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Xadago (safinamide methanesulfonate) – Résumé des caractéristiques du produit - N04B

Updated on site: 10-Oct-2017

Nom du médicamentXadago
Code ATCN04B
Substancesafinamide methanesulfonate
FabricantZambon SpA

Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

1.DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Xadago 50 mg comprimés pelliculés

Xadago 100 mg comprimés pelliculés

2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Xadago 50 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient du méthanesulfonate de safinamide équivalent à 50 mg de safinamide.

Xadago 100 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient du méthanesulfonate de safinamide équivalent à 100 mg de safinamide.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé (comprimé)

Xadago 50 mg comprimés pelliculés

Comprimé pelliculé rond, biconcave, de 7 mm de diamètre, de couleur orange à cuivrée avec effet brillant métallisé, portant l’inscription du dosage « 50 » gravée sur un côté du comprimé.

Xadago 100 mg comprimés pelliculés

Comprimé pelliculé rond, biconcave, de 9 mm de diamètre, de couleur orange à cuivrée avec effet brillant métallisé, portant l’inscription du dosage « 100 » gravée sur un côté du comprimé.

4.DONNÉES CLINIQUES

4.1.Indications thérapeutiques

Xadago est indiqué en association à une dose stable de Lévodopa (L-dopa) seule ou en association avec d’autres médicaments antiparkinsoniens chez des patients adultes atteints d’une maladie de Parkinson (MP) idiopathique fluctuant à un stade intermédiaire ou avancé de la maladie.

4.2.Posologie et mode d’administration

Posologie

Le traitement par Xadago doit être démarré à la dose de 50 mg par jour. Cette dose quotidienne peut être augmentée jusqu’à 100 mg/jour selon la réponse clinique individuelle.

Si une dose est oubliée la dose suivante doit être prise à l’heure habituelle le jour suivant.

Personnes âgées

Aucune modification de la posologie n’est requise pour les patients âgés.

L’expérience de l’utilisation du safinamide chez des patients âgés de plus de 75 ans est limitée.

Insuffisance hépatique

L’utilisation de Xadago chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique sévère est contre- indiquée (voir rubrique 4.3). Aucune modification de la posologie n’est requise chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère. La dose la plus faible de 50 mg/jour est recommandée pour les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée. Si l’insuffisance hépatique évolue d’une intensité modérée à sévère, le traitement par Xadago doit être arrêté (voir rubrique 4.4).

Insuffisance rénale

Aucune adaptation de la posologie n’est requise pour les patients atteints d’une insuffisance rénale.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité du safinamide chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

Voie orale.

Xadago doit être pris avec de l’eau.

Xadago peut être pris au moment ou en dehors de repas.

4.3.Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Traitement concomitant avec d’autres inhibiteurs de la monoamine oxydase (MAO) (voir rubriques 4.4 et 4.5).

En association avec la péthidine (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.2).

Chez des patients albinos, atteints de dégénérescence rétinienne, d’uvéite, de rétinopathie héréditaire ou de rétinopathie diabétique sévère évolutive (voir rubriques 4.4 et 5.3).

4.4.Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Mise en garde générale

En général, Xadago peut être utilisé avec des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) à la dose efficace la plus faible en surveillant l’apparition de symptômes sérotoninergiques. L’utilisation concomitante de Xadago et de fluoxétine ou de fluvoxamine doit être évitée, ou si le traitement concomitant est nécessaire, ces médicaments doivent être utilisés à faibles doses (voir rubrique 4.5). Une période de sevrage correspondant à 5 demi-vies de l’ISRS utilisé précédemment doit être envisagée avant l’instauration du traitement par safinamide.

Un délai d’au moins 7 jours doit être respecté entre l’arrêt de Xadago et l’instauration du traitement par inhibiteurs de la MAO ou péthidine (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Insuffisance hépatique

Lors de l’instauration du traitement par Xadago chez des patients atteints d’insuffisance hépatique modérée une attention particulière est nécessaire. Si l’insuffisance hépatique évolue d’une intensité modérée à sévère, le traitement par Xadago doit être arrêté (voir rubriques 4.2, 4.3 et 5.2).

Possibilité de dégénérescence rétinienne chez les patients ayant présenté ou ayant une maladie de la rétine

Xadago ne doit pas être administré aux patients présentant des antécédents ophtalmologiques pouvant les exposer à un risque accru d’éventuels effets sur la rétine (par ex., patients albinos, antécédents familiaux de maladie héréditaire de la rétine, rétinite pigmentaire, rétinopathies actives ou uvéite), voir rubriques 4.3 et 5.3.

Trouble du contrôle des impulsions (TCI)

Un trouble du contrôle des impulsions peut se manifester chez les patients traités par agonistes de la dopamine et/ou traitement dopaminergique. Certains cas de TCI ont également été observés avec d’autres inhibiteurs de la MAO. Le traitement par safinamide n’a pas été associé à une augmentation de la survenue de TCI.

Les patients et soignants doivent être informés des symptômes comportementaux associés au TCI qui ont été observés chez les patients traités par inhibiteurs de la MAO, notamment des cas de compulsions, pensées obsessionnelles, jeu pathologique, augmentation de la libido, hypersexualité, comportement impulsif et dépenses ou achats compulsifs.

Effets secondaires dopaminergiques

Le safinamide utilisé comme traitement adjuvant à la lévodopa peut augmenter les effets secondaires de la lévodopa, et toute dyskinésie préexistante peut être exacerbée, ce qui nécessite de diminuer les doses de la lévodopa. Cet effet n’a pas été observé lorsque le safinamide a été utilisé comme traitement adjuvant à des agonistes de la dopamine chez des patients atteints de la maladie de Parkinson à un stade précoce.

