Contenus de l’article
- 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
- 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
- 3. FORME PHARMACEUTIQUE
- 4. DONNEES CLINIQUES
- 4.1 Indications thérapeutiques
- 4.2 Posologie et mode d’administration
- 4.3 Contre-indications
- 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi
- 4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction
- 4.6 Grossesse et allaitement
- 4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
- 4.8 Effets indésirables
- 4.9 Surdosage
- 5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
- 6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
- 7. TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
- 8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
- 9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
- 10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
1.DENOMINATION DU MEDICAMENT
Wilzin 25 mg gélules
2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque gélule contient 25 mg de zinc (correspondant à 83,92 mg d'acétate de zinc dihydraté).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.FORME PHARMACEUTIQUE
Gélule.
Gélule possédant un corps et une coiffe opaques de couleur bleu d’eau, portant la référence «
4.DONNEES CLINIQUES
4.1Indications thérapeutiques
Traitement de la maladie de Wilson.
4.2Posologie et mode d’administration
Le traitement par Wilzin doit être instauré sous le contrôle d'un médecin expérimenté dans la prise en charge de la maladie de Wilson (voir rubrique 4.4). Wilzin est un traitement à vie.
Il n’existe pas de différence de posologie entre les patients symptomatiques et les patients pré- symptomatiques.
Wilzin existe en gélules de 25 mg et de 50 mg.
•Adultes :
La posologie usuelle est de 50 mg 3 fois par jour, avec une dose maximale de 50 mg 5 fois par jour.
•Enfants et adolescents :
Il n’existe que peu de données chez les enfants de moins de six ans, mais comme la maladie est entièrement pénétrante, le traitement prophylactique doit être envisagé le plus tôt possible. La posologie recommandée est la suivante :
-entre 1 et 6 ans : 25 mg deux fois par jour
-entre 6 et 16 ans, si le poids est inférieur à 57 kg : 25 mg trois fois par jour
-à partir de 16 ans ou si le poids corporel dépasse 57 kg : 50 mg trois fois par jour.
•Femmes enceintes :
Une dose de 25 mg trois fois par jour est généralement efficace, mais la posologie doit être adaptée en fonction des concentrations plasmatiques et urinaires en cuivre
•(voir les rubriques 4.4 et 4.6).
Dans tous les cas, la posologie doit être adaptée en fonction du suivi thérapeutique (voir rubrique 4.4).
Wilzin doit être pris à jeun, au moins 1 heure avant ou 2 à 3 heures après les repas. En cas d’intolérance gastrique, survenant fréquemment lors la prise du matin, cette prise peut être retardée jusqu’au milieu de la matinée, entre le petit déjeuner et le déjeuner. Il est également possible de prendre Wilzin avec un peu de protéines, avec de la viande par exemple (voir rubrique 4.5).
Chez les enfants ne pouvant pas avaler les gélules,
Lors du relais d’un traitement chélateur par Wilzin comme le traitement d’entretien, l’agent chélateur doit être poursuivi et
4.3Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.
4.4Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi
L’acétate de zinc dihydraté comme traitement initial des patients symptomatiques n’est pas recommandé en raison de son long délai d’action. Les patients symptomatiques doivent être traités par un agent chélateur dans un premier temps ; lorsque les concentrations en cuivre sont en dessous du seuil toxique et que les patients sont stabilisés d’un point de vue clinique, il est possible d'envisager un traitement d’entretien par Wilzin. Néanmoins, en attendant la production duodénale de métallothionéine induite par le zinc et l’inhibition effective de l'absorption du cuivre qui en résulte, l’administration initiale d'acétate de zinc dihydraté, associée à un agent chélateur, est possible chez les patients symptomatiques.
Bien que rare, une aggravation clinique peut se produire en début de traitement, comme cela a également été décrit avec les agents chélateurs. On ne sait pas si cette aggravation est liée à la mobilisation des réserves de cuivre ou à l'évolution naturelle de la maladie. Il est recommandé de modifier traitement dans cette situation.
