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ViraferonPeg (peginterferon alfa-2b) – Résumé des caractéristiques du produit - L03AB10

Updated on site: 10-Oct-2017

Nom du médicamentViraferonPeg
Code ATCL03AB10
Substancepeginterferon alfa-2b
FabricantMerck Sharp

1.DENOMINATION DU MEDICAMENT

ViraferonPeg 50 microgrammes, poudre et solvant pour solution injectable

ViraferonPeg 80 microgrammes, poudre et solvant pour solution injectable

ViraferonPeg 100 microgrammes, poudre et solvant pour solution injectable

ViraferonPeg 120 microgrammes, poudre et solvant pour solution injectable

ViraferonPeg 150 microgrammes, poudre et solvant pour solution injectable

2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

ViraferonPeg 50 microgrammes, poudre et solvant pour solution injectable

Chaque flacon contient 50 microgrammes de peginterféron alfa-2b exprimé en protéine base. Chaque flacon délivre 50 microgrammes/0,5 ml de peginterféron alfa-2b après reconstitution comme recommandé.

ViraferonPeg 80 microgrammes, poudre et solvant pour solution injectable

Chaque flacon contient 80 microgrammes de peginterféron alfa-2b exprimé en protéine base. Chaque flacon délivre 80 microgrammes/0,5 ml de peginterféron alfa-2b après reconstitution comme recommandé.

ViraferonPeg 100 microgrammes, poudre et solvant pour solution injectable

Chaque flacon contient 100 microgrammes de peginterféron alfa-2b exprimé en protéine base. Chaque flacon délivre 100 microgrammes/0,5 ml de peginterféron alfa-2b après reconstitution comme recommandé.

ViraferonPeg 120 microgrammes, poudre et solvant pour solution injectable

Chaque flacon contient 120 microgrammes de peginterféron alfa-2b exprimé en protéine base. Chaque flacon délivre 120 microgrammes/0,5 ml de peginterféron alfa-2b après reconstitution comme recommandé.

ViraferonPeg 150 microgrammes, poudre et solvant pour solution injectable

Chaque flacon contient 150 microgrammes de peginterféron alfa-2b exprimé en protéine base. Chaque flacon délivre 150 microgrammes/0,5 ml de peginterféron alfa-2b après reconstitution comme recommandé.

La substance active est un conjugué covalent de l’interféron alfa-2b recombinant* avec le monométhoxy polyéthylène glycol. L’activité de ce produit ne doit pas être comparée à celle d’une autre protéine pégylée ou non-pégylée de la même classe thérapeutique (voir rubrique 5.1).

* produit par la technique de l'ADNr dans des cellules d’E. Coli hébergeant un plasmide hybride, issu du génie génétique, ayant intégré un gène d’interféron alfa-2b provenant de leucocytes humains.

Excipient à effet notoire :

Chaque flacon contient 40 mg de saccharose dans 0,5 ml.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre et solvant pour solution injectable.

Poudre blanche.

Solvant limpide et incolore.

4.DONNEES CLINIQUES

4.1Indications thérapeutiques

Adultes (trithérapie)

ViraferonPeg en association avec la ribavirine et le bocéprévir (trithérapie) est indiqué dans le traitement de l'hépatite C chronique de génotype 1 chez les patients adultes (âgés de 18 ans et plus) avec une maladie hépatique compensée, non préalablement traités ou en échec à un précédent traitement (voir rubrique 5.1).

Se reporter aux Résumés des Caractéristiques du Produit (RCP) de la ribavirine et du bocéprévir lorsque ViraferonPeg est utilisé en association avec ces médicaments.

Adultes (bithérapie et monothérapie)

ViraferonPeg est indiqué dans le traitement des patients adultes (âgés de 18 ans et plus) atteints d'hépatite C chronique ayant un ARN du virus de l’hépatite C positif (ARN-VHC), y compris les patients ayant une cirrhose compensée et/ou co-infectés avec une infection VIH cliniquement stable (voir rubrique 4.4).

ViraferonPeg en association avec la ribavirine (bithérapie) est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d'hépatite C chronique non préalablement traités y compris les patients co-infectés avec une infection VIH cliniquement stable, et les patients adultes en échec à un précédent traitement par interféron alpha (pégylé ou non-pégylé) et ribavirine en traitement combiné ou par interféron alpha en monothérapie (voir rubrique 5.1).

L’interféron en monothérapie, dont ViraferonPeg, est indiqué principalement en cas d’intolérance ou de contre-indication à la ribavirine.

Se reporter au RCP de la ribavirine lorsque ViraferonPeg est utilisé en association avec la ribavirine.

Population pédiatrique (bithérapie)

ViraferonPeg est indiqué, en association avec la ribavirine, pour le traitement des enfants âgés de 3 ans et plus et des adolescents, atteints d’hépatite C chronique, non préalablement traités, en l’absence de décompensation hépatique, et ayant un ARN-VHC positif.

Au moment de prendre la décision de ne pas différer le traitement à l’âge adulte, il est important de tenir compte du fait que le traitement combiné a provoqué une inhibition de la croissance qui peut être irréversible chez certains patients. La décision de traiter doit être prise au cas par cas

(voir rubrique 4.4).

Se reporter au RCP de la ribavirine gélules ou solution buvable lorsque ViraferonPeg est utilisé en association avec la ribavirine.

4.2Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être initié et suivi uniquement par un médecin expérimenté dans le traitement des patients ayant une hépatite C.

Posologie

ViraferonPeg doit être administré en une injection sous-cutanée hebdomadaire. Chez l’adulte, la dose administrée dépend de son utilisation en traitement combiné (bithérapie ou trithérapie) ou en monothérapie.

Traitement combiné par ViraferonPeg (bithérapie ou trithérapie)

Bithérapie (ViraferonPeg avec la ribavirine) : s'applique à tous les patients adultes et à la population pédiatrique âgée de 3 ans et plus.

Trithérapie (ViraferonPeg avec la ribavirine et le bocéprévir) : s'applique aux patients adultes atteints d'hépatite C chronique de génotype 1.

Adultes – Dose à administrer

ViraferonPeg 1,5 microgrammes/kg/semaine en association avec des gélules de ribavirine.

La dose requise de 1,5 g/kg de ViraferonPeg à utiliser en association avec la ribavirine peut être administrée en fonction du poids du patient avec le dosage adapté de ViraferonPeg conformément au Tableau 1. Les gélules de ribavirine doivent être administrées par voie orale quotidiennement en deux prises séparées au moment des repas (matin et soir).

Tableau 1

Doses à utiliser pour le traitement combiné*

 

 

 

ViraferonPeg

Gélules de ribavirine

 

Poids corporel

Dosage de ViraferonPeg

Volume à injecter

Dose quotidienne

Nombre de

 

une fois par

 

(kg)

à utiliser

totale de

gélules

 

semaine

 

 

( g/0,5 ml)

ribavirine (mg)

(200 mg)

 

 

(ml)

 

 

 

 

 

 

< 40

0,5

4a

 

40-50

0,4

4a

 

51-64

0,5

4a

 

65-75

0,5

1 000

5b

 

76-80

0,5

1 000

5b

 

81-85

0,5

1 200

6c

 

86-105

0,5

1 200

6c

 

> 105

0,5

1 400

7d

a : 2 le matin, 2 le soir b : 2 le matin, 3 le soir c : 3 le matin, 3 le soir d : 3 le matin, 4 le soir

* Se reporter au RCP du bocéprévir pour plus de détails concernant la dose de bocéprévir à administrer en trithérapie.

Adultes - Durée du traitement – Patients naïfs

Trithérapie : se reporter au RCP du bocéprévir.

Bithérapie : prédictibilité d’une réponse virologique prolongée - Les patients infectés par un virus de génotype 1 qui n’ont pas obtenu un ARN-VHC indétectable ou qui n’ont pas démontré une réponse virologique adéquate à la 4ème ou à la 12ème semaine de traitement ont très peu de chance de devenir des répondeurs avec réponse virologique prolongée et l’arrêt de leur traitement doit être envisagé (voir aussi rubrique 5.1).

Génotype 1 :

-Les patients ayant un ARN-VHC indétectable à la 12ème semaine de traitement doivent poursuivre le traitement 9 mois de plus (soit une durée totale de 48 semaines).

-Les patients ayant, à la 12ème semaine de traitement, un taux d’ARN-VHC détectable mais ayant diminué de ≥ 2 log par rapport à la valeur initiale doivent être réévalués à la 24ème semaine de traitement et, si l’ARN-VHC est indétectable, ils doivent poursuivre le traitement complet

(soit une durée totale de 48 semaines). Cependant, si l’ARN-VHC est encore détectable à la 24ème semaine de traitement, l’arrêt du traitement doit être envisagé.

-Dans le sous-groupe de patients de génotype 1 avec une faible charge virale ( 600 000 UI/ml) ayant un taux d’ARN-VHC indétectable à la 4ème semaine de traitement et restant indétectable à la 24ème semaine, le traitement peut soit être arrêté après ces 24 semaines de traitement soit être poursuivi 24 semaines supplémentaires (soit une durée totale de traitement de

48 semaines).Cependant, un traitement d’une durée totale de 24 semaines peut être associé à un risque plus élevé de rechute par rapport à un traitement de 48 semaines (voir rubrique 5.1).

Génotype 2 ou 3 :

Il est recommandé que tous les patients soient traités par bithérapie pendant 24 semaines, à l’exception des patients co-infectés VHC-VIH qui doivent être traités 48 semaines.

Génotype 4 :

En général, les patients de génotype 4 sont considérés comme plus difficiles à traiter et les données limitées de l’étude (n = 66) sont compatibles avec une durée de traitement par bithérapie identique à celle recommandée pour le génotype 1.

Adultes - Durée du traitement - Co-infection VHC-VIH

Bithérapie : la durée de traitement recommandée pour les patients co-infectés VHC-VIH est de 48 semaines par bithérapie, quel que soit le génotype.

Prédictibilité d’une réponse et de l'absence de réponse chez les patients co-infectés VHC-VIH - L’obtention d’une réponse virologique précoce à la 12ème semaine, définie comme une diminution de 2 log de la charge virale ou des niveaux indétectables de l’ARN-VHC, s’est révélée être prédictive d’une réponse prolongée. La valeur prédictive négative pour l’obtention d’une réponse prolongée chez les patients co-infectés VHC-VIH traités par ViraferonPeg en association avec la ribavirine a été de 99 % (67/68 ; Etude 1) (voir rubrique 5.1). Une valeur prédictive positive de 50 % (52/104 ; Etude 1) a été observée chez les patients co-infectés VHC-VIH recevant la bithérapie.

Adultes - Durée du traitement – Retraitement

Trithérapie : se reporter au RCP du bocéprévir.

Bithérapie : prédictibilité d’une réponse virologique prolongée - tous les patients, quel que soit leur génotype, ayant un taux sérique d’ARN-VHC en-dessous des limites de détection à la 12ème semaine doivent être traités 48 semaines par bithérapie. Les patients retraités qui n’ont pas eu de réponse virologique (c’est-à-dire un ARN-VHC inférieur à la limite de détection) à la 12ème semaine ont peu de chance de devenir des répondeurs présentant une réponse virologique prolongée après 48 semaines de traitement (voir aussi rubrique 5.1).

Une durée de retraitement supérieure à 48 semaines chez les patients non-répondeurs de génotype 1 n’a pas été étudiée avec l’interféron alfa-2b pégylé en association avec la ribavirine.

Population pédiatrique (bithérapie uniquement) – Dose à administrer

Chez les enfants âgés de 3 ans et plus et les adolescents, la posologie est déterminée en fonction de la surface corporelle pour ViraferonPeg et en fonction du poids pour la ribavirine. La posologie de ViraferonPeg recommandée est de 60 µg/m²/semaine en sous-cutané en association avec la ribavirine à 15 mg/kg/jour par voie orale en deux prises séparées au moment des repas (matin et soir).

Population pédiatrique (bithérapie uniquement) - Durée du traitement

Génotype 1 :

La durée recommandée de traitement par bithérapie est de 1 an. Par extrapolation des données cliniques sur l’association avec l’interféron non-pégylé dans la population pédiatrique (valeur

prédictive négative de 96 % pour l’association interféron alfa-2b/ribavirine), les patients qui n’ont pas eu de réponse virologique à la 12ème semaine de traitement ont très peu de chance de devenir des répondeurs avec une réponse virologique prolongée. Il est donc recommandé

d’interrompre le traitement des enfants et adolescents recevant l’association

ViraferonPeg/ribavirine si la diminution de l’ARN-VHC à la 12ème semaine est < 2 log10 par rapport à la valeur d’avant traitement ou si l’ARN-VHC est détectable à la 24ème semaine de traitement.

Génotype 2 ou 3 :

La durée recommandée de traitement par bithérapie est 24 semaines.

Génotype 4 :

Seuls 5 enfants et adolescents de génotype 4 ont été traités dans l’essai clinique ViraferonPeg/ribavirine. La durée recommandée de traitement par bithérapie est de 1 an. Il est

recommandé d’interrompre le traitement des enfants et adolescents recevant l’association ViraferonPeg/ribavirine si la diminution de l’ARN-VHC à la 12ème semaine est < 2 log10 par

rapport à la valeur d’avant traitement ou si l’ARN-VHC est détectable à la 24ème semaine de traitement.

ViraferonPeg en monothérapie – Adultes Doses à administrer

En monothérapie, la posologie de ViraferonPeg est 0,5 ou 1,0 µg/kg/semaine. Le plus faible dosage disponible de ViraferonPeg est 50 g/0,5 ml ; par conséquent, pour les patients à qui la posologie de 0,5 g/kg/semaine a été prescrite, les doses doivent être ajustées par volume conformément au Tableau 2. Pour la posologie de 1,0 g/kg, des ajustements similaires de volume ou de dosage peuvent être effectués conformément au Tableau 2. ViraferonPeg en monothérapie n’a pas été étudié chez les patients co-infectés VHC-VIH.

Tableau 2

Doses à utiliser en monothérapie

 

 

 

 

 

0,5 g/kg

1,0 g/kg

 

 

 

Dosage de

Volume à injecter

Dosage de

Volume à injecter

 

Poids corporel

 

ViraferonPeg à

une fois par

ViraferonPeg à

une fois par

 

(kg)

 

utiliser

semaine

utiliser

semaine

 

 

 

( g/0,5 ml)

(ml)

( g/0,5 ml)

(ml)

 

30-35

 

50*

0,15

0,2

 

36-45

 

0,2

0,4

 

46-56

 

0,25

0,5

 

57-72

 

0,2

0,4

 

73-88

 

0,4

0,5

 

89-106

 

0,5

0,5

 

107-120**

 

0,4

0,5

Le volume minimum délivré par le stylo est 0,2 ml.

*Nécessité d’utiliser le flacon.

**Pour les patients > 120 kg, la dose de ViraferonPeg doit être calculée en fonction du poids individuel du patient. Cela peut nécessiter d’associer divers dosages et volumes de ViraferonPeg.

Durée du traitement

Pour les patients présentant une réponse virologique à la 12ème semaine, le traitement doit être poursuivi au moins 3 mois de plus (soit une durée totale de 6 mois). La décision de poursuivre le traitement jusqu’à 1 an doit être basée sur des facteurs pronostiques (par exemple, génotype, âge > 40 ans, sexe masculin, fibrose septale).

Modification des doses chez tous les patients (monothérapie et traitement combiné)

Si des effets indésirables sévères ou des anomalies au niveau des analyses de laboratoire apparaissent pendant le traitement par ViraferonPeg en monothérapie ou en traitement combiné, les posologies de ViraferonPeg et/ou de la ribavirine doivent être modifiées de manière appropriée, jusqu’à ce que les effets indésirables cessent. Une réduction de dose de bocéprévir n'est pas recommandée. Le bocéprévir ne doit pas être administré en l'absence de ViraferonPeg et de la ribavirine.

L’observance au traitement pouvant être un facteur important de réponse, les posologies de ViraferonPeg et de ribavirine doivent être maintenues aussi proches que possible des posologies recommandées. Des recommandations en matière de modification de la posologie ont été développées durant les essais cliniques.

Recommandations en matière de réduction de la posologie pour le traitement combiné

Tableau 2a Recommandations en matière de modification de la posologie pour le traitement combiné basées sur les paramètres biologiques

 

Diminuer uniquement

Diminuer uniquement la dose

 

Paramètres biologiques

la dose quotidienne de

de ViraferonPeg (voir note 2)

Interrompre le

 

ribavirine (voir

si :

traitement combiné si :

 

note 1) si :

 

 

 

 

Hémoglobine

≥ 8,5 g/dl, et < 10 g/dl

-

< 8,5 g/dl

Adultes : hémoglobine chez

 

 

 

 

les patients avec un

Diminution 2 g/dl de l’hémoglobine sur toute période

 

antécédent de maladie

< 12 g/dl après 4 semaines

cardiaque stable

de 4 semaines de traitement

de traitement à une dose

Enfants et adolescents : sans

(diminution définitive de la dose)

déjà diminuée

 

 

 

 

objet

 

 

 

 

Leucocytes

-

 

≥ 1,0 x 109/l, et < 1,5 x 109/l

< 1,0 x 109/l

Neutrophiles

-

 

≥ 0,5 x 109/l, et < 0,75 x 109/l

< 0,5 x 109/l

 

 

 

≥ 25 x 109/l, et

 

 

 

 

< 50 x 109/l (adultes)

< 25 x 109/l (adultes)

Plaquettes

-

 

≥ 50 x 109/l, et

< 50 x 109/l (enfants et

 

 

 

< 70 x 109/l (enfants et

adolescents)

 

 

 

adolescents)

 

Bilirubine – directe

-

 

-

2,5 x LNS*

Bilirubine – indirecte

> 5 mg/dl

 

-

> 4 mg/dl

 

(pendant > 4 semaines)

 

 

 

 

Créatininémie

-

 

-

> 2,0 mg/dl

Clairance de la créatinine

-

 

-

Arrêter ribavirine si

 

CLCr < 50 ml/min

 

 

 

 

Alanine aminotransférase

 

 

 

2 x valeurs initiales et

(ALAT)

 

 

 

> 10 x LNS*

ou

-

 

-

 

Aspartate aminotransférase

 

 

 

2 x valeurs initiales et

(ASAT)

 

 

 

> 10 x LNS*

* Limite normale supérieure

 

 

 

 

Note 1 : Chez les adultes, la première réduction de la dose de ribavirine est de 200 mg/jour (sauf pour les patients recevant une dose de 1 400 mg, dans ce cas la réduction doit être de 400 mg/jour). Si besoin, la deuxième réduction de dose de ribavirine est de 200 mg supplémentaires par jour. Les patients dont la posologie de ribavirine est abaissée à 600 mg/jour doivent recevoir une gélule de 200 mg le matin et deux gélules de 200 mg le soir.

Chez les enfants et les adolescents, la dose de ribavirine est abaissée à 12 mg/kg/jour (1ère réduction de dose), puis à 8 mg/kg/jour (2ème réduction de dose).

Note 2 : Chez les adultes, la dose de ViraferonPeg est d’abord abaissée à 1 µg/kg/semaine (1ère réduction de dose). Si besoin, la dose de ViraferonPeg est abaissée à 0,5 µg/kg/semaine (2ème réduction de dose). Pour les patients suivant une monothérapie par ViraferonPeg : voir la rubrique des recommandations de réduction de dose en monothérapie pour la réduction de dose.

Chez les enfants et les adolescents, la dose de ViraferonPeg est abaissée à 40 µg/m2/semaine (1ère réduction de dose), puis à 20 µg/m2/semaine (2ème réduction de dose).

La réduction de dose du ViraferonPeg chez l’adulte peut être effectuée en réduisant le volume prescrit ou en utilisant un dosage plus faible conformément au Tableau 2b. La réduction de dose du ViraferonPeg chez l’enfant et l’adolescent se fait par modification de la posologie recommandée selon un schéma en deux étapes partant de la dose de départ initiale de 60 µg/m²/semaine, pour diminuer à 40 µg/m²/semaine puis à 20 µg/m²/semaine, si nécessaire.

Tableau 2b

Réduction en deux étapes des doses de ViraferonPeg utilisé en traitement

 

 

 

combiné chez l’adulte

 

 

 

 

 

Première réduction de dose de ViraferonPeg à 1 µg/kg

Deuxième réduction de dose de ViraferonPeg à 0,5 µg/kg

 

Poids

 

Dosage de

Quantité de

Volume de

Poids

Dosage de

Quantité de

Volume de

 

 

ViraferonPeg à

ViraferonPeg à

ViraferonPeg à

 

corporel

 

ViraferonPeg

corporel

ViraferonPeg

ViraferonPeg à

 

 

administrer

administrer

administrer

 

(kg)

 

(µg/0,5 ml)

(kg)

(µg/0,5 ml)

administrer (ml)

 

 

(µg)

(ml)

(µg)

 

 

 

 

 

 

 

 

< 40

 

0,35

< 40

0,2

 

40 – 50

 

0,2

40 – 50

0,25

 

51 – 64

 

0,35

51 – 64

0,2

 

65 – 75

 

0,35

65 – 75

0,35

 

76 – 85

 

0,5

76 – 85

0,2

 

86 – 105

 

0,4

86 – 105

0,5

 

> 105

 

0,35

> 105

0,4

Recommandations en matière de réduction de dose du ViraferonPeg en monothérapie chez les adultes

Les recommandations en matière de modification de dose pour les patients adultes utilisant le ViraferonPeg en monothérapie sont présentées dans le Tableau 3a.

Tableau 3a Recommandations en matière de modification de la posologie pour ViraferonPeg en monothérapie chez l’adulte, basées sur les paramètres biologiques

Paramètres biologiques

Diminuer la dose de ViraferonPeg de moitié si :

Interrompre ViraferonPeg si :

Neutrophiles

≥ 0,5 x 109/l, et < 0,75 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Plaquettes

≥ 25 x 109/l, et < 50 x 109/l

< 25 x 109/l

Pour les patients adultes recevant 0,5 g/kg de ViraferonPeg en monothérapie, la réduction de dose peut être effectuée en réduisant de moitié le volume prescrit conformément au Tableau 3b.

Tableau 3b Réduction des doses de ViraferonPeg (0,25 g/kg) utilisé en monothérapie 0,5 g/kg chez les adultes

Poids corporel

Dosage de ViraferonPeg

Quantité de ViraferonPeg

Volume de ViraferonPeg

à utiliser

à administrer

à administrer

(kg)

( g/0,5 ml)

(µg)

(ml)

 

30-35

50*

0,08

36-45

50*

0,1

46-56

50*

0,13

57-72

80*

0,1

73-88

0,2

89-106

0,25

107-120**

0,2

Le volume minimum délivré par le stylo est 0,2 ml.

*Nécessité d’utiliser le flacon.

**Pour les patients > 120 kg, la dose de ViraferonPeg doit être calculée en fonction du poids individuel du patient. Cela peut nécessiter d’associer divers dosages et volumes de ViraferonPeg.

Pour les patients adultes recevant 1,0 g/kg de ViraferonPeg en monothérapie, la réduction de dose peut être effectuée en réduisant de moitié le volume prescrit ou en utilisant un dosage plus faible conformément au Tableau 3c.

Tableau 3c Réduction des doses de ViraferonPeg (0,5 g/kg) utilisé en monothérapie 1,0 g/kg chez les adultes

 

Dosage de ViraferonPeg

Quantité de ViraferonPeg

Volume de ViraferonPeg

Poids corporel (kg)

à utiliser

à administrer

à administrer

 

( g/0,5 ml)

(µg)

(ml)

30-35

50*

0,15

36-45

0,20

46-56

0,25

57-72

0,2

73-88

0,4

89-106

0,5

107-120**

0,4

Le volume minimum délivré par le stylo est 0,2 ml.

*Nécessité d’utiliser le flacon.

**Pour les patients > 120 kg, la dose de ViraferonPeg doit être calculée en fonction du poids individuel du patient. Cela peut nécessiter d’associer divers dosages et volumes de ViraferonPeg.

Populations particulières

Insuffisance rénale Monothérapie

ViraferonPeg doit être utilisé avec précaution chez les patients avec une insuffisance rénale modérée à sévère. Chez les patients ayant un dysfonctionnement rénal modéré (clairance de la créatinine

30-50 ml/minute), la dose initiale de ViraferonPeg doit être réduite de 25 %. Chez les patients ayant un dysfonctionnement rénal sévère (clairance de la créatinine 15-29 ml/minute), la dose initiale de ViraferonPeg doit être réduite de 50 %. Les données ne sont pas disponibles pour l’utilisation de ViraferonPeg chez les patients avec une clairance de la créatinine < 15 ml/minute (voir rubrique 5.2). Les patients avec une insuffisance rénale sévère, y compris les patients hémodialysés, doivent être attentivement surveillés. Si la fonction rénale diminue pendant le traitement, le traitement par ViraferonPeg doit être interrompu.

Traitement combiné

Les patients avec une clairance de la créatinine < 50 ml/minute ne doivent pas être traités par ViraferonPeg en association avec la ribavirine (voir le RCP de la ribavirine). Lors d’un traitement combiné, les patients ayant une altération de la fonction rénale doivent être surveillés plus attentivement quant à la survenue d’une anémie.

Insuffisance hépatique

La sécurité et l’efficacité du traitement par ViraferonPeg n’ont pas été évaluées chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique sévère, par conséquent ViraferonPeg ne doit pas être utilisé chez ces patients.

Personnes âgées ( 65 ans)

L’âge n’a pas d’effet apparent sur la pharmacocinétique de ViraferonPeg. Les données des personnes âgées traitées par une dose unique de ViraferonPeg suggèrent qu’il n’est pas nécessaire de modifier la dose de ViraferonPeg en fonction de l’âge (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

ViraferonPeg peut être utilisé en association à la ribavirine dans la population pédiatrique de 3 ans et plus.

Mode d'administration

ViraferonPeg doit être administré par injection sous-cutanée. Pour les précautions particulières de manipulation, voir la rubrique 6.6. Les patients peuvent s’auto-injecter ViraferonPeg, si leur médecin l’estime possible, sous le couvert d’un suivi médical approprié.

4.3Contre-indications

-Hypersensibilité à la substance active ou à tout interféron ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;

-Antécédents d’affection cardiaque préexistante sévère, dont les maladies cardiaques non contrôlées ou instables dans les six derniers mois (voir rubrique 4.4) ;

-Etat clinique sévère ;

-Hépatite auto-immune ou antécédent de maladie auto-immune ;

-Insuffisance hépatique sévère ou cirrhose du foie décompensée ;

-Troubles thyroïdiens préexistants sauf s’ils peuvent être contrôlés par un traitement conventionnel ;

-Épilepsie et/ou anomalies fonctionnelles du système nerveux central (SNC) ;

-Patients co-infectés VHC-VIH porteurs d’une cirrhose et d’un score de Child-Pugh 6 ;

-Association de ViraferonPeg avec la telbivudine.

Population pédiatrique

-Présence ou antécédents de troubles psychiatriques sévères, particulièrement dépression sévère, idées suicidaires ou tentative de suicide.

Traitement combiné

Voir également les RCP de la ribavirine et du bocéprévir si le ViraferonPeg est administré en traitement combiné chez les patients avec une hépatite C chronique.

4.4Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Système Nerveux Central (SNC) et troubles psychiatriques

Des effets sévères sur le SNC, principalement dépression, idées suicidaires et tentative de suicide ont été observés chez certains patients traités par ViraferonPeg, pendant le traitement mais également après l’arrêt, et dans ce cas principalement pendant les 6 mois ayant suivi l’arrêt. D’autres effets sur le SNC comprenant comportement agressif (parfois dirigé contre autrui comme des idées d’homicide), troubles bipolaires, manie, confusion et altérations de l’état mental ont été observés avec les interférons alpha. L’apparition de tout signe ou symptôme de troubles psychiatriques doit être attentivement surveillée chez les patients. Si de tels symptômes apparaissent, le médecin prescripteur doit garder à l’esprit la sévérité potentielle de ces effets indésirables et doit évaluer la nécessité d’une prise en charge thérapeutique appropriée. Si les symptômes psychiatriques persistent ou s’aggravent, ou si des idées suicidaires ou d’homicide sont identifiées, il est recommandé d’interrompre le traitement par ViraferonPeg, et de suivre le patient, avec une prise en charge psychiatrique appropriée.

Patients présentant ou ayant des antécédents de troubles psychiatriques sévères

Si le traitement par peginterféron alfa-2b est jugé nécessaire chez des patients adultes présentant ou ayant des antécédents de troubles psychiatriques sévères, il ne doit être initié qu’après s’être assuré d’un diagnostic individuel approprié et d’une prise en charge thérapeutique du trouble psychiatrique. - L’utilisation de ViraferonPeg chez les enfants et adolescents présentant ou ayant des antécédents de

troubles psychiatriques sévères est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). Parmi les enfants et adolescents traités par l’interféron alfa-2b en association avec la ribavirine, des idées suicidaires ou tentatives de suicides ont été rapportées plus fréquemment que chez les adultes (2,4 % vs 1 %) au cours du traitement et pendant les 6 mois de suivi post-thérapeutique. Comme les adultes, les enfants et adolescents ont présenté d’autres effets indésirables d’ordre psychiatrique (par ex. : dépression, instabilité émotionnelle et somnolence).

Patients utilisant des substances ou ayant un usage abusif de substances

Les patients infectés par le VHC ayant une dépendance à certaines substances (alcool, cannabis, etc) ont un risque accru de développer des troubles psychiatriques ou d'aggraver des troubles psychiatriques pré-existants lorsqu'ils sont traités par interféron alpha. Si un traitement par interféron alpha s’avère nécessaire chez ces patients, la présence de co-morbidités psychiatriques et l'usage potentiel d'autres substances doivent être attentivement évalués et pris en charge de façon adéquate avant d'initier le traitement. Si nécessaire, une approche multidisciplinaire incluant une personne spécialisée dans la prise en charge des troubles psychiatriques ou un spécialiste de la dépendance doit être envisagée pour évaluer, traiter et suivre le patient. Les patients doivent être étroitement suivis au cours du traitement et même après son arrêt. Une prise en charge précoce est recommandée en cas de réapparition ou de développement de troubles psychiatriques et d'usage de substance.

Croissance et développement (enfants et adolescents)

Chez des patients âgés de 3 à 17 ans ayant reçu jusqu’à 48 semaines de traitement, la perte de poids et l’inhibition de la croissance étaient fréquentes. Les données à long terme disponibles chez les enfants ayant reçu le traitement combiné par interféron pégylé/ribavirine indiquent un retard substantiel de croissance. Trente-deux pour cent des sujets (30/94) présentaient une diminution du percentile de la taille relative à l’âge > 15 percentiles cinq ans après la fin du traitement. (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Evaluation au cas par cas du rapport bénéfice/risque chez l’enfant

Le bénéfice attendu du traitement doit être attentivement évalué au regard des données de sécurité issues des études cliniques réalisées chez les enfants et les adolescents (voir rubriques 4.8 et 5.1).

-Il est important de garder à l’esprit que le traitement combiné a provoqué une inhibition de la croissance conduisant à une réduction de la taille chez certains patients.

-Ce risque doit être évalué au regard des caractéristiques de la maladie de l’enfant, tels que les signes de progression de la maladie (notamment la fibrose), des co-morbidités qui pourraient affecter négativement la progression de la maladie (comme la co-infection par le VIH) ainsi que des facteurs pronostiques de réponse (génotype du VHC et charge virale).

Dans la mesure du possible, l’enfant doit être traité après le pic de croissance pubertaire afin de réduire le risque d’inhibition de la croissance. Bien que les données soient limitées, aucun effet à long terme sur la maturation sexuelle n’a été mis en évidence dans l’étude observationnelle de suivi sur 5 ans.

Des états d’obnubilation et de coma plus importants, comportant des cas d’encéphalopathies, ont été observés chez certains patients, généralement âgés, traités à des doses plus élevées pour des indications en oncologie. Bien que ces effets soient généralement réversibles, chez quelques patients il a fallu jusqu’à trois semaines pour arriver à un rétablissement complet. Des crises d'épilepsie sont survenues très rarement avec de fortes doses d'interféron alpha.

