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Xgeva (denosumab) – Résumé des caractéristiques du produit - M05BX04

Updated on site: 11-Oct-2017

Nom du médicamentXgeva
Code ATCM05BX04
Substancedenosumab
FabricantAmgen Europe B.V.

Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

1.DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

XGEVA 120 mg, solution injectable

2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque flacon contient 120 mg de denosumab dans 1,7 mL de solution (70 mg/mL).

Le denosumab est un anticorps monoclonal IgG2 humain produit dans une lignée cellulaire de mammifère (CHO) par la technique de l’ADN recombinant.

Excipient à effet notoire :

Chaque 1,7 mL de solution contient 78 mg de sorbitol (E420).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

Solution limpide, incolore à légèrement jaune, pouvant contenir des traces de particules protéiques translucides à blanches.

4.DONNEES CLINIQUES

4.1Indications thérapeutiques

Prévention des complications osseuses (fractures pathologiques, irradiation osseuse, compression médullaire ou chirurgie osseuse) chez des patients adultes atteints de tumeurs solides présentant des métastases osseuses.

Traitement des adultes et des adolescents à maturité squelettique atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes, non résecables ou pour lesquels la résection chirurgicale est susceptible d’entraîner une morbidité sévère.

4.2Posologie et mode d’administration

XGEVA doit être administré sous la responsabilité d’un professionnel de santé.

Posologie

Une supplémentation quotidienne apportant au moins 500 mg de calcium et 400 UI de vitamine D est requise chez tous les patients, sauf en cas d’hypercalcémie (voir rubrique 4.4).

Les patients traités par XGEVA devront recevoir la notice et la carte d’information au patient.

Prévention des complications osseuses chez les patients adultes atteints de tumeurs solides présentant des métastases osseuses.

La posologie recommandée est de 120 mg, administrée une fois toutes les quatre semaines, par injection sous-cutanée dans la cuisse, l’abdomen ou le bras.

Tumeur osseuse à cellules géantes

La posologie recommandée est de 120 mg de XGEVA toutes les quatre semaines administrée en une seule injection par voie sous-cutanée dans la cuisse, l’abdomen ou le bras avec une dose supplémentaire de 120 mg aux jours 8 et 15 du premier mois de traitement.

Au cours d’un essai de phase II les patients qui ont subi une résection complète de la tumeur osseuse à cellules géantes ont reçu le traitement pendant 6 mois supplémentaires après la chirurgie conformément au protocole.

Les patients atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes doivent être examinés à intervalles réguliers pour déterminer si le traitement leur est toujours bénéfique. Chez les patients dont la maladie est contrôlée par XGEVA, l’effet de l’interruption ou de l’arrêt du traitement n’a pas été évalué, cependant des données limitées chez ces patients n’indiquent pas de rechute de la maladie à l’arrêt du traitement.

Patients insuffisants rénaux

Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale (voir rubrique 4.4 pour les recommandations relatives à la surveillance de la calcémie, 4.8 et 5.2).

Patients insuffisants hépatiques

La sécurité et l’efficacité du denosumab n’ont pas été étudiées chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2).

Patients âgés (≥ 65 ans)

Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de XGEVA n’ont pas été établies dans la population pédiatrique (âge

< 18 ans), excepté chez les adolescents à maturité squelettique atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes.

XGEVA n’est pas recommandé chez l’enfant (âgé de < 18 ans), excepté chez les adolescents à maturité squelettique atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes (voir rubrique 4.4).

Traitement des adolescents à maturité squelettique atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes non résécables ou pour lesquels la résection chirurgicale est susceptible d’entraîner une morbidité sévère : la posologie est la même que chez l’adulte.

Chez l’animal, l’inhibition de RANK/RANK-ligand (RANKL) a été associée à une inhibition de la croissance osseuse et à une absence de poussée dentaire. Ces modifications ont été partiellement réversibles à l’arrêt de l’inhibition de RANKL (voir rubrique 5.3).

Mode d’administration

Injection sous-cutanée.

Pour les instructions concernant l’utilisation, la manipulation et l’élimination, voir rubrique 6.6.

4.3Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

Hypocalcémie sévère non traitée (voir rubrique 4.4).

Lésions non cicatrisées résultant d’une chirurgie bucco-dentaire.

4.4Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Supplémentation en calcium et vitamine D

Une supplémentation en calcium et en vitamine D est requise chez tous les patients, sauf en cas d’hypercalcémie (voir rubrique 4.2).

Hypocalcémie

Avant l’instauration du traitement par XGEVA, toute hypocalcémie préexistante doit être corrigée.

Une hypocalcémie peut survenir à tout moment pendant le traitement par XGEVA. La surveillance de la calcémie doit être effectuée (i) avant la première injection de XGEVA, (ii) deux semaines après la première injection, (iii) si des symptômes d’hypocalcémie surviennent (voir rubrique 4.8 pour les symptômes). Une surveillance supplémentaire de la calcémie doit être envisagée pendant le traitement chez les patients ayant des facteurs de risque d’hypocalcémie, ou selon l’état clinique du patient.

Les patients doivent être informés sur la nécessité de signaler tout symptôme pouvant faire suspecter une hypocalcémie. Une supplémentation additionnelle en calcium et une surveillance supplémentaire peuvent être nécessaires si une hypocalcémie survient au cours d’un traitement par XGEVA.

Des cas d’hypocalcémie symptomatique sévère (incluant des cas d’issue fatale) ont été rapportés après la commercialisation de XGEVA (voir rubrique 4.8), la plupart des cas se sont produits dans les premières semaines du traitement, mais ils peuvent survenir plus tard.

Patients insuffisant rénaux

Les patients insuffisants rénaux sévères (clairance de la créatinine < 30 mL/min) ou dialysés présentent un risque accru d’hypocalcémie. Le risque de développer une hypocalcémie et une élévation conjointe de l’hormone parathyroïdienne augmentent avec le degré d’insuffisance rénale.

Une surveillance régulière du taux de calcium est particulièrement importante chez ces patients.

Ostéonécrose de la mâchoire (ONM)

Une ostéonécrose de la mâchoire a fréquemment été rapportée chez les patients traités par XGEVA (voir rubrique 4.8).

L’instauration d’un traitement/d’une nouvelle phase de traitement doit être retardée chez les patients présentant des lésions des tissus mous non cicatrisées dans la bouche. Un examen dentaire avec des soins préventifs appropriés et une évaluation individuelle du bénéfice/risque sont recommandés avant d’initier un traitement par XGEVA.

