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Wakix (pitolisant) – Résumé des caractéristiques du produit - N07XX11

Updated on site: 10-Oct-2017

Nom du médicamentWakix
Code ATCN07XX11
Substancepitolisant
FabricantBioprojet Pharma

Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

1.DENOMINATION DU MEDICAMENT

Wakix 4,5 mg, comprimés pelliculés

Wakix 18 mg, comprimés pelliculés

2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Wakix 4,5 mg, comprimé pelliculé

Chaque comprimé contient 5 mg de chlorhydrate de pitolisant équivalent à 4,45 mg de pitolisant.

Wakix 18 mg, comprimé pelliculé

Chaque comprimé contient 20 mg de chlorhydrate de pitolisant équivalent à 17,8 mg de pitolisant.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Wakix 4,5 mg, comprimé pelliculé

Comprimé pelliculé rond, blanc, biconvexe, de 3,7 mm de diamètre, marqué « 5 » sur une face.

Wakix 18 mg, comprimé pelliculé

Comprimé pelliculé rond, blanc, biconvexe, de 7,5 mm de diamètre, marqué « 20 » sur une face.

4.DONNEES CLINIQUES

4.1.Indications thérapeutiques

Wakix est indiqué chez l’adulte pour le traitement de la narcolepsie avec ou sans cataplexie (voir aussi rubrique 5.1).

4.2.Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans la prise en charge des troubles du sommeil.

Posologie

Wakix doit être utilisé à la dose efficace la plus faible, en fonction de la réponse et de la tolérance du patient. La dose thérapeutique optimale doit être atteinte par palier, sans dépasser la dose de 36 mg/jour :

-1ère semaine : Une posologie initiale de 9 mg (2 comprimés à 4,5 mg) par jour.

-2ème semaine : la posologie peut être augmentée à 18 mg (1 comprimé à 18 mg) par jour ou diminuée à 4,5 mg (1 comprimé à 4,5 mg) par jour.

-3ème semaine : la posologie peut être augmentée à 36 mg (2 comprimés à 18 mg) par jour.

A tout moment, la dose peut être diminuée (jusqu’à 4,5 mg par jour) ou augmentée (jusqu’à 36 mg par jour) selon l’évaluation du médecin et la réponse du patient.

La dose quotidienne totale doit être administrée en une seule prise le matin au cours du petit-déjeuner et avant midi.

Maintien de l’efficacité

Les données d’efficacité à long terme étant limitées (voir rubrique 5.1), le maintien de l’efficacité du traitement doit être évalué régulièrement par le médecin.

Populations particulières

Patients âgés

Les données disponibles chez les patients âgés sont limitées. Par conséquent, des adaptations de la dose peuvent être nécessaires en fonction du statut de la fonction rénale et hépatique de ces patients.

Insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale, la dose maximale quotidienne ne doit pas dépasser 18 mg.

Insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B), deux semaines après l’instauration du traitement, la dose quotidienne peut être augmentée sans excéder une dose maximale de 18 mg (voir rubrique 5.2).

Pitolisant est contre-indiqué chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) (voir rubrique 4.3).

Aucun ajustement de dose n’est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité du pitolisant chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

Voie orale.

4.3.Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C).

Allaitement (voir rubrique 4.6).

4.4.Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Affections psychiatriques

Le pitolisant doit être administré avec prudence chez les patients présentant des antécédents de troubles psychiatriques tels qu’une anxiété sévère ou une dépression sévère avec un risque d’idées suicidaires.

Insuffisance rénale ou hépatique

Le pitolisant doit être administré avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale ou une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B), et la posologie doit être adaptée conformément à la rubrique 4.2.

Affections gastro-intestinales

Des cas de troubles gastriques ont été rapportés avec le pitolisant, par conséquent, il doit être administré avec prudence chez les patients présentant des troubles gastriques liés à l'hyperacidité (voir rubrique 4.8) ou en cas de co-administration avec des médicaments irritants gastriques tels que les corticostéroïdes ou AINS.

Troubles de la nutrition

Le pitolisant doit être administré avec prudence chez les patients atteints d'obésité sévère ou d'anorexie sévère (voir rubrique 4.8). En cas de changement de poids significatif, le traitement doit être réévalué par le médecin.

