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Xeljanz (tofacitinib citrate) – Résumé des caractéristiques du produit - L04AA29

Updated on site: 10-Oct-2017

Nom du médicamentXeljanz
Code ATCL04AA29
Substancetofacitinib citrate
FabricantPfizer Limited

Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

1.DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

XELJANZ 5 mg, comprimés pelliculés

2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient du citrate de tofacitinib, équivalant à 5 mg de tofacitinib.

Excipient à effet notoire

Chaque comprimé contient 59,44 mg de lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé blanc, rond, de 7,9 mm de diamètre, portant l’inscription « Pfizer » sur une face et « JKI 5 » sur l’autre face.

4.INFORMATIONS CLINIQUES

4.1Indications thérapeutiques

XELJANZ en association avec du méthotrexate (MTX) est indiqué dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR) active, modérée à sévère chez les patients adultes ayant présenté une réponse inadéquate ou une intolérance à un ou plusieurs traitements de fond

antirhumatismaux (DMARDs : Disease-Modifying Antirheumatic Drugs). XELJANZ peut être administré en monothérapie en cas d’intolérance au MTX ou lorsque le traitement avec le MTX est inadapté (voir rubriques 4.4 et 4.5).

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être initié et surveillé par un médecin spécialiste ayant l’expérience du diagnostic et du traitement de la PR.

Posologie

La dose recommandée est de 5 mg administrée deux fois par jour.

Ajustement posologique

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire lors d’une utilisation en association avec le méthotrexate.

Interruption et arrêt du traitement

Le traitement par XELJANZ doit être interrompu si un patient développe une infection grave jusqu’à ce que cette dernière soit contrôlée.

L’interruption du traitement peut être nécessaire afin de contrôler les anomalies biologiques dose- dépendantes, incluant la lymphopénie, la neutropénie et l’anémie. Comme décrit dans les Tableaux 1,

2 et 3 ci-dessous, les recommandations d’interruption temporaire ou d’arrêt définitif du traitement sont déterminées selon la sévérité des anomalies biologiques (voir rubrique 4.4).

Il est recommandé de ne pas initier le traitement chez les patients présentant une numération absolue des lymphocytes inférieure à 750 cellules/mm3.

Tableau 1 : Faible numération absolue des lymphocytes

Faible numération absolue des lymphocytes (NAL) (voir rubrique 4.4)

Valeur biologique

Recommandation

(cellules/mm3)

 

NAL supérieure ou égale à

Le traitement doit être maintenu.

 

NAL 500-750

Pour une réduction persistante dans cette fourchette (2 valeurs

 

séquentielles dans cette fourchette au cours des tests de routine), le

 

traitement doit être interrompu jusqu'à ce que la NAL soit supérieure à

 

750.

 

Lorsque la NAL est supérieure à 750, reprendre 5 mg deux fois par

 

jour.

NAL inférieure à 500

Si cette valeur est confirmée par un nouveau test dans les 7 jours qui

 

suivent, le traitement doit être arrêté.

Il est recommandé de ne pas initier le traitement chez les patients présentant une numération absolue des neutrophiles (NAN) inférieure à 1 000 cellules/mm3.

Tableau 2 : Faible numération absolue des neutrophiles

Faible numération absolue des neutrophiles (NAN) (voir rubrique 4.4)

Valeur biologique

Recommandation

(cellules/mm3)

 

NAN supérieure à 1 000

Le traitement doit être maintenu.

NAN 500 – 1 000

Pour les réductions persistantes dans cette fourchette (2 valeurs

 

séquentielles dans cette fourchette au cours des tests de routine), le

 

traitement doit être interrompu jusqu’à ce que la NAN soit supérieure à

 

1 000.

 

Lorsque la NAN est supérieure à 1 000, reprendre 5 mg deux fois par

 

jour.

NAN inférieure à 500

Si cette valeur est confirmée par un nouveau test dans les 7 jours qui

 

suivent, le traitement doit être arrêté.

Il est recommandé de ne pas initier le traitement chez les patients présentant un taux d’hémoglobine inférieur à 9 g/dl.

Tableau 3 : Faible taux d’hémoglobine

 

Faible taux d’hémoglobine (voir rubrique 4.4)

Valeur biologique

 

Recommandation

(g/dl)

 

 

Diminution inférieure ou

 

Le traitement doit être maintenu.

égale à 2 g/dl et taux

 

 

supérieur ou égal à 9,0 g/dl

 

Diminution supérieure à

 

Le traitement doit être interrompu jusqu’à ce que les valeurs de

2 g/dl ou taux inférieur à

 

l’hémoglobine se soient normalisées.

8,0 g/dl

 

 

(Confirmé par un nouveau

 

 

test)

 

 

Populations particulières

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine : 50 – 80 ml/min) ou modérée (clairance de la créatinine : 30 – 49 ml/min). Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), la dose de XELJANZ doit être réduite à 5 mg une fois par jour (voir rubriques 4.4 et 5.2). Les patients présentant une insuffisance rénale sévère doivent continuer à prendre une dose réduite de 5 mg une fois par jour et ce, même après hémodialyse.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh). Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh), la dose doit être réduite à 5 mg une fois par jour (voir rubriques 4.4 et 5.2). XELJANZ ne doit pas être administré chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) (voir rubrique 4.3).

Personnes âgées

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans et plus. Les données disponibles chez les patients âgés de 75 ans et plus sont limitées.

Pour les patients âgés ayant des difficultés à avaler, les comprimés de XELJANZ 5 mg peuvent être écrasés et pris avec de l'eau.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de XELJANZ chez les enfants âgés de 2 ans à moins de 18 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible.

L’utilisation de XELJANZ chez les patients âgés de moins de 2 ans dans l’indication arthrite juvénile idiopathique n’est pas justifiée.

Interactions médicamenteuses,

La dose de XELJANZ doit être réduite à 5 mg une fois par jour chez les patients recevant des inhibiteurs puissants du cytochrome (CYP) P450 3A4 (par ex., le kétoconazole). La posologie de XELJANZ doit être réduite à 5 mg une fois par jour chez les patients recevant un ou plusieurs médicaments concomitants entraînant une inhibition modérée du CYP3A4 ainsi qu’une inhibition puissante du CYP2C19 (par ex., le fluconazole) (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Mode d’administration

Voie orale.

XELJANZ est administré par voie orale, avec ou sans nourriture.

4.3Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Tuberculose (TB) active, infections graves telles qu’une septicémie ou des infections opportunistes (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.2).

Grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6).

4.4Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Association avec d’autres traitements de la PR

XELJANZ n’a pas été étudié et son utilisation est déconseillée chez les patients atteints de PR en association avec les traitements de fond par DMARDs biologiques tels que les antagonistes du facteur de nécrose tumorale (anti-TNF), les antagonistes du récepteur de l’interleukine (IL)-1R, les antagonistes de l’IL-6R, les anticorps monoclonaux anti-CD20, les modulateurs sélectifs de la costimulation et les immunosuppresseurs puissants tels que l’azathioprine, la ciclosporine et le

tacrolimus, en raison de la possibilité d’une augmentation de l’immunosuppression et du risque accru d’infection.

L’incidence des effets indésirables est plus élevée pour l’association de XELJANZ et MTX par rapport à XELJANZ en monothérapie.

Infections graves

Des cas graves, parfois fatals, d’infections bactériennes, mycobactériennes, fongiques invasives, virales, ou d’autres infections opportunistes ont été rapportées chez des patients atteints de PR traités par XELJANZ. Le risque d’infections opportunistes est plus élevé dans les régions géographiques asiatiques (voir rubrique 4.8).

Le traitement par XELJANZ ne doit pas être initié chez les patients présentant des infections évolutives, y compris des infections localisées.

Les risques et les bénéfices du traitement doivent être évalués avant d’initier le traitement par XELJANZ chez les patients :

atteints d’infections récurrentes,

présentant des antécédents d’infection grave ou opportuniste,

ayant résidé ou voyagé dans des régions où les infections fongiques sont endémiques,

atteints d’une affection sous-jacente susceptible de les prédisposer aux infections.

Les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter l’apparition de signes et symptômes d’infection pendant et après le traitement par XELJANZ. Le traitement par XELJANZ doit être interrompu si un patient développe une infection grave, une infection opportuniste ou une septicémie. Un patient qui développe une nouvelle infection pendant le traitement par XELJANZ doit faire l’objet de tests diagnostiques rapides et complets adaptés à un patient immunodéprimé ; un traitement antimicrobien approprié doit être initié et le patient doit être étroitement surveillé.

Compte tenu de l’incidence plus élevée d’infections dans les populations de patients âgés et de patients diabétiques en général, des précautions doivent être prises lors du traitement de ces patients (voir rubrique 4.8).

Le risque d’infection peut être majoré avec des degrés croissants de lymphopénie et la numération des lymphocytes doit être prise en compte lors de l’évaluation du risque individuel d’infection chez le patient. Les critères relatifs à l’arrêt du traitement et à la surveillance du patient en cas de lymphopénie sont présentés dans la rubrique 4.2.

Tuberculose

Les risques et les bénéfices du traitement doivent être évalués avant d’initier le traitement par XELJANZ chez les patients :

ayant été exposés à la TB,

ayant résidé ou voyagé dans des régions où la TB est endémique.

Il est recommandé d’évaluer le risque d’infection auquel sont exposés les patients en les soumettant à un test de dépistage de la tuberculose latente ou active avant et pendant le traitement par XELJANZ, conformément aux recommandations en vigueur.

Les patients présentant une TB latente, avec un dépistage positif, doivent être traités avec un traitement antituberculeux standard avant l’administration de XELJANZ.

