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Xagrid (anagrelide) – Résumé des caractéristiques du produit - L01XX35

Updated on site: 10-Oct-2017

Nom du médicamentXagrid
Code ATCL01XX35
Substanceanagrelide
FabricantShire Pharmaceutical Contracts Limited

Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

1.DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Xagrid 0,5 mg, gélules.

2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque gélule contient 0,5 mg d’anagrélide (sous forme de chlorhydrate d’anagrélide).

Excipient(s) à effet notoire :

Chaque gélule contient du lactose monohydraté (53,7 mg) et du lactose anhydre (65,8 mg).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

Une gélule opaque blanche, portant l’inscription S 063.

4.INFORMATIONS CLINIQUES

4.1Indications thérapeutiques

Xagrid est indiqué pour la réduction du nombre élevé de plaquettes chez les patients à risque atteints de thrombocytémie essentielle (TE), présentant une intolérance à leur traitement actuel ou dont le nombre élevé de plaquettes n’est pas réduit à un niveau acceptable par leur traitement actuel.

Patient à risque

Un patient à risque de thrombocytémie essentielle est défini par un ou plusieurs des critères suivants :

> 60 ans d’âge ou

Numération plaquettaire > 1 000 x 109/l ou

Antécédents thrombo-hémorragiques.

4.2Posologie et mode d’administration

Le traitement par Xagrid doit être initié par un médecin ayant l'expérience de la prise en charge des thrombocytémies essentielles.

Posologie

La posologie initiale d’anagrélide recommandée est de 1 mg/jour, à administrer par voie orale en deux doses séparées (0,5 mg/dose).

Cette posologie initiale doit être maintenue pendant au moins une semaine. Après une semaine, la posologie peut être adaptée au cas par cas, afin de parvenir à la plus faible dose efficace réduisant et/ou maintenant un nombre de plaquettes inférieur à 600 x 109/l et au mieux entre 150 x 109/l et 400 x 109/l. L’augmentation de la dose ne doit pas dépasser 0,5 mg/jour sur toute période d’une semaine et la dose unique maximale recommandée ne doit pas excéder 2,5 mg (voir rubrique 4.9). Durant la phase de développement clinique, des doses de 10 mg/jour ont été utilisées.

Les effets du traitement par anagrélide doivent être surveillés de manière régulière (voir rubrique 4.4). Si la posologie initiale est > 1 mg/jour, la numération plaquettaire doit être réalisée tous les deux jours pendant la première semaine de traitement, puis au moins une fois par semaine jusqu’à ce qu’une posologie stable d’entretien soit atteinte. Une diminution du nombre de plaquettes est généralement observée dans les 14 à 21 jours suivant le début du traitement et, chez la plupart des patients, une réponse thérapeutique adéquate sera observée et maintenue à une dose de 1 à 3 mg/jour (pour plus d’informations sur les effets cliniques, voir rubrique 5.1).

Personnes âgées

Les différences pharmacocinétiques observées entre des patients âgés et jeunes atteints de thrombocytémie essentielle (voir rubrique 5.2) ne justifient pas de modifier la posologie initiale ou d’utiliser un schéma de titration différent pour atteindre une posologie d’anagrélide optimisée pour chaque patient.

Lors de la phase de développement clinique, environ 50 % des patients traités par anagrélide étaient âgés de plus de 60 ans et aucune modification posologique spécifique à leur âge n’a été nécessaire chez ces patients. Néanmoins, comme attendu, les patients de cette catégorie d’âge ont présenté une incidence d’effets indésirables graves deux fois supérieure (principalement cardiaques).

Insuffisance rénale

Les données pharmacocinétiques pour cette population de patients sont limitées. Les risques et bénéfices potentiels du traitement par anagrélide chez un patient insuffisant rénal doivent être évalués avant de débuter le traitement (voir rubrique 4.3).

Insuffisance hépatique

Les données pharmacocinétiques pour cette population de patients sont limitées. Toutefois, le métabolisme hépatique représente la principale voie d'élimination de l’anagrélide ; par conséquent, il peut être attendu que la fonction hépatique influence ce processus. C’est pourquoi il est recommandé que les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère ne soient pas traités par anagrélide. Les risques et bénéfices potentiels du traitement par anagrélide chez un patient présentant une insuffisance hépatique légère doivent être évalués avant de débuter le traitement (voir

rubriques 4.3 et 4.4).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de l’anagrélide chez les enfants n’ont pas été établies. L’expérience chez les enfants et adolescents est très limitée ; l’anagrélide doit être utilisé avec prudence dans cette population de patients. En l’absence de recommandations pédiatriques spécifiques, les critères OMS pour le diagnostic de la TE chez l’adulte sont considérés comme pertinents pour la population pédiatrique. Les recommandations pour le diagnostic de thrombocytémie essentielle doivent être suivies attentivement et le diagnostic réévalué à intervalles réguliers en cas d’incertitude, en tentant d’établir un diagnostic différentiel entre thrombocytose héréditaire ou secondaire, ce qui peut impliquer une analyse génétique et une biopsie de moelle osseuse.

