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Victrelis (boceprevir) – Résumé des caractéristiques du produit - J05AE

Updated on site: 10-Oct-2017

Nom du médicamentVictrelis
Code ATCJ05AE
Substanceboceprevir
FabricantMerck Sharp

1.DENOMINATION DU MEDICAMENT

Victrelis 200 mg gélules

2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque gélule contient 200 mg de bocéprévir.

Excipient à effet notoire

Chaque gélule contient 56 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

Chaque gélule est composée d’une tête opaque jaune-brun portant le logo « MSD » imprimé à l’encre rouge, et d’un corps opaque blanc cassé portant le code « 314 » imprimé à l’encre rouge.

4.DONNEES CLINIQUES

4.1Indications thérapeutiques

Victrelis est indiqué dans le traitement de l’hépatite C chronique (CHC) due au virus VHC de génotype 1, en association avec le peginterféron alfa et la ribavirine, chez les patients adultes atteints de maladie hépatique compensée, non préalablement traités ou en échec à un précédent traitement (voir rubriques 4.4 et 5.1).

4.2Posologie et mode d’administration

Le traitement par Victrelis doit être initié et suivi par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’hépatite C chronique.

Posologie

Victrelis doit être administré en association avec le peginterféron alfa et la ribavirine. Les Résumés des Caractéristiques du Produit du peginterféron alfa et de la ribavirine (PR) doivent être consultés avant l’instauration du traitement par Victrelis.

La posologie recommandée de Victrelis est de 800 mg administrés par voie orale trois fois par jour avec de la nourriture (un repas ou un en-cas léger). La dose journalière maximale de Victrelis est de 2 400 mg. L’administration sans nourriture peut être associée à une perte d’efficacité marquée en raison d’une exposition sous-optimale.

Patients non cirrhotiques non préalablement traités ou en échec à un précédent traitement

Pour certains sous-groupes, les recommandations posologiques suivantes diffèrent des schémas étudiés dans les essais de phase 3 (voir rubrique 5.1).

Tableau 1

Durée du traitement adaptée en fonction de la cinétique virale précoce (Response-Guided Therapy/RGT) chez les patients non cirrhotiques non préalablement traités ou en échec à un précédent traitement par interféron et ribavirine

 

EVALUATION*

 

 

 

(Taux d’ARN-VHC)

 

ACTION

 

A la

A la semaine

 

 

semaine de

de

 

 

 

traitement 8

Traitement 24

 

 

 

 

 

Durée du traitement = 28 semaines

 

 

 

1.

Administrer peginterféron alfa et

 

 

 

 

ribavirine pendant 4 semaines, puis

 

Indétectable

Indétectable

2.

Poursuivre avec les trois

Patients non

 

médicaments (peginterféron alfa et

 

 

 

préalablement

 

 

 

ribavirine [PR] + Victrelis) et

traités

 

 

 

arrêter le traitement à la fin de la

 

 

 

 

semaine 28 (S 28).

 

 

 

Durée du traitement = 48 semaines

 

 

 

1.

Administrer peginterféron alfa et

 

 

 

 

ribavirine pendant 4 semaines, puis

 

 

 

2.

Poursuivre avec les trois

 

Détectable

Indétectable

 

médicaments (PR + Victrelis)

 

 

 

 

jusqu’à la fin de S 36, puis

 

 

 

3.

Administrer peginterféron alfa et

 

 

 

 

ribavirine et arrêter le traitement à la

 

 

 

 

fin de S 48.

 

 

 

Durée du traitement = 48 semaines

 

Indétectable

Indétectable

1.

Administrer peginterféron alfa et

Patient en

 

 

 

ribavirine pendant 4 semaines, puis

 

 

2.

Poursuivre avec les

échec à un

 

 

 

 

 

trois médicaments (PR + Victrelis)

précédent

 

 

 

 

 

 

jusqu’à la fin de la semaine 36, puis

traitement

Détectable

Indétectable

 

3.

Administrer peginterféron alfa et

 

 

 

 

 

 

 

ribavirine et arrêter le traitement à la

 

 

 

 

fin de S 48.

*Règles d’arrêt de traitement :

Si le patient a un taux d’acide ribonucléique du virus de l’hépatite C (ARN-VHC) supérieur ou égal à 1 000 UI/mL à S 8, arrêter la trithérapie.

Si le patient a un taux d’ARN-VHC supérieur ou égal à 100 UI/mL à S 12, arrêter la trithérapie.

Si le patient a un taux d’ARN-VHC détectable confirmé à S 24, arrêter la trithérapie.

Dans les essais cliniques, l’ARN-VHC plasmatique a été mesuré par méthode Roche COBAS Taqman 2.0, avec une limite de détection à 9,3 UI/mL et une limite de quantification à 25 UI/mL.

Ce schéma n’a été testé que chez les patients répondeurs lents en échec à un précédent traitement (voir rubrique 5.1).

Tous les patients cirrhotiques et répondeurs nuls

La durée de traitement recommandée est de 48 semaines : 4 semaines de bithérapie avec peginterféron alfa + ribavirine puis 44 semaines de trithérapie avec peginterféron alfa + ribavirine + Victrelis. (Voir la règle d’arrêt de traitement dans le Tableau 1 pour tous les patients.)

o La durée de la trithérapie après les 4 premières semaines de bithérapie ne doit pas être inférieure à 32 semaines. Etant donné l’augmentation du risque d’effets indésirables avec Victrelis (en particulier l’anémie) si le patient ne peut pas tolérer le traitement, on peut envisager d’administrer 12 semaines de bithérapie lors des 12 dernières semaines de traitement au lieu de la trithérapie (voir rubriques 4.8 et 5.1). Pour plus d’informations sur l’utilisation de Victrelis chez les patients ayant une maladie hépatique avancée, voir rubrique 4.4.

Patients ayant une réponse insuffisante à l’interféron

Chez les patients ayant une réponse insuffisante à l’interféron à la semaine 4 (définie comme une diminution de l’ARN-VHC < 1 log10), l’utilisation de la trithérapie devra être envisagée au cas par cas, la probabilité d’atteindre une réponse virologique prolongée (RVP) avec la trithérapie étant plus faible chez ces patients (voir rubrique 5.1).

Oublis de prises

Si un patient oublie une dose et qu’il reste moins de deux heures avant la prise de la prochaine dose, la dose oubliée ne doit pas être prise.

Si un patient oublie une dose et qu’il reste deux heures ou plus avant la prise de la prochaine dose, le patient doit prendre la dose oubliée avec de la nourriture et reprendre les horaires habituels de prise.

Réduction de dose

Il n’est pas recommandé de réduire la dose de Victrelis.

Si un patient présente un effet indésirable grave potentiellement lié au peginterféron alfa et/ou à la ribavirine, la posologie de peginterféron alfa et/ou de ribavirine doit être réduite. Consulter les Résumés des Caractéristiques du Produit du peginterféron alfa et de la ribavirine pour des informations complémentaires sur les modalités de réduction de dose et/ou d’arrêt de la prise du peginterféron alfa et/ou de la ribavirine. Victrelis ne doit pas être administré en l’absence de peginterféron alfa et ribavirine.

Règles d’arrêt de traitement

L’arrêt de traitement est recommandé chez tous les patients ayant : 1) un taux d’ARN-VHC supérieur ou égal à 1 000 UI par mL à S 8; ou 2) un taux d’ARN-VHC supérieur ou égal à 100 UI par mL à

S 12 ; ou 3) un taux d’ARN-VHC détectable confirmé à S 24.

Populations particulières

Personnes âgées

Les études cliniques sur le bocéprévir n’ont pas inclus un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer s’ils répondent différemment des sujets plus jeunes. L’expérience d’autres études cliniques n’a pas permis d’identifier de différences de réponse entre les patients âgés et les plus jeunes (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement de la dose de Victrelis n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale, quel qu’en soit le degré (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement de la dose de Victrelis n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère. Le bocéprévir n’a pas été étudié chez les patients avec une

cirrhose décompensée (voir rubrique 5.2). Pour plus d’informations sur l’utilisation de Victrelis chez les patients ayant une maladie hépatique avancée, voir rubrique 4.4.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de Victrelis chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

Soulever l’opercule pour obtenir les gélules. Victrelis doit être pris par voie orale avec de la nourriture (un repas ou un en-cas léger).

4.3Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Patients atteints d’hépatite auto-immune.

Administration conjointe avec des médicaments dont la clairance dépend fortement du CYP3A4/5 et pour lesquels des concentrations plasmatiques élevées sont associées à des événements graves et/ou engageant le pronostic vital tels que midazolam et triazolam administrés par voie orale, bépridil, pimozide, lurasidone, luméfantrine, halofantrine, inhibiteurs de la tyrosine kinase, simvastatine, lovastatine, quétiapine, alfuzosine, silodosine et dérivés de l’ergot de seigle (dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, méthylergonovine) (voir rubrique 4.5).

Grossesse (voir rubrique 4.6).

Consulter les Résumés des Caractéristiques du Produit du peginterféron alfa et de la ribavirine pour plus d’informations.

4.4Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Anémie

La survenue d’une anémie a été rapportée avec le traitement par peginterféron alfa et ribavirine à la semaine de traitement 4. L’ajout du bocéprévir au peginterféron alfa et à la ribavirine est associé à une baisse supplémentaire des concentrations d’hémoglobine d’approximativement 1 g/dL à la semaine de traitement 8 par comparaison avec le traitement de référence (voir rubrique 4.8). Dans les essais cliniques comparant l’association Victrelis, peginterféron alfa 2-b et ribavirine à peginterféron alfa 2-b et ribavirine seuls, le délai médian entre l’initiation du traitement et l’apparition d’un taux d’hémoglobine inférieur à 10 g/dL a été similaire (respectivement 71 jours avec un intervalle de 15- 337 jours et 71 jours avec un intervalle de 8-337 jours). Une numération formule sanguine complète (avec une formule leucocytaire) doit être obtenue avant le traitement ainsi qu’aux semaines de traitement 2, 4, 8, 12 et devra être surveillée attentivement à d’autres moments, lorsque le tableau clinique le justifie. Si l’hémoglobine est < 10 g/dL (ou < 6,2 mmol/L), une prise en charge de l’anémie pourra être nécessaire (voir rubrique 4.8).

La réduction de la dose de ribavirine est la stratégie privilégiée pour la prise en charge de l’anémie induite par le traitement (voir rubrique 5.1). Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de la ribavirine pour des informations concernant la réduction de la dose et/ou l’arrêt de la ribavirine. Si un arrêt définitif de la ribavirine est nécessaire, alors le peginterféron alfa et Victrelis devront également être arrêtés.

Dans une étude comparant la réduction de la dose de ribavirine et l’utilisation d’agents stimulant l’érythropoïèse dans la prise en charge de l’anémie induite par le traitement, l’utilisation d’agents stimulant l’érythropoïèse a été associée à un risque accru d’événements thrombo-emboliques (voir rubrique 5.1).

Neutropénie

L’ajout du bocéprévir au peginterféron alfa-2b et à la ribavirine a conduit à une augmentation de l’incidence des neutropénies dont les neutropénies de grade 3-4 par rapport à peginterféron alfa-2b et ribavirine seuls (voir rubrique 4.8).

La fréquence des infections sévères ou mettant en jeu le pronostic vital tend à être plus élevée dans les bras traités par le bocéprévir que dans le bras contrôle. Une numération formule sanguine complète (avec une formule leucocytaire) doit être obtenue avant le traitement ainsi qu’aux semaines 2, 4, 8, 12 et devra être surveillée attentivement à d’autres moments, lorsque le tableau clinique le justifie. Des diminutions du nombre de neutrophiles peuvent nécessiter une réduction de la dose de peginterféron alfa ou l’arrêt du traitement. Si l’arrêt définitif du peginterféron alfa est nécessaire, alors la ribavirine et Victrelis devront également être arrêtés. Il est recommandé d’évaluer et de traiter rapidement les infections.

Utilisation en association avec peginterféron alfa-2a par rapport à peginterféron alfa-2b

L’association du bocéprévir avec le peginterféron alfa-2a et la ribavirine était associée à une augmentation du taux de neutropénie (dont neutropénie de grade 4) et à une augmentation du taux d’infections par rapport à l’association du bocéprévir avec le peginterféron alfa-2b et la ribavirine.

Veuillez consulter le résumé des Caractéristiques du Produit du peginterféron alfa.

Pancytopénie

Des cas de pancytopénie ont été rapportés chez des patients recevant Victrelis en association au peginterféron alfa et à la ribavirine. Une numération formule sanguine complète (avec une formule leucocytaire) doit être obtenue avant le traitement ainsi qu’aux semaines 2, 4, 8 et 12 et devra être surveillée attentivement à d’autres moments, lorsque le tableau clinique le justifie.

Hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité graves ou aiguës (par ex. urticaire, angio-œdème) ont été observées lors du traitement par Victrelis, peginterféron alfa et ribavirine. Si une telle réaction se produit, le traitement doit être suspendu et un traitement médical approprié doit être immédiatement instauré (voir rubriques 4.3 et 4.8).

Patients ayant une maladie hépatique avancée

La sécurité et l’efficacité de Victrelis, en association au peginterféron alfa et à la ribavirine, n’ont pas été étudiées chez les patients atteints d’une cirrhose décompensée.

Veuillez vous référer au Résumé des Caractéristiques du Produit du peginterféron alfa pour la contre- indication chez les patients ayant une maladie hépatique décompensée.

Une hypoalbuminémie et un faible nombre de plaquettes, ainsi que des infections sévères, ont été identifiés comme facteurs prédictifs de complications sévères de la maladie hépatique.

Victrelis, en association au peginterféron alfa et à la ribavirine, n’est pas recommandé chez les patients ayant un nombre de plaquettes < 100 000/mm3 et/ou une albumine sérique < 35 g/L et/ou des signes de coagulopathie [International Normalized Ratio (INR) >1,7] avant l’initiation du traitement. Si le traitement est initié, une surveillance très étroite des signes d’infection et d’aggravation de la fonction hépatique est recommandée.

