Contenus de l’article
- 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
- 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
- 3. FORME PHARMACEUTIQUE
- 4. DONNEES CLINIQUES
- 4.1 Indications thérapeutiques
- 4.2 Posologie et mode d’administration
- 4.3 Contre-indications
- 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
- 4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
- 4.6 Fécondité, grossesse et allaitement
- 4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
- 4.8 Effets indésirables
- 4.9 Surdosage
- 5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
- 6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
- 7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
- 8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
- 9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
- 10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.
1.DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
XGEVA 120 mg, solution injectable
2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque flacon contient 120 mg de denosumab dans 1,7 mL de solution (70 mg/mL).
Le denosumab est un anticorps monoclonal IgG2 humain produit dans une lignée cellulaire de mammifère (CHO) par la technique de l’ADN recombinant.
Excipient à effet notoire :
Chaque 1,7 mL de solution contient 78 mg de sorbitol (E420).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.FORME PHARMACEUTIQUE
Solution injectable.
Solution limpide, incolore à légèrement jaune, pouvant contenir des traces de particules protéiques translucides à blanches.
4.DONNEES CLINIQUES
4.1Indications thérapeutiques
Prévention des complications osseuses (fractures pathologiques, irradiation osseuse, compression médullaire ou chirurgie osseuse) chez des patients adultes atteints de tumeurs solides présentant des métastases osseuses.
Traitement des adultes et des adolescents à maturité squelettique atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes, non résecables ou pour lesquels la résection chirurgicale est susceptible d’entraîner une morbidité sévère.
4.2Posologie et mode d’administration
XGEVA doit être administré sous la responsabilité d’un professionnel de santé.
Posologie
Une supplémentation quotidienne apportant au moins 500 mg de calcium et 400 UI de vitamine D est requise chez tous les patients, sauf en cas d’hypercalcémie (voir rubrique 4.4).
Les patients traités par XGEVA devront recevoir la notice et la carte d’information au patient.
Prévention des complications osseuses chez les patients adultes atteints de tumeurs solides présentant des métastases osseuses.
La posologie recommandée est de 120 mg, administrée une fois toutes les quatre semaines, par injection
Tumeur osseuse à cellules géantes
La posologie recommandée est de 120 mg de XGEVA toutes les quatre semaines administrée en une seule injection par voie
Au cours d’un essai de phase II les patients qui ont subi une résection complète de la tumeur osseuse à cellules géantes ont reçu le traitement pendant 6 mois supplémentaires après la chirurgie conformément au protocole.
Les patients atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes doivent être examinés à intervalles réguliers pour déterminer si le traitement leur est toujours bénéfique. Chez les patients dont la maladie est contrôlée par XGEVA, l’effet de l’interruption ou de l’arrêt du traitement n’a pas été évalué, cependant des données limitées chez ces patients n’indiquent pas de rechute de la maladie à l’arrêt du traitement.
Patients insuffisants rénaux
Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale (voir rubrique 4.4 pour les recommandations relatives à la surveillance de la calcémie, 4.8 et 5.2).
Patients insuffisants hépatiques
La sécurité et l’efficacité du denosumab n’ont pas été étudiées chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2).
Patients âgés (≥ 65 ans)
Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité de XGEVA n’ont pas été établies dans la population pédiatrique (âge
< 18 ans), excepté chez les adolescents à maturité squelettique atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes.
XGEVA n’est pas recommandé chez l’enfant (âgé de < 18 ans), excepté chez les adolescents à maturité squelettique atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes (voir rubrique 4.4).
Traitement des adolescents à maturité squelettique atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes non résécables ou pour lesquels la résection chirurgicale est susceptible d’entraîner une morbidité sévère : la posologie est la même que chez l’adulte.
Chez l’animal, l’inhibition de
Mode d’administration
Injection
Pour les instructions concernant l’utilisation, la manipulation et l’élimination, voir rubrique 6.6.
4.3Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1
Hypocalcémie sévère non traitée (voir rubrique 4.4).
Lésions non cicatrisées résultant d’une chirurgie
4.4Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Supplémentation en calcium et vitamine D
Une supplémentation en calcium et en vitamine D est requise chez tous les patients, sauf en cas d’hypercalcémie (voir rubrique 4.2).
Hypocalcémie
Avant l’instauration du traitement par XGEVA, toute hypocalcémie préexistante doit être corrigée.
Une hypocalcémie peut survenir à tout moment pendant le traitement par XGEVA. La surveillance de la calcémie doit être effectuée (i) avant la première injection de XGEVA, (ii) deux semaines après la première injection, (iii) si des symptômes d’hypocalcémie surviennent (voir rubrique 4.8 pour les symptômes). Une surveillance supplémentaire de la calcémie doit être envisagée pendant le traitement chez les patients ayant des facteurs de risque d’hypocalcémie, ou selon l’état clinique du patient.
Les patients doivent être informés sur la nécessité de signaler tout symptôme pouvant faire suspecter une hypocalcémie. Une supplémentation additionnelle en calcium et une surveillance supplémentaire peuvent être nécessaires si une hypocalcémie survient au cours d’un traitement par XGEVA.
Des cas d’hypocalcémie symptomatique sévère (incluant des cas d’issue fatale) ont été rapportés après la commercialisation de XGEVA (voir rubrique 4.8), la plupart des cas se sont produits dans les premières semaines du traitement, mais ils peuvent survenir plus tard.