En général, un traitement cytoréducteur est envisagé chez les patients pédiatriques à risque élevé.

Le traitement par l’anagrélide ne doit être instauré que lorsque le patient présente des signes de progression de la maladie ou une thrombose. Si le traitement est instauré, les bénéfices et les risques du traitement par l’anagrélide doivent être surveillés régulièrement et la nécessité de poursuivre le traitement doit être évaluée périodiquement.

Les taux de plaquettes cibles doivent être déterminés au cas par cas par le médecin traitant.

L’arrêt du traitement doit être envisagé chez les patients pédiatriques qui ne présentent pas de réponse satisfaisante au traitement après environ 3 mois.

Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 4.4, 4.8, 5.1 et 5.2 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Mode d’administration

Voie orale. Les gélules doivent être avalées entières. Ne pas écraser les gélules ou dissoudre le contenu dans du liquide.

4.3Contre-indications

Hypersensibilité à l’anagrélide ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Patients atteints d’insuffisance hépatique modérée ou sévère.

Patients atteints d’insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine < 50 ml/mn).

4.4Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Insuffisance hépatique

Les risques et bénéfices potentiels du traitement par anagrélide chez un patient présentant une insuffisance hépatique légère doivent être évalués avant d’entamer le traitement. Il n’est pas recommandé chez les patients présentant un taux élevé de transaminases (> 5 fois la limite supérieure de la normale) (voir rubriques 4.2 et 4.3).

Insuffisance rénale

Les risques et bénéfices potentiels du traitement par anagrélide chez un patient insuffisant rénal doivent être évalués avant d’entamer le traitement (voir rubriques 4.2 et 4.3).

Surveillance

Le traitement par anagrélide nécessite une surveillance clinique étroite du patient, laquelle comprendra la numération formule sanguine (hémoglobine, globules blancs et plaquettes), des examens d’évaluation de la fonction hépatique (ALAT et ASAT), de la fonction rénale (urée et créatinine sérique) et du ionogramme sanguin (potassium, magnésium et calcium).

Plaquettes

En cas d'arrêt du traitement par l’anagrélide, une augmentation du nombre des plaquettes intervient dans un délai de 4 jours et leur nombre revient au taux observé avant le traitement en 10 à 14 jours, avec un rebond possible au-dessus des valeurs initiales. Par conséquent, la numération plaquettaire doit être contrôlée fréquemment.

Cardiovasculaire

Des effets indésirables cardiovasculaires graves, incluant des cas de torsade de pointe, tachycardie ventriculaire, cardiomyopathie, cardiomégalie et insuffisance cardiaque congestive, ont été rapportés (voir rubrique 4.8).

Des précautions doivent être prises en cas d’utilisation d’anagrélide chez des patients ayant des facteurs de risque connus d’allongement de l’intervalle QT, tels que le syndrome du QT long congénital, des antécédents connus de syndrome du QT long acquis, la prise concomitante d’un médicament susceptible d’allonger l’intervalle QTc et une hypokaliémie.

La prudence s’impose également chez les patients susceptibles de présenter des concentrations plasmatiques maximales (Cmax) plus élevées d’anagrélide ou de son métabolite actif, le 3-hydroxy-anagrélide, par exemple en cas d’insuffisance hépatique ou d’administration avec des inhibiteurs du CYP1A2 (voir rubrique 4.5).

Il convient de surveiller étroitement l’effet d’anagrélide sur l’intervalle QTc.

Avant l’instauration du traitement par l’anagrélide, il est recommandé de réaliser chez tous les patients un examen cardiovasculaire préalable, comprenant notamment une échocardiographie et un ECG. Chez tous les patients, il conviendra de surveiller régulièrement pendant le traitement (par exemple, par ECG ou échocardiographie) l’apparition éventuelle d’effets cardiovasculaires susceptibles de

nécessiter des examens cardiovasculaires approfondis. L’hypokaliémie et l’hypomagnésémie doivent être corrigées avant l’administration d’anagrélide et surveillées régulièrement pendant le traitement.