Tous les patients ayant participé aux études sélectionnées relatives à l'hépatite C chronique ont eu une biopsie du foie avant l'inclusion, mais dans certains cas (i.e. patients de génotype 2 et 3) le traitement peut être envisagé sans confirmation histologique. Avant d'initier le traitement, les recommandations actuelles relatives à la prise en charge de l'hépatite C chronique devront être consultées pour savoir si une biopsie du foie est nécessaire.

Hypersensibilité aiguë

Des réactions aiguës d'hypersensibilité (tels urticaire, angio-œdème, bronchoconstriction, anaphylaxie) ont été rarement observées lors d’un traitement par interféron alfa-2b. Si une telle réaction se développe pendant le traitement par ViraferonPeg, interrompre le traitement et instaurer immédiatement un traitement médical approprié. Des rashs transitoires ne nécessitent pas l'interruption du traitement.

Système cardio-vasculaire

Comme avec l’interféron alfa-2b, les patients adultes ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive, d'infarctus du myocarde et/ou ayant souffert ou souffrant de troubles du rythme cardiaque, et recevant un traitement par ViraferonPeg doivent être étroitement surveillés. Il est recommandé que

pour les patients ayant des anomalies cardiaques préexistantes des électrocardiogrammes soient réalisés avant et pendant le traitement. Les arythmies cardiaques (principalement supraventriculaires) répondent habituellement au traitement conventionnel mais peuvent nécessiter l'interruption du traitement par ViraferonPeg. Il n’y a pas de données chez les enfants et les adolescents ayant des antécédents de pathologie cardiaque.

Insuffisance hépatique

ViraferonPeg augmente le risque de décompensation hépatique et de décès chez les patients présentant une cirrhose. Comme avec tous les interférons, interrompre le traitement par ViraferonPeg chez les patients qui développent un allongement des marqueurs de la coagulation pouvant indiquer une décompensation hépatique. Les enzymes hépatiques et la fonction hépatique doivent être étroitement surveillées chez les patients cirrhotiques.

Fièvre

Bien que la fièvre puisse être associée au syndrome pseudo-grippal rapporté communément lors d'un traitement par interféron, les autres causes de fièvres persistantes doivent être écartées.

Hydratation

Une hydratation appropriée doit être maintenue chez les patients recevant un traitement par ViraferonPeg dans la mesure où une hypotension liée à une perte liquidienne a été observée chez certains patients traités par interféron alpha. Une réhydratation peut être nécessaire.

Atteintes pulmonaires

Des infiltrats pulmonaires, pneumopathies, et pneumonies, conduisant occasionnellement à la mort, ont été rarement observés chez les patients traités par interféron alpha. Tout patient développant fièvre, toux, dyspnée ou autres symptômes respiratoires doit subir une radiographie pulmonaire. Si la radiographie pulmonaire montre des infiltrats pulmonaires ou une preuve d’altération de la fonction pulmonaire, le patient doit être étroitement surveillé, et, si nécessaire, interrompre l’interféron alpha. Une interruption brutale de l’administration d’interféron alpha et un traitement avec des corticoïdes semblent être associés à une résolution des effets indésirables pulmonaires.

Maladie auto-immune

Le développement d’auto-anticorps et de maladies auto-immunes a été rapporté pendant le traitement avec les interférons alpha. Le risque peut être augmenté chez les patients prédisposés au développement de maladies auto-immunes. Les patients présentant des signes ou symptômes évocateurs d’une maladie auto-immune doivent être évalués avec attention et le rapport bénéfice- risque de poursuivre le traitement par interféron doit être reconsidéré (voir aussi rubrique 4.4 Atteintes thyroïdiennes et rubrique 4.8).

Des cas de syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) ont été rapportés chez des patients atteints d'hépatite C chronique traités par interféron. Ce syndrome est une affection granulomateuse inflammatoire touchant les yeux, le système auditif, les méninges et la peau. Si l'on suspecte un syndrome de VKH, le traitement antiviral doit être arrêté et un traitement corticoïde envisagé (voir rubrique 4.8).

Atteintes oculaires

Des troubles oculaires comprenant des hémorragies rétiniennes, des exsudats rétiniens, des décollements séreux de la rétine et des occlusions de l'artère ou de la veine rétinienne ont été rarement rapportés après traitement avec les interférons alpha (voir rubrique 4.8). Tous les patients traités doivent faire l'objet d'un examen ophtalmologique avant traitement. Tout patient se plaignant de symptômes oculaires, comprenant perte d'acuité visuelle ou de champ visuel doit faire l'objet rapidement d'un examen ophtalmologique complet. Des examens ophtalmologiques périodiques pendant le traitement par ViraferonPeg sont recommandés, particulièrement chez les patients ayant des pathologies pouvant être associées à des rétinopathies telles que le diabète sucré ou l'hypertension. Un arrêt du traitement par ViraferonPeg doit être envisagé chez les patients développant de nouveaux troubles ophtalmologiques ou lors de l'aggravation de troubles ophtalmologiques préexistants.

Atteintes thyroïdiennes

Rarement, les patients adultes traités pour une hépatite C chronique avec interféron alpha ont développé des anomalies thyroïdiennes, soit une hypothyroïdie soit une hyperthyroïdie. Approximativement 21 % des enfants traités par l’association ViraferonPeg/ribavirine ont présenté une augmentation du taux de thyréostimuline (TSH - thyroid stimulating hormone). Une diminution transitoire en-dessous de la limite normale inférieure a été observée chez environ 2 % des autres enfants. Avant l’initiation du traitement par ViraferonPeg, les taux de TSH doivent être évalués et toute anomalie de la fonction thyroïdienne détectée à ce moment doit être traitée par un traitement conventionnel. Déterminer les taux de TSH si, pendant la durée du traitement, un patient développe des symptômes évocateurs d’un possible dysfonctionnement thyroïdien. En présence d’un dysfonctionnement thyroïdien, le traitement par ViraferonPeg peut être poursuivi si les taux de TSH peuvent être médicalement maintenus dans la normale. Les enfants et les adolescents doivent être suivis tous les 3 mois afin de rechercher tout dysfonctionnement thyroïdien (par ex. TSH).

Atteintes métaboliques

Des hypertriglycéridémies et des aggravations de celles-ci, parfois sévères, ont été observées. Une surveillance du taux de lipides est donc recommandée.

Co-infection VHC-VIH

Toxicité mitochondriale et acidose lactique

Les patients co-infectés avec le VIH et recevant un traitement anti-rétroviral hautement actif (HAART) peuvent présenter un risque plus élevé de développer une acidose lactique. Des précautions doivent être prises lorsque le traitement combiné ViraferonPeg/ribavirine est associé à un traitement antirétroviral hautement actif (HAART) (voir RCP de la ribavirine).

Décompensation hépatique chez les patients co-infectés VHC-VIH présentant un stade avancé de cirrhose

Les patients co-infectés présentant un stade avancé de cirrhose et recevant un traitement antirétroviral hautement actif (HAART) peuvent présenter un risque plus élevé de décompensation hépatique et de décès. Associer un traitement par interféron alpha seul ou en association avec de la ribavirine peut augmenter le risque chez cette catégorie de patients. Les autres paramètres à l’initiation du traitement pouvant être associés à un risque plus élevé de décompensation hépatique chez les patients co-infectés incluent un traitement par la didanosine et un taux élevé de bilirubine sérique.

Les patients co-infectés recevant à la fois un traitement anti-rétroviral (ARV) et un traitement pour l’hépatite doivent être étroitement surveillés en évaluant le score de Child-Pugh pendant le traitement. Chez les patients ayant une progression de leur décompensation hépatique, le traitement de l’hépatite doit être immédiatement interrompu et le traitement ARV doit être réévalué.

Anomalies hématologiques chez les patients co-infectés VHC-VIH

Les patients co-infectés VHC-VIH recevant un traitement par peginterféron alfa-2b/ribavirine et HAART peuvent présenter un risque augmenté de développer des anomalies hématologiques (comme une neutropénie, thrombocytopénie et anémie) par rapport aux patients mono-infectés VHC. Bien que la majorité d’entre eux puisse être contrôlée par des réductions de dose, un suivi attentif des paramètres hématologiques doit être mis en place dans cette population de patients (voir rubrique 4.2, sous « tests de laboratoire » et rubrique 4.8).

Les patients traités par l’association ViraferonPeg et ribavirine et la zidovudine présentent un risque augmenté de développer une anémie ; par conséquent, l’administration concomitante de cette association avec la zidovudine n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Patients avec un faible taux de CD4

Chez les patients co-infectés VHC-VIH, les données d’efficacité et sécurité (N = 25) disponibles chez les sujets avec un taux de CD4 en-dessous de 200 cellules/µl sont limitées. Des précautions sont donc nécessaires lors du traitement des patients avec un faible taux de CD4.

Veuillez vous référer au RCP respectif de chaque médicament antirétroviral administré conjointement au traitement de l’hépatite C afin de connaître et prendre en charge la toxicité spécifique de chaque produit ainsi que la potentielle accumulation des toxicités avec ViraferonPeg et la ribavirine.

Co-infection VHC-VHB

Des cas de réactivation de l’hépatite B (dont certains avec des conséquences sévères) ont été rapportés chez des patients co-infectés par les virus de l’hépatite B et C et traités par interféron. La fréquence d’une telle réactivation apparaît comme étant faible.

Un dépistage de l’hépatite B doit être réalisé chez tous les patients avant l’initiation du traitement de l’hépatite C par interféron ; les patients co-infectés par les virus de l’hépatite B et C doivent être ensuite surveillés et pris en charge conformément aux recommandations cliniques en vigueur.

Affections dentaires et parodontales

Des affections dentaires et parodontales, qui peuvent entraîner un déchaussement dentaire, ont été rapportées chez des patients recevant un traitement par ViraferonPeg en association avec la ribavirine. De plus, lors d’un traitement à long terme par ViraferonPeg en association avec la ribavirine, une sécheresse buccale pourrait avoir un effet néfaste sur la dentition et la muqueuse buccale. Les patients doivent se brosser soigneusement les dents deux fois par jour et avoir des consultations dentaires régulières. De plus, certains patients peuvent présenter des vomissements. Dans ce cas, il doit leur être conseillé de se rincer soigneusement la bouche après.

Patients transplantés

La sécurité d’emploi et l’efficacité de ViraferonPeg seul ou en association avec la ribavirine pour le traitement de l’hépatite C chez des patients transplantés du foie ou d’un autre organe n’ont pas été étudiées. Les données préliminaires indiquent que le traitement par interféron alpha peut être associé à un risque de rejet de greffe de rein plus élevé. Un rejet de greffe du foie a également été rapporté.

Autres

En raison de la survenue de cas de réactivation de psoriasis et de sarcoïdose préexistants sous interféron alpha, ViraferonPeg ne doit être utilisé chez les patients atteints de psoriasis ou de sarcoïdose que si le bénéfice attendu est supérieur au risque encouru.

Tests de laboratoire

Des tests hématologiques standards, de chimie sanguine et un test de la fonction thyroïdienne doivent être effectués chez tous les patients avant l’initiation du traitement. Les valeurs de base acceptables avant l’initiation d’un traitement par ViraferonPeg sont:

 

Plaquettes

100 000/mm3

 

Neutrophiles

1 500/mm3

 

Taux de TSH

doit être dans les limites normales

Les tests de laboratoire doivent être effectués aux semaines de traitement 2 et 4, puis périodiquement en fonction de l’état clinique. L’ARN-VHC doit être dosé périodiquement pendant le traitement (voir rubrique 4.2).

Monothérapie de maintenance à long terme

Dans une étude clinique, il a été démontré que le peginterféron alfa-2b à faible dose

(0,5 μg/kg/semaine) n'est pas efficace en monothérapie de maintenance à long terme (pour une durée moyenne de 2,5 ans) pour prévenir la progression de la maladie chez les non répondeurs avec une cirrhose compensée. Aucun effet statistiquement significatif n’a été observé sur le temps écoulé avant développement du premier évènement clinique (décompensation hépatique, carcinome hépatocellulaire, décès et/ou transplantation hépatique) par rapport à l’absence de traitement. Par conséquent, ViraferonPeg ne doit pas être utilisé en monothérapie de maintenance à long terme.

Informations importantes concernant certains composants de ViraferonPeg

Les patients ayant des troubles héréditaires rares d’intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose-galactose ou une insuffisance en sucrase-isomaltase ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par 0,7 ml, c'est-à-dire que le médicament est essentiellement « sans sodium ».

4.5Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

Telbivudine

Une étude clinique évaluant l'association de la telbivudine, 600 mg par jour, avec l'interféron pégylé alfa-2a, 180 microgrammes une fois par semaine en administration sous-cutanée, indique que cette association s'accompagne d'une augmentation du risque de survenue de neuropathie périphérique. Le mécanisme à l’origine de ces évènements n'est pas connu (voir rubriques 4.3, 4.4 et 4.5 du RCP de la telbivudine). De plus, la sécurité d’emploi et l'efficacité de la telbivudine en association avec les interférons dans le traitement de l'hépatite B chronique n'ont pas été établies. Par conséquent, l'association de ViraferonPeg avec la telbivudine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Méthadone

Chez les patients ayant une hépatite C chronique stabilisés sous méthadone en traitement de maintenance et naïfs de traitement par peginterféron alfa-2b, l’ajout de 1,5 µg/kg/semaine par voie sous-cutanée de ViraferonPeg pendant 4 semaines a augmenté approximativement de 15 % l’ASC de R-méthadone (IC 95 % pour un ratio d’ASC estimé entre 103 et 128 %). La signification clinique de ces résultats est inconnue ; cependant, ces patients doivent être surveillés pour tous signes et symptômes d’un effet sédatif accru, ainsi que pour dépression respiratoire. Chez les patients sous forte dose de méthadone en particulier, le risque de la prolongation de l’espace QT doit être pris en compte.

Effet du Peginterféron alpha-2b sur les médicaments co-administrés

L’interaction potentielle du peginterféron alfa-2b (ViraferonPeg) sur les substrats des enzymes métaboliques a été évaluée dans 3 études cliniques pharmacologiques à doses multiples. Dans ces études, les effets des schémas thérapeutiques à doses multiples du peginterféron alfa-2b (ViraferonPeg) ont été évalués chez des sujets atteints d’hépatite C (1,5 µg/semaine) ou chez des sujets sains (1 µg/semaine ou 3 µg/semaine) (tableau 4). Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n’a été observée entre le peginterféron alfa-2b (ViraferonPeg) et le tolbutamide, le midazolam ou la dapsone ; par conséquent, aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire, lorsque le peginterféron alfa-2b (ViraferonPeg) est administré avec des médicaments métabolisés par le CYP2C9, le CYP3A4 et la N-acétyltransférase. L’administration concomitante du peginterféron alfa-2b (ViraferonPeg) avec de la caféine ou de la désipramine augmente légèrement l’exposition à la caféine et à la désipramine. Chez les patients recevant ViraferonPeg concomitamment avec des médicaments métabolisés par le CYP1A2 ou le CYP2D6, l’étendue de la diminution de l’activité du cytochrome P 450 est peu susceptible d’avoir un impact clinique, excepté avec les médicaments ayant une marge thérapeutique étroite (tableau 5).

Tableau 4 Effet du Peginterféron alpha-2b sur les médicaments co-administrés

 

 

 

Ratio des moyennes géométriques

Médicament co-

Dose de peginterféron

Population étudiée

(Ratio avec/sans

administré

alfa-2b

peginterféron alfa-2b)

 

 

 

 

ASC (IC 90%)

Cmax (IC 90%)

Caféine

1,5 µg/kg/semaine

Sujets atteints

1,39

1,02

(Substrat du CYP1A2)

(4 semaines)

d’hépatite C

(1,27-1,51)

(0,95-1,09)

 

 

chronique (N=22)

 

 

 

1 µg/kg/semaine

Sujets sains (N=24)

1,18

1,12

 

(4 semaines)

 

(1,07-1,31)

(1,05-1,19)

 

3 µg/kg/semaine

Sujets sains (N=13)

1,36

1,16

 

(2 semaines)

 

(1,25-1,49)

(1,10-1,24)

Tolbutamide

1,5 µg/kg/semaine

Sujets atteints

1,1#

NA

(Substrat du CYP2C9)

(4 semaines)

d’hépatite C

(0,94-1,28)

 

 

 

chronique (N=22)

 

 

 

 

 

Ratio des moyennes géométriques

Médicament co-

Dose de peginterféron

Population étudiée

(Ratio avec/sans

administré

alfa-2b

peginterféron alfa-2b)

 

 

 

 

ASC (IC 90%)

Cmax (IC 90%)

 

1 µg/kg/semaine

Sujets sains (N=24)

0,90#

NA

 

(4 semaines)

 

(0,81-1,00)

 

 

3 µg/kg/semaine

Sujets sains (N=13)

0,95

0,99

 

(2 semaines)

 

(0,89-1,01)

(0,92-1,07)

Bromhydrate de

1,5 µg/kg/semaine

Sujets atteints

0,96##

NA

dextrométhorphane

(4 semaines)

d’hépatite C

(0,73-1,26)

 

(Substrat du CYP2D6 et

 

chronique (N=22)

 

 

du CYP3A)

1 µg/kg/semaine

Sujets sains (N=24)

2,03#

NA

 

(4 semaines)

 

(1,55-2,67)

 

Désipramine

3 µg/kg/semaine

Sujets sains (N=13)

1,30

1,08

(substrat du CYP2D6)

(2 semaines)

 

(1,18-1,43)

(1,00-1,16)

Midazolam

1,5 µg/kg/semaine

Sujets atteints

1,07

1,12

(Substrat du CYP3A4)

(4 semaines)

d’hépatite C

(0,91-1,25)

(0,94-1,33)

 

 

chronique (N=24)

 

 

 

1 µg/kg/semaine

Sujets sains (N=24)

1,07

1,33

 

(4 semaines)

 

(0,99-1,16)

(1,15-1,53)

 

3 µg/kg/semaine

Sujets sains (N=13)

1,18

1,24

 

(2 semaines)

 

(1,06-1,32)

(1,07-1,43)

Dapsone

1,5 µg/kg/semaine

Sujets atteints

1,05

1,03

(Substrat de la

(4 semaines)

d’hépatite C

(1,02-1,08)

(1,00-1,06)

N-acétyltransférase)

 

chronique (N=24)

 

 

# Calculé à partir des données sur les urines recueillies sur un intervalle de 48 heures. ## Calculé à partir des données sur les urines recueillies sur un intervalle de 24 heures.

Tableau 5 Précautions en cas de co-administration (ViraferonPeg doit être administré avec prudence lorsqu’il est co-administré avec les médicaments suivants)

Médicaments

Signes, Symptômes, et Traitement

Mécanisme et Facteurs de Risque

Théophylline

La co-administration de la

Le métabolisme de la théophylline

 

théophylline avec le produit

est bloqué par l’action inhibitrice

 

(ViraferonPeg) peut augmenter les

du produit (ViraferonPeg) sur le

 

concentrations sanguines de la

CYP1A2.

 

théophylline. La prudence est

 

 

recommandée lors de la

 

 

co-administration de la théophylline

 

 

avec le produit (ViraferonPeg). Se

 

 

référer aux notices de la

 

 

théophylline lorsqu’elle est

 

 

co-administrée avec le produit

 

 

(ViraferonPeg).

 

Thioridazine

La co-administration de la

Le métabolisme de la thioridazine

 

thioridazine avec le produit

est bloqué par l’action inhibitrice

 

(ViraferonPeg) peut augmenter les

du produit (ViraferonPeg) sur le

 

concentrations sanguines de la

CYP2D6.

 

thioridazine. La prudence est

 

 

recommandée lors de la

 

 

co-administration de la thioridazine

 

 

avec le produit (ViraferonPeg). Se

 

 

référer aux notices de la

 

 

thioridazine lorsqu’elle est

 

 

co-administrée avec le produit

 

 

(ViraferonPeg).

 

Médicaments

Signes, Symptômes, et Traitement

Mécanisme et Facteurs de Risque

Théophylline,

Une élévation des concentrations

Le métabolisme hépatique d’autres

Antipyrine,

sanguines de ces médicaments a été

médicaments peut être inhibé.

Warfarine

rapportée lors de l’administration en

 

 

association avec d’autres

 

 

préparations d’interféron, et par

 

 

conséquent des précautions doivent

 

 

être prises.

 

Zidovudine

Lors de l’administration en

Le mécanisme d’action est

 

association avec d’autres

inconnu, mais il est considéré que

 

préparations d’interféron, l’effet

les deux médicaments ont des

 

myélosuppresseur peut être renforcé

effets dépressifs sur la moelle

 

et une aggravation de la diminution

osseuse.

 

des cellules sanguines, telle qu’une

 

 

diminution des globules blancs peut

 

 

survenir.

 

 

 

 

Traitement immuno-

Lors de l’administration en

Il est considéré que des réactions de

suppresseur

association avec d’autres

rejet du greffon peuvent être

 

préparations d’interféron, l’effet du

induites.

 

traitement immuno-suppresseur

 

 

peut être affaibli chez les patients

 

 

transplantés (rein, moelle osseuse,

 

 

etc.).

 

Aucune interaction pharmacocinétique n’a été notée entre ViraferonPeg et la ribavirine lors d’une étude pharmacocinétique en dose multiple.

Co-infection VHC-VIH

Analogues nucléosidiques

Des cas d’acidose lactique sont survenus lors de l’utilisation d’analogues nucléosidiques, seuls ou en association avec d’autres nucléosides. Sur le plan pharmacologique, la ribavirine augmente in vitro les métabolites phosphorylés des nucléosides de type purine. Cette activité peut potentialiser le risque d’acidose lactique induite par les analogues nucléosidiques de type purine (par ex. didanosine ou abacavir). La co-administration de la ribavirine et de la didanosine n’est pas recommandée. Il a été rapporté des cas de toxicité mitochondriale, notamment d’acidose lactique et de pancréatite, pouvant être fatals (voir le RCP de la ribavirine).

L’exacerbation de l’anémie liée à la ribavirine a été rapportée lors de l’administration de zidovudine comme traitement anti-rétroviral du VIH bien que le mécanisme exact reste non élucidé. L’utilisation concomitante de la ribavirine avec la zidovudine n’est pas recommandée du fait du risque augmenté d’anémie (voir rubrique 4.4). Dans le cas d’un traitement anti-rétroviral (ARV) déjà mis en place et comportant de la zidovudine, le remplacement de celle-ci doit être pris en compte. Cela est particulièrement important chez les patients ayant des antécédents connus d’anémie induite par la ribavirine.

4.6Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge d’avoir des enfants/contraception chez les hommes et les femmes

L’utilisation de ViraferonPeg chez des femmes en âge de procréer est recommandée seulement si elles utilisent une contraception efficace pendant le traitement.

Traitement combiné avec la ribavirine

Toutes les précautions doivent être prises afin d’éviter la survenue d’une grossesse chez les patientes ou chez les partenaires de patients masculins traités par ViraferonPeg en association avec la ribavirine. Les patientes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant toute la durée du

traitement et pendant les 4 mois qui suivent son arrêt. Les patients ou leurs partenaires féminines doivent utiliser une contraception efficace pendant toute la durée du traitement et pendant les 7 mois qui suivent son arrêt (voir le RCP de la ribavirine).

Grossesse

Il n’existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l’utilisation de l’interféron alfa-2b chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Il a été montré que l’interféron alfa-2b avait des effets abortifs chez le primate. ViraferonPeg est susceptible d’avoir également cet effet.

Le risque potentiel en clinique n’est pas connu. ViraferonPeg ne doit être administré pendant la grossesse que si le bénéfice attendu pour la mère justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Traitement combiné avec la ribavirine

La ribavirine provoque des malformations graves pour l’enfant lorsqu’elle est administrée pendant la grossesse, par conséquent le traitement par ribavirine est contre-indiqué chez les femmes enceintes.

Allaitement

On ignore si les composants de ce médicament sont excrétés dans le lait maternel. En raison du risque potentiel d’effets indésirables chez le nourrisson allaité, l'allaitement doit être interrompu avant l’initiation du traitement.

Fertilité

Il n'y a pas de données disponibles concernant les effets potentiels du traitement par ViraferonPeg sur la fertilité masculine ou féminine.

4.7Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les patients qui développent fatigue, somnolence ou obnubilation pendant le traitement par ViraferonPeg doivent être avertis afin d’éviter de conduire des véhicules ou d’utiliser des machines.

4.8Effets indésirables

Adultes

Trithérapie

Se reporter au RCP du bocéprévir.

Bithérapie et monothérapie Synthèse du profil de sécurité

Les effets indésirables liés au traitement les plus fréquemment rapportés chez l’adulte lors des essais cliniques avec ViraferonPeg en association avec la ribavirine, observés chez plus de la moitié des sujets de l’étude, ont été de la fatigue, des céphalées et des réactions au point d’injection. D’autres effets indésirables rapportés chez plus de 25 % des sujets comportaient nausées, frissons, insomnie, anémie, fièvre, myalgie, asthénie, douleur, alopécie, anorexie, perte de poids, dépression, rash et irritabilité. La sévérité des effets indésirables les plus fréquemment rapportés a été principalement légère à modérée et ces effets indésirables ont pu être gérés sans avoir recours à des modifications de doses ou un arrêt de traitement. La fatigue, l’alopécie, le prurit, les nausées, l’anorexie, la perte de poids, l’irritabilité et l’insomnie surviennent à un taux particulièrement plus faible chez les patients traités par ViraferonPeg en monothérapie par comparaison à ceux traités par traitement combiné (voir

Tableau 6).

Tableau de synthèse des effets indésirables

Les effets indésirables suivants liés au traitement ont été rapportés chez l’adulte dans les essais cliniques ou au cours de la surveillance après la commercialisation chez les patients traités par peginterféron alfa-2b, y compris la monothérapie par ViraferonPeg ou ViraferonPeg/ribavirine. Ces réactions sont listées dans le tableau 6 par classe de systèmes d’organes et par fréquence (très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) ou fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données

disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 6 Effets indésirables rapportés chez l’adulte lors des essais cliniques ou lors de la surveillance après la commercialisation chez les patients traités par peginterféron alfa-2b, y compris la monothérapie par ViraferonPeg ou

ViraferonPeg + ribavirine.

Infections et infestations

Très fréquent :

Infection virale*, pharyngite*

 

 

Fréquent :

Infection bactérienne (y compris sepsis), infection fongique, grippe,

 

infection du tractus respiratoire supérieur, bronchite, herpès

 

simplex, sinusite, otite moyenne, rhinite

Peu fréquent :

Infection au point d’injection, infection du tractus respiratoire

 

inférieur

Fréquence indéterminée :

Réactivation de l’hépatite B chez les patients co-infectés VHC-VHB

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent :

Anémie, neutropénie

Fréquent :

Anémie hémolytique, leucopénie, thrombocytopénie,

 

lymphadénopathie

Très rare :

Aplasie médullaire

Fréquence indéterminée :

Erythroblastopénie

Affections du système immunitaire

Peu fréquent :

Hypersensibilité au produit

Rare :

Sarcoïdose

Fréquence indéterminée :

Réactions d’hypersensibilité aiguë incluant œdème de Quincke,

 

anaphylaxie et réactions anaphylactiques y compris choc

 

anaphylactique, purpura thrombocytopénique idiopathique, purpura

 

thrombocytopénique thrombotique, lupus érythémateux disséminé

Affections endocriniennes

 

Fréquent :

Hypothyroïdie, hyperthyroïdie

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent :

Anorexie

Fréquent :

Hypocalcémie, hyperuricémie, déshydratation, augmentation de

 

l’appétit

Peu fréquent :

Diabète sucré, hypertriglycéridémie

Rare :

Acidocétose diabétique

Affections psychiatriques

 

Très fréquent :

Dépression, anxiété*, instabilité émotionnelle*, concentration altérée,

 

insomnie

Fréquent :

Agressivité, agitation, colère, troubles de l’humeur, comportement

 

anormal, nervosité, trouble du sommeil, baisse de la libido, apathie,

 

rêves inhabituels, pleurs

Peu fréquent :

Suicide, tentative de suicide, idées suicidaires, psychose,

 

hallucination, attaque de panique

Rare :

Troubles bipolaires

Fréquence indéterminée :

Idées d’homicide, manie

Affections du système nerveux

Très fréquent :

Céphalée, étourdissements

Fréquent :

Amnésie, troubles de la mémoire, syncope, migraine, ataxie,

 

confusion, névralgie, paresthésie, hypoesthésie, hyperesthésie,

 

hypertonie, somnolence, troubles de l’attention, tremblements,

 

dysgueusie

Peu fréquent :

Neuropathie, neuropathie périphérique

Rare :

Convulsions

Très rare :

Hémorragie vasculaire cérébrale, ischémie vasculaire cérébrale,

 

encéphalopathie

Fréquence indéterminée :

Paralysie faciale, mononeuropathies

Affections oculaires

 

Fréquent :

Troubles visuels, vision trouble, photophobie, conjonctivite,

 

irritation oculaire, troubles lacrymaux, douleur oculaire, sécheresse

 

oculaire

Peu fréquent :

Exsudats rétiniens

Rare :

Perte d’acuité visuelle ou de champ visuel, hémorragie rétinienne,

 

rétinopathie, occlusion de l’artère rétinienne, occlusion de la veine

 

rétinienne, névrite optique, œdème de la papille, œdème maculaire

Fréquence indéterminée :

Décollement séreux de la rétine

Affections de l’oreille et du labyrinthe

Fréquent :

Trouble/perte d’audition, acouphènes, vertiges

Peu fréquent :

Douleur de l’oreille

Affections cardiaques

 

Fréquent :

Palpitations, tachycardie

Peu fréquent :

Infarctus du myocarde

Rare :

Insuffisance cardiaque congestive, cardiomyopathie, arythmie,

 

péricardite

Très rare :

Ischémie cardiaque

Fréquence indéterminée :

Epanchement péricardique

Affections vasculaires

 

Fréquent :

Hypotension, hypertension, bouffées vasomotrices

Rare :

Vascularite

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquent :

Dyspnée*, toux*

Fréquent :

Dysphonie, épistaxis, trouble respiratoire, congestion du tractus

 

respiratoire, congestion sinusale, congestion nasale, rhinorrhée,

 

augmentation des sécrétions des voies aériennes supérieures,

 

douleur pharyngolaryngée

Très rare :

Pneumopathie interstitielle

Fréquence indéterminée :

Fibrose pulmonaire, hypertension artérielle pulmonaire#

Affections gastro-intestinales

 

Très fréquent :

Vomissement*, nausées, douleur abdominale, diarrhée, sécheresse

 

buccale*

Fréquent :

Dyspepsie, reflux gastro-œsophagien, stomatite, ulcération de la

 

bouche, glossodynie, saignement des gencives, constipation,

 

flatulences, hémorroïdes, chéilite, distension abdominale, gingivite,

 

glossite, troubles dentaires

Peu fréquent :

Pancréatite, douleur orale

Rare :

Colite ischémique

Très rare :

Rectocolite hémorragique

Fréquence indéterminée :

Pigmentation de la langue

Affections hépatobiliaires

 

Fréquent :

Hyperbilirubinémie, hépatomégalie

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent :

Alopécie, prurit*, sécheresse de la peau*, rash*

Fréquent :

Psoriasis, réaction de photosensibilisation, rash maculo-papulaire,

 

dermatite, rash érythémateux, eczéma, sueurs nocturnes,

 

hyperhidrose, acné, furonculose, érythème, urticaire, texture

 

anormale des cheveux, troubles des ongles

Rare :

Sarcoïdose cutanée

Très rare :

Syndrome de Stevens Johnson, syndrome de Lyell, érythème

 

polymorphe

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Très fréquent :

Myalgie, arthralgie, douleur musculo-squelettique

Fréquent :

Arthrite, douleur dorsale, spasmes musculaires, douleur des

 

extrémités

Peu fréquent :

Douleur des os, faiblesse musculaire

Rare :

Rhabdomyolyse, myosite, polyarthrite rhumatoïde

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquent :

Mictions fréquentes, polyurie, urine anormale

Rare :

Troubles de la fonction rénale, insuffisance rénale

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquent :Aménorrhée, douleur mammaire, ménorragie, trouble menstruel, trouble ovarien, trouble vaginal, trouble sexuel, prostatite, dysfonctionnement érectile

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très fréquent :

Réaction au point d’injection*, inflammation au point d’injection,

 

fatigue, asthénie, irritabilité, frissons, fièvre, syndrome pseudo-

 

grippal, douleur

Fréquent :

Douleur thoracique, inconfort thoracique, douleur au point

 

d’injection, malaise, œdème du visage, œdème périphérique,

 

sentiment d’état anormal, soif

Rare :

Nécrose au point d’injection

Investigations

 

Très fréquent :

Perte de poids

* Ces effets indésirables ont été fréquents (≥ 1/100 à < 1/10) chez les patients traités par ViraferonPeg en monothérapie lors des essais cliniques.

