Wilzin (zinc) – Résumé des caractéristiques du produit - A16AX05

1.DENOMINATION DU MEDICAMENT

Wilzin 25 mg gélules

2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque gélule contient 25 mg de zinc (correspondant à 83,92 mg d'acétate de zinc dihydraté).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

Gélule possédant un corps et une coiffe opaques de couleur bleu d’eau, portant la référence « 93-376 » imprimée.

4.DONNEES CLINIQUES

4.1Indications thérapeutiques

Traitement de la maladie de Wilson.

4.2Posologie et mode d’administration

Le traitement par Wilzin doit être instauré sous le contrôle d'un médecin expérimenté dans la prise en charge de la maladie de Wilson (voir rubrique 4.4). Wilzin est un traitement à vie.

Il n’existe pas de différence de posologie entre les patients symptomatiques et les patients pré- symptomatiques.

Wilzin existe en gélules de 25 mg et de 50 mg.

•Adultes :

La posologie usuelle est de 50 mg 3 fois par jour, avec une dose maximale de 50 mg 5 fois par jour.

•Enfants et adolescents :

Il n’existe que peu de données chez les enfants de moins de six ans, mais comme la maladie est entièrement pénétrante, le traitement prophylactique doit être envisagé le plus tôt possible. La posologie recommandée est la suivante :

-entre 1 et 6 ans : 25 mg deux fois par jour

-entre 6 et 16 ans, si le poids est inférieur à 57 kg : 25 mg trois fois par jour

-à partir de 16 ans ou si le poids corporel dépasse 57 kg : 50 mg trois fois par jour.

•Femmes enceintes :

Une dose de 25 mg trois fois par jour est généralement efficace, mais la posologie doit être adaptée en fonction des concentrations plasmatiques et urinaires en cuivre

•(voir les rubriques 4.4 et 4.6).

Dans tous les cas, la posologie doit être adaptée en fonction du suivi thérapeutique (voir rubrique 4.4).

Wilzin doit être pris à jeun, au moins 1 heure avant ou 2 à 3 heures après les repas. En cas d’intolérance gastrique, survenant fréquemment lors la prise du matin, cette prise peut être retardée jusqu’au milieu de la matinée, entre le petit déjeuner et le déjeuner. Il est également possible de prendre Wilzin avec un peu de protéines, avec de la viande par exemple (voir rubrique 4.5).

Un suivi biologique comprenant la surveillance des paramètres hématologiques et le dosage des lipoprotéines doit également être réalisé afin de détecter les manifestations précoces d’un déficit en cuivre, tels qu’une anémie et (ou) une leucopénie résultant d’une aplasie médullaire et une diminution du cholestérol HDL et du rapport HDL/cholestérol total.

Dans la mesure où une carence en cuivre peut également entraîner une myéloneuropathie, les médecins doivent se montrer vigilants en cas de symptômes moteurs et sensoriels, pouvant révéler un début de neuropathie ou de myélopathie chez des patients traités par Wilzin.

4.5Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Autres agents anti-cuivre

Des études pharmacodynamiques ont été réalisées chez des patients atteints de la maladie de Wilson en associant Wilzin (50 mg trois fois par jour) avec l'acide ascorbique (1 g une fois par jour), la pénicillamine (250 mg quatre fois par jour) et la trientine (250 mg quatre fois par jour). Elles n’ont mis en évidence aucun effet global significatif sur le bilan du cuivre bien qu'une légère interaction du zinc avec les chélateurs (pénicillamine et trientine) ait été détectée avec une excrétion fécale diminuée et une excrétion urinaire augmentée du cuivre par rapport au zinc seul. Cela est probablement dû dans une certaine mesure à la formation d’un complexe entre le zinc et le chélateur, réduisant ainsi l’effet des deux substances actives.