Médicaments contenant de la drospirénone

Des précautions doivent être prises avec les patients prenant des médicaments contenant de la drospirénone atteints d’affections qui les prédisposent à l’hyperkaliémie ou prenant des diurétiques épargneurs de potassium. D’autres méthodes contraceptives doivent être envisagées (voir

rubrique 4.5).

Monothérapie par les inhibiteurs de la protéase du VHC

D’après les résultats d’études cliniques, Victrelis ne doit pas être utilisé seul en raison d’un risque de résistance fortement accru en l’absence d’association à des traitements anti-VHC (voir rubrique 5.1).

L’effet d’un traitement par Victrelis sur l’activité des inhibiteurs de la protéase du VHC qui seront administrés ultérieurement, y compris un nouveau traitement par Victrelis, est inconnu.

Analyses de laboratoire

Se référer aux Résumés des Caractéristiques du Produit du peginterféron alfa et de la ribavirine pour les recommandations concernant les analyses hématologiques, biochimiques (dont l’exploration fonctionnelle hépatique) et les tests de grossesse, avant, pendant et après le traitement.

Les taux d’ARN-VHC doivent être surveillés aux semaines de traitement 8, 12 et 24 et à d’autres moments, lorsque le tableau clinique le justifie.

Une numération formule sanguine complète (avec une formule leucocytaire) doit être obtenue avant le traitement ainsi qu’aux semaines de traitement 2, 4, 8 et 12 et devra être surveillée attentivement à d’autres moments, lorsque le tableau clinique le justifie.

Utilisation chez les patients co-infectés par le VIH

Le bocéprévir, en association au peginterféron alfa et à la ribavirine, a été étudié chez 98 patients au total (64 dans le bras bocéprévir), co-infectés par le Virus de l’Immunodéficience Humaine (VIH) et par le VHC de génotype 1, et préalablement non-traités pour leur infection chronique par le VHC (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Pour les données concernant les interactions médicamenteuses avec les agents antirétroviraux, voir rubrique 4.5.

Utilisation chez les patients co-infectés par le VHB

La tolérance et l’efficacité de Victrelis, seul ou associé à peginterféron alfa et ribavirine, dans le traitement de l’hépatite C chronique de génotype 1 chez les patients co-infectés par le Virus de l’Hépatite B (VHB) et le VHC n’ont pas été étudiées.

Utilisation chez les patients transplantés

La tolérance et l’efficacité de Victrelis, seul ou associé à peginterféron alfa et ribavirine, dans le traitement de l’hépatite C chronique de génotype 1 chez les patients ayant subi une greffe du foie ou de tout autre organe, n’ont pas été étudiées (voir rubrique 4.5).

Utilisation chez les patients ayant un génotype du VHC autre que le génotype 1

La tolérance et l’efficacité de Victrelis, seul ou associé à peginterféron alfa et ribavirine, dans le traitement de l’hépatite C chronique de génotype autre que le génotype 1 n’ont pas été établies.

Utilisation chez les patients en échec à un précédent traitement par inhibiteur de protéase du VHC

La tolérance et l’efficacité de Victrelis, seul ou associé à peginterféron alfa et ribavirine, dans le traitement de l’hépatite C chronique de génotype 1 n’ont pas été étudiées chez les patients en échec à un précédent traitement par Victrelis ou d’autres inhibiteurs de protéase du VHC.

Inducteurs puissants du CYP3A4

L’utilisation concomitante de Victrelis avec des inducteurs puissants du CYP3A4 (rifampicine, carbamazépine, phénobarbital, phénitoïne) n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Antagonistes des récepteurs alpha-1 adrénergiques

L’administration concomitante de Victrelis avec l’alfuzosine et la silodosine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). L’utilisation concomitante de Victrelis avec la doxazosine et la tamsulosine n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Effets arythmogènes :

Les données disponibles (voir rubrique 5.3) incitent à la prudence chez les patients présentant un risque d’allongement de l’intervalle QT (allongement congénital de l’intervalle QT, hypokaliémie).

Utilisation chez les patients atteints de troubles héréditaires rares

Victrelis contient du lactose. Les patients ayant des troubles héréditaires rares d’intolérance au galactose, de déficit en Lapp lactase ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Victrelis est un inhibiteur puissant du CYP3A4/5. L’exposition aux médicaments métabolisés principalement par le CYP3A4/5 peut être augmentée lorsqu’ils sont administrés avec Victrelis, ce qui pourrait augmenter ou prolonger leurs effets thérapeutiques et indésirables (voir Tableau 2). Victrelis n’inhibe pas et n’induit pas les autres enzymes du CYP450.

In vitro, le bocéprévir s’est révélé être un substrat de la glycoprotéine P (P-gp) et de la protéine de résistance au cancer du sein (PRCS). Les inhibiteurs de ces transporteurs peuvent potentiellement augmenter les concentrations de bocéprévir ; les conséquences cliniques de ces interactions ne sont pas connues. Une étude clinique d’interactions médicamenteuses avec la digoxine a démontré que, in vivo, le bocéprévir est un faible inhibiteur de la P-gp, augmentant l’exposition à la digoxine de 19 %. Une augmentation des concentrations plasmatiques des substrats du transporteur d’efflux P-gp, tels que la digoxine ou le dabigatran, doit être anticipée (voir Tableau 2).

Victrelis est en partie métabolisé par le CYP3A4/5. L’administration conjointe de Victrelis et de médicaments qui induisent ou inhibent le CYP3A4/5 pourrait augmenter ou diminuer l’exposition à Victrelis (voir rubrique 4.4).

Victrelis, en association avec le peginterféron alfa et la ribavirine, est contre-indiqué en cas d’administration conjointe de médicaments dont la clairance dépend fortement du CYP3A4/5 et pour lesquels des concentrations plasmatiques élevées sont associées à des événements graves et/ou engageant le pronostic vital, tels que midazolam et triazolam administrés par voie orale, bépridil, pimozide, lurasidone, luméfantrine, halofantrine, inhibiteurs de la tyrosine kinase, simvastatine, lovastatine, quétiapine, alfuzosine, silodosine et dérivés de l’ergot de seigle (dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, méthylergonovine) (voir rubrique 4.3).

Le bocéprévir est principalement métabolisé par l’aldo-kéto réductase (AKR). Dans les essais d’interactions médicamenteuses avec le diflunisal et l’ibuprofène, des inhibiteurs de l’AKR,

l’exposition au bocéprévir n’a pas augmenté dans des proportions cliniquement significatives. Victrelis peut être administré conjointement à des inhibiteurs de l’AKR.

L’utilisation concomitante de Victrelis avec la rifampicine ou les anticonvulsivants (tels que phénytoïne, phénobarbital ou carbamazépine) peut significativement réduire l’exposition plasmatique du bocéprévir. Aucune donnée n’est disponible, par conséquent l’association du bocéprévir avec ces médicaments n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

L’utilisation concomitante de Victrelis avec la doxazosine ou la tamsulosine peut augmenter les concentrations plasmatiques de ces médicaments. L’association du bocéprévir avec ces médicaments n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Des précautions doivent être prises avec les médicaments connus pour prolonger l’intervalle QT tels que amiodarone, quinidine, méthadone, pentamidine et certains neuroleptiques.

Etant donné que la fonction hépatique peut changer pendant le traitement avec Victrelis, une surveillance étroite de l’INR (International Normalized Ratio) est recommandée chez les patients traités par anti-vitamine K.

Le Tableau 2 fournit des recommandations posologiques résultant des interactions médicamenteuses avec Victrelis. Ces recommandations sont basées soit sur des études d’interactions médicamenteuses (indiquées avec un *), soit sur des interactions prévisibles, en raison de l’amplitude attendue de l’interaction et du risque potentiel d’effets indésirables graves ou de perte d’efficacité.

La modification quantitative (%) et les flèches (↑ = augmentation, ↓ = diminution, ↔ = pas de changement) servent à refléter l’amplitude et la direction du changement du rapport des moyennes, estimé pour chaque paramètre pharmacocinétique.

Tableau 2

Données d’interactions pharmacocinétiques

Médicaments par domaine

Interaction

Recommandations concernant

thérapeutique

(mécanisme d’action supposé,

l’administration conjointe

 

si connu)

 

ANALGESIQUE

 

 

Analgésique narcotique/Dépendance aux opioïdes

 

Buprénorphine/Naloxone*

buprénorphine ASC ↑ 19 %

Aucun ajustement posologique de

(buprénorphine/naloxone 8/2 -

buprénorphine Cmax ↑ 18 %

la buprénorphine/naloxone ou de

24/6 mg par jour + Victrelis 800 mg

buprénorphine Cmin ↑ 31 %

Victrelis n’est recommandé. Les

trois fois par jour)

 

patients doivent être surveillés à la

 

naloxone ASC ↑ 33 %

recherche de signe de toxicité aux

 

naloxone Cmax ↑ 9 %

opiacés associés à la

 

(inhibition du CYP3A)

buprénorphine.

 

 

 

 

 

Méthadone*

R-méthadone ASC ↓ 15 %

Lors de l’initiation ou de l’arrêt de

(méthadone 20-150 mg par jour +

R-méthadone Cmax ↓ 10 %

Victrelis, certains patients peuvent

Victrelis 800 mg trois fois par jour)

R-méthadone Cmin ↓ 19 %

avoir besoin d’un réajustement des

 

S-méthadone ASC ↓ 22 %

doses de méthadone afin d’en

 

garantir l’effet clinique.

 

S-méthadone Cmax ↓ 17 %

 

 

S-méthadone Cmin ↓ 26 %

 

 

 

 

Médicaments par domaine

Interaction

Recommandations concernant

thérapeutique

(mécanisme d’action supposé,

l’administration conjointe

 

si connu)

 

ANTI-ARYTHMIQUE

 

 

Digoxine*

digoxine ASC ↑ 19 %

Aucun ajustement posologique de

(digoxine 0,25 mg dose unique +

digoxine Cmax ↑ 18 %

la digoxine ou de Victrelis n’est

Victrelis 800 mg trois fois par jour)

 

recommandé. Les patients recevant

 

(effet sur le transport par la P-gp

la digoxine doivent être surveillés

 

au niveau intestinal)

de manière appropriée.

 

 

 

ANTI-DEPRESSEURS

 

 

Escitalopram*

bocéprévir ASC ↓ 9 %

L’exposition de l’escitalopram est

(escitalopram 10 mg dose unique +

bocéprévir Cmax ↑ 2 %

légèrement diminuée en cas de co-

Victrelis 800 mg trois fois par jour)

 

administration avec Victrelis.

 

escitalopram ASC ↓ 21 %

Aucun ajustement posologique de

 

escitalopram Cmax ↓ 19 %

l’escitalopram n’est à prévoir.

 

 

Néanmoins, il pourra être

 

 

nécessaire d’ajuster les doses en

 

 

fonction de l’effet clinique.

 

 

 

ANTI-INFECTIEUX

 

 

Antifongiques

 

 

Kétoconazole*

bocéprévir ASC ↑ 131 %

Des précautions doivent être prises

(kétoconazole 400 mg deux fois par

bocéprévir Cmax ↑ 41 %

lors de la co-administration de

jour + Victrelis 400 mg dose unique)

bocéprévir Cmin S/O

bocéprévir avec le kétoconazole ou

 

 

des antifongiques azolés

 

(inhibition du CYP3A et/ou

(itraconazole, posaconazole,

 

inhibition de la P-gp)

voriconazole).

Itraconazole, Posaconazole,

Non étudié

 

Voriconazole

 

 

 

 

 

Antirétroviraux

 

 

Inhibiteurs Nucléosidiques de la Transcriptase Inverse du VIH (INTI)

 

Ténofovir*

bocéprévir ASC ↑ 8 %**

Pas d’ajustement nécessaire de la

(ténofovir 300 mg par jour +

bocéprévir Cmax ↑ 5 %

posologie de Victrelis ou du

Victrelis 800 mg trois fois par jour)

bocéprévir Cmin ↑ 8 %

ténofovir.

 

ténofovir ASC ↑ 5 %

 

 

ténofovir Cmax ↑ 32 %

 

 

 

 

Inhibiteurs Non-Nucléosidiques de la Transcriptase Inverse du VIH (INNTI)

Efavirenz*

bocéprévir ASC ↓ 19 %**

Les concentrations plasmatiques

(efavirenz 600 mg par jour +

bocéprévir Cmax ↓ 8 %

minimales de Victrelis étaient

Victrelis 800 mg trois fois par jour)

bocéprévir Cmin ↓ 44 %

réduites lors de l’administration

 

 

avec l’efavirenz. La conséquence

 

efavirenz ASC ↑ 20 %

clinique de cette réduction

 

efavirenz Cmax ↑ 11 %

observée des concentrations

 

 

minimales de Victrelis n’a pas été

 

(induction du CYP3A par

directement évaluée.

 

l’efavirenz - effet sur le

 

 

bocéprévir)

 

 

 

 

Médicaments par domaine

Interaction

Recommandations concernant

thérapeutique

(mécanisme d’action supposé,

l’administration conjointe

 

si connu)

 

Etravirine*

bocéprévir ASC ↑ 10 %

La pertinence clinique des

(étravirine 200 mg toutes les

bocéprévir Cmax ↑ 10 %

réductions des paramètres

12 heures + Victrelis 800 mg

bocéprévir Cmin ↓ 12 %

pharmacocinétiques de l’étravirine

trois fois par jour)

étravirine ASC ↓ 23 %

et de la Cmin du bocéprévir dans le

 

cadre d’une thérapie combinée

 

étravirine Cmax ↓ 24 %

avec les médicaments

 

étravirine Cmin ↓ 29 %

antirétroviraux du VIH, qui

 

 

influencent également les

 

 

paramètres pharmacocinétiques de

 

 

l’étravirine et/ou du bocéprévir,

 

 

n’a pas été directement évaluée.

 

 

Une surveillance clinique et

 

 

biologique renforcée de la

 

 

suppression virologique du VIH et

 

 

du VHC est recommandée.