# Effet de classe des produits à base d'interféron, voir ci-dessous Hypertension artérielle pulmonaire.

Description d’effets indésirables sélectionnés chez l’adulte

La plupart des cas de neutropénie et thrombocytopénie étaient légers (grades OMS 1 ou 2). Il y a eu des cas de neutropénie plus sévères chez les patients traités avec les doses recommandées de ViraferonPeg en association avec la ribavirine (grade OMS 3 : 39 sur 186 [21 %] ; et grade OMS 4 : 13 sur 186 [7 %]).

Dans un essai clinique, approximativement 1,2 % des patients traités avec ViraferonPeg ou interféron alfa-2b en association avec ribavirine ont rapporté au cours du traitement des effets psychiatriques affectant le pronostic vital. Ces effets comprenaient idées suicidaires et tentatives de suicide (voir rubrique 4.4).

Les effets indésirables cardio-vasculaires (CV), notamment l'arythmie, semblent la plupart du temps être corrélés à une pathologie CV préexistante et à un traitement antérieur par des substances cardiotoxiques (voir rubrique 4.4). De rares cas de cardiomyopathie, pouvant être réversibles à l’arrêt du traitement par interféron alpha, ont été rapportés chez des patients exempts d’antécédents cardiaques.

Des cas d'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) ont été signalés avec des produits à base d'interféron alfa, notamment chez des patients présentant des facteurs de risque d'HTAP (tels qu'une hypertension portale, une infection par le VIH, une cirrhose). Ces événements ont été rapportés avec des délais divers, en général plusieurs mois après le début du traitement par l'interféron alfa.

Les troubles ophtalmologiques rarement rapportés avec les interférons alpha comprennent rétinopathies (incluant œdème maculaire), hémorragie rétinienne, occlusion de l'artère ou de la veine rétinienne, exsudats rétiniens, perte d'acuité visuelle ou de champ visuel, névrite optique, et œdème papillaire (voir rubrique 4.4).

Une grande variété de maladies auto-immunes et d’origine immunologique a été rapportée avec les interférons alpha comprenant troubles de la thyroïde, lupus érythémateux systémique, arthrite rhumatoïde (nouvelle ou aggravée), purpura thrombopénique idiopathique et purpura thrombocytopénique thrombotique, vascularite, neuropathies y compris mononeuropathies et syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada (voir aussi rubrique 4.4).

Patients co-infectés VHC-VIH

Synthèse du profil de sécurité

Chez les patients co-infectés VHC-VIH recevant ViraferonPeg en association avec de la ribavirine, les autres effets indésirables (non rapportés chez les patients mono-infectés) rapportés dans les études plus grandes avec une fréquence 5% ont été : candidose orale (14 %), lipodystrophie acquise (13 %), lymphocytes CD4 diminués (8 %), appétit diminué (8 %), gamma glutamyl transférases augmentées (9 %), douleurs dorsales (5 %), amylase sérique augmentée (6 %), acide lactique sanguin augmenté (5%), hépatite cytolytique (6 %), lipase augmentée (6 %) et douleur dans les membres (6 %).

Description d’effets indésirables sélectionnés Toxicité mitochondriale

Une toxicité mitochondriale et une acidose lactique ont été rapportées chez les patients VIH-positifs recevant un traitement INTI en association avec de la ribavirine pour leur co-infection VHC (voir rubrique 4.4).

Paramètres biologiques chez les patients co-infectés VHC-VIH

Bien que les toxicités hématologiques de type neutropénie, thrombocytopénie et anémie soient survenues plus fréquemment chez les patients co-infectés VHC-VIH, la majorité a pu être contrôlée par des modifications de doses et a rarement nécessité des arrêts prématurés de traitement (voir rubrique 4.4). Des anomalies hématologiques ont été plus fréquemment rapportées chez des patients recevant ViraferonPeg en association avec de la ribavirine que chez les patients recevant de l’interféron alfa-2b en association avec de la ribavirine. Dans l’Etude 1 (voir rubrique 5.1), il a été observé des diminutions des taux absolus de neutrophiles en-dessous de 500 cellules/mm3 chez 4 % des patients (8/194) et des plaquettes en-dessous de 50 000/mm3 chez 4 % des patients (8/194) recevant ViraferonPeg en association avec la ribavirine. Une anémie (hémoglobine 9,4 g/dl) a été rapportée chez 12 % des patients (23/194) traités avec ViraferonPeg en association avec la ribavirine.

Baisse des lymphocytes CD4

Le traitement par ViraferonPeg en association avec la ribavirine a été associé à des diminutions des taux absolus de cellules CD4+ au cours des 4 premières semaines sans réduction du pourcentage de cellules CD4+. La diminution des taux de cellules CD4+ a été réversible dès la réduction de dose ou l’arrêt du traitement. L’utilisation de ViraferonPeg en association avec la ribavirine n’a pas eu d’impact négatif sur le contrôle de la charge virale VIH pendant le traitement ou la période de suivi. Les données de sécurité d’emploi (N = 25) disponibles chez les patients co-infectés ayant un taux de cellules CD4+ 200/µl sont limitées (voir rubrique 4.4).

Veuillez vous référer au RCP respectif de chaque médicament antirétroviral administré conjointement au traitement de l’hépatite C afin de connaître et prendre en charge la toxicité spécifique de chaque produit ainsi que la potentielle accumulation des toxicités avec ViraferonPeg en association avec la ribavirine.

Population pédiatrique

Synthèse du profil de sécurité

Dans un essai clinique portant sur 107 enfants et adolescents (âgés de 3 à 17 ans) traités par ViraferonPeg en association avec la ribavirine, des modifications posologiques ont été nécessaires

chez 25 % des patients, le plus souvent pour cause d’anémie, de neutropénie ou de perte de poids. En général, le profil des effets indésirables chez les enfants et les adolescents était similaire à celui observé chez les adultes bien qu’il existe une préoccupation spécifiquement pédiatrique concernant l’inhibition de la croissance. Pendant le traitement combiné avec ViraferonPeg et la ribavirine administré pour une durée allant jusqu’à 48 semaines, une inhibition de la croissance a été observée conduisant à une réduction de la taille chez certains patients (voir rubrique 4.4). La perte de poids et l’inhibition de la croissance étaient très fréquentes au cours du traitement (entre le début et la fin du traitement, les diminutions moyennes des percentiles du poids et de la taille étaient de 15 percentiles et de 8 percentiles respectivement) et la vitesse de croissance était inhibée (< 3ème percentile chez 70 % des patients).

A la fin des 24 semaines de suivi post-traitement, les diminutions moyennes des percentiles du poids et de la taille étaient toujours de 3 percentiles et de 7 percentiles respectivement et 20 % des enfants présentaient encore une inhibition de la croissance (vitesse de croissance < 3ème percentile). Quatre- vingt-quatorze sujets sur 107 ont été inclus dans l’étude de suivi à long terme sur 5 ans. Les effets sur la croissance ont été moindres chez les sujets traités pendant 24 semaines que chez ceux traités pendant 48 semaines. Entre l’instauration du traitement et la fin du suivi à long terme, les percentiles de la taille relative à l’âge ont diminué de 1,3 et 9,0 percentiles, parmi les sujets traités respectivement pendant 24 ou 48 semaines. Entre l’instauration du traitement et la fin du suivi à long terme sur 5 ans, 24 % des sujets (11/46) traités pendant 24 semaines et 40 % des sujets (19/48) traités pendant

48 semaines ont eu une diminution > 15 percentiles de la taille relative à l’âge, par comparaison aux percentiles de base avant traitement. Entre l’instauration du traitement et la fin du suivi à long terme sur 5 ans, une diminution supérieure à 30 percentiles de la taille relative à l’âge a été observée chez 11 % des sujets (5/46) traités pendant 24 semaines et chez 13 % des sujets (6/48) traités pendant 48

semaines. Pour le poids, entre l’instauration du traitement et la fin du suivi à long terme, les percentiles du poids relatif à l’âge ont diminué de 1,3 et 5,5 percentiles chez les sujets traités respectivement pendant 24 ou 48 semaines. Pour l’IMC, entre l’instauration du traitement et la fin du suivi à long terme, les percentiles de l’IMC relatif à l’âge, ont diminué de 1,8 et 7,5 percentiles chez les sujets traités respectivement pendant 24 ou 48 semaines. La diminution du percentile moyen de la taille après 1 an de suivi à long terme était plus importante chez les enfants pré-pubères. La diminution de la taille, du poids et du Z-score d’IMC observée pendant la phase de traitement comparée à une population normative n’a pas totalement été récupérée à la fin de la période de suivi à long terme chez les enfants traités pendant 48 semaines (voir rubrique 4.4).

Dans la phase de traitement de cette étude, les effets indésirables les plus fréquents observés sur l’ensemble des sujets étaient la fièvre (80 %), le mal de tête (62 %), la neutropénie (33 %), la fatigue (30 %), l’anorexie (29 %) et l’érythème au point d’injection (29 %). Seul 1 sujet a arrêté le traitement à cause d’un effet indésirable (thrombocytopénie). La majorité des effets indésirables rapportés dans l’étude était d’intensité légère à modérée. Des effets indésirables sévères ont été rapportés chez 7 % (8/107) de l’ensemble des sujets et comprenaient : douleur au point d’injection (1 %), douleur aux extrémités (1 %), mal de tête (1 %), neutropénie (1 %) et fièvre (4 %). Les effets indésirables importants suivants sont apparus pendant le traitement dans cette population : la nervosité (8 %), l’agressivité (3 %), la colère (2 %), la dépression/humeur dépressive (4 %) et l’hypothyroïdie (3 %) ;

5 sujets ont reçu un traitement par levothyroxine pour hypothyroïdie/TSH élevée.

Tableau de synthèse des effets indésirables

Les effets indésirables suivants, liés au traitement, ont été rapportés dans l’étude chez les enfants et les adolescents traités par ViraferonPeg en association avec la ribavirine. Ces réactions sont listées dans le Tableau 7 par classe de systèmes d’organes et par fréquence (très fréquent ( 1/10) ; fréquent

( 1/100, < 1/10), peu fréquent ( 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare

(< 1/10 000) ou fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 7 Effets indésirables rapportés très fréquemment, fréquemment et peu fréquemment lors des études cliniques chez les enfants et les adolescents traités par ViraferonPeg en association avec la ribavirine

Infections et infestations

Fréquent :

Infection fongique, grippe, herpès buccal, otite moyenne, pharyngite à

 

streptocoque, rhinopharyngite, sinusite

Peu fréquent :

Pneumonie, ascaridiase, oxyurose, zona, cellulite, infection du tractus

 

urinaire, gastroentérite

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent :

Anémie, leucopénie, neutropénie

Fréquent :

Thrombocytopénie, lymphadénopathie

Affections endocriniennes

Fréquent :

Hypothyroïdie

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent :

Anorexie, diminution de l’appétit

Affections psychiatriques

Fréquent :

Idées suicidaires§, tentative de suicide§, dépression, agressivité, instabilité

 

émotionnelle, colère, agitation, anxiété, altération de l’humeur, impatience,

 

nervosité, insomnie

Peu fréquent :

Comportement anormal, humeur dépressive, trouble émotionnel, peur,

 

cauchemar

Affections du système nerveux

Très fréquent :

Céphalée, étourdissements

Fréquent :

Dysgueusie, syncope, troubles de l’attention, somnolence, sommeil de

 

mauvaise qualité

Peu fréquent :

Névralgie, léthargie, paresthésie, hypoesthésie, hyperactivité psychomotrice,

 

tremblements

Affections oculaires

 

Fréquent :

Douleur oculaire

Peu fréquent :

Hémorragie conjonctivale, prurit oculaire, kératite, vision trouble,

 

photophobie

Affections de l’oreille et du labyrinthe

Fréquent :

Vertige

Affections cardiaques

 

Fréquent :

Palpitations, tachycardie

Affections vasculaires

 

Fréquent :

Bouffées vasomotrices

Peu fréquent :

Hypotension, pâleur

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent :

Toux, épistaxis, douleur pharyngolaryngée

Peu fréquent :

Respiration sifflante, inconfort nasal, rhinorrhée

Affections gastro-intestinales

Très fréquent :

Douleur abdominale, douleur abdominale haute, vomissement, nausée

Fréquent :

Diarrhée, stomatite aphteuse, perlèche, ulcération buccale, inconfort

 

gastrique, douleur buccale

Peu fréquent :

Dyspepsie, gingivite

Affections hépatobiliaires

Peu fréquent :

Hépatomégalie

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent :

Alopécie, sécheresse de la peau

Fréquent :

Prurit, rash, rash érythémateux, eczéma, acné, érythème

Peu fréquent :

Réaction de photosensibilité, rash maculo-papulaire, exfoliation cutanée,

 

trouble de la pigmentation, dermatite atopique, décoloration cutanée

Affections musculosquelettiques et systémiques

Très fréquent :

Myalgie, arthralgie

Fréquent :

Douleur musculo-squelettique, douleur des extrémités, douleur dorsale

Peu fréquent :

Contracture musculaire, contraction musculaire

Affections du rein et des voies urinaires

Peu fréquent :

Protéinurie

Affections des organes de reproduction et du sein

Peu fréquent :

Femme : dysménorrhée

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très fréquent :

Erythème au point d’injection, fatigue, fièvre, frissons, syndrome pseudo-

 

grippal, asthénie, douleur, malaise, irritabilité

Fréquent :

Réaction au point d’injection, prurit au point d’injection, rash au point

 

d’injection, sécheresse au point d’injection, douleur au point d’injection,

 

sensation de froid

Peu fréquent :

Douleur dans la poitrine, inconfort dans la poitrine, douleur du visage

Investigations

 

Très fréquent :

Diminution du rythme de la croissance (réduction de la taille et/ou du poids

 

par rapport à l’âge)

Fréquent :

Elévation de la TSH sanguine, augmentation de la thyroglobuline

Peu fréquent :

Anticorps anti-thyroïde positifs

Lésions et intoxications

 

Peu fréquent :

Ecchymoses

§effet de classe des produits contenant de l’interféron alfa – rapporté avec le traitement standard par interféron chez les patients adultes et les enfants; rapporté chez les adultes avec ViraferonPeg.

Description d’effets indésirables sélectionnés chez l’enfant et l’adolescent

La plupart des modifications des paramètres biologiques survenues au cours de l’étude clinique ViraferonPeg/ribavirine était d’intensité légère ou modérée. La diminution de l’hémoglobine, des globules blancs, des plaquettes, des neutrophiles et l’augmentation de la bilirubine peuvent nécessiter une réduction de dose ou un arrêt définitif du traitement (voir rubrique 4.2). Bien que des modifications des paramètres biologiques aient été observées chez certains patients traités par ViraferonPeg en association avec la ribavirine pendant l’essai clinique, les valeurs sont revenues à leur niveau de base quelques semaines après la fin du traitement.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9Surdosage

Il a été rapporté des doses pouvant aller jusqu’à 10,5 fois la dose prévue. La dose journalière maximale rapportée est 1 200 µg pendant une journée. En général, en cas de surdosage impliquant ViraferonPeg, les effets indésirables observés correspondent au profil de sécurité d’emploi connu pour ViraferonPeg ; cependant, la sévérité des effets peut être augmentée. L’utilité des méthodes standard afin d’augmenter l’élimination du médicament, par ex., la dialyse, n’a pas été montrée. Il n’existe pas d’antidote spécifique pour ViraferonPeg ; par conséquent, un traitement symptomatique et un suivi étroit du patient sont recommandés en cas de surdosage. Le cas échéant, il est recommandé aux médecins de consulter un centre antipoison.

5.PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Immunostimulants, Interférons, code ATC : L03AB10.

L’interféron alfa-2b recombinant est conjugué de façon covalente avec le monométhoxy polyéthylène glycol avec un degré moyen de substitution de 1 mole de polymère/mole de protéine. La masse moléculaire moyenne est de l’ordre de 31 300 daltons dont la partie protéique représente environ

19 300 daltons.

Mécanisme d’action

Les études in vitro et in vivo suggèrent que l’activité biologique de ViraferonPeg provient de sa moitié interféron alfa-2b.

Les interférons exercent leurs activités cellulaires en se fixant à des récepteurs spécifiques de la membrane cellulaire. Des études effectuées avec d'autres interférons ont permis de démontrer cette spécificité d’espèce. Cependant, certaines espèces de singes, comme le singe rhésus, sont sensibles à une stimulation pharmacodynamique après exposition à des interférons humains de type 1.

Une fois fixé à la membrane cellulaire, l'interféron déclenche une séquence complexe de réactions intracellulaires et notamment l'induction de certaines enzymes. On pense que ce processus est responsable, du moins en partie, des diverses réponses cellulaires à l'interféron, comprenant l’inhibition de la réplication virale dans les cellules infectées par le virus, la suppression de la prolifération cellulaire et d’activités immunomodulatrices telles que l’amélioration de l’activité phagocytaire des macrophages et l’augmentation de la cytotoxicité spécifique des lymphocytes pour les cellules cibles. L’une ou l’ensemble de ces activités pourrait contribuer aux effets thérapeutiques de l’interféron.

L'interféron alfa-2b recombinant inhibe également la réplication virale in vitro et in vivo. Bien que le mode d'action antiviral exact de l'interféron alfa-2b recombinant ne soit pas connu, il semble modifier le métabolisme de la cellule hôte. Cette action inhibe la réplication virale ou, si celle-ci se produit, les virions fils sont incapables de quitter la cellule.

Effets pharmacodynamiques

La pharmacodynamie de ViraferonPeg a été évaluée lors d’un essai en dose unique croissante chez des volontaires sains par examen des changements de température orale, des concentrations en protéines effectrices telles que la néoptérine sérique et la 2’5’-oligoadénylate synthétase (2’5’-OAS), et des numérations des globules blancs et neutrophiles. Les sujets traités par ViraferonPeg ont eu des élévations doses-dépendantes faibles de la température corporelle. Après des doses uniques de ViraferonPeg entre 0,25 et 2,0 microgrammes/kg/semaine, la concentration en néoptérine sérique a été augmentée de façon dose-dépendante. La diminution des neutrophiles et des globules blancs à la fin de la semaine 4 était reliée à la dose de ViraferonPeg.

Efficacité et sécurité clinique – Adultes

Trithérapie avec ViraferonPeg, la ribavirine et le bocéprévir :

Se reporter au RCP du bocéprévir.

Monothérapie avec ViraferonPeg et bithérapie avec ViraferonPeg et la ribavirine : Patients naïfs

Deux essais pivots ont été réalisés, un avec ViraferonPeg en monothérapie (C/I97-010) ; l’autre avec ViraferonPeg en association avec la ribavirine (C/I98-580). Les patients éligibles pour ces essais avaient une hépatite C chronique confirmée par un dosage ARN-VHC positif par la méthode

« polymerase chain reaction » (PCR) (> 30 UI/ml), une biopsie hépatique cohérente avec un diagnostic histologique d’hépatite chronique sans autre cause d’hépatite chronique, et des ALAT sériques anormales.

Dans l’essai avec ViraferonPeg en monothérapie, un total de 916 patients naïfs atteints d’hépatite C chronique a été traité par ViraferonPeg (0,5, 1,0 ou 1,5 microgrammes/kg/semaine) pendant un an avec une période de suivi de six mois. En plus, 303 patients ont reçu de l’interféron alfa-2b (3 millions d’Unités Internationales [MUI] trois fois par semaine) en tant que médicament de référence. Cette étude a montré que le ViraferonPeg était supérieur à l’interféron alfa-2b (Tableau 8).

Dans l’essai avec ViraferonPeg en association, 1 530 patients naïfs ont été traités pendant un an avec l’une des posologies suivantes :

-ViraferonPeg (1,5 microgrammes/kg/semaine) + ribavirine (800 mg/jour), (n = 511).

-ViraferonPeg (1,5 microgrammes/kg/semaine pendant un mois puis

0,5 microgramme/kg/semaine pendant 11 mois) + ribavirine (1 000/1 200 mg/jour), (n = 514).

-Interféron alfa-2b (3 MUI trois fois par semaine) + ribavirine (1 000/1 200 mg/jour) (n = 505).

Dans cet essai, l’association ViraferonPeg (1,5 microgrammes/kg/semaine) et ribavirine était significativement plus efficace que l’association interféron alfa-2b et ribavirine (Tableau 8), en particulier chez les patients infectés par un Génotype 1 (Tableau 9). La réponse prolongée était évaluée par un taux de réponse six mois après l’arrêt du traitement.

Le génotype du VHC et la charge virale initiale sont des facteurs pronostiques qui sont connus pour affecter les taux de réponse. Cependant, il a été montré que les taux de réponse dans cet essai étaient également dépendants de la dose de ribavirine administrée en association avec ViraferonPeg ou l’interféron alfa-2b. Chez les patients qui recevaient > 10,6 mg/kg de ribavirine (dose de 800 mg pour un patient type de 75 kg), indépendamment du génotype ou de la charge virale, les taux de réponse étaient significativement supérieurs par rapport à ceux des patients qui recevaient 10,6 mg/kg de ribavirine (Tableau 9), alors que les taux de réponse des patients qui recevaient > 13,2 mg/kg de ribavirine étaient encore supérieurs.

Tableau 8 Réponse virologique prolongée (% de patients avec ARN du VHC indétectable)

 

 

 

ViraferonPeg monothérapie

ViraferonPeg + ribavirine

 

Posologie

P 1,5

 

P 1,0

P 0,5

 

I

P 1,5/R

P 0,5/R

I/R

 

Nombre de patients

 

 

 

Réponse à la fin du

49 %

 

41 %

33 %

 

24 %

65 %

56 %

54 %

 

traitement

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Réponse prolongée

23 %*

 

25 %

18 %

 

12 %

54 %**

47 %

47 %

 

P 1,5

ViraferonPeg 1,5

microgrammes/kg

 

 

 

 

 

 

 

P 1,0

ViraferonPeg 1,0 microgramme/kg

 

 

 

 

 

 

 

P 0,5

ViraferonPeg 0,5 microgramme/kg

 

 

 

 

 

 

 

I

Interféron alfa-2b 3 MUI

 

 

 

 

 

 

 

P 1,5/R ViraferonPeg (1,5 microgrammes/kg) + ribavirine (800 mg)

 

 

 

P 0,5/R ViraferonPeg (1,5 à 0,5 microgrammes/kg) + ribavirine (1 000/1 200 mg)

 

 

I/R

Interféron alfa-2b (3 MUI) + ribavirine (1 000/1 200 mg)

 

 

 

 

*p < 0,001 P 1,5 vs I

**p = 0,0143 P 1,5/R vs I/R

Tableau 9

Taux de réponse prolongée avec ViraferonPeg + ribavirine (en fonction de la dose

 

 

de ribavirine, du génotype et de la charge virale)

 

 

 

 

 

Dose de

 

 

 

I/R

 

Génotype du VHC

ribavirine

P 1,5/R

 

P 0,5/R

 

 

 

(mg/kg)

 

 

 

 

 

Tous les génotypes

Tous

54 %

 

47 %

47 %

 

 

 

10,6

50 %

 

41 %

27 %

 

 

 

> 10,6

61 %

 

48 %

47 %

 

Génotype 1

 

Tous

42 %

 

34 %

33 %

 

 

 

10,6

38 %

 

25 %

20 %

 

 

 

> 10,6

48 %

 

34 %

34 %

 

Génotype 1

Tous

73 %

 

51 %

45 %

 

600 000 UI/ml

10,6

74 %

 

25 %

33 %

 

 

 

> 10,6

71 %

 

52 %

45 %

 

Génotype 1

Tous

30 %

 

27 %

29 %

 

> 600 000 UI/ml

10,6

27 %

 

25 %

17 %

 

 

 

> 10,6

37 %

 

27 %

29 %

 

Tous

82 %

 

80 %

79 %

 

 

 

10,6

79 %

 

73 %

50 %

 

 

 

> 10,6

88 %

 

80 %

80 %

P 1,5/R

ViraferonPeg (1,5 microgrammes/kg) + ribavirine (800 mg)

 

 

P 0,5/R

ViraferonPeg (1,5 à 0,5 microgrammes/kg) + ribavirine (1 000/1 200 mg)

 

 

I/R

Interféron alfa-2b (3 MUI) + ribavirine (1 000/1 200 mg)

 

 

Dans l’essai ViraferonPeg en monothérapie, la Qualité de Vie était généralement moins affectée par 0,5 microgramme/kg de ViraferonPeg que par 1,0 microgramme/kg de ViraferonPeg une fois par semaine ou par 3 MUI d’interféron alfa-2b trois fois par semaine.

Dans un essai séparé, 224 patients de génotype 2 ou 3 ont reçu en sous-cutané, une fois par semaine pendant 6 mois, 1,5 microgrammes/kg de ViraferonPeg, en association avec ribavirine, 800 - 1 400 mg per os (posologie adaptée au poids corporel, seulement 3 patients avec un poids 105 kg ont reçu une dose de 1 400 mg) (Tableau 10). Vingt-quatre % des patients présentaient une fibrose septale ou une cirrhose (score de Knodell 3/4).

Tableau 10 Réponse virologique en fin de traitement, Réponse Virologique Prolongée et rechute en fonction du génotype du VHC et de la charge virale*

 

ViraferonPeg 1,5 g/kg une fois par semaine

 

en association avec ribavirine 800 – 1 400 mg/jour

 

Réponse en fin de

Réponse Virologique

Rechute

 

traitement

Prolongée

 

 

Tous les sujets

94 % (211/224)

81 % (182/224)

12 % (27/224)

VHC de génotype 2

100 % (42/42)

93 % (39/42)

7 % (3/42)

600 000 UI/ml

100 % (20/20)

95 % (19/20)

5 % (1/20)

> 600 000 UI/ml

100 % (22/22)

91 % (20/22)

9 % (2/22)

VHC de génotype 3

93 % (169/182)

79 % (143/182)

14 % (24/166)

600 000 UI/ml

93 % (92/99)

86 % (85/99)

8 % (7/91)

> 600 000 UI/ml

93 % (77/83)

70 % (58/83)

23 % (17/75)

* Tout sujet avec un niveau d’ARN-VHC indétectable à la 12ème semaine de suivi et des données manquantes à la

24ème semaine de suivi était considéré comme présentant une Réponse Virologique Prolongée. Tout sujet pour lequel les données étaient manquantes à la 12ème semaine de suivi et après cette 12e semaine, était considéré comme non-répondeur à la 24ème semaine de suivi post-thérapeutique.

Dans cet essai, le traitement de 6 mois a été mieux toléré que le traitement combiné d’un an dans l’essai pivot ; ceci est démontré par le nombre d’arrêts de traitement, 5 % vs 14 %, et de réductions de dose, 18 % vs 49 %, respectivement.

Dans une étude non-comparative, 235 patients de génotype 1 avec une faible charge virale

( 600 000 UI/ml) ont reçu ViraferonPeg, 1,5 microgrammes/kg, en sous-cutané, une fois par semaine en association avec la ribavirine adaptée au poids. Le taux global de réponse prolongée après un

traitement de 24 semaines a été de 50 %. Quarante et un % des sujets (97/235) ont eu des taux plasmatiques d’ARN-VHC indétectables aux 4ème et 24ème semaines de traitement. Dans ce sous- groupe, le taux de réponse virologique prolongée a été de 92 % (89/97). Le pourcentage important de réponse virologique prolongée obtenu dans ce sous-groupe de patients a été mis en évidence lors d’une analyse intermédiaire (n = 49) et confirmé de façon prospective (n = 48).

Des données historiques limitées montrent qu’un traitement de 48 semaines peut être associé à un taux plus élevé de réponse prolongée (11/11) et à un moindre risque de rechute (0/11 par comparaison à 7/96 suite à un traitement de 24 semaines).

Un large essai randomisé a comparé la sécurité d’emploi et l’efficacité d’un traitement de 48 semaines par ViraferonPeg/ribavirine selon deux schémas thérapeutiques [ViraferonPeg 1,5 µg/kg et 1 µg/kg en sous-cutané une fois par semaine en association dans les deux cas à la ribavirine 800 à 1 400 mg par jour par voie orale (en deux prises séparées)] et par peginterféron alfa-2a 180 µg en sous-cutané une fois par semaine en association à la ribavirine 1 000 à 1 200 mg par jour par voie orale (en deux prises séparées) chez 3 070 adultes naïfs de tout traitement présentant une hépatite C chronique de génotype 1. La réponse au traitement était évaluée par la Réponse Virologique Prolongée (RVP), définie comme un ARN-VHC indétectable 24 semaines après l’arrêt du traitement (voir Tableau 11).

Tableau 11 Réponse virologique à la 12ème semaine de traitement, réponse à la fin du traitement, taux de rechute* et Réponse Virologique Prolongée (RVP)

Groupe de traitement

 

% (nombre) de patients

 

 

ViraferonPeg 1,5 µg/kg

ViraferonPeg 1 µg/kg

peginterféron alfa-2a 180 µg

 

+ ribavirine

+ ribavirine

+ ribavirine

ARN-VHC

 

 

 

indétectable à la 12ème

40 (407/1 019)

36 (366/1 016)

45 (466/1 035)

semaine de traitement

 

 

 

Réponse à la fin du

53 (542/1 019)

49 (500/1 016)

64 (667/1 035)

traitement

 

 

 

Rechute

24 (123/523)

20 (95/475)

32 (193/612)

RVP

40 (406/1 019)

38 (386/1 016)

41 (423/1 035)

RVP chez les patients

 

 

 

ayant un ARN-VHC

81 (328/407)

83 (303/366)

74 (344/466)

indétectable à la 12ème

 

 

 

semaine de traitement

 

 

 

*(Dosage de l’ARN-VHC par PCR, avec une limite inférieure de quantification de 27 UI/ml)

L’absence de réponse virologique précoce à la 12ème semaine de traitement (ARN-VHC détectable avec une diminution < 2 log10 par rapport à l’inclusion) était un critère d’arrêt de traitement.

Les taux de réponse virologique prolongée étaient similaires dans les trois groupes de traitement. Chez les patients d’origine afro-américaine (ce qui est un facteur prédictif reconnu de mauvaise éradication virale), un meilleur taux de réponse virologique prolongée a été observé avec le traitement combiné par ViraferonPeg (1,5 µg/kg)/ribavirine par rapport à la dose de 1 µg/kg de ViraferonPeg. A la dose de 1,5 µg/kg de ViraferonPeg et ribavirine, les taux de réponse virologique prolongée étaient inférieurs chez les patients avec une cirrhose, chez les patients avec des taux normaux d’ALAT, chez les patients avec une charge virale à l’inclusion > 600 000 UI/ml et chez les patients de plus de 40 ans. Les Caucasiens avaient un taux de réponse virologique prolongée supérieur aux Afro-Américains. Parmi les patients ayant un ARN-VHC indétectable à la fin du traitement, le taux de rechute était de 24 %.