L’anagrélide est un inhibiteur de l’AMP cyclique phosphodiestérase III et, en raison de ses effets inotropes et chronotropes positifs, il doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une pathologie cardiaque avérée ou suspectée, quel que soit leur âge. De plus, des effets indésirables cardiovasculaires graves sont également survenus chez des patients pour lesquels il n’existait pas de suspicion de pathologie cardiaque et dont les examens cardiovasculaires à l’initiation du traitement étaient normaux.

L’anagrélide ne doit être utilisé que si le bénéfice attendu du traitement est supérieur aux risques encourus.

Hypertension pulmonaire

Des cas d’hypertension pulmonaire ont été rapportés chez des patients traités par l’anagrélide. Les patients doivent être évalués pour détecter des signes et symptômes de maladie cardio-pulmonaire sous-jacente avant l’instauration du traitement par l’anagrélide et pendant le traitement.

Population pédiatrique

Des données très limitées sont disponibles sur l’utilisation de l’anagrélide dans la population pédiatrique ; l’anagrélide doit donc être employé avec précaution chez cette catégorie de patients (voir rubriques 4,2, 4,8, 5.1 et 5.2).

Comme chez les patients adultes, une numération formule sanguine et une évaluation des fonctions cardiaque, hépatique et rénale doivent être réalisées avant l’instauration du traitement et régulièrement pendant le traitement. La maladie peut progresser en myélofibrose ou leucémie aiguë myéloïde. Bien que la fréquence de cette progression ne soit pas connue, l’évolution de la maladie est plus longue chez les enfants et ceux-ci peuvent donc avoir un risque accru de transformation maligne par rapport aux adultes. Chez les enfants, une surveillance doit être effectuée régulièrement pour détecter une progression de la maladie, conformément aux pratiques cliniques habituelles telles qu’examen clinique, évaluation des marqueurs pertinents de la maladie et biopsie de moelle osseuse.

Toutes les anomalies doivent être évaluées sans attendre et des mesures appropriées doivent être prises, qui peuvent également inclure une réduction de la dose, l’interruption ou l’arrêt du traitement.

Interactions cliniquement pertinentes

L’anagrélide est un inhibiteur de l’AMP cyclique phosphodiestérase III (PDE III). L’utilisation concomitante d’anagrélide avec d’autres inhibiteurs de la PDE III, tels que milrinone, amrinone, enoximone, olprinone et cilostazol, n’est pas recommandée.

L’utilisation concomitante d’anagrélide et d’acide acétylsalicylique a été associée à des événements hémorragiques importants (voir rubrique 4.5).

Excipients

Xagrid contient du lactose. Ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares).

4.5Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Des études pharmacocinétiques et/ou pharmacodynamiques limitées portant sur les interactions possibles entre l’anagrélide et d’autres médicaments ont été menées.

Effets d’autres substances actives sur l’anagrélide

Les études d’interactions in vivo chez l’homme ont démontré que la digoxine et la warfarine n’affectent pas les propriétés pharmacocinétiques de l’anagrélide.

Inhibiteurs du CYP1A2

L’anagrélide est principalement métabolisé par le CYP1A2. Il a été vérifié que le CYP1A2 est

inhibé par plusieurs médicaments, dont fluvoxamine et énoxacine, et ces médicaments pourraient en théorie avoir un effet négatif sur la clairance de l’anagrélide.

Inducteurs du CYP1A2

Les inducteurs du CYP1A2 (tels que l’oméprazole) pourraient diminuer l’exposition à l’anagrélide en augmentant la formation de son principal métabolite actif. Les conséquences sur le profil d’efficacité et de sécurité de l’anagrélide ne sont pas établies. Par conséquent, une surveillance clinique et biologique est recommandée chez les patients recevant un traitement concomitant par des inducteurs du CYP1A2. La dose d’anagrélide peut être adaptée si nécessaire.

Effets de l’anagrélide sur d’autres substances actives

L’anagrélide présente une activité inhibitrice limitée vis-à-vis du CYP1A2 et pourrait par conséquent posséder un potentiel théorique d’interaction avec d’autres médicaments administrés conjointement et partageant ce mécanisme de clairance (ex. : théophylline).

L’anagrélide est un inhibiteur de la PDE III. Les effets de médicaments aux propriétés similaires, tels que les inotropes milrinone, enoximone, amrinone, olprinone et cilostazol, sont susceptibles d’être exacerbés par l’anagrélide.