Troubles cardiaques

Dans deux études spécifiques, des doses de pitolisant supra-thérapeutiques (3 à 6 fois la dose thérapeutique, c’est-à-dire de 108 mg à 216 mg) ont produit une prolongation légère à modérée de l'intervalle QTc (10-13 ms). Dans les essais cliniques, aucun signal particulier de sécurité cardiaque n’a été identifié aux doses thérapeutiques de pitolisant. Néanmoins, les patients souffrant de maladie cardiaque, traités avec d'autres médicaments allongeant l’intervalle QT ou pouvant augmenter le risque de troubles de la repolarisation, ou traités avec des médicaments augmentant de manière significative la Cmax et l’ASC (aire sous la courbe) du pitolisant (voir rubrique 4.5) ou les patients atteints d'insuffisance rénale sévère ou d’insuffisance hépatique modérée (voir rubrique 4.4) doivent être étroitement surveillés (voir rubrique 4.5).

Épilepsie

Des convulsions ont été rapportées à des doses élevées dans des modèles animaux (voir rubrique 5.3). Dans les essais cliniques, un cas d’aggravation d'épilepsie a été rapporté chez un patient épileptique. Il convient d’être prudent chez les patients souffrant d'épilepsie sévère.

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et au moins jusqu'à 21 jours après l'arrêt du traitement (sur la base de la demi-vie du pitolisant et de ses métabolites). Le pitolisant peut réduire l'efficacité des contraceptifs hormonaux. Par conséquent, une autre méthode de contraception efficace doit être utilisée si la patiente utilise des contraceptifs hormonaux (voir rubriques 4.5 et 4.6).

Interaction avec d’autres médicaments

L’association du pitolisant avec les substrats du CYP3A4 et ayant une marge thérapeutique étroite doit

être évitée (voir rubrique 4.5).

Effet rebond

Aucun effet rebond n’a été observé au cours des études cliniques. Cependant, l’arrêt du traitement doit

être surveillé.

4.5.Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Antidépresseurs

Les antidépresseurs tricycliques ou tétracycliques (par exemple imipramine, clomipramine ou mirtazapine) peuvent modifier l'efficacité du pitolisant car ils possèdent des propriétés antagonistes du récepteur de l’histamine H1 et peuvent annuler l'effet de l'histamine endogène libérée dans le cerveau sous l’effet du traitement par le pitolisant.

Antihistaminiques

Les antihistaminiques (antagonistes du récepteur H1) qui traversent la barrière hémato-encéphalique (par exemple maléate de phéniramine, chlorphéniramine, diphenhydramine, prométhazine et mépyramine) peuvent altérer l’efficacité du pitolisant.

Médicaments allongeant l’intervalle QT ou connus pour augmenter le risque de troubles de la repolarisation

L’association avec le pitolisant doit être faite sous une surveillance étroite (voir rubrique 4.4).

Interactions pharmacocinétiques

Médicaments affectant le métabolisme du pitolisant

-Inducteurs d’enzyme

L'administration concomitante de doses répétées de rifampicine diminue de manière significative la Cmax moyenne et l’ASC (aire sous la courbe) du pitolisant d'environ 39% et 50%, respectivement. Par conséquent, l'administration concomitante de pitolisant avec des inducteurs puissants du CYP3A4 (par exemple rifampicine, phénobarbital, carbamazépine, phénytoïne) doit être faite avec prudence. Le millepertuis (Hypericum perforatum) ayant un effet inducteur puissant du CYP3A4, il convient d’être prudent lorsqu'il est associé au pitolisant. Une surveillance clinique doit être mise en place lorsque les deux substances actives sont associées avec éventuellement un ajustement de la posologie pendant l'association et une semaine après le traitement par l'inducteur.

-Inhibiteurs du cytochrome CYP2D6

La co-administration du pitolisant avec la paroxétine augmente de manière significative la Cmax moyenne et l’ASC0—72h du pitolisant d’environ 47% et 105%, respectivement. Compte tenu du doublement de l'exposition au pitolisant, son administration concomitante avec des inhibiteurs du CYP2D6 (par exemple paroxétine, fluoxétine, venlafaxine, duloxétine, bupropion, quinidine, terbinafine, cinacalcet) doit être faite avec prudence. Un ajustement de la posologie pendant l'association pourra éventuellement être envisagé.

Médicaments dont le métabolisme peut être affecté par le pitolisant

-Substrats des CYP3A4 et CYP2B6

Selon les données in vitro, le pitolisant et ses principaux métabolites peuvent induire les cytochromes CYP3A4 et CYP2B6 aux concentrations thérapeutiques, et par extrapolation les CYP2C, UGTs et glycoprotéines P. Aucune donnée clinique sur l'ampleur de cette interaction n’est disponible. Par conséquent, l’association du pitolisant avec des médicaments substrats du CYP3A4 et ayant une marge thérapeutique étroite (par exemple, immunosuppresseurs, docétaxel, inhibiteurs de kinases, cisapride, pimozide, halofantrine) doit être évitée (voir rubrique 4.4). La prudence est de rigueur lors de l’association avec d'autres substrats du CYP3A4, du CYP2B6 (par exemple éfavirenz, bupropion), CYP2C (par exemple répaglinide, phénytoine, warfarine), glycoprotéines P (par exemple dabigatran, digoxine) et UGT (par exemple morphine, paracétamol, irinotécan) et une surveillance clinique de leur efficacité sera mise en place.