4.5.Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Interactions médicamenteuses pharmacodynamiques in vivo et in vitro

Inhibiteurs de la MAO et péthidine

Xadago ne doit pas être administré avec d’autres inhibiteurs de la MAO (dont le moclobémide) en raison d’un risque d’inhibition non sélective de la MAO pouvant entraîner une crise d’hypertension (voir rubrique 4.3).

Des effets indésirables graves ont été rapportées avec l’utilisation concomitante de péthidine et d’inhibiteurs de la MAO. S’agissant peut-être d’un effet de classe, l’administration concomitante de Xadago et de péthidine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Des interactions médicamenteuses lors de l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de la MAO et de médicaments sympathomimétiques ont été rapportées. En raison de l’activité inhibitrice de la MAO du safinamide, l’administration concomitante de Xadago et d’agents sympathomimétiques, tels que ceux présents dans les décongestionnants nasaux et oraux ou les médicaments contre le rhume contenant de l’éphédrine ou de la pseudoéphédrine, requiert de la prudence (voir rubrique 4.4).

Dextrométhorphane

Des interactions médicamenteuses lors de l’utilisation concomitante de dextrométhorphane et d’inhibiteurs non sélectifs de la MAO ont été rapportées. En raison de l’activité inhibitrice de la MAO du safinamide, l’administration concomitante de Xadago et de dextrométhorphane n’est pas recommandée, ou si un traitement concomitant est nécessaire, il doit être utilisé avec prudence (voir rubrique 4.4).

Antidépresseurs

L’utilisation concomitante de Xadago avec la fluoxétine ou la fluvoxamine doit être évitée (voir rubrique 4.4), cette précaution se base sur la survenue d’effets indésirables graves (par ex., syndrome sérotoninergique) qui, bien que rares, se sont produits lorsque des ISRS et du dextrométhorphane ont été utilisés avec des inhibiteurs de MAO. Si nécessaire, l’utilisation concomitante de ces médicaments doit s’effectuer à la dose minimale efficace. Une période de sevrage correspondant aux 5 demi-vies de l’ISRS utilisé précédemment doit être envisagée avant d’instaurer le traitement par Xadago.

Des effets indésirables graves ont été signalés avec l’utilisation concomitante d’inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), d’inhibiteurs de la recapture de sérotonine et de la norépinéphrine (IRSN), d’antidépresseurs tricycliques/tétracycliques et d’inhibiteurs de la MAO (voir rubrique 4.4).

Étant donné l’activité inhibitrice sélective et réversible de la MAO-B du safinamide, les antidépresseurs peuvent être administrés mais utilisés aux doses les plus faibles nécessaires.

Interaction entre tyramine et safinamide

Les résultats de trois études d’exposition à la tyramine - une par voie intraveineuse et deux courtes par voie orale, ainsi que les résultats d’une surveillance à domicile de la tension artérielle après les repas lors d’une administration chronique dans deux essais thérapeutiques menés chez des patients atteints de la maladie de Parkinson, n’ont décelé aucune augmentation cliniquement significative de la tension artérielle. Trois études thérapeutiques menées chez des patients atteints de la maladie de Parkinson sans aucune restriction relative à la tyramine n’ont pas non plus décelé de preuve d’augmentation de la puissance de la tyramine. Xadago peut donc être utilisé en toute sécurité sans aucune restriction de la tyramine alimentaire.

Interactions médicamenteuses pharmacocinétiques in vivo et in vitro

Aucun effet sur la clairance du safinamide n’a été observé chez les patients atteints de MP recevant du safinamide comme traitement adjuvant à la L-dopa chronique et/ou à des agonistes-DA et le traitement par safinamide n’a pas modifié le profil pharmacocinétique de la L-dopa co-administrée.

Dans une étude d’interactions médicamenteuses in vivo effectuée avec le kétoconazole, il n’y a pas eu d’effet cliniquement pertinent sur les taux de safinamide. Des études menées chez l’homme évaluant l’interaction du safinamide avec les substrats des CYP1A2 et CYP3A4 (caféine et midazolam), n’ont pas démontré d’effets cliniquement significatifs sur le profil pharmacocinétique du safinamide. Cela correspond aux résultats des tests in vitro dans lesquels aucune induction ou inhibition des CYP par le safinamide n’a été observée. Il a également été démontré que les enzymes CYP jouent un rôle mineur dans la biotransformation du safinamide (voir rubrique 5.2).

In vitro, le safinamide peut inhiber de manière transitoire le BCRP. Cependant, dans une étude d’interaction médicamenteuse réalisée avec le diclofénac chez l’homme, aucune interaction significative n’a été observée. En conséquence, aucune précaution n’est nécessaire lorsque du safinamide est administré avec des médicaments qui sont des substrats du BCRP (par ex., pitavastatine, pravastatine, ciprofloxacine, méthotrexate, topotécan, diclofénac ou glyburide).

Le safinamide est pratiquement exclusivement éliminé par métabolisme, largement par des amidases à capacité élevée qui n’ont pas encore été caractérisées. Le safinamide est éliminé principalement par voie urinaire. Dans des microsomes de foie humain (MFH), l’étape de N-désalkylation semble être catalysée par le CYP3A4 car la clairance de safinamide dans les MFH était inhibée par le kétoconazole à 90 %. À l’heure actuelle, il n’y a aucun médicament commercialisé connu pour causer des interactions médicamenteuses cliniquement significatives par le biais de l’inhibition ou l’induction d’enzymes amidases.

A des concentrations cliniquement pertinentes dans la veine porte le safinamide inhibe in vitro l’OCT1. Par conséquent, la prudence est nécessaire lorsque du safinamide est pris de façon concomitante avec des médicaments qui sont des substrats de l’OCT1 et dont le Tmax est similaire à celui du safinamide (2 heures) (par exemple la metformine, l'aciclovir, le ganciclovir), car l’exposition à ces substrats pourrait être augmentée.