Patients insuffisant rénaux
Les patients insuffisants rénaux sévères (clairance de la créatinine < 30 mL/min) ou dialysés présentent un risque accru d’hypocalcémie. Le risque de développer une hypocalcémie et une élévation conjointe de l’hormone parathyroïdienne augmentent avec le degré d’insuffisance rénale.
Une surveillance régulière du taux de calcium est particulièrement importante chez ces patients.
Ostéonécrose de la mâchoire (ONM)
Une ostéonécrose de la mâchoire a fréquemment été rapportée chez les patients traités par XGEVA (voir rubrique 4.8).
L’instauration d’un traitement/d’une nouvelle phase de traitement doit être retardée chez les patients présentant des lésions des tissus mous non cicatrisées dans la bouche. Un examen dentaire avec des soins préventifs appropriés et une évaluation individuelle du bénéfice/risque sont recommandés avant d’initier un traitement par XGEVA.
Lors de l’évaluation du risque de développer une ONM chez le patient, les facteurs de risque suivants doivent être considérés :
puissance de la thérapie inhibitrice de la résorption osseuse (risque plus élevé lorsque le composé est puissant), voie d’administration (risque plus élevé lors d’une administration parentérale) et dose cumulée de traitement
cancer, présence de comorbidités (par exemple anémie, coagulopathies, infections), tabagisme.
traitements concomitants : corticoïdes, chimiothérapies, inhibiteurs de l’angiogenèse, radiothérapie de la tête et du cou.
mauvaise hygiène
Tous les patients doivent être encouragés à maintenir une bonne hygiène buccale, à faire des bilans dentaires réguliers et à signaler immédiatement tout symptôme oral tel que mobilité dentaire, douleur ou gonflement, ulcères
La prise en charge des patients qui développent une ONM doit être mise en place en collaboration étroite entre le médecin traitant et le dentiste ou le
Ostéonécrose du conduit auditif externe
L’ostéonécrose du conduit auditif externe a été rapportée avec le denosumab. Les facteurs de risque éventuels d’ostéonécrose du conduit auditif externe comprennent l’utilisation de stéroïdes et la chimiothérapie et/ou les facteurs de risque locaux tels qu’une infection ou un traumatisme. La possibilité d’ostéonécrose du conduit auditif externe doit être envisagée chez les patients recevant du denosumab qui présentent des symptômes auditifs, notamment des infections chroniques de l’oreille.
Fractures atypiques du fémur
Des fractures fémorales atypiques ont été rapportées chez des patients traités par XGEVA (voir rubrique 4.8). Les fractures fémorales atypiques sont des fractures des régions
Patients dont le squelette est en croissance
XGEVA n’est pas recommandé chez les patients dont le squelette est en croissance (voir rubrique 4.2). Des hypercalcémies cliniquement significatives ont été rapportées, quelques semaines à quelques mois après l’arrêt du traitement, chez les patients traités par XGEVA dont le squelette est en croissance.
Autres
Les patients recevant XGEVA ne doivent pas être traités simultanément avec d’autres médicaments contenant du denosumab (indiqués dans l’ostéoporose).
Les patients traités par XGEVA ne doivent pas être traités simultanément avec des bisphosphonates.
Des Tumeurs osseuses à Cellules Géantes malignes ou la progression vers un état métastatique sont un évènement peu fréquent et un risque connu chez les patients atteints de Tumeurs osseuses à Cellules Géantes. Les signes radiologiques de malignité, une nouvelle radiotransparence ou ostéolyse doivent être surveillés chez ces patients. Les données cliniques disponibles ne suggèrent pas de risque accru de malignité chez les patients atteints de TCG traités par XGEVA.
Mise en garde concernant les excipients
XGEVA contient du sorbitol. XGEVA ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une intolérance au fructose (maladie héréditaire rare).
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par 120 mg,
4.5Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.
Lors des essais cliniques, XGEVA a été administré en association avec un traitement anticancéreux standard et chez des patients précédemment traités par bisphosphonates. Les paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques du denosumab
4.6Fécondité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de XGEVA chez la femme enceinte. Une toxicité sur la reproduction a été mise en évidence dans une étude conduite sur des singes cynomolgus exposés au denosumab pendant la gestation à des expositions (AUC) 12 fois supérieures à la dose humaine (voir rubrique 5.3).
XGEVA n’est pas recommandé chez la femme enceinte ni chez la femme en âge de procréer et n’utilisant pas de contraception hautement efficace. Il doit être conseillé aux femmes de ne pas débuter une grossesse pendant le traitement par XGEVA et durant au moins 5 mois après le traitement. Les effets de XGEVA sont plus susceptibles d’apparaître au cours du deuxième et du troisième trimestre de la grossesse car les anticorps monoclonaux circulent à travers le placenta de façon linéaire comparativement à l’avancée de la grossesse, avec la plus grande quantité transférée au cours du troisième trimestre.
Allaitement
- Prolia - denosumab
Médicaments délivrés sur ordonnance répertoriés. Substance: "Denosumab"
Le passage du denosumab dans le lait maternel humain n’a pas été étudié. Les études réalisées chez des souris knockout suggèrent que l'absence de RANKL au cours de la gestation peut perturber la maturation de glandes mammaires, entraînant des complications de l’allaitement
Fécondité
Aucune donnée n’est disponible concernant l’effet du denosumab sur la fertilité humaine. Les études chez l’animal n’ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects sur la fertilité (voir rubrique 5.3.).
