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Xaluprine (Mercaptopurine Nova Laboratories) (6-mercaptopurine monohydrate) – Résumé des caractéristiques du produit - L01BB02

Updated on site: 10-Oct-2017

Nom du médicamentXaluprine (Mercaptopurine Nova Laboratories)
Code ATCL01BB02
Substance6-mercaptopurine monohydrate
FabricantNova Laboratories Ltd

1.DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Xaluprine 20 mg/ml suspension orale

2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Un ml de suspension contient 20 mg de mercaptopurine (sous forme monohydratée).

Excipient(s) à effet notoire :

Un ml de suspension contient 3 mg d’aspartame, 1 mg d’hydroxybenzoate de méthyle (en tant que sel de sodium), 0,5 mg d’hydroxybenzoate d’éthyle (en tant que sel de sodium) et du saccharose (traces).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.FORME PHARMACEUTIQUE

Suspension orale.

La suspension est de couleur rose à brune.

4.DONNÉES CLINIQUES

4.1Indications thérapeutiques

Xaluprine est indiqué dans le traitement de la leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) chez les adultes, les adolescents et les enfants.

4.2Posologie et mode d’administration

Le traitement par Xaluprine doit être supervisé par un médecin ou d’autres professionnels de santé expérimentés dans la prise en charge des patients atteints de LAL.

Posologie

La posologie est régie par une surveillance étroite de l’hématotoxicité et doit être ajustée soigneusement pour répondre aux besoins individuels du patient conformément au protocole de traitement utilisé. Selon la phase du traitement, les doses de départ ou finales varient en général entre 25 et 75 mg/m² de surface corporelle (SC) par jour, mais doivent être plus faibles chez les patients présentant une activité de l’enzyme thiopurine méthyltransférase (TPMT) réduite ou nulle (voir rubrique 4.4).

 

25 mg/m2

 

 

50 mg/m2

 

 

75 mg/m2

 

SC (m2)

 

Dose

Volume

SC (m2)

 

Dose

Volume

SC (m2)

 

Dose

Volume

 

 

(mg)

(ml)

 

 

(mg)

(ml)

 

 

(mg)

(ml)

0,20 - 0,29

 

0,3

0,20 - 0,23

 

0,5

0,20 - 0,23

 

0,8

0,30 - 0,36

 

0,4

0,24 - 0,26

 

0,6

0,24 - 0,26

 

1,0

0,37 - 0,43

 

0,5

0,27 - 0,29

 

0,7

0,27 - 0,34

 

1,2

0,44 - 0,51

 

0,6

0,30 - 0,33

 

0,8

0,35 - 0,39

 

1,4

0,52 - 0,60

 

0,7

0,34 - 0,37

 

0,9

0,40 - 0,43

 

1,6

0,61 - 0,68

 

0,8

0,40 - 0,44

 

1,0

0,44 - 0,49

 

1,8

0,69 - 0,75

 

0,9

0,45 - 0,50

 

1,2

0,50 - 0,55

 

2,0

0,76 - 0,84

 

1,0

0,51 - 0,58

 

1,4

0,56 - 0,60

 

2,2

0,85 - 0,99

 

1,2

0,59 - 0,66

 

1,6

0,61 - 0,65

 

2,4

1,0 - 1,16

 

1,4

0,67 - 0,74

 

1,8

0,66 - 0,70

 

2,6

1,17 - 1,33

 

1,6

0,75 - 0,82

 

2,0

0,71 - 0,75

 

2,8

1,34 - 1,49

 

1,8

0,83 - 0,90

 

2,2

0,76 - 0,81

 

3,0

1,50 - 1,64

 

2,0

0,91 - 0,98

 

2,4

0,82 - 0,86

 

3,2

1,65 - 1,73

 

2,2

0,99 - 1,06

 

2,6

0,87 - 0,92

 

3,4

 

 

 

 

1,07 - 1,13

 

2,8

0,93 -0,97

 

3,6

 

 

 

 

1,14 - 1,22

 

3,0

0,98 - 1,03

 

3,8

 

 

 

 

1,23 - 1,31

 

3,2

1,04 - 1,08

 

4,0

 

 

 

 

1,32 - 1,38

 

3,4

1,09 - 1,13

 

4,2

 

 

 

 

1,39 - 1,46

 

3,6

1,14 - 1,18

 

4,4

 

 

 

 

1,47 - 1,55

 

3,8

1,19 - 1,24

 

4,6

 