Le métabolite NW-1153 est un substrat pour l’OAT3 à des concentrations cliniquement pertinentes. Les médicaments qui sont des inhibiteurs de l’OAT3 administrés en concomitance avec le safinamide peuvent diminuer les taux de NW-1153, c’est-à-dire, augmenter ainsi son exposition systémique. L’exposition systémique du NW-1153 est faible (1/10 du safinamide parent). Cette augmentation potentielle de ses concentrations a très probablement peu de pertinence clinique car le NW-1153, le premier produit dans la voie du métabolisme, est transformé ultérieurement en métabolites secondaire et tertiaire.

Population pédiatrique

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

4.6.Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

Xadago ne doit pas être administré chez les femmes en âge de procréer sauf en cas d’utilisation d’un moyen de contraception efficace.

Grossesse

Il n’existe pas de données sur l’utilisation du safinamide chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence des effets indésirables lors de l’exposition au safinamide pendant la grossesse ou l’allaitement (voir rubrique 5.3). Il doit être recommandé aux femmes en âge de procréer d’éviter une grossesse durant le traitement par le safinamide. Xadago ne doit pas être administré pendant la grossesse.

Allaitement

Il est attendu que le safinamide soit excrété dans le lait maternel, car des effets indésirables ont été observés chez les ratons exposés au lait maternel (voir rubrique 5.3). Un risque pour l’enfant allaité ne peut pas être exclu. Xadago ne doit pas être administré aux femmes qui allaitent.

Fertilité

Les études animales indiquent que le traitement par safinamide est associé à des effets indésirables sur la capacité reproductive des rats femelles et sur la qualité du sperme. La fertilité des rat mâles n’est pas affectée (voir rubrique 5.3).

4.7.Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Xadago n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.Toutefois, il faut conseiller aux patients d’être prudents lors de l’utilisation de machines dangereuses, dont les véhicules à moteur, jusqu’à ce qu’ils soient raisonnablement certains que Xadago ne les affecte pas.

4.8.Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Le profil de sécurité global de Xadago est fondé sur le programme de développement mené chez plus de 3 000 patients dont 500 qui ont été traités pendant plus de 2 ans.

Des effets indésirables graves peuvent être observés lors de l’utilisation concomitante d’ISRS, d’IRSN, d’antidépresseurs tricycliques/tétracycliques et d’inhibiteurs de la MAO, tels que crise d’hypertension (tension artérielle élevée, collapsus), syndrome malin des neuroleptiques (confusion, sudation, rigidité musculaire, hyperthermie, augmentation des taux de CPK), syndrome de la sérotonine (confusion, hypertension, raideur musculaire, hallucinations), et hypotension. Des cas d’interactions médicamenteuses associés à l’usage concomitant de produits médicamenteux sympathomimétiques avec les inhibiteurs de la MAO ont été rapportés.

Des troubles du contrôle des impulsions, jeu pathologique, augmentation de la libido, hypersexualité, dépenses ou achats compulsifs, consommation excessive de nourriture et alimentation compulsive, peuvent se produire chez les patients traités par agonistes de la dopamine et/ou autres traitements de la dopamine.

Liste des effets indésirables sous forme de tableau

Le tableau ci-dessous présente tous les effets indésirables des essais cliniques dans lesquels les événements indésirables ont été considérés comme étant liés au traitement.

Les effets indésirables sont classés par fréquence en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) fréquent (≥ 1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et de fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Classe de système

Très

Fréquent

Peu fréquent

Rare

d’organes

fréquent

 

 

 

Infections et

 

 

Infection des voies

Bronchopneumonie,

infestations

 

 

urinaires

furoncle,

 

 

 

 

rhinopharyngite,

 

 

 

 

pyodermite,

 

 

 

 

rhinite,

 

 

 

 

infection dentaire,

 

 

 

 

infection virale

Tumeurs bénignes,

 

 

Carcinome basocellulaire

Acrochordon,

malignes et non

 

 

 

nævus mélanocytaire,

précisées (incl

 

 

 

kératose séborrhéique,

kystes et polypes)

 

 

 

papillome cutané

Affections

 

 

Anémie,

Éosinophilie,

hématologiques et

 

 

leucopénie,

lymphopénie

du système

 

 

anomalies des globules

 

lymphatique

 

 

rouges

 

Troubles du

 

 

Diminution de l’appétit,

Cachexie,

métabolisme et de

 

 

hypertriglycéridémie,

hyperkaliémie

la nutrition

 

 

augmentation de l’appétit,

 

 

 

 

hypercholestérolémie,

 

 

 

 

hyperglycémie,

 

Affections

 

Insomnie

Hallucinations,

Compulsions,

psychiatriques

 

 

dépression,

délire,

 

 

 

rêves anormaux,

désorientation,

 

 

 

anxiété,

illusions,

 

 

 

état confusionnel,

comportement impulsif,

 

 

 

labilité émotionnelle,

perte de la libido,

 

 

 

augmentation de la

pensées obsessionnelles,

 

 

 

libido,

paranoïa,

 

 

 

trouble psychotique,

éjaculation précoce,

 

 

 

agitation,

accès de

 

 

 

troubles du sommeil

somnolenced’apparition

 

 

 

 

soudaine,

Classe de système

Très

Fréquent

Peu fréquent

Rare

d’organes

fréquent

 

 

 

 

 

 

 

phobie sociale,

 

 

 

 

idées suicidaires

Affections du

 

Dyskinésie

Paresthésie,

Coordination anormale,

système nerveux

 

somnolence,

trouble de l’équilibre,

trouble de l’attention,

 

 

étourdissem

hypoesthésie,

dysgueusie,

 

 

ents,

dystonie,

hyporéflexie,

 

 

maux de

gêne au niveau de la tête,

douleur radiculaire,

 

 

tête,

dysarthrie,

syndrome des jambes sans

 

 