4.7Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
XGEVA n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
4.8Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Le profil de sécurité général a été cohérent dans toutes les indications approuvées
Une hypocalcémie a été fréquemment rapportée suite à l’administration de XGEVA, le plus souvent au cours des deux premières semaines suivant l’injection. L’hypocalcémie peut être sévère et symptomatique (voir rubrique 4.8 – Description d’effets indésirables sélectionnés). Les diminutions du calcium sérique étaient généralement gérées de manière appropriée par une supplémentation en calcium et en vitamine D. Les effets indésirables les plus fréquents associés à XGEVA sont les douleurs
La sécurité de XGEVA a été évaluée chez :
5 931 patients présentant une affection maligne avancée avec atteinte osseuse dans des essais cliniques contrôlés ayant comparé l’efficacité et la sécurité de XGEVA à celles de l’acide zolédronique dans la prévention des complications osseuses.
523 patients atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes dans des études cliniques avec un seul bras ayant évalué l’efficacité et la sécurité de XGEVA.
Les effets indésirables identifiés dans ces essais cliniques et ceux signalés après la commercialisation sont présentés dans le tableau 1.
Tableau récapitulatif des effets indésirables
La convention suivante a été utilisée pour la classification des effets indésirables basée sur les taux d’incidence au cours de 3 études cliniques de phase III et de deux études de phase II (voir tableau 1) : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000). Dans chaque groupe de fréquence et de classe de système d’organe, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Tableau 1 : Effets indésirables rapportés chez des patients présentant une affection maligne avancée avec atteinte osseuse ou une tumeur osseuse à cellules géantes
Classe MedDRA de système | Catégorie de fréquence | Effet indésirable |
d’organe |
|
|
Affections du système | Rare | Hypersensibilité au médicament1 |
immunitaire | Rare | Réaction anaphylactique1 |
Troubles du métabolisme et de | Fréquent | Hypocalcémie1, 2 |
la nutrition | Fréquent | Hypophosphatémie |
Affections respiratoires, | Très fréquent | Dyspnée |
thoraciques et médiastinales |
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|
Affections | Très fréquent | Diarrhée |
| Fréquent | Extraction dentaire |
Affections de la peau et du tissu | Fréquent | Hyperhidrose |
|
| |
Affections musculo- | Très fréquent | Douleur musculosquelettique1 |
squelettiques et du tissu | Fréquent | Ostéonécrose de la mâchoire1 |
conjonctif | Rare | Fractures fémorales atypiques1 |
| Fréquence indéterminée | Ostéonécrose du conduit auditif |
|
| externe3,4 |
1Voir rubrique Description d’effets indésirables sélectionnés
2Voir rubrique Autres populations particulières
3Voir rubrique 4.4
4Effet de classe
Description d’effets indésirables sélectionnés
Hypocalcémie
Lors de trois essais cliniques de phase III contrôlés contre comparateur actif menés chez des patients présentant une pathologie maligne avec atteinte osseuse, une hypocalcémie a été rapportée chez 9,6 % des patients traités par XGEVA et chez 5,0 % des patients traités par l’acide zolédronique.
Une diminution de grade 3 de la calcémie a été observée chez 2,5 % des patients traités par XGEVA et chez 1,2 % des patients traités par acide zolédronique. Une diminution de grade 4 de la calcémie a été observée chez 0,6 % des patients traités par XGEVA et chez 0,2 % des patients traités par acide zolédronique (voir rubrique 4.4).
Dans deux essais cliniques de phase II avec un bras unique menés chez des patients atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes, une hypocalcémie a été reportée chez 5,7 % des patients. Aucun des évènements indésirables n’a été considéré comme grave.
Des cas d’hypocalcémie symptomatique sévère (incluant des cas d’issue fatale) ont été rapportés après la commercialisation de XGEVA, la majorité des cas survenant durant les premières semaines d’initiation de la thérapie. Les exemples de manifestations cliniques d’hypocalcémie symptomatique sévère ont inclus allongement de l’intervalle du QT, tétanie, convulsions et altération de l’état mental
(y compris coma) (voir rubrique 4.4). Les symptômes d’hypocalcémie survenus au cours des études clinique incluaient des paresthésies ou raideurs musculaires, contractions, spasmes et crampes musculaires.
Ostéonécrose de la mâchoire (ONM)
Au cours des essais cliniques, l’incidence des ONM a été plus élevée lors des durées d’exposition plus longues ; des ONM ont également été diagnostiquées après l’arrêt du traitement par XGEVA avec une majorité des cas se déclarant dans les 5 mois après la dernière dose. Les patients ayant des antécédents d’ONM ou d’ostéomyélite de la mâchoire, un problème dentaire ou à la mâchoire nécessitant une intervention chirurgicale, une chirurgie dentaire/orale non cicatrisée ou toute intervention dentaire invasive planifiée ont été exclus des essais cliniques.
Au cours des trois essais cliniques de phase III contrôlés contre comparateur actif menés chez des patients présentant une affection maligne avec atteinte osseuse (études pivot), une ONM a été confirmée dans les premières phases de traitement chez 1,8 % des patients traités par XGEVA (exposition médiane de 12,0 mois ; extrêmes
Les essais chez les patients atteints d’un cancer du sein ou de la prostate comprenaient une phase d’extension de traitement par XGEVA (exposition médiane globale de 14,9 mois ; extrêmes
0,1 - 67,2 mois). Une ONM a été confirmée chez 6,9 % des patients atteints d’un cancer du sein et d’un cancer de la prostate pendant la phase d’extension du traitement.