 

 

 

Rilpivirine*

bocéprévir ASC ↓ 6 %**

Aucun ajustement posologique de

(rilpivirine 25 mg toutes les

bocéprévir Cmax ↓ 2 %

Victrelis ou de la rilpivirine n’est

24 heures + Victrelis 800 mg

bocéprévir C8h ↑ 4 %

recommandé.

trois fois par jour)

rilpivirine ASC ↑ 39 %

 

 

 

 

rilpivirine Cmax ↑ 15 %

 

 

rilpivirine Cmin ↑ 51 %

 

 

(inhibition du CYP3A - effet sur

 

 

la rilpivirine)

 

 

 

 

Inhibiteurs de protéase du VIH (IP)

 

 

Atazanavir/Ritonavir*

bocéprévir ASC ↓ 5 %

La co-administration

(atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg

bocéprévir Cmax ↓ 7 %

d’atazanavir/ritonavir avec le

par jour + Victrelis 800 mg trois fois

bocéprévir Cmin ↓ 18 %

bocéprévir a conduit à une

par jour)

 

réduction de l’exposition à

 

atazanavir ASC ↓ 35 %

l’atazanavir ce qui peut entraîner

 

atazanavir Cmax ↓ 25 %

une moindre efficacité et une perte

 

atazanavir Cmin ↓ 49 %

de contrôle virologique du VIH.

 

 

Cette co-administration pourrait

 

ritonavir ASC ↓ 36 %

être envisagée au cas par cas si elle

 

ritonavir Cmax ↓ 27 %

est jugée nécessaire, chez les

 

ritonavir Cmin ↓ 45 %

patients avec une charge virale

 

 

VIH indétectable et en l’absence

 

 

de résistance au traitement

 

 

antirétroviral. Une surveillance

 

 

clinique et biologique renforcée du

 

 

contrôle virologique du VIH est

 

 

recommandée.

 

 

 

Médicaments par domaine

Interaction

Recommandations concernant

thérapeutique

(mécanisme d’action supposé,

l’administration conjointe

 

si connu)

 

Darunavir/Ritonavir*

bocéprévir ASC ↓ 32 %

La co-administration de

(darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg

bocéprévir Cmax ↓ 25 %

darunavir/ritonavir avec Victrelis

deux fois par jour + Victrelis 800 mg

bocéprévir Cmin ↓ 35 %

n’est pas recommandée.

trois fois par jour)

darunavir ASC ↓ 44 %

 

 

 

 

darunavir Cmax ↓ 36 %

 

 

darunavir Cmin ↓ 59 %

 

 

ritonavir ASC ↓ 27 %

 

 

ritonavir Cmax ↓ 13 %

 

 

ritonavir Cmin ↓ 45 %

 

 

 

 

Lopinavir/Ritonavir*

bocéprévir ASC ↓ 45 %

La co-administration de

(lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg

bocéprévir Cmax ↓ 50 %

lopinavir/ritonavir avec Victrelis

deux fois par jour + Victrelis 800 mg

bocéprévir Cmin ↓ 57 %

n’est pas recommandée.

trois fois par jour)

lopinavir ASC ↓ 34 %

 

 

 

 

lopinavir Cmax ↓ 30 %

 

 

lopinavir Cmin ↓ 43 %

 

 

ritonavir ASC ↓ 22 %

 

 

ritonavir Cmax ↓ 12 %

 

 

ritonavir Cmin ↓ 42 %

 

 

 

 

Ritonavir*

bocéprévir ASC ↓ 19 %

Quand le bocéprévir est administré

(ritonavir 100 mg par jour +

bocéprévir Cmax ↓ 27 %

avec le ritonavir seul, les

Victrelis 400 mg trois fois par jour)

bocéprévir Cmin ↑ 4 %

concentrations de bocéprévir sont

 

(inhibition du CYP3A)

diminuées.

 

 

 

 

 

Inhibiteurs de l’Intégrase

 

 

Raltégravir*

raltégravir ASC ↑ 4 %***

Aucun ajustement posologique de

(raltégravir 400 mg dose unique +

raltégravir Cmax ↑ 11 %

Victrelis ou du raltégravir n’est

Victrelis 800 mg trois fois par jour)

raltégravir C12h ↓ 25 %

requis.

(raltégravir 400 mg toutes les

bocéprévir ASC ↓ 2 %

Toutefois, étant donné que la

12 heures + Victrelis 800 mg

bocéprévir Cmax ↓ 4 %

pertinence clinique de la

trois fois par jour)

bocéprévir C8h ↓ 26 %

diminution de la C8h du bocéprévir

 

 

n’a pas été établie, une surveillance

 

 

clinique et biologique renforcée de

 

 

la suppression virologique du VHC

 

 

est recommandée.

 

 

 

Médicaments par domaine

Interaction

Recommandations concernant

thérapeutique

(mécanisme d’action supposé,

l’administration conjointe

 

si connu)

 

Antagonistes des récepteurs CCR5

 

 

Maraviroc*

maraviroc ASC12h ↑ 202 %

Il est peu probable que

(maraviroc 150 mg deux fois par

maraviroc Cmax ↑ 233 %

l’administration concomitante du

jour + Victrelis 800 mg trois fois par

maraviroc C12h ↑ 178 %

maraviroc affecte les

jour)

 

concentrations du bocéprévir (du

 

(Inhibition du CYP3A – effet

fait de la voie d’élimination du

 

sur le maraviroc)

bocéprévir).

 

 

Maraviroc 150 mg deux fois par

 

 

jour en cas de co-administration

 

 

avec le bocéprévir.

 

 

 

ANTIPSYCHOTIQUES

 

 

Quétiapine

Non étudiée

L’administration concomitante de

 

 

Victrelis et de la quétiapine peut

 

(Inhibition du CYP3A – effet

augmenter les concentrations

 

sur la quétiapine)

plasmatiques de la quétiapine et

 

 

entraîner une toxicité de cette

 

 

dernière dont un coma. La co-

 

 

administration de la quétiapine

 

 

avec Victrelis est contre-indiquée

 

 

(voir rubrique 4.3).

 

 

 

INHIBITEURS DES CANAUX CALCIQUES

 

Inhibiteurs des canaux calciques tels

Non étudié

Les concentrations plasmatiques

que amlodipine, diltiazem,

 

des inhibiteurs des canaux

félodipine, nicardipine, nifédipine,

(Inhibition du CYP3A)

calciques peuvent augmenter en

nisoldipine, vérapamil

 

cas d’administration avec Victrelis.

 

 

Des précautions s’imposent et une

 

 

surveillance clinique des patients

 

 

est recommandée.

 

 

 

CORTICOSTEROIDES

 

 

Prednisone*

prednisone ASC ↑ 22 %

Aucun ajustement posologique

(prednisone 40 mg dose unique +

prednisone Cmax ↓ 1 %

n’est nécessaire en co-

Victrelis 800 mg trois fois par jour)

 

administration avec Victrelis. Les

 

prednisolone ASC ↑ 37 %

patients recevant la prednisone et

 

prednisolone Cmax ↑ 16 %

Victrelis doivent être surveillés de

 

 

manière appropriée.

 

 

 

Médicaments par domaine

Interaction

Recommandations concernant

thérapeutique

(mécanisme d’action supposé,

l’administration conjointe

 

si connu)

 

INHIBITEURS DE LA HMG-COA REDUCTASE

 

Atorvastatine*

bocéprévir ASC ↓ 5 %

L’exposition à l’atorvastatine est

(atorvastatine 40 mg dose unique +

bocéprévir Cmax ↑ 4 %

augmentée en cas de co-

Victrelis 800 mg trois fois par jour)

 

administration avec Victrelis.

 

atorvastatine ASC ↑ 130 %

Lorsque la co-administration est

 

atorvastatine Cmax ↑ 166 %

nécessaire, il doit être envisagé de

 

 

commencer avec la dose la plus

 

(inhibition du CYP3A et de

faible possible d’atorvastatine et

 

l’OATPB1)

d’augmenter progressivement la

 

 

dose jusqu’à l’effet clinique désiré

 

 

tout en surveillant la tolérance au

 

 

traitement, sans dépasser une dose

 

 

journalière de 20 mg.

 

 

Pour les patients déjà sous

 

 

traitement par atorvastatine, la

 

 

dose d’atorvastatine ne doit pas

 

 

dépasser une dose journalière de

 

 

20 mg lors de la co-administration

 

 

avec Victrelis.

 

 

 

Pravastatine*

bocéprévir ASC ↓ 6 %

L’exposition à la pravastatine est

(pravastatine 40 mg dose unique +

bocéprévir Cmax ↓ 7 %

augmentée en cas de co-

Victrelis 800 mg trois fois par jour)

 

administration avec Victrelis.

 

pravastatine ASC ↑ 63 %

Le traitement avec la pravastatine

 

pravastatine Cmax ↑ 49 %

peut être initié à la dose

 

 

recommandée lorsqu’elle est co-

 

(inhibition de l’OATPB1)

administrée avec Victrelis. Une

 

 

surveillance clinique étroite est

 

 

recommandée.

 

 

 

IMMUNOSUPRESSEURS

 

 

Ciclosporine*

bocéprévir ASC ↑ 16 %

Un ajustement des doses de la

(ciclosporine 100 mg dose unique +

bocéprévir Cmax ↑ 8 %

ciclosporine doit être prévu

Victrelis 800 mg dose unique)

 

lorsqu’elle est administrée avec

 

 

Victrelis et doit être accompagné

(ciclosporine 100 mg dose unique +

ciclosporine ASC ↑ 168 %

d’une surveillance étroite de la

Victrelis 800 mg trois fois par jour

ciclosporine Cmax ↑ 101 %

concentration sanguine de

doses multiples)

 

ciclosporine, et d’évaluations

 

(inhibition du CYP3A – effet sur

fréquentes de la fonction rénale et

 

la ciclosporine)

des effets secondaires liés à la

 

 

ciclosporine.

 

 

 

Médicaments par domaine

Interaction

Recommandations concernant

thérapeutique

(mécanisme d’action supposé,

l’administration conjointe

 

si connu)

 

Tacrolimus*

bocéprévir ASC ↔

L’administration concomitante de

(tacrolimus 0,5 mg dose unique +

bocéprévir Cmax ↓ 3 %

Victrelis avec le tacrolimus

Victrelis 800 mg dose unique)

 

nécessite une réduction

 

 

significative de la dose et un

(tacrolimus 0,5 mg dose unique +

tacrolimus ASC ↑ 1 610 %

allongement des intervalles

Victrelis 800 mg trois fois par jour

tacrolimus Cmax ↑ 890 %

d’administration de tacrolimus,

doses multiples)

 

avec une surveillance étroite des

 

(inhibition du CYP3A – effet sur

concentrations sanguines de

 

le tacrolimus)

tacrolimus, et des évaluations

 

 

fréquentes de la fonction rénale et

 

 

des effets secondaires liés au

 

 

tacrolimus.

 

 

 

Sirolimus*

bocéprévir ASC ↓ 5 %

L’administration concomitante de

(sirolimus 2 mg dose unique +

bocéprévir Cmax ↓ 6 %

Victrelis avec le sirolimus

Victrelis 800 mg trois fois par jour)

 

nécessite une réduction

 

sirolimus ASC0-∞ ↑ 712 %

significative de la dose et un

 

sirolimus Cmax ↑ 384 %

allongement des intervalles

 

 

d’administration de sirolimus, avec

 

(inhibition du CYP3A – effet sur

une surveillance étroite des

 

le sirolimus)

concentrations sanguines de

 

 

sirolimus, et des évaluations

 

 

fréquentes de la fonction rénale et

 

 

des effets secondaires liés au

 

 

sirolimus.

 

 

 

ANTICOAGULANTS ORAUX

 

 

Dabigatran

Interaction non étudiée

Aucun ajustement posologique de

 

 

dabigatran n’est recommandé. Les

 

(effet sur le transport par la P-gp

patients recevant dabigatran

 

au niveau intestinal)

doivent être suivis de manière

 

 

appropriée.

 

 

 

Anti-vitamine K

Interaction non étudiée

Une surveillance étroite de l’INR

 

 

est recommandée avec tous les

 

 

anti-vitamine K. Ceci est dû aux

 

 

changements de la fonction

 

 

hépatique pendant le traitement

 

 

avec Victrelis.

CONTRACEPTIFS ORAUX

 

 

Drospirénone/Ethinylœstradiol* :

drospirénone ASC ↑ 99 %

Des précautions doivent être prises

(drospirénone 3 mg par jour +

drospirénone Cmax ↑ 57 %

avec les patients atteints

éthinylœstradiol 0,02 mg par jour +

 

d’affections qui les prédisposent à

Victrelis 800 mg trois fois par jour)

éthinylœstradiol ASC ↓ 24 %

l’hyperkaliémie ou les patients

 

éthinylœstradiol Cmax

prenant des diurétiques épargneurs

 

 

de potassium (voir rubrique 4.4).

 

(drospirénone - inhibition du

D’autres méthodes contraceptives

 

CYP3A)

doivent alors être envisagées.

 

 

 

Médicaments par domaine

Interaction

Recommandations concernant

thérapeutique

(mécanisme d’action supposé,

l’administration conjointe

 

si connu)

 

Noréthindrone/Ethinylœstradiol :

noréthindrone ASC ↓ 4 %

Il est peu probable que la co-

(noréthindrone 1 mg par jour +

noréthindrone Cmax ↓ 17 %

administration de Victrelis avec un

éthinylœstradiol 0,035 mg par jour +

 

contraceptif oral contenant de

Victrelis 800 mg trois fois par jour)

éthinylœstradiol ASC ↓ 26 %

l’éthinylœstradiol et au moins

 

éthinylœstradiol Cmax ↓ 21 %

1 mg de noréthindrone modifie

 

 

l’efficacité contraceptive. En effet,

 

 

les taux de progestérone sérique,

 

 

d’hormone lutéinisante (LH) et

 

 

d’hormone folliculo-stimulante

 

 

(FSH) ont indiqué que l’ovulation

 

 

était supprimée lors de la co-

 

 

administration de noréthindrone

 

 

1 mg/éthinylœstradiol 0,035 mg et

 

 

de Victrelis (voir rubrique 4.6).

 

 

L’activité inhibitrice de

 

 

l’ovulation des contraceptifs oraux

 

 

contenant des doses plus faibles de

 

 

noréthindrone/éthinylœstradiol et

 

 

d’autres formes de contraceptifs

 

 

hormonaux lors de la co-

 

 

administration avec Victrelis n’a

 

 

pas été établie.