Lors de l’évaluation du risque de développer une ONM chez le patient, les facteurs de risque suivants doivent être considérés :

puissance de la thérapie inhibitrice de la résorption osseuse (risque plus élevé lorsque le composé est puissant), voie d’administration (risque plus élevé lors d’une administration parentérale) et dose cumulée de traitement anti-résorptif osseux.

cancer, présence de comorbidités (par exemple anémie, coagulopathies, infections), tabagisme.

traitements concomitants : corticoïdes, chimiothérapies, inhibiteurs de l’angiogenèse, radiothérapie de la tête et du cou.

mauvaise hygiène bucco-dentaire, affection parodontale, prothèse dentaire mal ajustée, affection dentaire préexistante, intervention dentaire invasive (par exemple extraction dentaire).

Tous les patients doivent être encouragés à maintenir une bonne hygiène buccale, à faire des bilans dentaires réguliers et à signaler immédiatement tout symptôme oral tel que mobilité dentaire, douleur ou gonflement, ulcères non-cicatrisés ou écoulement au cours du traitement par XGEVA. Pendant le traitement, les interventions dentaires invasives ne doivent être effectuées qu’après un examen approfondi et doivent être évitées à proximité d’une injection d’une dose de XGEVA.

La prise en charge des patients qui développent une ONM doit être mise en place en collaboration étroite entre le médecin traitant et le dentiste ou le chirurgien-dentiste ayant une expertise dans l’ONM. Lorsque cela est possible, une interruption temporaire du traitement par XGEVA doit être envisagée jusqu’au rétablissement complet de l’ONM et à la réduction des facteurs de risque.

Ostéonécrose du conduit auditif externe

L’ostéonécrose du conduit auditif externe a été rapportée avec le denosumab. Les facteurs de risque éventuels d’ostéonécrose du conduit auditif externe comprennent l’utilisation de stéroïdes et la chimiothérapie et/ou les facteurs de risque locaux tels qu’une infection ou un traumatisme. La possibilité d’ostéonécrose du conduit auditif externe doit être envisagée chez les patients recevant du denosumab qui présentent des symptômes auditifs, notamment des infections chroniques de l’oreille.

Fractures atypiques du fémur

Des fractures fémorales atypiques ont été rapportées chez des patients traités par XGEVA (voir rubrique 4.8). Les fractures fémorales atypiques sont des fractures des régions sous-trochantériennes et diaphysaires du fémur pouvant survenir suite à un traumatisme minime ou même sans traumatisme. Ces fractures sont caractérisées par des aspects radiologiques spécifiques. Des fractures fémorales atypiques ont aussi été observées chez des patients présentant certaines comorbidités (par exemple carence en vitamine D, polyarthrite rhumatoïde, hypophosphatasie) et chez des patients traités par certains médicaments (par exemple des bisphosphonates, des glucocorticoïdes, des inhibiteurs de la pompe à protons). Ces évènements sont également survenus sans traitement inhibiteur de la résorption osseuse. Les fractures similaires observées lors de traitement par les bisphosphonates sont souvent bilatérales ; par conséquent, le fémur controlatéral doit être examiné chez les patients traités par denosumab ayant eu une fracture fémorale diaphysaire. L’arrêt du traitement par XGEVA chez les patients chez lesquels une fracture fémorale atypique est suspectée doit être envisagé en fonction de l’évaluation du rapport bénéfice/risque pour le patient. Pendant le traitement par XGEVA, les patients doivent être informés que toute douleur nouvelle ou inhabituelle au niveau de la cuisse, de la hanche ou de l’aine doit être rapportée. Les patients présentant de tels symptômes devront être examinés pour rechercher une fracture fémorale atypique.

Patients dont le squelette est en croissance

XGEVA n’est pas recommandé chez les patients dont le squelette est en croissance (voir rubrique 4.2). Des hypercalcémies cliniquement significatives ont été rapportées, quelques semaines à quelques mois après l’arrêt du traitement, chez les patients traités par XGEVA dont le squelette est en croissance.

Autres

Les patients recevant XGEVA ne doivent pas être traités simultanément avec d’autres médicaments contenant du denosumab (indiqués dans l’ostéoporose).

Les patients traités par XGEVA ne doivent pas être traités simultanément avec des bisphosphonates.

Des Tumeurs osseuses à Cellules Géantes malignes ou la progression vers un état métastatique sont un évènement peu fréquent et un risque connu chez les patients atteints de Tumeurs osseuses à Cellules Géantes. Les signes radiologiques de malignité, une nouvelle radiotransparence ou ostéolyse doivent être surveillés chez ces patients. Les données cliniques disponibles ne suggèrent pas de risque accru de malignité chez les patients atteints de TCG traités par XGEVA.

Mise en garde concernant les excipients

XGEVA contient du sorbitol. XGEVA ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une intolérance au fructose (maladie héréditaire rare).

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par 120 mg, c’est-à-dire qu’il est considéré comme essentiellement « sans sodium ».

4.5Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.

Lors des essais cliniques, XGEVA a été administré en association avec un traitement anticancéreux standard et chez des patients précédemment traités par bisphosphonates. Les paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques du denosumab (N-telopeptide urinaire corrigé par la créatinine, uNTx/Cr) n’ont pas été altérés par une chimiothérapie et/ou une hormonothérapie concomitantes, ni par une précédente exposition à un bisphosphonate intraveineux.

4.6Fécondité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de XGEVA chez la femme enceinte. Une toxicité sur la reproduction a été mise en évidence dans une étude conduite sur des singes cynomolgus exposés au denosumab pendant la gestation à des expositions (AUC) 12 fois supérieures à la dose humaine (voir rubrique 5.3).

XGEVA n’est pas recommandé chez la femme enceinte ni chez la femme en âge de procréer et n’utilisant pas de contraception hautement efficace. Il doit être conseillé aux femmes de ne pas débuter une grossesse pendant le traitement par XGEVA et durant au moins 5 mois après le traitement. Les effets de XGEVA sont plus susceptibles d’apparaître au cours du deuxième et du troisième trimestre de la grossesse car les anticorps monoclonaux circulent à travers le placenta de façon linéaire comparativement à l’avancée de la grossesse, avec la plus grande quantité transférée au cours du troisième trimestre.

Allaitement

    Médicaments délivrés sur ordonnance répertoriés. Substance: "Denosumab"

  • Prolia - denosumab

Le passage du denosumab dans le lait maternel humain n’a pas été étudié. Les études réalisées chez des souris knockout suggèrent que l'absence de RANKL au cours de la gestation peut perturber la maturation de glandes mammaires, entraînant des complications de l’allaitement post-partum (voir rubrique 5.3). La décision d’allaiter ou de traiter par XGEVA doit être prise en tenant compte du bénéfice de l’allaitement maternel pour le nouveau-né/nourrisson et du bénéfice du traitement par XGEVA pour la mère.