L’incidence ajustée
Dans les deux essais cliniques de phase II avec un bras unique menés chez les patients atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes, une ONM est survenue chez 2,3 % (12 sur 523) des patients traités par XGEVA (médiane d’exposition globale : 20,3 mois ; extrêmes : 0 – 83,4 mois). L’incidence d’ONM ajustée en
Dans une étude de phase III menée chez des patients atteints de cancer de la prostate non métastatique (population de patients dans laquelle XGEVA n’est pas indiqué), avec une durée d’exposition au traitement plus longue allant jusqu’à 7 ans, l’incidence ajustée
Réactions d’hypersensibilité liées au médicament
Après la mise sur le marché, des réactions d’hypersensibilité, incluant de rares cas de réactions anaphylactiques, ont été rapportées chez des patients recevant XGEVA.
Fractures atypiques du fémur
Dans le programme d’études cliniques, des fractures fémorales atypiques ont été rapportées, avec une fréquence rare, chez les patients traités par denosumab (voir rubrique 4.4).
Douleur musculosquelettique
Des douleurs

zolédronique. Les douleurs musculosquelettiques ayant conduit à l’arrêt du traitement étaient peu fréquentes.
Population pédiatrique
XGEVA a été étudié au cours d’un essai clinique mené en ouvert incluant 18 adolescents à maturité squelettique atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes. Sur la base de ces données limitées, le profil des évènements indésirables semble comparable à celui observé chez les adultes.
Autres populations particulières
Insuffisants rénaux
Dans une étude clinique menée chez des patients n’étant pas atteints de cancer avancé, insuffisants rénaux sévères (clairance de la créatinine < 30 mL/min) ou dialysés, le risque de développer une hypocalcémie était plus élevé en l’absence de supplémentation en calcium. Le risque de développer une hypocalcémie pendant le traitement par XGEVA augmente avec le degré d’insuffisance rénale. Au cours d’un essai clinique mené chez des patients ne présentant pas de cancer avancé, 19 % des patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min) et 63 % des patients dialysés ont développé une hypocalcémie malgré une supplémentation en calcium. L’incidence globale de l’hypocalcémie cliniquement significative était de 9 %.
Une augmentation de l’hormone parathyroïdienne a également été observée chez les patients insuffisants rénaux sévères ou dialysés, traités par XGEVA. La surveillance de la calcémie et un apport adapté de calcium et de vitamine D sont particulièrement importants chez les patients insuffisants rénaux (voir rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9Surdosage
Aucun cas de surdosage n’a été rapporté au cours des essais cliniques. XGEVA a été administré lors d’études cliniques à des doses allant jusqu’à 180 mg toutes les quatre semaines et 120 mg par semaine pendant trois semaines.
5.PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Médicaments du traitement des maladies osseuses – Autres médicaments affectant la structure et la minéralisation de l’os, code ATC : M05BX04
Mécanisme d’action
RANKL est une protéine transmembranaire ou soluble essentielle pour la formation, la fonction et la survie des ostéoclastes, le seul type de cellules responsables de la résorption osseuse. Une augmentation de l’activité des ostéoclastes, stimulée par RANKL, est un médiateur majeur de la destruction osseuse dans les atteintes osseuses métastatiques et le myélome multiple. Le denosumab est un anticorps monoclonal humain (IgG2) qui cible RANKL et s’y lie avec une affinité et une spécificité élevées, s'opposant ainsi à l'interaction RANK/RANKL et réduisant le nombre et la fonction des ostéoclastes, diminuant de ce fait la résorption et la destruction osseuses induites par un cancer.
Les tumeurs osseuses à cellules géantes sont caractérisées par des cellules stromales néoplasiques exprimant RANK ligand et des cellules géantes de type ostéoclastique exprimant RANK. Chez les patients atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes, le denosumab se lie au RANK ligand, et réduit
ou élimine de façon significative les cellules géantes de type ostéoclastique. Par conséquent, l’ostéolyse diminue et le stroma de la tumeur proliférative est remplacé par de l’os
Effets pharmacodynamiques
Au cours d’études de phase II menées chez des patients atteints de pathologie maligne avec atteinte osseuse, l’administration
indépendamment d’un traitement préalable par bisphosphonates ou du taux initial uNTx/Cr. Au cours des études de phase III, une réduction médiane d’environ 80 % de l’uNTx/Cr a été maintenue après trois mois de traitement chez 2 075 patients atteints de cancer avancé traités par XGEVA et n’ayant pas préalablement reçu un traitement par bisphosphonate intraveineux.
Immunogénicité
Aucun anticorps neutralisant dirigé contre XGEVA n’a été détecté au cours des études cliniques. En utilisant une méthode de dosage immunologique de grande sensibilité, moins de 1 % des patients traités par denosumab pendant une durée maximale de 3 ans ont été testés positifs pour des anticorps non neutralisants sans modification du profil pharmacocinétique, de la toxicité ou de la réponse clinique.
Efficacité clinique chez des patients présentant une tumeur solide avancée avec métastases osseuses. Trois études contrôlée, en double insu et randomisées ont comparé l’efficacité et la sécurité de 120 mg de XGEVA par voie
XGEVA a réduit le risque de complications osseuses uniques ou multiples (premier et suivants) chez des patients atteints de tumeur solide avec atteinte osseuse (voir tableau 2).