Un traitement antituberculeux doit également être envisagé avant l’administration de XELJANZ chez les patients présentant un dépistage négatif de la TB ayant cependant des antécédents de TB latente ou active et pour lesquels une prise en charge thérapeutique appropriée n’a pas pu être confirmée, ou chez les patients présentant un dépistage négatif mais exposés à des facteurs de risque de TB. Il est recommandé de consulter un médecin spécialisé dans le traitement de la TB afin de décider si l’initiation d’un traitement antituberculeux est appropriée pour un patient donné. Les patients doivent

être étroitement surveillés afin de détecter l’apparition de signes et symptômes de TB, y compris les patients dont le test de dépistage de la TB latente était négatif avant l’initiation du traitement.

Réactivation virale

Une réactivation virale et des cas de réactivation du virus de l’herpès (par ex., zona) ont été observés au cours des études cliniques avec XELJANZ. Chez les patients traités par XELJANZ, l’incidence du zona semble être majorée chez les patients japonais et coréens ainsi que chez les patients atteints de PR de longue date ayant précédemment reçu au moins deux traitements de fond par DMARDs biologiques.

Les patients présentant une numération absolue des lymphocytes (NAL) inférieure à 1000 cellules/mm3 pourraient présenter un risque accru de zona (voir rubrique 4.2).

L’impact du XELJANZ sur la réactivation de l’hépatite virale chronique n’est pas connu. Les patients ayant un test de dépistage de l’hépatite B ou de l’hépatite C positif étaient exclus des essais cliniques. Un test de dépistage d’une hépatite virale doit être pratiqué conformément aux recommandations cliniques avant l’initiation du traitement par XELJANZ.

Tumeurs malignes et affections lymphoprolifératives

Les risques et les bénéfices du traitement par XELJANZ doivent être pris en compte avant d’initier un traitement chez des patients ayant ou ayant eu une tumeur maligne, autre qu’un cancer cutané non mélanomateux (CCNM) traité, ou au moment de poursuivre le traitement par XELJANZ chez des patients qui développent une tumeur maligne. Il est possible que XELJANZ altère les défenses immunitaires du patient contre les tumeurs malignes.

Des lymphomes ont été observés chez des patients traités par XELJANZ. Les patients atteints de PR, notamment ceux présentant une forme hautement active de la maladie pourraient présenter un risque accru (jusqu’à plusieurs fois) de développer un lymphome par rapport à la population générale. L’effet de XELJANZ sur le développement des lymphomes est incertain.

D’autres tumeurs malignes ont été observées au cours des études cliniques et lors de la période post- commercialisation, telles que cancer du poumon, cancer du sein, mélanome, cancer de la prostate et cancer du pancréas (liste non exhaustive).

L’effet de XELJANZ sur le développement et l’évolution des tumeurs malignes n’est pas connu.

Cancer cutané non mélanomateux

Des cancers cutanés non mélanomateux (CCNM) ont été rapportés chez des patients traités par XELJANZ. Des examens périodiques de la peau sont recommandés pour les patients présentant un risque accru de cancer cutané (voir tableau 4 de la rubrique 4.8).

Pneumopathie interstitielle

Des précautions sont recommandées chez des patients ayant des antécédents d’atteintes pulmonaires chroniques car ils peuvent être plus à risque d’infections. Des cas de pneumopathie interstitielle (dont certains d’évolution fatale) ont été rapportés chez des patients traités par XELJANZ, au cours des essais cliniques et lors de la période post-commercialisation, bien que le rôle de l’inhibition de la voie Janus kinase (JAK) dans ces cas soit inconnu. Il a été démontré que les patients asiatiques atteints de PR présentaient un risque accru de pneumopathie interstitielle. Des précautions doivent être prises lors du traitement de ces patients.

Perforations gastro-intestinales

Des cas de perforation gastro-intestinale ont été rapportés au cours des essais cliniques, bien que le rôle de l’inhibition de la voie JAK dans ces cas soit inconnu.

XELJANZ doit être utilisé avec précaution chez les patients pouvant présenter un risque accru de perforation gastro-intestinale (par ex., patients ayant des antécédents de diverticulite, patients prenant des corticostéroïdes et/ou des anti-inflammatoires non stéroïdiens de façon concomitante). Les patients

présentant des signes et symptômes abdominaux de novo doivent être rapidement examinés afin de pouvoir identifier rapidement une éventuelle perforation gastro-intestinale.

Risque cardiovasculaire

Les patients atteints de PR présentent un risque accru de troubles cardiovasculaires et leurs facteurs de risque (par ex., hypertension, hyperlipidémie) doivent être pris en charge dans le cadre des soins habituels.

Enzymes hépatiques

Le traitement par XELJANZ a été associé à une incidence accrue d’élévation des taux d’enzymes hépatiques chez certains patients (voir rubrique 4.8 tests des enzymes hépatiques). Des précautions doivent être prises lors de l’initiation du traitement par XELJANZ chez les patients présentant des élévations de l’alanine aminotransférase (ALAT) ou de l’aspartate aminotransférase (ASAT) en particulier en cas d’administration concomitante avec des médicaments potentiellement hépatotoxiques tels que le méthotrexate. Après l’initiation du traitement, une surveillance régulière des tests de la fonction hépatique et une recherche rapide des causes des élévations des enzymes hépatiques sont recommandées afin d’identifier les cas potentiels d’atteinte hépatique induite par le médicament. Si une atteinte hépatique induite par le médicament est suspectée, l’administration de XELJANZ doit être interrompue jusqu’à ce que ce diagnostic soit écarté.

Paramètres biologiques

Lymphocytes

Le traitement par XELJANZ a été associé à une incidence accrue de lymphopénie par rapport au placebo. Des numérations lymphocytaires inférieures à 750 cellules/mm3 ont été associées à une incidence accrue d’infections graves. Il n’est pas recommandé d’initier ou de poursuivre le traitement par XELJANZ chez les patients présentant une numération lymphocytaire confirmée inférieure à 750 cellules/mm3. La numération lymphocytaire doit être surveillée au début du traitement et tous les 3 mois par la suite. Pour obtenir des informations sur les modifications de traitement recommandées en fonction de la numération lymphocytaire, voir rubrique 4.2.

Neutrophiles

Le traitement par XELJANZ a été associé à une incidence accrue de neutropénie (moins de

2 000 cellules/mm3) par rapport au placebo. Il n’est pas recommandé d’initier le traitement par XELJANZ chez les patients présentant une NAN inférieure à 1 000 cellules/mm3. La NAN doit être surveillée au début du traitement et après 4 à 8 semaines de traitement, puis tous les 3 mois par la suite. Pour obtenir des informations sur les modifications de traitement recommandées en fonction de la NAN, voir rubrique 4.2.

Hémoglobine

Le traitement par XELJANZ a été associé à des diminutions des taux d’hémoglobine. Il n’est pas recommandé d’initier le traitement par XELJANZ chez les patients présentant un taux d’hémoglobine inférieur à 9 g/dl. L’hémoglobine doit être surveillée au début du traitement et après 4 à 8 semaines de traitement, puis tous les 3 mois par la suite. Pour obtenir des informations sur les modifications de traitement recommandées en fonction du taux d’hémoglobine, voir rubrique 4.2.

Surveillance des lipides

Le traitement par XELJANZ a été associé à des élévations des paramètres lipidiques, incluant le cholestérol total, le cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL) et le cholestérol des lipoprotéines de haute densité (HDL). Les effets maximaux ont généralement été observés dans un délai de 6 semaines. Les paramètres lipidiques doivent être évalués 8 semaines après l’initiation du traitement par XELJANZ. Les patients doivent être pris en charge selon les recommandations cliniques relatives à la prise en charge de l’hyperlipidémie. Les augmentations des taux de cholestérol total et de LDL-cholestérol associées au traitement par XELJANZ sont susceptibles d’être ramenées aux niveaux préthérapeutiques grâce à un traitement par statines.

Vaccinations

Avant d’initier le traitement par XELJANZ, il est recommandé que tous les patients aient leurs vaccinations à jour conformément au calendrier vaccinal en vigueur. Il est recommandé de ne pas administrer de vaccins vivants en association avec XELJANZ. La décision d'utiliser des vaccins vivants avant le traitement par XELJANZ doit tenir compte du degré d'immunocompétence d'un patient donné.

La vaccination prophylactique contre le zona doit être envisagée conformément aux recommandations vaccinales. Une attention particulière doit être accordée aux patients atteints de PR de longue date ayant précédemment reçu au moins deux traitements de fond par DMARDs biologiques. Si un vaccin vivant contre le zona est administré, il ne doit être administré qu'aux patients ayant des antécédents connus de varicelle ou à ceux qui sont séropositifs vis-à-vis du virus varicelle-zona (VZV). Si l’antécédent de varicelle est considéré comme douteux ou peu fiable, il est recommandé d’effectuer des analyses sanguines à la recherche d’anticorps contre le VZV.

La vaccination avec des vaccins vivants doit avoir lieu au moins 2 semaines, et de préférence

4 semaines, avant l’initiation du traitement avec XELJANZ ou en accord avec les recommandations vaccinales en vigueur concernant les immunomodulateurs. Aucune donnée n’est disponible sur la transmission infectieuse secondaire à l’administration de vaccins vivants chez des patients traités par XELJANZ

Personnes âgées

De façon générale, la population âgée présente un risque accru d'effets indésirables, ou de gravité accrue. Une attention particulière doit être accordée aux personnes âgées lors du traitement (voir rubrique 4.8).

Lactose

XELJANZ contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

4.5Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Potentiel d’effet d’autres médicaments sur la pharmacocinétique (PK) de XELJANZ

XELJANZ étant métabolisé par le CYP3A4, une interaction avec les inhibiteurs ou les inducteurs du CYP3A4 est possible. L’exposition au XELJANZ est augmentée lorsqu’il est co-administré avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par ex., kétoconazole) ou lorsque l’administration d’un ou plusieurs médicaments de façon concomitante entraîne une inhibition modérée du CYP3A4 ainsi qu’une inhibition puissante du CYP2C19 (par ex. fluconazole) (voir rubrique 4.2).