Les études d’interaction in vivo chez l’homme ont démontré que l’anagrélide n’affecte pas les propriétés pharmacocinétiques de la digoxine ou de la warfarine.

Aux doses recommandées dans le traitement de la thrombocytémie essentielle, l’anagrélide peut renforcer les effets d’autres médicaments inhibant ou modifiant la fonction plaquettaire (ex. : acide acétylsalicylique).

Une étude d’interactions cliniques menée chez des volontaires sains a montré que la co-administration de doses répétées d’anagrélide 1 mg et d’acide acétylsalicylique 75 mg une fois par jour peut majorer les effets antiplaquettaires de chaque substance active par rapport à l’administration d’acide acétylsalicylique seul. Chez certains patients atteints de thrombocytémie essentielle et recevant un traitement concomitant par l’acide salicylique et l’anagrélide, des hémorragies importantes se sont produites. Par conséquent, les risques potentiels de l’utilisation concomitante d’anagrélide et d’acide acétylsalicylique doivent être évalués avant d’entamer le traitement, en particulier chez les patients ayant un profil de risque hémorragique élevé.

L’anagrélide est susceptible d’occasionner des troubles intestinaux chez certains patients et de compromettre l’absorption des contraceptifs hormonaux par voie orale.

Interactions alimentaires

La prise de nourriture retarde l’absorption de l’anagrélide mais n’altère pas de manière significative l’exposition systémique.

Les effets de la prise de nourriture sur la biodisponibilité ne sont pas considérés cliniquement pertinents pour l’utilisation de l’anagrélide.

Population pédiatrique

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

4.6Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement.

Grossesse

Il n’existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l’utilisation de l’anagrélide chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel en clinique n’est pas connu. Par conséquent, Xagrid n’est pas recommandé pendant la grossesse.

Si l’anagrélide est employé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant l’utilisation de ce médicament, celle-ci doit être informée du risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

On ne sait pas si l’anagrélide/ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les données disponibles chez l’animal ont mis en évidence l’excrétion de l’anagrélide/des métabolites dans le lait. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. L’allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec l’anagrélide.

Fertilité

Il n’existe pas de données concernant les effets de l’anagrélide sur la fertilité humaine. Chez le rat mâle, il n’a pas été observé d’effet sur la fertilité ou les performances de reproduction avec l’anagrélide. Chez la rate, l’anagrélide a induit des anomalies de l’implantation aux doses supérieures aux doses thérapeutiques (voir rubrique 5.3).

4.7Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Durant la phase de développement clinique, des vertiges ont été fréquemment rapportés. Il est conseillé aux patients de ne pas conduire ou utiliser des machines pendant le traitement par l’anagrélide si des vertiges apparaissent.

4.8Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

La tolérance de l’anagrélide a été examinée dans le cadre de 4 études cliniques en ouvert. Dans 3 de ces études, la tolérance a été évaluée sur 942 patients ayant reçu de l’anagrélide à une dose moyenne d’environ 2 mg/jour. Dans ces études, 22 patients ont reçu de l’anagrélide pendant une période allant jusqu’à 4 ans.

Dans l’étude plus récente, la tolérance a été évaluée sur 3 660 patients ayant reçu de l’anagrélide à une dose moyenne d’environ 2 mg/jour. Dans cette étude, 34 patients ont reçu de l’anagrélide pendant une période allant jusqu’à 5 ans.

Les réactions indésirables associées à l’anagrélide les plus fréquentes ont été les maux de tête, rencontrés chez environ 14 % des patients, les palpitations, chez environ 9 %, la rétention aqueuse et les nausées, chez environ 6 %, et les diarrhées chez 5 %. Ces réactions médicamenteuses indésirables sont attendues, compte tenu de la pharmacologie de l’anagrélide (inhibition de la PDE III). L’adaptation progressive de la posologie peut aider à diminuer ces effets (voir rubrique 4.2).

Liste tabulée des effets indésirables

Les données concernant les effets indésirables issues des études cliniques, des études de sécurité après l’autorisation de mise sur le marché et des notifications spontanées sont présentées dans le tableau ci-dessous. Au sein de chaque classe de systèmes d’organes, les effets indésirables sont présentés selon la convention suivante : Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent

(≥ 1/1 000, < 1/100) ; Rare (≥ 1/10 000, < 1/1,000) ; Très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Classe de

 

 

Fréquence des effets indésirables

 

systèmes

Très

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Fréquence

d’organes

fréquent

 

 

 

indéterminée

MedDRA

 

 

 

 

 

Affections

 

Anémie

Pancytopénie

 