Tableau 2 : Efficacité clinique chez des patients présentant une pathologie maligne avancée avec atteinte osseuse.
| Étude 1 | Étude 2 | Étude 3 | Etude combinée | |||||||
| Cancer du sein | Autres tumeurs | Cancer de la | Cancer avancé | |||||||
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| solides** ou | prostate |
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| myélome multiple |
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| XGEVA | Acide | XGEVA |
| Acide | XGEVA |
| Acide | XGEVA |
| Acide |
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| zolédro- |
|
| zolé- |
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| zolé- |
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| zolédro- |
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| nique |
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| dronique |
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| dronique |
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| nique |
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N | 1 026 | 1 020 |
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| 2 862 |
| 2 861 | ||||
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Première complication osseuse |
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(SRE) |
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Délai médian | NA | 26,4 | 20,6 |
| 16,3 | 20,7 |
| 17,1 | 27,6 |
| 19,4 |
(mois) |
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Différence des | ND |
| 4,2 |
| 3,5 |
| 8,2 | ||||
délais médians |
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| Étude 1 | Étude 2 | Étude 3 | Etude combinée | |||||||
| Cancer du sein | Autres tumeurs | Cancer de la | Cancer avancé | |||||||
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| solides** ou | prostate |
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| myélome multiple |
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| XGEVA |
| Acide | XGEVA |
| Acide | XGEVA |
| Acide | XGEVA | Acide |
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| zolédro- |
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| zolé- |
|
| zolé- |
| zolédro- |
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| nique |
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| dronique |
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| dronique |
| nique |
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(mois) |
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RR (IC95 %) | 0,82 (0,71 - | 0,84 (0,71 - | 0,82 (0,71 - | 0,83 (0,76 - | |||||||
/RRR(%) | 0,95)/18 | 0,98)/16 | 0,95)/18 | 0,90) /17 | |||||||
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| |||||
Valeur de p | < 0,0001† / | 0,0007† / 0,0619† | 0,0002† / 0,0085† | < 0,0001 / | |||||||
pour les tests de | 0,0101† |
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| < 0,0001 | |||
non |
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infériorité/supér |
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iorité |
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% de patients | 30,7 |
| 36,5 | 31,4 |
| 36,3 | 35,9 |
| 40,6 | 32,6 | 37,8 |
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Premier SRE et suivants* |
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Nombre moyen/ | 0,46 |
| 0,60 | 0,44 |
| 0,49 | 0,52 |
| 0,61 | 0,48 | 0,57 |
patient |
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RR (IC95 %) | 0,77 (0,66 - 0,89) / | 0,90 (0,77 - 1,04) | 0,82 (0,71 - 0,94) / | 0,82 (0,75 - | |||||||
/RRR(%) |
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| /10 |
| 0,89) / 18 | ||||||
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| |||||||
Valeur de p | 0,0012† | 0,1447† | 0,0085† | < 0,0001 | |||||||
pour le test de |
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supériorité |
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TME par an | 0,45 |
| 0,58 | 0,86 |
| 1,04 | 0,79 |
| 0,83 | 0,69 | 0,81 |
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Premier SRE ou HCM |
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Délai médian | NA |
| 25,2 | 19,0 |
| 14,4 | 20,3 |
| 17,1 | 26,6 | 19,4 |
(mois) |
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RR (IC95 %) | 0,82 (0,70 - 0,95) / | 0,83 (0,71 - 0,97) | 0,83 (0,72 - 0,96) | 0,83 (0,76 - | |||||||
/RRR(%) |
| / 17 | / 17 | 0,90) / 17 | |||||||
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Valeur de p |
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pour le test de | 0,0074 | 0,0215 | 0,0134 | < 0,0001 | |||||||
supériorité |
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Première radiothérapie osseuse |
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Délai médian | NA |
| NA | NA |
| NA | NA |
| 28,6 | NA | 33,2 |
(mois) |
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RR (IC95 %) | 0,74 (0,59 - 0,94) / | 0,78 (0,63 - 0,97)/ | 0,78 (0,66 - 0,94)/ | 0,77 (0,69 - | |||||||
/RRR(%) |
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| 0,87) / 23 | |||||||
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| |||||||
Valeur de p | 0,0121 | 0,0256 | 0,0071 | < 0,0001 | |||||||
pour le test de |
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supériorité |
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NA : non atteint ; ND : non disponible ; HCM : hypercalcémie maligne ; TME : Taux de Morbidité d’Evénement osseux ; RR : Risque relatif ; RRR : risque relatif réduit ; † Les valeurs de p corrigées sont présentées pour les études 1, 2 et 3 (critères premier SRE et premier SRE et suivants) ; *Tient compte de tous les évènements osseux au cours du temps ; seuls les événements survenus ≥ 21 jours après l’événement précédent sont pris en compte. **inclus CPNPC, cancer du rein, cancer colorectal, cancer du poumon à petites cellules, cancer de la vessie, cancer de la tête et du cou, cancer

Figure 1. Courbe de
ZA – Acide zolédronique 4 mg toutes les 4 semaines
ZA - Zoledronic Acid 4 mg Q4W
Dmab – denosumab 120 mg toutes les 4 semaines
Dmab - Denosumab 120 mg Q4W
Proportion de patients sans SRE auProportioncours ofdeSubjectsl’étudeWithout |
| EtudeStudy1*1* |
|
|
|
| EtudeStudy 2** |
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| StudyEtude 3* |
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| ||||
| ZA (N = 1020) |
|
|
| ZA (N = 890) |
|
| ZA (N = 951) |
|
| ||||||
1.0 | Dmab (N = 1026) |
|
| Dmab (N = 886) |
|
| Dmab (N = 950) |
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| |||||||
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0.8 |
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0.6 |
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0.4 |
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0.2 |
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0.0 |
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1 2 | 1 8 | 2 4 | 3 0 | 1 2 | 1 8 | 2 4 | 3 0 0 | 1 2 | 1 8 | 2 4 | 3 0 |
StudyMois dansMonthl’étude
N = Nombre de patients randomisés
N = Number of subjects randomized |
|
*= supériorité statistiquement significative** = **= non | |
* = Statistically significant for superior ty ; | Statistically |
infériorité statistiquement significative significant for noninferiority
Program: /stat/amg162/meta/bla_2009onc/analysis/uspi/graphs/program/g_timeto_sre_update. sas
Output:
Progression de la maladie et survie
Source Data: a09cse. sleff, a09cse. aslbase
La progression de la maladie a été comparable entre les groupes XGEVA et acide zolédronique au cours de chacune des trois études et dans l’analyse pré spécifiée des trois études combinées.