L’association du pitolisant avec les contraceptifs oraux devra être évitée et une autre méthode de contraception fiable sera utilisée.

-Substrats de l’OCT1

Le pitolisant a montré une inhibition supérieure à 50% envers l’OCT1 (transporteurs de cations organiques 1) à 1,33 µM, la concentration inhibitrice CI50 extrapolée du pitolisant est de 0,795 µM.

Même si la pertinence clinique de cet effet n’est pas démontrée, la prudence est recommandée lorsque le pitolisant est administré avec un substrat de l’OCT1 (par exemple, metformine (biguanides)) (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

Les études d'interaction ont été réalisées uniquement chez l'adulte.

4.6.Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et au moins jusqu'à 21 jours après l'arrêt du traitement (sur la base de la demi-vie du pitolisant et de ses métabolites). Le pitolisant peut réduire l'efficacité des contraceptifs hormonaux. Par conséquent, une autre méthode de contraception efficace doit être utilisée si la patiente utilise des contraceptifs hormonaux (voir rubrique 4.5).

Grossesse

Il n'y a pas ou peu de données sur l'utilisation du pitolisant chez la femme enceinte. Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction, y compris une tératogénicité. Chez le rat, le pitolisant et/ou ses métabolites traversent la barrière placentaire (voir rubrique 5.3).

Le pitolisant ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si le bénéfice potentiel est supérieur aux risques pour le fœtus.

Allaitement

Une étude animale a montré que le pitolisant et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait. Par conséquent, l'allaitement est contre-indiqué pendant le traitement avec le pitolisant (voir rubrique 4.3).

Fertilité

Une étude sur des animaux a montré des effets sur les paramètres du sperme, sans impact significatif sur la reproduction chez les mâles et une diminution du pourcentage de fœtus vivants chez les femelles traitées (voir rubrique 5.3).

4.7.Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le pitolisant a une influence mineure sur la capacité à conduire et à utiliser des machines.

Les patients présentant une somnolence anormale recevant du pitolisant doivent être avertis que leur niveau de veille peut ne pas redevenir normal. Chez les patients présentant une somnolence excessive, y compris les patients prenant du pitolisant, il convient de réévaluer périodiquement le niveau de somnolence et le cas échéant, de recommander aux patients d'éviter de conduire ou d'effectuer d'autres activités potentiellement dangereuses.

4.8.Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Les effets indésirables les plus fréquents rapportés avec le pitolisant sont les suivants : insomnie (8,4 %), céphalées (7,7 %), nausées (4,8 %), anxiété (2,1 %), irritabilité (1,8 %), sensations

vertigineuses (1,4 %), dépression (1,3 %), tremblements (1,2 %), troubles du sommeil (1,1 %), fatigue (1,1 %), vomissements (1,0 %), vertiges (1,0 %) dyspepsie (1,0 %), augmentation du poids (0,9 %), douleur abdominale haute (0,9 %). Les effets indésirables les plus graves rapportés avec le pitolisant sont une diminution anormale du poids (0,09 %) et un avortement spontané (0,09 %).

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été reportés lors des essais cliniques conduits avec le pitolisant sur plus de 1094 patients dans la narcolepsie et autres indications. Ils sont listés selon les termes préférentiels MedDRA par classe de systèmes d’organes. Les fréquences sont définies comme : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

 

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Infections et

 

Transpiration

 

infestations

 

 

 

Troubles du

 

Diminution de l’appétit

Anorexie

métabolisme et de la

 

Augmentation de

Hyperphagie

nutrition

 

l’appétit

Troubles de l’appétit

 

 

Rétention d’eau

 

Affections

Insomnie

Agitation

Comportement anormal

psychiatriques

Anxiété

Hallucinations

Etat confusionnel

 

Irritabilité

Hallucinations

Humeur dépressive

 

Dépression

visuelles, auditives

Excitabilité

 

Troubles du

Labilité émotionnelle

Pensées obsessionnelles

 

sommeil

Rêves anormaux

Dysphorie

 

 

Dyssomnie

Hallucinations

 

 