Fécondité

Aucune donnée n’est disponible concernant l’effet du denosumab sur la fertilité humaine. Les études chez l’animal n’ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects sur la fertilité (voir rubrique 5.3.).

4.7Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

XGEVA n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Le profil de sécurité général a été cohérent dans toutes les indications approuvées

Une hypocalcémie a été fréquemment rapportée suite à l’administration de XGEVA, le plus souvent au cours des deux premières semaines suivant l’injection. L’hypocalcémie peut être sévère et symptomatique (voir rubrique 4.8 – Description d’effets indésirables sélectionnés). Les diminutions du calcium sérique étaient généralement gérées de manière appropriée par une supplémentation en calcium et en vitamine D. Les effets indésirables les plus fréquents associés à XGEVA sont les douleurs musculo-squelettiques.

La sécurité de XGEVA a été évaluée chez :

5 931 patients présentant une affection maligne avancée avec atteinte osseuse dans des essais cliniques contrôlés ayant comparé l’efficacité et la sécurité de XGEVA à celles de l’acide zolédronique dans la prévention des complications osseuses.

523 patients atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes dans des études cliniques avec un seul bras ayant évalué l’efficacité et la sécurité de XGEVA.

Les effets indésirables identifiés dans ces essais cliniques et ceux signalés après la commercialisation sont présentés dans le tableau 1.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

La convention suivante a été utilisée pour la classification des effets indésirables basée sur les taux d’incidence au cours de 3 études cliniques de phase III et de deux études de phase II (voir tableau 1) : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000). Dans chaque groupe de fréquence et de classe de système d’organe, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 1 : Effets indésirables rapportés chez des patients présentant une affection maligne avancée avec atteinte osseuse ou une tumeur osseuse à cellules géantes

Classe MedDRA de système

Catégorie de fréquence

Effet indésirable

d’organe

 

 

Affections du système

Rare

Hypersensibilité au médicament1

immunitaire

Rare

Réaction anaphylactique1

Troubles du métabolisme et de

Fréquent

Hypocalcémie1, 2

la nutrition

Fréquent

Hypophosphatémie

Affections respiratoires,

Très fréquent

Dyspnée

thoraciques et médiastinales

 

 

Affections gastro-intestinales

Très fréquent

Diarrhée

 

Fréquent

Extraction dentaire

Affections de la peau et du tissu

Fréquent

Hyperhidrose

sous-cutané

 

 

Affections musculo-

Très fréquent

Douleur musculosquelettique1

squelettiques et du tissu

Fréquent

Ostéonécrose de la mâchoire1

conjonctif

Rare

Fractures fémorales atypiques1

 

Fréquence indéterminée

Ostéonécrose du conduit auditif

 

 

externe3,4

1Voir rubrique Description d’effets indésirables sélectionnés

2Voir rubrique Autres populations particulières

3Voir rubrique 4.4

4Effet de classe

Description d’effets indésirables sélectionnés

Hypocalcémie

Lors de trois essais cliniques de phase III contrôlés contre comparateur actif menés chez des patients présentant une pathologie maligne avec atteinte osseuse, une hypocalcémie a été rapportée chez 9,6 % des patients traités par XGEVA et chez 5,0 % des patients traités par l’acide zolédronique.

Une diminution de grade 3 de la calcémie a été observée chez 2,5 % des patients traités par XGEVA et chez 1,2 % des patients traités par acide zolédronique. Une diminution de grade 4 de la calcémie a été observée chez 0,6 % des patients traités par XGEVA et chez 0,2 % des patients traités par acide zolédronique (voir rubrique 4.4).

Dans deux essais cliniques de phase II avec un bras unique menés chez des patients atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes, une hypocalcémie a été reportée chez 5,7 % des patients. Aucun des évènements indésirables n’a été considéré comme grave.

Des cas d’hypocalcémie symptomatique sévère (incluant des cas d’issue fatale) ont été rapportés après la commercialisation de XGEVA, la majorité des cas survenant durant les premières semaines d’initiation de la thérapie. Les exemples de manifestations cliniques d’hypocalcémie symptomatique sévère ont inclus allongement de l’intervalle du QT, tétanie, convulsions et altération de l’état mental

(y compris coma) (voir rubrique 4.4). Les symptômes d’hypocalcémie survenus au cours des études clinique incluaient des paresthésies ou raideurs musculaires, contractions, spasmes et crampes musculaires.

Ostéonécrose de la mâchoire (ONM)

Au cours des essais cliniques, l’incidence des ONM a été plus élevée lors des durées d’exposition plus longues ; des ONM ont également été diagnostiquées après l’arrêt du traitement par XGEVA avec une majorité des cas se déclarant dans les 5 mois après la dernière dose. Les patients ayant des antécédents d’ONM ou d’ostéomyélite de la mâchoire, un problème dentaire ou à la mâchoire nécessitant une intervention chirurgicale, une chirurgie dentaire/orale non cicatrisée ou toute intervention dentaire invasive planifiée ont été exclus des essais cliniques.

Au cours des trois essais cliniques de phase III contrôlés contre comparateur actif menés chez des patients présentant une affection maligne avec atteinte osseuse (études pivot), une ONM a été confirmée dans les premières phases de traitement chez 1,8 % des patients traités par XGEVA (exposition médiane de 12,0 mois ; extrêmes 0,1–40,5 mois) et chez 1,3 % des patients traités par acide zolédronique. Les caractéristiques cliniques de ces cas étaient comparables entre les groupes de traitement. La plupart des patients ayant présenté une ONM confirmée avaient des antécédents d’extraction dentaire, de mauvaise hygiène buccale et/ou d’utilisation d’un appareil dentaire (81 % dans les deux groupes de traitement). La plupart des patients recevaient ou avaient reçu une chimiothérapie.

Les essais chez les patients atteints d’un cancer du sein ou de la prostate comprenaient une phase d’extension de traitement par XGEVA (exposition médiane globale de 14,9 mois ; extrêmes

0,1 - 67,2 mois). Une ONM a été confirmée chez 6,9 % des patients atteints d’un cancer du sein et d’un cancer de la prostate pendant la phase d’extension du traitement.

L’incidence ajustée patient-année des ONM confirmées était 1,1 % pendant la première année de traitement, de 3,7 % pendant la seconde année et de 4,6 % par an par la suite. Le temps médian d’apparition d’ONM était de 20,6 mois (extrêmes : 4 – 53 mois).