Prédictibilité de la réponse virologique prolongée – Patients naïfs : la réponse virologique à la 12ème semaine est définie comme une diminution d’au moins 2 log de la charge virale ou un niveau

indétectable d’ARN-VHC. La réponse virologique à la 4ème semaine est définie comme une diminution d’au moins 1 log de la charge virale ou un niveau indétectable d’ARN-VHC. Ces étapes (4ème semaine de traitement et 12ème semaine de traitement) se sont avérées être des facteurs prédictifs de réponse prolongée (Tableau 12).

Tableau 12

Valeur prédictive de la réponse virologique en cours de traitement combiné par

 

ViraferonPeg 1,5 µg/kg/ribavirine 800-1 400 mg

 

 

 

 

 

Négative

 

 

Positive

 

 

 

Absence de

 

 

Réponse à

 

 

 

 

réponse à

Absence

Valeur

 

Valeur

 

 

la semaine

Réponse

 

 

la semaine

de réponse

prédictive

prédictive

 

 

de

prolongée

 

 

de

prolongée

négative

positive

 

 

traitement

 

 

 

traitement

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Génotype 1*

 

 

 

 

 

 

 

A la 4ème semaine *** (n = 950)

 

 

 

 

 

ARN-VHC négatif

65 %

92 %

(539/834)

(107/116)

 

 

 

 

 

 

ARN-VHC négatif

 

 

 

 

 

 

ou

 

95 %

54 %

diminution de la charge

(210/220)

(392/730)

 

 

 

 

virale ≥ 1 log

 

 

 

 

 

 

 

A la 12ème semaine*** (n = 915)

 

 

 

 

 

ARN-VHC négatif

85 %

81 %

(433/508)

(328/407)

 

 

 

 

 

 

ARN-VHC négatif

 

 

 

 

 

 

ou

 

N/A

57 %

diminution de la charge

 

 

 

 

 

(402/709)

virale ≥ 2 log

 

 

 

 

 

 

 

Génotype 2, 3**

 

 

 

 

 

 

 

A la 12ème semaine (n = 215)

 

 

 

 

 

ARN-VHC négatif

 

 

 

 

 

 

ou

 

50 %

83 %

diminution de la charge

(1/2)

(177/213)

 

 

 

 

virale ≥ 2 log

 

 

 

 

 

 

 

*Pour les patients de génotype 1, le traitement est de 48 semaines.

**Pour les patients de génotype 2 et 3, le traitement est de 24 semaines.

***Les résultats présentés le sont pour un temps donné. Un patient peut être manquant ou avoir eu un résultat différent pour la 4ème ou la 12ème semaine.

Les critères suivants ont été utilisés dans le protocole : si l’ARN-VHC à la 12ème semaine est positif et diminué de < 2log10 par rapport à l’inclusion, les patients doivent arrêter le traitement. Si l’ARN-VHC à la 12ème semaine est positif et diminué de ≥ 2log10 par rapport à l’inclusion, alors il faut réévaluer l’ARN-VHC à la 24ème semaine et, s’il est positif, les patients doivent arrêter le traitement.

La valeur prédictive négative d’une réponse prolongée chez les patients traités par ViraferonPeg en monothérapie était de 98 %.

Patients co-infectés VHC-VIH

Deux études cliniques ont été conduites chez des patients co-infectés par le VIH et le VHC. Le Tableau 13 présente la réponse au traitement dans ces deux études cliniques. L’Etude 1 (RIBAVIC ; P01017), étude randomisée, multicentrique, a inclus 412 patients adultes naïfs avec une hépatite C chronique co-infectés par le VIH. Les patients étaient randomisés pour recevoir soit ViraferonPeg (1,5 µg/kg/semaine) en association avec de la ribavirine (800 mg/jour) soit de l’interféron alfa-2b

(3 MUI trois fois par semaine) en association avec de la ribavirine (800 mg/jour) pendant 48 semaines avec une période de suivi de 6 mois. L’Etude 2 (P02080), étude randomisée, monocentrique, a inclus 95 patients adultes naïfs avec une hépatite C chronique co-infectés par le VIH. Les patients étaient randomisés pour recevoir soit ViraferonPeg (100 ou 150 µg/semaine, adapté en fonction du poids) en association avec de la ribavirine (800-1 200 mg/jour, adaptée en fonction du poids) soit de l’interféron alfa-2b (3 MUI trois fois par semaine) en association avec de la ribavirine (800-1 200 mg/jour, adaptée en fonction du poids). La durée du traitement était de 48 semaines avec une période de suivi de 6 mois à l’exception des patients infectés par un virus de génotype 2 ou 3 et une charge virale

800 000 UI/ml (Amplicor) qui ont été traités pendant 24 semaines avec une période de suivi de 6 mois.

Tableau 13

Réponse virologique prolongée en fonction du génotype après un traitement par

 

 

ViraferonPeg en association avec de la ribavirine chez les patients co-infectés

 

 

VHC-VIH

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Etude 11

 

 

 

Etude 22

 

 

 

ViraferonPeg

Interféron alfa-

 

 

ViraferonPeg

Interféron alfa-

 

 

 

 

 

(100 ou

2b

 

 

 

(1,5 µg/kg/

2b (3 MUI 3 fois

 

 

 

 

 

Valeur p

a

150cµg/semaine

(3 MUI 3 fois

Valeur p

b

 

semaine)

par semaine) +

 

) + ribavirine

par semaine) +

 

 

+ ribavirine

ribavirine

 

 

 

 

 

 

 

(800-

ribavirine (800-

 

 

 

(800 mg/jour)

(800 mg/jour)

 

 

 

 

 

 

 

1 200 mg/jour)d

1 200 mg/jour)d

 

 

Tous les sujets

27 % (56/205)

20 % (41/205)

0,047

 

44 % (23/52)

21 % (9/43)

0,017

 

Génotype 1, 4

17 % (21/125)

6 % (8/129)

0,006

 

38 % (12/32)

7 % (2/27)

0,007

 

Génotype 2, 3

44 % (35/80)

43 % (33/76)

0,88

 

53 % (10/19)

47 % (7/15)

0,730

 

MUI = million d’unités internationales

a : valeur de p basée sur le test du Chi 2 Cochran-Mantel-Haenszel. b : valeur de p basée sur le test du Chi 2.

c : sujets < 75 kg recevant 100 µg/semaine de ViraferonPeg et sujets ≥ 75 kg recevant 150 µg/semaine de ViraferonPeg. d : posologie de ribavirine de 800 mg pour les patients < 60 kg, 1 000 mg pour les patients 60-75 kg, et 1 200 mg pour les

patients > 75 kg.

1Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004 ; 292(23) : 2839-2848.

2Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004 ; 18(13) : F27-F36.

Réponse histologique : des biopsies hépatiques ont été effectuées avant et après le traitement dans le cadre de l’Etude 1 et ont été disponibles pour 210 des 412 sujets (51 %). Parmi les patients traités par ViraferonPeg en association avec de la ribavirine, il a été observé une diminution du score Métavir et du score Ishak. Cette diminution était significative pour les patients répondeurs (-0,3 pour Métavir et - 1,2 pour Ishak) et stable pour les patients non-répondeurs (-0,1 pour Métavir et -0,2 pour Ishak). En termes d’activité, il a été observé une amélioration chez environ un tiers des répondeurs prolongés et aucune détérioration. Il n’y a pas eu de bénéfice en termes d’amélioration de la fibrose dans cette étude. La stéatose a été significativement améliorée chez les patients infectés par un virus VHC de génotype 3.

Retraitement par ViraferonPeg/ribavirine des patients en situation d’échec à un précédent traitement

Dans une étude non-comparative, 2 293 patients avec une fibrose modérée à sévère en échec à un précédent traitement par un interféron alpha en association avec la ribavirine ont été retraités par ViraferonPeg, 1,5 microgrammes/kg par voie sous-cutanée, une fois par semaine, en association avec la ribavirine adaptée au poids. Un échec à un précédent traitement a été défini comme une rechute ou une non-réponse (ARN-VHC positif à la fin d’au moins 12 semaines de traitement).

Les patients ayant un ARN-VHC négatif à la 12ème semaine de traitement ont poursuivi leur traitement pendant 48 semaines et ont été suivis pendant 24 semaines après la fin de leur traitement. La réponse à la 12ème semaine a été définie comme un niveau indétectable d’ARN-VHC après 12 semaines de traitement. La réponse virologique prolongée (RVP) est définie comme un niveau d’ARN-VHC indétectable 24 semaines après l’arrêt du traitement (Tableau 14).

Tableau 14 Taux de réponse virologique prolongée lors d’un retraitement après échec à un précédent traitement

Patients avec un niveau indétectable d’ARN-VHC

à la 12ème semaine de traitement et RVP après retraitement

 

 

interféron alpha/ribavirine

peginterféron alpha/ribavirine

Population

 

 

totale*

 

 

 

 

 

 

 

 

Réponse à la

RVP

Réponse à la

RVP

RVP

 

 

12ème semaine

% (n/N) IC

12ème semaine

% (n/N) IC

 

 

% (n/N)

99 %

% (n/N)

% (n/N) IC 99 %

99 %

 

 

 

Tous les sujets

 

38,6 (549/1 423)

59,4 (326/549)

31,5 (272/863)

50,4 (137/272)

21,7 (497/2 293)

 

54,0 ; 64,8

42,6 ; 58,2

19,5 ; 23,9

 

 

 

 

Réponse précédente

 

 

 

 

 

Rechute

 

67,7 (203/300)

59,6 (121/203)

58,1 (200/344)

52,5 (105/200)

37,7 (243/645)

 

50,7 ; 68,5

43,4 ; 61,6

32,8 ; 42,6

 

 

 

 

 

59,7 (129/216)

51,2 (66/129)

48,6 (122/251)

44,3 (54/122)

28,6 (134/468)

 

39,8 ; 62,5

32,7 ; 55,8

23,3 ; 34,0

 

 

 

 

 

88,9 (72/81)

73,6 (53/72)

83,7 (77/92)

64,9 (50/77)

61,3 (106/173)

 

60,2 ; 87,0

50,9 ; 78,9

51,7 ; 70,8

 

 

 

 

NR

 

28,6 (258/903)

57,0 (147/258)

12,4 (59/476)

44,1 (26/59)

13,6 (188/1 385)

 

49,0 ; 64,9

27,4 ; 60,7

11,2 ; 15,9

 

 

 

 

 

23,0 (182/790)

51,6 (94/182)

9,9 (44/446)

38,6 (17/44)

9,9 (123/1 242)

 

42,1 ; 61,2

19,7 ; 57,5

7,7 ; 12,1

 

 

 

 

 

67,9 (74/109)

70,3 (52/74)

53,6 (15/28)

60,0 (9/15)

46,0 (63/137)

 

56,6 ; 84,0

27,4 ; 92,6

35,0 ; 57,0

 

 

 

 

Génotype

 

 

 

 

 

 

30,2 (343/1 135)

51,3 (176/343)

23,0 (162/704)

42,6 (69/162)

14,6 (270/1 846)

 

44,4 ; 58,3

32,6 ; 52,6

12,5 ; 16,7

 

 

 

 

 

77,1 (185/240)

73,0 (135/185)

75,6 (96/127)

63,5 (61/96)

55,3 (203/367)

 

64,6 ; 81,4

50,9 ; 76,2

48,6 ; 62,0

 

 

 

 

 

42,5 (17/40)

70,6 (12/17)

44,4 (12/27)

50,0 (6/12)

28,4 (19/67)

 

42,1 ; 99,1

12,8 ; 87,2

14,2 ; 42,5

 

 

 

 

Score de fibrose METAVIR

 

 

 

 

F2

 

46,0 (193/420)

66,8 (129/193)

33,6 (78/232)

57,7 (45/78)

29,2 (191/653)

 

58,1 ; 75,6

43,3 ; 72,1

24,7 ; 33,8

 

 

 

 

F3

 

38,0 (163/429)

62,6 (102/163)

32,4 (78/241)

51,3 (40/78)

21,9 (147/672)

 

52,8 ; 72,3

36,7 ; 65,9

17,8 ; 26,0

 

 

 

 

F4

 

33,6 (192/572)

49,5 (95/192)

29,7 (116/390)

44,8 (52/116)

16,5 (159/966)

 

40,2 ; 58,8

32,9 ; 56,7

13,4 ; 19,5

 

 

 

 

Charge virale initiale

 

 

 

 

 

Forte charge virale

 

32,4 (280/864)

56,1 (157/280)

26,5 (152/573)

41,4 (63/152)

16,6 (239/1 441)

(> 600 000 UI/ml)

 

48,4 ; 63,7

31,2 ; 51,7

14,1 ; 19,1

 

 

 

Faible charge virale

 

48,3 (269/557)

62,8 (169/269)

41,0 (118/288)

61,0 (72/118)

30,2 (256/848)

(≤ 600 000 UI/ml)

 

55,2 ; 70,4

49,5 ; 72,6

26,1 ; 34,2

 

 

 

NR : Non-répondeur défini par un taux d’ARN-VHC sérique/plasmatique positif à la fin d’au moins 12 semaines de traitement.

L’ARN-VHC plasmatique est mesuré par un laboratoire central utilisant une méthode quantitative non commercialisée par « polymerase chain reaction »

* La population en intention de traiter inclut 7 patients pour lesquels il ne pouvait être confirmé un précédent traitement d’au moins 12 semaines.

Globalement, approximativement 36 % (821/2 286) des patients avaient des taux plasmatiques d’ARN-VHC indétectables à la 12ème semaine de traitement, taux mesurés en utilisant une méthode non commercialisée (limite de détection : 125 UI/ml). Dans ce sous-groupe, une réponse virologique prolongée a été obtenue chez 56 % des patients (463/823). Chez les patients en situation d’échec à un précédent traitement par un interféron non-pégylé ou par un interféron pégylé et ayant un ARN-VHC négatif à la 12ème semaine de traitement, les taux de réponse prolongée étaient de 59 % et 50 %, respectivement. Parmi les 480 patients ayant une diminution 2 log de la charge virale mais un niveau détectable d’ARN-VHC à la 12ème semaine, au total 188 patients ont continué leur traitement. Chez ces patients la RVP était de 12 %.

La probabilité de réponse à la 12ème semaine lors d’un retraitement a été plus faible chez les patients non-répondeurs à un précédent traitement par interféron alpha pégylé/ribavirine par rapport à celle des non-répondeurs à un précédent traitement par interféron alpha non-pégylé/ribavirine (12,4 % vs

28,6 %). Cependant, en cas de réponse à la 12ème semaine, il existait peu de différence dans les taux de RVP indépendamment du traitement précédent ou de la réponse précédente.

Données d’efficacité à long terme - Adultes

Une large étude clinique de suivi à long terme a enrôlé 567 patients ayant préalablement été traités par ViraferonPeg (avec ou sans ribavirine) lors d’une étude clinique. L’objectif de cette étude était l’évaluation du maintien de la réponse virologique prolongée (RVP) et l’estimation de l’impact d’une virémie négative continue sur les résultats cliniques. Un suivi à long terme de 5 ans minimum après la fin du traitement était disponible chez 327 patients et seulement 3 des 366 répondeurs prolongés ont rechuté pendant l’étude.

La probabilité de réponse virologique prolongée maintenue à 5 ans a été estimée pour l’ensemble des patients par la méthode de Kaplan-Meier à 99 % (IC 95 % : 98-100 %). La réponse virologique prolongée après un traitement de l'hépatite C chronique avec ViraferonPeg (avec ou sans ribavirine) permet de maintenir une virémie négative à long terme et entraîne la résolution de l'infection hépatique et la « guérison » clinique de l'hépatite C chronique. Cependant, cela n’exclut pas l’évolution de la maladie hépatique (y compris vers un hépatocarcinome) chez les patients porteurs d’une cirrhose.

Efficacité et sécurité clinique – population pédiatrique

Des enfants et adolescents âgés de 3 à 17 ans ayant une hépatite C chronique compensée et un ARN-VHC détectable ont été inclus dans une étude multicentrique et ont été traités par ribavirine 15 mg/kg par jour et ViraferonPeg 60 µg/m2 une fois par semaine pendant 24 à 48 semaines en fonction du génotype du VHC et de leur charge virale initiale. Tous les patients devaient être suivis

pendant 24 semaines à l’issue du traitement. Au total, 107 patients ont reçu le traitement dont 52 % de filles, 89 % de Caucasiens, 67 % de patients avec un VHC de génotype 1 et 63 % de patients âgés de < 12 ans. La population incluse était principalement constituée d’enfants présentant une hépatite C légère à modérée. Du fait de l’absence de données chez les enfants ayant une progression rapide de la maladie et du risque d’effets indésirables, le rapport bénéfice/risque de l’association ViraferonPeg et ribavirine doit être considéré avec attention dans cette population (voir rubriques 4.1, 4.4 et 4.8). Les résultats de l’étude sont résumés dans le Tableau 15.

Tableau 15 Taux de réponse virologique prolongée (na,b (%)) chez les enfants et adolescents non préalablement traités en fonction du génotype et de la durée de traitement – Tous les sujets n = 107

 

24 semaines

48 semaines

Tous les génotypes

26/27 (96 %)

44/80 (55 %)

Génotype 1

-

38/72 (53 %)

Génotype 2

14/15 (93 %)

-

Génotype 3c

12/12 (100 %)

2/3 (67 %)

Génotype 4

-

4/5 (80 %)

a : La réponse au traitement était définie comme un ARN-VHC indétectable 24 semaines après l’arrêt du traitement, limite inférieure de détection = 125 UI/ml.

b : n = nombre de répondeurs/nombre de sujets présentant le génotype déterminé et la durée de traitement déterminée. c : Les patients présentant un génotype 3 avec une faible charge virale (< 600 000 UI/ml) devaient être traités pendant

24 semaines tandis que ceux présentant un génotype 3 avec une charge virale élevée (≥ 600 000 UI/ml) devaient être traités pendant 48 semaines.

Données d’efficacité à long terme – Population pédiatrique

Une étude observationnelle de suivi à long terme sur 5 ans, a inclus 94 patients pédiatriques présentant une hépatite C chronique ayant été traités dans une étude multicentrique. Soixante-trois d’entre eux avaient une réponse virologique prolongée à l’arrêt du traitement. L’objectif de l’étude était d’évaluer annuellement la persistance de la réponse virologique prolongée (RVP) et d’évaluer l’impact d’une négativité virale continue sur les paramètres cliniques chez les patients qui présentaient une réponse virologique prolongée 24 semaines après l’arrêt d’un traitement de 24 ou 48 semaines par peginterféron alfa-2b et ribavirine. A la fin des 5 ans, 85 % (80/94) des sujets inclus et 86 % (54/63) de ceux qui avaient une réponse virologique prolongée ont terminé l’étude. Aucun patient pédiatrique ayant une réponse virologique prolongée n’a fait de rechute pendant ce suivi de 5 ans.

5.2Propriétés pharmacocinétiques

ViraferonPeg est un dérivé (pégylé) d’interféron alfa-2b conjugué avec un polyéthylène glycol modifié bien caractérisé et est principalement composé d’éléments monopégylés. La demi-vie plasmatique de ViraferonPeg est prolongée par comparaison à l’interféron alfa-2b non-pégylé. ViraferonPeg est susceptible de se dépégyler en interféron alfa-2b libre. L’activité biologique des isomères pégylés est similaire qualitativement, mais plus faible que l’interféron alfa-2b libre.

Après administration sous-cutanée, les concentrations sériques maximales apparaissent entre 15-44 heures après la dose, et sont maintenues jusqu’à 48-72 heures après la dose.

Les valeurs de Cmax et d’ASC de ViraferonPeg augmentent de façon dose-dépendante. Le volume de distribution moyen apparent est de 0,99 l/kg.

Après une administration multiple, il y a une accumulation d’interférons immunoréactifs. Il n’y a, cependant, qu’une augmentation modeste de l’activité biologique mesurée par dosage biologique.

La demi-vie d’élimination moyenne de ViraferonPeg est approximativement de 40 heures

( = 13,3 heures), avec une clairance apparente de 22,0 ml/h/kg. Les mécanismes impliqués dans la clairance des interférons chez l’homme n’ont pas encore été complètement élucidés. Cependant, l’élimination rénale pourrait expliquer une minorité (approximativement 30 %) de la clairance apparente de ViraferonPeg.

Insuffisance rénale

La clairance rénale semble participer pour 30 % à la clairance totale de ViraferonPeg. Dans un essai en dose unique (1,0 microgramme/kg) chez des patients avec fonction rénale altérée, la Cmax, l’ASC, et la demi-vie ont augmenté en fonction du degré d’insuffisance rénale.

Suite à de multiples dosages de ViraferonPeg (1,0 microgramme/kg administré par voie sous-cutanée chaque semaine pendant quatre semaines), la clairance de ViraferonPeg est réduite en moyenne de 17 % chez les patients avec une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine 30-

49 ml/minute) et en moyenne de 44 % chez les patients avec une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine 15-29 ml/minute) par comparaison aux sujets avec une fonction rénale normale. Sur la base de données en dose unique, la clairance était similaire chez les patients non dialysés avec une insuffisance rénale sévère et chez les patients sous hémodialyse. La dose de ViraferonPeg en monothérapie doit être réduite chez les patients avec une insuffisance rénale modérée ou sévère (voir rubriques 4.2 et 4.4). Les patients avec une clairance de la créatinine < 50 ml/minute ne doivent pas être traités par ViraferonPeg en association avec la ribavirine (bithérapie ou trithérapie) (voir rubrique 4.3).

En raison d’une variabilité inter-sujet sensible dans les paramètres pharmacocinétiques de l’interféron, il est recommandé que les patients avec une insuffisance rénale sévère soient étroitement surveillés pendant le traitement avec ViraferonPeg (voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique de ViraferonPeg n’a pas été évaluée chez les patients ayant un dysfonctionnement hépatique sévère.

Personnes âgées ( 65 ans)

La pharmacocinétique de ViraferonPeg après une dose unique sous-cutanée de 1,0 microgramme/kg n’a pas été affectée par l’âge. Les données suggèrent qu’aucune modification de la dose de ViraferonPeg n’est nécessaire en fonction de l’âge.

Population pédiatrique

Les propriétés pharmacocinétiques en doses multiples de ViraferonPeg et ribavirine (gélules et solution buvable) chez les enfants et les adolescents présentant une hépatite C chronique ont été

évaluées au cours d’une étude clinique. Chez les enfants et les adolescents recevant une dose de ViraferonPeg ajustée en fonction de la surface corporelle à 60 µg/m²/semaine, la transformation logarithmique de l’estimation de l’exposition entre les prises est de 58 % (90 % IC : 141 – 177 %) supérieure à celle observée chez l’adulte recevant 1,5 µg/kg/semaine.

Facteurs neutralisant l’interféron

Des dosages de facteurs neutralisant l’interféron ont été effectués sur des échantillons de sérum de patients qui avaient reçu ViraferonPeg dans un essai clinique. Les facteurs neutralisant l’interféron sont des anticorps qui neutralisent l’activité antivirale de l’interféron. L’incidence clinique des facteurs neutralisant chez les patients qui ont reçu 0,5 microgramme/kg de ViraferonPeg est de 1,1 %.

Passage dans le liquide séminal

Le passage de la ribavirine dans le liquide séminal a été étudié. La concentration de ribavirine dans le liquide séminal est environ deux fois supérieure à celle dans le sérum. Cependant, l'exposition systémique à la ribavirine des partenaires féminines après un rapport sexuel avec un patient traité a été estimée et reste extrêmement limitée par rapport à la concentration plasmatique sous traitement par ribavirine.

5.3Données de sécurité préclinique

ViraferonPeg

Les effets indésirables non observés lors des essais cliniques n’ont pas été notés lors des études de toxicité chez le singe. Ces études étaient limitées à quatre semaines en raison de l’apparition d’anticorps anti-interféron chez la plupart des singes.

Des études de l’effet de ViraferonPeg sur la reproduction n’ont pas été réalisées. L’interféron alfa-2b a des effets abortifs chez les primates. ViraferonPeg est également susceptible d’avoir cet effet. Les effets sur la fertilité n’ont pas été déterminés. On ignore si les composants de ce médicament sont excrétés dans le lait des animaux expérimentaux ou dans le lait maternel (voir rubrique 4.6 pour les données humaines concernant la grossesse et l’allaitement). ViraferonPeg n’a pas montré de potentiel génotoxique.

La relative non-toxicité du monométhoxy-polyéthylène glycol (mPEG), qui est libéré à partir de ViraferonPeg lors du métabolisme in vivo a été démontrée lors des études précliniques de toxicité aiguë et subaiguë chez le rongeur et le singe, les études standard de développement embryo-fœtal et les tests de mutagénicité in vitro.

ViraferonPeg plus ribavirine

Lorsqu’il est utilisé en association avec la ribavirine, ViraferonPeg n’engendre pas d’effets inconnus par rapport à ceux observés pour chaque substance active administrée seule. Le principal changement relié au traitement était une anémie réversible, faible à modérée, dont la sévérité était supérieure à celle induite par chacune des substances actives administrées seules.

Aucune étude n’a été conduite chez l’animal jeune pour étudier les effets d’un traitement par ViraferonPeg sur la croissance, le développement, la maturation sexuelle et le comportement. Les résultats des études pré-cliniques de toxicité chez l’individu jeune ont montré une diminution dose- dépendante mineure de la croissance globale chez le rat nouveau-né recevant de la ribavirine (voir rubrique 5.3 du RCP de Rebetol si ViraferonPeg est administré en association avec la ribavirine).

6.DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1Liste des excipients

Poudre

Phosphate disodique anhydre

Phosphate monosodique dihydraté

Saccharose

Polysorbate 80

Solvant

Eau pour préparations injectables

6.2Incompatibilités

Ce médicament doit être uniquement reconstitué avec le solvant fourni (voir rubrique 6.6). En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3Durée de conservation

Avant reconstitution 3 ans.

Après reconstitution

La stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pour 24 heures entre 2°C et 8°C.

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation avant utilisation sont de la responsabilité de l’utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures entre 2°C et 8°C.

6.4Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué, voir rubrique 6.3.

6.5Nature et contenu de l’emballage extérieur

La poudre est contenue en flacon de 2 ml (verre de type I), muni d’un bouchon (caoutchouc butyle) avec une capsule (aluminium) de type flip-off et un protecteur (polypropylène). Le solvant est présenté en ampoule de 2 ml (verre de type I).

ViraferonPeg se présente sous forme de :

-1 flacon de poudre pour solution injectable et 1 ampoule de solvant pour préparation parentérale ;

-1 flacon de poudre pour solution injectable, 1 ampoule de solvant pour préparation parentérale, 1 seringue, 2 aiguilles et 1 tampon nettoyant ;

-4 flacons de poudre pour solution injectable et 4 ampoules de solvant pour préparation parentérale ;

-4 flacons de poudre pour solution injectable, 4 ampoules de solvant pour préparation parentérale, 4 seringues, 8 aiguilles et 4 tampons nettoyants ;

-6 flacons de poudre pour solution injectable et 6 ampoules de solvant pour préparation parentérale ;

-12 flacons de poudre pour solution injectable, 12 ampoules de solvant pour préparation parentérale, 12 seringues, 24 aiguilles et 12 tampons nettoyants.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6Précautions particulières d’élimination et manipulation

ViraferonPeg 50 microgrammes, poudre et solvant pour solution injectable

Chaque flacon est à reconstituer avec 0,7 ml d’eau pour préparations injectables pour l’administration d’un maximum de 0,5 ml de solution. Un petit volume est perdu lors de la préparation de ViraferonPeg solution injectable lorsque la dose est mesurée puis injectée. Par conséquent, chaque flacon contient un excès de solvant et de poudre de ViraferonPeg pour assurer la délivrance de la dose figurant sur l’étiquette dans 0,5 ml de ViraferonPeg, solution injectable. La solution reconstituée a une concentration de 50 microgrammes/0,5 ml.

ViraferonPeg 80 microgrammes, poudre et solvant pour solution injectable

Chaque flacon est à reconstituer avec 0,7 ml d’eau pour préparations injectables pour l’administration d’un maximum de 0,5 ml de solution. Un petit volume est perdu lors de la préparation de ViraferonPeg solution injectable lorsque la dose est mesurée puis injectée. Par conséquent, chaque flacon contient un excès de solvant et de poudre de ViraferonPeg pour assurer la délivrance de la dose figurant sur l’étiquette dans 0,5 ml de ViraferonPeg, solution injectable. La solution reconstituée a une concentration de 80 microgrammes/0,5 ml.

ViraferonPeg 100 microgrammes, poudre et solvant pour solution injectable

Chaque flacon est à reconstituer avec 0,7 ml d’eau pour préparations injectables pour l’administration d’un maximum de 0,5 ml de solution. Un petit volume est perdu lors de la préparation de ViraferonPeg solution injectable lorsque la dose est mesurée puis injectée. Par conséquent, chaque flacon contient un excès de solvant et de poudre de ViraferonPeg pour assurer la délivrance de la dose figurant sur l’étiquette dans 0,5 ml de ViraferonPeg, solution injectable. La solution reconstituée a une concentration de 100 microgrammes/0,5 ml.

ViraferonPeg 120 microgrammes, poudre et solvant pour solution injectable

Chaque flacon est à reconstituer avec 0,7 ml d’eau pour préparations injectables pour l’administration d’un maximum de 0,5 ml de solution. Un petit volume est perdu lors de la préparation de ViraferonPeg solution injectable lorsque la dose est mesurée puis injectée. Par conséquent, chaque flacon contient un excès de solvant et de poudre de ViraferonPeg pour assurer la délivrance de la dose figurant sur l’étiquette dans 0,5 ml de ViraferonPeg, solution injectable. La solution reconstituée a une concentration de 120 microgrammes/0,5 ml.

ViraferonPeg 150 microgrammes, poudre et solvant pour solution injectable

Chaque flacon est à reconstituer avec 0,7 ml d’eau pour préparations injectables pour l’administration d’un maximum de 0,5 ml de solution. Un petit volume est perdu lors de la préparation de ViraferonPeg solution injectable lorsque la dose est mesurée puis injectée. Par conséquent, chaque flacon contient un excès de solvant et de poudre de ViraferonPeg pour assurer la délivrance de la dose figurant sur l’étiquette dans 0,5 ml de ViraferonPeg, solution injectable. La solution reconstituée a une concentration de 150 microgrammes/0,5 ml.

En utilisant une seringue et une aiguille stériles, 0,7 ml d’eau pour préparations injectables est injecté dans le flacon de ViraferonPeg. La dissolution complète de la poudre est obtenue en l’agitant doucement. La dose appropriée peut alors être prélevée à l’aide d’une seringue stérile et injectée. Un mode d’emploi complet est fourni en annexe de la notice.

Comme pour tous les médicaments pour préparation parentérale, la solution reconstituée doit être inspectée visuellement avant l’administration. La solution reconstituée doit être claire et incolore. En cas de coloration anormale ou de présence de particules, la solution reconstituée ne doit pas être utilisée. Tout produit non utilisé doit être éliminé.

7.TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Royaume-Uni

8.NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ViraferonPeg 50 microgrammes, poudre et solvant pour solution injectable EU/1/00/132/001

EU/1/00/132/002

EU/1/00/132/003

EU/1/00/132/004

EU/1/00/132/005

EU/1/00/132/026

ViraferonPeg 80 microgrammes, poudre et solvant pour solution injectable EU/1/00/132/006

EU/1/00/132/007

EU/1/00/132/008

EU/1/00/132/009

EU/1/00/132/010

EU/1/00/132/027

ViraferonPeg 100 microgrammes, poudre et solvant pour solution injectable EU/1/00/132/011

EU/1/00/132/012

EU/1/00/132/013

EU/1/00/132/014

EU/1/00/132/015

EU/1/00/132/028

ViraferonPeg 120 microgrammes, poudre et solvant pour solution injectable EU/1/00/132/016

EU/1/00/132/017

EU/1/00/132/018

EU/1/00/132/019

EU/1/00/132/020

EU/1/00/132/029

ViraferonPeg 150 microgrammes, poudre et solvant pour solution injectable EU/1/00/132/021

EU/1/00/132/022

EU/1/00/132/023

EU/1/00/132/024

EU/1/00/132/025

EU/1/00/132/030

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 29 mai 2000

Date de dernier renouvellement : 29 mai 2010

10.DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ViraferonPeg 50 microgrammes, poudre et solvant pour solution injectable en stylo prérempli ViraferonPeg 80 microgrammes, poudre et solvant pour solution injectable en stylo prérempli ViraferonPeg 100 microgrammes, poudre et solvant pour solution injectable en stylo prérempli ViraferonPeg 120 microgrammes, poudre et solvant pour solution injectable en stylo prérempli ViraferonPeg 150 microgrammes, poudre et solvant pour solution injectable en stylo prérempli

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

ViraferonPeg 50 microgrammes, poudre et solvant pour solution injectable en stylo prérempli

Chaque stylo prérempli contient 50 microgrammes de peginterféron alfa-2b, exprimé en protéine base. Chaque stylo prérempli délivre 50 microgrammes/0,5 ml de peginterféron alfa-2b après reconstitution comme recommandé.