Insomnie de maintien

hypnopompiques

 

 

Insomnie initiale

Symptôme dépressif

 

 

Insomnie terminale

Hallucinations

 

 

Nervosité

hypnagogiques

 

 

Tension

Déficience mentale

 

 

Apathie

 

 

 

Cauchemar

 

 

 

Impatience

 

 

 

Crise d'angoisse

 

 

 

Diminution de la libido

 

 

 

Augmentation de la

 

 

 

libido

 

Affections du

Céphalées

Dyskinésie

Perte de conscience

système nerveux

Vertiges

Trouble de l'équilibre

Céphalée de tension

 

Tremblements

Cataplexie

Troubles de la mémoire

 

 

Troubles de l'attention

Mauvaise qualité du

 

 

Dystonie

sommeil

 

 

Phénomène on/off

 

 

 

Hypersomnie

 

 

 

Migraine

 

 

 

Hyperactivité

 

 

 

psychomotrice

 

 

 

Syndrome des jambes

 

 

 

sans repos

 

 

 

Somnolence

 

 

 

Epilepsie

 

 

 

Bradykinésie

 

 

 

Paresthésie

 

Affections oculaires

 

Diminution de l’acuité

 

 

 

visuelle

 

 

 

Blépharospasme

 

Affections de

Vertiges

Acouphènes

 

l’oreille et du

 

 

 

labyrinthe

 

 

 

Affections

 

Extrasystoles

 

cardiaques

 

Bradycardie

 

Affections

 

Hypertension

 

vasculaires

 

Hypotension

 

 

 

Bouffées de chaleur

 

Affections

 

Bâillements

 

respiratoires,

 

 

 

thoraciques et

 

 

 

médiastinales

 

 

 

Affections gastro-

Nausées

Bouche sèche

Distension abdominale

intestinales

Vomissements

Douleur abdominale

Dysphagie

 

Dyspepsie

Diarrhée

Flatulence

 

 

Gêne abdominale

Odynophagie

 

 

Douleur abdominale

Entérocolite

 

 

haute

 

 

 

Constipation

 

 

 

Reflux gastro-

 

 

 

œsophagien

 

 

 

Gastrite

 

 

 

Douleurs gastro-

 

 

 

intestinales

 

 

 

Hyperacidité

 

 

 

Paresthésie orale

 

 

 

Douleurs stomacales

 

Affections de la

 

Érythème

Éruption cutanée toxique

peau et du tissu

 

Prurit

Photosensibilité

sous-cutané

 

Éruption

 

 

 

Hyperhydrose

 

Affections musculo-

 

Arthralgies

Douleur dans le cou

squelettiques et

 

Dorsalgies

Douleur thoracique

systémiques

 

Rigidité musculaire

musculo-squelettique

 

 

Faiblesse musculaire

 

 

 

Douleurs musculo-

 

 

 

squelettiques

 

 

 

Myalgies

 

 

 

Douleurs aux extrémités

 

Affections rénales et

 

Pollakiurie

 

urinaires

 

 

 

Affections

 

 

Avortement spontané

gravidiques,

 

 

 

puerpérales et

 

 

 

périnatales

 

 

 

Affections des

 

Métrorragies

 

organes de

 

 

 

reproduction et du

 

 

 

sein

 

 

 

Troubles généraux et

Fatigue

Asthénie

Douleur

anomalies au site

 

Douleur dans la poitrine

Sueurs nocturnes

d’administration

 

Sensation anormale

Sensation d'oppression

 

 

Malaise

 

 

 

Œdème

 

 

 

Œdème périphérique

 

Investigations

 

Augmentation du poids

Augmentation de la

 

 

corporel

créatine phosphokinase

 

 

Diminution du poids

Anomalie de l’état général

 

 

corporel

Troubles de la

 

 

Augmentation des

repolarisation sur

 

 

enzymes hépatiques

l’électrocardiogramme

 

 

Prolongation de

Inversion de l'onde T sur

 

 

l’intervalle QT sur

l’électrocardiogramme

 

 

l’électrocardiogramme

 

 

 

Augmentation de la

 

 

 

fréquence cardiaque

 

 

 

Augmentation des

 

 

 

gamma GT

 

Description de certains effets indésirables

Céphalée et insomnie

Au cours des études cliniques, des épisodes de maux de tête et d’insomnie ont été rapportés (7,7 % et 8,4 %). La plupart de ces effets indésirables étaient d’intensité légère à modérée. Si les symptômes persistent, une diminution de la dose quotidienne ou l’arrêt du traitement doivent être envisagés.