Dans chacune des trois études, la survie globale a été comparable entre les patients présentant une pathologie maligne avec atteinte osseuse traités par XGEVA ou par l’acide zolédronique : patientes atteintes de cancer du sein (risque relatif et IC95 % : 0,95 [0,81 - 1,11]), patients atteints de cancer de la prostate (risque relatif et IC95 % : 1,03 [0,91 - 1,17]) et patients atteints d’autres tumeurs solides ou de myélome multiple (risque relatif et IC95 % : 0,95 [0,83 - 1,08]). Une analyse post hoc de l’étude 2 (patients atteints d’autres tumeurs solides ou de myélome multiple) a évalué la survie globale des patients présentant les trois types tumoraux utilisés pour la stratification (cancer du poumon non à petites cellules, myélome multiple, autre). La survie globale a été plus longue avec XGEVA chez les patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules (risque relatif [IC95 %] : 0,79
[0,65 - 0,95] ; n = 702), plus longue avec l’acide zolédronique chez ceux atteints de myélome multiple
(risque relatif [IC95 %] : 2,26 [1,13 - 4,50] ; n = 180), et comparable avec XGEVA et l’acide zolédronique chez les patients présentant un autre type tumoral (risque relatif [IC95 %] : 1,08 (0,90 - 1,30) ; n = 894). Cette étude n’a pas pris en compte les facteurs pronostics et les traitements
globale avait été similaire entre les groupes XGEVA et acide zolédronique (risque relatif et IC95 % : 0,99 [0,91 - 1,07]).
Effet sur la douleur
Le délai d’amélioration de la douleur (soit une diminution ≥ 2 points du score
Efficacité clinique chez les adultes et les adolescents à maturité squelettique atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes
- Parsabiv - Amgen Europe B.V.
- Vectibix - Amgen Europe B.V.
- Neulasta - Amgen Europe B.V.
- Kyprolis - Amgen Europe B.V.
- Blincyto - Amgen Europe B.V.
- Repatha - Amgen Europe B.V.
Médicaments délivrés sur ordonnance répertoriés. Fabricant: "Amgen Europe B.V."
La sécurité et l’efficacité de XGEVA ont été étudiées lors de deux études en ouvert de phase II, avec un bras unique (études 4 et 5), menées chez 529 patients atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes non résécables ou pour lesquelles la résection chirurgicale pouvait être associée à une morbidité sévère.

Dans l’étude 4, 37 patients adultes atteints d’une tumeur osseuse à cellules géantes non résécable ou récurente, confirmée par histologie, ont été inclus. Le critère de réponse incluait l’élimination des cellules géantes objectivée par l’histopathologie ou l’absence de progression par radiographie.
Parmis les 35 patients inclus dans les analyses d’efficacité, 85,7 % (IC 95 % : 69,7 ; 95,2) ont présenté une réponse au traitement par XGEVA. Les 20 patients (100 %) avec évaluation histologique ont répondu au traitement. Sur les 15 patients restant, 10 (67 %) d’entre eux évalués radiographiquement n’ont montré aucune progression des lésions cibles.
Dans l’étude 5, 507 adultes ou adolescents à maturité osseuse atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes avec des critères mesurables de l’activité de la maladie ont été inclus.
Dans la cohorte 1 (patients atteints de maladie chirurgicalement incurable), le temps médian de progression de la maladie n’a pas été atteint, 21 des 258 patients traités ont présenté une progression de la maladie. Dans la cohorte 2 (patients atteints de maladie chirurgicalement curable dont la chirurgie planifiée était associée à une morbidité sévère), 209 des 228 patients évaluables traités par XGEVA n’ont pas subi d’intervention chirurgicale à 6 mois. Parmi les 225 patients pour lesquels une chirurgie de tumeurs osseuses à cellules géantes était plannifiée (à l’exception des métastases pulmonaires), 109 n’ont pas été opérés et 84 ont subi une intervention de plus faible morbidité que celle initialement prévue. Le délai médian jusqu’à la chirurgie était de 261 jours.
