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Yervoy (ipilimumab) – Résumé des caractéristiques du produit - L01XC11

Updated on site: 11-Oct-2017

Nom du médicamentYervoy
Code ATCL01XC11
Substanceipilimumab
FabricantBristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

1.DENOMINATION DU MEDICAMENT

YERVOY 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque ml de solution contient 5 mg d’ipilimumab.

Un flacon de 10 ml contient 50 mg d’ipilimumab.

Un flacon de 40 ml contient 200 mg d’ipilimumab.

Ipilimumab est un anticorps monoclonal entièrement humain anti-CTLA-4 (IgG1κ) produit dans des cellules ovariennes de hamster chinois par la technique de l’ADN recombinant .

Excipients à effet notoire:

Chaque ml de solution à diluer contient 0,1 mmol de sodium, soit 2,30 mg de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion (solution stérile).

Solution claire à légèrement opalescente, incolore à jaune pale qui peut contenir quelques particules, et a un pH de 7,0 et une osmolarité de 260-300 mOsm/kg.

4.DONNEES CLINIQUES

4.1Indications thérapeutiques

YERVOY est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints de mélanome avancé (non résécable ou métastatique).

4.2Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être initié et surveillé par des médecins spécialistes expérimentés dans le traitement du cancer.

Posologie

Le traitement d’induction de YERVOY se fait à la dose de 3 mg/kg en perfusion intraveineuse sur une période de 90 minutes, toutes les 3 semaines pour un total de 4 doses. Sauf en cas d’intolérance, les patients doivent recevoir l’intégralité du traitement d’induction (4 doses), sans tenir compte de l’apparition de nouvelles lésions ou de la croissance des lésions existantes. L’évaluation de la réponse tumorale ne doit être effectuée qu’à la fin du traitement d’induction.

Les fonctions hépatique et thyroïdienne doivent être évaluées avant l'instauration d'un traitement par YERVOY et avant chaque administration. De plus, tout signe ou symptôme évocateur d’effets indésirables immunologiques, tels que diarrhée et colite, doit être évalué pendant le traitement par YERVOY (voir tableaux 1A, 1B et la rubrique 4.4).

Arrêt définitif du traitement ou suspension de doses

La prise en charge d'effets indésirables immunologiques peut nécessiter la suspension d'une dose ou l’arrêt définitif du traitement par YERVOY et l'instauration d'une corticothérapie systémique à hautes doses. Dans certains cas, l'ajout d'un traitement immunosuppresseur est à envisager (voir rubrique 4.4).

La diminution des doses n’est pas recommandée.

Les recommandations d’arrêt définitif du traitement ou de suspension de doses sont décrites dans les Tableaux 1A et 1B. Les recommandations détaillées de la prise en charge des effets indésirables d'origine immunologique sont décrites à la rubrique 4.4.

Tableau 1A

Quand arrêter définitivement YERVOY

Arrêter définitivement YERVOY chez les patients présentant les effets indésirables suivants. La prise en charge de ces effets indésirables peut également nécessiter un traitement systémique par corticostéroïdes à forte dose si leur origine immunologique est avérée ou supposée (voir rubrique 4.4 pour les recommandations de prise en charge détaillées).

Effets indésirables sévères ou menaçant le pronostic vital

 

Grade selon le NCI CTCAE v3a

 

 

 

Gastro-intestinal :

 

 

Symptômes sévères (douleur abdominale, diarrhée sévère ou

Diarrhée ou colite de

changement significatif du nombre de selles émises, sang dans

 

grade 3 ou 4

les selles, hémorragie gastro-intestinale, perforation gastro-

 

 

 

intestinale)

 

 

 

 

 

Hépatique :

ASAT ou ALAT > 8 x LSN ou

Elévation très importante des ASAT, des ALAT, ou de la

Bilirubine totale > 5 x LSN

bilirubine totale ou symptômes d’hépatotoxicité

 

 

 

 

 

Cutané :

 

 

Rash menaçant le pronostic vital (y compris syndrome de

Rash de grade 4 ou prurit de

Stevens-Johnson ou nécrolyse épidermique toxique) ou prurit

 

grade 3

sévère étendu gênant les activités de la vie courante ou

 

 

 

nécessitant une intervention médicale

 

 

 

 

 

Neurologique :

Neuropathie sensitive ou motrice

Apparition ou aggravation de neuropathie sévère sensitive ou

 

de grade 3 ou 4

motrice

 

 

 

 

 

 