Troubles gastriques

Des troubles gastriques, causés par l’hyperacidité, ont été rapportés au cours des études cliniques chez 3,5 % des patients recevant du pitolisant. Ces effets étaient généralement d’intensité légère à modérée. Si ces effets persistent, un traitement correctif avec un inhibiteur de la pompe à protons peut être initié.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9.Surdosage

Symptômes

Les symptômes d’un surdosage en Wakix peuvent comporter des céphalées, une insomnie, une irritabilité, des nausées et des douleurs abdominales.

Prise en charge

En cas de surdosage, il est recommandé d’hospitaliser le patient et de surveiller ses fonctions vitales. Aucun antidote spécifique n’a été identifié.

5.PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1.Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Autres médicaments du système nerveux, Code ATC: N7XX11.

Mécanisme d’action

Le pitolisant est un antagoniste/agoniste inverse puissant, actif par voie orale du récepteur H3 de l’histamine. En bloquant ces récepteurs, il renforce l’activité des neurones histaminergiques cérébraux, un système d’éveil majeur dont les projections s’étendent sur l’ensemble du cerveau. Le pitolisant module également divers systèmes de neurotransmetteurs, augmentant la libération d'acétylcholine, de noradrénaline et de dopamine dans le cerveau, sans toutefois augmenter la libération de dopamine dans le complexe striatal dont le noyau accumbens.

Effets pharmacodynamiques

Chez des patients narcoleptiques avec ou sans cataplexie, les mesures objectives de la capacité à maintenir l’état de veille (par exemple Test de Maintien d’Eveil (TME) et tâche d’attention soutenue

(SART)) ont montré que le pitolisant améliore le niveau et la durée de l’état d’éveil et de la vigilance diurne.

Efficacité et sécurité clinique

La narcolepsie (avec ou sans cataplexie) est une maladie chronique. L’efficacité du pitolisant jusqu’à 36 mg par jour dans le traitement de la narcolepsie avec ou sans cataplexie a été démontré dans 2 études principales, multicentriques, randomisées en double aveugle, contrôlées contre placebo et en groupes parallèles (Harmony I et Harmony CTP). Harmony Ibis, étude avec un schéma similaire, a été conduite à une dose allant jusqu’à 18 mg par jour. A ce jour, les données d’efficacité à long terme de

Wakix dans cette indication sont limitées.

La première étude pivot (Harmony I), randomisée, en double aveugle, versus placebo et modafinil (400 mg/jour), en groupes parallèles avec adaptation flexible de la dose, a été menée chez 94 patients (31 traités par pitolisant, 30 par placebo et 33 par modafinil). Le traitement a été instauré à 9 mg une fois par jour et a été augmenté, selon l’efficacité et la tolérance, à 18 mg ou 36 mg une fois par jour par intervalles d’une semaine. La dose de 36 mg une fois par jour a été atteinte chez la plupart des patients (60 %). Le critère principal était l’échelle de somnolence d’Epworth (ESS : Epworth Sleepiness Scale), qui mesure la somnolence diurne excessive. Les résultats ont été significativement supérieurs dans le groupe pitolisant que dans le groupe placebo (différence moyenne : -3,33 ; IC95% [-5,83 à -0,83] ; p<0,05) mais n’étaient pas significativement différents de ceux observés dans le groupe traité par le modafinil (différence moyenne : 0,12 ; IC95% [-2,5 à 2,7]). L’effet de maintien de l’état d’éveil a été établi avec des taux similaires pour les deux médicaments actifs (Figure 1).

Figure 1 : Modification du score moyen sur l’échelle de somnolence d’Epworth (ESS : Epworth Sleepiness Scale) de l’inclusion dans l’étude à la visite 7 (jour 56) lors de l’étude Harmony I

semaine 2

 

semaine 3

 

semaine 7

 

semaine 8

 

 

 

 

 

 

 

Ces résultats ont été confirmés par deux tests de laboratoire de maintien de l’éveil et de l’attention (Test de maintien de l’éveil (MWT : Maintenance of Wakefulness Test) (p=0,044)) et Tâche de maintien de l’attention à une réponse (SART : Sustained Attention to Response Task) (p=0,053, presque mais non significatif)).

La fréquence des attaques de cataplexie chez les patients présentant ce symptôme a été diminuée de manière significative (p = 0,034) avec le pitolisant (-62%) par rapport au placebo. Le taux journalier de cataplexies a varié entre le début et l'évaluation finale de 1,23 (écart-type = 1,77) à 0,45 (écart-type = 1,38) dans le groupe pitolisant et de 0,92 (écart-type = 0,87) à 1,45 (écart-type = 2,23) dans le groupe placebo (p = 0,034).