L’exposition au XELJANZ est diminuée lorsqu’il est co-administré avec des inducteurs puissants du CYP (par ex., rifampicine). Il est peu probable que les inhibiteurs du CYP2C19 seul ou la P- glycoprotéine altèrent de manière significative la PK de XELJANZ.

La co-administration avec le kétoconazole (inhibiteur puissant du CYP3A4), le fluconazole (inhibiteur modéré du CYP3A4 et puissant du CYP2C19), le tacrolimus (inhibiteur léger du CYP3A4) et la ciclosporine (inhibiteur modéré du CYP3A4) a induit une augmentation de l’aire sous la courbe (AUC) de XELJANZ, tandis que la rifampicine (inducteur puissant du CYP) a induit une diminution de l’AUC de XELJANZ. La co-administration de XELJANZ avec de puissants inducteurs du CYP (par ex., rifampicine) peut entraîner une perte ou une diminution de la réponse clinique (voir Figure 1). La co-administration de puissants inducteurs du CYP3A4 avec XELJANZ n’est pas recommandée. La co-administration avec du kétoconazole et du fluconazole a induit une augmentation de la Cmax de XELJANZ tandis que le tacrolimus, la ciclosporine et la rifampicine ont induit une diminution de la Cmax de XELJANZ. Chez les patients atteints de PR, l’administration concomitante de MTX 15–25 mg une fois par semaine n’a pas eu d’effet sur la PK de XELJANZ (voir Figure 1).

Figure 1. Effet d’autres médicaments sur la PK de XELJANZ

Médicament

PK

Ratio et 90% CI

Recommandation

co-administré

 

 

 

Inhibiteur du CYP3A

AUC

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kétoconazol

 

 

 

 

 

 

 

Inhibiteur du CYP3A et du CYP2C19

Cmax

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

AUC

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Fluconazol

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Inducteur du CYP

Cmax

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

AUC

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rifampicine

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Méthotrexate

Cmax

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

AUC

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tacrolimus

Cmax

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

AUC

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cmax

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ciclosporine

AUC

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cmax

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Réduire la dose de XELJANZ à 5 mg une fois par jour

Réduire la dose de XELJANZ à 5 mg une fois par jour

Peut diminuer l’efficacité

Pas d’ajustement posologique

L’utilisation concomitante de XELJANZ avec le tacrolimus doit être évitée

L’utilisation concomitante de XELJANZ avec la ciclosporine doit être évitée

0 0,5 1 1,5 2 2,5 Rapport relatif au groupe de référence

Remarque : le groupe de référence est XELJANZ en monothérapie

Potentiel d’effet de XELJANZ sur la PK d’autres médicaments

Des études in vitro indiquent que le tofacitinib n’inhibe pas ou n’induit pas de manière significative l’activité des principaux CYP humains métabolisant les médicaments (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4) à des concentrations respectivement 160 et 268 fois supérieures à la Cmax totale et libre à l’état d’équilibre d’une dose de 5 mg deux fois par jour chez les patients atteints de PR. Ces résultats in vitro ont été confirmés par une étude d’interaction médicamenteuse chez l’être humain ne montrant aucune modification de la PK du midazolam, un substrat du CYP3A4 hautement sensible, lorsqu’il était co-administré avec XELJANZ.

Des études in vitro indiquent que le tofacitinib n’inhibe pas de manière significative l’activité des principales uridine 5’diphospho-glucuronosyltransférases (UGT) humaines métabolisant les médicaments [UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 et UGT2B7] à des concentrations respectivement 535 et 893 fois supérieures à la Cmax totale et libre à l’état d’équilibre d’une dose de 5 mg deux fois par jour chez les patients atteints de PR.

Les données in vitro indiquent que la capacité de XELJANZ à inhiber les transporteurs tels que la glycoprotéine P, le polypeptide de transport d’anions organiques, les transporteurs organiques anioniques ou cationiques à des concentrations thérapeutiques est également faible.

Chez les volontaires sains de sexe féminin, la co-administration de XELJANZ n’a pas eu d’effet sur la PK des contraceptifs oraux, du lévonorgestrel et de l’éthinylestradiol.

Chez les patients atteints de PR, la co-administration de XELJANZ avec le MTX 15 – 25 mg une fois par semaine a induit une diminution de l’AUC et de la Cmax du MTX de 10 % et 13 %, respectivement. L’ampleur de la diminution de l’exposition au MTX ne justifie pas une modification de la dose de MTX.

La co-administration de XELJANZ n’a eu aucun effet sur la PK de la metformine ; ce qui indique que XELJANZ n’interfère pas avec les transporteurs de cations organiques (OCT2) chez les volontaires sains.

4.6Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Aucune étude pertinente et bien contrôlée n’a été menée sur l’utilisation du tofacitinib chez la femme enceinte. Il a été démontré que le tofacitinib était tératogène chez le rat et le lapin et qu’il affectait la parturition et le développement péri/post-natal (voir rubrique 5.3).

Par mesure de précaution, l’utilisation de XELJANZ pendant la grossesse est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les femmes

Il est nécessaire d’informer les femmes en âge de procréer qu’elles devront utiliser une méthode de contraception efficace au cours du traitement par XELJANZ et pendant au moins 4 semaines après l’administration de la dernière dose.

Allaitement

Il n’est pas connu si XELJANZ est excrété dans le lait maternel humain. Un risque chez l’enfant allaité ne peut être exclu. Le tofacitinib était excrété dans le lait des rates allaitantes (voir

rubrique 5.3). Par mesure de précaution, l’utilisation de XELJANZ pendant l’allaitement est contre- indiquée (voir rubrique 4.3).

Fertilité

Aucune étude officielle concernant l’impact éventuel sur la fertilité humaine n’a été menée. Le tofacitinib a altéré la fertilité de rats femelles mais pas de rats mâles (voir rubrique 5.3).

4.7Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

XELJANZ n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Les données de tolérance sont issues de 6 études multicentriques, contrôlées, en double aveugle, de durées variables allant de 6 à 24 mois (Études I-VI, voir rubrique 5.1). Au total, 6 194 patients (études de Phases I, II, III et phase d’extension à long terme) ont été traités par XELJANZ (quelle que soit la dose), sur une durée moyenne de 3,13 ans, soit 19 405,8 patient-années d’exposition médicamenteuse totale cumulée sur la base d’une exposition continue au XELJANZ pouvant s’étendre jusqu’à 8 ans.

Tous les patients inclus dans ces études présentaient une PR modérée à sévère. L’âge moyen de la population d’étude traitée par XELJANZ était de 52,1 ans et 83,2 % de cette population était de sexe féminin.

Les effets indésirables graves les plus fréquents étaient des infections graves (voir rubrique 4.4). Les infections graves les plus fréquemment rapportées au cours du traitement par XELJANZ étaient les suivantes : pneumonie, cellulite, zona, infections des voies urinaires, diverticulite et appendicite.

Les infections opportunistes suivantes ont été rapportées chez des patients traités par XELJANZ : TB et autres infections mycobactériennes, cryptococcose, histoplasmose, candidose œsophagienne, zona multimétamérique, cytomégalovirus, infections au virus BK et listériose. Chez certains patients, l’infection se présentait sous forme disséminée plutôt que localisée. D’autres infections graves qui n’ont pas été rapportées au cours des études cliniques pourraient également survenir (par ex., coccidioïdomycose).

Au cours des essais cliniques contrôlés, les évènements indésirables les plus fréquemment rapportés au cours des 3 premiers mois étaient les suivants : céphalées, infections des voies respiratoires supérieures, rhinopharyngite, diarrhée, nausées et hypertension (voir Tableau 4, Effets indésirables (EIs) basés sur toutes les études quelle que soit leur durée).

Dans les essais en double aveugle contrôlés contre placebo ou MTX, la proportion de patients arrêtant le traitement en raison d’un évènement indésirable lors des 3 premiers mois était de 3,8 % pour les patients sous XELJANZ. Les infections les plus fréquentes, entraînant une interruption du traitement, étaient le zona et la pneumonie.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables listés dans le tableau ci-dessous sont présentés par classe de systèmes d’organes (SOC) et catégories de fréquence, définies selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ou rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 4 : Effets indésirables

Classe de

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Rare

système

≥ 1/10

≥ 1/100, < 1/10

≥ 1/1 000,

≥ 1/10 000,

d'organes

 

 

< 1/100

< 1/1 000

 

 

 

 

 

Infections et

Rhinopharyngite

Pneumonie

Septicémie

TB du système

infestations

 

Grippe

Tuberculose

nerveux central

 

 

Zona

Pneumonie à

Méningite à

 

 

Infection des voies

pneumocoque

cryptocoque

 

 

urinaires

Pneumonie

Sepsis urinaire

 

 

Sinusite

bactérienne

TB disséminée

 

 

Bronchite

Diverticulite

Fasciite

 

 

Pharyngite

Pyélonéphrite

nécrosante

 

 

 

Cellulite

Bactériémie

 

 

 

Arthrite

Bactériémie à

 

 

 

bactérienne

staphylocoque

 

 

 

Herpès simplex

Pneumonie à

 

 

 

Gastro-entérite

Pneumocystis

 

 

 

virale

jirovecii

 

 

 

Infection virale

Encéphalite

 

 

 

 

Infection

 

 

 

 

mycobactérienne

 

 

 

 

atypique

 

 

 

 

Infection à

 

 

 

 

complexe

 

 

 

 

Mycobacterium

 

 

 

 

avium

 

 

 

 

Infection à

 

 

 

 

cytomégalovirus

 

 

 

 

 

Tumeurs

 

 

Cancer cutané

 

bénignes,

 

 

non

 

malignes et non

 

 

mélanomateux

 

précisées (incl

 

 

 

 

kystes et polypes)