Dans les deux essais cliniques de phase II avec un bras unique menés chez les patients atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes, une ONM est survenue chez 2,3 % (12 sur 523) des patients traités par XGEVA (médiane d’exposition globale : 20,3 mois ; extrêmes : 0 – 83,4 mois). L’incidence d’ONM ajustée en patients-année était de 0,2 % la première année de traitement, et de 1,7 % la seconde année. Le temps médian d’apparition d’ONM était de 19,4 mois (extrêmes : 11- 40 mois). Sur la base de la durée d’exposition, il n’y a pas de données suffisantes chez les patients atteints de TCG pour évaluer le risque d’ONM au-delà de deux ans.

Dans une étude de phase III menée chez des patients atteints de cancer de la prostate non métastatique (population de patients dans laquelle XGEVA n’est pas indiqué), avec une durée d’exposition au traitement plus longue allant jusqu’à 7 ans, l’incidence ajustée patient-année des ONM confirmées était 1,1 % pendant la première année de traitement, de 3,0 % pendant la seconde année et de 7,1 % par an par la suite.

Réactions d’hypersensibilité liées au médicament

Après la mise sur le marché, des réactions d’hypersensibilité, incluant de rares cas de réactions anaphylactiques, ont été rapportées chez des patients recevant XGEVA.

Fractures atypiques du fémur

Dans le programme d’études cliniques, des fractures fémorales atypiques ont été rapportées, avec une fréquence rare, chez les patients traités par denosumab (voir rubrique 4.4).

Douleur musculosquelettique

Des douleurs musculo-squelettiques, y compris des cas sévères, ont été signalées chez des patients traités par XGEVA après la commercialisation. Dans les essais cliniques, les douleurs musculosquelettiques étaient très fréquentes dans le groupe denosumab et dans le groupe acide

zolédronique. Les douleurs musculosquelettiques ayant conduit à l’arrêt du traitement étaient peu fréquentes.

Population pédiatrique

XGEVA a été étudié au cours d’un essai clinique mené en ouvert incluant 18 adolescents à maturité squelettique atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes. Sur la base de ces données limitées, le profil des évènements indésirables semble comparable à celui observé chez les adultes.

Autres populations particulières

Insuffisants rénaux

Dans une étude clinique menée chez des patients n’étant pas atteints de cancer avancé, insuffisants rénaux sévères (clairance de la créatinine < 30 mL/min) ou dialysés, le risque de développer une hypocalcémie était plus élevé en l’absence de supplémentation en calcium. Le risque de développer une hypocalcémie pendant le traitement par XGEVA augmente avec le degré d’insuffisance rénale. Au cours d’un essai clinique mené chez des patients ne présentant pas de cancer avancé, 19 % des patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min) et 63 % des patients dialysés ont développé une hypocalcémie malgré une supplémentation en calcium. L’incidence globale de l’hypocalcémie cliniquement significative était de 9 %.

Une augmentation de l’hormone parathyroïdienne a également été observée chez les patients insuffisants rénaux sévères ou dialysés, traités par XGEVA. La surveillance de la calcémie et un apport adapté de calcium et de vitamine D sont particulièrement importants chez les patients insuffisants rénaux (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9Surdosage

Aucun cas de surdosage n’a été rapporté au cours des essais cliniques. XGEVA a été administré lors d’études cliniques à des doses allant jusqu’à 180 mg toutes les quatre semaines et 120 mg par semaine pendant trois semaines.

5.PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments du traitement des maladies osseuses – Autres médicaments affectant la structure et la minéralisation de l’os, code ATC : M05BX04

Mécanisme d’action

RANKL est une protéine transmembranaire ou soluble essentielle pour la formation, la fonction et la survie des ostéoclastes, le seul type de cellules responsables de la résorption osseuse. Une augmentation de l’activité des ostéoclastes, stimulée par RANKL, est un médiateur majeur de la destruction osseuse dans les atteintes osseuses métastatiques et le myélome multiple. Le denosumab est un anticorps monoclonal humain (IgG2) qui cible RANKL et s’y lie avec une affinité et une spécificité élevées, s'opposant ainsi à l'interaction RANK/RANKL et réduisant le nombre et la fonction des ostéoclastes, diminuant de ce fait la résorption et la destruction osseuses induites par un cancer.

Les tumeurs osseuses à cellules géantes sont caractérisées par des cellules stromales néoplasiques exprimant RANK ligand et des cellules géantes de type ostéoclastique exprimant RANK. Chez les patients atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes, le denosumab se lie au RANK ligand, et réduit

ou élimine de façon significative les cellules géantes de type ostéoclastique. Par conséquent, l’ostéolyse diminue et le stroma de la tumeur proliférative est remplacé par de l’os non-prolifératif, différencié, à tissu dense.

Effets pharmacodynamiques

Au cours d’études de phase II menées chez des patients atteints de pathologie maligne avec atteinte osseuse, l’administration sous-cutanée (SC) de XGEVA toutes les quatre semaines ou toutes les 12 semaines a induit une réduction rapide de marqueurs de la résorption osseuse (uNTx/Cr, CTx sérique) avec une réduction médiane d’environ 80 % pour la uNTx/Cr au bout d’une semaine

indépendamment d’un traitement préalable par bisphosphonates ou du taux initial uNTx/Cr. Au cours des études de phase III, une réduction médiane d’environ 80 % de l’uNTx/Cr a été maintenue après trois mois de traitement chez 2 075 patients atteints de cancer avancé traités par XGEVA et n’ayant pas préalablement reçu un traitement par bisphosphonate intraveineux.

Immunogénicité

Aucun anticorps neutralisant dirigé contre XGEVA n’a été détecté au cours des études cliniques. En utilisant une méthode de dosage immunologique de grande sensibilité, moins de 1 % des patients traités par denosumab pendant une durée maximale de 3 ans ont été testés positifs pour des anticorps non neutralisants sans modification du profil pharmacocinétique, de la toxicité ou de la réponse clinique.

