18 mois

Solution diluée

La stabilité physico-chimique de la solution diluée a été démontrée pendant 24 heures à température ambiante (inférieure à25° C).

Toutefois, d’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement sauf en cas de dilution réalisée en condition d’asepsie dûment contrôlée et validée. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur.

6.4 Précautions particulières de conservation

À conserver et transporter réfrigéré (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler.
Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.
Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Flacon en verre transparent de Type Iavec un bouchon en caoutchouc de bromobutyle et une capsule amovible en aluminium, contenant 5 ml de solution concentrée pour perfusion.
Chaque carton contient un flacon.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

 

 

autorisé

Le volume exact de solution d’Unituxin à diluer pour perfusion nécessaire p ur une dose destinée au patient

(voir rubrique 4.2) doit être injecté dans une poche de solution pour perf sion de 100 ml de chlorure de

sodium à 9 mg/ml (0,9 %).

plus

 

 

 

Le volume nécessaire de dinutuximab doit être soustrait et injecté dans une poche de solution pour perfusion

de 100 ml de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %). La solution doit être mélangée en retournant doucement

la poche.

n'est

 

La dilution doit être réalisée dans des conditions aseptisées. D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédiatement. Voir la durée de co servation de la solution après dilution en rubrique 6.3. La solution diluée pour perfusion doit être utilisée dans les 24 heures suivant la préparation.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATIONmédicamentDE MISE SUR LE MARCHÉ

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

United Therapeutics Europ , Ltd.

Unither House

Ce

Curfew Bell Road

 

Chertsey

 

Surrey

 

KT16 9FG

 

Royaume-Uni

 

Tél : +44 (0) 1 932 664884

Fax : +44 (0)1932 573800

E-mail : druginfo@unither.com

8.NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/15/1022/001

9.DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

 

 

 

plus

autorisé

 

 

n'est

 

 

médicament

 

 

Ce

 

 

 

 

 

 

 

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