 

 

 

 

Affections

 

Leucopénie

Lymphopénie

 

hématologiques

 

Anémie

Neutropénie

 

et du système

 

 

 

 

lymphatique

 

 

 

 

Classe de

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Rare

système

≥ 1/10

≥ 1/100, < 1/10

≥ 1/1 000,

≥ 1/10 000,

d'organes

 

 

< 1/100

< 1/1 000

 

 

 

 

 

Troubles du

 

Dyslipidémie

Déshydratation

 

métabolisme et de

 

Hyperlipidémie

 

 

la nutrition

 

 

 

 

Affections

 

Insomnie

 

 

psychiatriques

 

 

 

 

Affections du

 

Céphalées

Paresthésies

 

système nerveux

 

 

 

 

Affections

 

Hypertension

 

 

vasculaires

 

 

 

 

Affections

 

Dyspnée

Congestion des

 

respiratoires,

 

Toux

sinus

 

thoraciques et

 

 

 

 

médiastinales

 

 

 

 

Affections gastro-

 

Douleurs

 

 

intestinales

 

abdominales

 

 

 

 

Vomissements

 

 

 

 

Diarrhée

 

 

 

 

Nausées

 

 

 

 

Gastrite

 

 

 

 

Dyspepsie

 

 

Affections

 

 

Stéatose

 

hépatobiliaires

 

 

hépatique

 

Affections de la

 

Éruption cutanée

Érythème

 

peau et du tissu

 

 

Prurit

 

sous-cutané

 

 

 

 

Affections

 

Douleur musculo-

Tuméfaction

 

musculo-

 

squelettique

articulaire

 

squelettiques et

 

Arthralgie

Tendinite

 

systémiques

 

 

 

 

Troubles

 

Fièvre

 

 

généraux et

 

Œdème

 

 

anomalies au site

 

périphérique

 

 

d’administration

 

Fatigue

 

 

Investigations

 

Enzyme hépatique

Transaminases

 

 

 

augmentée

augmentées

 

 

 

Cholestérol sanguin

Exploration

 

 

 

augmenté

fonctionnelle

 

 

 

Prise de poids

hépatique

 

 

 

Créatine

anormale

 

 

 

phosphokinase

Gamma-glutamyl

 

 

 

sanguine augmentée

transférase

 

 

 

 

augmentée

 

 

 

 

Créatinine

 

 

 

 

sanguine

 

 

 

 

augmentée

 

 

 

 

Lipoprotéines de

 

 

 

 

faible densité

 

 

 

 

(LDL)

 

 

 

 

augmentées

 

 

 

 

 

 

Classe de

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Rare

système

≥ 1/10

≥ 1/100, < 1/10

≥ 1/1 000,

≥ 1/10 000,

d'organes

 

 

< 1/100

< 1/1 000

 

 

 

 

 

Lésions,

 

 

Entorse d’un

 

intoxications et

 

 

ligament

 

complications

 

 

Claquage de

 

d'interventions

 

 

muscle

 

Description de certains effets indésirables

Infections

Au cours des études cliniques contrôlées de Phase III, les taux d’infections sur 0 – 3 mois dans les groupes recevant XELJANZ en monothérapie 5 mg deux fois par jour (616 patients au total) et 10 mg deux fois par jour (642 patients au total) étaient de 16,2 % (100 patients) et 17,9 % (115 patients), respectivement, contre 18,9 % (23 patients) dans le groupe placebo (122 patients au total). Au cours des études cliniques contrôlées de Phase III menées chez des patients recevant un traitement de fond concomitant par DMARD, les taux d’infections sur 0 – 3 mois dans les groupes XELJANZ 5 mg deux fois par jour plus DMARD (973 patients au total) et XELJANZ 10 mg deux fois par jour plus DMARD (969 patients au total) étaient de 21,3 % (207 patients) et 21,8 % (211 patients), respectivement, contre 18,4 % (103 patients) dans le groupe placebo plus DMARD (559 patients au total).

Les infections les plus fréquemment rapportées étaient les infections des voies respiratoires supérieures et les rhinopharyngites (3,7 % et 3,2 %, respectivement).

Le taux d’incidence globale des infections sous XELJANZ dans la population d’étude de tolérance à long terme sur l’ensemble de la population exposée (au total 4 867 patients) était de 46,1 patients avec des événements pour 100 patient-années (43,8 et 47,2 patients avec des événements pour les groupes 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement). Pour les patients en monothérapie (1 750 patients au total), les taux étaient de 48,9 et 41,9 patients avec des événements pour 100 patient-années pour les groupes 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement. Pour les patients recevant un traitement de fond concomitant par DMARD (3 117 patients au total), les taux étaient de 41,0 et 50,3 patients avec des événements pour 100 patient-années pour les groupes 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement.

Infections graves

Au cours des études cliniques contrôlées de 6 mois et de 24 mois, le taux d’infections graves dans le groupe XELJANZ 5 mg deux fois par jour en monothérapie était de 1,7 patient avec des événements pour 100 patient-années. Dans le groupe XELJANZ 10 mg deux fois par jour en monothérapie, le taux était de 1,6 patient avec des événements pour 100 patient-années, le taux était de 0 événement pour 100 patient-années pour le groupe placebo, et le taux était de 1,9 patient avec des événements pour 100 patient-années pour le groupe MTX.

Au cours des études de 6 mois, 12 mois et 24 mois, les taux d’infections graves dans les groupes XELJANZ 5 mg deux fois par jour plus DMARD et XELJANZ 10 mg deux fois par jour plus DMARD étaient de 3,6 et 3,4 patients avec des événements pour 100 patient-années, respectivement, contre 1,7 patient avec des événements pour 100 patient-années dans le groupe placebo plus DMARD.

Dans la population d’étude de tolérance à long terme sur l’ensemble de la population exposée, les taux globaux d’infections graves étaient de 2,4 et 3,0 patients avec des événements pour 100 patient-années pour les groupes XELJANZ 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement. Les infections graves les plus fréquentes comprenaient la pneumonie, le zona, l’infection des voies urinaires, la cellulite, la gastro-entérite et la diverticulite. Des cas d’infections opportunistes ont été rapportés (voir

rubrique 4.4).

Infections graves chez les personnes âgées

Sur les 4 271 patients inclus dans les études I à VI (voir rubrique 5.1), un total de 608 patients atteints

de PR étaient âgés de 65 ans et plus, dont 85 patients âgés de 75 ans et plus. La fréquence des infections graves parmi les patients âgés de 65 ans et plus traités par XELJANZ était supérieure à celle observée chez les patients âgés de moins de 65 ans (4,8 pour 100 patient-années versus 2,4 pour

100 patient-années, respectivement). Compte tenu de l’incidence plus élevée d’infections chez la population âgée en général, des précautions doivent être prises lors du traitement des personnes âgées (voir rubrique 4.4).

Réactivation virale

Dans les essais cliniques menés avec XELJANZ, les patients japonais et coréens ont présenté un taux de zona plus élevé que celui observé dans les autres populations de patients, comme c’est le cas des patients atteints de PR de longue date ayant précédemment reçu au moins deux DMARDs biologiques. Les patients présentant une NAL inférieure à 100 cellules/mm3 pourraient présenter un risque accru de zona (voir rubrique 4.4).

Analyses biologiques

Lymphocytes

Dans les études cliniques contrôlées, des baisses confirmées de la NAL en dessous de

500 cellules/mm3 ont été rapportées chez 0,3 % des patients et des baisses de la NAL entre 500 et 750 cellules/mm3 chez 1,9% des patients pour toutes les doses confondues de XELJANZ 5 mg deux fois par jour et 10 mg deux fois par jour.

Dans la population d’étude de tolérance à long terme, des baisses confirmées de la NAL en dessous de 500 cellules/mm3 ont été rapportées chez 1,3 % des patients et des baisses de la NAL entre 500 et 750 cellules/mm3 chez 8,4% des patients pour toutes les doses confondues de XELJANZ 5 mg deux fois par jour et 10 mg deux fois par jour.

Des taux confirmés de NAL inférieurs à 750 cellules/mm3 ont été associés à une incidence accrue d’infections graves (voir rubrique 4.4).

Neutrophiles

Dans les études cliniques contrôlées, des baisses confirmées de la NAN en dessous de

1 000 cellules/mm3 ont été rapportées chez 0,08 % des patients pour toutes les doses confondues de XELJANZ 5 mg deux fois par jour et 10 mg deux fois par jour. Aucune baisse confirmée de la NAN en dessous de 500 cellules/mm3 n’a été observée parmi les groupes de traitement. Aucune relation claire n’a été établie entre la neutropénie et l’apparition d’infections graves.

Dans la population d’étude de tolérance à long terme, le profil et l’incidence de baisses confirmées de la NAN sont restés cohérents avec ceux observés dans les études cliniques contrôlées (voir

rubrique 4.4).

Tests des enzymes hépatiques

Des hausses confirmées des enzymes hépatiques supérieures à 3 fois la limite supérieure de la normale (3 x LSN) ont été observées de façon peu fréquente. Chez les patients présentant une élévation des enzymes hépatiques, une modification du traitement, comme une diminution de la dose du DMARD concomitant, l’interruption de l’administration de XELJANZ ou la diminution de la dose de XELJANZ, a entraîné une baisse ou une normalisation des enzymes hépatiques.

Au cours de la période contrôlée de l’étude en monothérapie de Phase III (0 – 3 mois), (Étude I, voir rubrique 5.1), des élévations de l’ALAT supérieures à 3 x LSN ont été observées chez 1,65 %, 0,41 % et 0 % des patients prenant le placebo, XELJANZ 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement. Dans cette étude, des élévations de l’ASAT supérieures à 3x LSN ont été observées chez 1,65 %, 0,41 % et 0 % des patients recevant le placebo, XELJANZ 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement.