ViraferonPeg 80 microgrammes, poudre et solvant pour solution injectable en stylo prérempli

Chaque stylo prérempli contient 80 microgrammes de peginterféron alfa-2b, exprimé en protéine base. Chaque stylo prérempli délivre 80 microgrammes/0,5 ml de peginterféron alfa-2b après reconstitution comme recommandé.

ViraferonPeg 100 microgrammes, poudre et solvant pour solution injectable en stylo prérempli Chaque stylo prérempli contient 100 microgrammes de peginterféron alfa-2b, exprimé en protéine base. Chaque stylo prérempli délivre 100 microgrammes/0,5 ml de peginterféron alfa-2b après reconstitution comme recommandé.

ViraferonPeg 120 microgrammes, poudre et solvant pour solution injectable en stylo prérempli Chaque stylo prérempli contient 120 microgrammes de peginterféron alfa-2b, exprimé en protéine base. Chaque stylo prérempli délivre 120 microgrammes/0,5 ml de peginterféron alfa-2b après reconstitution comme recommandé.

ViraferonPeg 150 microgrammes, poudre et solvant pour solution injectable en stylo prérempli Chaque stylo prérempli contient 150 microgrammes de peginterféron alfa-2b, exprimé en protéine base. Chaque stylo prérempli délivre 150 microgrammes/0,5 ml de peginterféron alfa-2b après reconstitution comme recommandé.

La substance active est un conjugué covalent de l’interféron alfa-2b recombinant* avec le monométhoxy polyéthylène glycol. L’activité de ce produit ne doit pas être comparée à celle d’une autre protéine pégylée ou non-pégylée de la même classe thérapeutique (voir rubrique 5.1).

* produit par la technique de l’ADNr dans des cellules d’E. Coli hébergeant un plasmide hybride, issu du génie génétique, ayant intégré un gène d’interféron alfa-2b provenant de leucocytes humains.

Excipient à effet notoire :

Chaque stylo prérempli contient 40 mg de saccharose dans 0,5 ml.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre et solvant pour solution injectable en stylo prérempli.

Poudre blanche.

Solvant limpide et incolore.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Adultes (trithérapie)

ViraferonPeg en association avec la ribavirine et le bocéprévir (trithérapie) est indiqué dans le traitement de l'hépatite C chronique de génotype 1 chez les patients adultes (âgés de 18 ans et plus) avec une maladie hépatique compensée, non préalablement traités ou en échec à un précédent traitement (voir rubrique 5.1).

Se reporter aux Résumés des Caractéristiques du Produit (RCP) de la ribavirine et du bocéprévir lorsque ViraferonPeg est utilisé en association avec ces médicaments.

Adultes (bithérapie et monothérapie)

ViraferonPeg est indiqué dans le traitement des patients adultes (âgés de 18 ans et plus) atteints d'hépatite C chronique ayant un ARN du virus de l’hépatite C positif (ARN-VHC), y compris les patients ayant une cirrhose compensée et/ou co-infectés avec une infection VIH cliniquement stable (voir rubrique 4.4).

ViraferonPeg en association avec la ribavirine (bithérapie) est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d'hépatite C chronique non préalablement traités y compris les patients co-infectés avec une infection VIH cliniquement stable, et les patients adultes en échec à un précédent traitement par interféron alpha (pégylé ou non-pégylé) et ribavirine en traitement combiné ou par interféron alpha en monothérapie (voir rubrique 5.1).

L’interféron en monothérapie, dont ViraferonPeg, est indiqué principalement en cas d’intolérance ou de contre-indication à la ribavirine.

Se reporter au RCP de la ribavirine lorsque ViraferonPeg est utilisé en association avec la ribavirine.

Population pédiatrique (bithérapie)

ViraferonPeg est indiqué, en association avec la ribavirine, pour le traitement des enfants âgés de 3 ans et plus et des adolescents, atteints d’hépatite C chronique, non préalablement traités, en l’absence de décompensation hépatique, et ayant un ARN-VHC positif.

Au moment de prendre la décision de ne pas différer le traitement à l’âge adulte, il est important de tenir compte du fait que le traitement combiné a provoqué une inhibition de la croissance qui peut être irréversible chez certains patients. La décision de traiter doit être prise au cas par cas

(voir rubrique 4.4).

Se reporter au RCP de la ribavirine gélules ou solution buvable lorsque ViraferonPeg est utilisé en association avec la ribavirine.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être initié et suivi uniquement par un médecin expérimenté dans le traitement des patients ayant une hépatite C.

Posologie

ViraferonPeg doit être administré en une injection sous-cutanée hebdomadaire. Chez l’adulte, la dose administrée dépend de son utilisation en traitement combiné (bithérapie ou trithérapie) ou en monothérapie.

Traitement combiné par ViraferonPeg (bithérapie ou trithérapie)

Bithérapie (ViraferonPeg avec la ribavirine) : s'applique à tous les patients adultes et à la population pédiatrique âgée de 3 ans et plus.

Trithérapie (ViraferonPeg avec la ribavirine et le bocéprévir) : s'applique aux patients adultes atteints d'hépatite C chronique de génotype 1.

Adultes – Dose à administrer

ViraferonPeg 1,5 microgrammes/kg/semaine en association avec des gélules de ribavirine.

La dose requise de 1,5 g/kg de ViraferonPeg à utiliser en association avec la ribavirine peut être administrée en fonction du poids du patient avec le dosage adapté de ViraferonPeg conformément au Tableau 1. Les gélules de ribavirine doivent être administrées par voie orale quotidiennement en deux prises séparées au moment des repas (matin et soir).

Tableau 1

Doses à utiliser pour le traitement combiné*

 

 

 

ViraferonPeg

Gélules de ribavirine

 

Poids corporel

Dosage de ViraferonPeg

Volume à injecter

Dose quotidienne

Nombre de

 

une fois par

 

(kg)

à utiliser

totale de

gélules

 

semaine

 

 

( g/0,5 ml)

ribavirine (mg)

(200 mg)

 

 

(ml)

 

 

 

 

 

 

< 40

0,5

4a

 

40-50

0,4

4a

 

51-64

0,5

4a

 

65-75

0,5

1 000

5b

 

76-80

0,5

1 000

5b

 

81-85

0,5

1 200

6c

 

86-105

0,5

1 200

6c

 

> 105

0,5

1 400

7d

a : 2 le matin, 2 le soir b : 2 le matin, 3 le soir c : 3 le matin, 3 le soir d : 3 le matin, 4 le soir

* Se reporter au RCP du bocéprévir pour plus de détails concernant la dose de bocéprévir à administrer en trithérapie.

Adultes - Durée du traitement – Patients naïfs

Trithérapie : se reporter au RCP du bocéprévir.

Bithérapie : prédictibilité d’une réponse virologique prolongée - Les patients infectés par un virus de génotype 1 qui n’ont pas obtenu un ARN-VHC indétectable ou qui n’ont pas démontré une réponse virologique adéquate à la 4ème ou à la 12ème semaine de traitement ont très peu de chance de devenir des répondeurs avec réponse virologique prolongée et l’arrêt de leur traitement doit être envisagé (voir aussi rubrique 5.1).

Génotype 1 :

-Les patients ayant un ARN-VHC indétectable à la 12ème semaine de traitement doivent poursuivre le traitement 9 mois de plus (soit une durée totale de 48 semaines).

-Les patients ayant, à la 12ème semaine de traitement, un taux d’ARN-VHC détectable mais ayant diminué de ≥ 2 log par rapport à la valeur initiale doivent être réévalués à la 24ème semaine de traitement et, si l’ARN-VHC est indétectable, ils doivent poursuivre le traitement complet

(soit une durée totale de 48 semaines). Cependant, si l’ARN-VHC est encore détectable à la 24ème semaine de traitement, l’arrêt du traitement doit être envisagé.

-Dans le sous-groupe de patients de génotype 1 avec une faible charge virale ( 600 000 UI/ml) ayant un taux d’ARN-VHC indétectable à la 4ème semaine de traitement et restant indétectable à la 24ème semaine, le traitement peut soit être arrêté après ces 24 semaines de traitement soit être poursuivi 24 semaines supplémentaires (soit une durée totale de traitement de

48 semaines).Cependant, un traitement d’une durée totale de 24 semaines peut être associé à un risque plus élevé de rechute par rapport à un traitement de 48 semaines (voir rubrique 5.1).

Génotype 2 ou 3 :

Il est recommandé que tous les patients soient traités par bithérapie pendant 24 semaines, à l’exception des patients co-infectés VHC-VIH qui doivent être traités 48 semaines.

Génotype 4 :

En général, les patients de génotype 4 sont considérés comme plus difficiles à traiter et les données limitées de l’étude (n = 66) sont compatibles avec une durée de traitement par bithérapie identique à celle recommandée pour le génotype 1.

Adultes - Durée du traitement - Co-infection VHC-VIH

Bithérapie : la durée de traitement recommandée pour les patients co-infectés VHC-VIH est de 48 semaines par bithérapie, quel que soit le génotype.

Prédictibilité d’une réponse et de l'absence de réponse chez les patients co-infectés VHC-VIH - L’obtention d’une réponse virologique précoce à la 12ème semaine, définie comme une diminution de 2 log de la charge virale ou des niveaux indétectables de l’ARN-VHC, s’est révélée être prédictive d’une réponse prolongée. La valeur prédictive négative pour l’obtention d’une réponse prolongée chez les patients co-infectés VHC-VIH traités par ViraferonPeg en association avec la ribavirine a été de 99 % (67/68 ; Etude 1) (voir rubrique 5.1). Une valeur prédictive positive de 50 % (52/104 ; Etude 1) a été observée chez les patients co-infectés VHC-VIH recevant la bithérapie.

Adultes - Durée du traitement – Retraitement

Trithérapie : se reporter au RCP du bocéprévir.

Bithérapie : prédictibilité d’une réponse virologique prolongée - tous les patients, quel que soit leur génotype, ayant un taux sérique d’ARN-VHC en-dessous des limites de détection à la 12ème semaine doivent être traités 48 semaines par bithérapie. Les patients retraités qui n’ont pas eu de réponse virologique (c’est-à-dire un ARN-VHC inférieur à la limite de détection) à la 12ème semaine ont peu de chance de devenir des répondeurs présentant une réponse virologique prolongée après 48 semaines de traitement (voir aussi rubrique 5.1).

Une durée de retraitement supérieure à 48 semaines chez les patients non-répondeurs de génotype 1 n’a pas été étudiée avec l’interféron alfa-2b pégylé en association avec la ribavirine.

Population pédiatrique (bithérapie uniquement) – Dose à administrer

Chez les enfants âgés de 3 ans et plus et les adolescents, la posologie est déterminée en fonction de la surface corporelle pour ViraferonPeg et en fonction du poids pour la ribavirine. La posologie de ViraferonPeg recommandée est de 60 µg/m²/semaine en sous-cutané en association avec la ribavirine à 15 mg/kg/jour par voie orale en deux prises séparées au moment des repas (matin et soir).

Population pédiatrique (bithérapie uniquement) - Durée du traitement

Génotype 1 :

La durée recommandée de traitement par bithérapie est de 1 an. Par extrapolation des données cliniques sur l’association avec l’interféron non-pégylé dans la population pédiatrique (valeur

prédictive négative de 96 % pour l’association interféron alfa-2b/ribavirine), les patients qui n’ont pas eu de réponse virologique à la 12ème semaine de traitement ont très peu de chance de devenir des répondeurs avec une réponse virologique prolongée. Il est donc recommandé

d’interrompre le traitement des enfants et adolescents recevant l’association

ViraferonPeg/ribavirine si la diminution de l’ARN-VHC à la 12ème semaine est < 2 log10 par rapport à la valeur d’avant traitement ou si l’ARN-VHC est détectable à la 24ème semaine de traitement.

Génotype 2 ou 3 :

La durée recommandée de traitement par bithérapie est 24 semaines.

Génotype 4 :

Seuls 5 enfants et adolescents de génotype 4 ont été traités dans l’essai clinique ViraferonPeg/ribavirine. La durée recommandée de traitement par bithérapie est de 1 an. Il est

recommandé d’interrompre le traitement des enfants et adolescents recevant l’association ViraferonPeg/ribavirine si la diminution de l’ARN-VHC à la 12ème semaine est < 2 log10 par

rapport à la valeur d’avant traitement ou si l’ARN-VHC est détectable à la 24ème semaine de traitement.

ViraferonPeg en monothérapie – Adultes Doses à administrer

En monothérapie, la posologie de ViraferonPeg est 0,5 ou 1,0 µg/kg/semaine. Le plus faible dosage disponible de ViraferonPeg est 50 g/0,5 ml ; par conséquent, pour les patients à qui la posologie de 0,5 g/kg/semaine a été prescrite, les doses doivent être ajustées par volume conformément au Tableau 2. Pour la posologie de 1,0 g/kg, des ajustements similaires de volume ou de dosage peuvent être effectués conformément au Tableau 2. ViraferonPeg en monothérapie n’a pas été étudié chez les patients co-infectés VHC-VIH.

Tableau 2

Doses à utiliser en monothérapie

 

 

 

 

 

0,5 g/kg

1,0 g/kg

 

 

 

Dosage de

Volume à injecter

Dosage de

Volume à injecter

 

Poids corporel

 

ViraferonPeg à

une fois par

ViraferonPeg à

une fois par

 

(kg)

 

utiliser

semaine

utiliser

semaine

 

 

 

( g/0,5 ml)

(ml)

( g/0,5 ml)

(ml)

 

30-35

 

50*

0,15

0,2

 

36-45

 

0,2

0,4

 

46-56

 

0,25

0,5

 

57-72

 

0,2

0,4

 

73-88

 

0,4

0,5

 

89-106

 

0,5

0,5

 

107-120**

 

0,4

0,5

Le volume minimum délivré par le stylo est 0,2 ml.

*Nécessité d’utiliser le flacon.

**Pour les patients > 120 kg, la dose de ViraferonPeg doit être calculée en fonction du poids individuel du patient. Cela peut nécessiter d’associer divers dosages et volumes de ViraferonPeg.

Durée du traitement

Pour les patients présentant une réponse virologique à la 12ème semaine, le traitement doit être poursuivi au moins 3 mois de plus (soit une durée totale de 6 mois). La décision de poursuivre le traitement jusqu’à 1 an doit être basée sur des facteurs pronostiques (par exemple, génotype, âge > 40 ans, sexe masculin, fibrose septale).

Modification des doses chez tous les patients (monothérapie et traitement combiné)

Si des effets indésirables sévères ou des anomalies au niveau des analyses de laboratoire apparaissent pendant le traitement par ViraferonPeg en monothérapie ou en traitement combiné, les posologies de ViraferonPeg et/ou de la ribavirine doivent être modifiées de manière appropriée, jusqu’à ce que les effets indésirables cessent. Une réduction de dose de bocéprévir n'est pas recommandée. Le bocéprévir ne doit pas être administré en l'absence de ViraferonPeg et de la ribavirine.

L’observance au traitement pouvant être un facteur important de réponse, les posologies de ViraferonPeg et de ribavirine doivent être maintenues aussi proches que possible des posologies recommandées. Des recommandations en matière de modification de la posologie ont été développées durant les essais cliniques.

Recommandations en matière de réduction de la posologie pour le traitement combiné

Tableau 2a Recommandations en matière de modification de la posologie pour le traitement combiné basées sur les paramètres biologiques

Paramètres

Diminuer uniquement la

Diminuer uniquement la

Interrompre le

dose quotidienne de

dose de ViraferonPeg

biologiques

traitement combiné si :

ribavirine (voir note 1) si :

(voir note 2) si :

 

 

 

 

Hémoglobine

≥ 8,5 g/dl, et < 10 g/dl

-

< 8,5 g/dl

Adultes : hémoglobine

 

 

 

 

 

chez les patients avec

 

 

 

 

 

un antécédent de

Diminution 2 g/dl de l’hémoglobine sur toute période de

< 12 g/dl après 4 semaines

maladie cardiaque

4 semaines de traitement

de traitement à une dose

stable

(diminution définitive de la dose)

déjà diminuée

 

Enfants et adolescents :

 

 

 

 

 

sans objet

 

 

 

 

 

Leucocytes

-

≥ 1,0 x 109/l, et

< 1,0 x 10

/l

< 1,5 x 109/l

 

Neutrophiles

-

≥ 0,5 x 109/l, et

< 0,5 x 10

/l

< 0,75 x 109/l

 

 

 

≥ 25 x 109/l, et

 

 

 

 

 

< 50 x 109/l (adultes)

< 25 x 109/l (adultes)

Plaquettes

-

≥ 50 x 109/l, et

< 50 x 109/l (enfants et

 

 

< 70 x 109/l (enfants et

adolescents)

 

 

adolescents)

 

 

 

Bilirubine – directe

-

-

2,5 x LNS*

Bilirubine – indirecte

> 5 mg/dl

-

> 4 mg/dl

(pendant > 4 semaines)

 

 

 

Créatininémie

-

-

> 2,0 mg/dl

Clairance de la

-

-

Arrêter ribavirine si

créatinine

CLCr < 50 ml/min

 

 

Alanine

 

 

2 x valeurs initiales et

aminotransférase

 

 

 

 

> 10 x LNS*

(ALAT)

 

 

 

 

 

ou

-

-

 

 

 

Aspartate

 

 

2 x valeurs initiales et

aminotransférase

 

 

 

 

> 10 x LNS*

(ASAT)

 

 

 

 

 

* Limite normale supérieure

 

 

 

 

 

Note 1 : Chez les adultes, la première réduction de la dose de ribavirine est de 200 mg/jour (sauf pour les patients recevant une dose de 1 400 mg, dans ce cas la réduction doit être de 400 mg/jour). Si besoin, la deuxième réduction de dose de ribavirine est de 200 mg supplémentaires par jour. Les patients dont la posologie de ribavirine est abaissée à 600 mg/jour doivent recevoir une gélule de 200 mg le matin et deux gélules de 200 mg le soir.

Chez les enfants et les adolescents, la dose de ribavirine est abaissée à 12 mg/kg/jour (1ère réduction de dose), puis à 8 mg/kg/jour (2ème réduction de dose).

Note 2 : Chez les adultes, la dose de ViraferonPeg est d’abord abaissée à 1 µg/kg/semaine (1ère réduction de dose). Si besoin, la dose de ViraferonPeg est abaissée à 0,5 µg/kg/semaine (2ème réduction de dose). Pour les patients suivant une monothérapie par ViraferonPeg : voir la rubrique des recommandations de réduction de dose en monothérapie pour la réduction de dose.

Chez les enfants et les adolescents, la dose de ViraferonPeg est abaissée à 40 µg/m2/semaine (1ère réduction de dose), puis à 20 µg/m2/semaine (2ème réduction de dose).

La réduction de dose du ViraferonPeg chez l’adulte peut être effectuée en réduisant le volume prescrit ou en utilisant un dosage plus faible conformément au Tableau 2b. La réduction de dose du ViraferonPeg chez l’enfant et l’adolescent se fait par modification de la posologie recommandée selon un schéma en deux étapes partant de la dose de départ initiale de 60 µg/m²/semaine, pour diminuer à 40 µg/m²/semaine puis à 20 µg/m²/semaine, si nécessaire.

Tableau 2b

Réduction en deux étapes des doses de ViraferonPeg utilisé en traitement

 

 

 

combiné chez l’adulte

 

 

 

 

 

Première réduction de dose de ViraferonPeg à 1 µg/kg

Deuxième réduction de dose de ViraferonPeg à 0,5 µg/kg

 

Poids

 

Dosage de

Quantité de

Volume de

Poids

Dosage de

Quantité de

Volume de

 

 

ViraferonPeg à

ViraferonPeg à

ViraferonPeg à

 

corporel

 

ViraferonPeg

corporel

ViraferonPeg

ViraferonPeg à

 

 

administrer

administrer

administrer

 

(kg)

 

(µg/0,5 ml)

(kg)

(µg/0,5 ml)

administrer (ml)

 

 

(µg)

(ml)

(µg)

 

 

 

 

 

 

 

 

< 40

 

0,35

< 40

0,2

 

40 – 50

 

0,2

40 – 50

0,25

 

51 – 64

 

0,35

51 – 64

0,2

 

65 – 75

 

0,35

65 – 75

0,35

 

76 – 85

 

0,5

76 – 85

0,2

 

86 – 105

 

0,4

86 – 105

0,5

 

> 105

 

0,35

> 105

0,4

Recommandations en matière de réduction de dose du ViraferonPeg en monothérapie chez les adultes

Les recommandations en matière de modification de dose pour les patients adultes utilisant le ViraferonPeg en monothérapie sont présentées dans le Tableau 3a.

Tableau 3a Recommandations en matière de modification de la posologie pour ViraferonPeg en monothérapie chez l’adulte, basées sur les paramètres biologiques

Paramètres biologiques

Diminuer la dose de ViraferonPeg de moitié si :

Interrompre ViraferonPeg si :

Neutrophiles

≥ 0,5 x 109/l, et < 0,75 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Plaquettes

≥ 25 x 109/l, et < 50 x 109/l

< 25 x 109/l

Pour les patients adultes recevant 0,5 g/kg de ViraferonPeg en monothérapie, la réduction de dose peut être effectuée en réduisant de moitié le volume prescrit conformément au Tableau 3b.

Tableau 3b Réduction des doses de ViraferonPeg (0,25 g/kg) utilisé en monothérapie 0,5 g/kg chez les adultes

Poids corporel

Dosage de ViraferonPeg

Quantité de ViraferonPeg

Volume de ViraferonPeg

à utiliser

à administrer

à administrer

(kg)

( g/0,5 ml)

(µg)

(ml)

 

30-35

50*

0,08

36-45

50*

0,1

46-56

50*

0,13

57-72

80*

0,1

73-88

0,2

89-106

0,25

107-120**

0,2

Le volume minimum délivré par le stylo est 0,2 ml.

*Nécessité d’utiliser le flacon.

**Pour les patients > 120 kg, la dose de ViraferonPeg doit être calculée en fonction du poids individuel du patient. Cela peut nécessiter d’associer divers dosages et volumes de ViraferonPeg.

Pour les patients adultes recevant 1,0 g/kg de ViraferonPeg en monothérapie, la réduction de dose peut être effectuée en réduisant de moitié le volume prescrit ou en utilisant un dosage plus faible conformément au Tableau 3c.

Tableau 3c Réduction des doses de ViraferonPeg (0,5 g/kg) utilisé en monothérapie 1,0 g/kg chez les adultes

 

Dosage de ViraferonPeg

Quantité de ViraferonPeg

Volume de ViraferonPeg

Poids corporel (kg)

à utiliser

à administrer

à administrer

 

( g/0,5 ml)

(µg)

(ml)

30-35

50*

0,15

36-45

0,20

46-56

0,25

57-72

0,2

73-88

0,4

89-106

0,5

107-120**

0,4

Le volume minimum délivré par le stylo est 0,2 ml.

*Nécessité d’utiliser le flacon.

**Pour les patients > 120 kg, la dose de ViraferonPeg doit être calculée en fonction du poids individuel du patient. Cela peut nécessiter d’associer divers dosages et volumes de ViraferonPeg.

Populations particulières

Insuffisance rénale Monothérapie

ViraferonPeg doit être utilisé avec précaution chez les patients avec une insuffisance rénale modérée à sévère. Chez les patients ayant un dysfonctionnement rénal modéré (clairance de la créatinine

30-50 ml/minute), la dose initiale de ViraferonPeg doit être réduite de 25 %. Chez les patients ayant un dysfonctionnement rénal sévère (clairance de la créatinine 15-29 ml/minute), la dose initiale de ViraferonPeg doit être réduite de 50 %. Les données ne sont pas disponibles pour l’utilisation de ViraferonPeg chez les patients avec une clairance de la créatinine < 15 ml/minute (voir rubrique 5.2). Les patients avec une insuffisance rénale sévère, y compris les patients hémodialysés, doivent être attentivement surveillés. Si la fonction rénale diminue pendant le traitement, le traitement par ViraferonPeg doit être interrompu.

Traitement combiné

Les patients avec une clairance de la créatinine < 50 ml/minute ne doivent pas être traités par ViraferonPeg en association avec la ribavirine (voir le RCP de la ribavirine). Lors d’un traitement combiné, les patients ayant une altération de la fonction rénale doivent être surveillés plus attentivement quant à la survenue d’une anémie.

Insuffisance hépatique

La sécurité et l’efficacité du traitement par ViraferonPeg n’ont pas été évaluées chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique sévère, par conséquent ViraferonPeg ne doit pas être utilisé chez ces patients.

Personnes âgées ( 65 ans)

L’âge n’a pas d’effet apparent sur la pharmacocinétique de ViraferonPeg. Les données des personnes âgées traitées par une dose unique de ViraferonPeg suggèrent qu’il n’est pas nécessaire de modifier la dose de ViraferonPeg en fonction de l’âge (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

ViraferonPeg peut être utilisé en association à la ribavirine dans la population pédiatrique de 3 ans et plus.

Mode d'administration

ViraferonPeg doit être administré par injection sous-cutanée. Pour les précautions particulières de manipulation, voir la rubrique 6.6. Les patients peuvent s’auto-injecter ViraferonPeg, si leur médecin l’estime possible, sous le couvert d’un suivi médical approprié.

4.3 Contre-indications

-Hypersensibilité à la substance active ou à tout interféron ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;

-Antécédents d’affection cardiaque préexistante sévère, dont les maladies cardiaques non contrôlées ou instables dans les six derniers mois (voir rubrique 4.4) ;

-Etat clinique sévère ;

-Hépatite auto-immune ou antécédent de maladie auto-immune ;

-Insuffisance hépatique sévère ou cirrhose du foie décompensée ;

-Troubles thyroïdiens préexistants sauf s’ils peuvent être contrôlés par un traitement conventionnel ;

-Épilepsie et/ou anomalies fonctionnelles du système nerveux central (SNC) ;

-Patients co-infectés VHC-VIH porteurs d’une cirrhose et d’un score de Child-Pugh 6 ;

-Association de ViraferonPeg avec la telbivudine.

Population pédiatrique

-Présence ou antécédents de troubles psychiatriques sévères, particulièrement dépression sévère, idées suicidaires ou tentative de suicide.

Traitement combiné

Voir également les RCP de la ribavirine et du bocéprévir si le ViraferonPeg est administré en traitement combiné chez les patients avec une hépatite C chronique.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Système Nerveux Central (SNC) et troubles psychiatriques

Des effets sévères sur le SNC, principalement dépression, idées suicidaires et tentative de suicide ont été observés chez certains patients traités par ViraferonPeg, pendant le traitement mais également après l’arrêt, et dans ce cas principalement pendant les 6 mois ayant suivi l’arrêt. D’autres effets sur le SNC comprenant comportement agressif (parfois dirigé contre autrui comme des idées d’homicide), troubles bipolaires, manie, confusion et altérations de l’état mental ont été observés avec les interférons alpha. L’apparition de tout signe ou symptôme de troubles psychiatriques doit être attentivement surveillée chez les patients. Si de tels symptômes apparaissent, le médecin prescripteur doit garder à l’esprit la sévérité potentielle de ces effets indésirables et doit évaluer la nécessité d’une prise en charge thérapeutique appropriée. Si les symptômes psychiatriques persistent ou s’aggravent, ou si des idées suicidaires ou d’homicide sont identifiées, il est recommandé d’interrompre le traitement par ViraferonPeg, et de suivre le patient, avec une prise en charge psychiatrique appropriée.

Patients présentant ou ayant des antécédents de troubles psychiatriques sévères

Si le traitement par peginterféron alfa-2b est jugé nécessaire chez des patients adultes présentant ou ayant des antécédents de troubles psychiatriques sévères, il ne doit être initié qu’après s’être assuré d’un diagnostic individuel approprié et d’une prise en charge thérapeutique du trouble psychiatrique. - L’utilisation de ViraferonPeg chez les enfants et adolescents présentant ou ayant des antécédents de

troubles psychiatriques sévères est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). Parmi les enfants et adolescents traités par l’interféron alfa-2b en association avec la ribavirine, des idées suicidaires ou tentatives de suicides ont été rapportées plus fréquemment que chez les adultes (2,4 % vs 1 %) au cours du traitement et pendant les 6 mois de suivi post-thérapeutique. Comme les adultes, les enfants et adolescents ont présenté d’autres effets indésirables d’ordre psychiatrique (par ex. : dépression, instabilité émotionnelle et somnolence).

Patients utilisant des substances ou ayant un usage abusif de substances

Les patients infectés par le VHC ayant une dépendance à certaines substances (alcool, cannabis, etc) ont un risque accru de développer des troubles psychiatriques ou d'aggraver des troubles psychiatriques pré-existants lorsqu'ils sont traités par interféron alpha. Si un traitement par interféron alpha s’avère nécessaire chez ces patients, la présence de co-morbidités psychiatriques et l'usage potentiel d'autres substances doivent être attentivement évalués et pris en charge de façon adéquate avant d'initier le traitement. Si nécessaire, une approche multidisciplinaire incluant une personne spécialisée dans la prise en charge des troubles psychiatriques ou un spécialiste de la dépendance doit être envisagée pour évaluer, traiter et suivre le patient. Les patients doivent être étroitement suivis au cours du traitement et même après son arrêt. Une prise en charge précoce est recommandée en cas de réapparition ou de développement de troubles psychiatriques et d'usage de substance.

Croissance et développement (enfants et adolescents)

Chez des patients âgés de 3 à 17 ans ayant reçu jusqu’à 48 semaines de traitement, la perte de poids et l’inhibition de la croissance étaient fréquentes. Les données à long terme disponibles chez les enfants ayant reçu le traitement combiné par interféron pégylé/ribavirine indiquent un retard substantiel de croissance. Trente-deux pour cent des sujets (30/94) présentaient une diminution du percentile de la taille relative à l’âge > 15 percentiles cinq ans après la fin du traitement. (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Evaluation au cas par cas du rapport bénéfice/risque chez l’enfant

Le bénéfice attendu du traitement doit être attentivement évalué au regard des données de sécurité issues des études cliniques réalisées chez les enfants et les adolescents (voir rubriques 4.8 et 5.1).

-Il est important de garder à l’esprit que le traitement combiné a provoqué une inhibition de la croissance conduisant à une réduction de la taille chez certains patients.

-Ce risque doit être évalué au regard des caractéristiques de la maladie de l’enfant, tels que les signes de progression de la maladie (notamment la fibrose), des co-morbidités qui pourraient affecter négativement la progression de la maladie (comme la co-infection par le VIH) ainsi que des facteurs pronostiques de réponse (génotype du VHC et charge virale).

Dans la mesure du possible, l’enfant doit être traité après le pic de croissance pubertaire afin de réduire le risque d’inhibition de la croissance. Bien que les données soient limitées, aucun effet à long terme sur la maturation sexuelle n’a été mis en évidence dans l’étude observationnelle de suivi sur 5 ans.