 

 

Les patientes prenant des

 

 

œstrogènes dans le cadre d’un

 

 

traitement hormonal de

 

 

substitution doivent être

 

 

cliniquement surveillées pour les

 

 

signes de déficit œstrogénique.

 

 

 

INHIBITEUR DE LA POMPE A PROTONS

 

Oméprazole* :

bocéprévir ASC ↓ 8 %**

Aucun ajustement posologique de

(oméprazole 40 mg par jour +

bocéprévir Cmax ↓ 6 %

l’oméprazole ou de Victrelis n’est

Victrelis 800 mg trois fois par jour)

bocéprévir Cmin ↑ 17 %

recommandé.

 

oméprazole ASC ↑ 6 %**

 

 

oméprazole Cmax ↑ 3 %

 

 

oméprazole C8h ↑ 12 %

 

 

 

 

SEDATIFS

 

 

Midazolam* (administration orale)

midazolam ASC ↑ 430 %

L’administration conjointe de

(4 mg dose unique orale + Victrelis

midazolam Cmax ↑ 177 %

midazolam par voie orale et de

800 mg trois fois par jour)

(inhibition du CYP3A)

triazolam par voie orale avec

 

 

Victrelis est contre-indiquée (voir

Triazolam (administration orale)

Interaction non étudiée

rubrique 4.3).

 

(inhibition du CYP3A)

 

 

 

 

Médicaments par domaine

Interaction

Recommandations concernant

thérapeutique

(mécanisme d’action supposé,

l’administration conjointe

 

si connu)

 

Alprazolam, midazolam, triazolam

Interaction non étudiée

Un suivi clinique étroit doit être

(administration intraveineuse)

 

mis en place pendant

 

(inhibition du CYP3A)

l’administration de Victrelis avec

 

 

des benzodiazépines par voie

 

 

intraveineuse (alprazolam,

 

 

midazolam, triazolam) pour

 

 

identifier une éventuelle

 

 

dépression respiratoire et/ou

 

 

sédation prolongée. Un ajustement

 

 

de la posologie des

 

 

benzodiazépines doit être envisagé.

 

 

 

** 0-8 heures

 

 

*** 0-12 heures

 

 

Aussi connu en tant que noréthistérone.

 

 

 

 

4.6Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Victrelis, associé à la ribavirine et au peginterféron alfa, est contre-indiqué chez la femme enceinte (voir rubrique 4.3).

Aucun effet sur le développement fœtal n’a été observé chez le rat et le lapin (voir rubrique 5.3). Il n’y a pas de données sur l’utilisation de Victrelis chez la femme enceinte.

En raison du traitement combiné avec le peginterféron alpha et la ribavirine, toutes les précautions doivent être prises afin d’éviter la survenue d’une grossesse chez les patientes ou chez les partenaires féminines des patients de sexe masculin. Par conséquent, les patientes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace durant toute la durée du traitement et durant les quatre mois suivant son arrêt. Les patients masculins ou leurs partenaires féminines doivent utiliser une contraception efficace pendant toute la durée du traitement et durant les sept mois suivant son arrêt.

Consultez le Résumé des Caractéristiques du Produit de la ribavirine et du peginterféron alfa pour plus d’informations.

Allaitement

Le bocéprévir et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait du rat (voir rubrique 5.3). On ne sait pas si le bocéprévir est excrété dans le lait humain.

Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut pas être exclu.

La décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement par Victrelis, en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Aucune donnée n’est disponible sur l’effet de Victrelis sur la fertilité chez l’homme. Des effets sur la fertilité et les cellules de Sertoli ont été observés chez le rat mais pas chez la souris ni le singe. Les données cliniques (analyses de sperme et taux d’inhibine B – [une glycoprotéine produite par les cellules de Sertoli – utilisée comme marqueur de substitution de la fonction testiculaire]) n’ont pas

montré d’altération de la fonction testiculaire. Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez le rat ont montré des effets du bocéprévir et/ou ses métabolites sur la fécondité qui, chez la femelle, se sont avérés réversibles (voir rubrique 5.3).

4.7Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le traitement combiné par Victrelis, peginterféron alfa et ribavirine peut avoir, chez certains patients, une influence sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients doivent être informés que les effets suivants ont été signalés : fatigue, étourdissement, syncope, fluctuations de la pression sanguine et vision trouble (voir rubrique 4.8).

4.8Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Le profil de sécurité d’emploi de l’association Victrelis, peginterféron alfa-2b et ribavirine, a été établi d’après les données de sécurité d’emploi poolées issues de deux essais cliniques réalisés : l’un chez des patients naïfs de traitement et l’autre chez des patients en échec à un précédent traitement et représentant ainsi un total d’environ 1 500 patients (voir rubrique 5.1).

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient : fatigue, anémie (voir rubrique 4.4), nausées, céphalées et dysgueusie.

Le motif le plus fréquent de réduction de dose était l’anémie, qui est survenue plus fréquemment chez les sujets recevant l’association Victrelis, peginterféron alfa-2b et ribavirine que chez les sujets recevant uniquement peginterféron alfa-2b et ribavirine.

Liste des effets indésirables sous forme de tableau

Les effets indésirables sont listés selon les classes de systèmes d’organes (voir Tableau 3). Au sein de chaque classe de systèmes d’organes, les effets indésirables sont listés par fréquence selon les catégories suivantes : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée à partir des données disponibles).

Tableau 3

Effets indésirables rapportés

lors des essais cliniques avec l’association Victrelis, peginterféron alfa-2b et ribavirine† et ‡

Classes de systèmes d’organes

Effets indésirables

Infections et infestations

 

Fréquent :

Bronchite*, cellulite*, herpès simplex, grippe, infection

 

fongique orale, sinusite

Peu fréquent :

Gastro-entérite*, pneumonie, infection à staphylocoque*,

 

candidose, otite, infection fongique cutanée,

 

rhinopharyngite, onychomycose, pharyngite, infection du

 

tractus respiratoire, rhinite, infection cutanée, infection

 

urinaire

Rare :

Epiglottite*, otite moyenne, sepsis

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes)

Rare :

Tumeur de la thyroïde (nodules)

Classes de systèmes d’organes

Effets indésirables

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent :

Anémie*, neutropénie*

Fréquent :

Leucopénie*, thrombopénie*, pancytopénie,

 

agranulocytose

Peu fréquent :

Coagulopathie, adénopathie, lymphopénie

Rare :

Hémolyse

Affections du système immunitaire

 

Rare :

Sarcoïdose*, porphyrie non-aiguë

Affections endocriniennes

 

Fréquent :

Goitre, hypothyroïdie

Peu fréquent :

Hyperthyroïdie

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent :

Diminution de l’appétit*

Fréquent :

Déshydratation*, hyperglycémie*, hypertriglycéridémie,

 

hyperuricémie

Peu fréquent :

Hypokaliémie*, troubles de l’appétit, diabète, goutte,

 

hypercalcémie

Affections psychiatriques

 

Très fréquent :

Anxiété*, dépression*, insomnie, irritabilité

Fréquent :

Instabilité émotionnelle, agitation, troubles de la libido,

 

altération de l’humeur, troubles du sommeil

Peu fréquent :

Agressivité*, idées d’homicide*, attaques de panique*,

 

paranoïa*, toxicomanie*, idées suicidaires*,

 

comportement anormal, colère, apathie, état de

 

confusion, changements de l’état mental, instabilité

 

psychomotrice

Rare :

Trouble bipolaire*, suicide*, tentative de suicide*,

 

hallucination auditive, hallucination visuelle,

 

décompensation psychiatrique

Affections du système nerveux

 

Très fréquent :

Etourdissements*, céphalées*

Fréquent :

Hypoesthésie*, paresthésie*, syncope*, amnésie,

 

troubles de l’attention, troubles de la mémoire, migraine,

 

parosmie, tremblements, vertige

Peu fréquent :

Neuropathie périphérique*, troubles cognitifs,

 

hyperesthésie, léthargie, perte de connaissance, troubles

 

mentaux, névralgie, pré-syncope

Rare :

Ischémie cérébrale*, encéphalopathie

Affections oculaires

 

Fréquent :

Sécheresse oculaire, exsudats rétiniens, vision trouble,

 

altération de la vue

Peu fréquent :

Ischémie rétinienne*, rétinopathie*, sensation anormale

 

dans l’œil, hémorragie conjonctivale, conjonctivite,

 

douleur oculaire, prurit oculaire, gonflement oculaire,

 

œdème de la paupière, larmoiements accrus, hyperémie

 

oculaire, photophobie

Rare :

Œdème de la papille

Affections de l’oreille et du labyrinthe

 

Fréquent :

Acouphènes

Peu fréquent :

Surdité*, gêne de l’oreille, trouble de l’audition

Classes de systèmes d’organes

Effets indésirables

Affections cardiaques

 

Fréquent :

Palpitations

Peu fréquent :

Tachycardie*, arythmies, troubles cardiovasculaires

 

 

Rare :

Infarctus du myocarde aigu*, fibrillation auriculaire*,

 

maladie coronarienne*, péricardite*, épanchement

 

péricardique

Affections vasculaires

 

Fréquent :

Hypotension*, hypertension

Peu fréquent :

Thrombose veineuse profonde*, bouffées vasomotrices,

 

pâleur, extrémités froides

Rare :

Thrombose veineuse

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquent :

Toux*, dyspnée*

Fréquent :

Epistaxis, congestion nasale, douleur oropharyngée,

 

congestion du tractus respiratoire, congestion sinusale,

 

respiration sifflante

Peu fréquent :

Douleur pleurétique*, embolie pulmonaire*, sécheresse

 

de la gorge, dysphonie, augmentation des sécrétions des

 

voies aériennes supérieures, vésicules oropharyngées

Rare :

Fibrose pleurale*, orthopnée, insuffisance respiratoire

Affections gastro-intestinales

 

Très fréquent :

Diarrhée*, nausées*, vomissements*, sécheresse

 

buccale, dysgueusie

Fréquent :

Douleur abdominale*, douleur de l’abdomen supérieur*,

 

constipation*, reflux gastro-œsophagien*, hémorroïdes*,

 

gêne abdominale, distension abdominale, gêne

 

anorectale, stomatite aphteuse, chéilite, dyspepsie,

 

flatulences, glossodynie, ulcération de la bouche,

 

douleur buccale, stomatite, affections dentaires

Peu fréquent :

Douleurs de l’abdomen inférieur*, gastrite*,

 

pancréatite*, prurit anal, colite, dysphagie, changements

 

de la coloration des selles, selles fréquentes, saignements

 

gingivaux, douleurs gingivales, gingivite, glossite,

 

sécheresse des lèvres, odynophagie, proctalgie,

 

hémorragie rectale, hypersécrétion salivaire, sensibilité

 

dentaire, changement de la couleur de la langue,

 

ulcération de la langue

Rare :

Insuffisance pancréatique

Affections hépatobiliaires

 

Peu fréquent :

Hyperbilirubinémie

Rare :

Cholécystite*

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent :

Alopécie, sécheresse cutanée, prurit, rash

Fréquent :

Dermatite, eczéma, érythème, hyperhidrose, sueurs

 

nocturnes, œdème périphérique, psoriasis, rash

 

érythémateux, rash maculaire, rash maculo-papulaire,

 

rash papulaire, rash pruritique, lésion cutanée

Peu fréquent :

Réaction de photosensibilité, ulcération cutanée,

 

urticaire (voir rubrique 4.4)

Fréquence indéterminée :

Angio-œdème (voir rubrique 4.4), DRESS syndrome

 

(Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms),

 

syndrome de Stevens-Johnson

 

Classes de systèmes d’organes

Effets indésirables

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Très fréquent :

Arthralgie, myalgie

Fréquent :

Douleur dorsale*, douleur des extrémités*, spasmes

 

 

musculaires, faiblesse musculaire, douleur dans le cou

 

 

Peu fréquent :

Douleurs musculo-squelettiques thoraciques*, arthrite,

 

 

douleur osseuse, gonflement articulaire, douleur

 

 

musculo-squelettique

Affections du rein et des voies urinaires

 

Fréquent :

Pollakiurie

Peu fréquent :

Dysurie, nocturie

Fréquence indéterminée :

Insuffisance rénale

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquent :

Dysfonctionnement érectile

Peu fréquent :

Aménorrhée, ménorragie, métrorragie

Rare :

Aspermie

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très fréquent :

Asthénie*, frissons, fatigue*, fièvre*, syndrome

 

 

pseudo-grippal

Fréquent :

Inconfort thoracique*, douleur dans la poitrine*,

 

 

malaise*, sensation de changement de la température

 

 

corporelle, sécheresse des muqueuses, douleur

Peu fréquent :

Sentiment d’état anormal, troubles de la cicatrisation,

 

 

douleur thoracique non cardiaque

Investigations

 

Très fréquent :

Perte de poids

Peu fréquent :

Souffle cardiaque, augmentation de la fréquence

 

 

cardiaque

Fréquence indéterminée :

Diminution du débit de filtration glomérulaire

*

Comprend les effets indésirables qui peuvent être graves, selon l’évaluation de l’investigateur chez

les sujets des essais cliniques.

 

Victrelis étant prescrit en association à peginterféron alfa et ribavirine, veuillez consulter également

les Résumés des Caractéristiques du Produit respectifs de peginterféron alfa et ribavirine.

Les réactions au point d’injection n’ont pas été incluses étant donné que Victrelis est administré par

voie orale.

Description de certains effets indésirables

Anémie (voir rubrique 4.4)

Une anémie a été observée chez 49 % des sujets traités par l’association Victrelis, peginterféron alfa- 2b et ribavirine, et chez 29 % des sujets traités uniquement par peginterféron alfa-2b et ribavirine. Victrelis a été associé à une diminution supplémentaire d’environ 1 g/dL de la concentration en hémoglobine (voir rubrique 4.4). Les diminutions moyennes des valeurs de l’hémoglobine par rapport aux valeurs de référence étaient plus importantes chez les patients ayant reçu un traitement antérieur par rapport aux patients naïfs de traitement. Les modifications de dose en raison d’une anémie/anémie hémolytique ont été deux fois plus nombreuses chez les patients traités par l’association Victrelis, peginterféron alfa-2b et ribavirine (26 %) que chez les patients uniquement sous peginterféron alfa-2b et ribavirine (13 %).