Lors du relais d’un traitement chélateur par Wilzin comme traitement d’entretien, l’agent chélateur doit être poursuivi et co-administré pendant 2 à 3 semaines, c’est-à-dire le temps nécessaire pour que le traitement par zinc produise une induction maximale de la métallothionéine et un blocage complet de l’absorption du cuivre. L’administration d’un agent chélateur et celle de Wilzin doivent être séparées d'au moins 1 heure.

Autres médicaments

L’absorption de zinc peut être réduite par les compléments de fer et de calcium, les tétracyclines et les composés phosphorés, alors que le zinc peut réduire l'absorption du fer, des tétracyclines et des fluoroquinolones.

Aliments

Les études de co-administration de zinc et d’aliments, réalisées chez des volontaires sains, ont montré que l’absorption de zinc était significativement retardée par de nombreux aliments (tels que le pain, les œufs durs, le café et le lait). Les substances contenues dans les aliments, notamment les phytates et les fibres se lient au zinc et l'empêchent de pénétrer dans les cellules intestinales. Cependant, les protéines semblent interférer le moins.

4.6Grossesse et allaitement

Grossesse

L’utilisation de zinc au cours d’un nombre limité de grossesses chez des patientes souffrant de maladie de Wilson n’a apparemment révélé aucun effet délétère du zinc pour l’embryon ou le fœtus et pour la mère. Cinq fausses couches et 2 cas d’anomalies congénitales (microcéphalie et insuffisance cardiaque pouvant être corrigée) ont été signalés sur 42 grossesses.

Les études chez l’animal réalisées avec différents sels de zinc n’ont pas montré d’effets délétères directs ou indirects sur la gestation le développement embryonnaire ou fœtal, l’accouchement ou le développement post-natal (voir rubrique 5.3).

Il est extrêmement important que les femmes enceintes atteintes de la maladie de Wilson poursuivent leur traitement pendant la grossesse. Le choix du traitement à utiliser, zinc ou agent chélateur, revient au médecin. Il est nécessaire d’adapter la posologie de façon à ce que le fœtus ne développe pas de déficit en cuivre et une surveillance étroite de la patiente s'impose (voir rubrique 4.4).

Allaitement

Le zinc est excrété dans le lait maternel et un déficit en cuivre induit par le zinc peut se produire chez

les bébés nourris au sein. En conséquence, l’allaitement doit être évité pendant le traitement par Wilzin.

4.7Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.

4.8Effets indésirables

Les effets indésirables signalés sont énumérés ci-après, par classe de système / organe et par fréquence. Les fréquences sont définies ainsi : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥1/1 000 à < 1/100), rare (≥1/10 000 à <1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Dans chaque classification de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

L’anémie peut être micro-, normo- ou macrocytaire et est souvent associée à une leucopénie. L’examen de la moelle osseuse révèle généralement des « sidéroblastes en couronne » caractéristiques (c’est-à-dire des globules rouges en développement contenant des mitochondries périnucléaires regorgeant de fer). Ils peuvent constituer les manifestations précoces d’un déficit en cuivre. La récupération peut être rapide après réduction de la posologie en zinc. Toutefois, il faut les distinguer des anémies hémolytiques qui surviennent fréquemment lorsque le taux de cuivre sérique libre est élevé si la maladie de Wilson n’est pas contrôlée.

L’effet indésirable le plus fréquent est l’irritation gastrique. Cette irritation est généralement plus importante avec la 1ère dose matinale et disparaît après les premiers jours de traitement. Les symptômes peuvent généralement être soulagés en retardant la première dose vers le milieu de la matinée ou en prenant le médicament avec un peu de protéines.

Une élévation des taux sériques de phosphatase alcaline, amylase et lipase peut se produire après plusieurs semaines de traitement. Ces taux reviennent généralement à des valeurs normales élevées au cours des deux premières années de traitement.