 

 

 

1,56 - 1,63

 

4,0

1,25 - 1,29

 

4,8

 

 

 

 

1,64 - 1,70

 

4,2

1,30 - 1,35

 

5,0

 

 

 

 

1,71 - 1,73

 

4,4

1,36 - 1,40

 

5,2

 

 

 

 

 

 

 

 

1,41 - 1,46

 

5,4

 

 

 

 

 

 

 

 

1,47 - 1,51

 

5,6

 

 

 

 

 

 

 

 

1,52 - 1,57

 

5,8

 

 

 

 

 

 

 

 

1,58 - 1,62

 

6,0

 

 

 

 

 

 

 

 

1,63 - 1,67

 

6,2

 

 

 

 

 

 

 

 

1,68 - 1,73

 

6,4

La 6-mercaptopurine est métabolisée par l’enzyme polymorphe TPMT. Les patients présentant un déficit héréditaire partiel ou total en TPMT sont exposés à un risque plus élevé de toxicité pour les doses habituelles de mercaptopurine et nécessitent en général une réduction substantielle de la dose. Le génotypage et le phénotypage de la TPMT peuvent être utilisés pour identifier les patients présentant une activité TPMT héréditaire faible ou nulle. Le typage de l’activité de la TPMT ne peut

remplacer la surveillance hématologique chez les patients sous Xaluprine. La dose de départ optimale pour les patients présentant un déficit homozygote en TPMT n’a pas été établie (voir rubrique 4.4).

Populations spéciales

Patients âgés

Aucune étude spécifique n’a été menée chez les personnes âgées. Cependant, il est conseillé de surveiller les fonctions rénale et hépatique chez ces patients et, en cas d’insuffisance, d’envisager une réduction de la dose de Xaluprine.

Insuffisance rénale

Les propriétés pharmacocinétiques de la 6-mercaptopurine n’ayant pas fait l’objet d’une étude formelle en cas d’insuffisance rénale, aucune recommandation particulière ne peut être donnée. L’insuffisance rénale pouvant entraîner un ralentissement de l’élimination de la mercaptopurine et de ses métabolites et avoir par conséquent un effet cumulatif plus important, il convient d’envisager de réduire les doses de départ chez les patients insuffisants rénaux. Les patients doivent être étroitement surveillés pour détecter d’éventuelles réactions indésirables liées à la dose.

Insuffisance hépatique

Les propriétés pharmacocinétiques de la 6-mercaptopurine n’ayant pas fait l’objet d’une étude formelle en cas d’insuffisance hépatique, aucune recommandation particulière ne peut être donnée. L’élimination de la mercaptopurine pouvant être réduite chez les insuffisants hépatiques, il convient d’envisager de réduire les doses de départ chez ces patients. Les patients doivent être étroitement surveillés pour détecter d’éventuelles réactions indésirables liées à la dose (voir rubrique 4.4).

Substitution des comprimés à la suspension orale et vice versa

La 6-mercaptopurine est également disponible sous forme de comprimés. Les formes suspension orale et comprimés de la 6-mercaptopurine ne sont pas bio-équivalentes du point de vue pic plasmatique ; il est donc conseillé d’intensifier la surveillance hématologique du patient lors d’un changement de formulation (voir rubrique 5.2).

Association aux inhibiteurs de la xanthine oxydase

L’allopurinol et d’autres inhibiteurs de la xanthine oxydase ralentissent le catabolisme de la 6-mercaptopurine. Lorsque l’allopurinol et la 6-mercaptopurine sont administrés simultanément, il est indispensable de n’administrer que le quart de la dose habituelle de 6-mercaptopurine. D’autres inhibiteurs de la xanthine oxydase doivent être évités (voir rubrique 4.5).

Patients porteurs d’un variant du gène NUDT15

Les patients porteurs d’une mutation héréditaire du gène NUDT15 sont exposés à un risque supérieur d’intoxication sévère par la 6-mercaptopurine (voir rubrique 4.4). Ces patients requièrent généralement une réduction posologique ; en particulier les porteurs homozygotes pour les variants de NUDT15 (voir rubrique 4.4). Un génotypage des variants de NUDT15 peut être envisagé avant la mise en œuvre d’un traitement par la 6-mercaptopurine. Dans tous les cas, une étroite surveillance de la numération sanguine est nécessaire.

Mode d’administration

Xaluprine est destiné à une utilisation orale et doit être redispersé (en agitant vigoureusement pendant au moins 30 secondes) avant d’être administré.