Dans les essais cliniques, la proportion de sujets ayant reçu de l’érythropoïétine pour la prise en charge de l’anémie était de 43 % (667/1 548) des sujets dans les bras traités par Victrelis, et de 24 % (131/547) des sujets chez ceux recevant uniquement peginterféron alfa-2b et ribavirine. La majorité des sujets anémiques ont reçu de l’érythropoïétine lorsque les taux d’hémoglobine étaient < 10 g/dL (ou 6,2 mmol/L). La proportion de sujets ayant reçu une transfusion pour la prise en charge de l’anémie était de 3 % chez les sujets dans les bras traités par Victrelis, par rapport à < 1 % chez ceux recevant uniquement peginterféron alfa-2b et ribavirine.

Neutrophiles (voir rubrique 4.4)

La proportion de sujets présentant une diminution des neutrophiles était supérieure dans les bras traités par Victrelis par rapport aux sujets recevant uniquement peginterféron alfa-2b et ribavirine. La proportion de patients présentant une neutropénie de grade 3-4 (numération des neutrophiles < 0,75 x 109/L) était plus élevée chez les patients traités par le bocéprévir (29 %) que chez les patients traités par placebo (17 %), en association avec peginterféron alfa-2b et ribavirine. Sept pour cent des sujets recevant l’association de Victrelis avec peginterféron alfa-2b et ribavirine avaient une numération des neutrophiles < 0,5 x 109/L (neutropénie de grade 4) par rapport à 4 % des sujets recevant uniquement peginterféron alfa-2b et ribavirine.

Utilisation en association avec peginterféron alfa-2a : voir la section spécifique dans la rubrique 4.4.

Plaquettes

La numération plaquettaire était diminuée chez les sujets dans les bras traités par Victrelis (3 %) par rapport aux sujets recevant uniquement peginterféron alfa-2b et ribavirine (1 %). Dans les deux bras de traitement, les patients cirrhotiques avaient un risque accru de présenter une thrombocytopénie de grade 3-4 par rapport aux patients non cirrhotiques.

Autres paramètres biologiques

L’ajout de Victrelis au peginterféron alfa-2b et à la ribavirine a été associé à une hausse de l’incidence de l’augmentation de l’acide urique, des triglycérides et du cholestérol total par rapport à peginterféron alfa-2b et ribavirine seuls.

Patients co-infectés par le VIH

Le profil de tolérance de Victrelis chez les patients co-infectés VHC/VIH-1 (n = 64) était globalement similaire au profil de tolérance des patients uniquement infectés par le VHC.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9Surdosage

Des doses journalières de 3 600 mg ont été prises par des volontaires sains pendant 5 jours sans effets indésirables symptomatiques.

Il n’existe pas d’antidote spécifique en cas de surdosage par Victrelis. Le traitement du surdosage par Victrelis doit consister en des mesures de soutien générales, notamment la surveillance des signes vitaux et l’observation de l’état clinique du patient.

5.PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : antiviraux pour usage systémique, inhibiteurs de protéase, Code ATC : J05AE12

Mécanisme d’action

Le bocéprévir est un inhibiteur de la protéase NS3 du VHC. Le bocéprévir se lie de manière covalente mais réversible à la sérine (Ser139) du site actif de la protéase NS3 par l’intermédiaire d’un groupement fonctionnel (alpha)-kétoamide afin d’inhiber la réplication virale dans les cellules hôtes infectées par le VHC.

Activité antivirale en culture cellulaire

L’activité antivirale du bocéprévir a été évaluée par un dosage biochimique des inhibiteurs à liaison lente de la protéase NS3 et dans le système réplicon du VHC de génotypes 1a et 1b. Les valeurs IC50 et IC90 pour le bocéprévir contre des réplicons de différents génotypes 1b allaient de 200 à 600 nM et de 400 à 900 nM, respectivement, dans une épreuve de culture cellulaire de 72 heures. La perte de réplicon d’ARN semble être du premier ordre par rapport au moment du traitement. Le traitement à IC90 pendant 72 heures a provoqué une chute de réplicon d’ARN de 1-log10. Une exposition prolongée a provoqué une diminution de 2-log des taux d’ARN du VHC au Jour 15. Dans un réplicon de génotype 1a, les valeurs IC50 et IC90 pour le bocéprévir étaient respectivement de 900 nM et

1 400 nM.

L’évaluation de différentes associations du bocéprévir et de l’interféron alfa-2b produisant 90 % de suppression de réplicon d’ARN a mis en évidence l’additivité de l’effet ; aucune preuve de synergie ou d’antagonisme n’a été détectée.

Résistance

L’activité du bocéprévir contre le réplicon du VHC de génotype 1a a été réduite (de 2 à 6 fois) par les substitutions suivantes d’acides aminés dans le domaine de la protéase NS3 : V36A/L/M, Q41R, T54A/S, V55A, R155K et V158I. Une diminution de la sensibilité au bocéprévir de plus de 10 fois a été conférée par les substitutions d’acides aminés R155T et A156S. Les substitutions uniques V551 et D168N n’ont pas diminué la sensibilité au bocéprévir. Les substitutions doubles suivantes d’acides aminés ont conféré une diminution de la sensibilité au bocéprévir de plus de 10 fois : V55A+I170V, T54S+R155K, R155K+D168N, R155T+D168N et V36M+R155K.

L’activité du bocéprévir contre le réplicon du VHC de génotype 1b a été réduite (de 2 à 8 fois) par les substitutions suivantes d’acides aminés dans le domaine de la protéase NS3 : V36A/M, F43S, T54A/G/S, V55A, R155K/G, V158I, V170M et M175L. Une diminution de la sensibilité au bocéprévir de plus de 10 fois a été conférée par les substitutions d’acides aminés A156S/T/V, V170A, R155W+A156G et V36M+R155K. La substitution unique D168V n’a pas diminué la sensibilité au bocéprévir.

Dans une analyse poolée des sujets naïfs de traitement et des sujets en échec à un précédent traitement ayant reçu 4 semaines de peginterféron alfa-2b et ribavirine, suivies du bocéprévir 800 mg trois fois par jour associé à peginterféron alfa-2b et ribavirine dans deux études de phase III, des RAV post- inclusion ont été détectés chez 15 % des sujets. Parmi les sujets traités par le bocéprévir qui n’ont pas obtenu une réponse virologique prolongée (RVP) dont les échantillons ont été analysés, 53 % présentaient des RAV post-inclusion.

Les RAV post- inclusion les plus fréquemment détectés (> 25 % des sujets) chez ces sujets étaient les substitutions d’acides aminés V36M (61 %) et R155K (68 %) chez les sujets infectés par un virus de génotype 1a et T54A (42 %), T54S (37 %), A156S (26 %) et V170A (32 %) chez les sujets infectés par un virus de génotype 1b.

Chez les sujets traités par le bocéprévir, la réponse à l’interféron (définie comme une diminution ≥ 1- log10 de la charge virale à la semaine de traitement 4) était associée à la détection de moins de RAV, 6 % de ces sujets présentant des RAV, par rapport à 41 % des sujets ayant une diminution < 1-log10 de la charge virale à la semaine de traitement 4 (mauvais répondeurs à l’interféron).

Chez les sujets traités par le bocéprévir n’ayant pas atteint une RVP et dont les échantillons post- inclusion ont été analysés pour détecter des RAV, la réponse à l’interféron était associée à la détection de moins de RAV, 31 % de ces sujets ayant des RAV post- inclusion, par rapport à 69 % des sujets ayant une diminution < 1-log10 de la charge virale à la semaine de traitement 4.

Des RAV ont été détectés chez 8 % des patients à l’inclusion par séquençage de population. Globalement, la présence de RAV à l’inclusion n’a pas semblé avoir un lien notable avec la réponse au traitement chez les sujets recevant le bocéprévir en association avec le peginterféron alfa-2b et la ribavirine.

Cependant, parmi les patients mauvais répondeurs à l’interféron alfa-2b/ribavirine pendant la phase d’initiation de 4 semaines, l’efficacité du bocéprévir s’est avérée réduite pour ceux dont les variants V36M, T54S, V55A ou R155K avaient été détectés à l’inclusion. Les sujets présentant ces variants à l’inclusion ainsi qu’une réponse diminuée à peginterféron alfa-2b/ribavirine représentaient environ 1 % des sujets traités par le bocéprévir.

L’analyse des données de suivi des sujets traités par bocéprévir n’ayant pas atteint une RVP a montré que la population du virus de type sauvage augmentait et que la majorité des variants résistants au bocéprévir (RAV) devenait indétectable au cours du temps, après la fin du traitement par bocéprévir. Sur les 314 sujets naïfs et prétraités issus des études de phase 2/3 (P03523, P03659, P05216, et P05101) n’ayant pas atteint une RVP et chez qui des variants résistants au bocéprévir étaient apparus au cours du traitement, 73 % (228/314) ne présentaient plus aucun RAV aux locus associés à une résistance au bocéprévir, détectés par séquençage de population, dans les 3 ans suivant la fin du traitement. Parmi les variants, 91 % des V36M, 98 % des T54A, 71 % des T54S, 78 % des V55A, 76 % des R155K, 92 % des A156S, 96 % des I/V170A, 77 % des R155K+T54S et 95 % des

R155K+V36M étaient indétectables par séquençage de population. Le délai médian pour que tous les RAV deviennent indétectables était de 1,11 an.

Parmi les 314 sujets, 230 étaient infectés par le génotype 1a du VHC et 84 étaient infectés par le génotype 1b du VHC. Soixante-dix pour cent (70 %) (162/230) des sujets de génotype 1a ne présentaient plus aucun RAV aux locus associés à une résistance au bocéprévir, détectés par séquençage de population. Le délai médian pour que tous les RAV deviennent indétectables était de 1,17 an pour le génotype 1a. Les délais médians pour que les principaux variants résistants au bocéprévir observés chez les patients du génotype 1a (> 10 %) deviennent indétectables étaient : R155K+V36M, 0,69 an ; V36M, 0,89 an ; R155K+T54S, 1,05 an ; R155K, 1,08 an ; et T54S, 1,14 an. En comparaison, 79 % (66/84) des sujets de génotype 1b ne présentaient plus aucun RAV aux locus associés à une résistance au bocéprévir, détectées par séquençage de population. Le délai médian pour que tous les RAV deviennent indétectables était de 1,04 an pour le génotype 1b. Les délais médians pour que les principaux variants résistants au bocéprévir observés chez les patients de génotype 1b

(> 10 %) deviennent indétectables étaient : I/V170A, 0,46 an ; T54A, 0,47 an ; V55A, 0,83 an ; A156S, 0,89 an; et T54S, 1,11 an.

Efficacité

L’efficacité de Victrelis en tant que traitement de l’hépatite C chronique de génotype 1 a été évaluée chez environ 1 500 sujets adultes non préalablement traités (SPRINT-2) ou en échec à un précédent traitement (RESPOND-2) dans des études cliniques de phase III. Dans les deux études, l’ajout de Victrelis au traitement de référence actuel (peginterféron alfa et ribavirine) a significativement augmenté les taux de réponse virologique prolongée (RVP) par rapport au traitement de référence actuel seul. Il est à noter que des analyses rétrospectives corrélant les données entre les deux études pivotales ont conduit à recommander une posologie différente de celle étudiée dans certains sous- groupes de patients.

Patients non préalablement traités

SPRINT-2 (P05216) était une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo comparant deux schémas thérapeutiques de Victrelis 800 mg par voie orale trois fois par jour associé à PR [peginterféron alfa-2b 1,5 µg/kg/semaine par voie sous-cutanée et ribavirine en fonction du poids (600-1 400 mg/jour par voie orale divisé en deux prises par jour)] à PR seul chez des sujets adultes atteints d’hépatite C chronique de génotype 1 avec des taux détectables d’ARN-VHC et non préalablement traités par interféron alfa. Les sujets ont été randomisés selon un rapport de 1:1:1 en

deux cohortes (cohorte 1 N=938/Caucasiens et cohorte 2/Afro-américains N=159) et stratifiés par génotype du VHC (1a ou 1b) et par charge virale d’ARN-VHC (≤ 400 000 UI/mL vs.

>400 000 UI/mL) dans l’un des trois bras de traitement suivants :

Peginterféron alfa-2b + ribavirine pendant 48 semaines (PR48).

Peginterféron alfa-2b + ribavirine pendant 4 semaines suivi de Victrelis 800 mg trois fois par jour + peginterféron alfa-2b + ribavirine pendant 24 semaines. Les sujets ont ensuite continué avec des schémas différents adaptés en fonction de la cinétique virale à la semaine de traitement (S) 8 (Victrelis-RGT). Le traitement par Victrelis a été limité à

24 semaines pour tous les patients de ce bras.

o Les sujets présentant un taux d’ARN-VHC indétectable à S 8 (répondeurs rapides) et qui étaient également négatifs à S 24 ont arrêté le traitement et sont entrés dans la phase de suivi à la visite S 28.

o Les sujets présentant un taux d’ARN-VHC détectable à S 8 ou toute semaine de traitement ultérieure, mais qui étaient ensuite négatifs à S 24 (répondeurs lents) ont reçu un placebo en aveugle à la visite S 28 et ont continué le traitement par peginterféron alfa-2b + ribavirine pendant 20 semaines supplémentaires, soit une durée de traitement totale de 48 semaines.

Peginterféron alfa-2b + ribavirine pendant 4 semaines suivi de Victrelis 800 mg trois fois par jour + peginterféron alfa-2b + ribavirine pendant 44 semaines (Victrelis-PR48).

Tous les sujets présentant un taux d’ARN-VHC plasmatique détectable à S 24 ont arrêté le traitement. La Réponse Virologique Prolongée (RVP) au traitement était définie par un taux plasmatique d’ARN- VHC indétectable1 à la semaine 24 de suivi.

L’ajout de Victrelis à peginterféron alfa-2b et ribavirine a significativement augmenté les taux de RVP par rapport à peginterféron alfa-2b et ribavirine seuls dans la cohorte combinée cohorte1+cohorte2 (63 % à 66 % dans les bras traités par Victrelis par rapport à 38 % dans le bras contrôle PR48) pour les sujets randomisés ayant reçu au moins une dose de médicament de l’étude (PTE – population totale étudiée) et a diminué la durée de traitement à 28 semaines pour les répondeurs rapides (voir Tableau 4).