4.9Surdosage

Trois cas d’intoxication aiguë par surdosage oral survenue avec les sels de zinc (sulfate ou gluconate) ont été publiés. Une femme de 35 ans est décédée le cinquième jour suivant l'ingestion de 6 g de zinc (40 fois la dose thérapeutique proposée). Le décès a été attribué à une insuffisance rénale et une pancréatite hémorragique avec coma hyperglycémique. La même dose n’a provoqué aucun symptôme à part des vomissements chez un adolescent traité par lavage intestinal orthograde. Chez un autre adolescent ayant ingéré 4 g de zinc, le taux de zinc sérique était d’environ 50 mg/l 5 heures plus tard. Cet adolescent a présenté uniquement des nausées importantes, des vomissements et des vertiges.

Le traitement du surdosage doit comprendre un lavage gastrique ou un vomissement provoqué le plus tôt possible pour éliminer le zinc non absorbé. Il faut envisager un traitement par chélation des métaux lourds si les taux plasmatiques du zinc sont considérablement élevés (> 10 mg/l).

5.PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Autres médicaments des voies digestives et du métabolisme, code ATC : A16AX05.

La maladie de Wilson (dégénérescence hépatolenticulaire) est un déficit métabolique autosomal récessif de l’excrétion hépatique du cuivre dans la bile. L’accumulation de cuivre dans le foie entraîne des lésions hépatocellulaire et finalement une cirrhose. Lorsque la capacité du foie à stocker le cuivre est dépassée, le cuivre est libéré dans la circulation sanguine et s’accumule dans des localisations extra-hépatiques comme le cerveau, ce qui provoque des troubles moteurs et des manifestations psychiatriques. Les patients peuvent présenter des symptômes cliniques essentiellement hépatiques, neurologiques ou psychiatriques.

Le zinc sous forme de cation constitue la fraction active de l’acétate de zinc dihydraté. Il bloque l’absorption intestinale du cuivre provenant de l’alimentation et la réabsorption du cuivre endogène sécrété. Le zinc induit la formation d’une métallothionéine dans les entérocytes, protéine qui fixe le cuivre, empêchant ainsi son transport dans la circulation sanguine. Le cuivre lié est ensuite éliminé dans les selles après desquamation des cellules intestinales.

Les études pharmacodynamiques du métabolisme du cuivre chez les patients atteints de la maladie de Wilson comportaient la détermination du bilan global du cuivre et l’accumulation de cuivre radiomarqué. Un traitement quotidien comportant 150 mg de Wilzin en trois administrations s’est révélé efficace pour réduire significativement l’absorption du cuivre et pour induire un bilan négatif du cuivre.

5.2Propriétés pharmacocinétiques

Le zinc agissant sur l’accumulation du cuivre au niveau des cellules intestinales, les évaluations pharmacocinétiques basées sur les taux sanguins du zinc ne fournissent pas de renseignements utiles sur la biodisponibilité du zinc au niveau du site d’action.

Le zinc est absorbé dans l’intestin grêle et la cinétique de son absorption indique une tendance à la saturation à des doses croissantes. L’absorption fractionnaire du zinc est corrélée négativement avec l’accumulation du zinc. Elle varie entre 30 et 60 % avec une prise alimentaire normale (7 à

15 mg/jour) et diminue à 7 % aux doses pharmacologiques de 100 mg/jour.

Dans le sang, environ 80 % du zinc absorbé est distribué dans les érythrocytes, l’essentiel du zinc restant étant lié à l’albumine et aux autres protéines plasmatiques. Le foie constitue la principale réserve de zinc et les taux de zinc hépatique sont accrus pendant le traitement d’entretien par le zinc.

La demi-vie d’élimination plasmatique du zinc chez les sujets sains est d’environ 1 heure après une dose de 45 mg. L’élimination du zinc résulte essentiellement d’une excrétion fécale. L’élimination dans l’urine et la sueur est relativement faible. L’excrétion fécale est due en majeure partie au passage du zinc non absorbé, mais elle résulte également de la sécrétion intestinale endogène.