La deuxième étude pivot (Harmony Ibis) a inclus 165 patients (67 traités par pitolisant, 33 par placebo et 65 par modafinil). Le schéma de l'étude était similaire à celui de l’étude Harmony I, exceptée la dose maximale de pitolisant, atteinte par 75% des patients, qui était de 18 mg une fois par jour au lieu de 36 mg pour l’étude Harmony I. Suite à un déséquilibre important, modifiant la comparaison des résultats avec ou sans ré-allocation des sites, l'approche la plus conservative a montré une diminution non significative du score ESS avec le pitolisant par rapport au placebo (placebo - pitolisant = -1.94 avec p = 0,065). Les résultats des taux de cataplexie à 18 mg une fois par jour ne sont pas cohérents avec ceux de la première étude pivot (36 mg une fois par jour).

L’amélioration des deux tests objectifs d'éveil et d'attention, MWT et SART, avec le pitolisant était significative par rapport au placebo (p = 0,009 et p = 0,002, respectivement) et non significative par rapport au modafinil (p = 0,713 et p = 0,294, respectivement).

Harmony CTP, une étude en double aveugle, randomisée, en groupes parallèles, pitolisant versus placebo, a été conçue pour établir l'efficacité du pitolisant chez les patients narcoleptiques avec une haute fréquence de cataplexies. Le critère principal d'efficacité était le changement du nombre moyen d'attaques de cataplexie par semaine entre les 2 semaines d’inclusion et les 4 semaines de la période de traitement stable à la fin de l'étude. 105 patients narcoleptiques avec une fréquence initiale élevée de cataplexies hebdomadaires ont été inclus (54 patients traités avec pitolisant et 51 avec placebo). Le traitement a été instauré à la dose de 4,5 mg une fois par jour et a été augmenté, selon l’efficacité et la tolérance, à 9 mg, 18 mg ou 36 mg une fois par jour, par palier d’une semaine. La plupart des patients (65%) ont atteint la dose de 36 mg une fois par jour.

D'après le critère principal d'efficacité, taux hebdomadaire des épisodes de cataplexie, les résultats avec pitolisant étaient significativement supérieurs à ceux du groupe placebo (p <0,0001), avec une diminution progressive de 64% entre le début et la fin du traitement (Figure 2). A l’inclusion, la moyenne géométrique des taux hebdomadaires des épisodes de cataplexie était de 7,31 (médiane=6,5 [4,5; 12]) et 9,15 (médiane=8,5 [5,5; 15.5]) dans les groupes placebo et pitolisant respectivement. Au cours de la période stable (jusqu'à la fin du traitement), la moyenne géométrique a diminué de 6,79 (médiane=6 [3; 15]) et 3,28 (médiane=3 [1.3; 6]) dans les groupes placebo et pitolisant respectivement, chez les patients ayant eu au moins un épisode de cataplexie. Le taux hebdomadaire des épisodes de cataplexie observé dans le groupe pitolisant était environ la moitié de celui observé dans le groupe placebo : l'effet de taille du pitolisant par rapport au placebo est résumé par le rapport rR (Pt / Pb), rR = 0,512; IC95% [0,435 à 0,603]; p <0,0001. La taille de l'effet du pitolisant par rapport au placebo basé sur un modèle de taux hebdomadaire d’épisodes de cataplexie ajusté sur les valeurs initiales (BOCF : baseline observation carried forward) et le centre (effet fixe) était de 0,581 ; IC95% [0,493 à 0,686] ; p<0,0001.

Figure 2 : Modification du taux hebdomadaire des épisodes de cataplexie (moyenne géométrique) entre l’inclusion et la semaine 7 lors de l’étude Harmony CTP

Baseline

semaine 1

semaine 2

semaine 3 semaine 4

semaine 5

semaine 6 semaine 7

*p<0.0001 vs placebo

L'effet du pitolisant sur la somnolence diurne excessive a également été évalué dans cette population en utilisant le score ESS. Dans le groupe pitolisant, l’ESS a diminué de façon significative entre le début et la fin du traitement par rapport au placebo avec une variation moyenne observée de -1,9 ± 4,3 et -5,4 ± 4,3 (moyenne ± écart-type) pour le placebo et le pitolisant respectivement (p <0,0001) (Figure 3). Cet effet sur la somnolence diurne excessive a été confirmé par les résultats du test de maintien de l'éveil (MWT). La moyenne géométrique des ratios (MWTFinal / MWTBaseline) était de 1,8 (IC95% 1,19 - 2,71, p = 0,005). La valeur du MWT dans le groupe pitolisant était 80% plus élevée que dans le groupe placebo.