Autres systèmes d'organesb:

réactions d’origine

(par exemple : néphrite, pneumopathie inflammatoire, pancréatite,

 

immunologique de grade ≥ 3c

affection oculaire d’origine

myocardite non-infectieuse)

 

immunologique de grade ≥ 2 ne

 

 

 

 

repondant PAS à un traitement

 

 

immunosuppresseur topique

aLes effets indésirables sont gradés selon la classification du National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events. Version 3.0 (NCI-CTCAE v3).

bTout autre effet indésirable d’origine immunologique avérée ou supposée doit être gradé selon le CTCAE. La décision d’arrêter le traitement par YERVOY doit être basée sur la gravité de l’effet.

cLes patients présentant une endocrinopathie sévère (Grade 3 ou 4) contrôlée par un traitement hormonal substitutif

peuvent poursuivre leur traitement. LSN = limite supérieure de la normale

Tableau 1B

Quand suspendre les doses de YERVOY

Suspendre les doses de YERVOYa chez les patients présentant les effets indésirables d'origine immunologique suivants. Voir rubrique 4.4 pour les recommandations de prise en charge détaillées.

Effets indésirables légers à modérés

Action

 

 

Gastro-intestinal :

1. Suspendre les doses jusqu’à la

Diarrhée ou colite modérée non contrôlée par le traitement

résolution de l’effet indésirable à

médical ou persistante (5-7 jours) ou récurrente.

un grade 1 ou à un grade 0 (ou

 

retour à l’état initial).

Hépatique :

2. En cas de résolution de l’effet

Elévation modérée des taux de transaminases (ASAT ou

indésirable, reprendre le

ALAT > 5 à ≤ 8 x LSN) ou de bilirubine totale (> 3 à

traitement.d

≤ 5 x LSN)

3. En cas de non résolution,

Cutané :

poursuivre la suspension des

Rash cutané modéré à sévère (Grade 3)b ou prurit

doses jusqu’à résolution puis

étendu/intense quelque soit son origine

reprendre le traitement.d

 

4. Arrêter YERVOY si pas de

Endocrinien :

résolution à un grade 1 ou à un

Effets indésirables sévères au niveau des glandes

grade 0 ou si pas de retour à l'état

endocriniennes, telles que hypophysite et thyroïdite non

initial.

suffisamment contrôlées par un traitement hormonal substitutif

 

ou un traitement immunosuppresseur à hautes doses.

 

 

 

Neurologique :

 

Neuropathie motrice modérée (Grade 2)b inexpliquée, faiblesse

 

musculaire, ou neuropathie sensitive (durant plus de 4 jours)

 

Autres effets indésirables modérésc

aLa diminution des doses de YERVOY n'est pas recommandée.

bLes effets indésirables sont gradés selon la classification du National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events. Version 3.0 (NCI-CTCAE v3)

cTout autre effet indésirable de système d'organe considéré comme d’origine immunologique doit être classé selon le CTCAE. La décision de suspendre les doses doit être basée sur la gravité de l’effet.

dJusqu'à administration de la totalité des 4 doses ou jusqu'à 16 semaines à compter de la première dose, quelque soit l'événement survenant le premier.

LSN = limite supérieure de la normale

Populations particulières

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de YERVOY chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible. YERVOY ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.

Personnes âgées

Aucune différence en termes de sécurité ou d’efficacité n’a été rapportée entre les patients âgés

(≥ 65 ans) et les patients plus jeunes (< 65 ans) traités par YERVOY. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire dans cette population.

Insuffisance rénale

La sécurité et l’efficacité de YERVOY chez les insuffisants rénaux n’ont pas été étudiées. D’après les résultats pharmacocinétiques dans la population étudiée, aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

La sécurité et l’efficacité de YERVOY chez les patients présentant une insuffisance hépatique n’ont pas été étudiées. Sur la base des données de pharmacocinétique de population, aucun ajustement de dose spécifique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (voir rubrique 5.2). YERVOY doit être administré avec prudence chez les patients dont les taux de transaminases sont ≥ 5 x LSN ou les taux de bilirubine sont > 3 x LSN à l’état de base (voir rubrique 5.1).

Mode d’administration

YERVOY est pour usage intraveineux. Le temps de perfusion recommandé est de 90 minutes.

YERVOY peut être utilisé en administration intraveineuse sans dilution ou être dilué dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) ou de glucose à 50 mg/ml (5%) à des concentrations de 1 mg/ml à 4 mg/ml et conservé dans des flacons en verre ou des poches en PVC ou sans PVC.

YERVOY ne doit pas être injecté en IV directe rapide ni en bolus IV.