Deux seringues de dosage (une seringue violette graduée jusqu’à 1 ml et une seringue blanche graduée jusqu’à 5 ml) sont fournies dans la boîte pour une mesure précise de la dose prescrite de suspension orale. Il est recommandé au professionnel de santé de conseiller le patient ou la personne soignante sur la seringue à utiliser permettant d’administrer le volume correct.

Xaluprine peut être pris lors d’un repas ou à jeun, mais les patients doivent conserver toujours le même mode d’administration. La dose ne doit pas être prise avec du lait ou des produits laitiers (voir

rubrique 4.5). Xaluprine doit être pris au moins 1 heure avant ou 2 heures après du lait ou des produits laitiers.

Les propriétés pharmacocinétiques et l’efficacité de la 6-mercaptopurine sont soumises à une variation au cours de la journée. Comparée à une administration le matin, l’administration le soir peut diminuer le risque de rechute. La dose quotidienne de Xaluprine doit donc être prise le soir.

Pour assurer une administration précise et constante de la dose dans l’estomac, il convient de boire de l’eau après chaque dose de Xaluprine.

4.3Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Utilisation concomitante du vaccin contre la fièvre jaune (voir rubrique 4.5).

4.4Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Cytotoxicité et surveillance hématologique

Le traitement par la 6-mercaptopurine induit une suppression de la moelle osseuse entraînant une leucopénie et une thrombocytopénie, ainsi que, moins fréquemment, une anémie. Une surveillance minutieuse des paramètres hématologiques doit être menée durant le traitement. Les numérations de leucocytes et de plaquettes continuent à chuter après l’arrêt du traitement. Le traitement doit donc être interrompu immédiatement dès les premiers signes d’une chute anormalement importante des numérations. La myélosuppression est réversible si la 6-mercaptopurine est arrêtée à temps.

Les patients présentant un déficit héréditaire en enzyme TPMT sont très sensibles à l’effet myélosuppresseur de la 6-mercaptopurine et sont sujets à une myélosuppression après l’instauration du traitement par la 6-mercaptopurine. Ce problème peut être aggravé par la co-administration d’autres substances actives qui inhibent la TPMT, comme l’olsalazine, la mésalazine ou la sulfasalazine. Certains laboratoires proposent des tests de dépistage du déficit en TPMT, bien qu’il n’ait pas été démontré que ces tests permettent d’identifier tous les patients exposés à un risque de toxicité sévère. Il est donc nécessaire de surveiller très étroitement les numérations sanguines. Des réductions substantielles des doses sont en général nécessaires chez les patients présentant un déficit homozygote en TPMT, afin d’éviter la survenue d’une myélosuppression engageant le pronostic vital.

Une association entre une activité réduite de la TPMT et la survenue de leucémies et myélodysplasie secondaires est possiblement suspectée chez des patients recevant de la 6-mercaptopurine en association à d’autres cytotoxiques (voir rubrique 4.8).

Immunosuppression

L’immunisation par un vaccin à virus vivants est capable de provoquer une infection chez les hôtes immunodéprimés. Les immunisations à l’aide de vaccins à virus vivants ne sont donc pas recommandées.

Hépatotoxicité

Xaluprine est hépatotoxique et la fonction hépatique doit être surveillée biologiquement chaque semaine pendant le traitement. Une surveillance plus fréquente peut être recommandée chez les patients présentant une pathologie hépatique préexistante ou recevant un autre traitement potentiellement hépatotoxique. Le patient doit être informé qu’il doit interrompre immédiatement la prise de Xaluprine s’il présente un ictère (voir rubrique 4.8).

Toxicité rénale

Pendant l’induction d’une rémission, lorsqu’il se produit une lyse rapide de cellules, les taux d’acide urique dans le sang et l’urine doivent être surveillés car une hyperuricémie et/ou une hyperuricosurie peuvent apparaître et provoquer une néphropathie. L’hydratation et une alcalinisation des urines peuvent minimiser les complications rénales potentielles.

Pancréatite lors d’utilisation hors indication chez les patients présentant une maladie inflammatoire de l’intestin

La fréquence de survenue d’une pancréatite chez les patients traités pour une maladie inflammatoire de l’intestin (utilisation hors indication) est comprise entre ≥ 1/100 et < 1/10 («fréquent»).