Figure 3 : Modification du score moyen sur l’échelle de somnolence d’Epworth (ESS : Epworth Sleepiness Scale) (moyenne ± SEM) entre l’inclusion et la semaine 7 lors de l’étude Harmony

CTP

semaine 2

 

semaine 3

 

semaine 6

 

semaine 7

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Population pédiatrique

L’Agence européenne du médicament a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Wakix dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans la narcolepsie avec ou sans cataplexie (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2.Propriétés pharmacocinétiques

L’exposition au pitolisant a été évaluée chez des volontaires sains lors d’études menées chez plus de

200 sujets qui ont reçu des doses de pitolisant par administration unique allant jusqu’à 216 mg et pendant des durées allant jusqu’à 28 jours.

Absorption

Le pitolisant est rapidement absorbé, et sa concentration plasmatique atteint sa valeur maximale environ trois heures après l’administration.

Distribution

Le pitolisant est fortement lié aux protéines sériques (> 90 %) et montre une distribution pratiquement égale entre les globules rouges et le plasma.

Biotransformation

Le métabolisme du pitolisant chez l’homme n’est pas complètement caractérisé. Les données disponibles montrent que les principaux métabolites non conjugués sont des dérivés hydroxylés dans plusieurs positions. L’acide 5-aminovalérique est le principal métabolite inactif, présent dans l’urine et le sérum. Il se forme sous l’action des cytochromes CYP3A4 et CYP2D6. Plusieurs métabolites conjugués ont été identifiés, les principaux (inactifs) étant un conjugué de glycine du métabolite acide de pitolisant O-déalkylé insaturé et un glucuronide d’un métabolite cétone du pitolisant monohydroxy insaturé.

Sur des microsomes hépatiques, le pitolisant n’a pas significativement inhibé l’activité des cytochromes CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8, CYP2B6, CYP2E1 et CYP3A4 et des isoformes des uridine diphospho-glucuronosyl transférases UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 et UGT2B7 jusqu’à la concentration de 13,3 µM, qui est considérablement plus élevée que celle atteinte avec une dose thérapeutique. Le pitolisant inhibe le CYP2D6 avec une puissance modérée (CI50 = 2,6 µM).

Le pitolisant induit les cytochromes CYP3A4, CYP1A2 et CYP2B6 in vitro. Des interactions cliniquement pertinentes sont possibles avec les substrats des CYP3A4 et CYP2B6, et par extrapolation les substrats des UGT, CYP2C et glycoprotéine P (voir rubrique 4.5).

Des études in vitro montrent que le pitolisant n’est ni un substrat ni un inhibiteur de la P-gp (glycoprotéine P) humaine et de la BCRP (protéine de résistance du cancer du sein). Le pitolisant n’est pas un substrat des OATP1B1 et OATP1B3. Le pitolisant n’est pas un inhibiteur important des OAT1,

OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, ou MATE2K à la concentration testée. Le pitolisant a montré une inhibition supérieure à 50% envers l’OCT1 (transporteurs de cations organiques 1) à

1,33 µM, la concentration inhibitrice CI50 extrapolée du pitolisant est de 0,795 µM (voir rubrique 4.5).

Élimination

La demi-vie plasmatique du pitolisant est de 10 à 12 heures. Lors d’administrations répétées, l’état d’équilibre est atteint entre cinq et six jours, avec un doublement de la concentration sérique. La variabilité interindividuelle est relativement élevée, certains volontaires ont montré un profil d’exposition largement supérieur à la moyenne, sans problème de tolérance.

L’élimination est principalement urinaire (environ 63 %) sous la forme d’un métabolite inactif non conjugué (BP2.951) et d’un métabolite conjugué de glycine. 25 % de la dose sont excrétés dans l’air expiré et une petite fraction (< 3 %) est retrouvée dans les fèces, où la quantité de pitolisant ou de BP2.951 est négligeable.

Linéarité/non-linéarité

Lorsque la dose de pitolisant est doublée de 27 à 54 mg, l’ASC0- augmente d’un facteur d’environ 2,3.

