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Ventavis (iloprost) – Résumé des caractéristiques du produit - B01AC11

Updated on site: 10-Oct-2017

Nom du médicamentVentavis
Code ATCB01AC11
Substanceiloprost
FabricantBayer Schering Pharma AG

1.DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Ventavis 10 microgrammes/ml, solution pour inhalation par nébuliseur

Ventavis 20 microgrammes/ml, solution pour inhalation par nébuliseur

2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Ventavis 10 microgrammes/ml, solution pour inhalation par nébuliseur

1 ml de solution contient 10 microgrammes d’iloprost (sous forme d’iloprost trométamol). Une ampoule de 1 ml de solution contient 10 microgrammes d’iloprost.

Une ampoule de 2 ml de solution contient 20 microgrammes d’iloprost.

Ventavis 20 microgrammes/ml, solution pour inhalation par nébuliseur

1 ml de solution contient 20 microgrammes d’iloprost (sous forme d’iloprost trométamol). Une ampoule de 1 ml de solution contient 20 microgrammes d’iloprost.

Excipient à effet notoire:

Ventavis 10 microgrammes/ml:

1 ml contient 0,81 mg d’éthanol à 96 % (équivalent à 0,75 mg d’éthanol)

Ventavis 20 microgrammes/ml:

1 ml contient 1,62 mg d’éthanol à 96 % (équivalent à 1,50 mg d’éthanol).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.FORME PHARMACEUTIQUE

Solution pour inhalation par nébuliseur

Ventavis 10 microgrammes/ml, solution pour inhalation par nébuliseur

Solution limpide et incolore.

Ventavis 20 microgrammes/ml, solution pour inhalation par nébuliseur

Solution limpide et incolore à légèrement jaunâtre.

4.INFORMATIONS CLINIQUES

4.1Indications thérapeutiques

Traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire primitive dans le but d’améliorer la tolérance à l’effort et les symptômes chez les patients adultes en classe fonctionnelle III (NYHA).

4.2Posologie et mode d’administration

Médicament

Dispositif d’inhalation (nébuliseur) adapté à utiliser

 

 

 

 

Ventavis

Breelib

I-Neb AAD

Venta-Neb

10 microgrammes/ml

 

 

 

Ventavis

Breelib

I-Neb AAD

 

20 microgrammes/ml

 

 

 

 

Le traitement par Ventavis doit être instauré et surveillé uniquement par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’hypertension pulmonaire.

Posologie

Dose par séance de nébulisation

Le traitement par Ventavis sera débuté avec une dose de 2,5 microgrammes d’iloprost, correspondant à la quantité d'iloprost délivrée à la sortie de l’embout buccal du nébuliseur. Si cette dose est bien tolérée, les administrations suivantes doivent être réalisées à la dose de 5 microgrammes d’iloprost et maintenues à cette dose. Si la dose de 5 microgrammes est mal tolérée, elle doit être ramenée à

2,5 microgrammes d’iloprost.

Dose quotidienne

Les séances de nébulisation seront répétées 6 à 9 fois par jour, en fonction des besoins et de la tolérance du patient.

Durée du traitement

La durée du traitement dépend de l’état clinique du patient et est déterminée par le médecin. Si l’état clinique du patient se détériore malgré ce traitement, l’administration intraveineuse de prostacycline doit être envisagée.

Populations particulières

Insuffisance hépatique

L’élimination de l’iloprost est diminuée en cas d’insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2).

Afin d’éviter toute accumulation systémique indésirable du produit pendant la journée, la prudence s’impose chez ces patients lors de la phase initiale d’ajustement de la posologie. Il convient de débuter le traitement avec des doses de 2,5 microgrammes d’iloprost en utilisant

Ventavis 10 microgrammes/ml et en respectant un intervalle de 3 à 4 heures entre chaque séance de nébulisation (soit 6 prises quotidiennes au maximum). L’intervalle entre les séances de nébulisation peut ensuite être raccourci avec prudence en fonction de la tolérance individuelle. Si une dose allant jusqu’à 5 microgrammes d’iloprost est indiquée, il convient, lors de la mise en route du traitement, de respecter à nouveau un intervalle de 3 à 4 heures entre chaque séance de nébulisation. Cet intervalle pourra ensuite être raccourci en fonction de la tolérance individuelle. Après plusieurs jours de traitement, l’accumulation systémique de l’iloprost est peu probable du fait de l’interruption des prises pendant la nuit.

Insuffisance rénale

Il n’est pas nécessaire d’ajuster les doses chez les patients ayant une clairance de la créatinine

> 30 ml/min (valeur déterminée à partir de la créatininémie en utilisant la formule de Cockcroft et Gault). Les essais cliniques menés n’ont pas inclus de patient présentant une clairance de la créatinine ≤ 30 ml/min. Les données acquises avec l’administration de l’iloprost par voie intraveineuse montrent une diminution de l’élimination de l’iloprost chez les patients présentant une insuffisance rénale nécessitant une dialyse. Par conséquent, la dose doit être ajustée en suivant les mêmes recommandations que celles préconisées en cas d’insuffisance hépatique (cf. paragraphe ci-dessus).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de Ventavis chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée issue d’études cliniques contrôlées n’est disponible.

Mode d’administration

Ventavis est destiné à être administré par voie inhalée à l’aide d’un nébuliseur.

Pour éviter toute exposition accidentelle, il est recommandé de bien aérer la pièce dans laquelle la séance de nébulisation est réalisée.

La solution de Ventavis pour inhalation par nébuliseur est prête à l’emploi et doit être administrée à l’aide d’un dispositif d’inhalation (nébuliseur) adapté (voir ci-dessous et rubrique 6.6).

Les patients stabilisés avec un type de nébuliseur ne doivent pas en changer sans surveillance médicale. En effet, l'aérosol délivré à la sortie de l'embout buccal présente des caractéristiques physiques légèrement différentes en fonction du type de nébuliseur utilisé et la solution contenant la substance active peut notamment être délivrée plus rapidement avec certains d'entre eux (voir rubrique 5.2).

Breelib

Le nébuliseur Breelib est un nébuliseur portable de petite taille à tamis vibrant («Vibrating Mesh Technology ») et déclenché par la respiration. Il fonctionne en utilisant des piles électriques.