Pour les instructions concernant la préparation du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

4.3Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Effets indésirables d'origine immunologique

Ipilimumab est associé à des effets indésirables inflammatoires résultant d'une réponse immunitaire élevée ou excessive (effets indésirables d'origine immunologique), vraisemblablement liée à son mécanisme d'action. Les effets indésirables d'origine immunologique, qui peuvent être sévères ou menaçant le pronostic vital, peuvent concerner les systèmes gastro-intestinaux, hépatiques, cutanés, nerveux, endocriniens ou d'autres systèmes d'organes. Bien que la plupart des effets indésirables d'origine immunologique apparaissent pendant la période d’induction, leur survenue plusieurs mois après la dernière administration d'ipilimumab a également été rapportée. La diarrhée, augmentation de la fréquence des selles, selles sanglantes, élévation des tests hépatiques, rash et endocrinopathie doivent être considérés comme inflammatoires et liés à ipilimumab, sauf si une autre étiologie a été identifiée. Un diagnostic précoce et une prise en charge appropriée sont essentiels pour minimiser les complications menaçant le prognostic vital.

Une corticothérapie systémique à forte dose avec ou sans traitement immunosuppresseur additionnel peut être nécessaire pour la prise en charge des effets indésirables sévères d'origine immunologique. Les recommandations de prise en charge des effets indésirables d'origine immunologique observés avec ipilimumab sont décrites ci-dessous.

Effets indésirables gastro-intestinaux d'origine immunologique

Ipilimumab est associé à des effets indésirables gastro-intestinaux graves d'origine immunologique. Des cas de perforation gastro-intestinale fatale ont été rapportés lors des essais cliniques (voir rubrique 4.8).

Chez les patients qui ont reçu ipilimumab 3 mg/kg en monothérapie au cours d’une étude clinique de Phase 3 sur le mélanome (non résécable ou métastatique) avancé (étude MDX010-20, voir

rubrique 5.1), le délai moyen d'apparition des effets indésirables immunologiques gastro-intestinaux sévères ou fatals (Grade 3-5) était de 8 semaines (5 à 13 semaines) après le début du traitement. En suivant les instructions de prise en charge spécifiées dans le protocole, une résolution (définie par une

amélioration vers un Grade 1 ou inférieur ou vers un retour à l’état de départ) est survenue dans la plupart des cas (90%) avec un délai moyen de 4 semaines (de 0,6 à 22 semaines) entre l'apparition et la résolution.

Les patients doivent être surveillés à la recherche de signes et de symptômes gastro-intestinaux évocateurs d’une colite ou d'une perforation gastro-intestinale d’origine immunologique. Les signes cliniques peuvent inclure une diarrhée, une augmentation de la fréquence de la motilité intestinale, une douleur abdominale, ou une hématochézie avec ou sans fièvre. Toute diarrhée ou colite survenant après le début du traitement par ipilimumab doit être évaluée sans délai pour exclure une étiologie infectieuse ou autre. Dans les essais cliniques, les colites d’origine immunologique étaient associées à des signes d’inflammation de la muqueuse, avec ou sans ulcérations, et une infiltration des lymphocytes et des neutrophiles.

Les recommandations de prise en charge d’une diarrhée ou colite sont établies en fonction de la gravité des symptômes (selon la classification du NCI-CTCAE v3). Les patients présentant une diarrhée légère à modérée (Grade 1 ou 2 – augmentation du nombre des selles jusqu’à 6 par jour) ou une suspicion de colite légère à modérée (par exemple, douleur abdominale ou sang dans les selles), peuvent poursuivre le traitement par ipilimumab. Un traitement symptomatique (par exemple lopéramide, réhydratation) et une surveillance étroite sont conseillés. Si des symptômes légers à modérés récidivent ou persistent pendant 5 à 7 jours, les doses prévues d'ipilimumab doivent être suspendues et un traitement par corticostéroïdes (par exemple, prednisone 1 mg/kg par voie orale une fois par jour ou équivalent) doit être initié. En cas de résolution vers un grade 0-1 ou retour à l’état initial, le traitement par ipilimumab peut être repris (voir rubrique 4.2).

Le traitement par ipilimumab doit être définitivement arrêté chez les patients présentant des diarrhées ou colites sévères (Grade 3 ou 4) (voir rubrique 4.2), et l’administration de fortes doses systémiques de corticostéroïdes en IV doit être initiée immédiatement (la méthylprednisolone à 2 mg/kg/jour a été utilisée lors des essais cliniques). Une fois la diarrhée ou les autres symptômes contrôlés, l’initiation de la diminution de la corticothérapie doit être fondée sur un jugement clinique. Au cours des essais cliniques, une diminution rapide de la corticothérapie (sur des périodes < 1 mois) a abouti à la récidive des diarrhées ou des colites chez quelques patients. Des signes de perforation gastro-intestinale ou de péritonite doivent être recherchés.