Une étude rétrospective indépendante des données d’imagerie radiographique a été effectuée lors de l’inclusion des 305 patients dans les études 4 et 5. Cent
Tableau 3 : Réponse objective au traitement chez les patients atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes
| Nombre de patients | Nombre de patients | Proportion (%) (IC |
| évaluables pour la | avec une réponse | 95 %)1 |
| réponse | objective |
|
Basé sur la meilleure | 71,6 (64,6 ; 77,9) | ||
réponse |
|
|
|
RECIST 1,12 | 25,1 (19,1 ; 32,0) | ||
EORTC3 | 96,2 (80,4 ; 99,9) | ||
Densité/Taille4 | 76,1 (69,1 ; 82,2) |
1IC = Intervalle de Confiance
2RECIST 1,1 : Critère Modifié d’Evaluation de Réponse dans les Tumeurs Solides pour évaluer le poids tumoral basé sur la tomodensitométrie (TDM) / imagerie par résonance magnétique (IRM)
3EORTC : critère Modifié de l’Organisation Européenne pour la Recherche et le Traitement du Cancer pour évaluer la réponse métabolique à l’aide de la tomographie par émission de positons de fluorodésoxyglucose
4Densité/Taille : critère Choi Inversé Modifié pour évaluer la taille et la densité de la tumeur en utilisant des unités Hounsfield basées sur TDM/IRM
Effet sur la douleur
Sur les 282 patients des cohortes 1 et 2 de l’étude 5 combinées, une réduction cliniquement significative de la douleur la plus sévère
L’utilisation initiale d’analgésiques en prétraitement dans la cohorte 1 et dans la cohorte 2 a été
évaluée sur une échelle de sept points ; 74,8 % des patients n’ont reporté aucune utilisation ou une utilisation modérée d’analgésiques
Population pédiatrique
L'Agence européenne du médicament a dispensé de l'obligation de soumettre les résultats des études XGEVA dans toutes les
Lors de l’étude 5, XGEVA a été évalué dans une
8 patients, et maladie stabilisée chez 8 patients). L’Agence Européenne du Médicament a différé l’obligation de soumettre les résultats définitifs de cette étude.
5.2Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Après l’administration
Biotransformation
Le denosumab est composé uniquement d'acides aminés et de carbohydrates, comme l'immunoglobuline native, et ne devrait pas être éliminé par métabolisme hépatique. Son métabolisme et son élimination devraient suivre les voies de clairance de l'immunoglobuline pour aboutir à une dégradation en petits peptides et en acides aminés individuels.
Elimination
Chez les patients atteints d’un cancer avancé, ayant reçu des doses multiples de 120 mg toutes les quatre semaines, une accumulation multipliant les concentrations sériques du denosumab par un facteur de 2 environ a été observée et l’état d’équilibre a été obtenu à six mois, traduisant une pharmacocinétique indépendante du temps. Chez les patients atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes ayant reçu 120 mg toutes les 4 semaines avec une dose supplémentaire aux jours 8 et 15, l’état d’équilibre a été atteint au cours du premier mois de traitement. Entre la semaine 9 et la semaine 49, les concentrations résiduelles médianes variaient de moins de 9 %. La
28 jours (extrêmes : 14 - 55 jours) chez les patients ayant arrêté le traitement par 120 mg de denosumab toutes les quatre semaines.
Une analyse de la pharmacocinétique n’a révélé aucune modification cliniquement significative de l’exposition systémique au denosumab à l’état d’équilibre en fonction de l’âge (18 à 87 ans), de l’origine ethnique (africaine, hispanique, asiatique, et caucasienne), du sexe ou du type de tumeur solide. Un poids corporel plus élevé a été associé à une exposition systémique plus faible et inversement. Cette tendance n'est toutefois pas considérée comme cliniquement pertinente puisque les effets pharmacodynamiques, basés sur les marqueurs du remodelage osseux ont été cohérents sur un large éventail de poids corporel.
La pharmacocinétique du denosumab a été non linéaire par rapport à la dose sur une large gamme de doses, mais l’exposition a augmenté de façon quasi
Insuffisance rénale
Lors d’études avec le denosumab (60 mg, n = 55et 120 mg, n = 32) chez des patients ne présentant pas d’affection maligne avancée mais divers degrés d’altération de la fonction rénale, nécessitant une dialyse dans certains cas, une analyse a indiqué que le degré d’insuffisance rénale n’avait aucun effet sur les paramètres pharmacocinétiques du denosumab ; l’ajustement posologique chez les patients insuffisants rénaux n’est pas requis. Une surveillance de la fonction rénale n’est pas nécessaire au cours du traitement par XGEVA.
Insuffisance hépatique
Aucune étude spécifique n’a été menée chez des insuffisants hépatiques. En règle générale, les anticorps monoclonaux ne sont pas éliminés par des mécanismes de métabolisme hépatique. La présence d’une insuffisance hépatique ne devrait pas affecter la pharmacocinétique du denosumab.
Sujet âgé
Aucune différence globale portant sur la sécurité ou l’efficacité n’a été observée entre des patients
âgés et plus jeunes. Des études cliniques contrôlées menées avec XGEVA chez des patients âgés de plus de 65 ans présentant une pathologie maligne avancée avec atteinte osseuse ont indiqué une efficacité et une sécurité comparables à celles observées chez des patients plus jeunes. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients âgés.