Des états d’obnubilation et de coma plus importants, comportant des cas d’encéphalopathies, ont été observés chez certains patients, généralement âgés, traités à des doses plus élevées pour des indications en oncologie. Bien que ces effets soient généralement réversibles, chez quelques patients il a fallu jusqu’à trois semaines pour arriver à un rétablissement complet. Des crises d'épilepsie sont survenues très rarement avec de fortes doses d'interféron alpha.

Tous les patients ayant participé aux études sélectionnées relatives à l'hépatite C chronique ont eu une biopsie du foie avant l'inclusion, mais dans certains cas (i.e. patients de génotype 2 et 3) le traitement peut être envisagé sans confirmation histologique. Avant d'initier le traitement, les recommandations actuelles relatives à la prise en charge de l'hépatite C chronique devront être consultées pour savoir si une biopsie du foie est nécessaire.

Hypersensibilité aiguë

Des réactions aiguës d'hypersensibilité (tels urticaire, angio-œdème, bronchoconstriction, anaphylaxie) ont été rarement observées lors d’un traitement par interféron alfa-2b. Si une telle réaction se développe pendant le traitement par ViraferonPeg, interrompre le traitement et instaurer immédiatement un traitement médical approprié. Des rashs transitoires ne nécessitent pas l'interruption du traitement.

Système cardio-vasculaire

Comme avec l’interféron alfa-2b, les patients adultes ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive, d'infarctus du myocarde et/ou ayant souffert ou souffrant de troubles du rythme cardiaque, et recevant un traitement par ViraferonPeg doivent être étroitement surveillés. Il est recommandé que

pour les patients ayant des anomalies cardiaques préexistantes des électrocardiogrammes soient réalisés avant et pendant le traitement. Les arythmies cardiaques (principalement supraventriculaires) répondent habituellement au traitement conventionnel mais peuvent nécessiter l'interruption du traitement par ViraferonPeg. Il n’y a pas de données chez les enfants et les adolescents ayant des antécédents de pathologie cardiaque.

Insuffisance hépatique

Viraferonpeg augmente le risque de décompensation hépatique et de décès chez les patients présentant une cirrhose. Comme avec tous les interférons, interrompre le traitement par ViraferonPeg chez les patients qui développent un allongement des marqueurs de la coagulation pouvant indiquer une décompensation hépatique. Les enzymes hépatiques et la fonction hépatique doivent être étroitement surveillées chez les patients cirrhotiques.

Fièvre

Bien que la fièvre puisse être associée au syndrome pseudo-grippal rapporté communément lors d'un traitement par interféron, les autres causes de fièvres persistantes doivent être écartées.

Hydratation

Une hydratation appropriée doit être maintenue chez les patients recevant un traitement par ViraferonPeg dans la mesure où une hypotension liée à une perte liquidienne a été observée chez certains patients traités par interféron alpha. Une réhydratation peut être nécessaire.

Atteintes pulmonaires

Des infiltrats pulmonaires, pneumopathies, et pneumonies, conduisant occasionnellement à la mort, ont été rarement observés chez les patients traités par interféron alpha. Tout patient développant fièvre, toux, dyspnée ou autres symptômes respiratoires doit subir une radiographie pulmonaire. Si la radiographie pulmonaire montre des infiltrats pulmonaires ou une preuve d’altération de la fonction pulmonaire, le patient doit être étroitement surveillé, et, si nécessaire, interrompre l’interféron alpha. Une interruption brutale de l’administration d’interféron alpha et un traitement avec des corticoïdes semblent être associés à une résolution des effets indésirables pulmonaires.

Maladie auto-immune

Le développement d’auto-anticorps et de maladies auto-immunes a été rapporté pendant le traitement avec les interférons alpha. Le risque peut être augmenté chez les patients prédisposés au développement de maladies auto-immunes. Les patients présentant des signes ou symptômes évocateurs d’une maladie auto-immune doivent être évalués avec attention et le rapport bénéfice- risque de poursuivre le traitement par interféron doit être reconsidéré (voir aussi rubrique 4.4 Atteintes thyroïdiennes et rubrique 4.8).

Des cas de syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) ont été rapportés chez des patients atteints d'hépatite C chronique traités par interféron. Ce syndrome est une affection granulomateuse inflammatoire touchant les yeux, le système auditif, les méninges et la peau. Si l'on suspecte un syndrome de VKH, le traitement antiviral doit être arrêté et un traitement corticoïde envisagé (voir rubrique 4.8).

Atteintes oculaires

Des troubles oculaires comprenant des hémorragies rétiniennes, des exsudats rétiniens, des décollements séreux de la rétine et des occlusions de l'artère ou de la veine rétinienne ont été rarement rapportés après traitement avec les interférons alpha (voir rubrique 4.8). Tous les patients traités doivent faire l'objet d'un examen ophtalmologique avant traitement. Tout patient se plaignant de symptômes oculaires, comprenant perte d'acuité visuelle ou de champ visuel doit faire l'objet rapidement d'un examen ophtalmologique complet. Des examens ophtalmologiques périodiques pendant le traitement par ViraferonPeg sont recommandés, particulièrement chez les patients ayant des pathologies pouvant être associées à des rétinopathies telles que le diabète sucré ou l'hypertension. Un arrêt du traitement par ViraferonPeg doit être envisagé chez les patients développant de nouveaux troubles ophtalmologiques ou lors de l'aggravation de troubles ophtalmologiques préexistants.

Atteintes thyroïdiennes

Rarement, les patients adultes traités pour une hépatite C chronique avec interféron alpha ont développé des anomalies thyroïdiennes, soit une hypothyroïdie soit une hyperthyroïdie. Approximativement 21 % des enfants traités par l’association ViraferonPeg/ribavirine ont présenté une augmentation du taux de thyréostimuline (TSH - thyroid stimulating hormone). Une diminution transitoire en-dessous de la limite normale inférieure a été observée chez environ 2 % des autres enfants. Avant l’initiation du traitement par ViraferonPeg, les taux de TSH doivent être évalués et toute anomalie de la fonction thyroïdienne détectée à ce moment doit être traitée par un traitement conventionnel. Déterminer les taux de TSH si, pendant la durée du traitement, un patient développe des symptômes évocateurs d’un possible dysfonctionnement thyroïdien. En présence d’un dysfonctionnement thyroïdien, le traitement par ViraferonPeg peut être poursuivi si les taux de TSH peuvent être médicalement maintenus dans la normale. Les enfants et les adolescents doivent être suivis tous les 3 mois afin de rechercher tout dysfonctionnement thyroïdien (par ex. TSH).

Atteintes métaboliques

Des hypertriglycéridémies et des aggravations de celles-ci, parfois sévères, ont été observées. Une surveillance du taux de lipides est donc recommandée.

Co-infection VHC-VIH

Toxicité mitochondriale et acidose lactique

Les patients co-infectés avec le VIH et recevant un traitement anti-rétroviral hautement actif (HAART) peuvent présenter un risque plus élevé de développer une acidose lactique. Des précautions doivent être prises lorsque le traitement combiné ViraferonPeg/ribavirine est associé à un traitement antirétroviral hautement actif (HAART) (voir RCP de la ribavirine).

Décompensation hépatique chez les patients co-infectés VHC-VIH présentant un stade avancé de cirrhose

Les patients co-infectés présentant un stade avancé de cirrhose et recevant un traitement antirétroviral hautement actif (HAART) peuvent présenter un risque plus élevé de décompensation hépatique et de décès. Associer un traitement par interféron alpha seul ou en association avec de la ribavirine peut augmenter le risque chez cette catégorie de patients. Les autres paramètres à l’initiation du traitement pouvant être associés à un risque plus élevé de décompensation hépatique chez les patients co-infectés incluent un traitement par la didanosine et un taux élevé de bilirubine sérique.

Les patients co-infectés recevant à la fois un traitement anti-rétroviral (ARV) et un traitement pour l’hépatite doivent être étroitement surveillés en évaluant le score de Child-Pugh pendant le traitement. Chez les patients ayant une progression de leur décompensation hépatique, le traitement de l’hépatite doit être immédiatement interrompu et le traitement ARV doit être réévalué.

Anomalies hématologiques chez les patients co-infectés VHC-VIH

Les patients co-infectés VHC-VIH recevant un traitement par peginterféron alfa-2b/ribavirine et HAART peuvent présenter un risque augmenté de développer des anomalies hématologiques (comme une neutropénie, thrombocytopénie et anémie) par rapport aux patients mono-infectés VHC. Bien que la majorité d’entre eux puisse être contrôlée par des réductions de dose, un suivi attentif des paramètres hématologiques doit être mis en place dans cette population de patients (voir rubrique 4.2, sous « tests de laboratoire » et rubrique 4.8).

Les patients traités par l’association ViraferonPeg et ribavirine et la zidovudine présentent un risque augmenté de développer une anémie ; par conséquent, l’administration concomitante de cette association avec la zidovudine n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Patients avec un faible taux de CD4

Chez les patients co-infectés VHC-VIH, les données d’efficacité et sécurité (N = 25) disponibles chez les sujets avec un taux de CD4 en-dessous de 200 cellules/µl sont limitées. Des précautions sont donc nécessaires lors du traitement des patients avec un faible taux de CD4.

Veuillez-vous référer au RCP respectif de chaque médicament antirétroviral administré conjointement au traitement de l’hépatite C afin de connaître et prendre en charge la toxicité spécifique de chaque produit ainsi que la potentielle accumulation des toxicités avec ViraferonPeg et la ribavirine.

Co-infection VHC-VHB

Des cas de réactivation de l’hépatite B (dont certains avec des conséquences sévères) ont été rapportés chez des patients co-infectés par les virus de l’hépatite B et C et traités par interféron. La fréquence d’une telle réactivation apparaît comme étant faible.

Un dépistage de l’hépatite B doit être réalisé chez tous les patients avant l’initiation du traitement de l’hépatite C par interféron ; les patients co-infectés par les virus de l’hépatite B et C doivent être ensuite surveillés et pris en charge conformément aux recommandations cliniques en vigueur.

Affections dentaires et parodontales

Des affections dentaires et parodontales, qui peuvent entraîner un déchaussement dentaire, ont été rapportées chez des patients recevant un traitement par ViraferonPeg en association avec la ribavirine. De plus, lors d’un traitement à long terme par ViraferonPeg en association avec la ribavirine, une sécheresse buccale pourrait avoir un effet néfaste sur la dentition et la muqueuse buccale. Les patients doivent se brosser soigneusement les dents deux fois par jour et avoir des consultations dentaires régulières. De plus, certains patients peuvent présenter des vomissements. Dans ce cas, il doit leur être conseillé de se rincer soigneusement la bouche après.

Patients transplantés

La sécurité d’emploi et l’efficacité de ViraferonPeg seul ou en association avec la ribavirine pour le traitement de l’hépatite C chez des patients transplantés du foie ou d’un autre organe n’ont pas été étudiées. Les données préliminaires indiquent que le traitement par interféron alpha peut être associé à un risque de rejet de greffe de rein plus élevé. Un rejet de greffe du foie a également été rapporté.

Autres

En raison de la survenue de cas de réactivation de psoriasis et de sarcoïdose préexistants sous interféron alpha, ViraferonPeg ne doit être utilisé chez les patients atteints de psoriasis ou de sarcoïdose que si le bénéfice attendu est supérieur au risque encouru.

Tests de laboratoire

Des tests hématologiques standards, de chimie sanguine et un test de la fonction thyroïdienne doivent être effectués chez tous les patients avant l’initiation du traitement. Les valeurs de base acceptables avant l’initiation d’un traitement par ViraferonPeg sont:

 

Plaquettes

100 000/mm3

 

Neutrophiles

1 500/mm3

 

Taux de TSH

doit être dans les limites normales

Les tests de laboratoire doivent être effectués aux semaines de traitement 2 et 4, puis périodiquement en fonction de l’état clinique. L’ARN-VHC doit être dosé périodiquement pendant le traitement (voir rubrique 4.2).

Monothérapie de maintenance à long terme

Dans une étude clinique, il a été démontré que le peginterféron alfa-2b à faible dose

(0,5 μg/kg/semaine) n'est pas efficace en monothérapie de maintenance à long terme (pour une durée moyenne de 2,5 ans) pour prévenir la progression de la maladie chez les non répondeurs avec une cirrhose compensée. Aucun effet statistiquement significatif n’a été observé sur le temps écoulé avant développement du premier évènement clinique (décompensation hépatique, carcinome hépatocellulaire, décès et/ou transplantation hépatique) par rapport à l’absence de traitement. Par conséquent, ViraferonPeg ne doit pas être utilisé en monothérapie de maintenance à long terme.

Informations importantes concernant certains composants de ViraferonPeg

Les patients ayant des troubles héréditaires rares d’intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose-galactose ou une insuffisance en sucrase-isomaltase ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par 0,7 ml, c'est-à-dire que le médicament est essentiellement « sans sodium ».

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

Telbivudine

Une étude clinique évaluant l'association de la telbivudine, 600 mg par jour, avec l'interféron pégylé alfa-2a, 180 microgrammes une fois par semaine en administration sous-cutanée, indique que cette association s'accompagne d'une augmentation du risque de survenue de neuropathie périphérique. Le mécanisme à l’origine de ces évènements n'est pas connu (voir rubriques 4.3, 4.4 et 4.5 du RCP de la telbivudine). De plus, la sécurité d’emploi et l'efficacité de la telbivudine en association avec les interférons dans le traitement de l'hépatite B chronique n'ont pas été établies. Par conséquent, l'association de ViraferonPeg avec la telbivudine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Méthadone

Chez les patients ayant une hépatite C chronique stabilisés sous méthadone en traitement de maintenance et naïfs de traitement par peginterféron alfa-2b, l’ajout de 1,5 µg/kg/semaine par voie sous-cutanée de ViraferonPeg pendant 4 semaines a augmenté approximativement de 15 % l’ASC de R-méthadone (IC 95 % pour un ratio d’ASC estimé entre 103 et 128 %). La signification clinique de ces résultats est inconnue ; cependant, ces patients doivent être surveillés pour tous signes et symptômes d’un effet sédatif accru, ainsi que pour dépression respiratoire. Chez les patients sous forte dose de méthadone en particulier, le risque de la prolongation de l’espace QT doit être pris en compte.

Effet du Peginterféron alpha-2b sur les médicaments co-administrés

L’interaction potentielle du peginterféron alfa-2b (ViraferonPeg) sur les substrats des enzymes métaboliques a été évaluée dans 3 études cliniques pharmacologiques à doses multiples. Dans ces études, les effets des schémas thérapeutiques à doses multiples du peginterféron alfa-2b (ViraferonPeg) ont été évalués chez des sujets atteints d’hépatite C (1,5 µg/semaine) ou chez des sujets sains (1 µg/semaine ou 3 µg/semaine) (tableau 4). Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n’a été observée entre le peginterféron alfa-2b (ViraferonPeg) et le tolbutamide, le midazolam ou la dapsone ; par conséquent, aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire, lorsque le peginterféron alfa-2b (ViraferonPeg) est administré avec des médicaments métabolisés par le CYP2C9, le CYP3A4 et la N-acétyltransférase. L’administration concomitante du peginterféron alfa-2b (ViraferonPeg) avec de la caféine ou de la désipramine augmente légèrement l’exposition à la caféine et à la désipramine. Chez les patients recevant ViraferonPeg concomitamment avec des médicaments métabolisés par le CYP1A2 ou le CYP2D6, l’étendue de la diminution de l’activité du cytochrome P 450 est peu susceptible d’avoir un impact clinique, excepté avec les médicaments ayant une marge thérapeutique étroite (tableau 5).

Tableau 4 Effet du Peginterféron alpha-2b sur les médicaments co-administrés

 

 

 

Ratio des moyennes géométriques

Médicament co-

Dose de peginterféron

Population étudiée

(Ratio avec/sans

administré

alfa-2b

peginterféron alfa-2b)

 

 

 

 

ASC (IC 90%)

Cmax (IC 90%)

Caféine

1,5 µg/kg/semaine

Sujets atteints

1,39

1,02

(Substrat du CYP1A2)

(4 semaines)

d’hépatite C

(1,27-1,51)

(0,95-1,09)

 

 

chronique (N=22)

 

 

 

1 µg/kg/semaine

Sujets sains (N=24)

1,18

1,12

 

(4 semaines)

 

(1,07-1,31)

(1,05-1,19)

 

3 µg/kg/semaine

Sujets sains (N=13)

1,36

1,16

 

(2 semaines)

 

(1,25-1,49)

(1,10-1,24)

Tolbutamide

1,5 µg/kg/semaine

Sujets atteints

1,1#

NA

(Substrat du CYP2C9)

(4 semaines)

d’hépatite C

(0,94-1,28)

 

 

 

chronique (N=22)

 

 

 

 

 

Ratio des moyennes géométriques

Médicament co-

Dose de peginterféron

Population étudiée

(Ratio avec/sans

administré

alfa-2b

peginterféron alfa-2b)

 

 

 

 

ASC (IC 90%)

Cmax (IC 90%)

 

1 µg/kg/semaine

Sujets sains (N=24)

0,90#

NA

 

(4 semaines)

 

(0,81-1,00)

 

 

3 µg/kg/semaine

Sujets sains (N=13)

0,95

0,99

 

(2 semaines)

 

(0,89-1,01)

(0,92-1,07)

Bromhydrate de

1,5 µg/kg/semaine

Sujets atteints

0,96##

NA

dextrométhorphane

(4 semaines)

d’hépatite C

(0,73-1,26)

 

(substrat du CYP2D6 et

 

chronique (N=22)

 

 

du CYP3A)

1 µg/kg/semaine

Sujets sains (N=24)

2,03#

NA

 

(4 semaines)

 

(1,55-2,67)

 

Désipramine

3 µg/kg/semaine

Sujets sains (N=13)

1,30

1,08

(substrat du CYP2D6)

(2 semaines)

 

(1,18-1,43)

(1,00-1,16)

Midazolam

1,5 µg/kg/semaine

Sujets atteints

1,07

1,12

(Substrat du CYP3A4)

(4 semaines)

d’hépatite C

(0,91-1,25)

(0,94-1,33)

 

 

chronique (N=24)

 

 

 

1 µg/kg/semaine

Sujets sains (N=24)

1,07

1,33

 

(4 semaines)

 

(0,99-1,16)

(1,15-1,53)

 

3 µg/kg/semaine

Sujets sains (N=13)

1,18

1,24

 

(2 semaines)

 

(1,06-1,32)

(1,07-1,43)

Dapsone

1,5 µg/kg/semaine

Sujets atteints

1,05

1,03

(substrat de la

(4 semaines)

d’hépatite C

(1,02-1,08)

(1,00-1,06)

N-acétyltransférase)

 

chronique (N=24)

 

 

# Calculé à partir des données sur les urines recueillies sur un intervalle de 48 heures. ## Calculé à partir des données sur les urines recueillies sur un intervalle de 24 heures

Tableau 5 Précautions en cas de co-administration (ViraferonPeg doit être administré avec prudence lorsqu’il est co-administré avec les médicaments suivants)

Médicaments

Signes, Symptômes, et Traitement

Mécanisme et Facteurs de Risque

Théophylline

La co-administration de la

Le métabolisme de la théophylline

 

théophylline avec le produit

est bloqué par l’action inhibitrice

 

(ViraferonPeg) peut augmenter les

du produit (ViraferonPeg) sur le

 

concentrations sanguines de la

CYP1A2.

 

théophylline. La prudence est

 

 

recommandée lors de la

 

 

co-administration de la théophylline

 

 

avec le produit (ViraferonPeg). Se

 

 

référer aux notices de la

 

 

théophylline lorsqu’elle est

 

 

co-administrée avec le produit

 

 

(ViraferonPeg).

 

Thioridazine

La co-administration de la

Le métabolisme de la thioridazine

 

thioridazine avec le produit

est bloqué par l’action inhibitrice

 

(ViraferonPeg) peut augmenter les

du produit (ViraferonPeg) sur le

 

concentrations sanguines de la

CYP2D6.

 

thioridazine. La prudence est

 

 

recommandée lors de la

 

 

co-administration de la thioridazine

 

 

avec le produit (ViraferonPeg). Se

 

 

référer aux notices de la

 

 

thioridazine lorsqu’elle est

 

 

co-administrée avec le produit

 

 

(ViraferonPeg).

 

Médicaments

Signes, Symptômes, et Traitement

Mécanisme et Facteurs de Risque

Théophylline,

Une élévation des concentrations

Le métabolisme hépatique d’autres

Antipyrine,

sanguines de ces médicaments a été

médicaments peut être inhibé.

Warfarine

rapportée lors de l’administration en

 

 

association avec d’autres

 

 

préparations d’interféron, et par

 

 

conséquent des précautions doivent

 

 

être prises.

 

Zidovudine

Lors de l’administration en

Le mécanisme d’action est

 

association avec d’autres

inconnu, mais il est considéré que

 

préparations d’interféron, l’effet

les deux médicaments ont des

 

myélosuppresseur peut être renforcé

effets dépressifs sur la moelle

 

et une aggravation de la diminution

osseuse.

 

des cellules sanguines, telle qu’une

 

 

diminution des globules blancs peut

 

 

survenir.

 

 

 

 

Traitement immuno-

Lors de l’administration en

Il est considéré que des réactions de

suppresseur

association avec d’autres

rejet du greffon peuvent être

 

préparations d’interféron, l’effet du

induites.

 

traitement immuno-suppresseur

 

 

peut être affaibli chez les patients

 

 

transplantés (rein, moelle osseuse,

 

 

etc.).

 

Aucune interaction pharmacocinétique n’a été notée entre ViraferonPeg et la ribavirine lors d’une étude pharmacocinétique en dose multiple.

Co-infection VHC-VIH

Analogues nucléosidiques

Des cas d’acidose lactique sont survenus lors de l’utilisation d’analogues nucléosidiques, seuls ou en association avec d’autres nucléosides. Sur le plan pharmacologique, la ribavirine augmente in vitro les métabolites phosphorylés des nucléosides de type purine. Cette activité peut potentialiser le risque d’acidose lactique induite par les analogues nucléosidiques de type purine (par ex. didanosine ou abacavir). La co-administration de la ribavirine et de la didanosine n’est pas recommandée. Il a été rapporté des cas de toxicité mitochondriale, notamment d’acidose lactique et de pancréatite, pouvant être fatals (voir le RCP de la ribavirine).

L’exacerbation de l’anémie liée à la ribavirine a été rapportée lors de l’administration de zidovudine comme traitement anti-rétroviral du VIH bien que le mécanisme exact reste non élucidé. L’utilisation concomitante de la ribavirine avec la zidovudine n’est pas recommandée du fait du risque augmenté d’anémie (voir rubrique 4.4). Dans le cas d’un traitement anti-rétroviral (ARV) déjà mis en place et comportant de la zidovudine, le remplacement de celle-ci doit être pris en compte. Cela est particulièrement important chez les patients ayant des antécédents connus d’anémie induite par la ribavirine.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge d’avoir des enfants/contraception chez les hommes et les femmes

L’utilisation de ViraferonPeg chez des femmes en âge de procréer est recommandée seulement si elles utilisent une contraception efficace pendant le traitement.

Traitement combiné avec la ribavirine

Toutes les précautions doivent être prises afin d’éviter la survenue d’une grossesse chez les patientes ou chez les partenaires de patients masculins traités par ViraferonPeg en association avec la ribavirine. Les patientes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant toute la durée du

traitement et pendant les 4 mois qui suivent son arrêt. Les patients ou leurs partenaires féminines doivent utiliser une contraception efficace pendant toute la durée du traitement et pendant les 7 mois qui suivent son arrêt (voir le RCP de la ribavirine).

Grossesse

Il n’existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l’utilisation de l’interféron alfa-2b chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Il a été montré que l’interféron alfa-2b avait des effets abortifs chez le primate. ViraferonPeg est susceptible d’avoir également cet effet.

Le risque potentiel en clinique n’est pas connu. ViraferonPeg ne doit être administré pendant la grossesse que si le bénéfice attendu pour la mère justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Traitement combiné avec la ribavirine

La ribavirine provoque des malformations graves pour l’enfant lorsqu’elle est administrée pendant la grossesse, par conséquent le traitement par ribavirine est contre-indiqué chez les femmes enceintes.

Allaitement

On ignore si les composants de ce médicament sont excrétés dans le lait maternel. En raison du risque potentiel d’effets indésirables chez le nourrisson allaité, l'allaitement doit être interrompu avant l’initiation du traitement.

Fertilité

Il n'y a pas de données disponibles concernant les effets potentiels du traitement par ViraferonPeg sur la fertilité masculine ou féminine.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les patients qui développent fatigue, somnolence ou obnubilation pendant le traitement par ViraferonPeg doivent être avertis afin d’éviter de conduire des véhicules ou d’utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Adultes

Trithérapie

Se reporter au RCP du bocéprévir.

Bithérapie et monothérapie Synthèse du profil de sécurité

Les effets indésirables liés au traitement les plus fréquemment rapportés chez l’adulte lors des essais cliniques avec ViraferonPeg en association avec la ribavirine, observés chez plus de la moitié des sujets de l’étude, ont été de la fatigue, des céphalées et des réactions au point d’injection. D’autres effets indésirables rapportés chez plus de 25 % des sujets comportaient nausées, frissons, insomnie, anémie, fièvre, myalgie, asthénie, douleur, alopécie, anorexie, perte de poids, dépression, rash et irritabilité. La sévérité des effets indésirables les plus fréquemment rapportés a été principalement légère à modérée et ces effets indésirables ont pu être gérés sans avoir recours à des modifications de doses ou un arrêt de traitement. La fatigue, l’alopécie, le prurit, les nausées, l’anorexie, la perte de poids, l’irritabilité et l’insomnie surviennent à un taux particulièrement plus faible chez les patients traités par ViraferonPeg en monothérapie par comparaison à ceux traités par traitement combiné (voir

Tableau 6).

Tableau de synthèse des effets indésirables

Les effets indésirables suivants liés au traitement ont été rapportés chez l’adulte dans les essais cliniques ou au cours de la surveillance après la commercialisation chez les patients traités par peginterféron alfa-2b, y compris la monothérapie par ViraferonPeg ou ViraferonPeg/ribavirine. Ces réactions sont listées dans le tableau 6 par classe de systèmes d’organes et par fréquence (très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) ou fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données

disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 6 Effets indésirables rapportés chez l’adulte lors des essais cliniques ou lors de la surveillance après la commercialisation chez les patients traités par peginterféron alfa-2b, y compris la monothérapie par ViraferonPeg ou

ViraferonPeg + ribavirine.

Infections et infestations

Très fréquent :

Infection virale*, pharyngite*

 

 

Fréquent :

Infection bactérienne (y compris sepsis), infection fongique, grippe,

 

infection du tractus respiratoire supérieur, bronchite, herpès

 

simplex, sinusite, otite moyenne, rhinite

Peu fréquent :

Infection au point d’injection, infection du tractus respiratoire

 

inférieur

Fréquence indéterminée :

Réactivation de l’hépatite B chez les patients co-infectés VHC-VHB

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent :

Anémie, neutropénie

Fréquent :

Anémie hémolytique, leucopénie, thrombocytopénie,

 

lymphadénopathie

Très rare :

Aplasie médullaire

Fréquence indéterminée :

Erythroblastopénie

Affections du système immunitaire

Peu fréquent :

Hypersensibilité au produit

Rare :

Sarcoïdose

Fréquence indéterminée :

Réactions d’hypersensibilité aiguë incluant œdème de Quincke,

 

anaphylaxie et réactions anaphylactiques y compris choc

 

anaphylactique, purpura thrombocytopénique idiopathique, purpura

 

thrombocytopénique thrombotique, lupus érythémateux disséminé

Affections endocriniennes

 

Fréquent :

Hypothyroïdie, hyperthyroïdie

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent :

Anorexie

Fréquent :

Hypocalcémie, hyperuricémie, déshydratation, augmentation de

 

l’appétit

Peu fréquent :

Diabète sucré, hypertriglycéridémie

Rare :

Acidocétose diabétique

Affections psychiatriques

 

Très fréquent :

Dépression, anxiété*, instabilité émotionnelle*, concentration altérée,

 

insomnie

Fréquent :

Agressivité, agitation, colère, troubles de l’humeur, comportement

 

anormal, nervosité, trouble du sommeil, baisse de la libido, apathie,

 

rêves inhabituels, pleurs

Peu fréquent :

Suicide, tentative de suicide, idées suicidaires, psychose,

 

hallucination, attaque de panique

Rare :

Troubles bipolaires

Fréquence indéterminée :

Idées d’homicide, manie

Affections du système nerveux

Très fréquent :

Céphalée, étourdissements

Fréquent :

Amnésie, troubles de la mémoire, syncope, migraine, ataxie,

 

confusion, névralgie, paresthésie, hypoesthésie, hyperesthésie,

 

hypertonie, somnolence, troubles de l’attention, tremblements,

 

dysgueusie

Peu fréquent :

Neuropathie, neuropathie périphérique

Rare :

Convulsions

Très rare :

Hémorragie vasculaire cérébrale, ischémie vasculaire cérébrale,

 

encéphalopathie

Fréquence indéterminée :

Paralysie faciale, mononeuropathies

Affections oculaires

 

Fréquent :

Troubles visuels, vision trouble, photophobie, conjonctivite,

 

irritation oculaire, troubles lacrymaux, douleur oculaire, sécheresse

 

oculaire

Peu fréquent :

Exsudats rétiniens

Rare :

Perte d’acuité visuelle ou de champ visuel, hémorragie rétinienne,

 

rétinopathie, occlusion de l’artère rétinienne, occlusion de la veine

 

rétinienne, névrite optique, œdème de la papille, œdème maculaire

Fréquence indéterminée :

Décollement séreux de la rétine

Affections de l’oreille et du labyrinthe

Fréquent :

Trouble/perte d’audition, acouphènes, vertiges

Peu fréquent :

Douleur de l’oreille

Affections cardiaques

 

Fréquent :

Palpitations, tachycardie

Peu fréquent :

Infarctus du myocarde

Rare :

Insuffisance cardiaque congestive, cardiomyopathie, arythmie,

 

péricardite

Très rare :

Ischémie cardiaque

Fréquence indéterminée :

Epanchement péricardique

Affections vasculaires

 

Fréquent :

Hypotension, hypertension, bouffées vasomotrices

Rare :

Vascularite

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquent :

Dyspnée*, toux*

Fréquent :

Dysphonie, épistaxis, trouble respiratoire, congestion du tractus

 

respiratoire, congestion sinusale, congestion nasale, rhinorrhée,

 

augmentation des sécrétions des voies aériennes supérieures,

 

douleur pharyngolaryngée

Très rare :

Pneumopathie interstitielle

Fréquence indéterminée :

Fibrose pulmonaire, hypertension artérielle pulmonaire#

Affections gastro-intestinales

 

Très fréquent :

Vomissement*, nausées, douleur abdominale, diarrhée, sécheresse

 

buccale*

Fréquent :

Dyspepsie, reflux gastro-œsophagien, stomatite, ulcération de la

 

bouche, glossodynie, saignement des gencives, constipation,

 

flatulences, hémorroïdes, chéilite, distension abdominale, gingivite,

 

glossite, troubles dentaires

Peu fréquent :

Pancréatite, douleur orale

Rare :

Colite ischémique

Très rare :

Rectocolite hémorragique

Fréquence indéterminée :

Pigmentation de la langue

Affections hépatobiliaires

 

Fréquent :

Hyperbilirubinémie, hépatomégalie

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent :

Alopécie, prurit*, sécheresse de la peau*, rash*

Fréquent :

Psoriasis, réaction de photosensibilisation, rash maculo-papulaire,

 

dermatite, rash érythémateux, eczéma, sueurs nocturnes,

 

hyperhidrose, acné, furonculose, érythème, urticaire, texture

 

anormale des cheveux, troubles des ongles

Rare :

Sarcoïdose cutanée

Très rare :

Syndrome de Stevens Johnson, syndrome de Lyell, érythème

 

polymorphe

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Très fréquent :

Myalgie, arthralgie, douleur musculo-squelettique

Fréquent :

Arthrite, douleur dorsale, spasmes musculaires, douleur des

 

extrémités

Peu fréquent :

Douleur des os, faiblesse musculaire

Rare :

Rhabdomyolyse, myosite, polyarthrite rhumatoïde

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquent :

Mictions fréquentes, polyurie, urine anormale

Rare :

Troubles de la fonction rénale, insuffisance rénale

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquent :Aménorrhée, douleur mammaire, ménorragie, trouble menstruel, trouble ovarien, trouble vaginal, trouble sexuel, prostatite, dysfonctionnement érectile

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très fréquent :

Réaction au point d’injection*, inflammation au point d’injection,

 

fatigue, asthénie, irritabilité, frissons, fièvre, syndrome pseudo-

 

grippal, douleur

Fréquent :

Douleur thoracique, inconfort thoracique, douleur au point

 

d’injection, malaise, œdème du visage, œdème périphérique,

 

sentiment d’état anormal, soif

Rare :

Nécrose au point d’injection

Investigations

 

Très fréquent :

Perte de poids

* Ces effets indésirables ont été fréquents (≥ 1/100 à < 1/10) chez les patients traités par ViraferonPeg en monothérapie lors des essais cliniques.