Prendre les précautions nécessaires lors du relais d'un agent chélateur par Wilzin chez des patients présentant une hypertension portale, lorsque ces patients vont bien et que le traitement est bien toléré. Deux patients d’une série de 16 sont morts de décompensation hépatique et d’hypertension portale à un stade avancé après relais de leur traitement par pénicillamine avec un traitement par le zinc.
Suivi thérapeutique
Le traitement vise à maintenir les concentrations en cuivre libre plasmatique (également appelé cuivre plasmatique non lié à la céruléoplasmine) en dessous de 250 microgrammes/l (taux normal : 100 à 150 microgrammes/l) et l'excrétion urinaire en dessous de 125 microgrammes/24 h (taux normal :
< 50 microgrammes/24 heures). Le cuivre plasmatique non lié à la céruléoplasmine est calculé en soustrayant le cuivre lié à la céruléoplasmine du cuivre plasmatique total, sachant que chaque milligramme de céruléoplasmine contient 3 microgrammes de cuivre.
L’excrétion urinaire de cuivre reflète précisément la surcharge en cuivre de l’organisme, uniquement chez les patients qui ne sont pas traités par un agent chélateur. Les concentrations en de cuivre urinaire sont généralement augmentées sous traitement chélateur tel que la pénicillamine ou la trientine.
La mesure du niveau de cuivre hépatique ne peut pas être utilisée pour le suivi thérapeutique car il ne distingue pas le cuivre libre potentiellement toxique du cuivre lié à la métallothionéine.
Chez les patients traités, les dosages urinaires et (ou) plasmatiques du zinc peuvent être utiles pour évaluer l'observance du traitement. Des concentrations en zinc urinaire supérieures à 2 mg/24 heures et de zinc plasmatique supérieurs à 1250 microgrammes/litre indiquent généralement une bonne observance.
Comme avec tous les agents
Un suivi biologique comprenant la surveillance des paramètres hématologiques et le dosage des lipoprotéines doit également être réalisé afin de détecter les manifestations précoces d’un déficit en cuivre, tels qu’une anémie et (ou) une leucopénie résultant d’une aplasie médullaire et une diminution du cholestérol HDL et du rapport HDL/cholestérol total.
Dans la mesure où une carence en cuivre peut également entraîner une myéloneuropathie, les médecins doivent se montrer vigilants en cas de symptômes moteurs et sensoriels, pouvant révéler un début de neuropathie ou de myélopathie chez des patients traités par Wilzin.
4.5Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction
Autres agents
Des études pharmacodynamiques ont été réalisées chez des patients atteints de la maladie de Wilson en associant Wilzin (50 mg trois fois par jour) avec l'acide ascorbique (1 g une fois par jour), la pénicillamine (250 mg quatre fois par jour) et la trientine (250 mg quatre fois par jour). Elles n’ont mis en évidence aucun effet global significatif sur le bilan du cuivre bien qu'une légère interaction du zinc avec les chélateurs (pénicillamine et trientine) ait été détectée avec une excrétion fécale diminuée et une excrétion urinaire augmentée du cuivre par rapport au zinc seul. Cela est probablement dû dans une certaine mesure à la formation d’un complexe entre le zinc et le chélateur, réduisant ainsi l’effet des deux substances actives.
Lors du relais d’un traitement chélateur par Wilzin comme traitement d’entretien, l’agent chélateur doit être poursuivi et
Autres médicaments
L’absorption de zinc peut être réduite par les compléments de fer et de calcium, les tétracyclines et les composés phosphorés, alors que le zinc peut réduire l'absorption du fer, des tétracyclines et des fluoroquinolones.