Mutagénicité et carcinogénicité

Les patients recevant un traitement immunosuppresseur, y compris mercaptopurine, ont un risque accru de développer des syndromes lymphoprolifératifs et autres malignités, notamment des cancers de la peau (mélanome et non mélanome), des sarcomes (sarcomes de Kaposi et autres) et un cancer du col de l’utérus in situ. Il semblerait que le risque accru soit lié au degré et à la durée de l’immunosuppression. Il a été observé que l’arrêt de l’immunosuppression peut entraîner une régression partielle des syndromes lymphoprolifératifs.

Il convient donc d’être prudent lors de l’utilisation d’un schéma thérapeutique associant plusieurs immunosuppresseurs (y compris les thiopurines), car celui-ci pourrait entraîner des syndromes lymphoprolifératifs, certains d’issue fatale. La prise concomitante de plusieurs immunosuppresseurs augmente le risque de syndromes lymphoprolifératifs associés au virus d’Epstein-Barr (EBV).

Des augmentations des anomalies chromosomiques ont été observées dans les lymphocytes périphériques de patients leucémiques, chez un patient atteint d’un carcinome des cellules rénales ayant reçu une dose non précisée de 6-mercaptopurine et chez des patients présentant une maladie rénale chronique, traités à des doses de 0,4 à 1,0 mg/kg/jour.

Du fait de son action sur l’acide désoxyribonucléique (ADN) cellulaire, la 6-mercaptopurine est potentiellement cancérogène et il convient de tenir compte du risque théorique cancérogène avec ce traitement.

Des cas de lymphome T hépatosplénique ont été rapportés chez des patients atteints d’une maladie inflammatoire de l’intestin* traités par azathioprine (prodrogue de la 6-mercaptopurine) ou par 6-mercaptopurine, avec ou sans traitement concomitant par anticorps anti-TNF alpha. Ce type de lymphome T est rare, agressif et généralement d’issue fatale (voir également rubrique 4.8).

* maladie inflammatoire de l’intestin (IBD) est une indication non autorisée.

Syndrome d’activation macrophagique

Le syndrome d’activation macrophagique (SAM) est une affection connue, engageant le pronostic vital, pouvant se développer chez des patients atteints d’affections auto-immunes, en particulier les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) (indication non autorisée). Il pourrait exister une susceptibilité accrue de le développer en cas d’utilisation de la mercaptopurine. En cas de SAM avéré ou suspecté, une prise en charge et un traitement doivent être initiés aussi rapidement que possible, et le traitement par mercaptopurine doit être arrêté. Les médecins doivent être attentifs aux symptômes d’infections par l’EBV ou le cytomégalovirus (CMV), ces virus étant des éléments déclencheurs connus du SAM.

Infections

Les patients traités par la 6-mercaptopurine seule ou en association avec d’autres immunosuppresseurs, y compris les corticoïdes, ont montré une augmentation de la sensibilité aux infections virales, fongiques et bactériennes, en particulier des infections sévères ou atypiques, ainsi qu’à une réactivation virale. La maladie infectieuse et ses complications peuvent être plus sévères chez ces patients que chez ceux non traités par le médicament.

Une exposition antérieure au virus varicelle-zona ou une infection par celui-ci doit être prise en compte avant le début du traitement. Les directives locales doivent être mises en œuvre, y compris un traitement prophylactique le cas échéant. Un test sérologique avant le début du traitement doit être envisagé pour ce qui concerne l’hépatite B. Les directives locales doivent être mises en œuvre, y compris un traitement prophylactique pour les cas montrant des résultats positifs confirmés aux tests

sérologiques. Des cas de septicémie neutropénique ont été rapportés chez les patients traités par la 6- mercaptopurine pour une LAL.

Patients porteurs d’un variant du gène NUDT15

Les patients porteurs d’une mutation héréditaire du gène NUDT15 sont exposés à un risque supérieur d’intoxication sévère par la 6-mercaptopurine, notamment une leucopénie précoce et une alopécie, avec des doses conventionnelles de traitement par les thiopurines. Ces patients requièrent généralement une réduction de la posologie, en particulier les patients homozygotes pour les variants de NUDT15 (voir rubrique 4.2). La fréquence de la substitution NUDT15 c.415C>T montre une variabilité ethnique d’environ 10 % chez les personnes originaires d’Asie de l’Est, 4 % chez les Hispaniques, 0,2 % chez les Européens et 0 % chez les Africains. Dans tous les cas, une étroite surveillance de la numération sanguine est nécessaire.