Maladie de

syncope,

repos,

 

 

Parkinson

trouble cognitif

sédation

Affections

 

Cataracte

Vision trouble,

Amblyopie,

oculaires

 

 

scotome,

chromatopsie,

 

 

 

diplopie,

rétinopathie diabétique,

 

 

 

photophobie,

érythropsie,

 

 

 

trouble de la rétine,

hémorragie oculaire,

 

 

 

conjonctivite,

douleur oculaire,

 

 

 

glaucome

œdème de la paupière,

 

 

 

 

hypermétropie,

 

 

 

 

kératite,

 

 

 

 

augmentation du

 

 

 

 

larmoiement,

 

 

 

 

cécité nocturne,

 

 

 

 

papillo-œdème,

 

 

 

 

presbytie,

 

 

 

 

strabisme

Affections de

 

 

Vertige

 

l’oreille et du

 

 

 

 

labyrinthe

 

 

 

 

Affections

 

 

Palpitations,

Infarctus du myocarde

cardiaques

 

 

tachycardie,

 

 

 

 

bradycardie sinusale,

 

 

 

 

arythmie

 

Affections

 

Hypotension

Hypertension,

Spasme artériel

vasculaires

 

orthostatique

hypotension,

artériosclérose,

 

 

 

varices

crise hypertensive

Affections

 

 

Toux,

Bronchospasme,

respiratoires,

 

 

dyspnée,

dysphonie,

thoraciques et

 

 

rhinorrhée

douleur oropharyngée,

médiastinale

 

 

 

spasme oropharyngé

Affections gastro-

 

Nausées

Constipation,

Ulcère peptique,

intestinales

 

 

dyspepsie,

nausées,

 

 

 

vomissements,

hémorragie gastro-

 

 

 

bouche sèche,

intestinale haute

 

 

 

diarrhée,

 

 

 

 

douleur abdominale,

 

 

 

 

gastrite,

 

 

 

 

flatulence,

 

 

 

 

distension abdominale,

 

 

 

 

hypersécrétion salivaire,

 

 

 

 

reflux gastro-œsophagien,

 

 

 

 

stomatite aphteuse

 

Affections

 

 

 

Hyperbilirubinémie

hépatobiliaires

 

 

 

 

Affections de la

 

 

Hyperhydrose,

Alopécie,

peau et du tissus

 

 

prurit généralisé,

dermite de contact,

Classe de système

Très

Fréquent

Peu fréquent

Rare

d’organes

fréquent

 

 

 

sous-cutané

 

 

réaction de

dermatose,

 

 

 

photosensibilité,

ecchymoses,

 

 

 

érythème

kératose lichénoïde

 

 

 

 

kératose,

 

 

 

 

suées nocturnes,

 

 

 

 

douleur cutanée,

 

 

 

 

trouble de la pigmentation,

 

 

 

 

psoriasis,

 

 

 

 

dermite séborrhéique

Affections

 

 

Douleur dorsale,

Spondylarthrite

musculo-

 

 

arthralgie,

ankylosante,

squelettiques et

 

 

spasmes musculaires,

douleur au flanc,

systémiques

 

 

rigidité musculaire,

gonflement articulaire,

 

 

 

douleurs dans les

douleur musculo-

 

 

 

membres,

squelettique,

 

 

 

faiblesse musculaire,

myalgie,

 

 

 

sensation de lourdeur

douleur au cou,

 

 

 

 

arthrite,

 

 

 

 

kyste synovial

Affections du rein

 

 

Nycturie,

Impériosité mictionnelle,

et des voies

 

 

dysuria

polyurie, pyurie,

urinaires

 

 

 

hésitation urinaire

Affections des

 

 

Dysfonction érectile

Hyperplasie bénigne de la

organes de

 

 

 

prostate,

reproduction et du

 

 

 

trouble mammaire,

sein

 

 

 

douleur mammaire

Troubles généraux

 

 

Fatigue,

Diminution de l’effet du

et anomalies au

 

 

asthénie,

médicament,

site

 

 

trouble de la marche,

intolérance au

d’administration

 

 

œdème périphérique,

médicament,

 

 

 

douleur,

sensation de froid,

 

 

 

sensation de chaleur

malaise,

 

 

 

 

pyrexie,

 

 

 

 

xérose

Investigations

 

 

Diminution du poids,

Diminution des taux

 

 

 

augmentation du poids,

sanguins de calcium,

 

 

 

augmentation des taux

diminution des taux

 

 

 

sanguins de créatine

sanguins de potassium,

 

 

 

phosphokinase,

diminution des taux

 

 

 

augmentation des taux

sanguins de cholestérol,

 

 

 

sanguins de triglycérides,

augmentation de la

 

 

 

augmentation des taux

température corporelle,

 

 

 

sanguins de glucose,

souffle cardiaque,

 

 

 

augmentation des taux

résultat anormal du test

 

 

 

sanguins d’urée,

d’effort cardiaque,

 

 

 

augmentation des taux

diminution des taux

 

 

 

sanguins de phosphatase

d’hématocrites,

 

 

 

alcaline,

diminution des taux

 

 

 

augmentation des taux

d’hémoglobine,

 

 

 

sanguins de bicarbonate,

diminution du rapport

 

 

 

augmentation des taux

international normalisé,

 

 

 

sanguins de créatinine,

diminution du nombre de

 

 

 

intervalle QT prolongé à

lymphocytes,

 

 

 

l’électrocardiogramme,

diminution du nombre de

 

 

 

résultats anormaux des

plaquettes,

Classe de système

Très

Fréquent

Peu fréquent

Rare

d’organes

fréquent

 

 

 

 

 

 

tests de la fonction

augmentation du taux de

 

 

 

hépatique,

lipoprotéines de très faible

 

 

 

résultats anormaux des

densité

 

 

 

analyses d’urine,

 

 