Ventavis 10 microgrammes/ml (ampoule de 1 ml) et Ventavis 20 microgrammes/ml, solutions pour inhalation par nébuliseur

Ventavis 10 microgrammes/ml, solution pour inhalation en ampoule de 1 ml délivre une dose de 2,5 microgrammes d’iloprost à la sortie de l’embout buccal du nébuliseur Breelib, Ventavis

20 microgrammes/ml, solution pour inhalation délivre une dose de 5 microgrammes d’iloprost à la sortie de l’embout buccal du nébuliseur Breelib.

Lors de l’instauration du traitement par Ventavis ou si le patient utilisait auparavant un autre nébuliseur que Breelib, la première inhalation doit être effectuée avec une ampoule de 1 ml de Ventavis 10 microgrammes/ml (voir rubrique 4.4). Si l’inhalation de Ventavis 10 microgrammes/ml est bien tolérée, la dose peut être augmentée en utilisant une ampoule de Ventavis

20 microgrammes/ml. Cette dose est celle du traitement de maintenance. Néanmoins, si la nébulisation avec Ventavis 20 microgrammes/ml n'est pas bien tolérée par le patient, la dose doit être réduite en utilisant une ampoule de 1 ml de Ventavis 10 microgrammes/ml (voir rubrique 4.4).

La durée d’une séance de nébulisation avec le nébuliseur Breelib est d’environ 3 minutes, le débit du dispositif Breelib étant plus rapide que celui des autres nébuliseurs.

L'initiation du traitement par Ventavis ou le remplacement du nébuliseur initialement utilisé pour passer au nébuliseur Breelib, doivent être réalisés sous surveillance médicale étroite afin de s’assurer de la bonne tolérance de la dose de Ventavis nébulisée et de la vitesse d’inhalation.

Dans tous les cas, se conformer aux instructions d’utilisation fournies par le fabricant avec le nébuliseur.

La cuve du nébuliseur doit être remplie avec Ventavis immédiatement avant chaque utilisation.

I-Neb AAD

Le système I-Neb AAD est un nébuliseur portable manuel à tamis vibrant (« Vibrating Mesh Technology »). Des ultrasons génèrent un aérosol en entraînant la solution à travers le tamis vibrant. Le système I-Neb AAD est adapté pour l’administration de Ventavis 10 microgrammes/ml en ampoule de 1 ml et de Ventavis 20 microgrammes/ml. Le diamètre médian aérodynamique massique (MMAD) de l’aérosol mesuré à la sortie de l’embout buccal du système de nébulisation I-Neb équipé du disque de contrôle de puissance 10 s'est montré comparable entre les solutions de Ventavis

20 microgrammes/ml (programme doré) et Ventavis 10 microgrammes /ml (programme violet) (soit un MMAD d'environ 2 micromètres). Néanmoins, la dose d'iloprost est délivrée plus rapidement en utilisant Ventavis 20 microgrammes /ml.

La dose d'iloprost délivrée par le système I-Neb AAD est déterminée par la cuve du nébuliseur et le disque de contrôle correspondant, identifiables à l'aide d'un code couleur.

Ventavis 10 microgrammes/ml, solution pour inhalation par nébuliseur en ampoule de 1 ml

Le traitement par Ventavis avec le système I-Neb est débuté à la dose de 2,5 microgrammes d’iloprost, correspondant à la quantité d’iloprost délivrée à la sortie de l’embout buccal du nébuliseur en utilisant une ampoule de 1 ml de Ventavis 10 microgrammes/ml. Si cette dose est bien tolérée, les administrations suivantes seront poursuivies à la dose de 5 microgrammes d’iloprost en utilisant une ampoule de 1 ml de Ventavis 10 microgrammes/ml qui sera la dose de maintenance. Si la dose de

5 microgrammes est mal tolérée, elle doit être diminuée à 2,5 microgrammes d’iloprost.

Ce nébuliseur détermine, en adéquation avec la fréquence respiratoire du patient, la durée requise pour qu’une dose pré-spécifiée de 2,5 ou 5 microgrammes d’iloprost soit délivrée.

Pour la dose de 2,5 microgrammes délivrée par Ventavis 10 microgrammes/ml : utiliser la cuve avec le clapet rouge et le disque de contrôle rouge.

Pour la dose de 5 microgrammes délivrée par Ventavis 10 microgrammes/ml : utiliser la cuve avec le clapet violet et le disque de contrôle violet.

Le contenu d’une ampoule de 1 ml de Ventavis 10 microgrammes/ml, identifiée par un code couleur consistant en deux anneaux, un blanc et un jaune, doit être versé dans la cuve du nébuliseur immédiatement avant chaque séance de nébulisation.

 

 

 

I-Neb AAD

Durée estimée de

Médicament

Ampoule

Dose

 

 

 

Disque

Clapet de la

la nébulisation

à utiliser

à utiliser

 

de

 

cuve

 

 

 

 

contrôle

 

 

 

 

 

 

 

Ampoule de 1 ml

2,5 µg

rouge

rouge

3,2 min

Ventavis

marquée de 2

 

 

 

 

 

 

 

 

10 µg/ml

anneaux, un blanc

5 µg

violet

violet

6,5 min

 

et un jaune

 

 

 

 

 

Ventavis 20 microgrammes/ml, solution pour inhalation par nébuliseur

 

Le traitement par Ventavis 20 microgrammes/ml ne doit être envisagé que chez les patients préalablement stabilisés à la dose de 5 microgrammes avec Ventavis 10 microgrammes/ml mais qui interrompent les séances de nébulisation avant la fin en raison d’un temps d’inhalation qui leur apparait trop long.

La concentration de Ventavis 20 microgrammes/ml est le double de celle de Ventavis 10 microgrammes, ce qui entraine une délivrance plus rapide de l'iloprost à la sortie de l'embout buccal du nébuliseur. La première administration de Ventavis 20 microgrammes/ml en relais de Ventavis 10 microgrammes/ml, doit donc être réalisée sous étroite surveillance médicale afin de contrôler la tolérance aigue de l'administration d’iloprost avec un débit plus rapide.

Ce nébuliseur détermine, en adéquation avec la fréquence respiratoire du patient, la durée requise pour qu’une dose pré-spécifiée de 5 microgrammes d’iloprost soit délivrée.