Efficacité clinique chez des patients présentant une tumeur solide avancée avec métastases osseuses. Trois études contrôlée, en double insu et randomisées ont comparé l’efficacité et la sécurité de 120 mg de XGEVA par voie sous-cutanée toutes les quatre semaines à celles de 4 mg d’acide zolédronique (dose adaptée en cas d’altération de la fonction rénale) par voie intraveineuse toutes les quatre semaines chez des patients présentant une pathologie maligne avancée avec atteinte osseuse et non encore traités par un bisphosphonate intraveineux : patients adultes atteints de cancer du sein (étude 1), d’autres tumeurs solides ou de myélome multiple (étude 2) et de cancer de la prostate résistant à la castration (étude 3). Les patients ayant des antécédents d’ONM ou d’ostéomyélite de la mâchoire, une affection dentaire ou de la mâchoire nécessitant une chirurgie buccale, une chirurgie buccale/dentaire non guérie ou une intervention dentaire invasive prévue ont été exclus des essais cliniques. Les critères principaux et secondaires ont porté sur la survenue d’une ou plusieurs complications osseuses (SRE : skeletal related events). Dans les études démontrant la supériorité de XGEVA sur l’acide zolédronique, une phase pré-spécifiée de 2 ans d’extension de traitement avec XGEVA en ouvert a été proposée aux patients.

XGEVA a réduit le risque de complications osseuses uniques ou multiples (premier et suivants) chez des patients atteints de tumeur solide avec atteinte osseuse (voir tableau 2).

Tableau 2 : Efficacité clinique chez des patients présentant une pathologie maligne avancée avec atteinte osseuse.

 

Étude 1

Étude 2

Étude 3

Etude combinée

 

Cancer du sein

Autres tumeurs

Cancer de la

Cancer avancé

 

 

 

solides** ou

prostate

 

 

 

 

 

 

myélome multiple

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

XGEVA

Acide

XGEVA

 

Acide

XGEVA

 

Acide

XGEVA

 

Acide

 

 

zolédro-

 

 

zolé-

 

 

zolé-

 

 

zolédro-

 

 

nique

 

 

dronique

 

 

dronique

 

 

nique

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N

1 026

1 020

 

 

2 862

 

2 861

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Première complication osseuse

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(SRE)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Délai médian

NA

26,4

20,6

 

16,3

20,7

 

17,1

27,6

 

19,4

(mois)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Différence des

ND

 

4,2

 

3,5

 

8,2

délais médians

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Étude 1

Étude 2

Étude 3

Etude combinée

 

Cancer du sein

Autres tumeurs

Cancer de la

Cancer avancé

 

 

 

 

solides** ou

prostate

 

 

 

 

 

 

myélome multiple

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

XGEVA

 

Acide

XGEVA

 

Acide

XGEVA

 

Acide

XGEVA

Acide

 

 

 

zolédro-

 

 

zolé-

 

 

zolé-

 

zolédro-

 

 

 

nique

 

 

dronique

 

 

dronique

 

nique

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(mois)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

RR (IC95 %)

0,82 (0,71 -

0,84 (0,71 -

0,82 (0,71 -

0,83 (0,76 -

/RRR(%)

0,95)/18

0,98)/16

0,95)/18

0,90) /17

 

 

 

 

 

 

 

Valeur de p

< 0,0001/

0,0007/ 0,0619

0,0002/ 0,0085

< 0,0001 /

pour les tests de

0,0101

 

 

 

 

 

 

< 0,0001

non

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

infériorité/supér

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

iorité

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

% de patients

30,7

 

36,5

31,4

 

36,3

35,9

 

40,6

32,6

37,8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Premier SRE et suivants*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nombre moyen/

0,46

 

0,60

0,44

 

0,49

0,52

 

0,61

0,48

0,57

patient

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

RR (IC95 %)

0,77 (0,66 - 0,89) /

0,90 (0,77 - 1,04)

0,82 (0,71 - 0,94) /

0,82 (0,75 -

/RRR(%)

 

 

/10

 

0,89) / 18

 

 

 

 

 

Valeur de p

0,0012

0,1447

0,0085

< 0,0001

pour le test de

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

supériorité

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

TME par an

0,45

 

0,58

0,86

 

1,04

0,79

 

0,83

0,69

0,81

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Premier SRE ou HCM

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Délai médian

NA

 

25,2

19,0

 

14,4

20,3

 

17,1

26,6

19,4

(mois)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

RR (IC95 %)

0,82 (0,70 - 0,95) /

0,83 (0,71 - 0,97)

0,83 (0,72 - 0,96)

0,83 (0,76 -

/RRR(%)

 

/ 17

/ 17

0,90) / 17

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valeur de p

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pour le test de

0,0074

0,0215

0,0134

< 0,0001

supériorité

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Première radiothérapie osseuse

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Délai médian

NA

 

NA

NA

 

NA

NA

 

28,6

NA

33,2

(mois)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

RR (IC95 %)

0,74 (0,59 - 0,94) /

0,78 (0,63 - 0,97)/

0,78 (0,66 - 0,94)/

0,77 (0,69 -

/RRR(%)

 

 

 

0,87) / 23

 

 

 

 

 

Valeur de p

0,0121

0,0256

0,0071

< 0,0001

pour le test de

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

supériorité

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

NA : non atteint ; ND : non disponible ; HCM : hypercalcémie maligne ; TME : Taux de Morbidité d’Evénement osseux ; RR : Risque relatif ; RRR : risque relatif réduit ; † Les valeurs de p corrigées sont présentées pour les études 1, 2 et 3 (critères premier SRE et premier SRE et suivants) ; *Tient compte de tous les évènements osseux au cours du temps ; seuls les événements survenus ≥ 21 jours après l’événement précédent sont pris en compte. **inclus CPNPC, cancer du rein, cancer colorectal, cancer du poumon à petites cellules, cancer de la vessie, cancer de la tête et du cou, cancer GI/génito-urinaire et autres à l’exclusion des cancers du sein et de la prostate

Figure 1. Courbe de Kaplan-Meier du délai de survenue du premier SRE en cours d'étude

ZA – Acide zolédronique 4 mg toutes les 4 semaines

ZA - Zoledronic Acid 4 mg Q4W

Dmab – denosumab 120 mg toutes les 4 semaines

Dmab - Denosumab 120 mg Q4W

Proportion de patients sans SRE auProportioncours ofdeSubjectsl’étudeWithout

On-study SRE

 

EtudeStudy1*1*

 

 

 

 

EtudeStudy 2**

 

 

 

StudyEtude 3*

 

 

 

ZA (N = 1020)

 

 

 

ZA (N = 890)

 

 

ZA (N = 951)

 

 

1.0

Dmab (N = 1026)

 

 

Dmab (N = 886)

 

 

Dmab (N = 950)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.6

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1 2

1 8

2 4

3 0

1 2

1 8

2 4

3 0 0

1 2

1 8

2 4

3 0

StudyMois dansMonthl’étude

N = Nombre de patients randomisés

N = Number of subjects randomized

 

*= supériorité statistiquement significative** = **= non

* = Statistically significant for superior ty ;

Statistically

infériorité statistiquement significative significant for noninferiority

Program: /stat/amg162/meta/bla_2009onc/analysis/uspi/graphs/program/g_timeto_sre_update. sas

Output: g1-04_100_timeto_sre_update. cgmglobale(Date Generated: 12NOV2010:13:22:58)

Progression de la maladie et survie

Source Data: a09cse. sleff, a09cse. aslbase

La progression de la maladie a été comparable entre les groupes XGEVA et acide zolédronique au cours de chacune des trois études et dans l’analyse pré spécifiée des trois études combinées.