# Effet de classe des produits à base d'interféron, voir ci-dessous Hypertension artérielle pulmonaire.

Description d’effets indésirables sélectionnés chez l’adulte

La plupart des cas de neutropénie et thrombocytopénie étaient légers (grades OMS 1 ou 2). Il y a eu des cas de neutropénie plus sévères chez les patients traités avec les doses recommandées de ViraferonPeg en association avec la ribavirine (grade OMS 3 : 39 sur 186 [21 %] ; et grade OMS 4 : 13 sur 186 [7 %]).

Dans un essai clinique, approximativement 1,2 % des patients traités avec ViraferonPeg ou interféron alfa-2b en association avec ribavirine ont rapporté au cours du traitement des effets psychiatriques affectant le pronostic vital. Ces effets comprenaient idées suicidaires et tentatives de suicide (voir rubrique 4.4).

Les effets indésirables cardio-vasculaires (CV), notamment l'arythmie, semblent la plupart du temps être corrélés à une pathologie CV préexistante et à un traitement antérieur par des substances cardiotoxiques (voir rubrique 4.4). De rares cas de cardiomyopathie, pouvant être réversibles à l’arrêt du traitement par interféron alpha, ont été rapportés chez des patients exempts d’antécédents cardiaques.

Des cas d'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) ont été signalés avec des produits à base d'interféron alfa, notamment chez des patients présentant des facteurs de risque d'HTAP (tels qu'une hypertension portale, une infection par le VIH, une cirrhose). Ces événements ont été rapportés avec des délais divers, en général plusieurs mois après le début du traitement par l'interféron alfa.

Les troubles ophtalmologiques rarement rapportés avec les interférons alpha comprennent rétinopathies (incluant œdème maculaire), hémorragie rétinienne, occlusion de l'artère ou de la veine rétinienne, exsudats rétiniens, perte d'acuité visuelle ou de champ visuel, névrite optique, et œdème papillaire (voir rubrique 4.4).

Une grande variété de maladies auto-immunes et d’origine immunologique a été rapportée avec les interférons alpha comprenant troubles de la thyroïde, lupus érythémateux systémique, arthrite rhumatoïde (nouvelle ou aggravée), purpura thrombopénique idiopathique et purpura thrombocytopénique thrombotique, vascularite, neuropathies y compris mononeuropathies et syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada (voir aussi rubrique 4.4).

Patients co-infectés VHC-VIH

Synthèse du profil de sécurité

Chez les patients co-infectés VHC-VIH recevant ViraferonPeg en association avec de la ribavirine, les autres effets indésirables (non rapportés chez les patients mono-infectés) rapportés dans les études plus grandes avec une fréquence 5% ont été : candidose orale (14 %), lipodystrophie acquise (13 %), lymphocytes CD4 diminués (8 %), appétit diminué (8 %), gamma glutamyl transférases augmentées (9 %), douleurs dorsales (5 %), amylase sérique augmentée (6 %), acide lactique sanguin augmenté (5%), hépatite cytolytique (6 %), lipase augmentée (6 %) et douleur dans les membres (6 %).

Description d’effets indésirables sélectionnés Toxicité mitochondriale

Une toxicité mitochondriale et une acidose lactique ont été rapportées chez les patients VIH-positifs recevant un traitement INTI en association avec de la ribavirine pour leur co-infection VHC (voir rubrique 4.4).

Paramètres biologiques chez les patients co-infectés VHC-VIH

Bien que les toxicités hématologiques de type neutropénie, thrombocytopénie et anémie soient survenues plus fréquemment chez les patients co-infectés VHC-VIH, la majorité a pu être contrôlée par des modifications de doses et a rarement nécessité des arrêts prématurés de traitement (voir rubrique 4.4). Des anomalies hématologiques ont été plus fréquemment rapportées chez des patients recevant ViraferonPeg en association avec de la ribavirine que chez les patients recevant de l’interféron alfa-2b en association avec de la ribavirine. Dans l’Etude 1 (voir rubrique 5.1), il a été observé des diminutions des taux absolus de neutrophiles en-dessous de 500 cellules/mm3 chez 4 % des patients (8/194) et des plaquettes en-dessous de 50 000/mm3 chez 4 % des patients (8/194) recevant ViraferonPeg en association avec la ribavirine. Une anémie (hémoglobine 9,4 g/dl) a été rapportée chez 12 % des patients (23/194) traités avec ViraferonPeg en association avec la ribavirine.

Baisse des lymphocytes CD4

Le traitement par ViraferonPeg en association avec la ribavirine a été associé à des diminutions des taux absolus de cellules CD4+ au cours des 4 premières semaines sans réduction du pourcentage de cellules CD4+. La diminution des taux de cellules CD4+ a été réversible dès la réduction de dose ou l’arrêt du traitement. L’utilisation de ViraferonPeg en association avec la ribavirine n’a pas eu d’impact négatif sur le contrôle de la charge virale VIH pendant le traitement ou la période de suivi. Les données de sécurité d’emploi (N = 25) disponibles chez les patients co-infectés ayant un taux de cellules CD4+ 200/µl sont limitées (voir rubrique 4.4).

Veuillez vous référer au RCP respectif de chaque médicament antirétroviral administré conjointement au traitement de l’hépatite C afin de connaître et prendre en charge la toxicité spécifique de chaque produit ainsi que la potentielle accumulation des toxicités avec ViraferonPeg en association avec la ribavirine.

Population pédiatrique

Synthèse du profil de sécurité

Dans un essai clinique portant sur 107 enfants et adolescents (âgés de 3 à 17 ans) traités par ViraferonPeg en association avec la ribavirine, des modifications posologiques ont été nécessaires

chez 25 % des patients, le plus souvent pour cause d’anémie, de neutropénie ou de perte de poids. En général, le profil des effets indésirables chez les enfants et les adolescents était similaire à celui observé chez les adultes bien qu’il existe une préoccupation spécifiquement pédiatrique concernant l’inhibition de la croissance. Pendant le traitement combiné avec ViraferonPeg et la ribavirine administré pour une durée allant jusqu’à 48 semaines, une inhibition de la croissance a été observée conduisant à une réduction de la taille chez certains patients (voir rubrique 4.4). La perte de poids et l’inhibition de la croissance étaient très fréquentes au cours du traitement (entre le début et la fin du traitement, les diminutions moyennes des percentiles du poids et de la taille étaient de 15 percentiles et de 8 percentiles respectivement) et la vitesse de croissance était inhibée (< 3ème percentile chez 70 % des patients).

A la fin des 24 semaines de suivi post-traitement, les diminutions moyennes des percentiles du poids et de la taille étaient toujours de 3 percentiles et de 7 percentiles respectivement et 20 % des enfants présentaient encore une inhibition de la croissance (vitesse de croissance < 3ème percentile). Quatre- vingt-quatorze sujets sur 107 ont été inclus dans l’étude de suivi à long terme sur 5 ans. Les effets sur la croissance ont été moindres chez les sujets traités pendant 24 semaines que chez ceux traités pendant 48 semaines. Entre l’instauration du traitement et la fin du suivi à long terme, les percentiles de la taille relative à l’âge ont diminué de 1,3 et 9,0 percentiles, parmi les sujets traités respectivement pendant 24 ou 48 semaines. Entre l’instauration du traitement et la fin du suivi à long terme sur 5 ans, 24 % des sujets (11/46) traités pendant 24 semaines et 40 % des sujets (19/48) traités pendant

48 semaines ont eu une diminution > 15 percentiles de la taille relative à l’âge, par comparaison aux percentiles de base avant traitement. Entre l’instauration du traitement et la fin du suivi à long terme sur 5 ans, une diminution supérieure à 30 percentiles de la taille relative à l’âge a été observée chez 11 % des sujets (5/46) traités pendant 24 semaines et chez 13 % des sujets (6/48) traités pendant 48

semaines. Pour le poids, entre l’instauration du traitement et la fin du suivi à long terme, les percentiles du poids relatif à l’âge ont diminué de 1,3 et 5,5 percentiles chez les sujets traités respectivement pendant 24 ou 48 semaines. Pour l’IMC, entre l’instauration du traitement et la fin du suivi à long terme, les percentiles de l’IMC relatif à l’âge, ont diminué de 1,8 et 7,5 percentiles chez les sujets traités respectivement pendant 24 ou 48 semaines. La diminution du percentile moyen de la taille après 1 an de suivi à long terme était plus importante chez les enfants pré-pubères. La diminution de la taille, du poids et du Z-score d’IMC observée pendant la phase de traitement comparée à une population normative n’a pas totalement été récupérée à la fin de la période de suivi à long terme chez les enfants traités pendant 48 semaines (voir rubrique 4.4).

Dans la phase de traitement de cette étude, les effets indésirables les plus fréquents observés sur l’ensemble des sujets étaient la fièvre (80 %), le mal de tête (62 %), la neutropénie (33 %), la fatigue (30 %), l’anorexie (29 %) et l’érythème au point d’injection (29 %). Seul 1 sujet a arrêté le traitement à cause d’un effet indésirable (thrombocytopénie). La majorité des effets indésirables rapportés dans l’étude était d’intensité légère à modérée. Des effets indésirables sévères ont été rapportés chez 7 % (8/107) de l’ensemble des sujets et comprenaient : douleur au point d’injection (1 %), douleur aux extrémités (1 %), mal de tête (1 %), neutropénie (1 %) et fièvre (4 %). Les effets indésirables importants suivants sont apparus pendant le traitement dans cette population : la nervosité (8 %), l’agressivité (3 %), la colère (2 %), la dépression/humeur dépressive (4 %) et l’hypothyroïdie (3 %) ;

5 sujets ont reçu un traitement par levothyroxine pour hypothyroïdie/TSH élevée.

Tableau de synthèse des effets indésirables

Les effets indésirables suivants, liés au traitement, ont été rapportés dans l’étude chez les enfants et les adolescents traités par ViraferonPeg en association avec la ribavirine. Ces réactions sont listées dans le Tableau 7 par classe de systèmes d’organes et par fréquence (très fréquent ( 1/10) ; fréquent

( 1/100, < 1/10), peu fréquent ( 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare

(< 1/10 000) ou fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 7 Effets indésirables rapportés très fréquemment, fréquemment et peu fréquemment lors des études cliniques chez les enfants et les adolescents traités par ViraferonPeg en association avec la ribavirine

Infections et infestations

Fréquent :

Infection fongique, grippe, herpès buccal, otite moyenne, pharyngite à

 

streptocoque, rhinopharyngite, sinusite

Peu fréquent :

Pneumonie, ascaridiase, oxyurose, zona, cellulite, infection du tractus

 

urinaire, gastroentérite

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent :

Anémie, leucopénie, neutropénie

Fréquent :

Thrombocytopénie, lymphadénopathie

Affections endocriniennes

Fréquent :

Hypothyroïdie

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent :

Anorexie, diminution de l’appétit

Affections psychiatriques

Fréquent :

Idées suicidaires§, tentative de suicide§, dépression, agressivité, instabilité

 

émotionnelle, colère, agitation, anxiété, altération de l’humeur, impatience,

 

nervosité, insomnie

Peu fréquent :

Comportement anormal, humeur dépressive, trouble émotionnel, peur,

 

cauchemar

Affections du système nerveux

Très fréquent :

Céphalée, étourdissements

Fréquent :

Dysgueusie, syncope, troubles de l’attention, somnolence, sommeil de

 

mauvaise qualité

Peu fréquent :

Névralgie, léthargie, paresthésie, hypoesthésie, hyperactivité psychomotrice,

 

tremblements

Affections oculaires

 

Fréquent :

Douleur oculaire

Peu fréquent :

Hémorragie conjonctivale, prurit oculaire, kératite, vision trouble,

 

photophobie

Affections de l’oreille et du labyrinthe

Fréquent :

Vertige

Affections cardiaques

 

Fréquent :

Palpitations, tachycardie

Affections vasculaires

 

Fréquent :

Bouffées vasomotrices

Peu fréquent :

Hypotension, pâleur

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent :

Toux, épistaxis, douleur pharyngolaryngée

Peu fréquent :

Respiration sifflante, inconfort nasal, rhinorrhée

Affections gastro-intestinales

Très fréquent :

Douleur abdominale, douleur abdominale haute, vomissement, nausée

Fréquent :

Diarrhée, stomatite aphteuse, perlèche, ulcération buccale, inconfort

 

gastrique, douleur buccale

Peu fréquent :

Dyspepsie, gingivite

Affections hépatobiliaires

Peu fréquent :

Hépatomégalie

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent :

Alopécie, sécheresse de la peau

Fréquent :

Prurit, rash, rash érythémateux, eczéma, acné, érythème

Peu fréquent :

Réaction de photosensibilité, rash maculo-papulaire, exfoliation cutanée,

 

trouble de la pigmentation, dermatite atopique, décoloration cutanée

Affections musculosquelettiques et systémiques

Très fréquent :

Myalgie, arthralgie

Fréquent :

Douleur musculo-squelettique, douleur des extrémités, douleur dorsale

Peu fréquent :

Contracture musculaire, contraction musculaire

Affections du rein et des voies urinaires

Peu fréquent :

Protéinurie

Affections des organes de reproduction et du sein

Peu fréquent :

Femme : dysménorrhée

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très fréquent :

Erythème au point d’injection, fatigue, fièvre, frissons, syndrome pseudo-

 

grippal, asthénie, douleur, malaise, irritabilité

Fréquent :

Réaction au point d’injection, prurit au point d’injection, rash au point

 

d’injection, sécheresse au point d’injection, douleur au point d’injection,

 

sensation de froid

Peu fréquent :

Douleur dans la poitrine, inconfort dans la poitrine, douleur du visage

Investigations

 

Très fréquent :

Diminution du rythme de la croissance (réduction de la taille et/ou du poids

 

par rapport à l’âge)

Fréquent :

Elévation de la TSH sanguine, augmentation de la thyroglobuline

Peu fréquent :

Anticorps anti-thyroïde positifs

Lésions et intoxications

 

Peu fréquent :

Ecchymoses

§effet de classe des produits contenant de l’interféron alfa – rapporté avec le traitement standard par interféron chez les patients adultes et les enfants; rapporté chez les adultes avec ViraferonPeg.

Description d’effets indésirables sélectionnés chez l’enfant et l’adolescent

La plupart des modifications des paramètres biologiques survenues au cours de l’étude clinique ViraferonPeg/ribavirine était d’intensité légère ou modérée. La diminution de l’hémoglobine, des globules blancs, des plaquettes, des neutrophiles et l’augmentation de la bilirubine peuvent nécessiter une réduction de dose ou un arrêt définitif du traitement (voir rubrique 4.2). Bien que des modifications des paramètres biologiques aient été observées chez certains patients traités par ViraferonPeg en association avec la ribavirine pendant l’essai clinique, les valeurs sont revenues à leur niveau de base quelques semaines après la fin du traitement.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Il a été rapporté des doses pouvant aller jusqu’à 10,5 fois la dose prévue. La dose journalière maximale rapportée est 1 200 µg pendant une journée. En général, en cas de surdosage impliquant ViraferonPeg, les effets indésirables observés correspondent au profil de sécurité d’emploi connu pour ViraferonPeg ; cependant, la sévérité des effets peut être augmentée. L’utilité des méthodes standard afin d’augmenter l’élimination du médicament, par ex., la dialyse, n’a pas été montrée. Il n’existe pas d’antidote spécifique pour ViraferonPeg ; par conséquent, un traitement symptomatique et un suivi étroit du patient sont recommandés en cas de surdosage. Le cas échéant, il est recommandé aux médecins de consulter un centre antipoison.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Immunostimulants, Interférons, code ATC : L03AB10.

L’interféron alfa-2b recombinant est conjugué de façon covalente avec le monométhoxy polyéthylène glycol avec un degré moyen de substitution de 1 mole de polymère/mole de protéine. La masse moléculaire moyenne est de l’ordre de 31 300 daltons dont la partie protéique représente environ

19 300 daltons.

Mécanisme d’action

Les études in vitro et in vivo suggèrent que l’activité biologique de ViraferonPeg provient de sa moitié interféron alfa-2b.

Les interférons exercent leurs activités cellulaires en se fixant à des récepteurs spécifiques de la membrane cellulaire. Des études effectuées avec d'autres interférons ont permis de démontrer cette spécificité d’espèce. Cependant, certaines espèces de singes, comme le singe rhésus, sont sensibles à une stimulation pharmacodynamique après exposition à des interférons humains de type 1.

Une fois fixé à la membrane cellulaire, l'interféron déclenche une séquence complexe de réactions intracellulaires et notamment l'induction de certaines enzymes. On pense que ce processus est responsable, du moins en partie, des diverses réponses cellulaires à l'interféron, comprenant l’inhibition de la réplication virale dans les cellules infectées par le virus, la suppression de la prolifération cellulaire et d’activités immunomodulatrices telles que l’amélioration de l’activité phagocytaire des macrophages et l’augmentation de la cytotoxicité spécifique des lymphocytes pour les cellules cibles. L’une ou l’ensemble de ces activités pourrait contribuer aux effets thérapeutiques de l’interféron.

L'interféron alfa-2b recombinant inhibe également la réplication virale in vitro et in vivo. Bien que le mode d'action antiviral exact de l'interféron alfa-2b recombinant ne soit pas connu, il semble modifier le métabolisme de la cellule hôte. Cette action inhibe la réplication virale ou, si celle-ci se produit, les virions fils sont incapables de quitter la cellule.

Effets pharmacodynamiques

La pharmacodynamie de ViraferonPeg a été évaluée lors d’un essai en dose unique croissante chez des volontaires sains par examen des changements de température orale, des concentrations en protéines effectrices telles que la néoptérine sérique et la 2’5’-oligoadénylate synthétase (2’5’-OAS), et des numérations des globules blancs et neutrophiles. Les sujets traités par ViraferonPeg ont eu des élévations doses-dépendantes faibles de la température corporelle. Après des doses uniques de ViraferonPeg entre 0,25 et 2,0 microgrammes/kg/semaine, la concentration en néoptérine sérique a été augmentée de façon dose-dépendante. La diminution des neutrophiles et des globules blancs à la fin de la semaine 4 était reliée à la dose de ViraferonPeg.

Efficacité et sécurité clinique – Adultes

Trithérapie avec ViraferonPeg, la ribavirine et le bocéprévir :

Se reporter au RCP du bocéprévir.

Monothérapie avec ViraferonPeg et bithérapie avec ViraferonPeg et la ribavirine : Patients naïfs

Deux essais pivots ont été réalisés, un avec ViraferonPeg en monothérapie (C/I97-010) ; l’autre avec ViraferonPeg en association avec la ribavirine (C/I98-580). Les patients éligibles pour ces essais avaient une hépatite C chronique confirmée par un dosage ARN-VHC positif par la méthode

« polymerase chain reaction » (PCR) (> 30 UI/ml), une biopsie hépatique cohérente avec un diagnostic histologique d’hépatite chronique sans autre cause d’hépatite chronique, et des ALAT sériques anormales.

Dans l’essai avec ViraferonPeg en monothérapie, un total de 916 patients naïfs atteints d’hépatite C chronique a été traité par ViraferonPeg (0,5, 1,0 ou 1,5 microgrammes/kg/semaine) pendant un an avec une période de suivi de six mois. En plus, 303 patients ont reçu de l’interféron alfa-2b (3 millions d’Unités Internationales [MUI] trois fois par semaine) en tant que médicament de référence. Cette étude a montré que le ViraferonPeg était supérieur à l’interféron alfa-2b (Tableau 8).

Dans l’essai avec ViraferonPeg en association, 1 530 patients naïfs ont été traités pendant un an avec l’une des posologies suivantes :

-ViraferonPeg (1,5 microgrammes/kg/semaine) + ribavirine (800 mg/jour), (n = 511).

-ViraferonPeg (1,5 microgrammes/kg/semaine pendant un mois puis

0,5 microgramme/kg/semaine pendant 11 mois) + ribavirine (1 000/1 200 mg/jour), (n = 514).

-Interféron alfa-2b (3 MUI trois fois par semaine) + ribavirine (1 000/1 200 mg/jour) (n = 505).

Dans cet essai, l’association ViraferonPeg (1,5 microgrammes/kg/semaine) et ribavirine était significativement plus efficace que l’association interféron alfa-2b et ribavirine (Tableau 8), en particulier chez les patients infectés par un Génotype 1 (Tableau 9). La réponse prolongée était évaluée par un taux de réponse six mois après l’arrêt du traitement.

Le génotype du VHC et la charge virale initiale sont des facteurs pronostiques qui sont connus pour affecter les taux de réponse. Cependant, il a été montré que les taux de réponse dans cet essai étaient également dépendants de la dose de ribavirine administrée en association avec ViraferonPeg ou l’interféron alfa-2b. Chez les patients qui recevaient > 10,6 mg/kg de ribavirine (dose de 800 mg pour un patient type de 75 kg), indépendamment du génotype ou de la charge virale, les taux de réponse étaient significativement supérieurs par rapport à ceux des patients qui recevaient 10,6 mg/kg de ribavirine (Tableau 9), alors que les taux de réponse des patients qui recevaient > 13,2 mg/kg de ribavirine étaient encore supérieurs.

Tableau 8 Réponse virologique prolongée (% de patients avec ARN du VHC indétectable)

 

 

 

ViraferonPeg monothérapie

ViraferonPeg + ribavirine

 

Posologie

P 1,5

 

P 1,0

P 0,5

 

I

P 1,5/R

P 0,5/R

I/R

 

Nombre de patients

 

 

 

Réponse à la fin du

49 %

 

41 %

33 %

 

24 %

65 %

56 %

54 %

 

traitement

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Réponse prolongée

23 %*

 

25 %

18 %

 

12 %

54 %**

47 %

47 %

 

P 1,5

ViraferonPeg 1,5

microgrammes/kg

 

 

 

 

 

 

 

P 1,0

ViraferonPeg 1,0 microgramme/kg

 

 

 

 

 

 

 

P 0,5

ViraferonPeg 0,5 microgramme/kg

 

 

 

 

 

 

 

I

Interféron alfa-2b 3 MUI

 

 

 

 

 

 

 

P 1,5/R ViraferonPeg (1,5 microgrammes/kg) + ribavirine (800 mg)

 

 

 

P 0,5/R ViraferonPeg (1,5 à 0,5 microgrammes/kg) + ribavirine (1 000/1 200 mg)

 

 

I/R

Interféron alfa-2b (3 MUI) + ribavirine (1 000/1 200 mg)

 

 

 

 

*p < 0,001 P 1,5 vs I

**p = 0,0143 P 1,5/R vs I/R

Tableau 9

Taux de réponse prolongée avec ViraferonPeg + ribavirine (en fonction de la dose

 

 

de ribavirine, du génotype et de la charge virale)

 

 

 

 

 

Dose de

 

 

 

I/R

 

Génotype du VHC

ribavirine

P 1,5/R

 

P 0,5/R

 

 

 

(mg/kg)

 

 

 

 

 

Tous les génotypes

Tous

54 %

 

47 %

47 %

 

 

 

10,6

50 %

 

41 %

27 %

 

 

 

> 10,6

61 %

 

48 %

47 %

 

Génotype 1

 

Tous

42 %

 

34 %

33 %

 

 

 

10,6

38 %

 

25 %

20 %

 

 

 

> 10,6

48 %

 

34 %

34 %

 

Génotype 1

Tous

73 %

 

51 %

45 %

 

600 000 UI/ml

10,6

74 %

 

25 %

33 %

 

 

 

> 10,6

71 %

 

52 %

45 %

 

Génotype 1

Tous

30 %

 

27 %

29 %

 

> 600 000 UI/ml

10,6

27 %

 

25 %

17 %

 

 

 

> 10,6

37 %

 

27 %

29 %

 

Tous

82 %

 

80 %

79 %

 

 

 

10,6

79 %

 

73 %

50 %

 

 

 

> 10,6

88 %

 

80 %

80 %

P 1,5/R

ViraferonPeg (1,5 microgrammes/kg) + ribavirine (800 mg)

 

 

P 0,5/R

ViraferonPeg (1,5 à 0,5 microgrammes/kg) + ribavirine (1 000/1 200 mg)

 

 

I/R

Interféron alfa-2b (3 MUI) + ribavirine (1 000/1 200 mg)

 

 

Dans l’essai ViraferonPeg en monothérapie, la Qualité de Vie était généralement moins affectée par 0,5 microgramme/kg de ViraferonPeg que par 1,0 microgramme/kg de ViraferonPeg une fois par semaine ou par 3 MUI d’interféron alfa-2b trois fois par semaine.

Dans un essai séparé, 224 patients de génotype 2 ou 3 ont reçu en sous-cutané, une fois par semaine pendant 6 mois, 1,5 microgrammes/kg de ViraferonPeg, en association avec ribavirine, 800 - 1 400 mg per os (posologie adaptée au poids corporel, seulement 3 patients avec un poids 105 kg ont reçu une dose de 1 400 mg) (Tableau 10). Vingt-quatre % des patients présentaient une fibrose septale ou une cirrhose (score de Knodell 3/4).

Tableau 10 Réponse virologique en fin de traitement, Réponse Virologique Prolongée et rechute en fonction du génotype du VHC et de la charge virale*

 

ViraferonPeg 1,5 g/kg une fois par semaine

 

en association avec ribavirine 800 – 1 400 mg/jour

 

Réponse en fin de

Réponse Virologique

Rechute

 

traitement

Prolongée

 

 

Tous les sujets

94 % (211/224)

81 % (182/224)

12 % (27/224)

VHC de génotype 2

100 % (42/42)

93 % (39/42)

7 % (3/42)

600 000 UI/ml

100 % (20/20)

95 % (19/20)

5 % (1/20)

> 600 000 UI/ml

100 % (22/22)

91 % (20/22)

9 % (2/22)

VHC de génotype 3

93 % (169/182)

79 % (143/182)

14 % (24/166)

600 000 UI/ml

93 % (92/99)

86 % (85/99)

8 % (7/91)

> 600 000 UI/ml

93 % (77/83)

70 % (58/83)

23 % (17/75)

* Tout sujet avec un niveau d’ARN-VHC indétectable à la 12ème semaine de suivi et des données manquantes à la

24ème semaine de suivi était considéré comme présentant une Réponse Virologique Prolongée. Tout sujet pour lequel les données étaient manquantes à la 12ème semaine de suivi et après cette 12e semaine, était considéré comme non-répondeur à la 24ème semaine de suivi post-thérapeutique.

Dans cet essai, le traitement de 6 mois a été mieux toléré que le traitement combiné d’un an dans l’essai pivot ; ceci est démontré par le nombre d’arrêts de traitement, 5 % vs 14 %, et de réductions de dose, 18 % vs 49 %, respectivement.

Dans une étude non-comparative, 235 patients de génotype 1 avec une faible charge virale

( 600 000 UI/ml) ont reçu ViraferonPeg, 1,5 microgrammes/kg, en sous-cutané, une fois par semaine en association avec la ribavirine adaptée au poids. Le taux global de réponse prolongée après un

traitement de 24 semaines a été de 50 %. Quarante et un % des sujets (97/235) ont eu des taux plasmatiques d’ARN-VHC indétectables aux 4ème et 24ème semaines de traitement. Dans ce sous- groupe, le taux de réponse virologique prolongée a été de 92 % (89/97). Le pourcentage important de réponse virologique prolongée obtenu dans ce sous-groupe de patients a été mis en évidence lors d’une analyse intermédiaire (n = 49) et confirmé de façon prospective (n = 48).

Des données historiques limitées montrent qu’un traitement de 48 semaines peut être associé à un taux plus élevé de réponse prolongée (11/11) et à un moindre risque de rechute (0/11 par comparaison à 7/96 suite à un traitement de 24 semaines).

Un large essai randomisé a comparé la sécurité d’emploi et l’efficacité d’un traitement de 48 semaines par ViraferonPeg/ribavirine selon deux schémas thérapeutiques [ViraferonPeg 1,5 µg/kg et 1 µg/kg en sous-cutané une fois par semaine en association dans les deux cas à la ribavirine 800 à 1 400 mg par jour par voie orale (en deux prises séparées)] et par peginterféron alfa-2a 180 µg en sous-cutané une fois par semaine en association à la ribavirine 1 000 à 1 200 mg par jour par voie orale (en deux prises séparées) chez 3 070 adultes naïfs de tout traitement présentant une hépatite C chronique de génotype 1. La réponse au traitement était évaluée par la Réponse Virologique Prolongée (RVP), définie comme un ARN-VHC indétectable 24 semaines après l’arrêt du traitement (voir Tableau 11).

Tableau 11 Réponse virologique à la 12ème semaine de traitement, réponse à la fin du traitement, taux de rechute* et Réponse Virologique Prolongée (RVP)

Groupe de traitement

 

% (nombre) de patients

 

 

ViraferonPeg 1,5 µg/kg

ViraferonPeg 1 µg/kg

peginterféron alfa-2a 180 µg

 

+ ribavirine

+ ribavirine

+ ribavirine

ARN-VHC

 

 

 

indétectable à la 12ème

40 (407/1 019)

36 (366/1 016)

45 (466/1 035)

semaine de traitement

 

 

 

Réponse à la fin du

53 (542/1 019)

49 (500/1 016)

64 (667/1 035)

traitement

 

 

 

Rechute

24 (123/523)

20 (95/475)

32 (193/612)

RVP

40 (406/1 019)

38 (386/1 016)

41 (423/1 035)

RVP chez les patients

 

 

 

ayant un ARN-VHC

81 (328/407)

83 (303/366)

74 (344/466)

indétectable à la 12ème

 

 

 

semaine de traitement

 

 

 

*(Dosage de l’ARN-VHC par PCR, avec une limite inférieure de quantification de 27 UI/ml)

L’absence de réponse virologique précoce à la 12ème semaine de traitement (ARN-VHC détectable avec une diminution < 2 log10 par rapport à l’inclusion) était un critère d’arrêt de traitement.

Les taux de réponse virologique prolongée étaient similaires dans les trois groupes de traitement. Chez les patients d’origine afro-américaine (ce qui est un facteur prédictif reconnu de mauvaise éradication virale), un meilleur taux de réponse virologique prolongée a été observé avec le traitement combiné par ViraferonPeg (1,5 µg/kg)/ribavirine par rapport à la dose de 1 µg/kg de ViraferonPeg. A la dose de 1,5 µg/kg de ViraferonPeg et ribavirine, les taux de réponse virologique prolongée étaient inférieurs chez les patients avec une cirrhose, chez les patients avec des taux normaux d’ALAT, chez les patients avec une charge virale à l’inclusion > 600 000 UI/ml et chez les patients de plus de 40 ans. Les Caucasiens avaient un taux de réponse virologique prolongée supérieur aux Afro-Américains. Parmi les patients ayant un ARN-VHC indétectable à la fin du traitement, le taux de rechute était de 24 %.