 

 

élévation de la tension

 

 

 

 

artérielle,

 

 

 

 

baisse de la tension

 

 

 

 

artérielle,

 

 

 

 

anomalies lors des

 

 

 

 

procédures diagnostiques

 

 

 

 

ophtalmiques

 

Lésions,

 

Chute

Fracture du pied

Contusion,

intoxications et

 

 

 

embolie graisseuse,

complications liées

 

 

 

blessure à la tête,

aux procédures

 

 

 

blessure à la bouche,

 

 

 

 

blessure au squelette

Caractéristiques

 

 

 

Jeu pathologique

socio-

 

 

 

 

environnementales

 

 

 

 

Description d’effets indésirables au médicament sélectionné

La dyskinésie est l’effet indésirable qui a été le plus fréquemment rapporté chez les patients sous safinamide lorsqu’il était utilisé avec la L-dopa en monothérapie ou en association à d’autres traitements contre la MP. La dyskinésie s’est manifestée précocement au cours du traitement, et lorsqu’elle a été évaluée comme étant « sévère », a entrainé l’interruption du traitement chez très peu de patients (environ 1,5 %), et n’a nécessité aucune diminution de la dose chez aucun des patients.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9.Surdosage

Chez un patient dont on a suspecté de consommer plus que la dose quotidienne prescrite de 100 mg pendant un mois, des symptômes de confusion, somnolence, perte de mémoire et pupilles dilatées ont été signalés. Ces symptômes ont disparu, sans séquelles, après l’arrêt du médicament.

Le type d’événements ou de symptômes attendus suite à un surdosage intentionnel ou accidentel de Xadago correspondrait à son profil pharmacodynamique : Inhibition de la MAO-B avec inhibition activité-dépendante des canaux Na+. Les symptômes d’une inhibition excessive de la MAO-B (augmentation du taux de dopamine) pourraient inclure hypertension, hypotension orthostatique, hallucinations, agitation, nausée, vomissements et dyskinésies.

Il n’y a aucun antidote connu au safinamide ni aucun traitement spécifique du surdosage du safinamide. En cas de surdosage important, le traitement par Xadago doit être interrompu et un traitement symptomatique doit être administré en fonction du tableau clinique.

5.PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1.Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : antiparkinsoniens, inhibiteurs de la monoamine oxydase B, code ATC : N04BD03

Mécanisme d’action

Le safinamide agit selon les deux mécanismes d’action dopaminergique et non dopaminergique. Le safinamide est un inhibiteur hautement sélectif et réversible de la MAO-B entraînant une augmentation des niveaux extracellulaires de dopamine dans le striatum. Le safinamide est associé à l’inhibition voltage-dépendant des canaux sodiques (Na+) et à une modulation de la libération stimulée de glutamate. Il n’a pas été établi dans quelle mesure les effets non-dopaminergiques contribuent à l’effet global.

Effets pharmacodynamiques

Les modèles pharmacocinétiques (PK) de population développés à partir des études menées chez des patients atteints de la maladie de Parkinson indiquent que les effets pharmacocinétiques et pharmacodynamiques du safinamide n’étaient pas dépendants de l’âge, du sexe, du poids, de la fonction rénale et de l’exposition à la lévodopa, ce qui indique que des ajustements posologiques ne seront pas nécessaires selon ces variables.

Les analyses groupées des données relatives aux effets indésirables provenant des études contrôlées contre placebo menées sur des patients atteints de la maladie de Parkinson indiquent que l’administration concomitante du safinamide avec une large gamme de médicamentsfréquemment utilisés dans cette population de patients (antihypertenseurs, bêtabloquants, hypocholestérolémiants, antiinflammatoires non-stéroïdiens, inhibiteurs de la pompe à protons, antidépresseurs, etc.) n’a pas été associée à une augmentation du risque d’effets indésirables. Des études non stratifiées pour les médicaments concomitants, et des études d’interaction non randomisées ont été menées pour ces médicaments.

Efficacité Clinique

Études chez des patients atteints de MP à un stade intermédiaire à avancé

L’efficacité de Xadago comme traitement adjuvant chez les patients atteints de MP à un stade intermédiaire à avancé et présentant des fluctuations motrices, recevant de la L-dopa en monothérapie ou en association avec d’autres médicaments contre la MP, a été évaluée dans deux études en double aveugle, contrôlées contre placebo : l’étude SETTLE (étude 27919 ; 50 à 100 mg/jour ; 24 semaines), et l’étude 016/018 (50 et 100 mg/jour ; étude en double aveugle contrôlée contre placebo de 2 ans).

Le critère primaire d’efficacité était le changement entre la valeur initiale et le point d’évaluation au niveau du temps « ON » sans dyskinésies gênantes.

Les critères secondaires comprenaient le temps « OFF », les scores UPDRS II et III (Échelle d’évaluation unifiée de la Maladie de Parkinson – sections II et III), et CGI-C (Impression clinique globale du changement).

L’étude SETTLE et l’étude 016/018 ont toutes les deux indiqué une supériorité significative du safinamide, par rapport au placebo, aux doses ciblées de 50 et 100 mg/jour pour le critère principal et les critères secondaires sélectionnés d’efficacité, comme résumé dans le tableau ci-dessous. L’effet du temps « ON » s’est maintenu jusqu’à la fin de la période de traitement en double aveugle de 24 mois pour les deux doses de safinamide comparativement au placebo.