Aliments
Les études de
4.6Grossesse et allaitement
Grossesse
L’utilisation de zinc au cours d’un nombre limité de grossesses chez des patientes souffrant de maladie de Wilson n’a apparemment révélé aucun effet délétère du zinc pour l’embryon ou le fœtus et pour la mère. Cinq fausses couches et 2 cas d’anomalies congénitales (microcéphalie et insuffisance cardiaque pouvant être corrigée) ont été signalés sur 42 grossesses.
Les études chez l’animal réalisées avec différents sels de zinc n’ont pas montré d’effets délétères directs ou indirects sur la gestation le développement embryonnaire ou fœtal, l’accouchement ou le développement
Il est extrêmement important que les femmes enceintes atteintes de la maladie de Wilson poursuivent leur traitement pendant la grossesse. Le choix du traitement à utiliser, zinc ou agent chélateur, revient au médecin. Il est nécessaire d’adapter la posologie de façon à ce que le fœtus ne développe pas de déficit en cuivre et une surveillance étroite de la patiente s'impose (voir rubrique 4.4).
Allaitement
Le zinc est excrété dans le lait maternel et un déficit en cuivre induit par le zinc peut se produire chez
les bébés nourris au sein. En conséquence, l’allaitement doit être évité pendant le traitement par Wilzin.
4.7Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.
4.8Effets indésirables
Les effets indésirables signalés sont énumérés
Dans chaque classification de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Classe système/organe | Effets indésirables | |
|
|
|
Affections hématologiques et du système | peu fréquent : | anémie sidéroblastique, leucopénie |
lymphatique |
|
|
|
|
|
Affections | fréquent : | irritation gastrique |
|
|
|
Investigations | fréquent : | élévation des taux sanguins |
|
| d’amylase, de lipase et de |
|
| phosphatase alcaline |
|
|
|
L’anémie peut être
L’effet indésirable le plus fréquent est l’irritation gastrique. Cette irritation est généralement plus importante avec la 1ère dose matinale et disparaît après les premiers jours de traitement. Les symptômes peuvent généralement être soulagés en retardant la première dose vers le milieu de la matinée ou en prenant le médicament avec un peu de protéines.
Une élévation des taux sériques de phosphatase alcaline, amylase et lipase peut se produire après plusieurs semaines de traitement. Ces taux reviennent généralement à des valeurs normales élevées au cours des deux premières années de traitement.
4.9Surdosage
Trois cas d’intoxication aiguë par surdosage oral survenue avec les sels de zinc (sulfate ou gluconate) ont été publiés. Une femme de 35 ans est décédée le cinquième jour suivant l'ingestion de 6 g de zinc (40 fois la dose thérapeutique proposée). Le décès a été attribué à une insuffisance rénale et une pancréatite hémorragique avec coma hyperglycémique. La même dose n’a provoqué aucun symptôme à part des vomissements chez un adolescent traité par lavage intestinal orthograde. Chez un autre adolescent ayant ingéré 4 g de zinc, le taux de zinc sérique était d’environ 50 mg/l 5 heures plus tard. Cet adolescent a présenté uniquement des nausées importantes, des vomissements et des vertiges.
Le traitement du surdosage doit comprendre un lavage gastrique ou un vomissement provoqué le plus tôt possible pour éliminer le zinc non absorbé. Il faut envisager un traitement par chélation des métaux lourds si les taux plasmatiques du zinc sont considérablement élevés (> 10 mg/l).
5.PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Autres médicaments des voies digestives et du métabolisme, code ATC : A16AX05.
La maladie de Wilson (dégénérescence hépatolenticulaire) est un déficit métabolique autosomal récessif de l’excrétion hépatique du cuivre dans la bile. L’accumulation de cuivre dans le foie entraîne des lésions hépatocellulaire et finalement une cirrhose. Lorsque la capacité du foie à stocker le cuivre est dépassée, le cuivre est libéré dans la circulation sanguine et s’accumule dans des localisations
Le zinc sous forme de cation constitue la fraction active de l’acétate de zinc dihydraté. Il bloque l’absorption intestinale du cuivre provenant de l’alimentation et la réabsorption du cuivre endogène sécrété. Le zinc induit la formation d’une métallothionéine dans les entérocytes, protéine qui fixe le cuivre, empêchant ainsi son transport dans la circulation sanguine. Le cuivre lié est ensuite éliminé dans les selles après desquamation des cellules intestinales.