Pour la dose de 5 microgrammes délivrée en utilisant 1 ampoule de Ventavis 20 microgrammes/ml : utiliser la cuve avec le clapet doré et le disque de contrôle doré.

Le contenu d’une ampoule de 1 ml de Ventavis 20 microgrammes/ml, identifiée par un code couleur consistant en deux anneaux, un jaune et un rouge, doit être versé dans la cuve du nébuliseur immédiatement avant chaque séance de nébulisation avec le système I-Neb AAD.

Médicament

Ampoule

Dose

I-Neb AAD

 

 

à utiliser

à utiliser

 

Clapet de la cuve

Disque de contrôle

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ampoule de 1 ml

 

 

 

Ventavis

marquée de 2

5 µg

doré

doré

20 µg/ml

anneaux, un jaune

 

 

 

 

et un rouge

 

 

 

Venta-Neb

Venta-Neb est un nébuliseur portable à ultrasons alimenté par des piles électriques, qui présente des caractéristiques de nébulisation satisfaisantes pour l’administration de Ventavis 10 microgrammes/ml en ampoule de 2 ml marquée de deux anneaux, un blanc et un rose. Le MMAD mesuré de l’aérosol était de 2,6 micromètres.

Le traitement par Ventavis avec le Venta-Neb est débuté à la dose de 2,5 microgrammes d’iloprost, correspondant à la quantité d’iloprost délivrée à la sortie de l’embout buccal du nébuliseur en utilisant une ampoule de 2 ml de Ventavis 10 microgrammes/ml. Si cette dose est bien tolérée, les administrations suivantes seront poursuivies à la dose de 5 microgrammes d’iloprost en utilisant une ampoule de 2 ml de Ventavis 10 microgrammes/ml qui sera la dose de maintenance. Si la dose de

5 microgrammes est mal tolérée, elle doit être diminuée à 2,5 microgrammes d’iloprost.

Le contenu d’une ampoule de 2 ml de Ventavis 10 microgrammes/ml, solution pour inhalation par nébuliseur, identifiée par un code couleur consistant en deux anneaux, un blanc et un rose, doit être versé dans la cuve du nébuliseur immédiatement avant chaque séance de nébulisation.

Deux programmes peuvent être exécutés :

P1 Programme 1 : 5 microgrammes de substance active délivrés à la sortie de l’embout buccal, 25 cycles de nébulisation.

P2 Programme 2 : 2,5 microgrammes de substance active délivrés à la sortie de l’embout buccal, 10 cycles de nébulisation.

Le programme préréglé est sélectionné par le médecin.

Venta-Neb invite le patient à inhaler par un signal optique et acoustique. La nébulisation s’interrompt automatiquement lorsque la dose pré-sélectionnée a été délivrée.

Pour obtenir la taille de gouttelettes d'aérosol optimale pour l’administration de Ventavis

10 microgrammes/ml, solution pour inhalation par nébuliseur, il est nécessaire d’utiliser le déflecteur vert. Pour plus de détails, consulter le mode d’emploi du nébuliseur Venta-Neb.

Médicament

Ampoule

Dose d’iloprost délivrée à

Durée estimée de la

à utiliser

à utiliser

la sortie de l’embout

nébulisation

buccal

 

 

 

 

Ventavis

Ampoule de 2 ml

 

 

10 µg/ml

marquée de 2

2,5 µg

4 min

 

anneaux, un blanc

5 µg

8 min

 

et un rose

 

 

Autres types de nébuliseurs

L’efficacité et la tolérance de l’iloprost inhalé n’ont pas été établies avec d’autres types de nébuliseurs dont les caractéristiques de la nébulisation de la solution d’iloprost sont différentes.

4.3Contre-indications

-Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

-Pathologies au cours desquelles le risque hémorragique peut être majoré par les effets de Ventavis sur les plaquettes (telles que : ulcères gastro-duodénaux en évolution, traumatismes, hémorragie intracrânienne).

-Coronaropathie sévère ou angor instable.

-Infarctus du myocarde au cours des 6 mois précédents.

-Insuffisance cardiaque décompensée sans étroite surveillance médicale.

-Arythmies sévères.

-Troubles cérébro-vasculaires (tels que : accident ischémique transitoire, accident vasculaire cérébral) au cours des 3 mois précédents.

-Hypertension pulmonaire liée à une maladie veino-occlusive.

-Anomalie valvulaire congénitale ou acquise avec troubles de la fonction myocardique cliniquement significatifs non liés à l’hypertension pulmonaire.

4.4Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

L’utilisation de Ventavis est déconseillée chez les patients atteints d’hypertension pulmonaire instable avec insuffisance cardiaque droite avancée. En cas de détérioration ou d’aggravation de l’insuffisance cardiaque droite, le relais par un autre traitement devra être envisagé.

Hypotension

La pression artérielle systémique doit être surveillée lors de la mise en route du traitement par Ventavis. Afin d’éviter une majoration de l’hypotension, la prudence est requise notamment en cas de pression artérielle systémique basse, d’hypotension orthostatique ou de traitements en cours par des médicaments pouvant diminuer la pression artérielle systémique. Le traitement par Ventavis ne doit pas être instauré chez des patients dont la pression artérielle systolique est inférieure à 85 mmHg.

Il convient de rester vigilant quant à l’existence d’affections intercurrentes ou de traitements concomitants susceptibles de majorer le risque d’hypotension et de syncope (voir rubrique 4.5).

Syncope

L’effet vasodilatateur pulmonaire de l’iloprost inhalé est de courte durée (une à deux heures). La syncope est un symptôme fréquent de la maladie elle-même et peut également survenir sous traitement. Les patients présentant des syncopes en rapport avec l’hypertension pulmonaire doivent éviter tout effort inhabituel, notamment pendant leurs activités physiques. Une inhalation peut être utile avant tout exercice physique. L’augmentation de la fréquence de survenue de syncopes peut traduire un échappement thérapeutique, un manque d’efficacité et/ou une aggravation de la maladie. Il faut alors envisager un ajustement et/ou le changement du traitement (voir rubrique 4.8).