5.3Données de sécurité préclinique

Des études précliniques ont été réalisées avec l’acétate de zinc ainsi que d’autres sels de zinc. Les données pharmacologiques et toxicologiques disponibles ont montré de grandes similitudes entre les sels de zinc et entre les espèces animales.

La DL50 orale est d’environ 300 mg de zinc/kg de poids corporel (environ 100 à 150 fois la dose thérapeutique humaine). Les études de toxicité par administration de doses répétées ont permis de déterminer la DSEO (dose sans effet observé) qui est d’environ 95 mg de zinc/kg de poids corporel (environ 48 fois la dose thérapeutique humaine).

Les résultats des essais in vitro et in vivo laissent penser que le zinc n’a pas d’effet génotoxique pertinent sur le plan clinique.

Les études de toxicologie sur la reproduction, réalisées avec différents sels de zinc, n’ont mis en évidence aucun signe d’embryotoxicité, de fœtotoxicité ou de tératogénicité, qui soit pertinent sur le plan clinique.

Aucune étude conventionnelle de cancérogenèse n’a été réalisée avec l’acétate de zinc dihydraté.

6.DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1Liste des excipients

Contenu de la gélule amidon de maïs stéarate de magnésium

Enveloppe de la gélule gélatine

dioxyde de titane (E 171) bleu brillant FCF (E 133)

Encre d’impression

oxyde de fer noir (E 172) gomme laque

6.2Incompatibilités

Sans objet.

6.3Durée de conservation

3 ans.

6.4Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5Nature et contenu de l’emballage extérieur

Flacons blancs en PEHD avec bouchon en polypropylène et PEHD contenant un morceau de coton de remplissage. Chaque flacon contient 250 gélules.

6.6Précautions particulières d’élimination

Pas d’exigences particulières.

7.TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Orphan Europe SARL

Immeuble « Le Wilson »

70, avenue du Général de Gaulle

F-92800 Puteaux

France

8.NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/04/286/001

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 13 octobre 2004

Date de renouvellement de l’autorisation : 13 octobre 2009

10.DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce produit sont disponibles sur le site Internet de l’Agence européenne du médicament (EMEA), http://www.emea.europa.eu.

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Wilzin 50 mg gélules

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque gélule contient 50 mg de zinc (correspondant à 167,84 mg d'acétate de zinc dihydraté).

Excipients :

Chaque gélule contient 1,75 mg de jaune orangé S (E110).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

Gélule possédant un corps et une coiffe opaques de couleur orange, portant la référence « 93-377 » imprimée.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Traitement de la maladie de Wilson.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement par Wilzin doit être instauré sous le contrôle d'un médecin expérimenté dans la prise en charge de la maladie de Wilson (voir rubrique 4.4). Wilzin est un traitement à vie.

Il n’existe pas de différence de posologie entre les patients symptomatiques et les patients pré- symptomatiques.

Wilzin existe en gélules de 25 mg et de 50 mg.

•Adultes :

La posologie usuelle est de 50 mg 3 fois par jour, avec une dose maximale de 50 mg 5 fois par jour.

•Enfants et adolescents :

Il n’existe que peu de données chez les enfants de moins de six ans, mais comme la maladie est entièrement pénétrante, le traitement prophylactique doit être envisagé le plus tôt possible. La posologie recommandée est la suivante :

-entre 1 et 6 ans : 25 mg deux fois par jour

-entre 6 et 16 ans, si le poids est inférieur à 57 kg : 25 mg trois fois par jour

-à partir de 16 ans ou si le poids corporel dépasse 57 kg : 50 mg trois fois par jour.

•Femmes enceintes :

Une dose de 25 mg trois fois par jour est généralement efficace, mais elle doit être adaptée en fonction des concentrations plasmatiques et urinaires en cuivre (voir les rubriques 4.4 et 4.6).

Dans tous les cas, la posologie doit être adaptée en fonction du suivi thérapeutique (voir rubrique 4.4).