Les études pharmacodynamiques du métabolisme du cuivre chez les patients atteints de la maladie de Wilson comportaient la détermination du bilan global du cuivre et l’accumulation de cuivre radiomarqué. Un traitement quotidien comportant 150 mg de Wilzin en trois administrations s’est révélé efficace pour réduire significativement l’absorption du cuivre et pour induire un bilan négatif du cuivre.
5.2Propriétés pharmacocinétiques
Le zinc agissant sur l’accumulation du cuivre au niveau des cellules intestinales, les évaluations pharmacocinétiques basées sur les taux sanguins du zinc ne fournissent pas de renseignements utiles sur la biodisponibilité du zinc au niveau du site d’action.
Le zinc est absorbé dans l’intestin grêle et la cinétique de son absorption indique une tendance à la saturation à des doses croissantes. L’absorption fractionnaire du zinc est corrélée négativement avec l’accumulation du zinc. Elle varie entre 30 et 60 % avec une prise alimentaire normale (7 à
15 mg/jour) et diminue à 7 % aux doses pharmacologiques de 100 mg/jour.
Dans le sang, environ 80 % du zinc absorbé est distribué dans les érythrocytes, l’essentiel du zinc restant étant lié à l’albumine et aux autres protéines plasmatiques. Le foie constitue la principale réserve de zinc et les taux de zinc hépatique sont accrus pendant le traitement d’entretien par le zinc.
La
5.3Données de sécurité préclinique
Des études précliniques ont été réalisées avec l’acétate de zinc ainsi que d’autres sels de zinc. Les données pharmacologiques et toxicologiques disponibles ont montré de grandes similitudes entre les sels de zinc et entre les espèces animales.
La DL50 orale est d’environ 300 mg de zinc/kg de poids corporel (environ 100 à 150 fois la dose thérapeutique humaine). Les études de toxicité par administration de doses répétées ont permis de déterminer la DSEO (dose sans effet observé) qui est d’environ 95 mg de zinc/kg de poids corporel (environ 48 fois la dose thérapeutique humaine).
Les résultats des essais in vitro et in vivo laissent penser que le zinc n’a pas d’effet génotoxique pertinent sur le plan clinique.
Les études de toxicologie sur la reproduction, réalisées avec différents sels de zinc, n’ont mis en évidence aucun signe d’embryotoxicité, de fœtotoxicité ou de tératogénicité, qui soit pertinent sur le plan clinique.
Aucune étude conventionnelle de cancérogenèse n’a été réalisée avec l’acétate de zinc dihydraté.
6.DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1Liste des excipients
Contenu de la gélule amidon de maïs stéarate de magnésium
Enveloppe de la gélule gélatine
dioxyde de titane (E 171) bleu brillant FCF (E 133)
Encre d’impression
oxyde de fer noir (E 172) gomme laque
6.2Incompatibilités
Sans objet.
6.3Durée de conservation
3 ans.
6.4Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
6.5Nature et contenu de l’emballage extérieur
Flacons blancs en PEHD avec bouchon en polypropylène et PEHD contenant un morceau de coton de remplissage. Chaque flacon contient 250 gélules.
6.6Précautions particulières d’élimination
Pas d’exigences particulières.

7.TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Orphan Europe SARL
Immeuble « Le Wilson »
70, avenue du Général de Gaulle
France
8.NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/04/286/001
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 13 octobre 2004
Date de renouvellement de l’autorisation : 13 octobre 2009
10.DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce produit sont disponibles sur le site Internet de l’Agence européenne du médicament (EMEA), http://www.emea.europa.eu.