Patients atteints d’affections respiratoires

L’inhalation de Ventavis peut induire le risque de survenue de bronchospasme, en particulier chez les patients présentant une hyperréactivité bronchique (voir rubrique 4.8). En outre, le bénéfice de Ventavis n’a pas été établi en cas de broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO) ou d’asthme sévère. Les patients présentant une infection pulmonaire aiguë, une BPCO ou un asthme sévère doivent être surveillés attentivement.

Maladie veino-occlusive pulmonaire

Les traitements vasodilatateurs pulmonaires peuvent aggraver de façon significative l’état cardiovasculaire des patients ayant une maladie veino-occlusive pulmonaire. En cas d'apparition d’un œdème aigu du poumon, la possibilité d'une maladie veino-occlusive sous-jacente doit être envisagée et le traitement par Ventavis doit être interrompu.

Interruption du traitement

En cas d’interruption du traitement par Ventavis, le risque d’effet rebond ne peut être formellement exclu. Une surveillance étroite des patients est de rigueur en cas d’arrêt de l’iloprost et le relais par un autre traitement doit être envisagé chez les patients présentant un état clinique critique.

Insuffisance rénale ou hépatique

Les données acquises avec l’administration intraveineuse de l’iloprost montrent une diminution de l’élimination en cas d’altération de la fonction hépatique et chez les insuffisants rénaux dialysés (voir rubrique 5.2). L’initiation du traitement devra être prudente. Il est recommandé de respecter un intervalle de 3 à 4 heures entre les prises (voir rubrique 4.2).

Glycémie

L’administration orale d’iloprost clathrate chez le chien pendant une durée prolongée allant jusqu’à un an s’est accompagnée d’une légère augmentation de la glycémie à jeun. Il n’est pas exclu qu’il en soit de même chez l’être humain en cas de traitement prolongé par Ventavis.

Exposition accidentelle à Ventavis

Pour éviter toute exposition accidentelle, il est recommandé d’utiliser Ventavis avec des nébuliseurs déclenchés par l’inspiration (tels que le Breelib ou l’I-Neb) dans une pièce bien ventilée.

Les nouveau-nés, les jeunes enfants et les femmes enceintes ne doivent pas être exposés à Ventavis dans l’air ambiant.

Contact avec la peau et les yeux, ingestion orale

La solution de Ventavis pour inhalation par nébulisation ne doit pas entrer en contact avec la peau et les yeux ; l’ingestion orale de Ventavis doit être évitée. L’inhalation du produit doit être réalisée uniquement à l’aide d’un embout buccal, en évitant toute administration par l’intermédiaire d’un masque facial.

Ventavis contient de l’éthanol

Ce médicament contient une faible quantité d’éthanol (alcool), inférieure à 100 mg par dose.

Passage au nébuliseur Breelib

Les données cliniques disponibles concernant l’utilisation du nébuliseur Breelib sont limitées. La première utilisation de Breelib chez les patients utilisant un autre dispositif de nébulisation au préalable, doit être effectuée à la dose de 2,5 microgrammes d’iloprost délivrée à la sortie de l’embout buccal en utilisant une ampoule de 1 ml de Ventavis 10 microgrammes/ml et sous étroite surveillance médicale afin de s’assurer que l’administration plus rapide d'iloprost avec le nébuliseur Breelib est bien tolérée. La première nébulisation avec Breelib doit être effectuée à la dose de 2,5 microgrammes même si les patients étaient déjà stabilisés à la dose de 5 microgrammes avec le dispositif de nébulisation qu'ils utilisaient habituellement (voir rubrique 4.2).

4.5Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

L’iloprost peut potentialiser l’effet des agents vasodilatateurs et antihypertenseurs, et ainsi favoriser le risque d’hypotension (voir rubrique 4.4). La prudence est recommandée en cas d’administration concomitante de Ventavis et d’autres agents antihypertenseurs ou vasodilatateurs, une adaptation de la posologie pouvant alors être nécessaire.

Compte tenu de l’effet inhibiteur de l’iloprost sur les fonctions plaquettaires, son association avec les substances suivantes peut augmenter l’inhibition plaquettaire induite par l’iloprost et, en conséquence, le risque de saignement:

des anticoagulants, tels que

-l’héparine,

-les anticoagulants oraux (soit de type coumarinique ou directs),

ou d’autres inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire, tels que

-l’acide acétylsalicylique,

-les anti-inflammatoires non stéroïdiens,

-les inhibiteurs non sélectifs de la phosphodiestérase telle que la pentoxifylline,

-les inhibiteurs sélectifs de la phosphodiestérase 3 (PDE3) tels que le cilostazol ou l’anagrélide,

-la ticlopidine,

-le clopidogrel,

-les antagonistes de la glycoprotéine IIb/IIIa, tels que

o

l’abciximab,

o

l’eptifibatide,

ole tirofiban,

-le défibrotide.

Une surveillance attentive des patients sous anticoagulants ou autres inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire, selon les modalités conventionnelles de la pratique médicale, est recommandée.

La perfusion intraveineuse d’iloprost n’a aucun effet sur la pharmacocinétique de la digoxine lorsqu’elle est administrée en doses répétées par voie orale ou sur celle de l’activateur tissulaire du plasminogène (t-PA) lors d’une administration concomitante aux patients.

Bien qu’aucune étude clinique n’ait été réalisée, des études in vitro étudiant le potentiel inhibiteur de l’iloprost sur l’activité des enzymes du cytochrome P450 n’ont pas mis en évidence d’effet prédictif d’une inhibition significative du métabolisme des médicaments subissant cette voie de dégradation.

4.6Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Les études menées chez l’animal ont mis en évidence des effets sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Il existe des données limitées sur l’utilisation de l’iloprost chez la femme enceinte. Il convient néanmoins de prendre en considération le bénéfice du traitement et l’utilisation de Ventavis pourra être envisagée chez les femmes qui décident de poursuivre leur grossesse malgré les risques connus en cas d’hypertension artérielle pulmonaire pendant la grossesse.

Allaitement

Le passage de l’iloprost/ses métabolites dans le lait maternel n'a pas été évalué. De très faibles concentrations d’iloprost ont été retrouvées dans le lait chez les rates (voir rubrique 5.3). L’éventualité d’un risque pour l’enfant allaité ne pouvant être exclue, il est préférable de ne pas allaiter pendant le traitement par Ventavis.