Population pédiatrique

Des cas d’hypoglycémie symptomatique ont été rapportés chez des enfants atteints de LAL, recevant de la 6-mercaptopurine (voir rubrique 4.8). La majorité des cas rapportés concernaient des enfants de moins de six ans ou ayant un indice de masse corporelle faible.

Interactions

Lorsque des anticoagulants oraux sont administrés en association à la 6-mercaptopurine, une surveillance renforcée du rapport normalisé international (INR, International Normalised Ratio) est recommandée (voir rubrique 4.5).

Excipients

Ce médicament contient de l’aspartame (E951), source de phénylalanine. Il peut être nocif pour les personnes présentant une phénylcétonurie.

Il contient également du parahydroxybenzoate de méthyle sodique et du parahydroxybenzoate d’éthyle sodique, susceptibles de provoquer une réaction allergique (possiblement retardée).

Ce médicament contenant du saccharose, les patients qui souffrent de maladies héréditaires rares d’intolérance au fructose, de malabsorption du glucose-galactose ou de déficit en sucrase-isomaltase ne doivent pas prendre ce médicament. Une utilisation de longue durée augmente le risque de caries dentaires et il est indispensable de maintenir une hygiène dentaire appropriée.

Précautions de manipulation de la suspension

Les parents et les personnes soignantes doivent éviter que Xaluprine n’entre en contact avec la peau ou une membrane muqueuse. En cas de contact de la suspension avec la peau ou une muqueuse, laver immédiatement et abondamment la zone concernée avec de l’eau et du savon (voir rubrique 6.6).

4.5Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

L’administration de 6-mercaptopurine au moment du repas peut diminuer légèrement l’exposition systémique, mais il est peu probable que cela ait un retentissement clinique. Par conséquent, Xaluprine peut être pris au moment du repas ou à jeun, mais les patients doivent conserver toujours le même mode d’administration. La dose ne doit pas être prise avec du lait ou des produits laitiers, car ils contiennent de la xanthine oxydase, une enzyme qui métabolise la 6-mercaptopurine et pourrait donc conduire à une réduction des concentrations plasmatiques de mercaptopurine.

Effets de la mercaptopurine sur d’autres médicaments

L’administration concomitante du vaccin contre la fièvre jaune est contre-indiquée, en raison d’un risque de maladie vaccinale généralisée mortelle chez les patients immunodéprimés (voir rubrique 4.3).

Les immunisations à l’aide d’autres vaccins à virus vivants ne sont pas recommandées chez les patients immunodéprimés (voir rubrique 4.4).

Une inhibition de l’effet anticoagulant de la warfarine a été signalée, quand celle-ci est prise avec la 6-mercaptopurine. La surveillance de la valeur de l’INR (International Normalised Ratio ou RIN, rapport international normalisé) est recommandée pendant l’administration concomitante d’anticoagulants oraux.

Les agents cytotoxiques peuvent diminuer l’absorption intestinale de la phénytoïne. Une surveillance minutieuse des taux de phénytoïne sériques est recommandée. Il est possible que les taux d’autres médicaments anti-épileptiques soient également modifiés. Les taux d’anti-épileptiques dans le sérum doivent être étroitement surveillés pendant le traitement par Xaluprine, en ajustant les doses si nécessaire.

Effets d’autres médicaments sur la mercaptopurine

Lorsque l’allopurinol et Xaluprine sont administrés simultanément, il est indispensable de n’administrer que le quart de la dose habituelle de Xaluprine, car l’allopurinol ralentit le métabolisme de la 6-mercaptopurine via la xanthine oxydase. D’autres inhibiteurs de la xanthine oxydase, comme le fébuxostat, peuvent également ralentir le métabolisme de la mercaptopurine et leur administration concomitante n’est pas recommandée, car les données sont insuffisantes pour recommander une adaptation de la dose.

Dans la mesure où il existe des preuves in vitro que les dérivés des aminosalicylates (par exemple l’olsalazine, la mésalazine ou la sulfazalazine) inhibent l’enzyme TPMT, qui métabolise la 6-mercaptopurine, ceux-ci doivent être administrés avec prudence aux patients recevant un traitement simultané par Xaluprine (voir rubrique 4.4).

4.6Fertilité, grossesse et allaitement

Contraception chez les hommes et les femmes

La preuve de la tératogénicité de la 6-mercaptopurine chez l’homme est ambiguë. Les femmes et les hommes sexuellement actifs doivent avoir recours à des méthodes de contraception efficaces durant le traitement et pendant au moins trois mois après avoir reçu la dernière dose. Des études pré-cliniques indiquent des effets embryotoxiques et embryolétaux (voir rubrique 5.3).