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
Wilzin 50 mg gélules
- Carbaglu - Orphan Europe S.A.R.L.
- Cystagon - Orphan Europe S.A.R.L.
- Vedrop - Orphan Europe S.A.R.L.
- Cystadane - Orphan Europe S.A.R.L.
- Pedea - Orphan Europe S.A.R.L.
Médicaments délivrés sur ordonnance répertoriés. Fabricant: "Orphan Europe S.A.R.L."
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque gélule contient 50 mg de zinc (correspondant à 167,84 mg d'acétate de zinc dihydraté).
Excipients :
Chaque gélule contient 1,75 mg de jaune orangé S (E110).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Gélule.
Gélule possédant un corps et une coiffe opaques de couleur orange, portant la référence «
4. DONNEES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Traitement de la maladie de Wilson.
4.2 Posologie et mode d’administration
Le traitement par Wilzin doit être instauré sous le contrôle d'un médecin expérimenté dans la prise en charge de la maladie de Wilson (voir rubrique 4.4). Wilzin est un traitement à vie.
Il n’existe pas de différence de posologie entre les patients symptomatiques et les patients pré- symptomatiques.
Wilzin existe en gélules de 25 mg et de 50 mg.
•Adultes :
La posologie usuelle est de 50 mg 3 fois par jour, avec une dose maximale de 50 mg 5 fois par jour.
•Enfants et adolescents :
Il n’existe que peu de données chez les enfants de moins de six ans, mais comme la maladie est entièrement pénétrante, le traitement prophylactique doit être envisagé le plus tôt possible. La posologie recommandée est la suivante :
-entre 1 et 6 ans : 25 mg deux fois par jour
-entre 6 et 16 ans, si le poids est inférieur à 57 kg : 25 mg trois fois par jour
-à partir de 16 ans ou si le poids corporel dépasse 57 kg : 50 mg trois fois par jour.
•Femmes enceintes :
Une dose de 25 mg trois fois par jour est généralement efficace, mais elle doit être adaptée en fonction des concentrations plasmatiques et urinaires en cuivre (voir les rubriques 4.4 et 4.6).
Dans tous les cas, la posologie doit être adaptée en fonction du suivi thérapeutique (voir rubrique 4.4).
Wilzin doit être pris à jeun, au moins 1 heure avant ou 2 à 3 heures après les repas. En cas d’intolérance gastrique, survenant fréquemment lors la prise du matin, cette prise peut être retardée
jusqu’au milieu de la matinée, entre le petit déjeuner et le déjeuner. Il est également possible de prendre Wilzin avec un peu de protéines, avec de la viande par exemple (voir rubrique 4.5).
Chez les enfants ne pouvant pas avaler les gélules,
Lors du relais d’un traitement chélateur par Wilzin comme le traitement d’entretien, l’agent chélateur doit être poursuivi et
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.
4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi
L’acétate de zinc dihydraté comme traitement initial des patients symptomatiques n’est pas recommandé en raison de son long délai d’action. Les patients symptomatiques doivent être traités par un agent chélateur dans un premier temps ; lorsque les concentrations en cuivre sont en dessous du seuil toxique et que les patients sont stabilisés d’un point de vue clinique, il est possible d'envisager un traitement d’entretien par Wilzin. Néanmoins, en attendant la production duodénale de métallothionéine induite par le zinc et l’inhibition effective de l'absorption du cuivre qui en résulte, l’administration initiale d'acétate de zinc dihydraté, associée à un agent chélateur, est possible chez les patients symptomatiques.
Bien que rare, une aggravation clinique peut se produire en début de traitement, comme cela a également été décrit avec les agents chélateurs. On ne sait pas si cette aggravation est liée à la mobilisation des réserves de cuivre ou à l'évolution naturelle de la maladie. Il est recommandé de modifier le traitement dans cette situation.