Fertilité

Les études menées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères de l'iloprost sur la fertilité.

4.7Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Chez les patients présentant des symptômes d’hypotension tels que des sensations vertigineuses, le traitement par Ventavis a une influence importante sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

La prudence est de rigueur en début du traitement et jusqu’à ce que la tolérance individuelle du patient soit déterminée.

4.8Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables résultent de l’effet local lié à l’administration par inhalation de l’iloprost, tels qu’une toux, et de l’activité liée aux propriétés pharmacologiques des prostacyclines.

Les effets indésirables observés le plus fréquemment (20 %) dans les essais cliniques étaient : vasodilatation (dont hypotension), céphalées et toux. Les effets indésirables les plus graves ont été : hypotension, saignements et bronchospasme.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables rapportés ci-dessous sont issus des données regroupées à partir des essais cliniques de phase II et de phase III qui ont inclus 131 patients traités par le médicament et des données de surveillance depuis la commercialisation. Les fréquences des effets indésirables sont définies comme suit : très fréquent (≥1/10) et fréquent (≥1/100 à <1/10). Les effets indésirables rapportés depuis la commercialisation et dont la fréquence ne peut être estimée à partir des données issues des essais cliniques, figurent dans la colonne intitulée « Fréquence indéterminée ».

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Classe de systèmes

Très fréquent

Fréquent

Fréquence

d’organes

(1/10)

(1/100, <1/10)

indéterminée (ne

(MedDRA)

 

 

peut être estimée

 

 

 

sur la base des

 

 

 

données

 

 

 

disponibles)

Affections

Saignements*§

 

Thrombopénie

hématologiques et du

 

 

 

système lymphatique

 

 

 

Affections du système

 

 

Hypersensibilité

immunitaire

 

 

 

Affections du système

Céphalées

Sensations

 

nerveux

 

vertigineuses

 

Affections cardiaques

 

Tachycardie

 

 

 

Palpitations

 

Affections vasculaires

Vasodilatation

Syncope§ (voir

 

 

Bouffées

rubrique 4.4)

 

 

vasomotrices

Hypotension*

 

Affections respiratoires,

Sensation de

Dyspnée

Bronchospasme*

thoraciques et

gêne/douleur

Douleur

(voir

médiastinales

thoracique

laryngopharyngée

rubrique 4.4)/

 

Toux

Irritation de la gorge

Sibilants

 

 

 

 

Affections gastro-

Nausées

Diarrhée

Dysgueusie

intestinales

 

Vomissement

 

 

 

Irritation (incluant des

 

 

 

douleurs) au niveau de

 

 

 

la bouche et de la

 

 

 

langue

 

Affections de la peau et

 

Rash cutané

 

du tissu sous-cutané

 

 

 

Affections musculo-

Douleur des

 

 

squelettiques et

mâchoires/trismus

 

 

systémiques

 

 

 

Troubles généraux et

Œdème périphérique§

 

 

anomalies au site

 

 

 

d’administration

 

 

 

* Des cas ayant engagé le pronostic vital et/ou fatals ont été rapportés.

§ Voir rubrique « Description de certains effets indésirables particuliers »

Description de certains effets indésirables particuliers

Les saignements (épistaxis et hémoptysie, principalement) ont été très fréquents, comme cela est attendu dans cette population de patients dont une large proportion est sous traitement anticoagulant associé. Le risque de saignement peut être accru chez les patients recevant simultanément des inhibiteurs potentiels de l’agrégation plaquettaire ou des anticoagulants (voir rubrique 4.5). Les cas fatals ont inclus des hémorragies cérébrales et intracrâniennes.

Les syncopes sont une manifestation fréquente de la maladie elle-même, mais elles peuvent également survenir sous traitement. L’augmentation de la fréquence des syncopes doit faire évoquer une aggravation de la maladie ou un manque d’efficacité du médicament (voir rubrique 4.4).

Au cours des essais cliniques, des œdèmes périphériques ont été rapportés chez 12,2 % des patients traités par l’iloprost et 16,2 % des patients ayant reçu le placebo. Les œdèmes périphériques sont une

manifestation très fréquente de la maladie elle-même, mais ils peuvent également survenir sous traitement. La fréquence des œdèmes périphériques doit faire évoquer une aggravation de la maladie ou un manque d’efficacité du médicament.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9Surdosage

Symptômes

Des cas de surdosage ont été rapportés. Les symptômes d’un surdosage sont principalement liés à l’effet vasodilatateur de l’iloprost.

Les symptômes fréquemment observés suite à un surdosage sont : des sensations vertigineuses, des céphalées, des bouffées vasomotrices, des nausées, des douleurs dans les mâchoires ou le dos. Peuvent également être observés : une hypotension, une augmentation de la pression artérielle, une bradycardie ou une tachycardie, des vomissements, des diarrhées, ou des douleurs dans les membres.

Conduite à tenir

Aucun antidote n’est connu. En cas de surdosage, il est recommandé d’interrompre la nébulisation, d’assurer une surveillance clinique et d’instaurer un traitement symptomatique si besoin.

5.PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: agents anti-thrombotiques, antiagrégants plaquettaires, à l’exception de l’héparine, Code ATC: B01AC11

L’iloprost, principe actif de Ventavis, est un analogue synthétique de la prostacycline. Les effets pharmacologiques suivants ont été observés in vitro:

Inhibition de l’agrégation, de l’adhésion et de la sécrétion plaquettaire

Dilatation des artérioles et des veinules

Augmentation de la densité capillaire et diminution de l’hyperperméabilité vasculaire induite par des médiateurs tels que la sérotonine ou l’histamine dans la microcirculation

Stimulation du potentiel fibrinolytique endogène

Les effets pharmacologiques après inhalation de Ventavis sont les suivants :

Vasodilatation directe au niveau de la circulation artérielle pulmonaire, entraînant une amélioration significative de la pression artérielle pulmonaire, de la résistance vasculaire pulmonaire et du débit cardiaque, ainsi que de la saturation de l’oxygène dans le sang veineux mêlé.