Étude

 

 

 

 

 

016/018

 

 

27919 (SETTLE)

 

(24 semaines)

 

 

(2 années)

 

(24 semaines)

Dose (mg/jour)

Placebo

Safinamide

 

Placebo

Safinamide

Placebo

Safinamide

(a)

 

 

 

50-100 (d)

Randomisés

 

 

 

 (années) (b)

59,4

60,1

 

60,1

 

59,4

60,1

 

60,1

62,1

61,7 (9,0)

 

(9,5)

(9,7)

 

(9,2)

 

(9,5)

(9,7)

 

(9,2)

(9,0)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Étude

 

 

 

 

016/018

 

27919 (SETTLE)

 

(24 semaines)

 

(2 années)

 

(24 semaines)

Dose (mg/jour)

Placebo

Safinamide

Placebo

Safinamide

Placebo

Safinamide

(a)

50-100 (d)

Durée de la MP

8,4 (3,8)

7,9 (3,9)

8,2 (3,8)

8,4

 

7,9 (3,9)

8,2

9,0

8,9 (4,4)

(années) (b)

 

 

 

(3,8)

 

 

(3,8)

(4,9)

 

Temps « ON » sans dyskinésies gênantes (h) (c)

 

 

 

 

 

Valeur initiale

9,3 (2,2)

9,4

9,6 (2,5)

9,3

 

9,4 (2,2)

9,6

9,1

9,3 (2,4)

(b)

(2,2)

(2,2)

 

(2,5)

(2,5)

 

 

 

 

 

Changement

 

 

 

0,8

 

 

1,5

0,6

 

dans la MMC

0,5 (0,2)

1,0 (0,2)

1,2 (0,2)

 

1,4 (0,2)

1,4 (0,1)

(0,2)

 

(0,2)

(0,1)

(ES)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MC Diff vs

 

0,5

0,7

 

 

0,6

0,7

 

0,9

placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

[0,1,

[0,3,

 

 

[0,1,

[0,2,

 

[0,6, 1,2]

IC à 95 %

 

0,9]

1,0]

 

 

1,0]

1,1]

 

 

 

 

 

 

Valeur P

 

0,0054

0,0002

 

 

0,0110

0,0028

 

<0,0001

Temps « OFF »(h) (c)

 

 

 

 

 

 

 

 

Valeur initiale

5,3 (2,1)

5,2 (2,0)

5,2 (2,2)

5,3

 

5,2 (2,2)

5,2

5,4

5,3 (2,0)

(b)

(2,1)

 

(2,1)

(2,0)

 

 

 

 

 

 

Changement

-0,8

-1,4

-1,5

-1,0

 

-1,5

-1,6

-0,5

-1,5

dans la MMC

 

(0,20)

(0,20)

(0,20)

(0,20)

 

(0,19)

(0,19)

(0,10)

(0,10)

(ES)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MCDiff vs

 

-0,6

-0,7

 

 

-0,5

-0,6

 

-1,0

placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

[-0,9,

[-1,0,

 

 

[-0,8,

[-0,9,

 

[-1,3,

IC à 95 %

 

-0,3]

-0,4]

 

 

-0,2]

-0,3]

 

-0,7]

Valeur P

 

0,0002

<0,0001

 

 

0,0028

0,0003

 

<0,0001

UPDRS III (c)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valeur initiale

28,6

27,3

28,4

28,6

 

27,3

28,4

23,0

22,3

(b)

(12,0)

(12,8)

(13,5)

(12,0)

 

(12,8)

(13,5)

(12,8)

(11,8)

Changement

-4,5

-6,1

-6,8

-4,4

 

-5,6

-6,5

-2,6

-3,5

dans la MMC

 

(0,83)

(0,82)

(0,82)

(0,85)

 

(0,84)

(0,84)

(0,34)

(0,34)

(ES)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MC Diff vs

 

-1,6

-2,3

 

 

-1,2

-2,1

 

-0,9

placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

[-3,0,

[-3,7,

 

 

[-2,6,

[-3,5,

 

[-1,8,

IC à 95 %

 

-0,2]

-0,9]

 

 

0,2]

-0,6]

 

0,0]

Valeur P

 

0,0207

0,0010

 

 

0,0939

0,0047

 

0,0514

UPDRS II (c)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valeur initiale

12,2

11,8

12,1

12,2

 

11,8

12,1

10,4

10,0 (5,6)

(b)

(5,9)

(5,7)

(5,9)

(5,9)

 

(5,7)

(5,9)

(6,3)

 

 

Changement

 

-1,9

-2,3

-1,4

 

-2,0

-2,5

-0,8

 

dans la MMC

-1,2 (0,4)

 

-1,2 (0,2)

(0,4)

(0,4)

(0,3)

 

(0,3)

(0,3)

(0,2)

(ES)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MC Diff vs

 

-0,7

-1,1

 

 

-0,6

-1,1

 

-0,4

placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

[-1,3, -

[-1,7, -

 

 

[-1,3,

[-1,8, -

 

[-0,9,

IC à 95 %

 

0,0]

0,5]

 

 

0,0]

0,4]

 

0,0]

Valeur P

 

0,0367

0,0007

 

 

0,0676

0,0010

 

0,0564

Analyse des répondeurs (post-hoc) (e) n (%)

 

Étude

 

 

 

016/018

 

 

27919 (SETTLE)

 

 

(24 semaines)

(2 années)

 

(24 semaines)

 

Dose (mg/jour)

Placebo

Safinamide

Placebo

Safinamide

Placebo

Safinamide

 

(a)

 

50-100 (d)

 

Augmentation

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

du temps

 

 

« ON » ≥ 60

(43,9)

(54,8)

(56,0)

(47,2)

(57,6)

 

(54,2)

(42,5)

(56,3)

 

minutes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valeur P

 

0,0233

0,0122

 

0,0308

 

0,1481

 

0,0013

 

Augmentation

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

du temps « ON

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

» ≥ 60 minutes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

et diminution du

32 (15,1)

 

24 (8,8)

49 (18,1)

 

temps « OFF »,

 

 

(24,0)

(25,9)

(13,2)

(19,8)

 

(19,4)

 

et amélioration

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

du score

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

UPDRS III ≥ 30

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valeur P

 

0,0216

0,0061

 