L’expérience issue des essais cliniques sur la prise en charge des diarrhées ou colites réfractaires aux corticostéroïdes est limitée. Cependant, l’ajout d’un autre agent immunosuppresseur aux corticostéroïdes peut être envisagé. Au cours des essais cliniques, une dose unique d’infliximab

5 mg/kg était ajoutée sauf contre-indication. L’infliximab ne doit pas être utilisé en cas de suspicion de perforation gastro-intestinale ou de sepsis (voir le Résumé des Caractéristiques du Produit de l’infliximab).

Hépatotoxicités d’origine immunologique

Ipilimumab est associé à de graves hépatotoxicités d'origine immunologique incluant des cas d’insuffisance hépatique fatale rapportés lors des essais cliniques (voir rubrique 4.8).

Chez les patients qui ont reçu ipilimumab 3 mg/kg en monothérapie au cours de l'étude MDX010-20, le délai d’apparition d'une hépatotoxicité modérée à sévère ou fatale (Grade 2-5) était de 3 à 9 semaines après le début du traitement. En suivant les instructions de prise en charge spécifiées dans le protocole, le délai de résolution était de 0,7 à 2 semaines.

Les taux de transaminases et de bilirubine doivent être évalués avant chaque administration d'ipilimumab, car des changements précoces des paramètres biologiques peuvent être les prémices d’une hépatite d’origine immunologique (voir rubrique 4.2). Des élévations des tests hépatiques peuvent apparaître en l'absence de symptômes cliniques. L'élévation des transaminases (ALAT et ASAT) ou de la bilirubine totale doit être évaluée de façon à exclure d'autres causes d’atteinte hépatique, dont infection, progression tumorale ou médication concomitante et surveillée jusqu’à résolution. Les biopsies hépatiques de patients ayant présenté une hépatotoxicité d’origine immunologique ont montré des signes d’inflammation aiguë (neutrophiles, lymphocytes et macrophages).

Chez les patients présentant une élévation des ASAT ou des ALAT (dans l'intervalle > 5 à ≤ 8 x LSN) ou de la bilirubine totale (dans l'intervalle > 3 à ≤ 5 x LSN) suspectée d'être liée à ipilimumab, la dose programmée doit être suspendue et la fonction hépatique doit être surveillée jusqu’à résolution. Après amélioration des tests hépatiques (ASAT et ALAT ≤ 5 x LSN et bilirubine totale ≤ 3 x LSN), le traitement par ipilimumab peut être repris (voir rubrique 4.2).

Chez les patients présentant des élévations des ASAT ou ALAT supérieure à 8 x LSN ou un taux de bilirubine > 5x LSN suspectés d'être liés à ipilimumab, le traitement doit être définitivement arrêté (voir rubrique 4.2), et l’administration systémique de corticostéroïdes à haute dose en IV (par exemple, méthylprednisolone à 2 mg/kg/jour ou équivalent) doit être initié immédiatement. Chez ces patients, la fonction hépatique doit être surveillée jusqu’à normalisation. Après résolution des symptômes et amélioration durable ou retour à l'état initial des paramètres de la fonction hépatique, l’initiation de la diminution des corticostéroïdes doit être fondée sur un jugement clinique. Cette diminution doit être réalisée sur une période d’au moins 1 mois. Une élévation des tests hépatiques durant cette période peut être contrôlée par une hausse des doses de corticostéroïdes et un ralentissement du rythme de réduction des doses.

Chez les patients présentant une hausse significative des tests hépatiques réfractaire aux corticostéroïdes, l’ajout d’un agent immunosuppresseur aux corticostéroïdes peut être envisagé. Au cours des essais cliniques, le mycophénolate mofétil était utilisé chez les patients ne répondant pas au traitement par corticostéroïdes, ou chez les patients qui présentaient une élévation des tests hépatiques pendant la phase de diminution des doses de corticostéroïdes ne répondant pas à la hausse des doses de corticostéroïdes (voir le Résumé des Caractéristiques du Produit du mycophénolate mofétil).

Effets indésirables cutanés d’origine immunologique

Ipilimumab est associé à de graves effets indésirables cutanés pouvant être d'origine immunologique. Des cas de nécrolyse épidermique toxique (dont des cas d'issue fatale) et des cas de syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse (DRESS : Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) ont été rapportés dans les essais cliniques et lors du suivi post-commercialisation (voir rubrique 4.8).