Populations particulières

Patients âgés

Les paramètres pharmacocinétiques du pitolisant ne sont pas modifiés entre des patients âgés de 68 à 80 ans et des patients plus jeunes (18 à 45 ans). Une légère variation de la cinétique sans pertinence clinique a été observée au-delà de 80 ans. Les données disponibles chez les patients âgés sont limitées. En conséquence, la posologie devra être ajustée en fonction du statut de la fonction rénale et hépatique (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Insuffisance rénale

Chez des patients insuffisants rénaux (stade 2 à 4 selon la classification internationale des maladies rénales chroniques, soit une clairance de la créatinine comprise entre 15 et 89 ml/min), il a été observé une augmentation d’un facteur de 2,5 de la Cmax et l’ASC sans aucun impact sur la demi-vie (voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique

Les paramètres pharmacocinétiques ne sont pas significativement différents entre des patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) et des volontaires sains. La Cmax et l’ASC ont augmenté d’un facteur d’environ 2,4 et la demi-vie a doublé chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) (voir rubrique 4.2). La pharmacocinétique du pitolisant après administration répétée chez des patients souffrant d’insuffisance hépatique n’a pas encore été évaluée.

Origine ethnique

L’effet de l’origine ethnique sur le métabolisme du pitolisant n’a pas été évalué.

5.3.Données de sécurité préclinique

Au bout d’un mois chez la souris, six mois chez le rat et neuf mois chez le singe, la dose sans effet adverse observé (NOAEL) a été de respectivement 75, 30 et 12 mg/kg/jour p.o, procurant des marges de sécurité de respectivement 9, 1 et 0,4 comparativement à l’exposition au médicament à la dose thérapeutique chez l’homme. Chez le rat, des épisodes de convulsions transitoires réversibles sont survenus à Tmax et pourraient être imputables à un métabolite abondant chez cette espèce mais non chez l’homme. Chez le singe et aux plus fortes doses, des signes cliniques transitoires liés au système nerveux central, dont des vomissements, des tremblements et des convulsions ont été rapportés. Aux plus fortes doses, aucune modification histopathologique n’a été rapportée chez le singe, et les rats ont présenté des modifications histopathologiques limitées dans certains organes (foie, duodénum, thymus, glandes surrénales et poumons).

Le pitolisant ne présente aucun effet génotoxique ni cancérogène.

Un effet tératogène du pitolisant a été observé à des doses toxiques maternelles (marge de sécurité pour la tératogenèse < 1 chez le rat et le lapin). À fortes doses, le pitolisant a entrainé des anomalies morphologiques des spermatozoïdes et une diminution de la motilité, sans effet significatif sur les indices de fertilité chez les rats mâles ; le pitolisant a également entraîné une diminution du pourcentage d’embryons vivants et une augmentation des pertes post-implantatoires chez les rats femelles (marge de sécurité de 1). Le pitolisant a entraîné un retard de développement post-natal (marge de sécurité de 1).

Le pitolisant et/ou ses métabolites traversent la barrière placentaire chez l’animal.

Les études de toxicité juvénile chez le rat ont indiqué que l’administration de fortes doses de pitolisant avait induit une mortalité liée à la dose et des épisodes de convulsions qui pourraient être attribuables à un métabolite abondant chez le rat mais non chez l’homme.

Le pitolisant bloque le canal hERG avec une CI50 dépassant les concentrations thérapeutiques et induit un faible allongement du QTc chez le chien.

Des études précliniques réalisées chez la souris, le singe et le rat ont évalué la dépendance et le potentiel addictogène. Cependant, aucune conclusion définitive ne peut être tirée des études de tolérance, dépendance et d'auto-administration.

6.DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1.Liste des excipients

Noyau des comprimés

Cellulose microcristalline

Crospovidone type A

Talc

Stéarate de magnésium

Silice colloïdale anhydre

Pelliculage

Alcool polyvinylique

Dioxyde de titane (E171)

Macrogol 3350

Talc

6.2.Incompatibilités

Sans objet.

6.3.Durée de conservation

Wakix 4,5 mg, comprimé pelliculé 30 mois

Wakix 18 mg comprimé pelliculé 3 ans

6.4.Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5.Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) muni d’un bouchon inviolable à fermeture de sécurité enfant en polypropylène muni d’un dessicant (gel de silice).

Flacon de 30 comprimés.

6.6.Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

7.TITULAIRE DE L’AUTORISATION TEMPORAIRE D’UTILISATION

BIOPROJET PHARMA

9, RUE RAMEAU 75002 PARIS FRANCE

Tel : +33 (0)1 47 03 66 33 Fax : +33 (0)1 47 03 66 30

Email : contact@bioprojet.com

8.NUMERO(S) D’AUTORISATION TEMPORAIRE D’UTILISATION

EU/1/15/1068/001

EU/1/15/1068/002

9.DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION

Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}

10.DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

{JJ/MM/AAAA}

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/ et sur le site internet de l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de Santé http://ansm.sante.fr/.

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