Prendre les précautions nécessaires lors du relais d'un agent chélateur par Wilzin chez des patients présentant une hypertension portale, lorsque ces patients vont bien et que le traitement est bien toléré. Deux patients d’une série de 16 sont morts de décompensation hépatique et d’hypertension portale à un stade avancé après relais de leur traitement par pénicillamine avec un traitement par le zinc.
Suivi thérapeutique
Le traitement vise à maintenir les concentrations en cuivre libre plasmatique (également appelé cuivre plasmatique non lié à la céruléoplasmine) en dessous de 250 microgrammes/l (taux normal : 100 à 150 microgrammes/l) et l'excrétion urinaire en dessous de 125 microgrammes/24 h (taux normal :
< 50 microgrammes/24 heures). Le cuivre plasmatique non lié à la céruléoplasmine est calculé en soustrayant le cuivre lié à la céruléoplasmine du cuivre plasmatique total, sachant que chaque milligramme de céruléoplasmine contient 3 microgrammes de cuivre.
L’excrétion urinaire de cuivre reflète précisément la surcharge en cuivre de l’organisme, uniquement chez les patients qui ne sont pas traités par un agent chélateur. Les concentrations en de cuivre urinaire sont généralement augmentées sous traitement chélateur tel que la pénicillamine ou la trientine.
La mesure du niveau de cuivre hépatique ne peut pas être utilisée pour le suivi thérapeutique car il ne distingue pas le cuivre libre potentiellement toxique du cuivre lié à la métallothionéine.
Chez les patients traités, les dosages urinaires et (ou) plasmatiques du zinc peuvent être utiles pour évaluer l'observance du traitement. Des concentrations en zinc urinaire supérieures à 2 mg/24 heures et de zinc plasmatique supérieurs à 1250 microgrammes/litre indiquent généralement une bonne observance.
Comme avec tous les agents
urinaire doivent être maintenues légèrement au dessus de la limite supérieure de la normale ou à la limite supérieure de la normale (soit 40 à 50 microgrammes/24 heures).
Un suivi biologique comprenant la surveillance des paramètres hématologiques et le dosage des lipoprotéines doit également être réalisé afin de détecter les manifestations précoces d’un déficit en cuivre, tels qu’une anémie et (ou) une leucopénie résultant d’une aplasie médullaire et une diminution du cholestérol HDL et du rapport HDL/cholestérol total.
Dans la mesure où une carence en cuivre peut également entraîner une myéloneuropathie, les médecins doivent se montrer vigilants en cas de symptômes moteurs et sensoriels, pouvant révéler un début de neuropathie ou de myélopathie chez des patients traités par Wilzin.
L’enveloppe de la gélule contient du jaune orangé S (E 110) pouvant provoquer des réactions allergiques.
4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction
Autres agents
Des études pharmacodynamiques ont été réalisées chez des patients atteints de la maladie de Wilson en associant Wilzin (50 mg trois fois par jour) avec l'acide ascorbique (1 g une fois par jour), la pénicillamine (250 mg quatre fois par jour) et la trientine (250 mg quatre fois par jour). Elles n’ont mis en évidence aucun effet global significatif sur le bilan du cuivre bien qu'une légère interaction du zinc avec les chélateurs (pénicillamine et trientine) ait été détectée avec une excrétion fécale diminuée et une excrétion urinaire augmentée du cuivre par rapport au zinc seul. Cela est probablement dû dans une certaine mesure à la formation d’un complexe entre le zinc et le chélateur, réduisant ainsi l’effet des deux substances actives.
Lors du relais d’un traitement chélateur par Wilzin comme traitement d’entretien, l’agent chélateur doit être poursuivi et
Autres médicaments
L’absorption de zinc peut être réduite par les compléments de fer et de calcium, les tétracyclines et les composés phosphorés, alors que le zinc peut réduire l'absorption du fer, des tétracyclines et des fluoroquinolones.