Dans une étude randomisée de faible effectif, conduite en double aveugle et contrôlée contre placebo sur une durée de 12 semaines (Etude STEP), 34 patients initialement traités par bosentan 125 mg deux fois par jour depuis au moins 16 semaines et dont l’état clinique hémodynamique était stable avant inclusion, ont bien toléré l’association d’iloprost inhalé à la concentration de 10 microgrammes/ml (jusqu’à 5 microgrammes 6 à 9 fois par jour durant les heures d’éveil). La moyenne de la dose quotidienne inhalée était de 27 microgrammes et la moyenne du nombre d’inhalations par jour était de 5,6. Les effets indésirables aigus chez les patients recevant de façon concomitante le bosentan et l’iloprost correspondaient à ceux observés au cours d’une étude de phase III sur un plus large effectif de patients et au cours de laquelle les patients n’étaient traités que par l’iloprost. Il ne peut être tiré de

conclusion fiable concernant l’efficacité de cette association compte tenu de la courte durée de l’étude et de la faible taille de l’échantillon étudié.

Aucune donnée clinique comparant directement, chez un même patient, la réponse hémodynamique aiguë à l’iloprost administré par voie intraveineuse et en inhalation n’est actuellement disponible. Les variations hémodynamiques observées sont en faveur d’une réponse aiguë, avec effet préférentiel de l’iloprost sur la circulation pulmonaire lorsqu’il est administré par voie inhalée. L’effet vasodilatateur pulmonaire d’une inhalation unique disparaît en une à deux heures.

La valeur pronostique de ces observations hémodynamiques aiguës est cependant limitée car la réponse en aiguë n’est pas toujours corrélée avec un bénéfice à long terme d’un traitement par l’iloprost inhalé.

Données d’efficacité chez des patients adultes atteints d’hypertension artérielle pulmonaire

Une étude de phase III, randomisée, en double aveugle, multicentrique, contrôlée contre placebo (étude RRA02997) a été conduite chez 203 patients adultes (iloprost inhalé à la concentration de 10 microgrammes/ml : n=101, placebo : n=102) présentant une hypertension pulmonaire stable.

L’iloprost inhalé (ou le placebo) venait s’ajouter aux différents traitements déjà utilisés par le patient et pouvant inclure des anticoagulants, vasodilatateurs (ex : inhibiteurs calciques), diurétiques, oxygène ou digitaliques mais pas de PGI2 (prostacycline ou ses analogues). Parmi les patients inclus,

108 patients présentaient une hypertension artérielle pulmonaire primitive, 95 une hypertension artérielle pulmonaire secondaire associée, pour 56 d’entre eux, à une maladie thromboembolique chronique, pour 34 d’entre eux, à une connectivite (incluant CREST et sclérodermie) et pour 4 d’entre eux à la prise d’un anorexigène. Les valeurs du test de marche à 6 minutes à l’inclusion ont révélé une limitation modérée de la capacité à l’effort : valeur moyenne : 332 mètres dans le groupe iloprost (valeur médiane : 340 mètres) et 315 mètres dans le groupe placebo (valeur médiane : 321 mètres). Dans le groupe iloprost, la valeur médiane de la dose quotidienne inhalée était de 30 microgrammes (valeurs extrêmes : 12,5 et 45 microgrammes/jour). Le critère principal d’efficacité défini pour cette étude était un critère combiné associant : une amélioration par rapport à la valeur initiale d’au moins 10% de la capacité à l’effort (mesurée par un test de marche à 6 minutes) à 12 semaines et une amélioration par rapport à la valeur initiale d’au moins une classe sur la classification NYHA à

12 semaines et l’absence d’aggravation de l’hypertension pulmonaire ou de décès durant ces

12 semaines. Sur ce critère combiné, le taux de réponses était de 16,8 % (17/101) dans le groupe iloprost et de 4,9 % (5/102) dans le groupe placebo (p=0,007).

Le test de marche à 6 minutes était augmenté en moyenne de 22 mètres après 12 semaines de traitement dans le groupe iloprost (-3,3 mètres dans le groupe placebo ; analyse réalisée sans valeur substitutive pour les décès ou les valeurs manquantes dans chacun des groupes).

Dans le groupe iloprost, la classe NYHA a été améliorée chez 26 % des patients (placebo 15 %) (p=0,032), inchangée chez 67,7 % des patients (placebo 76 %) et diminuée chez 6,3 % des patients (placebo 9 %). Les paramètres hémodynamiques invasifs ont été mesurés au début et après

12 semaines de traitement.

L’analyse en sous-groupes a montré l’absence d’effet du traitement comparativement au placebo sur le test de marche à 6 minutes pour le sous-groupe de patients présentant une hypertension pulmonaire secondaire.

Une augmentation moyenne de la distance parcourue en 6 minutes de 44,7 mètres par rapport à une valeur moyenne à l’inclusion de 329 mètres était retrouvée après 12 semaines de traitement par iloprost inhalé dans le sous-groupe des 49 patients présentant une hypertension pulmonaire primitive. Dans le groupe placebo, la variation observée par rapport à la valeur initiale moyenne de 324 mètres était de -7,4 mètres (analyse réalisée sans valeur substitutive pour les décès ou les données manquantes dans chacun des groupes).

Population pédiatrique

Aucune étude n’a été réalisée avec Ventavis dans l’hypertension pulmonaire chez l’enfant.

5.2Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après administration d’iloprost par inhalation à la concentration de 10 microgrammes/ml chez des patients atteints d’hypertension pulmonaire ou chez des volontaires sains (dose d’iloprost délivrée à la sortie de l’embout buccal : 5 microgrammes; durée de nébulisation comprise entre

4,6 et 10,6 minutes), les concentrations sériques maximales moyennes d’iloprost mesurées en fin d’inhalation ont été d’environ 100 à 200 picogrammes/ml. Elles diminuaient ensuite avec des demi- vies comprises entre environ 5 et 25 minutes. Dans les 30 minutes à 2 heures suivant la fin de l’inhalation, l’iloprost n’est plus décelable dans le compartiment central (limite de quantification : 25 picogrammes/ml).

Distribution

Aucune étude de la distribution n’a été effectuée après inhalation.

Après perfusion intraveineuse chez des volontaires sains, le volume de distribution apparent à l’état d’équilibre était de 0,6 à 0,8 l/kg. La fixation totale de l’iloprost aux protéines plasmatiques est indépendante de la concentration entre 30 et 3 000 picogrammes/ml et se situe autour de 60 %, dont 75 % liés à l’albumine.