Au cours de l’étude en monothérapie de Phase III (0 – 24 mois), (Étude VI, voir rubrique 5.1), des élévations de l’ALAT supérieures à 3 x LSN ont été observées chez 7,1 %, 3,0 % et 3,0 % des patients

recevant le MTX, XELJANZ 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement. Dans cette étude, des élévations de l’ASAT supérieures à 3x LSN ont été observées chez 3,3 %, 1,6 % et 1,5 % des patients recevant le MTX, XELJANZ 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement.

Au cours de la période contrôlée des études de Phase III chez des patients recevant un traitement de fond concomitant par DMARDs (0 – 3 mois), (Étude II-V, voir rubrique 5.1), des élévations de l’ALAT supérieures à 3 x LSN ont été observées chez 0,9 %, 1,24 % et 1,14 % des patients recevant le placebo, XELJANZ 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement. Au cours de ces études, des élévations de l’ASAT supérieures à 3x LSN ont été observées chez 0,72 %, 0,5 % et 0,31 % des patients recevant le placebo, XELJANZ 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement.

Au cours des études d’extension à long terme, en monothérapie, des élévations de l’ALAT supérieures à 3x LSN ont été observées chez 1,1 %, 1,4 % des patients recevant XELJANZ 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement. Des élévations de l’ASAT supérieures à 3x LSN ont été observées chez <1.0% des patients dans chacun des deux groupes tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour.

Au cours des études d’extension à long terme, avec un traitement de fond concomitant par DMARD, des élévations de l’ALAT supérieures à 3x LSN ont été observées chez 1,8 %, 1,6 % des patients recevant XELJANZ 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement. Des élévations de l’ASAT supérieures à 3x LSN ont été observées chez <1.0% des patients dans chacun des deux groupes tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour.

Lipides

Des élévations des paramètres lipidiques (cholestérol total, LDL-cholestérol, HDL-cholestérol, triglycérides) ont d’abord été observées un mois après l’initiation du traitement par XELJANZ au cours des essais cliniques contrôlés en double aveugle portant sur la PR. Ces élévations ont été observées à un mois et sont restées stables par la suite.

Les variations des paramètres lipidiques observées entre l’inclusion et la fin de l’étude (6 – 24 mois) au cours des études cliniques contrôlées portant sur la PR, sont présentées ci-dessous :

Le LDL-cholestérol moyen a augmenté de 15 % dans le bras XELJANZ 5 mg deux fois par jour et de 20 % dans le bras XELJANZ 10 mg deux fois par jour à 12 mois, et a augmenté de 16 % dans le bras XELJANZ 5 mg deux fois par jour et de 19 % dans le bras XELJANZ 10 mg deux fois par jour à 24 mois.

Le HDL-cholestérol moyen a augmenté de 17 % dans le bras XELJANZ 5 mg deux fois par jour et de 18 % dans le bras XELJANZ 10 mg deux fois par jour à 12 mois, et a augmenté de 19 % dans le bras XELJANZ 5 mg deux fois par jour et de 20 % dans le bras XELJANZ 10 mg deux fois par jour à 24 mois.

À l’arrêt du traitement par XELJANZ, les taux de lipides sont revenus aux valeurs initiales.

Les rapports LDL-cholestérol / HDL-cholestérol et les rapports apolipoprotéine B (ApoB)/ApoA1 moyens étaient globalement stables chez les patients traités par XELJANZ.

Dans un essai clinique contrôlé, les élévations du LDL-cholestérol et de l’ApoB sont revenues aux niveaux préthérapeutiques en réponse à un traitement par statine.

Dans les populations d’étude de tolérance à long terme, les élévations des paramètres lipidiques sont restées cohérentes avec celles observées dans les essais cliniques contrôlés.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9Surdosage

En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller le patient afin de détecter l’apparition de signes et symptômes d’effets indésirables. Il n’existe pas d’antidote spécifique en cas de surdosage de XELJANZ. Le traitement doit être symptomatique et de support.

Les données pharmacocinétiques indiquent que jusqu’à une dose unique de 100 mg administrée à des volontaires sains, plus de 95 % de la dose administrée serait éliminée dans les 24 heures.

5.PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs sélectifs, Code ATC : L04AA29

Mécanisme d’action

Le tofacitinib est un inhibiteur puissant et sélectif de la famille des Janus Kinases (JAK). Dans les essais enzymatiques, le tofacitinib inhibe les JAK1, JAK2 et JAK3 ainsi que, dans une moindre mesure, la TyK2. En revanche, le tofacitinib présente un degré élevé de sélectivité contre les autres kinases du génome humain. Dans les cellules humaines, le tofacitinib inhibe préférentiellement la signalisation par les récepteurs hétérodimériques des cytokines associés à JAK3 et/ou à JAK1 et montre une sélectivité fonctionnelle pour les récepteurs des cytokines qui signalent via les paires de JAK2. L’inhibition des JAK1 et JAK3 par le tofacitinib atténue la signalisation des interleukines (IL- 2, -4, -6, -7, -9, -15, -21) et des interférons de type I et de type II, ce qui entraînera une modulation des réponses immunitaire et inflammatoire.

Effets pharmacodynamiques

Chez les patients atteints de PR, le traitement par XELJANZ s’étendant jusqu’à 6 mois a été associé à des réductions dose-dépendantes de cellules tueuses naturelles (NK : Natural Killer) CD16/56+ dans la circulation, avec une réduction maximale estimée apparaissant approximativement 8 à 10 semaines après initiation du traitement. Ces fluctuations disparaissent généralement dans les 2 à 6 semaines suivant l’arrêt du traitement. Le traitement par XELJANZ a été associé à des augmentations dose- dépendantes des numérations des lymphocytes B. Les fluctuations des numérations des lymphocytes T et des sous-populations de lymphocytes T circulants (CD3+, CD4+ et CD8+) étaient faibles et variables.

Après un traitement à long terme (traitement par XELJANZ d’une durée médiane d’environ 5 ans), les numérations des CD4+ et CD8+ ont présenté des réductions médianes de 28 % et 27 % respectivement, par rapport à l’inclusion. Contrairement à la diminution observée après l’administration à court terme, le taux de cellules tueuses naturelles CD16/56+ a présenté une augmentation médiane de 73 % par rapport à l’inclusion. Après le traitement à long terme par XELJANZ, la numération des lymphocytes B CD19+ n’a présenté aucune augmentation ultérieure. Toutes ces sous-populations de lymphocytes sont revenues aux valeurs initiales suite à l’arrêt temporaire du traitement. Aucune relation entre les infections graves ou opportunistes ou le zona et les numérations des sous-populations de lymphocytes n’a été identifiée (voir rubrique 4.2 pour la surveillance de la numération absolue des lymphocytes).

Chez les patients atteints de PR traités par XELJANZ sur une période de 6 mois, les variations des taux sériques totaux d’IgG, IgM et IgA étaient faibles, non doses-dépendantes et semblables à celles observées sous placebo, témoignant d’une absence de suppression de la réponse humorale systémique.

Après le traitement par XELJANZ chez des patients atteints de PR, des baisses rapides des taux de CRP (protéine C réactive) ont été observées et maintenues tout au long du traitement. Les fluctuations de la CRP observées avec le traitement par XELJANZ ne disparaissent pas totalement dans les

2 semaines suivant l’arrêt du traitement, témoignant d’une activité pharmacodynamique prolongée par rapport à la demi-vie.

Études sur les vaccins

Au cours d’un essai clinique contrôlé mené chez des patients atteints de PR prenant XELJANZ 10 mg deux fois par jour ou placebo, le nombre de patients répondeurs au vaccin antigrippal était similaire dans les deux groupes : XELJANZ (57 %) et placebo (62 %). En ce qui concerne le vaccin antipneumococcique polysaccharidique, le nombre de répondeurs était le suivant : 32 % chez les patients traités par XELJANZ et MTX ; 62 % chez ceux traités par XELJANZ en monothérapie ; 62 % chez ceux traités par MTX en monothérapie ; et 77 % chez ceux recevant le placebo. La signification clinique de ces observations n’est pas connue. Néanmoins, des résultats similaires ont été obtenus dans une autre étude sur le vaccin antigrippal et le vaccin antipneumococcique polysaccharidique chez des patients recevant XELJANZ 10 mg deux fois par jour à long terme.

Une étude contrôlée a été menée chez des patients atteints de PR recevant un traitement de fond concomitant par MTX et immunisés avec un vaccin vivant atténué (Zostavax®) 2 à 3 semaines avant l’initiation d’un traitement de 12 semaines par XELJANZ 5 mg deux fois par jour ou un placebo. Des preuves de réponses humorale et à médiation cellulaire au VZV ont été observées à la fois chez les patients traités par XELJANZ et ceux recevant le placebo à 6 semaines. Les réponses ont été semblables à celles observées chez les volontaires sains âgés de 50 ans et plus. Un patient n’ayant aucun antécédent de varicelle et aucun anticorps anti-varicelle à l’inclusion a présenté une dissémination de la souche vaccinale de la varicelle 16 jours après la vaccination. Le traitement par XELJANZ a été arrêté et le patient s’est rétabli suite à l’administration d’un médicament antiviral aux doses habituelles. Ce patient a ensuite présenté une réponse humorale et cellulaire robuste, quoique retardée, au vaccin (voir rubrique 4.4).

Efficacité clinique et tolérance

L’efficacité et la tolérance de XELJANZ ont été évaluées au cours de 6 études multicentriques, randomisées, contrôlées en double aveugle chez des patients âgés de plus de 18 ans atteints d’une PR active diagnostiquée selon les critères de l’American College of Rheumatology (ACR). Le Tableau 5 fournit des informations concernant le schéma des études et les caractéristiques de la population.