Wilzin doit être pris à jeun, au moins 1 heure avant ou 2 à 3 heures après les repas. En cas d’intolérance gastrique, survenant fréquemment lors la prise du matin, cette prise peut être retardée

jusqu’au milieu de la matinée, entre le petit déjeuner et le déjeuner. Il est également possible de prendre Wilzin avec un peu de protéines, avec de la viande par exemple (voir rubrique 4.5).

Chez les enfants ne pouvant pas avaler les gélules, celles-ci doivent être ouvertes et leur contenu mis en suspension dans un peu d’eau (qui peut être sucrée ou aromatisée avec un sirop).

Lors du relais d’un traitement chélateur par Wilzin comme le traitement d’entretien, l’agent chélateur doit être poursuivi et co-administré pendant 2 à 3 semaines, c’est-à-dire le temps nécessaire pour que le traitement par le zinc produise une induction maximale de la métallothionéine et un blocage complet de l’absorption du cuivre. L’administration de l’agent chélateur et celle de Wilzin doivent être séparées d'au moins 1 heure.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi

L’acétate de zinc dihydraté comme traitement initial des patients symptomatiques n’est pas recommandé en raison de son long délai d’action. Les patients symptomatiques doivent être traités par un agent chélateur dans un premier temps ; lorsque les concentrations en cuivre sont en dessous du seuil toxique et que les patients sont stabilisés d’un point de vue clinique, il est possible d'envisager un traitement d’entretien par Wilzin. Néanmoins, en attendant la production duodénale de métallothionéine induite par le zinc et l’inhibition effective de l'absorption du cuivre qui en résulte, l’administration initiale d'acétate de zinc dihydraté, associée à un agent chélateur, est possible chez les patients symptomatiques.

Bien que rare, une aggravation clinique peut se produire en début de traitement, comme cela a également été décrit avec les agents chélateurs. On ne sait pas si cette aggravation est liée à la mobilisation des réserves de cuivre ou à l'évolution naturelle de la maladie. Il est recommandé de modifier le traitement dans cette situation.

Prendre les précautions nécessaires lors du relais d'un agent chélateur par Wilzin chez des patients présentant une hypertension portale, lorsque ces patients vont bien et que le traitement est bien toléré. Deux patients d’une série de 16 sont morts de décompensation hépatique et d’hypertension portale à un stade avancé après relais de leur traitement par pénicillamine avec un traitement par le zinc.

Suivi thérapeutique

Le traitement vise à maintenir les concentrations en cuivre libre plasmatique (également appelé cuivre plasmatique non lié à la céruléoplasmine) en dessous de 250 microgrammes/l (taux normal : 100 à 150 microgrammes/l) et l'excrétion urinaire en dessous de 125 microgrammes/24 h (taux normal :

< 50 microgrammes/24 heures). Le cuivre plasmatique non lié à la céruléoplasmine est calculé en soustrayant le cuivre lié à la céruléoplasmine du cuivre plasmatique total, sachant que chaque milligramme de céruléoplasmine contient 3 microgrammes de cuivre.

L’excrétion urinaire de cuivre reflète précisément la surcharge en cuivre de l’organisme, uniquement chez les patients qui ne sont pas traités par un agent chélateur. Les concentrations en de cuivre urinaire sont généralement augmentées sous traitement chélateur tel que la pénicillamine ou la trientine.

La mesure du niveau de cuivre hépatique ne peut pas être utilisée pour le suivi thérapeutique car il ne distingue pas le cuivre libre potentiellement toxique du cuivre lié à la métallothionéine.

Chez les patients traités, les dosages urinaires et (ou) plasmatiques du zinc peuvent être utiles pour évaluer l'observance du traitement. Des concentrations en zinc urinaire supérieures à 2 mg/24 heures et de zinc plasmatique supérieurs à 1250 microgrammes/litre indiquent généralement une bonne observance.