Dans chacune des trois études, la survie globale a été comparable entre les patients présentant une pathologie maligne avec atteinte osseuse traités par XGEVA ou par l’acide zolédronique : patientes atteintes de cancer du sein (risque relatif et IC95 % : 0,95 [0,81 - 1,11]), patients atteints de cancer de la prostate (risque relatif et IC95 % : 1,03 [0,91 - 1,17]) et patients atteints d’autres tumeurs solides ou de myélome multiple (risque relatif et IC95 % : 0,95 [0,83 - 1,08]). Une analyse post hoc de l’étude 2 (patients atteints d’autres tumeurs solides ou de myélome multiple) a évalué la survie globale des patients présentant les trois types tumoraux utilisés pour la stratification (cancer du poumon non à petites cellules, myélome multiple, autre). La survie globale a été plus longue avec XGEVA chez les patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules (risque relatif [IC95 %] : 0,79

[0,65 - 0,95] ; n = 702), plus longue avec l’acide zolédronique chez ceux atteints de myélome multiple

(risque relatif [IC95 %] : 2,26 [1,13 - 4,50] ; n = 180), et comparable avec XGEVA et l’acide zolédronique chez les patients présentant un autre type tumoral (risque relatif [IC95 %] : 1,08 (0,90 - 1,30) ; n = 894). Cette étude n’a pas pris en compte les facteurs pronostics et les traitements anti-néoplasiques. Une analyse combinée pré spécifiée des études 1, 2 et 3 a indiqué que la survie

globale avait été similaire entre les groupes XGEVA et acide zolédronique (risque relatif et IC95 % : 0,99 [0,91 - 1,07]).

Effet sur la douleur

Le délai d’amélioration de la douleur (soit une diminution ≥ 2 points du score BPI-SF de douleur augmentée par rapport à l’entrée dans l’étude) a été comparable entre les groupes denosumab et acide zolédronique de chaque étude et dans l’analyse intégrée. Dans une analyse post hoc des données combinées, le délai médian d’aggravation de la douleur (score de douleur augmentée > 4 points) chez les patients ayant une douleur légère ou aucune douleur à l'entrée dans l’étude, a été plus long avec XGEVA qu’avec l’acide zolédronique (198 jours contre 143) (p = 0,0002).

Efficacité clinique chez les adultes et les adolescents à maturité squelettique atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes

La sécurité et l’efficacité de XGEVA ont été étudiées lors de deux études en ouvert de phase II, avec un bras unique (études 4 et 5), menées chez 529 patients atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes non résécables ou pour lesquelles la résection chirurgicale pouvait être associée à une morbidité sévère.

Dans l’étude 4, 37 patients adultes atteints d’une tumeur osseuse à cellules géantes non résécable ou récurente, confirmée par histologie, ont été inclus. Le critère de réponse incluait l’élimination des cellules géantes objectivée par l’histopathologie ou l’absence de progression par radiographie.

Parmis les 35 patients inclus dans les analyses d’efficacité, 85,7 % (IC 95 % : 69,7 ; 95,2) ont présenté une réponse au traitement par XGEVA. Les 20 patients (100 %) avec évaluation histologique ont répondu au traitement. Sur les 15 patients restant, 10 (67 %) d’entre eux évalués radiographiquement n’ont montré aucune progression des lésions cibles.

Dans l’étude 5, 507 adultes ou adolescents à maturité osseuse atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes avec des critères mesurables de l’activité de la maladie ont été inclus.

Dans la cohorte 1 (patients atteints de maladie chirurgicalement incurable), le temps médian de progression de la maladie n’a pas été atteint, 21 des 258 patients traités ont présenté une progression de la maladie. Dans la cohorte 2 (patients atteints de maladie chirurgicalement curable dont la chirurgie planifiée était associée à une morbidité sévère), 209 des 228 patients évaluables traités par XGEVA n’ont pas subi d’intervention chirurgicale à 6 mois. Parmi les 225 patients pour lesquels une chirurgie de tumeurs osseuses à cellules géantes était plannifiée (à l’exception des métastases pulmonaires), 109 n’ont pas été opérés et 84 ont subi une intervention de plus faible morbidité que celle initialement prévue. Le délai médian jusqu’à la chirurgie était de 261 jours.

Une étude rétrospective indépendante des données d’imagerie radiographique a été effectuée lors de l’inclusion des 305 patients dans les études 4 et 5. Cent quatre-vingt-dix patients avaient au moins un point de réponse évaluable et ont été inclus dans l’analyse (tableau 3). Dans l’ensemble, des réponses tumorales objectives ont été obtenues avec XGEVA chez 71,6 % (IC 95 % : 64,6 ; 77,9) des patients (tableau 3), évalués par l’une des modalités, avec la majorité des réponses définies par une réduction de l’activité de fluorodésoxyglucose évaluée par TEP ou par augmentation de la densité mesurée par CT/HU. Seulement 25,1 % des patients ont eu une réponse selon RECIST. Le temps médian de réponse était de 3,1 mois (IC 95 % : 2,89 ; 3,65). La durée médiane de réponse était impossible à estimer (une progression de la maladie a été observée chez quatre patients suite à une réponse objective). Des 190 patients évaluables pour la réponse tumorale objective, 55 ont subi une chirurgie de TCG, dont 40 avec résection complète.