Tableau 5 : Essais cliniques de Phase III portant sur le tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour chez des patients atteints de PR

Études

Étude I

Étude II

Étude III

Étude IV

Étude V

Étude VI

 

(ORAL Solo)

(ORAL Sync)

(ORAL Standard)

(ORAL Scan)

(ORAL

(ORAL

 

 

 

 

 

Step)

Start)

Population

DMARD-IR

DMARD-IR

MTX-IR

MTX-IR

TNFi-IR

Patients naïfs

 

 

 

 

 

 

de MTXa

Témoin

Placebo

Placebo

Placebo

Placebo

Placebo

MTX

Traitement de

Aucunb

csDMARDs

MTX

MTX

MTX

Aucunb

fond

 

 

 

 

 

 

Principales

Monothérapie

Divers

Témoin actif

Radiographie

TNFi-IR

Monothérapie,

caractéristiques

 

csDMARDs

(adalimumab)

 

 

comparateur

 

 

 

 

 

 

actif (MTX),

 

 

 

 

 

 

radiographie

Nombre de

patients traités

 

 

 

 

 

 

Durée totale de

6 mois

1 an

1 an

2 ans

6 mois

2 ans

l’étude

 

 

 

 

 

 

Co-critères

Mois 3 :

Mois 6 :

Mois 6 :

Mois 6 :

Mois 3 :

Mois 6 :

principaux

ACR20

ACR20

ACR20

ACR20

ACR20

STSm

d’évaluation de

Score HAQ-

DAS28-4(VS)

DAS28-4(VS)

STSm

Score HAQ-

ACR70

l’efficacitéc

DI

< 2,6

< 2,6

DAS28-4(VS)

DI

 

 

DAS28-4(VS)

Mois 3 :

Mois 3 :

< 2,6

DAS28-

 

 

< 2,6

Score HAQ-

Score HAQ-DI

Mois 3 :

4(VS) < 2,6

 

 

 

DI

 

Score HAQ-

 

 

 

 

 

 

DI

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Durée

Mois 3

Mois 6 (les sujets sous placebo ayant présenté une

Mois 3

NA

minimale sous

 

amélioration < 20 % du nombre d’articulations

 

 

placebo avant

 

gonflées et douloureuses sont passés au tofacitinib à

 

 

le recours au

 

3 mois)

 

 

 

 

tofacitinib 5 ou

 

 

 

 

 

 

10 mg deux

 

 

 

 

 

 

fois par jour

 

 

 

 

 

 

a. ≤ 3 doses hebdomadaires (naïfs de MTX). b.Les antipaludiques étaient autorisés.

c.Les co-critères principaux d’évaluation étaient les suivants : variation moyenne du STSm par rapport à l’inclusion ; pourcentage de sujets obtenant des réponses ACR20 ou ACR70 ; variation moyenne du score HAQ-DI par rapport à l’inclusion ; pourcentage de sujets atteignant un DAS28-4(VS) < 2,6 (rémission).

STSm = Score total de Sharp modifié, ACR20(70) = amélioration ≥ 20 % du score ACR (American College of Rheumatology) (≥ 70 %), DAS28 = score d’activité de la maladie sur 28 articulations, VS = vitesse de sédimentation, HAQ- DI = Indice d’évaluation de la capacité fonctionnelle, IR : (inadequate responder) patients ayant présenté une réponse inadéquate au traitement, DMARD = (Disease-Modifying Antirheumatic Drug) traitement de fond antirhumatismal, csDMARD = DMARD synthétique conventionnel, TNFi = inhibiteur du facteur de nécrose tumorale, NA = non applicable

Réponse clinique

Réponse ACR

Les pourcentages de patients traités par tofacitinib obtenant des réponses ACR20, ACR50 et ACR70 au cours des études ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard, ORAL Scan, ORAL Step et ORAL Start sont présentés dans le Tableau 6. Dans toutes les études, les patients traités soit par 5 mg soit par 10 mg de tofacitinib deux fois par jour ont présenté des taux de réponse ACR20, ACR50 et ACR70 statistiquement significatifs à 3 et 6 mois en comparaison aux patients sous placebo (ou versus MTX dans l’étude ORAL Start).

L’effet thérapeutique était similaire chez les patients, indépendamment du facteur rhumatoïde, de l’âge, du sexe, de la race ou de l’état de la maladie. Le délai d’apparition de la réponse était rapide (dès

la 2e semaine dans les études ORAL Solo, ORAL Sync et ORAL Step) et l’amplitude de la réponse a continué à augmenter au cours du traitement. Tout comme pour la réponse ACR globale observée chez les patients traités par tofacitinib 5 mg ou 10 mg deux fois par jour, une amélioration constante a été observée pour chacun des composants de la réponse ACR par rapport à l’inclusion, notamment : nombre d’articulations gonflées et douloureuses ; évaluation globale par le patient et par le médecin ; indices d’invalidité ; évaluation de la douleur et CRP en comparaison avec les patients recevant le placebo plus MTX ou d’autres DMARDs dans toutes les études.

Tableau 6 : Proportion (%) de patients ayant une réponse ACR

ORAL Solo : patients ayant présenté une réponse inadéquate aux DMARDs

 

 

 

 

Tofacitinib 5 mg deux

Tofacitinib 10 mg

Critère

 

Temps

Placebo

fois par jour en

deux fois par jour en

 

N = 122

Monothérapie

Monothérapie

 

 

 

 

 

 

 

N = 241

N = 243

ACR20

 

Mois 3

60***

65***

 

Mois 6

NA

 

 

 

 

ACR50

 

Mois 3

31***

37***

 

Mois 6

NA

 

 

 

 

ACR70

 

Mois 3

15*

 

20***

 

Mois 6

NA

 

 

 

 

 

ORAL Sync : patients ayant présenté une réponse inadéquate aux DMARDs

 

 

 

Placebo + DMARDs

Tofacitinib 5 mg deux

Tofacitinib 10 mg

Critère

 

Temps

fois par jour +

deux fois par jour +

 

 

 

N = 158

DMARDs

DMARDs

 

 

 

 

 

 

N = 312

N = 315

 

 

 

 

ACR20

 

Mois 3

56***

63***

 

Mois 6

53***

57***

 

 

Mois 12

NA

 

ACR50

 

Mois 3

27***

33***

 

Mois 6

34***

36***

 

 

Mois 12

NA

 

ACR70

 

Mois 3

8**

 

14***

 

Mois 6

13***

16***

 

 

Mois 12

NA

 

 

ORAL Standard : patients ayant présenté une réponse inadéquate au MTX

 

 

 

 

Tofacitinib deux fois

Adalimumab 40 mg

Critère

 

Temps

Placebo

toutes les 2 semaines

 

par jour + MTX

 

 

 

 

+ MTX

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

5 mg

10 mg

 

ACR20

 

 

N = 105

N = 198

N = 197

N = 199

 

Mois 3

59***

57***

56***

 

 

Mois 6

51***

51***

46**

 

 

Mois 12

NA

ACR50

 

Mois 3

33***

27***

24***

 

Mois 6

36***

34***

27**

 

 

Mois 12

NA

ACR70

 

Mois 3

12**

15***

9*

 

Mois 6

19***

21***

9*

 

 

Mois 12

NA

ORAL Scan : patients ayant présenté une réponse inadéquate au MTX

 

 

 

Tofacitinib 5 mg deux

Tofacitinib 10 mg

Critère

Temps

Placebo + MTX

fois par jour

deux fois par jour

N = 156

+ MTX

+ MTX

 

 

 

 

 

N = 316

N = 309

 

Mois 3

55***

66***

ACR20

Mois 6

50***

62***

Mois 12

NA

 

 

Mois 24

NA

 

Mois 3

28***

36***

ACR50

Mois 6

32***

44***

Mois 12

NA

 

 

Mois 24

NA

 

Mois 3

10**

17***

ACR70

Mois 6

14***

22***

Mois 12

NA

 

 

Mois 24

NA

ORAL Step : patients ayant présenté une réponse inadéquate à un inhibiteur du TNF

 

 

 

Tofacitinib 5 mg deux

Tofacitinib 10 mg

Critère

Temps

Placebo + MTX

fois par jour

deux fois par jour

N = 132

+ MTX

+ MTX

 

 

 

 

 

N = 133

N = 134

ACR20

Mois 3

41*

48***

Mois 6

NA

 

ACR50

Mois 3

26***

28***

Mois 6

NA

 

ACR70

Mois 3

14***

10*

Mois 6

NA

 

 

 

ORAL Start : patients naïfs de MTX

 

 

 

 

Tofacitinib 5 mg deux

Tofacitinib 10 mg

Critère

Temps

MTX

fois par jour en

deux fois par jour

N = 184

Monothérapie

en Monothérapie

 

 

 

 

 

N = 370

N = 394

 

Mois 3

69***

77***

ACR20

Mois 6

71***

75***

Mois 12

67**

71***

 

 

Mois 24

63***

64***

 

Mois 3

40***

49***

ACR50

Mois 6

46***

56***

Mois 12

49**

55***

 

 

Mois 24

48***

49***

 

Mois 3

20***

26***

ACR70

Mois 6

25***

37***

Mois 12

28**

38***

 

 

Mois 24

34***

37***

*p < 0,05 ; **p < 0,001 ; ***p < 0,0001 versus placebo (versus MTX pour ORAL Start) ; N = nombre de sujets analysés ; ACR20/50/70 = amélioration ≥ 20, 50, 70 % du score ACR (American College of Rheumatology) ; NA = non applicable.

Réponse DAS28-4(VS)

Les patients inclus dans les études de Phase III ont présenté un score d’activité de la maladie (DAS28- 4[VS]) moyen de 6,1 – 6,7 à l’inclusion. Des réductions significatives du DAS28-4(VS) par rapport à l’inclusion (amélioration moyenne) de 1,8 – 2,0 et 1,9 – 2,2 ont été observées chez les patients traités par tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement, en comparaison avec les patients recevant le placebo (0,7 – 1,1) à 3 mois. La proportion de patients atteignant une rémission clinique

DAS28 (DAS28-4[VS] < 2,6) dans les études ORAL Step, ORAL Sync et ORAL Standard est présentée dans le Tableau 7.