Population pédiatrique
Le profil pharmacocinétique n’a pas été évalué chez l’enfant.
5.3Données de sécurité préclinique
L’activité biologique du denosumab chez l’animal étant spécifique aux primates non humains, l’évaluation de souris knockout obtenues par génie génétique ou l'administration d’autres inhibiteurs biologiques de la voie RANK/RANKL, par exemple
Aucun test standard du potentiel génotoxique du denosumab n’a été réalisé, ces tests n’étant pas pertinents pour cette molécule. Toutefois,
Le potentiel carcinogène du denosumab n'a pas été évalué dans le cadre d'études à long terme chez l'animal.
Dans des études de toxicité à doses unique ou répétées conduites chez des singes cynomolgus, des doses de denosumab entraînant une exposition systémique de 2,7 à 15 fois plus élevée que celle induite par la dose humaine recommandée n'ont eu aucun impact sur la physiologie cardiovasculaire, la fertilité des mâles ou des femelles et n'ont entraîné aucune toxicité spécifique sur les organes cibles.
Dans une étude menée chez le singe cynomolgus exposé au denosumab pendant une période correspondant au premier trimestre de la grossesse, des expositions systémiques au denosumab jusqu'à 9 fois plus élevées que l'exposition à la dose humaine recommandée, n'ont pas entraîné de toxicité maternelle, ni d'effet délétère pour le fœtus pendant une période correspondante au premier trimestre bien que les ganglions lymphatiques des fœtus n’aient pas été examinés.
Dans une autre étude menée chez le singe cynomolgus exposé pendant la gestation au denosumab, à des expositions systémiques (AUC) 12 fois supérieures à celle de la dose humaine, ont été observés : une augmentation de
établie. Six mois après la naissance, il n’y avait plus de modifications osseuses et aucun effet sur la poussée dentaire n’a été observé. Toutefois, les effets sur les ganglions lymphatiques et l’alignement anormal des dents ont persisté, et chez un animal, une minéralisation faible à modérée a été observée dans de nombreux tissus (la relation avec le traitement est incertaine). Aucune souffrance maternelle avant le travail n’a été observée et les effets indésirables maternels pendant le travail ont été peu fréquents. Le développement des glandes mammaires était normal.
Dans les études précliniques évaluant la qualité de l'os, conduites chez des singes traités au long cours par le denosumab, la diminution du remodelage osseux a été associée à une amélioration de la résistance osseuse et à une histologie osseuse normale.
Chez des souris mâles génétiquement modifiées pour exprimer
Dans des études précliniques, une absence de lactation due à l'inhibition de la maturation de la glande mammaire (développement
RANKL. Des souris knockout de RANK/RANKL en période néonatale ont présenté une diminution du poids corporel, une réduction de la croissance osseuse, une altération des cartilages de croissance et une absence de poussée dentaire. Une réduction de la croissance osseuse ainsi qu'une altération des cartilages de croissance et de la poussée dentaire ont été également observées lors d'études menées chez des rats ayant reçu un inhibiteur de RANKL en période néonatale ; ces modifications ont été partiellement réversibles à l’arrêt de ce traitement. De jeunes primates exposés à des doses de denosumab de 2,7 et 15 fois (10 et 50 mg/kg) celles correspondant à l’exposition clinique ont présenté une anomalie des cartilages de croissance. Le traitement par denosumab peut donc altérer la croissance osseuse chez les enfants avec des cartilages de croissance non soudés et peut inhiber la poussée dentaire.
6.DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1Liste des excipients
Acide acétique glacial*
Hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH)* Sorbitol (E420)
Eau pour préparations injectables
* Le tampon acétate est formé par mélange d’acide acétique et d’hydroxyde de sodium.
6.2Incompatibilités
En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.
6.3Durée de conservation
3 ans.
XGEVA peut être conservé à température ambiante (jusqu’à 25 °C) jusqu'à 30 jours dans l'emballage d'origine. Une fois sorti du réfrigérateur, XGEVA doit être utilisé dans la limite de cette période de 30 jours.
6.4Précautions particulières de conservation
A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.
Conserver le flacon dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de la lumière.
6.5Nature et contenu de l’emballage extérieur
1,7 mL de solution en flacon à usage unique (verre de type I) muni d’un bouchon (élastomère revêtu de fluoropolymère) et un opercule (aluminium) avec capuchon amovible.
Boîte de un, trois ou quatre.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6Précautions particulières d’élimination et manipulation
Avant administration, la solution XGEVA doit être inspectée visuellement. La solution peut contenir des traces de particules protéiques transparentes à blanches. Ne pas injecter la solution si elle est trouble ou a un changement de coloration. Ne pas agiter de façon excessive. Afin d'éviter une gêne au point d'injection, laisser le flacon atteindre la température ambiante (jusqu’à 25 °C) avant l’injection et injecter lentement. Injecter la totalité du contenu du flacon. Une aiguille de 27 gauge est recommandée pour l'administration de denosumab. Ne pas ponctionner une seconde fois le flacon.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061
8.NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/11/703/001
EU/1/11/703/002
EU/1/11/703/003
9.DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 13 juillet 2011
Date de dernier renouvellement : 4 avril 2016
10.DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
- Amgevita
- Venclyxto
- Alprolix
- Rasagiline ratiopharm
- Biopoin
- Pioglitazone krka
Médicaments délivrés sur ordonnance répertoriés:
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne du médicament http://www.ema.europa.eu/
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