Prédictibilité de la réponse virologique prolongée – Patients naïfs : la réponse virologique à la 12ème semaine est définie comme une diminution d’au moins 2 log de la charge virale ou un niveau

indétectable d’ARN-VHC. La réponse virologique à la 4ème semaine est définie comme une diminution d’au moins 1 log de la charge virale ou un niveau indétectable d’ARN-VHC. Ces étapes (4ème semaine de traitement et 12ème semaine de traitement) se sont avérées être des facteurs prédictifs de réponse prolongée (Tableau 12).

Tableau 12

Valeur prédictive de la réponse virologique en cours de traitement combiné par

 

ViraferonPeg 1,5 µg/kg/ribavirine 800-1 400 mg

 

 

 

 

 

Négative

 

 

Positive

 

 

 

Absence de

 

 

Réponse à

 

 

 

 

réponse à

Absence

Valeur

 

Valeur

 

 

la semaine

Réponse

 

 

la semaine

de réponse

prédictive

prédictive

 

 

de

prolongée

 

 

de

prolongée

négative

positive

 

 

traitement

 

 

 

traitement

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Génotype 1*

 

 

 

 

 

 

 

A la 4ème semaine *** (n = 950)

 

 

 

 

 

ARN-VHC négatif

65 %

92 %

(539/834)

(107/116)

 

 

 

 

 

 

ARN-VHC négatif

 

 

 

 

 

 

ou

 

95 %

54 %

diminution de la charge

(210/220)

(392/730)

 

 

 

 

virale ≥ 1 log

 

 

 

 

 

 

 

A la 12ème semaine*** (n = 915)

 

 

 

 

 

ARN-VHC négatif

85 %

81 %

(433/508)

(328/407)

 

 

 

 

 

 

ARN-VHC négatif

 

 

 

 

 

 

ou

 

N/A

57 %

diminution de la charge

 

 

 

 

 

(402/709)

virale ≥ 2 log

 

 

 

 

 

 

 

Génotype 2, 3**

 

 

 

 

 

 

 

A la 12ème semaine (n = 215)

 

 

 

 

 

ARN-VHC négatif

 

 

 

 

 

 

ou

 

50 %

83 %

diminution de la charge

(1/2)

(177/213)

 

 

 

 

virale ≥ 2 log

 

 

 

 

 

 

 

*Pour les patients de génotype 1, le traitement est de 48 semaines.

**Pour les patients de génotype 2 et 3, le traitement est de 24 semaines.

***Les résultats présentés le sont pour un temps donné. Un patient peut être manquant ou avoir eu un résultat différent pour la 4ème ou la 12ème semaine.

Les critères suivants ont été utilisés dans le protocole : si l’ARN-VHC à la 12ème semaine est positif et diminué de < 2log10 par rapport à l’inclusion, les patients doivent arrêter le traitement. Si l’ARN-VHC à la 12ème semaine est positif et diminué de ≥ 2log10 par rapport à l’inclusion, alors il faut réévaluer l’ARN-VHC à la 24ème semaine et, s’il est positif, les patients doivent arrêter le traitement.

La valeur prédictive négative d’une réponse prolongée chez les patients traités par ViraferonPeg en monothérapie était de 98 %.

Patients co-infectés VHC-VIH

Deux études cliniques ont été conduites chez des patients co-infectés par le VIH et le VHC. Le Tableau 13 présente la réponse au traitement dans ces deux études cliniques. L’Etude 1 (RIBAVIC ; P01017), étude randomisée, multicentrique, a inclus 412 patients adultes naïfs avec une hépatite C chronique co-infectés par le VIH. Les patients étaient randomisés pour recevoir soit ViraferonPeg (1,5 µg/kg/semaine) en association avec de la ribavirine (800 mg/jour) soit de l’interféron alfa-2b

(3 MUI trois fois par semaine) en association avec de la ribavirine (800 mg/jour) pendant 48 semaines avec une période de suivi de 6 mois. L’Etude 2 (P02080), étude randomisée, monocentrique, a inclus 95 patients adultes naïfs avec une hépatite C chronique co-infectés par le VIH. Les patients étaient randomisés pour recevoir soit ViraferonPeg (100 ou 150 µg/semaine, adapté en fonction du poids) en association avec de la ribavirine (800-1 200 mg/jour, adaptée en fonction du poids) soit de l’interféron alfa-2b (3 MUI trois fois par semaine) en association avec de la ribavirine (800-1 200 mg/jour, adaptée en fonction du poids). La durée du traitement était de 48 semaines avec une période de suivi de 6 mois à l’exception des patients infectés par un virus de génotype 2 ou 3 et une charge virale

800 000 UI/ml (Amplicor) qui ont été traités pendant 24 semaines avec une période de suivi de 6 mois.

Tableau 13

Réponse virologique prolongée en fonction du génotype après un traitement par

 

 

ViraferonPeg en association avec de la ribavirine chez les patients co-infectés

 

 

VHC-VIH

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Etude 11

 

 

 

Etude 22

 

 

 

ViraferonPeg

Interféron alfa-

 

 

ViraferonPeg

Interféron alfa-

 

 

 

 

 

(100 ou

2b

 

 

 

(1,5 µg/kg/

2b (3 MUI 3 fois

 

 

 

 

 

Valeur p

a

150cµg/semaine

(3 MUI 3 fois

Valeur p

b

 

semaine)

par semaine) +

 

) + ribavirine

par semaine) +

 

 

+ ribavirine

ribavirine

 

 

 

 

 

 

 

(800-

ribavirine (800-

 

 

 

(800 mg/jour)

(800 mg/jour)

 

 

 

 

 

 

 

1 200 mg/jour)d

1 200 mg/jour)d

 

 

Tous les sujets

27 % (56/205)

20 % (41/205)

0,047

 

44 % (23/52)

21 % (9/43)

0,017

 

Génotype 1, 4

17 % (21/125)

6 % (8/129)

0,006

 

38 % (12/32)

7 % (2/27)

0,007

 

Génotype 2, 3

44 % (35/80)

43 % (33/76)

0,88

 

53 % (10/19)

47 % (7/15)

0,730

 

MUI = million d’unités internationales

a : valeur de p basée sur le test du Chi 2 Cochran-Mantel-Haenszel. b : valeur de p basée sur le test du Chi 2.

c : sujets < 75 kg recevant 100 µg/semaine de ViraferonPeg et sujets ≥ 75 kg recevant 150 µg/semaine de ViraferonPeg. d : posologie de ribavirine de 800 mg pour les patients < 60 kg, 1 000 mg pour les patients 60-75 kg, et 1 200 mg pour les

patients > 75 kg.

1Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004 ; 292(23) : 2839-2848.

2Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004 ; 18(13) : F27-F36.

Réponse histologique : des biopsies hépatiques ont été effectuées avant et après le traitement dans le cadre de l’Etude 1 et ont été disponibles pour 210 des 412 sujets (51 %). Parmi les patients traités par ViraferonPeg en association avec de la ribavirine, il a été observé une diminution du score Métavir et du score Ishak. Cette diminution était significative pour les patients répondeurs (-0,3 pour Métavir et - 1,2 pour Ishak) et stable pour les patients non-répondeurs (-0,1 pour Métavir et -0,2 pour Ishak). En termes d’activité, il a été observé une amélioration chez environ un tiers des répondeurs prolongés et aucune détérioration. Il n’y a pas eu de bénéfice en termes d’amélioration de la fibrose dans cette étude. La stéatose a été significativement améliorée chez les patients infectés par un virus VHC de génotype 3.

Retraitement par ViraferonPeg/ribavirine des patients en situation d’échec à un précédent traitement

Dans une étude non-comparative, 2 293 patients avec une fibrose modérée à sévère en échec à un précédent traitement par un interféron alpha en association avec la ribavirine ont été retraités par ViraferonPeg, 1,5 microgrammes/kg par voie sous-cutanée, une fois par semaine, en association avec la ribavirine adaptée au poids. Un échec à un précédent traitement a été défini comme une rechute ou une non-réponse (ARN-VHC positif à la fin d’au moins 12 semaines de traitement).

Les patients ayant un ARN-VHC négatif à la 12ème semaine de traitement ont poursuivi leur traitement pendant 48 semaines et ont été suivis pendant 24 semaines après la fin de leur traitement. La réponse à la 12ème semaine a été définie comme un niveau indétectable d’ARN-VHC après 12 semaines de traitement. La réponse virologique prolongée (RVP) est définie comme un niveau d’ARN-VHC indétectable 24 semaines après l’arrêt du traitement (Tableau 14).

Tableau 14 Taux de réponse virologique prolongée lors d’un retraitement après échec à un précédent traitement

Patients avec un niveau indétectable d’ARN-VHC

à la 12ème semaine de traitement et RVP après retraitement

 

 

interféron alpha/ribavirine

peginterféron alpha/ribavirine

Population

 

 

totale*

 

 

 

 

 

 

 

 

Réponse à la

RVP

Réponse à la

RVP

RVP

 

 

12ème semaine

% (n/N) IC

12ème semaine

% (n/N) IC

 

 

% (n/N)

99 %

% (n/N)

% (n/N) IC 99 %

99 %

 

 

 

Tous les sujets

 

38,6 (549/1 423)

59,4 (326/549)

31,5 (272/863)

50,4 (137/272)

21,7 (497/2 293)

 

54,0 ; 64,8

42,6 ; 58,2

19,5 ; 23,9

 

 

 

 

Réponse précédente

 

 

 

 

 

Rechute

 

67,7 (203/300)

59,6 (121/203)

58,1 (200/344)

52,5 (105/200)

37,7 (243/645)

 

50,7 ; 68,5

43,4 ; 61,6

32,8 ; 42,6

 

 

 

 

 

59,7 (129/216)

51,2 (66/129)

48,6 (122/251)

44,3 (54/122)

28,6 (134/468)

 

39,8 ; 62,5

32,7 ; 55,8

23,3 ; 34,0

 

 

 

 

 

88,9 (72/81)

73,6 (53/72)

83,7 (77/92)

64,9 (50/77)

61,3 (106/173)

 

60,2 ; 87,0

50,9 ; 78,9

51,7 ; 70,8

 

 

 

 

NR

 

28,6 (258/903)

57,0 (147/258)

12,4 (59/476)

44,1 (26/59)

13,6 (188/1 385)

 

49,0 ; 64,9

27,4 ; 60,7

11,2 ; 15,9

 

 

 

 

 

23,0 (182/790)

51,6 (94/182)

9,9 (44/446)

38,6 (17/44)

9,9 (123/1 242)

 

42,1 ; 61,2

19,7 ; 57,5

7,7 ; 12,1

 

 

 

 

 

67,9 (74/109)

70,3 (52/74)

53,6 (15/28)

60,0 (9/15)

46,0 (63/137)

 

56,6 ; 84,0

27,4 ; 92,6

35,0 ; 57,0

 

 

 

 

Génotype

 

 

 

 

 

 

30,2 (343/1 135)

51,3 (176/343)

23,0 (162/704)

42,6 (69/162)

14,6 (270/1 846)

 

44,4 ; 58,3

32,6 ; 52,6

12,5 ; 16,7

 

 

 

 

 

77,1 (185/240)

73,0 (135/185)

75,6 (96/127)

63,5 (61/96)

55,3 (203/367)

 

64,6 ; 81,4

50,9 ; 76,2

48,6 ; 62,0

 

 

 

 

 

42,5 (17/40)

70,6 (12/17)

44,4 (12/27)

50,0 (6/12)

28,4 (19/67)

 

42,1 ; 99,1

12,8 ; 87,2

14,2 ; 42,5

 

 

 

 

Score de fibrose METAVIR

 

 

 

 

F2

 

46,0 (193/420)

66,8 (129/193)

33,6 (78/232)

57,7 (45/78)

29,2 (191/653)

 

58,1 ; 75,6

43,3 ; 72,1

24,7 ; 33,8

 

 

 

 

F3

 

38,0 (163/429)

62,6 (102/163)

32,4 (78/241)

51,3 (40/78)

21,9 (147/672)

 

52,8 ; 72,3

36,7 ; 65,9

17,8 ; 26,0

 

 

 

 

F4

 

33,6 (192/572)

49,5 (95/192)

29,7 (116/390)

44,8 (52/116)

16,5 (159/966)

 

40,2 ; 58,8

32,9 ; 56,7

13,4 ; 19,5

 

 

 

 

Charge virale initiale

 

 

 

 

 

Forte charge virale

 

32,4 (280/864)

56,1 (157/280)

26,5 (152/573)

41,4 (63/152)

16,6 (239/1 441)

(> 600 000 UI/ml)

 

48,4 ; 63,7

31,2 ; 51,7

14,1 ; 19,1

 

 

 

Faible charge virale

 

48,3 (269/557)

62,8 (169/269)

41,0 (118/288)

61,0 (72/118)

30,2 (256/848)

(≤ 600 000 UI/ml)

 

55,2 ; 70,4

49,5 ; 72,6

26,1 ; 34,2

 

 

 

NR : Non-répondeur défini par un taux d’ARN-VHC sérique/plasmatique positif à la fin d’au moins 12 semaines de traitement.

L’ARN-VHC plasmatique est mesuré par un laboratoire central utilisant une méthode quantitative non commercialisée par « polymerase chain reaction »

* La population en intention de traiter inclut 7 patients pour lesquels il ne pouvait être confirmé un précédent traitement d’au moins 12 semaines.

Globalement, approximativement 36 % (821/2 286) des patients avaient des taux plasmatiques d’ARN-VHC indétectables à la 12ème semaine de traitement, taux mesurés en utilisant une méthode non commercialisée (limite de détection : 125 UI/ml). Dans ce sous-groupe, une réponse virologique prolongée a été obtenue chez 56 % des patients (463/823). Chez les patients en situation d’échec à un précédent traitement par un interféron non-pégylé ou par un interféron pégylé et ayant un ARN-VHC négatif à la 12ème semaine de traitement, les taux de réponse prolongée étaient de 59 % et 50 %, respectivement. Parmi les 480 patients ayant une diminution 2 log de la charge virale mais un niveau détectable d’ARN-VHC à la 12ème semaine, au total 188 patients ont continué leur traitement. Chez ces patients la RVP était de 12 %.

La probabilité de réponse à la 12ème semaine lors d’un retraitement a été plus faible chez les patients non-répondeurs à un précédent traitement par interféron alpha pégylé/ribavirine par rapport à celle des non-répondeurs à un précédent traitement par interféron alpha non-pégylé/ribavirine (12,4 % vs

28,6 %). Cependant, en cas de réponse à la 12ème semaine, il existait peu de différence dans les taux de RVP indépendamment du traitement précédent ou de la réponse précédente.

Données d’efficacité à long terme - Adultes

Une large étude clinique de suivi à long terme a enrôlé 567 patients ayant préalablement été traités par ViraferonPeg (avec ou sans ribavirine) lors d’une étude clinique. L’objectif de cette étude était l’évaluation du maintien de la réponse virologique prolongée (RVP) et l’estimation de l’impact d’une virémie négative continue sur les résultats cliniques. Un suivi à long terme de 5 ans minimum après la fin du traitement était disponible chez 327 patients et seulement 3 des 366 répondeurs prolongés ont rechuté pendant l’étude.

La probabilité de réponse virologique prolongée maintenue à 5 ans a été estimée pour l’ensemble des patients par la méthode de Kaplan-Meier à 99 % (IC 95 % : 98-100 %). La réponse virologique prolongée après un traitement de l'hépatite C chronique avec ViraferonPeg (avec ou sans ribavirine) permet de maintenir une virémie négative à long terme et entraîne la résolution de l'infection hépatique et la « guérison » clinique de l'hépatite C chronique. Cependant, cela n’exclut pas l’évolution de la maladie hépatique (y compris vers un hépatocarcinome) chez les patients porteurs d’une cirrhose.

Efficacité et sécurité clinique – population pédiatrique

Des enfants et adolescents âgés de 3 à 17 ans ayant une hépatite C chronique compensée et un ARN-VHC détectable ont été inclus dans une étude multicentrique et ont été traités par ribavirine 15 mg/kg par jour et ViraferonPeg 60 µg/m2 une fois par semaine pendant 24 à 48 semaines en fonction du génotype du VHC et de leur charge virale initiale. Tous les patients devaient être suivis

pendant 24 semaines à l’issue du traitement. Au total, 107 patients ont reçu le traitement dont 52 % de filles, 89 % de Caucasiens, 67 % de patients avec un VHC de génotype 1 et 63 % de patients âgés de < 12 ans. La population incluse était principalement constituée d’enfants présentant une hépatite C légère à modérée. Du fait de l’absence de données chez les enfants ayant une progression rapide de la maladie et du risque d’effets indésirables, le rapport bénéfice/risque de l’association ViraferonPeg et ribavirine doit être considéré avec attention dans cette population (voir rubriques 4.1, 4.4 et 4.8). Les résultats de l’étude sont résumés dans le Tableau 15.

Tableau 15 Taux de réponse virologique prolongée (na,b (%)) chez les enfants et adolescents non préalablement traités en fonction du génotype et de la durée de traitement – Tous les sujets n = 107

 

24 semaines

48 semaines

Tous les génotypes

26/27 (96 %)

44/80 (55 %)

Génotype 1

-

38/72 (53 %)

Génotype 2

14/15 (93 %)

-

Génotype 3c

12/12 (100 %)

2/3 (67 %)

Génotype 4

-

4/5 (80 %)

a : La réponse au traitement était définie comme un ARN-VHC indétectable 24 semaines après l’arrêt du traitement, limite inférieure de détection = 125 UI/ml.

b : n = nombre de répondeurs/nombre de sujets présentant le génotype déterminé et la durée de traitement déterminée. c : Les patients présentant un génotype 3 avec une faible charge virale (< 600 000 UI/ml) devaient être traités pendant

24 semaines tandis que ceux présentant un génotype 3 avec une charge virale élevée (≥ 600 000 UI/ml) devaient être traités pendant 48 semaines.

Données d’efficacité à long terme – Population pédiatrique

Une étude observationnelle de suivi à long terme sur 5 ans, a inclus 94 patients pédiatriques présentant une hépatite C chronique ayant été traités dans une étude multicentrique. Soixante-trois d’entre eux avaient une réponse virologique prolongée à l’arrêt du traitement. L’objectif de l’étude était d’évaluer annuellement la persistance de la réponse virologique prolongée (RVP) et d’évaluer l’impact d’une négativité virale continue sur les paramètres cliniques chez les patients qui présentaient une réponse virologique prolongée 24 semaines après l’arrêt d’un traitement de 24 ou 48 semaines par peginterféron alfa-2b et ribavirine. A la fin des 5 ans, 85 % (80/94) des sujets inclus et 86 % (54/63) de ceux qui avaient une réponse virologique prolongée ont terminé l’étude. Aucun patient pédiatrique ayant une réponse virologique prolongée n’a fait de rechute pendant ce suivi de 5 ans.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

ViraferonPeg est un dérivé (pégylé) d’interféron alfa-2b conjugué avec un polyéthylène glycol modifié bien caractérisé et est principalement composé d’éléments monopégylés. La demi-vie plasmatique de ViraferonPeg est prolongée par comparaison à l’interféron alfa-2b non-pégylé. ViraferonPeg est susceptible de se dépégyler en interféron alfa-2b libre. L’activité biologique des isomères pégylés est similaire qualitativement, mais plus faible que l’interféron alfa-2b libre.

Après administration sous-cutanée, les concentrations sériques maximales apparaissent entre 15-44 heures après la dose, et sont maintenues jusqu’à 48-72 heures après la dose.

Les valeurs de Cmax et d’ASC de ViraferonPeg augmentent de façon dose-dépendante. Le volume de distribution moyen apparent est de 0,99 l/kg.

Après une administration multiple, il y a une accumulation d’interférons immunoréactifs. Il n’y a, cependant, qu’une augmentation modeste de l’activité biologique mesurée par dosage biologique.

La demi-vie d’élimination moyenne de ViraferonPeg est approximativement de 40 heures

( = 13,3 heures), avec une clairance apparente de 22,0 ml/h/kg. Les mécanismes impliqués dans la clairance des interférons chez l’homme n’ont pas encore été complètement élucidés. Cependant, l’élimination rénale pourrait expliquer une minorité (approximativement 30 %) de la clairance apparente de ViraferonPeg.

Insuffisance rénale

La clairance rénale semble participer pour 30 % à la clairance totale de ViraferonPeg. Dans un essai en dose unique (1,0 microgramme/kg) chez des patients avec fonction rénale altérée, la Cmax, l’ASC, et la demi-vie ont augmenté en fonction du degré d’insuffisance rénale.

Suite à de multiples dosages de ViraferonPeg (1,0 microgramme/kg administré par voie sous-cutanée chaque semaine pendant quatre semaines), la clairance de ViraferonPeg est réduite en moyenne de 17 % chez les patients avec une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine 30-

49 ml/minute) et en moyenne de 44 % chez les patients avec une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine 15-29 ml/minute) par comparaison aux sujets avec une fonction rénale normale. Sur la base de données en dose unique, la clairance était similaire chez les patients non dialysés avec une insuffisance rénale sévère et chez les patients sous hémodialyse. La dose de ViraferonPeg en monothérapie doit être réduite chez les patients avec une insuffisance rénale modérée ou sévère (voir rubriques 4.2 et 4.4). Les patients avec une clairance de la créatinine < 50 ml/minute ne doivent pas être traités par ViraferonPeg en association avec la ribavirine (bithérapie ou trithérapie) (voir rubrique 4.3).

En raison d’une variabilité inter-sujet sensible dans les paramètres pharmacocinétiques de l’interféron, il est recommandé que les patients avec une insuffisance rénale sévère soient étroitement surveillés pendant le traitement avec ViraferonPeg (voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique de ViraferonPeg n’a pas été évaluée chez les patients ayant un dysfonctionnement hépatique sévère.

Personnes âgées ( 65 ans)

La pharmacocinétique de ViraferonPeg après une dose unique sous-cutanée de 1,0 microgramme/kg n’a pas été affectée par l’âge. Les données suggèrent qu’aucune modification de la dose de ViraferonPeg n’est nécessaire en fonction de l’âge.

Population pédiatrique

Les propriétés pharmacocinétiques en doses multiples de ViraferonPeg et ribavirine (gélules et solution buvable) chez les enfants et les adolescents présentant une hépatite C chronique ont été

évaluées au cours d’une étude clinique. Chez les enfants et les adolescents recevant une dose de ViraferonPeg ajustée en fonction de la surface corporelle à 60 µg/m²/semaine, la transformation logarithmique de l’estimation de l’exposition entre les prises est de 58 % (90 % IC : 141 – 177 %) supérieure à celle observée chez l’adulte recevant 1,5 µg/kg/semaine.

Facteurs neutralisant l’interféron

Des dosages de facteurs neutralisant l’interféron ont été effectués sur des échantillons de sérum de patients qui avaient reçu ViraferonPeg dans un essai clinique. Les facteurs neutralisant l’interféron sont des anticorps qui neutralisent l’activité antivirale de l’interféron. L’incidence clinique des facteurs neutralisant chez les patients qui ont reçu 0,5 microgramme/kg de ViraferonPeg est de 1,1 %.

Passage dans le liquide séminal

Le passage de la ribavirine dans le liquide séminal a été étudié. La concentration de ribavirine dans le liquide séminal est environ deux fois supérieure à celle dans le sérum. Cependant, l'exposition systémique à la ribavirine des partenaires féminines après un rapport sexuel avec un patient traité a été estimée et reste extrêmement limitée par rapport à la concentration plasmatique sous traitement par ribavirine.

5.3 Données de sécurité préclinique

ViraferonPeg

Les effets indésirables non observés lors des essais cliniques n’ont pas été notés lors des études de toxicité chez le singe. Ces études étaient limitées à quatre semaines en raison de l’apparition d’anticorps anti-interféron chez la plupart des singes.

Des études de l’effet de ViraferonPeg sur la reproduction n’ont pas été réalisées. L’interféron alfa-2b a des effets abortifs chez les primates. ViraferonPeg est également susceptible d’avoir cet effet. Les effets sur la fertilité n’ont pas été déterminés. On ignore si les composants de ce médicament sont excrétés dans le lait des animaux expérimentaux ou dans le lait maternel (voir rubrique 4.6 pour les données humaines concernant la grossesse et l’allaitement). ViraferonPeg n’a pas montré de potentiel génotoxique.

La relative non-toxicité du monométhoxy-polyéthylène glycol (mPEG), qui est libéré à partir de ViraferonPeg lors du métabolisme in vivo a été démontrée lors des études précliniques de toxicité aiguë et subaiguë chez le rongeur et le singe, les études standard de développement embryo-fœtal et les tests de mutagénicité in vitro.

ViraferonPeg plus ribavirine

Lorsqu’il est utilisé en association avec la ribavirine, ViraferonPeg n’engendre pas d’effets inconnus par rapport à ceux observés pour chaque substance active administrée seule. Le principal changement relié au traitement était une anémie réversible, faible à modérée, dont la sévérité était supérieure à celle induite par chacune des substances actives administrées seules.

Aucune étude n’a été conduite chez l’animal jeune pour étudier les effets d’un traitement par ViraferonPeg sur la croissance, le développement, la maturation sexuelle et le comportement. Les résultats des études pré-cliniques de toxicité chez l’individu jeune ont montré une diminution dose- dépendante mineure de la croissance globale chez le rat nouveau-né recevant de la ribavirine (voir rubrique 5.3 du RCP de Rebetol si ViraferonPeg est administré en association avec la ribavirine).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Poudre

Phosphate disodique anhydre

Phosphate monosodique dihydraté

Saccharose

Polysorbate 80

Solvant

Eau pour préparations injectables

6.2 Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3 Durée de conservation

Avant reconstitution 3 ans.

Après reconstitution

La stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pour 24 heures entre 2°C et 8°C.

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation avant utilisation sont de la responsabilité de l’utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures entre 2°C et 8°C.

6.4 Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler.

Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué, voir rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

La poudre et le solvant sont tous les deux contenus dans une cartouche bicompartimentée, en verre de type I, séparés par un piston en caoutchouc bromobutyle. La cartouche est fermée à une extrémité par un bouchon en polypropylène avec une membrane en caoutchouc bromobutyle et un piston en caoutchouc bromobutyle à l’autre extrémité.

ViraferonPeg se présente sous forme de :

-1 stylo prérempli (CLEARCLICK) contenant la poudre et le solvant pour solution injectable, 1 aiguille clipsable,

2 tampons nettoyants ;

-4 stylos préremplis (CLEARCLICK) contenant la poudre et le solvant pour solution injectable, 4 aiguilles clipsables,

8 tampons nettoyants ;

-12 stylos préremplis (CLEARCLICK) contenant la poudre et le solvant pour solution injectable, 12 aiguilles clipsables,

24 tampons nettoyants.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Le stylo prérempli ViraferonPeg doit être sorti du réfrigérateur avant l’administration pour permettre au solvant de revenir à température ambiante (pas plus de 25°C).

ViraferonPeg 50 microgrammes, poudre et solvant pour solution injectable en stylo prérempli Chaque stylo prérempli (CLEARCLICK) est reconstitué avec le solvant fourni dans la cartouche bicompartimentée (eau pour préparations injectables) pour l’administration d’un maximum de 0,5 ml de solution. Un petit volume est perdu lors de la préparation de ViraferonPeg solution injectable lorsque la dose est mesurée puis injectée. Par conséquent, chaque stylo prérempli contient un excès de

solvant et de poudre de ViraferonPeg pour assurer la délivrance de la dose figurant sur l’étiquette dans 0,5 ml de ViraferonPeg, solution injectable. La solution reconstituée a une concentration

de 50 microgrammes/0,5 ml.

ViraferonPeg 80 microgrammes, poudre et solvant pour solution injectable en stylo prérempli Chaque stylo prérempli (CLEARCLICK) est reconstitué avec le solvant fourni dans la cartouche bicompartimentée (eau pour préparations injectables) pour l’administration d’un maximum de 0,5 ml de solution. Un petit volume est perdu lors de la préparation de ViraferonPeg solution injectable lorsque la dose est mesurée puis injectée. Par conséquent, chaque stylo prérempli contient un excès de

solvant et de poudre de ViraferonPeg pour assurer la délivrance de la dose figurant sur l’étiquette dans 0,5 ml de ViraferonPeg, solution injectable. La solution reconstituée a une concentration

de 80 microgrammes/0,5 ml.

ViraferonPeg 100 microgrammes, poudre et solvant pour solution injectable en stylo prérempli Chaque stylo prérempli (CLEARCLICK) est reconstitué avec le solvant fourni dans la cartouche bicompartimentée (eau pour préparations injectables) pour l’administration d’un maximum de 0,5 ml de solution. Un petit volume est perdu lors de la préparation de ViraferonPeg solution injectable lorsque la dose est mesurée puis injectée. Par conséquent, chaque stylo prérempli contient un excès de solvant et de poudre de ViraferonPeg pour assurer la délivrance de la dose figurant sur l’étiquette dans 0,5 ml de ViraferonPeg, solution injectable. La solution reconstituée a une concentration

de 100 microgrammes/0,5 ml.

ViraferonPeg 120 microgrammes, poudre et solvant pour solution injectable en stylo prérempli Chaque stylo prérempli (CLEARCLICK) est reconstitué avec le solvant fourni dans la cartouche bicompartimentée (eau pour préparations injectables) pour l’administration d’un maximum de 0,5 ml de solution. Un petit volume est perdu lors de la préparation de ViraferonPeg solution injectable lorsque la dose est mesurée puis injectée. Par conséquent, chaque stylo prérempli contient un excès de solvant et de poudre de ViraferonPeg pour assurer la délivrance de la dose figurant sur l’étiquette dans 0,5 ml de ViraferonPeg, solution injectable. La solution reconstituée a une concentration

de 120 microgrammes/0,5 ml.

ViraferonPeg 150 microgrammes, poudre et solvant pour solution injectable en stylo prérempli Chaque stylo prérempli (CLEARCLICK) est reconstitué avec le solvant fourni dans la cartouche bicompartimentée (eau pour préparations injectables) pour l’administration d’un maximum de 0,5 ml de solution. Un petit volume est perdu lors de la préparation de ViraferonPeg solution injectable lorsque la dose est mesurée puis injectée. Par conséquent, chaque stylo prérempli contient un excès de solvant et de poudre de ViraferonPeg pour assurer la délivrance de la dose figurant sur l’étiquette dans 0,5 ml de ViraferonPeg, solution injectable. La solution reconstituée a une concentration

de 150 microgrammes/0,5 ml.

ViraferonPeg est injecté par voie sous-cutanée après reconstitution de la poudre selon les recommandations, en fixant une aiguille et en sélectionnant la dose prescrite. Un mode d’emploi complet et illustré est joint en Annexe à la notice.

Comme pour tous les médicaments pour préparation parentérale, la solution reconstituée doit être inspectée visuellement avant l’administration. La solution reconstituée doit être claire et incolore. En cas de coloration anormale ou de présence de particules, la solution reconstituée ne doit pas être

utilisée. Après l’administration de la dose, le stylo prérempli ViraferonPeg ainsi que toute solution non utilisée contenue dans celui-ci doivent être éliminés conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Royaume-Uni

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ViraferonPeg 50 microgrammes, poudre et solvant pour solution injectable en stylo prérempli EU/1/00/132/031

EU/1/00/132/032

EU/1/00/132/034

ViraferonPeg 80 microgrammes, poudre et solvant pour solution injectable en stylo prérempli EU/1/00/132/035

EU/1/00/132/036

EU/1/00/132/038

ViraferonPeg 100 microgrammes, poudre et solvant pour solution injectable en stylo prérempli EU/1/00/132/039

EU/1/00/132/040

EU/1/00/132/042

ViraferonPeg 120 microgrammes, poudre et solvant pour solution injectable en stylo prérempli EU/1/00/132/043

EU/1/00/132/044

EU/1/00/132/046

ViraferonPeg 150 microgrammes, poudre et solvant pour solution injectable en stylo prérempli EU/1/00/132/047

EU/1/00/132/048

EU/1/00/132/050

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 29 mai 2000

Date de dernier renouvellement : 29 mai 2010

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

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