Tableau 3 : Réponse objective au traitement chez les patients atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes

 

Nombre de patients

Nombre de patients

Proportion (%) (IC

 

évaluables pour la

avec une réponse

95 %)1

 

réponse

objective

 

Basé sur la meilleure

71,6 (64,6 ; 77,9)

réponse

 

 

 

RECIST 1,12

25,1 (19,1 ; 32,0)

EORTC3

96,2 (80,4 ; 99,9)

Densité/Taille4

76,1 (69,1 ; 82,2)

1IC = Intervalle de Confiance

2RECIST 1,1 : Critère Modifié d’Evaluation de Réponse dans les Tumeurs Solides pour évaluer le poids tumoral basé sur la tomodensitométrie (TDM) / imagerie par résonance magnétique (IRM)

3EORTC : critère Modifié de l’Organisation Européenne pour la Recherche et le Traitement du Cancer pour évaluer la réponse métabolique à l’aide de la tomographie par émission de positons de fluorodésoxyglucose (TEP-FDG)

4Densité/Taille : critère Choi Inversé Modifié pour évaluer la taille et la densité de la tumeur en utilisant des unités Hounsfield basées sur TDM/IRM

Effet sur la douleur

Sur les 282 patients des cohortes 1 et 2 de l’étude 5 combinées, une réduction cliniquement significative de la douleur la plus sévère (c’est-à-dire une diminution de ≥ 2 points par rapport au niveau initial) a été rapportée chez 31,4 % des patients à risque (c’est-à-dire ceux qui avaient un score de douleur initial le plus sévère ≥ 2 points) après une semaine de traitement, et ≥ 50 % à la semaine 5. Ces améliorations de la douleur ont été maintenues lors de toutes les évaluations suivantes.

L’utilisation initiale d’analgésiques en prétraitement dans la cohorte 1 et dans la cohorte 2 a été

évaluée sur une échelle de sept points ; 74,8 % des patients n’ont reporté aucune utilisation ou une utilisation modérée d’analgésiques (c’est-à-dire un score d’analgésiques ≤ 2) et 25,2 % des patients ont utilisé des opioïdes forts (c’est-à-dire un score d’analgésiques allant de 3 à 7).

Population pédiatrique

L'Agence européenne du médicament a dispensé de l'obligation de soumettre les résultats des études XGEVA dans toutes les sous-populations pédiatriques dans la prévention des complications osseuses chez les patients atteints de métastases osseuses et des sous-populations pédiatriques âgées de moins de 12 ans dans le traitement des tumeurs osseuses à cellules géantes (voir la rubrique 4.2 pour des informations sur l'utilisation pédiatrique).

Lors de l’étude 5, XGEVA a été évalué dans une sous-population de 18 patients adolescents (âgés de 13 à 17 ans) atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes qui avaient atteint leur maturité squelettique, définie par au moins un os long mature (par exemple, la plaque de croissance apophysaire de l’humérus fermée) et un poids corporel ≥ 45 kg. Une réponse objective a été observée pour quatre des six patients adolescents évaluables dans une analyse intermédiaire de l’étude 5. Une évaluation de l’investigateur a rapporté que les 18 patients adolescents ont présenté une stabilisation de la maladie ou une meilleure réponse (réponse complète chez 2 patients, réponse partielle chez

8 patients, et maladie stabilisée chez 8 patients). L’Agence Européenne du Médicament a différé l’obligation de soumettre les résultats définitifs de cette étude.

5.2Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après l’administration sous-cutanée, la biodisponibilité a été de 62 %.

Biotransformation

Le denosumab est composé uniquement d'acides aminés et de carbohydrates, comme l'immunoglobuline native, et ne devrait pas être éliminé par métabolisme hépatique. Son métabolisme et son élimination devraient suivre les voies de clairance de l'immunoglobuline pour aboutir à une dégradation en petits peptides et en acides aminés individuels.

Elimination

Chez les patients atteints d’un cancer avancé, ayant reçu des doses multiples de 120 mg toutes les quatre semaines, une accumulation multipliant les concentrations sériques du denosumab par un facteur de 2 environ a été observée et l’état d’équilibre a été obtenu à six mois, traduisant une pharmacocinétique indépendante du temps. Chez les patients atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes ayant reçu 120 mg toutes les 4 semaines avec une dose supplémentaire aux jours 8 et 15, l’état d’équilibre a été atteint au cours du premier mois de traitement. Entre la semaine 9 et la semaine 49, les concentrations résiduelles médianes variaient de moins de 9 %. La demi-vie moyenne a été de

28 jours (extrêmes : 14 - 55 jours) chez les patients ayant arrêté le traitement par 120 mg de denosumab toutes les quatre semaines.

Une analyse de la pharmacocinétique n’a révélé aucune modification cliniquement significative de l’exposition systémique au denosumab à l’état d’équilibre en fonction de l’âge (18 à 87 ans), de l’origine ethnique (africaine, hispanique, asiatique, et caucasienne), du sexe ou du type de tumeur solide. Un poids corporel plus élevé a été associé à une exposition systémique plus faible et inversement. Cette tendance n'est toutefois pas considérée comme cliniquement pertinente puisque les effets pharmacodynamiques, basés sur les marqueurs du remodelage osseux ont été cohérents sur un large éventail de poids corporel.

Linéarité/non-linéarité

La pharmacocinétique du denosumab a été non linéaire par rapport à la dose sur une large gamme de doses, mais l’exposition a augmenté de façon quasi dose-dépendante à partir de 60 mg (ou 1 mg/kg). La non-linéarité est probablement due à la saturation de la voie d’élimination à faibles concentrations.

Insuffisance rénale

Lors d’études avec le denosumab (60 mg, n = 55et 120 mg, n = 32) chez des patients ne présentant pas d’affection maligne avancée mais divers degrés d’altération de la fonction rénale, nécessitant une dialyse dans certains cas, une analyse a indiqué que le degré d’insuffisance rénale n’avait aucun effet sur les paramètres pharmacocinétiques du denosumab ; l’ajustement posologique chez les patients insuffisants rénaux n’est pas requis. Une surveillance de la fonction rénale n’est pas nécessaire au cours du traitement par XGEVA.

Insuffisance hépatique

Aucune étude spécifique n’a été menée chez des insuffisants hépatiques. En règle générale, les anticorps monoclonaux ne sont pas éliminés par des mécanismes de métabolisme hépatique. La présence d’une insuffisance hépatique ne devrait pas affecter la pharmacocinétique du denosumab.

Sujet âgé

Aucune différence globale portant sur la sécurité ou l’efficacité n’a été observée entre des patients

âgés et plus jeunes. Des études cliniques contrôlées menées avec XGEVA chez des patients âgés de plus de 65 ans présentant une pathologie maligne avancée avec atteinte osseuse ont indiqué une efficacité et une sécurité comparables à celles observées chez des patients plus jeunes. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients âgés.

Population pédiatrique

Le profil pharmacocinétique n’a pas été évalué chez l’enfant.

5.3Données de sécurité préclinique

L’activité biologique du denosumab chez l’animal étant spécifique aux primates non humains, l’évaluation de souris knockout obtenues par génie génétique ou l'administration d’autres inhibiteurs biologiques de la voie RANK/RANKL, par exemple OPG-Fc et RANK-Fc, ont été utilisés afin d’évaluer les propriétés pharmacodynamiques du denosumab dans des modèles de rongeurs.