Le DRESS se manifeste par une éruption cutanée avec éosinophilie, associée à une ou plusieurs des caractéristiques suivantes: fièvre, lymphadénopathie, oedème du visage et atteinte viscérale (hépatique, rénale, pulmonaire). Le DRESS peut se caractériser par une longue période de latence (deux à huit semaines) entre l'exposition au médicament et la survenue de la maladie.

La prudence est requise lors de l'utilisation de Yervoy chez un patient ayant présenté un effet indésirable cutané sévère ou ayant menacé le pronostic vital au cours d'un traitement antérieur par un anticancéreux stimulateur de l'immunité.

Les rashs et prurits induits par ipilimumab étaient d'une manière prédominante légers ou modérés (Grade 1 ou 2) et répondaient à un traitement symptomatique. Chez les patients qui ont reçu ipilimumab 3 mg/kg en monothérapie au cours de l'étude MDX010-20, le délai moyen d'apparition d'un effet indésirable cutané modéré à sévère ou fatal (Grade 2-5) était de 3 semaines

(0,9 à 16 semaines) après le début du traitement. En suivant les instructions de prise en charge spécifiées dans le protocole, une résolution est survenue dans la plupart des cas (87%), avec un délai moyen de 5 semaines (de 0,6 à 29 semaines) entre l'apparition et la résolution.

Les rashs et prurits induits par ipilimumab doivent être pris en charge en fonction de leur gravité. Les patients présentant un effet indésirable cutané léger à modéré (Grade 1 ou 2) peuvent poursuivre le traitement par ipilimumab avec un traitement symptomatique (par exemple, des antihistaminiques). En cas de rashs ou prurit légers à modérés qui persistent pendant 1 à 2 semaines et ne s’améliorent pas avec un traitement par dermocorticoïdes, un traitement par corticostéroïdes per os doit être initié (par exemple, prednisone 1 mg/kg une fois par jour ou équivalent).

Chez les patients présentant un effet indésirable cutané sévère (Grade 3), la dose prévue d'ipilimumab doit être suspendue. Si les symptômes initiaux régressent vers un grade 1 ou se résolvent, le traitement par ipilimumab peut être repris (voir rubrique 4.2).

Le traitement par ipilimumab doit être définitivement arrêté chez les patients présentant un rash très sévère (Grade 4) ou un prurit sévère (Grade 3) (voir rubrique 4.2), et un traitement systémique par corticostéroïdes IV à hautes doses (par exemple, méthylprednisolone 2 mg/kg/jour) doit immédiatement être initié. Une fois le rash ou le prurit contrôlé, l’initiation de la diminution des corticostéroïdes doit être fondée sur un jugement clinique. Cette diminution doit être réalisée sur une période d’au moins 1 mois.

Effets indésirables neurologiques d’origine immunologique

Ipilimumab est associé à des effets indésirables neurologiques graves d'origine immunologique. Un syndrome de Guillain Barré fatal a été rapporté lors des essais cliniques. Des symptômes de type myasthénique ont également été rapportés (voir rubrique 4.8). Les patients peuvent présenter une faiblesse musculaire ou une neuropathie sensitive.

Les neuropathies motrices inexpliquées, faiblesses musculaires, ou neuropathies sensitives durant plus de 4 jours doivent être explorées, et une origine non-inflammatoire, tels que progression de la maladie, infections, syndromes métaboliques et médication concomitante, doit être exclue. Chez les patients présentant une neuropathie modérée (Grade 2) (motrice avec ou sans sensibilité) vraisemblablement liée à ipilimumab, la dose prévue doit être suspendue. Si les symptômes neurologiques régressent vers l’état initial, le patient peut reprendre le traitement par ipilimumab (voir rubrique 4.2).

Le traitement par ipilimumab doit être définitivement arrêté chez les patients présentant une neuropathie sensitive sévère (Grade 3 ou 4) suspectée d'être liée à ipilimumab (voir rubrique 4.2). Les patients doivent être traités selon les recommandations en vigueur pour la prise en charge de la neuropathie sensitive, et l’administration de corticostéroïdes IV (par exemple, méthylprednisolone

2 mg/kg/jour) doit être initié immédiatement.

Les signes d'une neuropathie motrice évolutive doivent être considérés comme étant d'origine immunologique et pris en charge en conséquence. Le traitement par ipilimumab doit être définitivement arrêté chez les patients présentant une neuropathie motrice sévère (Grade 3 ou 4) quelle qu'en soit la cause (voir rubrique 4.2).