Une analyse secondaire des sujets ayant reçu au moins une dose de Victrelis ou de placebo après la phase initiale de 4 semaines avec peginterféron alfa-2b et ribavirine (population en intention de traiter ITT modifiée – mITT) a montré des taux de RVP dans la cohorte combinée de 67 % à 68 % dans les bras traités par Victrelis par rapport à 40 % dans le bras contrôle PR48.

1 Dans les études cliniques, les taux plasmatiques d’ARN-VHC étaient mesurés à l’aide du test Roche COBAS Taqman dont la limite de détection est de 9,3 UI/mL et la limite de quantification de 25 UI/mL.

Tableau 4

Réponse Virologique Prolongée (RVP)*, Fin De Traitement (FDT) et Taux de Rechuteschez les patients non préalablement traités

Cohortes de l’étude

Victrelis-RGT

Victrelis-PR48

PR48

Tous les sujets§

 

n=368

 

n=366

n=363

RVP% (n/N)

(233/368)

(242/366)

38 (137/363)

IC 95 %

(58,4 ; 68,2)

(61,3 ; 71,0)

(32,8 ; 42,7)

FDT (ARN-VHC indétectable) % (n/N)

(261/368)

(277/366)

53 (191/363)

IC 95 %

(66,3 ; 75,6)

(71,3 ; 80,1)

(47,5 ; 57,8)

Rechute% (n/N)

(24/257)

(24/265)

22 (39/176)

IC 95 %

(5,8 ; 12,9)

(5,6 ; 12,5)

(16,0 ; 28,3)

*La Population Totale Etudiée (PTE) comprenait tous les sujets randomisés (N=1 097) ayant reçu au moins une dose de médicament de l’étude (peginterféron alfa-2b, ribavirine ou Victrelis). L’âge moyen des sujets randomisés était de 49,1 ans. La distribution ethnique des sujets était la suivante : 82 % de Caucasiens, 14 % d’Afro-Américains, 2 % d’Asiatiques, 1 % multiethniques, 1 %

d’Amérindiens ou de sujets originaires de l’Alaska. La distribution des sujets par sexe était : 60 % d’hommes et 40 % de femmes.

Le taux de rechute était la proportion de sujets présentant un taux d’ARN-VHC indétectable à la fin du traitement (FDT) et un taux d’ARN-VHC détectable à la fin du suivi (FDS) parmi les sujets ayant un taux indétectable à la fin du traitement (FDT) et sans données manquantes à la fin du suivi (FDS).

RVP : définie par un taux d’ARN-VHC plasmatique indétectable1 à la semaine 24 de suivi (SS24). Si d’autres valeurs du taux d’ARN-VHC étaient disponibles après SS24, la dernière valeur disponible

au cours de la période après SS24 était utilisée. Si de telles valeurs n’étaient pas disponibles à SS24 et après, la valeur à la semaine 12 de suivi (SS12) était utilisée. Les taux de RVP avec une approche « donnée manquante=échec » étaient quasiment identiques à ceux du tableau : 37 % pour le Contrôle, 62 % pour Victrelis-RGT et 65 % pour Victrelis-PR48.

§Le nombre de sujets cirrhotiques est limité (40 sujets ont été traités par Victrelis sur un total de 53 sujets).

La réponse à l’interféron (définie comme une diminution ≥ 1-log10 de la charge virale à S 4) était prédictive de la RVP. Les sujets qui étaient répondeurs à l’interféron à la 4ème semaine de traitement par Victrelis en association avec le peginterféron alfa-2b et la ribavirine ont obtenu des taux de RVP de 79 à 81 %, par rapport à 51 % chez les sujets traités par le traitement de référence. Chez les sujets présentant une diminution de la charge virale < 1-log10 à S 4 (mauvais répondeurs à l’interféron), le traitement par l’association de Victrelis, peginterféron alfa-2b et ribavirine a entraîné des taux de RVP de 28-38 % respectivement, par rapport à 4 % chez les sujets traités par le traitement de référence.

Réponse virologique prolongée (RVP) chez les patients recevant un traitement similaire jusqu’à la semaine de traitement 28

Le Tableau 5 présente la réponse virologique prolongée par bras de traitement chez les patients non préalablement traités qui étaient répondeurs rapides et répondeurs lents et qui ont reçu un traitement similaire jusqu’à la semaine de traitement 28. Cinquante-sept pour cent (208/368) des sujets dans le bras Victrelis-RGT et 56 % (204/366) des sujets dans le bras Victrelis-PR48 avaient un ARN-VHC indétectable à S 8 par rapport à 17 % (60/363) dans le bras PR.

1 Dans les études cliniques, les taux plasmatiques d’ARN-VHC étaient mesurés à l’aide du test Roche COBAS Taqman dont la limite de détection est de 9,3 UI/mL et la limite de quantification de 25 UI/mL.

Tableau 5

Réponse Virologique Prolongée (RVP), Fin De Traitement (FDT) et Taux de Rechutes chez les

patients non préalablement traités (répondeurs rapides et lents)

 

 

 

 

 

Estimation de la

 

 

 

 

 

différence (Victrelis-

 

Victrelis-RGT

Victrelis-PR48

RGT moins Victrelis-

 

 

 

 

 

PR48)

 

 

 

 

 

[IC 95 %]

Répondeurs rapides (N=323)

 

 

 

 

 

RVP %, (n/N)

96,3 (156/162)

96,3 (155/161)

0,0 [-4,1 ; 4,1]

FDT %, (n/N)

100,0 (162/162)

98,8 (159/161)

-

Rechute %, (n/N)

3,1

(5/161)

1,3

(2/157)

-

Répondeurs lents (N=141)

 

 

 

 

 

RVP %, (n/N)

66,2

(45/68)

75,3

(55/73)

-9,2 [-24,4 ; 6,3]

FDT %, (n/N)

76,5

(52/68)

90,4

(66/73)

-

Rechute %, (n/N)

13,5 (7/52)

14,1 (9/64)

-

De façon conservative, compte tenu des données limitées chez les patients naïfs répondeurs lents, il est recommandé de prolonger la durée du traitement en trithérapie à 32 semaines par rapport à la durée testée de 24 semaines, pour une durée totale de traitement de 48 semaines.

Patients co-infectés par le VIH

L’étude P05411 était une étude de phase II randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo comparant Victrelis 800 mg par voie orale trois fois par jour associé à PR [1,5 µg/kg/semaine de peginterféron alfa-2b par voie sous-cutanée et ribavirine à la posologie adaptée en fonction du poids (comprise entre 600 et 1 400 mg/jour par voie orale)] à PR seul chez les sujets co-infectés par le VIH et le VHC de génotype 1, préalablement non-traités pour leur infection chronique par le VHC. Les sujets étaient traités pendant 4 semaines par PR, puis pendant 44 semaines par Victrelis, ou par placebo, associés à PR. Les sujets suivaient un traitement antirétroviral avec une infection VIH stable (charge virale VIH-1 < 50 copies/mL et taux de CD4 ≥ 200 cellules/µL). La majorité des sujets (87 %, 85/98) prenaient un inhibiteur de protéase du VIH (IP) boosté par le ritonavir associé à des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse du VIH (INTI). L’atazanavir était le plus commun des IP du VIH pris, suivis, par le lopinavir et le darunavir. Les sujets étaient randomisés selon un ratio 2 :1 et stratifiés selon le stade cirrhose/fibrose et le taux d’ARN-VHC (< 800 000 UI/mL vs

≥ 800 000 UI/mL) à l’inclusion.

Le taux de RVP était de 62,5 % (40/64) chez les sujets traités par Victrelis, associé à PR et de 29,4 % (10/34) chez les sujets traités par PR seul (voir tableau 6).

Pour le nombre limité de sujets co-infectés n’ayant pas atteint une RVP et pour lesquels le séquençage de population était effectué, la prévalence des RAV post-inclusion était plus élevée que celle des sujets mono-infectés de l’étude SPRINT 2.

Tableau 6

Réponse Virologique Prolongée (RVP)*, Fin De Traitement (FDT) et Taux de rechutedu VHC chez les sujets préalablement non-traités et co-infectés par le VIH

 

Victrelis-PR48

PR48

RVP% (n/N)

62,5 % (40/64)

29,4 % (10/34)

FDT % (n/N)

65,6 % (42/64)

29,4 % (10/34)

Rechute % (n/N)

4,8 % (2/42)

10 % (1/10)

*La Population Totale Etudiée (PTE) comprenait tous les sujets randomisés (N=98) ayant reçu au moins une dose de médicament de l’étude (peginterféron alfa-2b, ribavirine ou Victrelis). L’âge moyen des sujets randomisés était de 43,6 ans. La répartition ethnique des sujets était la suivante :

82 % de Caucasiens, 18 % de Non- Caucasiens, 14 % d’Afro-Américains, 3 % d’Asiatiques et 1 % de Multiethniques. La distribution par sexe était : 69 % d’hommes et 31 % de femmes. L’étude incluait 5 sujets atteints de cirrhose dont 4 étaient dans le bras Victrelis.

Le taux de rechute pour le VHC était la proportion de sujets présentant un taux d’ARN-VHC indétectable à la fin du traitement (FDT) et un taux d’ARN-VHC détectable à la fin du suivi (FDS)

parmi les sujets ayant un taux indétectable à la fin du traitement (FDT) et sans données manquantes à la fin du suivi (FDS).

RVP : définie par un ARN-VHC plasmatique indétectable1 à la semaine 24 de suivi (SS24). Dernière valeur disponible au cours ou après la semaine 24 de suivi. Si cette valeur n’était pas disponible, elle était remplacée par la valeur à la semaine 12 de suivi (SS12).

Patients en échec à un précédent traitement : précédemment répondeurs partiels et rechuteurs au traitement par interféron et ribavirine

RESPOND-2 (P05101) était une étude randomisée, en groupes parallèles, menée en double aveugle comparant deux schémas thérapeutiques de Victrelis 800 mg par voie orale trois fois par jour associé à PR [peginterféron alfa-2b 1,5 µg/kg/semaine par voie sous-cutanée et ribavirine en fonction du poids (600 à 1 400 mg) par voie orale divisé en deux prises par jour] par rapport à PR seul chez des sujets adultes atteints d’hépatite C chronique due au VHC de génotype 1 avec une réponse à l’interféron démontrée (définie historiquement par une diminution de la charge virale ARN-VHC ≥ 2 log10 à la semaine 12 ou un ARN-VHC indétectable à la fin du traitement précédent avec un ARN- VHC plasmatique détectable par la suite) et en échec à un traitement antérieur par peginterféron alfa et ribavirine. Les répondeur nuls (tels que définis historiquement comme une diminution de la charge virale ARN-VHC < 2 log10 à la semaine 12 du traitement antérieur) étaient exclus. Les sujets ont été randomisés selon un rapport de 1:2:2 et stratifiés d’après la réponse à leur précédent traitement qualifiant (rechuteurs vs. répondeurs partiels) et par sous-type de VHC (1a vs. 1b) dans l’un des bras de traitement suivants :

Peginterféron alfa-2b + ribavirine pendant 48 semaines (PR48).

Peginterféron alfa-2b + ribavirine pendant 4 semaines suivies de Victrelis 800 mg trois fois par jour + peginterféron alfa-2b + ribavirine pendant 32 semaines. Les sujets

ont ensuite continué avec des schémas thérapeutiques différents adaptés en fonction de la cinétique virale à S 8 (Victrelis-RGT). Le traitement par Victrelis a été limité à

32 semaines pour tous les patients de ce bras.

o Les sujets présentant un ARN-VHC indétectable à S 8 (répondeurs rapides) et S 12 ont terminé le traitement à la visite S 36.

o Les sujets présentant un ARN-VHC détectable à S 8 mais ensuite indétectable à S 12 (répondeurs lents) ont reçu en aveugle un placebo à la visite S 36 et ont continué le traitement par peginterféron alfa-2b + ribavirine pendant 12 semaines supplémentaires, soit une durée totale de traitement de 48 semaines.

1 Dans les études cliniques, les taux plasmatiques d’ARN-VHC étaient mesurés à l’aide du test Roche COBAS Taqman dont la limite de détection est de 9,3 UI/mL et la limite de quantification de 25 UI/mL.

Peginterféron alfa-2b + ribavirine pendant 4 semaines suivies de Victrelis 800 mg trois fois par jour + peginterféron alfa-2b + ribavirine pendant 44 semaines (Victrelis- PR48).

Tous les sujets présentant un taux d’ARN-VHC plasmatique détectable à S 12 ont arrêté le traitement. La Réponse Virologique Prolongée (RVP) au traitement était définie comme un taux plasmatique d’ARN-VHC indétectable1 à SS24.

L’ajout de Victrelis au traitement par peginterféron alfa-2b et ribavirine a significativement augmenté les taux de RVP par rapport au traitement par peginterféron alfa-2b et ribavirine seuls (59 % à 66 % dans les bras traités par Victrelis par rapport à 21 % dans le bras contrôle PR48) pour les sujets randomisés ayant reçu au moins une dose de médicament de l’étude (PTE population totale étudiée) et a diminué la durée de traitement à 36 semaines pour de nombreux sujets en échec à un traitement antérieur (voir Tableau 7). Une analyse secondaire des sujets ayant reçu au moins une dose de Victrelis ou de placebo après la phase initiale de 4 semaines avec peginterféron alfa-2b et ribavirine (population en ITT modifiée mITT) a montré des taux de RVP de 61 % à 67 % dans les bras traités par Victrelis par rapport à 22 % dans le bras contrôle PR48.

L’obtention d’une RVP était associée à la réponse des sujets au traitement par peginterféron alfa-2b et ribavirine, que celle-ci soit définie par la classification de la réponse au traitement antérieur ou par une diminution de l’ARN-VHC à S 4 (voir Tableau 7). La réponse à S 4 était un facteur plus prédictif de la RVP que la réponse au traitement antérieur et a permis de déterminer la réponse à l’interféron des sujets sous traitement.