L’OPG-Fc a réduit des lésions ostéolytiques, ostéoblastiques et ostéolytiques/ostéoblastiques, a retardé la formation de métastases osseuses de novo et a réduit la croissance de tumeurs osseuses dans des modèles murins de métastases osseuses de cancers humains du sein positifs ou négatifs pour les récepteurs aux estrogènes, de la prostate ou du poumon non à petites cellules. L’association de l’OPG- Fc à un traitement hormonal (tamoxifène) ou à une chimiothérapie (docétaxel) dans ces modèles, a inhibé de façon additive la croissance de tumeurs osseuses secondaires à un cancer du sein, ou de la prostate et du poumon respectivement. Le RANK-Fc a réduit la prolifération hormono-induite dans l’épithélium et retardé la formation de tumeurs dans un modèle d’induction de tumeurs mammaires chez la souris.

Aucun test standard du potentiel génotoxique du denosumab n’a été réalisé, ces tests n’étant pas pertinents pour cette molécule. Toutefois, compte-tenu de sa nature, il est peu probable que le denosumab présente un quelconque potentiel génotoxique.

Le potentiel carcinogène du denosumab n'a pas été évalué dans le cadre d'études à long terme chez l'animal.

Dans des études de toxicité à doses unique ou répétées conduites chez des singes cynomolgus, des doses de denosumab entraînant une exposition systémique de 2,7 à 15 fois plus élevée que celle induite par la dose humaine recommandée n'ont eu aucun impact sur la physiologie cardiovasculaire, la fertilité des mâles ou des femelles et n'ont entraîné aucune toxicité spécifique sur les organes cibles.

Dans une étude menée chez le singe cynomolgus exposé au denosumab pendant une période correspondant au premier trimestre de la grossesse, des expositions systémiques au denosumab jusqu'à 9 fois plus élevées que l'exposition à la dose humaine recommandée, n'ont pas entraîné de toxicité maternelle, ni d'effet délétère pour le fœtus pendant une période correspondante au premier trimestre bien que les ganglions lymphatiques des fœtus n’aient pas été examinés.

Dans une autre étude menée chez le singe cynomolgus exposé pendant la gestation au denosumab, à des expositions systémiques (AUC) 12 fois supérieures à celle de la dose humaine, ont été observés : une augmentation de mort-nés et de la mortalité postnatale, une croissance osseuse anormale aboutissant à une diminution de la résistance osseuse, une diminution de l’hématopoïèse, un alignement anormal des dents, une absence de ganglions lymphatiques périphériques et une diminution de la croissance néonatale. L’absence d’effet indésirable sur la reproduction n’a pu être

établie. Six mois après la naissance, il n’y avait plus de modifications osseuses et aucun effet sur la poussée dentaire n’a été observé. Toutefois, les effets sur les ganglions lymphatiques et l’alignement anormal des dents ont persisté, et chez un animal, une minéralisation faible à modérée a été observée dans de nombreux tissus (la relation avec le traitement est incertaine). Aucune souffrance maternelle avant le travail n’a été observée et les effets indésirables maternels pendant le travail ont été peu fréquents. Le développement des glandes mammaires était normal.

Dans les études précliniques évaluant la qualité de l'os, conduites chez des singes traités au long cours par le denosumab, la diminution du remodelage osseux a été associée à une amélioration de la résistance osseuse et à une histologie osseuse normale.

Chez des souris mâles génétiquement modifiées pour exprimer hu-RANKL (souris knock-in) et sujettes à une fracture transcorticale, le denosumab a retardé la résorption du cartilage et le remodelage du cal fracturaire en comparaison des souris témoins par rapport au contrôle, mais la résistance biomécanique n'a pas été altérée.

Dans des études précliniques, une absence de lactation due à l'inhibition de la maturation de la glande mammaire (développement lobulo-alvéolaire au cours de la gestation) et l’altération de la formation des ganglions lymphatiques ont été observées chez des souris knockout n’exprimant pas RANK ou

RANKL. Des souris knockout de RANK/RANKL en période néonatale ont présenté une diminution du poids corporel, une réduction de la croissance osseuse, une altération des cartilages de croissance et une absence de poussée dentaire. Une réduction de la croissance osseuse ainsi qu'une altération des cartilages de croissance et de la poussée dentaire ont été également observées lors d'études menées chez des rats ayant reçu un inhibiteur de RANKL en période néonatale ; ces modifications ont été partiellement réversibles à l’arrêt de ce traitement. De jeunes primates exposés à des doses de denosumab de 2,7 et 15 fois (10 et 50 mg/kg) celles correspondant à l’exposition clinique ont présenté une anomalie des cartilages de croissance. Le traitement par denosumab peut donc altérer la croissance osseuse chez les enfants avec des cartilages de croissance non soudés et peut inhiber la poussée dentaire.

6.DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1Liste des excipients

Acide acétique glacial*

Hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH)* Sorbitol (E420)

Eau pour préparations injectables

* Le tampon acétate est formé par mélange d’acide acétique et d’hydroxyde de sodium.

6.2Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3Durée de conservation

3 ans.

XGEVA peut être conservé à température ambiante (jusqu’à 25 °C) jusqu'à 30 jours dans l'emballage d'origine. Une fois sorti du réfrigérateur, XGEVA doit être utilisé dans la limite de cette période de 30 jours.

6.4Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.

Conserver le flacon dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de la lumière.

6.5Nature et contenu de l’emballage extérieur

1,7 mL de solution en flacon à usage unique (verre de type I) muni d’un bouchon (élastomère revêtu de fluoropolymère) et un opercule (aluminium) avec capuchon amovible.

Boîte de un, trois ou quatre.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6Précautions particulières d’élimination et manipulation

Avant administration, la solution XGEVA doit être inspectée visuellement. La solution peut contenir des traces de particules protéiques transparentes à blanches. Ne pas injecter la solution si elle est trouble ou a un changement de coloration. Ne pas agiter de façon excessive. Afin d'éviter une gêne au point d'injection, laisser le flacon atteindre la température ambiante (jusqu’à 25 °C) avant l’injection et injecter lentement. Injecter la totalité du contenu du flacon. Une aiguille de 27 gauge est recommandée pour l'administration de denosumab. Ne pas ponctionner une seconde fois le flacon.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7.TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061

NL-4817 ZK Breda

Pays-Bas

8.NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/11/703/001

EU/1/11/703/002

EU/1/11/703/003

9.DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 13 juillet 2011

Date de dernier renouvellement : 4 avril 2016

10.DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne du médicament http://www.ema.europa.eu/

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