Biotransformation

Aucune étude du métabolisme de l’iloprost après inhalation de Ventavis n’a été effectuée.

Après administration intraveineuse, l’iloprost est largement métabolisé par beta-oxydation de la chaîne latérale carboxylique. L’iloprost n’est pas éliminé sous forme inchangée. Son principal métabolite est le tétranor-iloprost, qui est retrouvé dans les urines sous forme libre et conjuguée. Les études chez l’animal ont montré que le tétranor-iloprost est pharmacologiquement inactif. Les résultats d’études in vitro suggèrent que la voie de métabolisme du CYP 450 ne joue qu’un rôle mineur dans la biotransformation de l’iloprost. D’autres études in vitro indiquent que le métabolisme pulmonaire de l’iloprost est similaire après administration par voie intraveineuse ou par inhalation.

Élimination

Aucune étude de l’élimination n’a été effectuée après inhalation.

Chez des sujets dont les fonctions hépatiques et rénales sont normales, l’élimination de l’iloprost après perfusion intraveineuse se caractérise dans la plupart des cas par un schéma bi-phasique avec des demi-vies moyennes respectives de 3 à 5 minutes et de 15 à 30 minutes. La clairance totale de l’iloprost est de l’ordre de 20 ml/kg/min, ce qui suggère une contribution extra-hépatique dans le métabolisme de l’iloprost.

Une étude d’équilibre des masses a été réalisée à l’aide de 3H-iloprost chez des sujets sains. Après perfusion intraveineuse, la récupération de la radioactivité totale a été de 81 %, et les récupérations dans les urines et les fèces ont été respectivement de 68 % et de 12 %. Les métabolites sont éliminés du plasma et des urines en 2 phases, dont les demi-vies calculées sont d’environ 2 et 5 heures (plasma) et 2 et 18 heures (urine).

Caractéristiques pharmacocinétiques après utilisation des différents nébuliseurs

Nébuliseur Breelib:

Les caractéristiques pharmacocinétiques de l’iloprost administré avec le nébuliseur Breelib et le nébuliseur I-Neb AAD ont été comparées après inhalation de doses uniques de 2,5 ou 5 microgrammes d’iloprost au cours d’une étude croisée randomisée menée chez 27 patients préalablement stabilisés cliniquement avec Ventavis 10 microgrammes/ml administré avec le nébuliseur I-Neb AAD. Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) et les expositions systémiques (ASC(0-t)) ont augmenté proportionnellement à la dose avec le nébuliseur Breelib.

Après inhalation de 5 microgrammes d’iloprost en utilisant Ventavis 20 microgrammes/ml avec le nébuliseur Breelib, la Cmax et l’ASC(0-t) ont été plus élevées respectivement de 77 % et 42 %, par comparaison avec l’inhalation de la même dose en utilisant Ventavis 10 microgrammes/ml avec le système I-Neb AAD. La Cmax et l’ASC (0-t) de l’iloprost, après inhalation avec le nébuliseur Breelib, sont toutefois restées dans les limites des valeurs qui ont été observées avec Ventavis

10 microgrammes/ml en utilisant d’autres inhalateurs dans les différentes études.

Nébuliseur I-Neb AAD:

La pharmacocinétique de l’iloprost administré sur une durée de nébulisation prolongée a été spécifiquement étudiée dans une étude croisée randomisée incluant 19 hommes adultes sains comparant l’inhalation d'une dose unique de Ventavis 10 microgrammes/ml et de Ventavis

20 microgrammes/ml avec le système I-Neb (dose de 5 microgrammes d’iloprost délivrée à la sortie de l’embout buccal). L’exposition systémique (ASC(0-t)) mesurée avec chacune des formulations était comparable. La concentration sérique maximale (Cmax) mesurée avec Ventavis 20 microgrammes/ml était environ 30 % supérieure à la Cmax obtenue après inhalation de Ventavis 10 microgrammes/ml, ce qui était en lien avec la durée de nébulisation plus courte avec Ventavis 20 microgrammes/ml.

Populations particulières de patients

Insuffisance rénale

Une étude par perfusion intraveineuse de l’iloprost a montré que la clairance du médicament est significativement plus faible chez des patients atteints d’insuffisance rénale au stade terminal et en dialyse discontinue (CL moyenne = 5 ± 2 ml/minute/kg) que chez des insuffisants rénaux non dialysés (CL moyenne = 18 ± 2 ml/minute/kg).

Insuffisance hépatique

L’iloprost étant intensément métabolisé au niveau hépatique, les altérations de la fonction hépatique influent sur les concentrations plasmatiques du produit. Au cours d’une étude par voie intraveineuse, les résultats obtenus chez 8 patients atteints de cirrhose hépatique ont permis d’estimer la clairance moyenne à 10 ml/minute/kg.

Sexe

Il n’a pas été mis en évidence de retentissement du sexe sur la pharmacocinétique de l’iloprost.

Sujets âgés

Les caractéristiques pharmacocinétiques n’ont pas été étudiées chez les sujets âgés.

5.3Données de sécurité préclinique

Toxicité systémique

Au cours des études de toxicité aiguë, l’administration par voie orale et intraveineuse d’iloprost en dose unique a entraîné des symptômes sévères d’intoxication ou la mort des animaux (voie intraveineuse) à des posologies environ deux fois plus élevées que la dose thérapeutique intraveineuse. Du fait de la forte activité pharmacologique de l’iloprost et compte tenu des doses unitaires utilisées pour l’usage thérapeutique, les résultats observés lors des études de toxicité aiguë ne sont pas prédictifs d’un risque d’effets indésirables en administration aiguë chez l’homme. Comme attendu avec une prostacycline, l’iloprost a entraîné des effets hémodynamiques (vasodilatation, rougeur cutanée, hypotension, inhibition des fonctions plaquettaires, détresse respiratoire) et des signes généraux d’intoxication, tels qu’apathie, troubles de la marche et modifications posturales.