0,0671

 

0,0827

 

0,0017

 

CGI-C : patients

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ayant présenté

42 (19,8)

 

26 (9,5)

66 (24,4)

 

une grande/très

 

 

(33,2)

(36,1)

(21,7)

(28,6)

 

(29,6)

 

grande

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

amélioration

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valeur P (f)

 

0,0017

0,0002

 

0,0962

 

0,0575

 

<0,0001

 

(a) Dose quotidienne cible, (b) Moyenne (ET), (c) population d’analyse (mITT) ; le modèle

 

MMRM pour les changements entre le point d’évaluation et la valeur initiale comprend le

 

traitement, la région et les visites comme effets fixes et la valeur initiale comme covariable ; d)

 

dose cible de 100 mg/jour ; (e) population d’analyse (mITT) : les données sont présentées sous

 

forme de nombre (pourcentage) de patients dans chaque groupe correspondant à la définition de

 

répondeurs, (f) test du chi-carré du rapport de risque des groupes de traitement comparés au

 

placebo, utilisant un modèle de régression logistique, avec des effets fixes pour le traitement et le

 

pays.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ES : erreur standard, ET : écart type, MMC : moyenne des moindres carrés, MC Diff : différence

 

des moindres carrés par rapport au placebo

 

 

 

 

 

 

 

Population mITT : étude 016/018 - placebo (n = 212), safinamide 50 mg/jour (n = 217) et

 

100 mg/jour (n = 216) et étude SETTLE - placebo (n = 270), safinamide 50 à 100 mg/jour

 

(n = 273.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Population pédiatrique

 

 

 

 

 

 

 

 

Les effets pharmacodynamiques du safinamide n’ont pas été évalués chez les enfants et les adolescents.

5.2.Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

L’absorption du safinamide est rapide après une ou plusieurs administrations orales, atteignant le Tmax entre 1,8 et 2,8 h après l’administration à jeun. La biodisponibilité absolue est élevée (95 %), ce qui démontre que le safinamide est pratiquement complètement absorbé après une administration orale et que le métabolisme de premier passage est négligeable. L’absorption élevée classe le safinamide comme étant une substance hautement perméable.

Distribution

Le volume de distribution (Vss) est d’environ 165 l ce qui correspond à 2,5 fois le volume du corps et indique une distribution extravasculaire étendue du safinamide. La clairance totale a été déterminée comme étant de 4,6 l/h, ce qui classe le safinamide comme étant une substance à faible clairance.

La liaison des protéines plasmatique du safinamide est de 88 à 90 %.

Biotransformation

Chez l’homme, le safinamide est éliminé pratiquement exclusivement par métabolisation (l’excrétion urinaire du safinamide inchangé était < 10 %), principalement par le biais d’amidases à haute capacité, qui n’ont pas été caractérisées. Des expériences in vitro ont révélé que l’inhibition des amidases dans les hépatocytes humains entraînait la suppression complète de la formation de NW-1153. Les amidases présentes dans le sang, le plasma, le sérum, le fluide gastrique simulé et le fluide intestinal simulé ainsi que les carboxylestérases humaines hCE-1 et hCE-2 ne sont pas responsables de la biotransformation du safinamide en NW-1153. L’amidase FAAH était capable de catalyser la formation NW-1153 uniquement pour des faibles taux. Par conséquent, il est probable que d’autres amidases soient impliquées dans la conversion en NW-1153. Le métabolisme du safinamide n’est pas dépendant des enzymes du cytochrome P450 (CYP).

L’analyse de la structure des métabolites a permis d’identifier trois voies métaboliques du safinamide. La voie principale implique l’oxydation hydrolytique du fragment amide, qui aboutit au principal métabolite « acide safinamide » (NW-1153). Une autre voie métabolique implique le clivage oxydatif du lien éther formant le « safinamide O-débenzylé » (NW-1199). Enfin, le « N-acide désalkylé » (NW- 1689) est formé par le clivage oxydatif du lien amine du safinamide (mineur) ou du principal métabolite acide safinamide (NW-1153) (majeur). Le « N-acide désalkylé » (NW-1689) subit une conjugaison avec l’acide glucuronique produisant son acyl-glucuronide. Aucun de ces métabolites n’est actif sur le plan pharmacologique.

Le safinamide aux concentrations systémiques cliniquement pertinentes ne semble ni induire, ni inhiber significativement d’enzymes. Les études in vitro du métabolisme ont révélé qu’il n’existe ni induction, ni inhibition significative des cytochromes P450, CYP2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A3/5 à des concentrations pertinentes (Cmax du safinamide libre de 0,4 µM à 100 mg/jour) chez l’homme. Les études d’interactions médicamenteuses spécifiques effectuées avec le kétoconazole, la L-dopa et des substrats des CYP1A2 et CYP3A4 (caféine et midazolam), n’ont pas montré d’effets cliniquement significatifs sur la pharmacocinétique du safinamide, ou de la L-dopa, de la caféine et du midazolam.

Une étude du bilan de masse a montré que l’ASC0-24 h plasmatique du 14C-safinamide inchangé représentait environ 30 % de l’ASC0-24h de la radioactivité totale, indiquant un métabolisme étendu.

Transporteurs

Des études in vitro ont montré que le safinamide n’est pas un substrat pour les transporteurs P-gp, BCRP, OAT1B1, OAT1B3, OATP1A2 ou OAT2P1. Le métabolite NW-1153 n’est pas un substrat pour OCT2, ou OAT1, mais c’est un substrat pour OAT3. Cette interaction a le potentiel de réduire la clairance du NW-1153 et d’augmenter son exposition ; cependant, l’exposition systémique du NW- 1153 est faible (1/10 du safinamide parent), et étant donné qu’il est métabolisé en métabolites secondaire et tertiaire, il est peu probable qu’il ait une pertinence clinique.