 

hématologiques et

 

 

Thrombocytopénie

 

 

du système

 

 

Hémorragie

 

 

lymphatique

 

 

Ecchymose

 

 

Classe de

 

 

Fréquence des effets indésirables

 

systèmes

Très

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Fréquence

d’organes

fréquent

 

 

 

indéterminée

MedDRA

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Troubles du

 

Rétention

Œdème

Prise de poids

 

métabolisme et de

 

aqueuse

Perte de poids

 

 

la nutrition

 

 

 

 

 

Affections du

Maux de

Vertiges

Dépression

Migraine

 

système nerveux

tête

 

Amnésie

Dysarthrie

 

 

 

 

Confusion

Somnolence

 

 

 

 

Insomnie

Anomalies de

 

 

 

 

Paresthésie

coordination

 

 

 

 

Hypoesthésie

 

 

 

 

 

Nervosité

 

 

 

 

 

Bouche sèche

 

 

 

 

 

 

 

 

Affections

 

 

 

Diplopie

 

oculaires

 

 

 

Vision anormale

 

Affections de

 

 

 

Acouphènes

 

l’oreille et du

 

 

 

 

 

labyrinthe

 

 

 

 

 

Affections

 

Tachycardie

Tachycardie

Infarctus du

Torsade de

cardiaques

 

Palpitations

ventriculaire

myocarde

pointes

 

 

 

Insuffisance

Cardiomyopathie

 

 

 

 

cardiaque

Cardiomégalie

 

 

 

 

congestive

Épanchement

 

 

 

 

Fibrillation

péricardique

 

 

 

 

auriculaire

Angor

 

 

 

 

Tachycardie

Hypotension

 

 

 

 

supraventriculaire

orthostatique

 

 

 

 

Arythmie

Vasodilatation

 

 

 

 

Hypertension

 

 

 

 

 

Syncope

 

 

Affections

 

 

Hypertension

 

Pneumonie

respiratoires,

 

 

pulmonaire

Infiltrats

interstitielle

thoraciques et

 

 

Pneumonie

pulmonaires

incluant

médiastinales

 

 

Épanchement

 

pneumopathie et

 

 

 

pleural

 

alvéolite

 

 

 

Dyspnée

 

allergique

 

 

 

Épistaxis

 

 

 

 

 

 

 

 

Affections

 

Diarrhée

Hémorragie

Colite

 

gastro-intestinales

 

Vomissements

gastro-intestinale

Gastrite

 

 

 

Douleur

Pancréatite

Saignement

 

 

 

abdominale

Anorexie

gingival

 

 

 

Nausées

Dyspepsie

 

 

 

 

Flatulences

Constipation

 

 

 

 

 

Trouble

 

 

 

 

 

gastro-intestinal

 

 

Affections

 

 

Augmentation des

 

Hépatite

hépatobiliaires

 

 

enzymes

 

 

 

 

 

hépatiques

 

 

Affections de la

 

Éruption

Alopécie

Peau sèche

 

peau et du tissu

 

cutanée

Prurit

 

 

sous-cutané

 

 

Décoloration de la

 

 

 

 

 

peau

 

 

 

 

 

 

 

 

Affections

 

 

Arthralgie

 

 

Classe de

 

 

Fréquence des effets indésirables

 

systèmes

Très

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Fréquence

d’organes

fréquent

 

 

 

indéterminée

MedDRA

 

 

 

 

 

musculo-

 

 

Myalgie

 

 

squelettiques et

 

 

Douleur dorsale

 

 

systémiques

 

 

 

 

 

Affections du rein

 

 

Impuissance

Insuffisance

Néphrite tubulo-

et des voies

 

 

 

rénale

interstitielle

urinaires

 

 

 

Nycturie

 

 

 

 

 

 

 

Troubles généraux

 

Fatigue

Douleur

Syndrome

 

et anomalies au

 

 

thoracique

pseudo-grippal

 

site

 

 

Fièvre

Douleur

 

d’administration

 

 

Frissons

Asthénie

 

 

 

 

Malaise

 

 

 

 

 

Faiblesse

 

 

 

 

 

 

 

 

Investigations

 

 

 

Augmentation de

 

 

 

 

 

la créatininémie

 

Population pédiatrique

Quarante-huit patients âgés de 6 à 17 ans (19 enfants et 29 adolescents) ont reçu l’anagrélide pendant une durée allant jusqu’à 6,5 ans au cours d’études cliniques ou dans le cadre d’un registre de la maladie (voir rubrique 5.1).