Comme avec tous les agents anti-cuivre, tout surdosage peut entraîner un risque de déficit en cuivre, particulièrement nocif chez les enfants et les femmes enceintes car le cuivre est nécessaire à la croissance et au développement mental. Dans ces groupes de patients, les concentrations en cuivre

urinaire doivent être maintenues légèrement au dessus de la limite supérieure de la normale ou à la limite supérieure de la normale (soit 40 à 50 microgrammes/24 heures).

Un suivi biologique comprenant la surveillance des paramètres hématologiques et le dosage des lipoprotéines doit également être réalisé afin de détecter les manifestations précoces d’un déficit en cuivre, tels qu’une anémie et (ou) une leucopénie résultant d’une aplasie médullaire et une diminution du cholestérol HDL et du rapport HDL/cholestérol total.

Dans la mesure où une carence en cuivre peut également entraîner une myéloneuropathie, les médecins doivent se montrer vigilants en cas de symptômes moteurs et sensoriels, pouvant révéler un début de neuropathie ou de myélopathie chez des patients traités par Wilzin.

L’enveloppe de la gélule contient du jaune orangé S (E 110) pouvant provoquer des réactions allergiques.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Autres agents anti-cuivre

Des études pharmacodynamiques ont été réalisées chez des patients atteints de la maladie de Wilson en associant Wilzin (50 mg trois fois par jour) avec l'acide ascorbique (1 g une fois par jour), la pénicillamine (250 mg quatre fois par jour) et la trientine (250 mg quatre fois par jour). Elles n’ont mis en évidence aucun effet global significatif sur le bilan du cuivre bien qu'une légère interaction du zinc avec les chélateurs (pénicillamine et trientine) ait été détectée avec une excrétion fécale diminuée et une excrétion urinaire augmentée du cuivre par rapport au zinc seul. Cela est probablement dû dans une certaine mesure à la formation d’un complexe entre le zinc et le chélateur, réduisant ainsi l’effet des deux substances actives.

Lors du relais d’un traitement chélateur par Wilzin comme traitement d’entretien, l’agent chélateur doit être poursuivi et co-administré pendant 2 à 3 semaines, c’est-à-dire le temps nécessaire pour que le traitement par zinc produise une induction maximale de la métallothionéine et un blocage complet de l’absorption du cuivre. L’administration d’un agent chélateur et celle de Wilzin doivent être séparées d'au moins 1 heure.

Autres médicaments

L’absorption de zinc peut être réduite par les compléments de fer et de calcium, les tétracyclines et les composés phosphorés, alors que le zinc peut réduire l'absorption du fer, des tétracyclines et des fluoroquinolones.

Aliments

Les études de co-administration de zinc et d’aliments, réalisées chez des volontaires sains, ont montré que l’absorption de zinc était significativement retardée par de nombreux aliments (tels que le pain, les œufs durs, le café et le lait). Les substances contenues dans les aliments, notamment les phytates et les fibres se lient au zinc et l'empêchent de pénétrer dans les cellules intestinales. Cependant, les protéines semblent interférer le moins.

4.6 Grossesse et allaitement

Grossesse

L’utilisation de zinc au cours d’un nombre limité de grossesses chez des patientes souffrant de maladie de Wilson n’a apparemment révélé aucun effet délétère du zinc pour l’embryon ou le fœtus et pour la mère. Cinq fausses couches et 2 cas d’anomalies congénitales (microcéphalie et insuffisance cardiaque pouvant être corrigée) ont été signalés sur 42 grossesses.

Les études chez l’animal réalisées avec différents sels de zinc n’ont pas montré d’effets délétères directs ou indirects sur la gestation le développement embryonnaire ou fœtal, l’accouchement ou le développement post-natal (voir rubrique 5.3).