Endocrinopathies d’origine immunologique

Le traitement par ipilimumab peut provoquer une inflammation du système endocrinien, pouvant se manifester par une hypophysite, un hypopituitarisme, une insuffisance surrénalienne et une hypothyroïdie (voir rubrique 4.8), et les patients peuvent présenter des symptômes non spécifiques pouvant faire penser à d'autres causes telles que des métastases cérébrales ou une pathologie sous- jacente. Les manifestations cliniques les plus fréquentes sont des maux de tête et une fatigue. Les symptômes peuvent aussi inclure une altération du champ visuel, des troubles du comportement, des troubles électrolytiques, et une hypotension. L’insuffisance surrénale aiguë, comme cause des symptômes du patient, doit être exclue. L’expérience clinique des endocrinopathies associées à ipilimumab est limitée.

Chez les patients qui ont reçu ipilimumab 3 mg/kg en monothérapie au cours de l'étude MDX010-20, le délai d'apparition d'une endocrinopathie d'origine immunologique modérée à très sévère (Grade 2-4) était de 7 à près de 20 semaines après le début du traitement. Les endocrinopathies d’origine immunologique observées au cours des essais cliniques étaient généralement contrôlées par un traitement immunosuppresseur et un traitement hormonal substitutif.

En cas de signes d’insuffisance surrénale aiguë tels que déshydratation sévère, hypotension, ou choc, l’administration immédiate de corticostéroïdes IV à activité minéralocorticoïde est recommandée et une infection ou un sepsis doit être recherché chez le patient. En cas de signes d’insuffisance surrénale, sans crise aiguë, des examens complémentaires doivent être envisagés comprenant

notamment une évaluation biologique et de l'imagerie. Une évaluation de la fonction endocrinienne via les résultats des tests biologiques doit être effectuée avant d’initier un traitement par corticostéroïdes. Si l’imagerie pituitaire ou si les tests biologiques de la fonction endocrinienne sont anormaux, la dose programmée d'ipilimumab doit être suspendue et un court traitement par corticostéroïdes à hautes doses (par exemple, dexaméthasone 4 mg toutes les 6 heures ou équivalent) est recommandé pour traiter l’inflammation de la glande affectée (voir rubrique 4.2). L’action du traitement par corticostéroïdes sur le dysfonctionnement de la glande est actuellemnt inconnu. Un traitement hormonal substitutif approprié doit également être initié. Un traitement hormonal substitutif au long cours peut s'avérer nécessaire.

Une fois les symptômes ou les anomalies biologiques contrôlés et que l’amélioration de l’état général du patient est patent, le traitement par ipilimumab peut être repris et l’initiation de la diminution des doses de corticostéroïdes doit être fondée sur un jugement clinique. Cette diminution doit être réalisée sur une période d’au moins 1 mois.

Autres effets indésirables d’origine immunologique

Les effets indésirables suivants, dont l’origine immunologique est suspectée, ont été rapportés chez les patients traités par ipilimumab 3 mg/kg en monothérapie au cours de l'étude MDX010-20: uvéite, éosinophilie, élévation du taux de lipase et glomérulonéphrite. De plus, des cas d'iritis, d'anémie hémolytique, d'élévation des taux d’amylase, de défaillance multiviscérale et de pneumopathie inflammatoire ont été rapportés chez les patients traités par ipilimumab 3 mg/kg + vaccin peptidique gp100, dans l'étude MDX010-20. Des cas de syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada ont été rapportés post-commercialisation (voir rubrique 4.8).

Si ces effets sont sévères (Grade 3 ou 4), ils peuvent nécessiter un traitement immédiat par corticostéroïdes systémiques à hautes doses et l’arrêt du traitement par ipilimumab (voir rubrique 4.2). Pour les uvéites, iritis ou épisclérites liées à un traitement par ipilimumab, un traitement par corticostéroïdes en collyre doit être prescrit.

Populations spéciales

Les patients atteints de mélanome oculaire, de mélanome primitif du SNC et de métastases cérébrales actives n'ont pas été inclus dans l'étude clinique pivotale (voir rubrique 5.1).

Réactions liées à la perfusion

Des cas isolés de réactions sévères liées à la perfusion ont été rapportés au cours des essais cliniques. Dans ce cas, la perfusion d' ipilimumab doit être arrêtée et un traitement médical approprié doit être instauré. Les patients présentant des réactions liées à la perfusion, légères à modérées peuvent recevoir ipilimumab sous surveillance étroite. Une prémédication par antipyrétique et antihistaminique peut être envisagée.