Aliments
Les études de
4.6 Grossesse et allaitement
Grossesse
L’utilisation de zinc au cours d’un nombre limité de grossesses chez des patientes souffrant de maladie de Wilson n’a apparemment révélé aucun effet délétère du zinc pour l’embryon ou le fœtus et pour la mère. Cinq fausses couches et 2 cas d’anomalies congénitales (microcéphalie et insuffisance cardiaque pouvant être corrigée) ont été signalés sur 42 grossesses.
Les études chez l’animal réalisées avec différents sels de zinc n’ont pas montré d’effets délétères directs ou indirects sur la gestation le développement embryonnaire ou fœtal, l’accouchement ou le développement
Il est extrêmement important que les femmes enceintes atteintes de la maladie de Wilson poursuivent leur traitement pendant la grossesse. Le choix du traitement à utiliser, zinc ou agent chélateur, revient
au médecin. Il est nécessaire d’adapter la posologie de façon à ce que le fœtus ne développe pas de déficit en cuivre et une surveillance étroite de la patiente s'impose (voir rubrique 4.4).
Allaitement
Le zinc est excrété dans le lait maternel et un déficit en cuivre induit par le zinc peut se produire chez les bébés nourris au sein. En conséquence, l’allaitement doit être évité pendant le traitement par Wilzin.
4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.
4.8 Effets indésirables
Les effets indésirables signalés sont énumérés
Dans chaque classification de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité :
Classe système/organe | Effets indésirables | |
|
|
|
Affections hématologiques et du système | peu fréquent: | anémie sidéroblastique, leucopénie |
lymphatique |
|
|
|
|
|
Affections | fréquent : | irritation gastrique |
|
|
|
Investigations | fréquent : | élévation des taux sanguins |
|
| d’amylase, de lipase et de |
|
| phosphatase alcaline |
|
|
|
L’anémie peut être
L’effet indésirable le plus fréquent est l’irritation gastrique. Cette irritation est généralement plus importante avec la 1ère dose matinale et disparaît après les premiers jours de traitement. Les symptômes peuvent généralement être soulagés en retardant la première dose vers le milieu de la matinée ou en prenant le médicament avec un peu de protéines.
Une élévation des taux sériques de phosphatase alcaline, amylase et lipase peut se produire après plusieurs semaines de traitement. Ces taux reviennent généralement à des valeurs normales élevées au cours des deux premières années de traitement.
4.9 Surdosage
Trois cas d’intoxication aiguë par surdosage oral due aux sels de zinc (sulfate ou gluconate) ont été publiés. Une femme de 35 ans est décédée le cinquième jour suivant l'ingestion de 6 g de zinc (40 fois la dose thérapeutique proposée). Le décès a été attribué à une insuffisance rénale et une pancréatite hémorragique avec coma hyperglycémique. La même dose n’a provoqué aucun symptôme à part des
vomissements chez un adolescent traité par lavage intestinal orthograde. Chez un autre adolescent ayant ingéré 4 g de zinc, le taux de zinc sérique était d’environ 50 mg/l 5 heures plus tard. Cet adolescent a présenté uniquement des nausées importantes, des vomissements et des vertiges.
Le traitement du surdosage doit comprendre un lavage gastrique ou un vomissement provoqué le plus tôt possible pour éliminer le zinc non absorbé. Il faut envisager un traitement par chélation des métaux lourds si les taux plasmatiques du zinc sont considérablement élevés (> 10 mg/l).
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Autres médicaments des voies digestives et du métabolisme, code ATC : A16AX05.