La majorité des événements indésirables observés étaient des événements répertoriés dans le RCP. Cependant, les données de sécurité sont limitées et ne permettent pas d’effectuer une comparaison significative entre les patients adultes et pédiatriques (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9Surdosage

Des rapports de cas de surdosage intentionnel d’anagrélide ont été reçus après la mise sur le marché. Les symptômes signalés incluaient une tachycardie sinusale et des vomissements. Les symptômes ont disparu avec un traitement conservateur.

Il a été démontré que l’administration d’anagrélide, à des doses supérieures à celles recommandées, entraîne des baisses de la pression sanguine avec survenue occasionnelle d’une hypotension. Une dose unique de 5 mg d’anagrélide peut entraîner une baisse de la pression sanguine généralement accompagnée de vertiges.

Aucun antidote spécifique de l’anagrélide n’a été identifié. En cas de surdosage, une surveillance clinique étroite du patient est nécessaire ; ceci comprend la surveillance du nombre de plaquettes en raison du risque de thrombocytopénie. La dose doit être diminuée ou l’administration interrompue, selon le cas, jusqu’au retour du nombre de plaquettes dans les limites de la normale.

5.PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : autres agents antinéoplasiques, code ATC : L01XX35.

Mécanisme d’action

Le mécanisme précis par lequel l’anagrélide réduit le nombre de plaquettes dans le sang n’est pas connu. Dans les études sur culture cellulaire, l’anagrélide a supprimé l’expression des facteurs de transcription incluant GATA-1 et FOG-1 nécessaires à la mégacaryocytopoïèse, avec pour résultat une diminution de la production de plaquettes.

Les études in vitro de la mégacaryocytopoïèse chez l’homme ont établi que l’action inhibitrice de l’anagrélide sur la formation des plaquettes chez l’homme s’opère par retardement de la maturation des mégacaryocytes et par réduction de leur taille et de leur ploïdie. Des actions in vivo similaires ont été observées sur des échantillons de biopsie de moelle osseuse de patients traités.

L’anagrélide est un inhibiteur de l’AMP cyclique phosphodiestérase III.

Efficacité et sécurité cliniques

La tolérance et l’efficacité de l’anagrélide en tant qu’agent de réduction du nombre de plaquettes ont été évaluées dans quatre essais cliniques en ouvert et non contrôlés (études 700-012, 700-014, 700-999 et 13970-301) portant sur plus de 4 000 patients atteints de néoplasies myéloprolifératives (NMP). Chez les patients porteurs atteints de thrombocytémie essentielle, une réponse complète a été définie

comme une baisse de la numération plaquettaire jusqu’à une valeur 600 x 109/l ou une réduction

50 % par rapport à la valeur initiale avec maintien de la réduction pendant au moins 4 semaines. Dans les études 700-012, 700-014, 700-999, ainsi que dans l’étude 13970-301, le délai de réponse complète a varié de 4 à 12 semaines. Le bénéfice clinique en termes de symptômes thrombo- hémorragiques n’a pas été démontré de façon convaincante.

Effets sur la fréquence cardiaque et l’intervalle QTc

L’effet de deux paliers de dose d’anagrélide (doses uniques de respectivement 0,5 mg et 2,5 mg) sur la fréquence cardiaque et l’intervalle QTc a été évalué dans une étude croisée randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo et comparateur actif, menée chez des hommes et femmes volontaires sains.

Une augmentation dose-dépendante de la fréquence cardiaque a été observée au cours des 12 premières heures, l’augmentation maximale survenant à peu près au moment des pics de

concentration. La variation maximale de la fréquence cardiaque moyenne a été observée 2 heures post- dose et était de +7,8 battements par minute (bpm) avec la dose de 0,5 mg et de +29,1 bpm avec la dose de 2,5 mg.

Un allongement transitoire de l’intervalle QTc moyen a été observé avec les deux doses pendant les périodes d’augmentation de la fréquence cardiaque ; la variation maximale de l’intervalle QTcF (correction de Fridericia) moyen a été de +5,0 ms à 2 heures post-dose pour la dose de 0,5 mg et de +10,0 ms à 1 heure post-dose pour la dose de 2,5 mg.

Population pédiatrique

Dans une étude clinique en ouvert menée chez 8 enfants et 10 adolescents (incluant des patients naïfs de traitement par l’anagrélide ou qui avaient reçu l’anagrélide pendant une durée allant jusqu’à 5 ans avant l’étude), la numération plaquettaire médiane a diminué à un niveau de maitrise du taux de plaquettes après 12 semaines de traitement. La dose quotidienne moyenne avait tendance à être plus élevée chez les adolescents.