Patients atteints de maladie auto-immune

Les patients ayant des antécédents de maladie auto-immune (mis à part les patients atteints de vitiligo et de déficiences endocriniennes correctement contrôlées tel qu'une hypothyroidie), y compris ceux devant recevoir un traitement immunosuppresseur par voie systémique pour traiter une maladie auto- immune pré-existante ou suite à une greffe d’organe n’ont pas été étudiés lors des essais cliniques. Ipilimumab est un potentialisateur des cellules T qui stimule la réponse immunitaire (voir

rubrique 5.1) et peut interférer avec la thérapie immunosuppressive, entrainant une exacerbation de la pathologie sous-jacente ou une augmentation du risque de rejet de greffe. Ipilimumab doit être évité chez les patients souffrant d'une maladie auto-immune active sévère, pour laquelle une activation immunologique supplémentaire pourrait potentiellement et de façon imminente menacer le pronostic vital. Chez les autres patients ayant des antécédents de maladie auto-immune, ipilimumab doit être utilisé avec précaution après avoir minutieusement évalué le rapport bénéfice-risque individuel potentiel.

Patients sous régime hyposodé contrôlé

Chaque ml de ce médicament contient 0,1 mmol (ou 2,30 mg) de sodium. A prendre en compte lors du traitement des patients suivant un régime hyposodé contrôlé.

Administration concomitante avec vémurafénib

Dans une étude de Phase I, des augmentations asymptomatiques de grade 3 des transaminases (ALAT/ASAT > 5 x LSN) et de la bilirubine (bilirubine totale > 3 x LSN) ont été rapportées lors de l'administration concomitante d'ipilimumab (3 mg/kg) et de vémurafénib (960 mg deux fois par jour ou 720 mg deux fois par jour). Sur base de ces données préliminaires, l'administration concomitante d'ipilimumab et de vémurafénib n'est pas recommandée.

4.5Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Ipilimumab est un anticorps monoclonal humain qui n’est pas métabolisé par les enzymes du cytochrome P450 (CYPs) ou d’autres enzymes métabolisant les médicaments.

Une étude d'interaction médicamenteuse menée avec ipilimumab administré seul et en association avec une chimiothérapie (dacarbazine ou paclitaxel/carboplatine) a été conduite pour évaluer l'interaction avec les isoenzymes CYP (particulièrement CYP1A2, CYP2E1, CYP2C8 et CYP3A4) chez des patients atteints d'un mélanome avancé naïfs de traitement. Aucune interaction pharmacocinétique médicamenteuse cliniquement pertinente n'a été observée entre ipilimumab et paclitaxel/carboplatine, dacarbazine ou son métabolite, le 5-aminoimidazole-4-carboxamide (AIC).

Autres formes d'interaction

Corticostéroïdes

Avant l'instauration d'un traitement par ipilimumab, l'utilisation de corticostéroïdes systémiques doit être évitée car ils pourraient interférer avec l’activité pharmacodynamique et l'efficacité d'ipilimumab. Néanmoins, les corticostéroïdes systémiques ou d'autres immunosuppresseurs peuvent être utilisés après l'instauration d'un traitement par ipilimumab pour traiter les effets indésirables d'origine immunologique. L'utilisation de corticostéroïdes systémiques après l'instauration d'un traitement par ipilimumab ne paraît pas altérer l'efficacité d'ipilimumab.

Anticoagulants

L'utilisation d'anticoagulants est connue pour augmenter le risque d'hémorragie gastrointestinale. L'augmentation du risque d'hémorragie gastrointestinale par l'utilisation d'anticoagulants est établie. Etant donné que l'hémorragie gastrointestinale est un effet indésirable d'ipilimumab (voir section 4.8), les patients nécessitant un traitement anticoagulant concomitant doivent être surveillés étroitement.

4.6Fécondité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’existe pas de données sur l’utilisation de YERVOY chez la femme enceinte. Les études de reproduction effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). L'IgG1 humaine traverse la barrière placentaire. Le risque potentiel du traitement pour le fœtus en cours de développement n'est pas connu. YERVOY ne doit pas être utilisé pendant la grossesse ou chez les femmes susceptibles de procréer n’utilisant pas une méthode de contraception efficace, à moins que le bénéfice clinique attendu soit supérieur au risque potentiel.