Tableau 7

Réponse Virologique Prolongée (RVP)*, Fin De Traitement (FDT) et Taux de Rechutes** chez les patients en échec à un traitement antérieur

 

 

 

Victrelis-

Victrelis-

PR48

 

 

 

RGT

PR48

(N=80)

 

 

 

(N=162)

(N=161)

 

 

 

 

RVP‡‡ % (n/N)

59 (95/162)

66 (107/161)

21 (17/80)

 

 

IC 95 %

(51,5 ; 66,2)

(59,2 ; 73,8)

(12,3 ; 30,2)

Tous les sujets§

FDT % (n/N)

70 (114/162)

77 (124/161)

31 (25/80)

 

 

IC 95 %

(63,3 ; 77,4)

(70,5 ; 83,5)

(21,1 ; 41,4)

 

 

Rechute** % (n/N)

15 (17/111)

12 (14/121)

(8/25)

 

 

IC 95 %

(8,6 ; 22,0)

(5,9 ; 17,3)

(17,3 ; 50,3)

 

Répondeurs

RVP‡‡ % (n/N)

40 (23/57)

52 (30/58)

(2/29)

Réponse au

partiels

FDT % (n/N)

54 (31/57)

60 (35/58)

(3/29)

antérieurs***

Rechute** % (n/N)

18 (5/28)

14 (5/35)

33 (1/3)

traitement

 

RVP‡‡ % (n/N)

69 (72/105)

75 (77/103)

29 (15/51)

précédent

Rechuteurs

 

 

 

 

 

FDT % (n/N)

79 (83/105)

86 (89/103)

43 (22/51)

 

antérieurs

 

Rechute** % (n/N)

14 (12/83)

10 (9/86)

 

 

 

(7/22)

1 Dans les études cliniques, les taux plasmatiques d’ARN-VHC étaient mesurés à l’aide du test Roche COBAS Taqman dont la limite de détection est de 9,3 UI/mL et la limite de quantification de 25 UI/mL.

 

 

 

Victrelis-

Victrelis-

PR48

 

 

 

RGT

PR48

(N=80)

 

 

 

(N=162)

(N=161)

 

 

Réponse à

Diminution

RVP‡‡ % (n/N)

33 (15/46)

34 (15/44)

(0/12)

la phase

FDT % (n/N)

41 (19/46)

48 (21/44)

(0/12)

< 1-log10

initiale

Rechute** % (n/N)

12 (2/17)

25 (5/20)

 

0 (0/0)

(diminution

Diminution

RVP‡‡ % (n/N)

73 (80/110)

79 (90/114)

25 (17/67)

de la charge

FDT % (n/N)

86 (95/110)

89 (101/114)

37 (25/67)

1-log10

virale)

Rechute** % (n/N)

16 (15/94)

9 (9/99)

(8/25)

 

*La Population Totale Etudiée (PTE) comprenait tous les sujets randomisés (N=403) ayant reçu au moins une dose d’un des médicaments de l’étude (peginterféron alfa-2b, ribavirine ou Victrelis). L’âge moyen des sujets randomisés était de 52,7 ans. La distribution ethnique des sujets était la suivante : 85 % de Caucasiens, 12 % d’Afro-américains, 1 % d’Asiatiques, < 1 % multiethnique,

<1 % d’originaires d’Hawaï ou d’autres îles du Pacifique. La distribution des sujets par sexe était : 67 % d’hommes et 33 % de femmes.

**Le taux de rechute était la proportion de sujets présentant un taux d’ARN-VHC indétectable à la fin du traitement (FDT) et un taux d’ARN-VHC détectable à la fin du suivi (FDS) parmi les sujets ayant un taux indétectable à la fin du traitement (FDT) et sans données manquantes à la fin du suivi (FDS).

***Répondeur partiel antérieur = sujet n’ayant pas obtenu une RVP après au moins 12 semaines d’un

précédent traitement par peginterféron alfa et ribavirine mais ayant montré une réduction ≥ 2 log10 de l’ARN-VHC à la semaine 12 et ayant un ARN-VHC détectable à la fin du traitement (FDT).

Rechuteur à un traitement antérieur = sujet n’ayant pas obtenu une RVP après au moins 12 semaines d’un précédent traitement par peginterféron alfa et ribavirine mais ayant un ARN-VHC indétectable

à la fin du traitement.

Il manquait l’évaluation de S 4 (ARN-VHC) pour 11 sujets qui n’ont pas été inclus dans les résultats de réponse à la phase initiale.

‡‡ RVP : définie par un taux d’ARN-VHC plasmatique indétectable1 à la semaine 24 de suivi (SS24). Si d’autres valeurs du taux d’ARN-VHC étaient disponibles après SS24, la dernière valeur disponible au cours de la période après SS24 était utilisée. Si de telles valeurs n’étaient pas disponibles à SS24 et après, la valeur à SS12 était utilisée. Les taux de RVP avec l’approche

« donnée manquante=échec » étaient : 17/80 [21,3 %] pour PR48, 94/162 [58,0 %] pour Victrelis- RGT, et 106/161 [65,8 %] pour Victrelis-PR48.

§Le nombre de sujets cirrhotiques est limité (39 sujets ont été traités par Victrelis sur un total de 49 sujets)

Réponse virologique prolongée (RVP) chez les patients recevant un traitement similaire jusqu’à la semaine 36

    Médicaments délivrés sur ordonnance répertoriés. Code ATC: "J05AE "

  • Incivo - J05AE

Le Tableau 8 présente la réponse virologique prolongée par bras de traitement chez les patients en échec à un traitement précédent répondeurs rapides (ARN-VHC indétectable à S 8) et répondeurs lents (ARN-VHC détectable à S 8 puis indétectable) et qui ont reçu un traitement similaire jusqu’à la semaine 36.

1 Dans les études cliniques, les taux plasmatiques d’ARN-VHC étaient mesurés à l’aide du test Roche COBAS Taqman dont la limite de détection est de 9,3 UI/mL et la limite de quantification de 25 UI/mL.

Tableau 8

Réponse Virologique Prolongée (RVP), Fin De Traitement (FDT) et Taux de Rechutes** chez les

patients en échec à un traitement précédent (répondeurs rapides et lents)

 

 

 

Estimation de la

 

 

 

différence (Victrelis-

 

Victrelis-RGT

Victrelis-PR48

RGT moins Victrelis-

 

 

 

PR48)

 

 

 

[IC 95 %]

Répondeurs rapides (N=144)

 

 

 

RVP %, (n/N)

88,7 (63/71)

97,3 (71/73)

-8,5 [-16,8 ; -0,3]

FDT %, (n/N)

98,6 (70/71)

98,6 (72/73)

-

Rechute %, (n/N)

10,1 (7/69)

0 (0/71)

-

Répondeurs lents (N=75)

 

 

 

RVP %, (n/N)

80,0 (28/35)

72,5 (29/40)

7,5 [-11,7 ; 26,7]

FDT %, (n/N)

97,1 (34/35)

92,5 (37/40)

-

Rechute %, (n/N)

17,6 (6/34)

19,4 (7/36)

-

De façon conservative, compte tenu des données limitées chez les patients ayant déjà été traités répondeurs rapides, il est recommandé de prolonger à 48 semaines la durée totale du traitement par rapport à la durée totale testée de 36 semaines (RGT testée), avec une phase de consolidation de 12 semaines par peginterféron alfa et ribavirine après la fin de la trithérapie à la semaine 36.

Une étude avec le peginterféron alfa-2a dans le traitement de patients prétraités a donné des résultats d’efficacité similaires à l’étude P05101 (voir également rubrique 4.4).

Patients en échec à un précédent traitement : précédemment répondeurs nuls, répondeurs partiels et rechuteurs au traitement par interféron et ribavirine

PROVIDE (P05514) était une étude menée en ouvert, en un seul bras avec Victrelis 800 mg par voie orale en trois prises par jour associé à PR [1,5 µg/kg/semaine de peginterféron alfa-2b en sous-cutanée et ribavirine en fonction du poids (600 – 1400 mg) par voie orale divisé en deux prises par jour] chez les sujets adultes atteints d’hépatite C chronique (VHC) de génotype 1 qui n’ont pas atteint la RVP alors qu’ils étaient dans le bras contrôle PR des précédentes études de phase 2 et 3 de traitement combiné avec Victrelis. Les sujets qui ont été inclus dans l’étude PROVIDE dans les 2 semaines après la dernière dose de PR de l’étude précédente, ont reçu Victrelis 800 mg en trois prises par jour + PR pendant 44 semaines. Les sujets qui n’ont pu être inclus dans l’étude dans les 2 semaines ont reçu PR pendant 4 semaines suivies de Victrelis 800 mg en trois prises par jour + PR pendant 44 semaines.

Les sujets incluaient 62 % (104/168) de sujets infectés par un VHC de génotype 1a et 38 % (63/168) de sujets infectés par un VHC de génotype 1b. Dix pour cent de sujets (17/168) présentaient une cirrhose, parmi lesquels 3 (6 %) étaient précédemment des répondeurs nuls, 2 (7 %) précédemment des rechuteurs et 12 (14 %) précédemment des répondeurs partiels.

Les taux de RVP pour les sujets ayant reçu au moins une dose de l’un des médicaments de l’étude (population en intention de traiter) sont présentés dans le Tableau 9. Les taux de RVP pour ceux ayant reçu au moins une dose de Victrelis (c’est-à-dire dans la population excluant les patients ayant interrompu leur traitement pendant la phase initiale de traitement par PR) sont de 41 % pour les répondeurs nuls, 67 % pour les répondeurs partiels et 96 % pour les rechuteurs.

Tableau 9

Réponse Virologique Prolongée (RVP)*, Fin de Traitement (FDT) et Taux de Rechute** pour les

sujets en échec à un précédent traitement

 

Répondeurs

Répondeurs

Rechuteurs

 

 

nuls*** dans

partiels****

dans l’étude

Tous les sujets

 

dans l’étude

 

l’étude parente

parente

(168)

 

parente

 

(52)

(29)

 

 

(85)

 

 

 

 

 

RVP§ % (n/N)

38 % (20/52)

67 % (57/85)

93 % (27/29)

63 % (106/168)

FDT % (n/N)

44 % (23/52)

82 % (70/85)

97 % (28/29)

73 % (123/168)

Rechute** % (n/N)

13 % (3/23)

15 % (10/67)

0 % (0/27)

11 % (13/119)

*La population en intention de traiter (ITT) se compose de tous les sujets (N=168) qui ont reçu au moins une dose de l’un des médicaments de l’étude (peginterféron alfa-2b, ribavirine, ou Victrelis). La répartition ethnique des sujets était la suivante : 84 % de blancs, 13 % de noirs, 2 % d’asiatiques et 1 % d’autres. La répartition des sujets par sexe était : 67 % d’hommes et 33 % de femmes.

**Le taux de rechute était la proportion de sujets présentant un taux d’ARN-VHC indétectable à la fin du traitement (FDT) et un taux d’ARN-VHC détectable à la fin du suivi (FDS) parmi les sujets ayant un taux indétectable à la fin du traitement (FDT) et sans données manquantes à la fin du suivi (FDS).

***Répondeur nul : sujet ayant montré une diminution de l’ARN-VHC inférieur à 2 log10 à la semaine 12 de traitement par peginterféron alfa-2b et ribavirine.

****Répondeur partiel : sujet n’ayant pas obtenu une RVP après au moins 12 semaines d’un

précédent traitement par peginterféron alfa-2b et ribavirine mais ayant montré une diminution de l’ARN-VHC ≥ 2 log10 à la semaine 12 et ayant un ARN-VHC détectable à la fin du traitement (FDT).

Rechuteur : sujet n’ayant pas obtenu une RVP après au moins 12 semaines d’un précédent traitement par peginterféron alfa-2b et ribavirine mais ayant un ARN-VHC indétectable à la fin du traitement.

§ RVP : définie par un ARN-VHC plasmatique indétectable1 à la semaine 24 de suivi (SS24). Si d’autres valeurs de l’ARN-VHC étaient disponibles après SS24, la dernière valeur disponible au cours de la période après SS24 était utilisée. Si de telles valeurs n’étaient pas disponibles à SS24 et après, la valeur à la semaine 12 de suivi était utilisée.

Données d’efficacité à long terme

Une étude de suivi sur 3 ans menée chez des sujets ayant atteint une RVP avec un traitement comportant Victrelis a montré que plus de 99 % (693/696) des patients ont maintenu leur RVP (absence de rechute) tout au long de la période de suivi disponible (durée médiane de 3,4 ans).

Analyse exploratoire de pharmacogénomique de l’IL28B dans les études de phase 3 de Victrelis

Le variant génétique situé à proximité du gène codant pour l’interféron-lambda-3 (IL28B rs12979860, changement de C en T) a été déterminé comme étant un facteur prédictif important de la réponse à peginterféron alfa-2b/ribavirine. IL28B rs12979860 a été génotypé chez 653 des 1 048 (62 %) sujets de SPRINT-2 (non préalablement traités) et chez 259 des 394 (66 %) sujets de RESPOND-2 (en échec à un précédent traitement) [voir rubrique 5.1 pour la description des études cliniques]. Les résultats de cette analyse rétrospective en sous-groupes doivent être considérés avec précaution étant donné l’échantillon réduit par rapport à la population totale et des différences entre cette sous-population et la population totale de l’étude.

L’étendue du gain apporté par le bocéprévir en plus de la bithérapie chez les patients C/C est fonction de la probabilité d’atteindre une RVP avec la bithérapie seule. Chez les patients C/C recevant la

1 Dans les études cliniques, les taux plasmatiques d’ARN-VHC ont été mesurés à l’aide du test Roche COBAS Taqman dont la limite de détection est de 9,3 UI/mL et la limite de quantification de 25 UI/mL.

trithérapie, 89 % des naïfs de traitement avaient un ARN-VHC indétectable à S 8 et étaient éligibles pour une durée de traitement plus courte par rapport à 52 % des naïfs non C/C.