Grossesse

Xaluprine ne doit pas être administré aux patientes enceintes ou susceptibles de l’être sans une évaluation minutieuse du rapport bénéfice/risque.

Des cas de naissance prématurée et de faible poids ont été signalés après une exposition maternelle à la 6-mercaptopurine. Des anomalies congénitales et des cas d’avortements spontanés après une exposition maternelle ou paternelle ont également été rapportés. Des anomalies congénitales multiples ont été signalées suite au traitement de la mère par la 6-mercatopurine en association avec d’autres agents de chimiothérapie.

Un rapport épidémiologique plus récent suggère qu’il n’y a pas d’augmentation du risque de naissances avant terme, de faible poids à la naissance à terme ou d’anomalies congénitales chez les femmes exposées à la mercaptopurine pendant la grossesse.

Il est recommandé que les femmes et les nouveau-nés exposés à la mercaptopurine pendant la grossesse soient surveillés pour détecter des troubles hématologiques et du système immunitaire.

Allaitement

La 6-mercaptopurine a été identifiée dans le colostrum et dans le lait maternel de femmes sous traitement par l’azathioprine; les femmes sous Xaluprine ne doivent donc pas allaiter.

Fertilité

L’effet du traitement par la 6-mercaptopurine sur la fécondité humaine n’est pas connu, mais il existe des rapports faisant état d’une paternité/maternité accomplie après un traitement pendant l’enfance ou

l’adolescence. Une oligospermie profonde transitoire a été rapportée à la suite d’une exposition à la 6-mercaptopurine en association avec des corticostéroïdes.

4.7Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude de l’effet de la 6-mercaptopurine sur l’aptitude à conduire et à utiliser des machines n’a été réalisée. On ne peut prédire un effet préjudiciable sur ces activités à partir de la pharmacologie de la substance active.

4.8Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité d’emploi

Le principal effet indésirable du traitement par la 6-mercaptopurine est une dépression de la moelle osseuse, entraînant une leucopénie et une thrombocytopénie.

Pour la mercaptopurine, le manque de documentation clinique récente est un obstacle à la détermination précise de la fréquence des réactions indésirables.

Tableau des effets indésirables

Les événements suivants ont été identifiés comme étant des effets indésirables. Ceux-ci sont présentés par classe de systèmes d’organes et par fréquence: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu

fréquent (≥1/1 000, <1/100), rare (≥1/10 000, <1/1 000) et très rare (<1/10 000). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Classe de systèmes d’organes

Fréquence

Réaction indésirable

 

 

Infections bactériennes et

Infections et infestations

Peu fréquent

virales, infections associées à

 

 

une neutropénie

 

 

Néoplasmes, y compris les

 

 

syndromes

 

 

lymphoprolifératifs, les

 

 

cancers de la peau

 

Rare

(mélanomes et non

 

mélanomes), sarcomes

 

 

Tumeurs bénignes, malignes et

 

(sarcomes de Kaposi et

non précisées (y compris kystes

 

autres) et cancer du col de

et polypes)

 

l’utérus in situ (voir

 

 

rubrique 4.4).

 

Très rare

Leucémie secondaire et

 

myélodysplasie

 

 

 

 

Lymphome T

 

Indéterminé

hépatosplénique * (voir

 

 

rubrique 4.4)

Affections hématologiques et du

Très fréquent

Myélosupression, leucopénie

et thrombocytopénie

système lymphatique

 

Fréquent

Anémie

 

 

 

 

Affections du système

Peu fréquent

Arthralgie, éruption cutanée,

fièvre due au médicament

immunitaire

 

Rare

Œdème de la face

 

 

 

 

Troubles du métabolisme et de la

Fréquent

Anorexie

nutrition

Indéterminé

Hypoglycémie

 

Fréquent

Stomatite, diarrhée,

 

vomissements, nausées

 

 

Affections gastro-intestinales

Peu fréquent

Pancréatite, ulcération de la

 

bouche

 

 

 

Très rare

Ulcération intestinale

 

 

 

Affections hépatobiliaires

Fréquent

Stase biliaire, hépatotoxicité

 

 

Peu fréquent

Nécrose hépatique

 

 

 

 

Affections de la peau et du tissu

Rare

Alopécie

sous-cutané

Indéterminé

Réaction de photosensibilité

 

 

 

 

Affections des organes de

Rare

Oligospermie transitoire

reproduction et du sein

 

 

*Chez des patients atteints d’une maladie inflammatoire des intestins (IBD), une indication non

autorisée.