Il est extrêmement important que les femmes enceintes atteintes de la maladie de Wilson poursuivent leur traitement pendant la grossesse. Le choix du traitement à utiliser, zinc ou agent chélateur, revient

au médecin. Il est nécessaire d’adapter la posologie de façon à ce que le fœtus ne développe pas de déficit en cuivre et une surveillance étroite de la patiente s'impose (voir rubrique 4.4).

Allaitement

Le zinc est excrété dans le lait maternel et un déficit en cuivre induit par le zinc peut se produire chez les bébés nourris au sein. En conséquence, l’allaitement doit être évité pendant le traitement par Wilzin.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.

4.8 Effets indésirables

Les effets indésirables signalés sont énumérés ci-après, par classe de système / organe et par fréquence. Les fréquences sont définies ainsi : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥1/1 000 à < 1/100), rare (≥1/10 000 à 1<1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Dans chaque classification de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité :

L’anémie peut être micro-, normo- ou macrocytaire et est souvent associée à une leucopénie. L’examen de la moelle osseuse révèle généralement des « sidéroblastes en couronne » caractéristiques (c’est-à-dire des globules rouges en développement contenant des mitochondries périnucléaires regorgeant de fer). Ils peuvent constituer les manifestations précoces d’un déficit en cuivre. La récupération peut être rapide après réduction de la posologie en zinc. Toutefois, il faut les distinguer des anémies hémolytiques qui surviennent fréquemment lorsque le taux de cuivre sérique libre est élevé si la maladie de Wilson n’est pas contrôlée.

L’effet indésirable le plus fréquent est l’irritation gastrique. Cette irritation est généralement plus importante avec la 1ère dose matinale et disparaît après les premiers jours de traitement. Les symptômes peuvent généralement être soulagés en retardant la première dose vers le milieu de la matinée ou en prenant le médicament avec un peu de protéines.

Une élévation des taux sériques de phosphatase alcaline, amylase et lipase peut se produire après plusieurs semaines de traitement. Ces taux reviennent généralement à des valeurs normales élevées au cours des deux premières années de traitement.

4.9 Surdosage

Trois cas d’intoxication aiguë par surdosage oral due aux sels de zinc (sulfate ou gluconate) ont été publiés. Une femme de 35 ans est décédée le cinquième jour suivant l'ingestion de 6 g de zinc (40 fois la dose thérapeutique proposée). Le décès a été attribué à une insuffisance rénale et une pancréatite hémorragique avec coma hyperglycémique. La même dose n’a provoqué aucun symptôme à part des

vomissements chez un adolescent traité par lavage intestinal orthograde. Chez un autre adolescent ayant ingéré 4 g de zinc, le taux de zinc sérique était d’environ 50 mg/l 5 heures plus tard. Cet adolescent a présenté uniquement des nausées importantes, des vomissements et des vertiges.

Le traitement du surdosage doit comprendre un lavage gastrique ou un vomissement provoqué le plus tôt possible pour éliminer le zinc non absorbé. Il faut envisager un traitement par chélation des métaux lourds si les taux plasmatiques du zinc sont considérablement élevés (> 10 mg/l).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Autres médicaments des voies digestives et du métabolisme, code ATC : A16AX05.

La maladie de Wilson (dégénérescence hépatolenticulaire) est un déficit métabolique autosomal récessif de l’excrétion hépatique du cuivre dans la bile. L’accumulation de cuivre dans le foie entraîne des lésions hépatocellulaire et finalement une cirrhose. Lorsque la capacité du foie à stocker le cuivre est dépassée, le cuivre est libéré dans la circulation sanguine et s’accumule dans des localisations extra-hépatiques comme le cerveau, ce qui provoque des troubles moteurs et des manifestations psychiatriques. Les patients peuvent présenter des symptômes cliniques essentiellement hépatiques, neurologiques ou psychiatriques.