La maladie de Wilson (dégénérescence hépatolenticulaire) est un déficit métabolique autosomal récessif de l’excrétion hépatique du cuivre dans la bile. L’accumulation de cuivre dans le foie entraîne des lésions hépatocellulaire et finalement une cirrhose. Lorsque la capacité du foie à stocker le cuivre est dépassée, le cuivre est libéré dans la circulation sanguine et s’accumule dans des localisations
Le zinc sous forme de cation constitue la fraction active de l’acétate de zinc dihydraté. Il bloque l’absorption intestinale du cuivre provenant de l’alimentation et la réabsorption du cuivre endogène sécrété. Le zinc induit la formation d’une métallothionéine dans les entérocytes, protéine qui fixe le cuivre, empêchant ainsi son transport dans la circulation sanguine. Le cuivre lié est ensuite éliminé dans les selles après desquamation des cellules intestinales.
Les études pharmacodynamiques du métabolisme du cuivre chez les patients atteints de la maladie de Wilson comportaient la détermination du bilan global du cuivre et l’accumulation de cuivre radiomarqué. Un traitement quotidien comportant 150 mg de Wilzin en trois administrations s’est révélé efficace pour réduire significativement l’absorption du cuivre et pour induire un bilan négatif du cuivre.
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Le zinc agissant sur l’accumulation du cuivre au niveau des cellules intestinales, les évaluations pharmacocinétiques basées sur les taux sanguins du zinc ne fournissent pas de renseignements utiles sur la biodisponibilité du zinc au niveau du site d’action.
Le zinc est absorbé dans l’intestin grêle et la cinétique de son absorption indique une tendance à la saturation à des doses croissantes. L’absorption fractionnaire du zinc est corrélée négativement avec l’accumulation du zinc. Elle varie entre 30 et 60 % avec une prise alimentaire normale (7 à
15 mg/jour) et diminue à 7 % aux doses pharmacologiques de 100 mg/jour.
Dans le sang, environ 80 % du zinc absorbé est distribué dans les érythrocytes, l’essentiel du zinc restant étant lié à l’albumine et aux autres protéines plasmatiques. Le foie constitue la principale réserve de zinc et les taux de zinc hépatique sont accrus pendant le traitement d’entretien par le zinc.
La
5.3 Données de sécurité préclinique
Des études précliniques ont été réalisées avec l’acétate de zinc ainsi que d’autres sels de zinc. Les données pharmacologiques et toxicologiques disponibles ont montré de grandes similitudes entre les sels de zinc et entre les espèces animales.
La DL50 orale est d’environ 300 mg de zinc/kg de poids corporel (environ 100 à 150 fois la dose thérapeutique humaine). Les études de toxicité par administration de doses répétées ont permis de déterminer la DSEO (dose sans effet observé) qui est d’environ 95 mg de zinc/kg de poids corporel (environ 48 fois la dose thérapeutique humaine).
Les résultats des essais in vitro et in vivo laissent penser que le zinc n’a pas d’effet génotoxique pertinent sur le plan clinique.
Les études de toxicologie sur la reproduction, réalisées avec différents sels de zinc, n’ont mis en évidence aucun signe d’embryotoxicité, de fœtotoxicité ou de tératogénicité, qui soit pertinent sur le plan clinique.
Aucune étude conventionnelle de cancérogenèse n’a été réalisée avec l’acétate de zinc dihydraté.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Contenu de la gélule amidon de maïs stéarate de magnésium
Enveloppe de la gélule gélatine
dioxyde de titane (E 171) jaune orangé S (E 110)
Encre d’impression
oxyde de fer noir (E 172) gomme laque
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
3 ans.
6.4 Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur
Flacons blancs en PEHD, avec bouchon en polypropylène et PEHD contenant un morceau de coton de remplissage. Chaque flacon contient 250 gélules.
6.6 Précautions particulières d’élimination
Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Orphan Europe SARL
Immeuble « Le Wilson »
70, avenue du Général de Gaulle
France
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/04/286/002
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 13 octobre 2004
Date de renouvellement de l’autorisation : 13 octobre 2009
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’Agence européenne du médicament (EMEA), http://www.emea.europa.eu.
Commentaires