Tableau 10

Taux de Réponse Virologique Prolongée (RVP) selon le génotype IL28B rs12979860

Etude clinique

Génotype IL28B

PR48*

Victrelis-RGT*

Victrelis-PR48*

rs12979860

RVP, % (n/N)

RVP, % (n/N)

RVP, % (n/N)

 

 

 

 

 

 

SPRINT-2 (Sujets

C/C

78 (50/64)

82 (63/77)

80 (44/55)

non préalablement

C/T

28 (33/116)

65 (67/103)

71 (82/115)

traités)

T/T

27 (10/37)

55 (23/42)

59 (26/44)

RESPOND-2

C/C

46 (6/13)

79 (22/28)

77 (17/22)

(Sujets en échec à

C/T

17 (5/29)

61 (38/62)

73 (48/66)

un traitement

T/T

50 (5/10)

55 (6/11)

72 (13/18)

précédent)

 

 

 

 

* Veuillez-vous reporter aux descriptions des études cliniques pour chaque bras à la rubrique 5.1.

La question de savoir si une réponse virologique rapide durant le traitement et/ou un génotype IL28B peuvent permettre d’identifier de façon fiable les patients qui ne tireraient pas de bénéfice significatif (taux de RVP supérieurs ou durée de traitement raccourcie) d’un traitement par le bocéprévir en supplément de la bithérapie, est actuellement en cours d’investigation.

Réduction de la dose de ribavirine comparée à l’utilisation de l’érythropoïétine dans la prise en charge de l’anémie chez les patients non préalablement traités

L’étude (P06086) était une étude randomisée, qui a été menée en ouvert, en groupe parallèles pour comparer deux stratégies de prise en charge de l’anémie (utilisation de l’érythropoïétine comparée à la réduction de la dose de ribavirine) chez 687 patients dont 60 cirrhotiques, non préalablement traités pour l’hépatite C chronique de génotype 1 et devenus anémiques durant le traitement par Victrelis 800 mg par voie orale trois fois par jour en association avec PR [peginterferon alfa-2b

1,5 µg/kg/semaine en sous-cutané et ribavirine en fonction du poids (600 1 400 mg) par voie orale, en deux prises par jour].

Si le taux d’hémoglobine sérique continuait de diminuer à une valeur ≤ 8,5 g/dL, les sujets pouvaient recevoir des interventions supplémentaires pour la prise en charge de leur anémie, comprenant l’utilisation d’érythropoïétine ou la réduction de la dose de ribavirine.

Les taux de RVP chez les patients randomisés pour recevoir la réduction de la dose de ribavirine ou randomisés pour recevoir l’érythropoïétine étaient comparables.

Tableau 11

Taux de Réponse Virologique Prolongée (RVP)*et Taux de rechutepour la réduction de la dose de ribavirine comparé à l’érythropoïétine dans la prise en charge de l’anémie chez les patients non préalablement traités

 

Sujets randomisés pour recevoir la

Sujets randomisés pour recevoir

 

réduction de la dose de ribavirine

l’érythropoïétine

 

(N=249)

(N=251)

RVP% (n/N)

71,5 % (178/249)

70,9 % (178/251)

Rechute % (n/N)

9,7 % (19/196)

9,6 % (19/197)

* La Population Totale Etudiée (PTE) était constituée de tous les sujets devenus anémiques (hémoglobine sérique approximativement ≤ 10 g/dL pendant la période de traitement) et randomisés pour recevoir soit une réduction de la dose de ribavirine, soit l’érythropoïétine (N=500). L’âge moyen des sujets randomisés était de 49 ans. La distribution raciale des sujets était, comme suit :

77 % blancs, 19 % noirs, et 4 % autres. La répartition des sujets par sexe était 37 % d’hommes et 63 % de femmes.

† Le taux de rechute était la proportion de sujets présentant un taux d’ARN-VHC indétectable à la fin du traitement (FDT) et un taux d’ARN-VHC détectable à la fin du suivi (FDS) parmi les sujets ayant un taux indétectable à la fin du traitement (FDT) et sans données manquantes à la fin du suivi (FDS).

‡ RVP : définie par un ARN-VHC plasmatique indétectable1 à la semaine 24 de suivi (SS24). Si d’autres valeurs de l’ARN-VHC étaient disponibles après SS24, la dernière valeur disponible au cours de la période après SS24 était utilisée. Si de telles valeurs n’étaient pas disponibles à SS24 et après, la valeur à la semaine 12 de suivi était utilisée. Les taux de RVP avec une approche « donnée manquante=échec » étaient similaires à ceux du tableau : 69,9 % (174/249) pour les sujets randomisés pour recevoir la réduction de la dose de ribavirine ; 68,5 % (172/251) pour les sujets randomisés pour recevoir l’érythropoïétine.

Pour 77 sujets, la prise en charge de l’anémie a nécessité 5 paliers ou plus de réduction de la dose de ribavirine. Pour la plupart de ces sujets (n=54), la plus faible dose de ribavirine reçue pendant au moins 14 jours était ≥ 600 mg/jour. Un nombre limité de sujets (n=12) a reçu une dose de ribavirine ≤ 200 mg/jour pendant au moins 14 jours.

Le taux d’arrêt du traitement en raison d’anémie était de 2 % (5/249) chez les sujets randomisés pour recevoir la réduction de la dose de ribavirine et de 2 % (6/251) chez les sujets randomisés pour recevoir l’érythropoïétine. Le taux de transfusion était de 4 % (10/249) chez les sujets randomisés pour recevoir la réduction de la dose de ribavirine et de 2 % (5/251) chez les sujets randomisés pour recevoir l’érythropoïétine.

L’utilisation d’agents stimulant l’érythropoïèse a été associée à un risque accru d’événements thrombo-emboliques, y compris embolie pulmonaire, infarctus aigu du myocarde, accident vasculaire cérébral et thrombose veineuse profonde.

Population pédiatrique

L’Agence Européenne du Médicament a différé l’obligation de soumettre les résultats des études réalisées avec Victrelis dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique présentant une hépatite C chronique virale (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Le bocéprévir a été absorbé après administration orale avec un Tmax médian de 2 heures. L’ASC à l’état d’équilibre, Cmax et Cmin ont augmenté de manière moindre que proportionnelle à la dose et les expositions individuelles se chevauchaient sensiblement à 800 mg et 1 200 mg, ce qui suggère une absorption diminuée à des doses plus élevées. L’accumulation est minime et l’état d’équilibre pharmacocinétique est atteint au bout d’environ 1 jour à raison d’une administration trois fois par jour.

Chez les sujets sains ayant reçu uniquement 800 mg trois fois par jour, l’exposition au bocéprévir a

été caractérisée par une ASC(т) de 6 147 ng.h/mL, Cmax de 1 913 ng/mL, et Cmin de 90 ng/mL. Les résultats pharmacocinétiques étaient similaires chez les sujets sains et les sujets infectés par le VHC.

La biodisponibilité absolue de Victrelis n’a pas été étudiée.

1 Dans les études cliniques, les taux plasmatiques d’ARN-VHC ont été mesurés à l’aide du test Roche COBAS Taqman dont la limite de détection est de 9,3 UI/mL et la limite de quantification de 25 UI/mL.

Effets de la nourriture sur l’absorption orale

Victrelis doit être administré avec de la nourriture. La nourriture a augmenté l’exposition au bocéprévir jusqu’à 60 % à la posologie de 800 mg trois fois par jour lorsqu’il était administré avec un repas, par rapport à l’état à jeun. La biodisponibilité du bocéprévir ne dépend pas du type de repas (par ex. riche en graisses vs. pauvre en graisses) ou qu’il soit pris 5 minutes avant de manger, pendant le repas ou immédiatement après la fin du repas.

Distribution

Le bocéprévir a un volume de distribution apparent moyen (Vd/F) d’approximativement 772 l à l’état d’équilibre. La fixation aux protéines plasmatiques humaines est d’environ 75 % après une dose unique de Victrelis 800 mg. Le bocéprévir est administré sous forme d’un mélange approximativement égal de deux diastéréoisomères qui s’interconvertissent rapidement dans le plasma. A l’état d’équilibre, le ratio d’exposition pour les deux diastéréoisomères est approximativement de 2/1, le diastéréoisomère prédominant étant pharmacologiquement actif.

Biotransformation

Les études in vitro montrent que le bocéprévir est principalement métabolisé par la voie médiée par l’aldo-kéto-réductase (AKR) en métabolites kéto-réduits inactifs contre le VHC. Après une dose orale unique de 800 mg de 14C-bocéprévir, les métabolites circulant les plus abondants étaient un mélange diastéréoisomérique de métabolites kéto-réduits avec une exposition moyenne environ 4-fois supérieure à celle du bocéprévir. Le bocéprévir subit également, dans une moindre mesure, un métabolisme oxydatif médié par le CYP3A4/5.

Elimination

Le bocéprévir est éliminé avec une demi-vie plasmatique moyenne (t½) d’environ 3,4 heures. Le bocéprévir a une clairance corporelle totale moyenne (Cl/F) d’environ 161 l/h. Après une dose orale unique de 800 mg de 14C-bocéprévir, environ 79 % et 9 % de la dose sont excrétés dans les selles et les urines respectivement, approximativement 8 % et 3 % du radiocarbone administré étant éliminés sous forme de bocéprévir dans les selles et les urines. Les données indiquent que le bocéprévir est éliminé principalement par le foie.

Populations particulières

Insuffisance hépatique

Dans une étude sur des patients présentant divers degrés d’insuffisance hépatique chronique stable (légère, modérée et sévère), aucune différence cliniquement significative des paramètres pharmacocinétiques n’a été observée et aucun ajustement posologique n’est recommandé. Pour plus d’informations sur l’utilisation de Victrelis chez les patients ayant une maladie hépatique avancée, voir rubrique 4.4.

Insuffisance rénale

Aucune différence cliniquement significative des paramètres pharmacocinétiques n’a été observée entre les patients atteints d’insuffisance rénale terminale (IRT) et les sujets sains. Le bocéprévir n’est pas éliminé par dialyse. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez ces patients et chez les patients présentant un degré quelconque d’insuffisance rénale.

Sexe

Dans les études de phase III, aucune différence pharmacocinétique liée au sexe n’a été observée chez les patients adultes.

Ethnie

L’analyse pharmacocinétique de population de Victrelis a indiqué que l’origine ethnique n’avait aucun effet apparent sur l’exposition.

Age

L’analyse pharmacocinétique de population de Victrelis a indiqué que l’âge n’avait aucun effet apparent sur l’exposition.

5.3Données de sécurité préclinique

Dans une étude in vitro sur fibres de Purkinje de chien, le bocéprévir a prolongé la durée du potentiel d’action, effet d’autant plus marqué que la fréquence de stimulation était basse ; la pertinence clinique reste incertaine.

Dans les études de toxicité à doses répétées, le bocéprévir induisait une dégénérescence testiculaire chez le rat à des niveaux d’exposition systémique inférieurs à ceux mesurés chez l’homme à la dose thérapeutique recommandée. Ceci n’était pas observé chez la souris ou le singe.

Le bocéprévir n’était pas génotoxique dans une série de tests in vitro ou in vivo, incluant un test de mutation bactérienne, un test sur lymphocytes périphériques humains et un test de micronoyau chez la souris.

Les études de cancérogénicité sur 2 ans n’ont pas mis en évidence de potentiel cancérogène. Cependant, une augmentation, non statistiquement significative, de l’incidence des adénomes hépatocellulaires était observée chez la souris à des expositions systémiques 5,7-fois supérieures à celles mesurées chez l’homme à la dose thérapeutique recommandée. Aucun carcinome ou adénome n’a été observé chez le rat. Il est considéré que les tumeurs hépatocellulaires sont dues à une induction enzymatique, et ne sont donc pas pertinentes pour l’Homme.

Le bocéprévir et/ou les produits dérivés du médicament sont excrétés dans le lait des rats femelles allaitantes. L’exposition du nourrisson allaité au bocéprévir est estimée à moins de 1 % de la dose.

Chez le rat femelle, le bocéprévir a induit des effets réversibles sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce à une exposition 1,2 fois supérieure à l’exposition humaine à la dose thérapeutique recommandée. Une diminution de la fertilité a également été observée chez les rats mâles, cet effet étant très probablement lié à une dégénérescence testiculaire (aucune dégénérescence testiculaire n’a été observée chez la souris ou le singe). Le bocéprévir était dépourvu de potentiel embryotoxique ou tératogène chez le rat et le lapin à doses maternotoxiques.

Les données obtenues chez les jeunes rats suggèrent que le profil pharmacocinétique du bocéprévir peut être différent du rat adulte, probablement en raison de l’immaturité de certaines voies métaboliques. Aucune donnée sur l’exposition clinique en pédiatrie n’est disponible (voir

rubrique 4.2).

6.DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1Liste des excipients

Contenu de la gélule :

Laurilsulfate de sodium

Cellulose microcristalline

Lactose monohydraté

Croscarmellose sodique

Amidon prégélatinisé

Stéarate de magnésium

Enveloppe de la gélule :

Gélatine

Dioxyde de titane (E171)

Oxyde de fer jaune (E172)

Oxyde de fer rouge (E172)

Encre rouge contenant :

Gomme laque

Oxyde de fer rouge (E172)

6.2Incompatibilités

Sans objet.

6.3Durée de conservation

2 ans

6.4Précautions particulières de conservation

Conservation par le pharmacien

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Conservation par le patient

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C) jusqu’à la date de péremption.

OU

A conserver en dehors du réfrigérateur à une température ne dépassant pas 30°C pendant une

période ne dépassant pas 3 mois, jusqu’à la date de péremption. Après cette période, le produit doit être jeté.

A conserver dans la plaquette thermoformée d’origine à l’abri de l’humidité.

6.5Nature et contenu de l’emballage extérieur

Plaquettes thermoformées incolores en polychlorotrifluoroéthylène/PVC/aluminium contenant 4 gélules par alvéole. Chaque alvéole est fermée par un opercule pelable thermosoudé selon une configuration de 3 alvéoles par plaquette thermoformée.

Présentations : boîte de 84 gélules et conditionnement multiple contenant 336 (4 étuis de 84) gélules. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6Précautions particulières d’élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7.TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Merck Sharp & Dohme Ltd

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Royaume-Uni

8.NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/11/704/001

EU/1/11/704/002

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 18 juillet 2011

Date de dernier renouvellement : 18 février 2016

10.DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

{MM/AAAA}

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/

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