Dans une étude de registre pédiatrique, le traitement par l’anagrélide a induit une diminution du taux de plaquettes médian par rapport à la valeur au moment du diagnostic, qui a été maintenue pendant une durée allant jusqu’à 18 mois chez 14 patients pédiatriques (4 enfants, 10 adolescents) présentant

une thrombocytémie essentielle. Dans des études en ouvert antérieures, des diminutions du taux de plaquettes médian ont été observées chez 7 enfants et 9 adolescents traités pendant une durée allant de 3 mois à 6,5 ans.

La dose quotidienne totale moyenne d’anagrélide était très variable dans toutes les études menées chez des patients pédiatriques atteints de TE, mais globalement, les données semblent indiquer que chez les adolescents, la posologie initiale et d’entretien pourrait être la même que chez les adultes, et qu’une dose initiale plus faible de 0,5 mg/jour serait plus appropriée chez les enfants âgés de plus de 6 ans (voir rubriques 4.2, 4.4, 4.8 et 5.2). Chez tous les patients pédiatriques, la dose quotidienne doit être adaptée avec précaution au cas par cas pour chaque patient.

Une autorisation de mise sur le marché « sous circonstances exceptionnelles » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie qu’en raison de la rareté de cette maladie il n’a pas été possible d’obtenir des informations complètes concernant ce médicament.

L’Agence européenne des médicaments réévaluera chaque année toute nouvelle information qui pourrait être disponible, et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.

5.2Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Suite à l’administration par voie orale d’anagrélide chez l’homme, au moins 70 % sont absorbés par les voies gastro-intestinales. Chez les patients à jeun, les concentrations plasmatiques maximales interviennent environ 1 heure après l’administration. Des données pharmacocinétiques obtenues chez des sujets sains ont établi que les aliments diminuent d’environ 14 % la Cmax de l’anagrélide, mais augmentent l’ASC (Aire Sous la Courbe) de 20 %. Les aliments diminuent également la Cmax du métabolite actif, le 3-hydroxy-anagrélide, d’environ 29 %, mais n’ont pas eu d’effet sur l’ASC.

Biotransformation

L’anagrélide est principalement métabolisé par le CYP1A2 pour former le 3-hydroxy-anagrélide, qui est à son tour métabolisé par le CYP1A2 en métabolite inactif, la 2-amino-5,6-dichloro-3,4- dihydroquinazoline

Élimination

La demi-vie plasmatique de l’anagrélide est courte, environ 1.3 heure, et comme attendu étant donné sa demi-vie, aucune accumulation d’anagrélide n’a été mise en évidence dans le plasma. Moins de 1 % est récupéré dans les urines sous forme d’anagrélide inchangé. En moyenne, la quantité de 2-amino-5,6-dichloro-3,4-dihydroquinazoline retrouvée dans les urines représente environ 18 à 35 % de la dose administrée.

En outre, ces résultats ne montrent aucune auto-induction de la clairance de l’anagrélide.

Linéarité

Une proportionnalité à la dose a été observée pour des doses allant de 0,5 mg à 2 mg.

Population pédiatrique

Les données pharmacocinétiques recueillies auprès d’enfants et d’adolescents (âgés de 7 à 14 ans) atteints de thrombocytémie essentielle recevant l’anagrélide à jeun indiquent que l’exposition normalisée en fonction de la dose, la Cmax et l’ASC de l’anagrélide avaient tendance à être plus élevées chez les enfants et adolescents que chez les adultes. L’exposition au métabolite actif normalisée en fonction de la dose tendait également à être plus élevée.

Personnes âgées

Les données pharmacocinétiques de patients âgés à jeun (âgés de 65 à 75 ans) atteints de thrombocytémie essentielle comparées aux paramètres pharmacocinétiques à jeun de patients adultes (âgés de 22 à 50 ans) indiquent que la Cmax et l’ASC de l’anagrélide sont plus élevées de respectivement 36 % et 61 % chez les sujets âgés, mais que la Cmax et l’ASC du métabolite actif, le 3-hydroxy anagrélide, sont moins élevées de respectivement 42 % et 37 %. Ces différences sont

probablement dues au métabolisme pré-systémique plus faible de l’anagrélide en 3-hydroxy anagrélide chez les sujets âgés.