Le safinamide inhibe transitoirement le BCRP dans l’intestin grêle (voir rubrique 4.5). À des concentrations de 50 µM, le safinamide a inhibé OATP1A2 et OATP2P1. Les concentrations plasmatiques pertinentes du safinamide sont nettement plus faibles; il est donc peu probable qu’il y ait une interaction avec l’administration de substrats de ces transporteurs. NW-1153 n’est pas un inhibiteur d’OCT2, MATE1, ou MATE2-K à des concentrations allant jusqu’à 5µM.

Linéarité/non-linéarité

La pharmacocinétique du safinamide est linéaire après administration d’une dose unique ou de doses répétées. Il n’a pas été observé de changement au cours du temps.

Élimination

Le safinamide subit une transformation métabolique presque complète (< 10 % de la dose administrée a été retrouvée inchangée dans l’urine). La radioactivité liée à la substance a été largement excrétée dans l’urine (76 %) et seulement dans une faible mesure dans les selles (1,5 %) après 192 heures. La demi-vie d’élimination terminale de la radioactivité totale était d’environ 80 heures.

La demi-vie d’élimination du safinamide est de 20 à 30 heures. L’état d’équilibre est atteint en une semaine.

Patients atteints d’insuffisance hépatique

L’exposition au safinamide chez les patients atteints de maladie hépatique légère a augmenté marginalement (30 % dans l’ASC), alors que l’exposition des patients atteints d’insuffisance hépatique modérée a augmenté d’environ 80 % (voir rubrique 4.2).

Patients atteints d’insuffisance rénale

L’insuffisance rénale modérée ou sévère n’a pas altéré l’exposition au safinamide comparativement aux sujets sains (voir rubrique 4.2).

5.3.Données de sécurité préclinique

Une dégénérescence rétinienne a été observée chez les rongeurs après une administration répétée de safinamide résultant en une exposition systémique inférieure à celle prévisible chez les patients recevant la dose thérapeutique maximale. Aucune dégénérescence rétinienne n’a été observée chez les singes malgré une exposition systémique plus élevée que celle des rongeurs, ni chez les patients recevant la dose maximale pour l’homme.

Des études à long terme menées chez les animaux ont montré des convulsions (1,6 à 12,8 fois l’exposition clinique humaine, selon l’ASC plasmatique). Une hypertrophie du foie et des changements dans la masse graisseuse des foies de rongeurs uniquement ont été observés à des expositions similaires à celles de l’homme. Une phospholipidose a été principalement observée dans les poumons de rongeurs à des expositions similaires à celles de l’homme) et des singes (à des expositions 12 fois plus élevées que celles de l’homme).

Le safinamide n’a pas présenté de potentiel génotoxique dans des systèmes in vivo ni dans plusieurs systèmes in vitro utilisant des bactéries ou des cellules de mammifères.

Les résultats obtenus des études de cancérogénicité chez les souris et les rats n’ont révélé aucune preuve de potentiel tumorigène associé au safinamide à ses expositions systémiques maximales de 2,3 à 4,0 fois, respectivement, celle anticipée chez des patients recevant la dose thérapeutique maximale.

Les études de fertilité chez les rats femelles ont montré un nombre réduit d’implantations et de corps jaunes à des expositions dépassant 3 fois l’exposition humaine prévue. Les rats mâles ont montré une morphologie anormale mineure et une réduction de la vitesse des spermatozoïdes, à des expositions dépassant 1,4 fois l’exposition humaine prévue. La fertilité des rats mâles n’a pas été affectée.

Dans les études sur le développement embryo-fœtal chez les rats et les lapins, des malformations ont été induites à des expositions au safinamide 2 et 3 fois supérieures à l’exposition clinique humaine, respectivement. L’association du safinamide avec la lévodopa/carbidopa a donné lieu à des effets additifs dans les études sur le développement embryo-fœtal, avec une incidence plus élevée des anomalies du squelette du fœtus que celles observées avec l’un ou l’autre des traitements en monothérapie.

Dans une étude sur le développement prénatal et postnatal chez le rat, la mortalité de la progéniture, l’absence de lait dans l’estomac et l’hépatoxicité néonatale ont été observées à des niveaux de dose similaires à ceux de l’exposition clinique prévue. Les effets toxiques sur le foie et les symptômes afférents tels qu’une peau et un crâne de couleur jaune/orange, chez les ratons exposés au safinamide pendant l’allaitement sont principalement causés par l’exposition in utero, alors que l’exposition directe au lait maternel n’a qu’une influence mineure.

6.DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1.Liste des excipients

Noyau du comprimé

Cellulose microcristalline

Crospovidone de type A

Stéarate de magnésium

Silice colloïdale anhydre

Pelliculage

Hypromellose

Polyéthylène glycol 6 000

Dioxyde de titane (E171)

Oxyde de fer rouge (E172)

Mica (E555)

6.2.Incompatibilités

Sans objet.

6.3.Durée de conservation

36 mois

6.4.Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5.Nature et contenu de l’emballage extérieur

Présentations sous plaquettes thermoformées en PVC/PVDC/Aluminium de 14, 28, 30, 90 et 100 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6.Précautions particulières d’élimination

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

7.TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Zambon S.p.A.

Via Lillo del Duca 10 20091 Bresso (MI) - Italie

tél. : +39 02 665241 télécopie : +39 02 66501492

adresse électronique : info.zambonspa@zambongroup.com

8.NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Xadago 50 mg comprimés pelliculés

EU/1/14/984/001

EU/1/14/984/002

EU/1/14/984/003

EU/1/14/984/004

EU/1/14/984/005

Xadago 100 mg comprimés pelliculés

EU/1/14/984/006

EU/1/14/984/007

EU/1/14/984/008

EU/1/14/984/009

EU/1/14/984/010

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation: 24 février 2015

10.DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.

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