 

 

Dans la population pédiatrique

 

 

Description de certains effets indésirables

La 6-mercaptopurine est hépatotoxique chez les animaux et chez l’homme. Les explorations histologiques chez l’homme ont montré une nécrose hépatique et une stase biliaire.

La fréquence de l’hépatotoxicité varie considérablement et peut survenir avec n’importe quelle dose, mais elle est plus fréquente en cas de dépassement de la dose recommandée.

La surveillance biologique de la fonction hépatique permet une détection précoce de l’hépatotoxicité. Celle-ci est en général réversible si le traitement par la 6-mercaptopurine est arrêté suffisamment tôt avant que les lésions hépatiques ne soient fatales

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9Surdosage

Symptômes et signes

Des effets gastro-intestinaux, notamment des nausées, des vomissements et des diarrhées, ainsi que de l’anorexie, peuvent être des symptômes précoces de surdosage. Le principal effet toxique se manifeste au niveau de la moelle osseuse par une myélosuppression. Une toxicité hématologique peut être plus profonde en cas de surdosage chronique qu’en cas d’ingestion unique de Xaluprine. Un dysfonctionnement hépatique et une gastro-entérite peuvent aussi survenir.

Le risque de surdosage est également augmenté lorsque des inhibiteurs de la xanthine oxydase et la 6-mercaptopurine sont administrés simultanément (voir rubrique 4.5).

Prise en charge

Comme il n’y a pas d’antidote connu, il convient de surveiller étroitement le bilan sanguin et de mettre en place un traitement symptomatique associé à une transfusion sanguine adaptée, si nécessaire. Des mesures interventionnelles (comme l’utilisation de charbon actif ou un lavage d’estomac) peuvent ne pas être efficaces en cas de surdosage de la 6-mercaptopurine, à moins que la procédure ne soit mise en œuvre dans les 60 minutes qui suivent l’ingestion.

5.PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, antimétabolites, analogues de la purine, Code ATC : L01BB02

Mécanisme d’action

La 6-mercaptopurine est une prodrogue inactive, qui agit comme antagoniste de la purine, mais nécessite une absorption cellulaire et un anabolisme intracellulaire en nucléotides thioguanidiques pour développer une cytotoxicité. Les métabolites de la 6-mercaptopurine inhibent la synthèse de novo de la purine et les interconversions entre les nucléotides puriques. Les nucléotides thioguanidiques sont également incorporés dans les acides nucléiques, ce qui contribue aux effets cytotoxiques du principe actif.

Il existe en général une résistance croisée entre la 6-mercaptopurine et la 6-thioguanine.

5.2Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

La biodisponibilité de la 6-mercaptopurine orale présente une très grande variabilité inter-individuelle, qui est probablement due au métabolisme de premier passage. Administrée par voie orale à 7 patients pédiatriques à la dose de 75 mg/m2, la biodisponibilité moyenne était de 16 % de la dose administrée, avec un intervalle de 5 à 37 %.

Dans une étude comparative de biodisponibilité menée chez des volontaires adultes sains, (n = 60), il a été démontré que la suspension orale à 50 mg de Xaluprine est bioéquivalente au médicament de

référence en comprimé à 50 mg, pour l’ASC mais pas pour la Cmax. La Cmax moyenne (IC à 90 %) obtenue avec la suspension orale était supérieure de 39 % (22 % à 58 %) à celle du comprimé, malgré

une variabilité inter-individuelle (CV en %) plus faible avec la suspension orale (46 %) qu’avec le comprimé (69 %).

Biotransformation

L’anabolisme intracellulaire de la 6-mercaptopurine fait intervenir plusieurs enzymes pour former finalement des nucléotides 6-thioguanine (NTG), mais différents NTG intermédiaires se forment le long de la voie de dégradation en NTG. La première étape est catalysée par l’hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransférase, qui produit de la thioinosine monophosphate (TIMP). La 6-mercaptopurine subit également une S-méthylation par l’enzyme thiopurine S-méthyltransférase (TPMT), générant de la méthylmercaptopurine, qui est inactive. Cependant, la TPMT catalyse aussi la S-méthylation du principal métabolite nucléotidique, la TIMP, pour former de la méthylthioinosine monophosphate (mTIMP). La TIMP et la mTIMP sont toutes deux des inhibiteurs de la phosphoribosyle- pyrophosphate amidotransférase, une enzyme qui joue un rôle important dans la synthèse de novo de la purine. La xanthine oxydase est la principale enzyme du catabolisme et convertit la 6-mercaptopurine en son métabolite inactif, l’acide 6-thiourique qui est excrété dans l’urine. Environ 7 % d’une dose orale sont excrétés sous forme inchangée dans les 12 heures qui suivent l’administration de 6-mercaptopurine.