Table 7: Nombre (%) de sujets atteignant une rémission DAS28-4(VS) < 2,6 à 3 et 6 mois

 

Temps d’évaluation

N

%

ORAL Step: patients ayant présenté une réponse inadéquate à un inhibiteur du TNF

Tofacitinib 5 mg deux fois par jour +

Mois 3

MTX

 

 

 

Tofacitinib 10 mg deux fois par jour +

Mois 3

8*

MTX

 

 

 

Placebo + MTX

Mois 3

ORAL Sync : patients ayant présenté une réponse inadéquate aux DMARDs

Tofacitinib 5 mg deux fois par jour

Mois 6

8*

Tofacitinib 10 mg deux fois par jour

Mois 6

11***

Placebo

Mois 6

ORAL Standard : patients ayant présenté une réponse inadéquate au MTX

Tofacitinib 5 mg deux fois par jour +

Mois 6

6*

MTX

 

 

 

Tofacitinib 10 mg deux fois par jour +

Mois 6

11***

MTX

 

 

 

Adalimumab 40 mg SC toutes les deux

Mois 6

6*

semaines + MTX

 

 

 

Placebo + MTX

Mois 6

*p <0,05 ; ***p<0,0001 versus placebo ; SC = voie sous cutanée ; N = nombre de sujets analysés ; DAS28 = score d’activité de la maladie sur 28 articulations ; VS = vitesse de sédimentation.

Réponse radiographique

Dans les études ORAL Scan et ORAL Start, l’inhibition de la progression des lésions structurales a été évaluée par radiographie et exprimée comme la variation moyenne par rapport à l’inclusion du STSm et de ses composants, le score d’érosion et le score de pincement de l’interligne articulaire (PIA), à 6 et 12 mois.

Dans l’étude ORAL Scan, le tofacitinib 10 mg deux fois par jour plus un traitement de fond par MTX a entraîné une inhibition significativement plus importante de la progression des lésions structurales par rapport au placebo plus MTX à 6 et 12 mois. Administré à une dose de 5 mg deux fois par jour, tofacitinib plus MTX présentait des effets similaires sur la progression moyenne des lésions structurales (non statistiquement significatifs). Les analyses des scores d’érosion et de PIA étaient cohérentes avec les résultats globaux.

Dans le groupe placebo plus MTX, 78 % des patients ne présentaient pas de progression radiographique à 6 mois (variation du STSm inférieure ou égale à 0,5), contre 89 % et 87 % des patients traités par tofacitinib 5 mg ou 10 mg (plus MTX) deux fois par jour respectivement (résultats tous deux significatifs versus placebo plus MTX).

Dans l’étude ORAL Start, le tofacitinib en monothérapie a entraîné une inhibition significativement plus importante de la progression des lésions structurales par rapport au MTX, à 6 et 12 mois, comme illustré dans le Tableau 8, inhibition qui s’est également maintenue à 24 mois. Les analyses des scores d’érosion et de PIA étaient cohérentes avec les résultats globaux.

Dans le groupe MTX, 70 % des patients ne présentaient pas de progression radiographique à 6 mois, contre 83 % et 90 % des patients traités par tofacitinib 5 mg ou 10 mg deux fois par jour respectivement, résultats tous deux significatifs versus MTX.

Tableau 8 : progression radiographique à 6 et 12 mois

 

 

ORAL Scan: patients ayant présenté une réponse inadéquate au MTX

 

Placebo +

Tofacitinib

Tofacitinib 5 mg

Tofacitinib

Tofacitinib 10 mg

 

MTX

5 mg deux fois

deux fois par

10 mg deux

deux fois par jour

 

 

 

par jour +

jour + MTX

fois par jour

+ MTX

 

N=139

MTX

Différence

+ MTX

Différence

 

Moyenne

N=277

moyenne par

N=290

moyenne par

 

(ET) a

Moyenne (ET) a

rapport au

Moyenne

rapport au

 

 

 

 

 

Placebo b (IC)

(ET) a

Placebo b

 

 

 

 

 

 

 

 

(IC)

STSmc

 

 

 

 

 

 

 

 

Valeur

(42)

(48)

-

(54)

-

initiale

0,5

(2,0)

0,1

(1,7)

-0,3 (-0,7 ; 0,0)

0,1

(2,0)

-0,4 (-0,8 ; 0,0)

Mois 6

1,0

(3,9)

0,3

(3,0)

-0,6 (-1,3 ; 0,0)

0,1

(2,9)

-0,9 (-1,5 ; -0,2)

Mois 12

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ORAL Start: patients naïfs de MTX

 

 

MTX

Tofacitinib

Tofacitinib 5 mg

Tofacitinib

Tofacitinib 10 mg

 

N=168

5 mg deux fois

deux fois par

10 mg deux

deux fois par jour

 

Moyenne

par jour N=344

jour Différence

fois par jour

Différence

 

(ET)a

Moyenne (ET) a

moyenne par

N=368

moyenne par

 

 

 

 

 

rapport au

Moyenne

rapport au MTX d

 

 

 

 

 

MTX d (IC)

(ET) a

(IC)

STSmc

 

 

 

 

 

 

 

 

Valeur

(29)

(41)

-

(39)

-

initiale

0,9

(2,7)

0,2

(2,3)

-0,7 (-1,0 ; -0,3)

0,0

(1,2)

-0,8 (-1,2 ; -0,4)

Mois 6

1,3

(3,7)

0,4

(3,0)

-0,9 (-1,4 ; -0,4)

0,0

(1,5)

-1,3 (-1,8 ; -0,8)

Mois 12

 

 

 

 

 

 

 

 

aET = Ecart Type

bDifférence entre les moyennes des moindres carrés du tofacitinib moins placebo (IC à 95 % = intervalle de confiance à 95 %)

cLes données à 6 mois et 12 mois représentent l’évolution moyenne par rapport à l’inclusion

dDifférence entre les moyennes des moindres carrés du tofacitinib moins MTX (IC à 95 % = intervalle de confiance à 95 %)

Réponse de la fonction physique et résultats liés à la santé

XELJANZ, administré seul ou en association avec du MTX, a démontré des améliorations de la fonction physique, comme l’indique le score HAQ-DI. Les patients traités par tofacitinib 5 mg ou

10 mg deux fois par jour ont présenté une amélioration de la fonction physique significativement plus importante par rapport à l’inclusion et en comparaison avec le placebo à 3 mois (études ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard et ORAL Step) et à 6 mois (études ORAL Sync et ORAL Standard). Les patients traités par tofacitinib 5 mg ou 10 mg deux fois par jour ont présenté une amélioration de la fonction physique significativement plus importante en comparaison avec le placebo dès la 2e semaine dans les études ORAL Solo et ORAL Sync. Les variations du score HAQ-DI par rapport à l’inclusion au cours des études ORAL Standard, ORAL Step et ORAL Sync sont présentées dans le Tableau 9.

Tableau 9 : Variation moyenne des Moindres Carrés (MC) du score HAQ-DI à 3 mois par rapport à l’inclusion

Placebo + MTX

Tofacitinib

Tofacitinib

Adalimumab

 

5 mg deux fois par jour

10 mg deux fois par

40 mg une semaine

 

+ MTX

jour

sur deux

 

 

+ MTX

+ MTX

ORAL Standard: patients ayant présenté une réponse inadéquate au MTX

N=96

N=185

N=183

N=188

-0,24

-0,54***

-0,61***

-0,50***

ORAL Step: patients ayant présenté une réponse inadéquate à un inhibiteur du TNF

N=118

N=117

N=125

NA

-0,18

-0,43***

-0,46***

NA

Placebo +

Tofacitinib 5 mg deux fois

Tofacitinib 10 mg

 

DMARD(s)

par jour + DMARD(s)

deux fois par jour +

 

 

 

DMARD(s)

 

ORAL Sync: patients ayant présenté une réponse inadéquate aux DMARDs

N=147

N=292

N=292

NA

-0,21

-0,46***

-0,56***

NA

*** p<0,0001 ; tofacitinib versus placebo + MTX ; MC = moindres carrés ; N = nombre de patients ; NA = non applicable ; score HAQ-DI = indice d'évaluation de la capacité fonctionnelle

La qualité de vie liée à la santé a été évaluée à l’aide du questionnaire d’état de santé SF-36 (Short Form Health Survey -36). Comparés aux patient sous placebo, les patients traités par tofacitinib 5 mg ou 10 mg deux fois par jour ont présenté une amélioration significativement plus importante par rapport à l’inclusion du score SF-36 sur l’ensemble des 8 domaines ainsi qu’au niveau des scores des composantes physiques (PCS : Physical Component Summary) et des composantes mentales (MCS : Mental Component Summary) à 3 mois dans les études ORAL Solo, ORAL Scan et ORAL Step. Dans l’étude ORAL Scan, les améliorations moyennes du SF-36 se sont maintenues jusqu’à 12 mois chez les patients traités par tofacitinib.

L’amélioration de la fatigue a été évaluée à l’aide de l’indice d’évaluation fonctionnelle de la fatigue FACIT-F (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue) à 3 mois, dans l’ensemble des études. Dans l’ensemble des 5 études, comparés aux patients sous placebo, les patients traités par tofacitinib 5 et 10 mg deux fois par jour ont présenté des améliorations significativement plus importantes de leur niveau de fatigue par rapport à l’inclusion. Dans les études ORAL Standard et ORAL Scan, les améliorations moyennes du FACIT-F se sont maintenues jusqu’à 12 mois chez les patients traités par tofacitinib.