5.3Données de sécurité préclinique

Toxicité à dose répétée

Après administrations orales répétées d’anagrélide chez le chien, une hémorragie sous-endocardique et une nécrose myocardique focale ont été observées aux doses ≥ 1 mg/kg/jour chez les mâles et les femelles, les mâles étant plus sensibles. La dose sans effet observé (NOEL) chez le chien mâle

(0,3 mg/kg/jour) correspond à 0,1, 0,1 et 1,6 fois l’ASC chez l’homme de l’anagrélide et des métabolites BCH24426 et RL603 respectivement à la dose de 2 mg/jour.

Toxicologie de la reproduction

Fertilité

Chez le rat mâle, l’anagrélide administré par voie orale à des doses allant jusqu’à 240 mg/kg/jour

(> 1 000 fois la dose de 2 mg/jour sur la base de la surface corporelle) n’a pas eu d’effet sur la fertilité et les performances de reproduction. Chez la rate, des augmentations des pertes pré- et post- implantatoires et une diminution du nombre moyen d’embryons vivants ont été observées à la dose de 30 mg/kg/jour. La NOEL (10 mg/kg/jour) pour cet effet était respectivement 143, 12 et 11 fois supérieure à l’ASC de l’anagrélide et des métabolites BCH2426 et RL603 chez l’homme après administration d’une dose de 2 mg/jour d’anagrélide.

Études du développement embryonnaire et fœtal

Les doses d’anagrélide toxiques pour la mère chez le rat et le lapin ont été associées à une augmentation de la résorption embryonnaire et de la mortalité fœtale.

Dans une étude du développement pré- et postnatal chez la rate, l’anagrélide administré par voie orale à des doses ≥ 10 mg/kg a induit une augmentation non délétère de la durée de la gestation. À la NOEL (3 mg/kg/jour), les ASC de l’anagrélide et des métabolites BCH24426 et RL603 étaient 14, 2 et 2 fois supérieures à l’ASC chez l’homme après administration orale d’une dose de 2 mg/jour d’anagrélide.

L’anagrélide aux doses ≥ 60 mg/kg a prolongé la mise bas chez les mères et augmenté la mortalité des fœtus. À la NOEL (30 mg/kg/jour), les ASC de l’anagrélide et des métabolites BCH24426 et RL603 étaient respectivement 425, 31 et 13 fois supérieures à l’ASC chez l’homme après administration d’une dose orale de 2 mg/jour d’anagrélide.

Potentiel mutagène et carcinogène

Les études du potentiel génotoxique de l’anagrélide n’ont identifié aucun effet mutagène ou clastogène.

Dans une étude de cancérogénicité conduite sur deux ans chez le rat, des observations non néoplasiques et néoplasiques associées ou attribuées à un effet pharmacologique exagéré ont été faites. Parmi celles-ci, une incidence accrue de phéochromocytomes surrénaux a été observée, en

comparaison aux animaux témoins, chez les mâles ayant reçu toutes les doses, ( 3 mg/kg/jour) et chez les femelles recevant 10 mg/kg/jour et plus. La dose la plus faible chez les mâles (3 mg/kg/jour) équivaut à 37 fois l’exposition ASC systémique (ASC) chez l’homme après une dose de 1 mg administrée deux fois par jour. Des adénocarcinomes utérins, d’étiologie épigénétique, pourraient être liés à une induction enzymatique de la famille CYP1. Ils ont été observés chez les femelles recevant 30 mg/kg/jour, ce qui équivaut à 572 fois l’exposition systémique (ASC) chez l’homme après une dose de 1 mg deux fois par jour.

6.DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1Liste des excipients

Contenu de la gélule

Povidone (E1201)

Lactose anhydre

Lactose monohydraté

Cellulose microcristalline (E460)

Crospovidone

Stéarate de magnésium

Enveloppe de la gélule

Gélatine

Dioxyde de titane (E171)

Encre d’impression

Shellac

Solution d’ammonium à forte concentration

Hydroxyde de potassium (E525)

Oxyde de fer noir (E172)

6.2Incompatibilités

Sans objet.

6.3Durée de conservation

4 ans

6.4Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5Nature et contenu de l’emballage extérieur

Flacons en polyéthylène haute densité (HDPE) avec fermeture de sécurité et dessicant contenant 100 gélules.

6.6Précautions particulières d’élimination

Pas d'exigences particulières.

7.TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Shire Pharmaceutical Contracts Ltd

Hampshire International Business Park

Chineham

Basingstoke

Hampshire RG24 8EP

Royaume-Uni

8.NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/04/295/001

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 16 novembre 2004

Date du dernier renouvellement : 16 novembre 2014

10.DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

06/2017

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

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