Élimination

La demi-vie d’élimination de la 6-mercaptopurine est de 90 ± 30 minutes, mais les métabolites actifs ont une demi-vie plus longue (environ 5 heures) que la prodrogue. La clairance corporelle apparente est de 4,832 ± 2,562 ml/min/m2. La 6-mercaptopurine présente une faible pénétration dans le liquide céphalo-rachidien.

La voie principale d’élimination de la 6-mercaptopurine est métabolique.

5.3Données de sécurité préclinique

Génotoxicité

La 6-mercaptopurine, à l’instar d’autres antimétabolites, est mutagène et provoque des aberrations chromosomiques in vitro et in vivo chez la souris et le rat.

Carcinogénicité

Du fait de son potentiel génotoxique, la 6-mercaptopurine est potentiellement cancérigène.

Tératogénicité

La 6-mercaptopurine est responsable d’une embryolétalité et de graves effets tératogènes chez la souris, le rat, le hamster et le lapin, à des doses qui ne sont pas toxiques pour la mère. Chez toutes les espèces, le degré d’embryotoxicité et le type de malformations dépendent de la dose et du stade de la gestation au moment de l’administration.

6.DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1Liste des excipients

Gomme xanthane

Aspartame (E951)

Jus de framboise concentré

Saccharose

Parahydroxybenzoate de méthyle sodique (E219)

Parahydroxybenzoate d’éthyle sodique (E215)

Sorbate de potassium (E202)

Hydroxyde de sodium

Eau purifiée

6.2Incompatibilités

Sans objet.

6.3Durée de conservation

1 an

Après la première ouverture: 56 jours.

6.4Précautions particulières de conservation

À conserver à une température ne dépassant pas 25°C. Conserver le flacon soigneusement fermé (voir rubrique 6.6).

6.5Nature et contenu de l’emballage extérieur

Flacon en verre de couleur ambre de type III, muni d’un bouchon inviolable et avec sécurité enfant (en PEHD avec revêtement de polyéthylène expansé), contenant 100 ml de suspension orale.

Chaque boîte contient un flacon, un adaptateur PEHD pour le flacon et 2 seringues de dosage en polyéthylène (une seringue violette graduée jusqu’à 1 ml et une seringue blanche graduée jusqu’à 5 ml).

6.6Précautions particulières d’élimination et manipulation

Précautions de manipulation

Toute personne manipulant Xaluprine doit se laver les mains avant et après l’administration d’une dose. Pour réduire le risque d’exposition, les parents et les personnes soignantes doivent porter des gants à usage unique pour manipuler Xaluprine.

Tout contact de Xaluprine avec la peau ou une membrane muqueuse doit être évité. Si Xaluprine entre en contact avec la peau ou une muqueuse, laver la zone concernée immédiatement et abondamment à l’eau et au savon. Tout produit renversé doit être essuyé immédiatement.

Les femmes qui sont enceintes, susceptibles de l’être ou qui allaitent ne doivent pas manipuler Xaluprine.

Il convient de recommander aux parents, aux personnes soignantes et aux patients de conserver Xaluprine hors de la portée et de la vue des enfants, de préférence dans un placard fermé à clé. Une ingestion accidentelle peut être fatale pour les enfants.

Conserver le flacon soigneusement fermé pour protéger l’intégrité du produit et minimiser le risque de déversement accidentel.

Le flacon doit être agité vigoureusement pendant au moins 30 secondes, afin d’assurer un mélange homogène de la suspension orale.

Élimination

Xaluprine est cytotoxique. Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7.TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Nova Laboratories Limited

Martin House

Gloucester Crescent

Wigston, Leicester

LE18 4YL

Royaume-Uni

8.NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/11/727/001

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 09 mars 2012

Date du dernier renouvellement : 18 novembre 2016

10.DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’Agence européenne du médicament: http://www.ema.europa.eu

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