Une amélioration du sommeil a été évaluée à l’aide des indices I et II des troubles du sommeil du questionnaire MOS-Sleep (Medical Outcomes Study Sleep) à 3 mois dans l’ensemble des études. Dans les études ORAL Sync, ORAL Standard et ORAL Scan, comparés aux patients sous placebo, les patients ayant reçu du tofacitinib 5 ou 10 mg deux fois par jour ont présenté des améliorations significativement plus importantes sur les deux échelles par rapport à l’inclusion. Dans les études ORAL Standard et ORAL Scan, les améliorations moyennes des deux échelles se sont maintenues jusqu’à 12 mois chez les patients traités par tofacitinib.

Maintien des réponses cliniques

Le maintien de l’effet thérapeutique a été évaluée par les taux de réponse ACR20, ACR50 et ACR70 au cours d’études d’une durée s’étendant jusqu’à deux ans. Les variations du score HAQ-DI moyen et du DAS28-4(VS) se sont maintenues dans les deux groupes de traitement par tofacitinib jusqu’à la fin des études.

Les preuves d’un maintien de l’efficacité du tofacitinib sur une durée allant jusqu’à 7 ans sont également apportées à partir de données issues d’une étude en cours et d’une étude en ouvert de suivi à long terme clôturée.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec XELJANZ dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans l’indication arthrite juvénile idiopathique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2Propriétés pharmacocinétiques

Le profil pharmacocinétique (PK) du tofacitinib est caractérisé par une absorption rapide (les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 0,5 à 1 heure), une élimination rapide (demi- vie d’environ 3 heures) et des augmentations proportionnelles à la dose de l’exposition systémique. Les concentrations à l’état d’équilibre sont obtenues en 24 – 48 heures, avec une accumulation négligeable après deux administrations par jour.

Absorption et distribution

Le tofacitinib est bien absorbé, avec une biodisponibilité orale de 74 %. L’administration concomitante du tofacitinib avec un repas riche en matières grasses n’a entraîné aucune fluctuation de l’AUC alors que la Cmax a été réduite de 32 %. Dans les essais cliniques, le tofacitinib était administré indépendamment des repas.

Après administration par voie intraveineuse, le volume de distribution est de 87 l. La liaison du tofacitinib aux protéines sériques est d’environ 40 %. Le tofacitinib se lie de manière prédominante avec l’albumine et ne semble pas se lier à l’-1 glycoprotéine acide. Le tofacitinib est distribué à parts égales entre les globules rouges et le plasma.

Biotransformation et élimination

Les mécanismes de clairance du tofacitinib sont à environ 70 % de métabolisme hépatique et 30 % d'excrétion rénale de la molécule mère. Le métabolisme du tofacitinib est principalement médié par le CYP3A4, avec une contribution mineure du CYP2C19. Dans une étude radiomarquée chez l’être humain, plus de 65 % de la radioactivité totale dans la circulation concernaient la substance active sous forme inchangée, les 35 % restants étant attribués à 8 métabolites, chacun représentant moins de 8 % de la radioactivité totale. Tous les métabolites ont été observés chez les espèces animales et devraient avoir une activité 10 fois inférieure à celle du tofacitinib pour l’inhibition des JAK1/3. Aucune preuve de stéréoconversion n’a été détectée dans les échantillons humains. L’activité pharmacologique du tofacitinib est attribuée à la molécule mère.

Pharmacocinétique chez les patients atteints de PR

En raison de l’inflammation chronique, l’activité enzymatique des enzymes du CYP est réduite chez les patients atteints de PR. Chez les patients atteints de PR, la clairance orale de XELJANZ ne varie pas avec le temps, ce qui indique que le traitement par XELJANZ ne normalise pas l’activité de l’enzyme CYP.

L’analyse PK de population chez des patients atteints de PR a indiqué que l’exposition systémique (AUC) du tofacitinib dans les extrêmes de poids corporel (40 kg, 140 kg) était similaire (à 5 % près) à celle observée chez un patient pesant 70 kg. Il a été estimé que les patients âgés de 80 ans présentaient une AUC supérieure de moins de 5 % par rapport à celle des sujets d’âge moyen de 55 ans. Il a été estimé que les femmes présentaient une AUC inférieure de 7 % par rapport aux hommes. Les données disponibles ont également démontré qu’il n’existe aucune différence majeure au niveau de l’AUC du tofacitinib entre les patients blancs, noirs et asiatiques. Une relation quasi linéaire entre le poids corporel et le volume de distribution a été observée, donnant lieu à des concentrations maximales (Cmax) plus élevées et des concentrations minimales (Cmin) plus basses chez les patients les plus légers. Néanmoins, cette différence n’est pas jugée cliniquement pertinente. La variabilité inter-sujets (coefficient de variation en pourcentage) de l’AUC du tofacitinib est estimée à environ 27 %.

Insuffisance rénale

Les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine : 50 – 80 ml/min), modérée (clairance de la créatinine : 30 – 49 ml/min) et sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min)

ont présenté une AUC supérieure de 37 %, 43 % et 123 %, respectivement, par rapport aux patients sains (voir rubrique 4.2). Chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale (IRT), la contribution de la dialyse à la clairance totale du tofacitinib était relativement faible. Après l’administration d’une dose unique de 10 mg, l’AUC moyenne chez les patients présentant une IRT en fonction des concentrations mesurées un jour sans dialyse était supérieure d’environ 40 % (intervalle de confiance à 90 % : 1,5 – 95 %) par rapport aux patients présentant une fonction rénale normale. Dans les essais cliniques, XELJANZ n’a pas été évalué chez les patients dont la clairance de la créatinine à l’inclusion (estimée par la formule de Cockroft-Gault) était inférieure à 40 ml/min (voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique

Les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) et modérée (classe B de Child-Pugh) présentaient une AUC 3 % et 65 % plus élevée, respectivement, en comparaison aux sujets sains. Au cours des essais cliniques, XELJANZ n’a pas été évalué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) (voir rubriques 4.2 et 4.4), ou chez les patients ayant un test de dépistage de l’hépatite B ou C positif.

5.3Données de sécurité préclinique

Dans les études non cliniques, des effets ont été observés sur les systèmes immunitaire et hématopoïétique et ont été attribués aux propriétés pharmacologiques du tofacitinib (inhibition des JAK). Des effets indésirables liés à l’immunosuppression, tels que des infections bactériennes et virales et des lymphomes, ont été observés aux doses cliniquement pertinentes. Des cas de lymphome ont été observés chez 3 des 8 singes adultes à des niveaux d’exposition correspondant à 6 fois l’exposition clinique au tofacitinib (AUC de la fraction libre chez l’être humain à une dose de 5 mg deux fois par jour), et chez 0 des 14 singes juvéniles à des niveaux d’exposition correspondant à 5 fois l’exposition clinique. L’exposition chez les singes à la dose maximale sans effet néfaste observable (NOAEL) pour les lymphomes était quasiment équivalente à l’exposition clinique. D’autres observations à des doses supérieures à l’exposition chez l’être humain ont inclus des effets sur les systèmes hépatique et gastro-intestinal.

D’après les résultats issus d’une série de tests de mutations génétiques et d’aberrations chromosomiques in vitro et in vivo, le tofacitinib ne s’est pas révélé mutagène ou génotoxique.

Le potentiel carcinogène du tofacitinib a été évalué dans une étude de carcinogénicité de 6 mois menée sur des souris transgéniques rasH2 et dans une étude de carcinogénicité de 2 ans menée sur des rats. Le tofacitinib n’était pas cancérigène pour les souris à des niveaux d’exposition correspondant à

38 fois l’exposition clinique. Des tumeurs testiculaires à cellules interstitielles (de Leydig) bénignes ont été observées chez les rats : les tumeurs à cellules de Leydig bénignes observées chez le rat ne sont pas associées à un risque de survenue de tumeurs à cellules de Leydig chez l’être humain. Des hibernomes (tumeurs malignes de tissu adipeux marron) ont été observés chez des rats femelles à des niveaux d’exposition supérieurs ou égaux à 83 fois l’exposition clinique. Des thymomes bénins ont été observés chez des rats femelles à des niveaux d’exposition correspondant à 187 fois l’exposition clinique.

Il a été démontré que le tofacitinib était tératogène chez des rats et des lapins, et qu’il induisait des effets sur la fertilité des rats femelles (baisse du taux de gestation, diminution du nombre de corps jaunes, de sites d’implantation et de fœtus viables, et augmentation de résorptions précoces), la parturition et le développement péri/post-natal. Le tofacitinib n’a eu aucun effet sur la fertilité des mâles, la motilité des spermatozoïdes ou la concentration spermatique. Le tofacitinib était excrété dans le lait des rates allaitantes à des concentrations environ 2 fois supérieures à celles du sérum, de 1 à

8 heures après l’administration.

6.DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1Liste des excipients

Noyau du comprimé : cellulose microcristalline lactose monohydraté croscarmellose sodique stéarate de magnésium

Pelliculage : hypromellose 6cP (E464) dioxyde de titane (E171) lactose monohydraté macrogol 3350

triacétine (E1518)

6.2Incompatibilités

Sans objet.

6.3Durée de conservation

3 ans.

6.4Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température.

À conserver dans le flacon et/ou la plaquette d’origine à l’abri de l’humidité.

6.5Nature et contenu de l’emballage extérieur

Flacons en PEHD avec gel de silice déshydratant et bouchon sécurité enfant contenant 60 ou 180 comprimés pelliculés.

Plaquettes en Aluminium/PVC avec feuille de protection en aluminium contenant 14 comprimés pelliculés. Chaque boîte contient 56 ou 182 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6Précautions particulières d’élimination

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

7.TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent, CT13 9NJ, Royaume-Uni

8.NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/17/1178/001

EU/1/17/1178/002

EU/1/17/1178/003

EU/1/17/1178/004

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 22 mars 2017

10.DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.

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