Le zinc sous forme de cation constitue la fraction active de l’acétate de zinc dihydraté. Il bloque l’absorption intestinale du cuivre provenant de l’alimentation et la réabsorption du cuivre endogène sécrété. Le zinc induit la formation d’une métallothionéine dans les entérocytes, protéine qui fixe le cuivre, empêchant ainsi son transport dans la circulation sanguine. Le cuivre lié est ensuite éliminé dans les selles après desquamation des cellules intestinales.

Les études pharmacodynamiques du métabolisme du cuivre chez les patients atteints de la maladie de Wilson comportaient la détermination du bilan global du cuivre et l’accumulation de cuivre radiomarqué. Un traitement quotidien comportant 150 mg de Wilzin en trois administrations s’est révélé efficace pour réduire significativement l’absorption du cuivre et pour induire un bilan négatif du cuivre.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Le zinc agissant sur l’accumulation du cuivre au niveau des cellules intestinales, les évaluations pharmacocinétiques basées sur les taux sanguins du zinc ne fournissent pas de renseignements utiles sur la biodisponibilité du zinc au niveau du site d’action.

Le zinc est absorbé dans l’intestin grêle et la cinétique de son absorption indique une tendance à la saturation à des doses croissantes. L’absorption fractionnaire du zinc est corrélée négativement avec l’accumulation du zinc. Elle varie entre 30 et 60 % avec une prise alimentaire normale (7 à

15 mg/jour) et diminue à 7 % aux doses pharmacologiques de 100 mg/jour.

Dans le sang, environ 80 % du zinc absorbé est distribué dans les érythrocytes, l’essentiel du zinc restant étant lié à l’albumine et aux autres protéines plasmatiques. Le foie constitue la principale réserve de zinc et les taux de zinc hépatique sont accrus pendant le traitement d’entretien par le zinc.

La demi-vie d’élimination plasmatique du zinc chez les sujets sains est d’environ 1 heure après une dose de 45 mg. L’élimination du zinc résulte essentiellement d’une excrétion fécale. L’élimination dans l’urine et la sueur est relativement faible. L’excrétion fécale est due en majeure partie au passage du zinc non absorbé, mais elle résulte également de la sécrétion intestinale endogène.

5.3 Données de sécurité préclinique

Des études précliniques ont été réalisées avec l’acétate de zinc ainsi que d’autres sels de zinc. Les données pharmacologiques et toxicologiques disponibles ont montré de grandes similitudes entre les sels de zinc et entre les espèces animales.

La DL50 orale est d’environ 300 mg de zinc/kg de poids corporel (environ 100 à 150 fois la dose thérapeutique humaine). Les études de toxicité par administration de doses répétées ont permis de déterminer la DSEO (dose sans effet observé) qui est d’environ 95 mg de zinc/kg de poids corporel (environ 48 fois la dose thérapeutique humaine).

Les résultats des essais in vitro et in vivo laissent penser que le zinc n’a pas d’effet génotoxique pertinent sur le plan clinique.

Les études de toxicologie sur la reproduction, réalisées avec différents sels de zinc, n’ont mis en évidence aucun signe d’embryotoxicité, de fœtotoxicité ou de tératogénicité, qui soit pertinent sur le plan clinique.

Aucune étude conventionnelle de cancérogenèse n’a été réalisée avec l’acétate de zinc dihydraté.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Contenu de la gélule amidon de maïs stéarate de magnésium

Enveloppe de la gélule gélatine

dioxyde de titane (E 171) jaune orangé S (E 110)

Encre d’impression

oxyde de fer noir (E 172) gomme laque

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

3 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Flacons blancs en PEHD, avec bouchon en polypropylène et PEHD contenant un morceau de coton de remplissage. Chaque flacon contient 250 gélules.

6.6 Précautions particulières d’élimination

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Orphan Europe SARL

Immeuble « Le Wilson »

70, avenue du Général de Gaulle

F-92800 Puteaux

France

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/04/286/002

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 13 octobre 2004

Date de renouvellement de l’autorisation : 13 octobre 2009

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’Agence européenne du médicament (EMEA), http://www.emea.europa.eu.