La perfusion intraveineuse/sous cutanée continue d’iloprost pendant des périodes allant jusqu’à

26 semaines chez des rongeurs et des non rongeurs n’a pas provoqué de toxicité organique à des doses 14 à 47 fois supérieures à l’exposition systémique chez l’homme. Les seules observations ont été les effets pharmacologiques attendus : hypotension, rougeur cutanée, dyspnée, accélération de la motilité intestinale.

Lors d’une étude d’inhalation chronique menée chez le rat sur 26 semaines, la dose maximale pouvant être administrée correspondant à 48,7 microgrammes/kg/jour, a été identifiée comme la dose sans effet indésirable (NOAEL, “no observed adverse effect level”). Les expositions systémiques atteintes après inhalation étaient plus de 10 fois supérieure à l’exposition thérapeutique correspondante chez l’homme (Cmax, ASC cumulative).

Potentiel génotoxique et tumorigène

Les études in vitro (sur bactéries, cellules de mammifères et lymphocytes humains) et in vivo (test du micronucleus) sur les effets génotoxiques n’ont pas mis en évidence de potentiel mutagène.

Aucun potentiel tumorigène de l’iloprost n’a été observé au cours des études menées chez le rat et la souris.

Toxicité sur la reproduction

Au cours des études de toxicité embryo-fœtale chez le rat, l’administration intraveineuse continue d’iloprost a entraîné des anomalies non dose-dépendantes de phalanges uniques des pattes antérieures chez certains fœtus/petits.

Ces altérations ne sont pas considérées comme des effets tératogènes, mais sont plus probablement liées à l’induction par l’iloprost d’un retard de croissance au cours de la phase finale de l’organogénèse, en raison de modifications hémodynamiques au niveau fœto-placentaire. Aucun trouble du développement post-natal ni des fonctions de reproduction n’a été constaté dans la descendance témoignant du fait que le retard de croissance intra-utérin a été compensé au cours du développement post-natal. Lors d’études comparables d’embryotoxicité menées chez le lapin et le singe, aucune anomalie digitale de ce type ni aucune anomalie structurelle macroscopique n’a été observée, même après des doses beaucoup plus élevées, dépassant plusieurs fois la dose utilisée en thérapeutique. Chez le rat, l’iloprost et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel en faibles quantités (moins de 1 % de la dose d’iloprost administrée par voie intraveineuse). Aucun trouble du développement post-natal ni des fonctions de reproduction n’a été constaté chez les animaux exposés lors de l’allaitement.

Tolérance locale, potentiel de sensibilisation par contact et d’antigénicité

Chez le rat, l’inhalation d’iloprost à la concentration de 20 microgrammes/ml jusqu’à 26 semaines n’a provoqué aucune irritation locale des voies respiratoires supérieures et inférieures.

Une étude de sensibilisation dermique (test de maximisation) et un test d’antigénicité chez le cobaye n’ont révélé aucun potentiel à induire une sensibilisation.

6.DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1Liste des excipients

Trométamol Éthanol 96 % Chlorure de sodium

Acide chlorhydrique (pour ajustement du pH) Eau pour préparations injectables

6.2Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3Durée de conservation

Ventavis 10 microgrammes/ml, solution pour inhalation par nébuliseur 2 ans.

Ventavis 20 microgrammes/ml, solution pour inhalation par nébuliseur 5 ans.

6.4Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5Nature et contenu de l’emballage extérieur

Ventavis 10 microgrammes/ml, solution pour inhalation par nébuliseur

Ampoules de 1 ml, incolores, en verre de type I, contenant 1 ml de solution pour inhalation par nébuliseur, identifiées par un code couleur composé de deux anneaux (blanc et jaune).

Ampoules de 3 ml, incolores, en verre de type I, contenant 2 ml de solution pour inhalation par nébuliseur, identifiées par un code couleur composé de deux anneaux (blanc et rose).

Ampoules de 1 ml de solution pour inhalation par nébuliseur (à utiliser avec les nébuliseurs Breelib ou I-Neb AAD) :

Boîtes contenant :

30 ampoules

42 ampoules.

Conditionnement multiple contenant :

168 (4 × 42) ampoules,

168 (4 × 42) ampoules conditionnées avec le kit de consommables Breelib (contenant 1 embout buccal et 1 cuve).

Ampoules de 2 ml de solution pour inhalation par nébuliseur (à utiliser avec le nébuliseur Venta-Neb) :

Boîtes contenant :

30 ampoules

90 ampoules

100 ampoules

300 ampoules.

Conditionnement contenant :

90 (3 × 30) ampoules

300 (10 × 30) ampoules.

Ventavis 20 microgrammes/ml, solution pour inhalation par nébuliseur

Ampoules de 1 ml, incolores, en verre de type I, contenant 1 ml de solution pour inhalation par nébuliseur, identifiées par un code couleur consistant en deux anneaux, un jaune et un rouge.

Ampoules de 1 ml de solution pour inhalation par nébuliseur (à utiliser avec les nébuliseurs Breelib ou I-Neb AAD) :

Boîtes contenant :

30 ampoules

42 ampoules.

Conditionnement contenant :

168 (4 × 42) ampoules

168 (4 × 42) ampoules conditionnées avec le kit de consommables Breelib (contenant 1 embout buccal et 1 cuve).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6Précautions particulières d’élimination et manipulation

Lors de chaque séance de nébulisation, verser tout le contenu d’une ampoule de Ventavis dans la cuve immédiatement avant l’emploi.

Eliminer toute solution restant dans le nébuliseur après la séance de nébulisation. En outre, les instructions d’hygiène et de nettoyage des nébuliseurs fournies par les fabricants des dispositifs doivent être soigneusement respectées.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7.TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Bayer Pharma AG

D-13342 Berlin

Allemagne

8. NUMÉROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ Ventavis 10 microgrammes/ml, solution pour inhalation par nébuliseur

EU/1/03/255/001

EU/1/03/255/002

EU/1/03/255/003

EU/1/03/255/004

EU/1/03/255/005

EU/1/03/255/006

EU/1/03/255/007

EU/1/03/255/008

EU/1/03/255/011

EU/1/03/255/013

Ventavis 20 microgrammes/ml, solution pour inhalation par nébuliseur

EU/1/03/255/009

EU/1/03/255/010

EU/1/03/255/012

EU/1/03/255/014

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 16 Septembre 2003

Date du dernier renouvellement : 26 Août 2013

10.DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.

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