Allaitement

De très faibles concentrations d'ipilimumab ont été retrouvées dans le lait maternel chez des singes Cynomolgus traités pendant la grossesse. On ignore si ipilimumab est excrété dans le lait humain. La sécrétion des l'IgGs dans le lait humain est généralement limitée et les IgGs ont une faible

biodisponibilité par voie orale. Une exposition systémique importante du nourrisson n'est pas attendue et aucun effet de l'allaitement sur le nouveau-né/nourrisson n'est anticipé. Cependant, étant donné le risque potentiel d'effet indésirable pour l'enfant allaité, il faudra décider soit d'arrêter l'allaitement soit d'arrêter le traitement par YERVOY, en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la mère.

Fertilité

Aucune étude n’a été menée pour évaluer l’effet d’ipilimumab sur la fertilité. Par conséquent, l’effet d'ipilimumab sur la fertilité masculine ou féminine n'est pas connu.

4.7Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

YERVOY a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Du fait des effets indésirables possibles tels que la fatique (voir rubrique 4.8), les patients doivent être avisés d'être prudents lorsqu'ils conduisent ou utilisent des machines tant qu'ils ne sont pas certains qu'ipilimumab n'altère pas leur vigilance.

4.8Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Ipilimumab a été administré chez environ 10 000 patients, dans le cadre d'un programme clinique évaluant son utilisation à différentes doses et sur différents types de tumeur. Sauf précision contraire, les données ci-dessous reflètent l'exposition à ipilimumab à la dose de 3 mg/kg dans les essais cliniques sur le mélanome. Au cours de l'étude clinique de Phase 3 MDX010-20 (voir rubrique 5.1), les patients ont reçu une moyenne de 4 doses (1-4).

Ipilimumab est le plus souvent associé à des effets indésirables resultant d'une activité immunitaire augmentée ou excessive. La plupart, dont des effets sévères, se sont résolus après l'instauration d'un traitement médical approprié ou l'arrêt d'ipilimumab (voir rubrique 4.4 pour la prise en charge des effets indésirables d'origine immunologique).

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥ 10% des patients), chez les patients qui ont reçu ipilimumab 3 mg/kg en monothérapie au cours de l'étude MDX010-20, étaient les suivants : diarrhée, rash, prurit, fatigue, nausée, vomissement, diminution de l’appétit et douleur abdominale. La plupart étaient d’intensité légère à modérée (Grade 1 ou 2). Ipilimumab a été arrêté suite à des effets indésirables chez 10% des patients.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables rapportés chez les patients présentant un mélanome avancé qui étaient traités par ipilimumab 3 mg/kg au cours des essais cliniques (n = 767) sont présentés dans le Tableau 2.

Ces effets sont présentés par système classe organe et par ordre de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000) ; très rare (< 1/10 000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre de gravité décroissant. Les taux d'effets indésirables d'origine immunologique chez les patients HLA-A2*0201 positifs qui ont reçu ipilimumab au cours de l'étude MDX010-20 étaient similaires à ceux observés dans l'ensemble du programme clinique.

Le profil de tolérance d'ipilimumab à 3 mg/kg chez des patients naïfs de chimiothérapie poolé au travers des études cliniques de Phase 2 et 3 (N = 75; traités) et chez des patients naïfs de traitement dans deux études observationnelles rétrospectives (N = 273 et N = 157), était similaire à celui observé chez les patients atteints d'un mélanome avancé ayant déjà reçu un traitement.

Tableau 2 : Effets indésirables observés chez les patients présentant un mélanome avancé, traités par ipilimumab 3 mg/kg (n = 767)a

Infections et infestations

Peu fréquent

sepsisb, choc septiqueb, infection des voies urinaires, infection des voies respiratoires

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)

Fréquent

douleur tumorale

Peu fréquent

syndrome paranéoplasique

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent

anémie, lymphopénie

Peu fréquent

anémie hémolytiqueb, thrombocytopénie, éosinophilie, neutropénie

Affections du

système immunitaire

Peu fréquent

hypersensibilité

Très rare

réaction anaphylactique

Affections endocriniennes

Fréquent

Hypopituitarisme (y compris hypophysite)c, hypothyroïdiec

Peu fréquent

insuffisance surrénalec, insuffisance corticosurrénalienne secondaired

 

hyperthyroïdiec, hypogonadisme

Rare

thyroïdite auto immuned, thyroïdited

Troubles du

métabolisme et de la nutrition

Très fréquent

diminution de l’appétit

Fréquent

déshydratation, hypokaliémie

Peu fréquent

hyponatrémie, alkalose, hypophosphatémie, syndrome de lyse tumorale,

 

hypocalcémied

Affections psychiatriques

Fréquent

état confusionnel

Peu fréquent

modifications de l’état mental, dépression, baisse de la libido

Affections du

système nerveux

Fréquent

neuropathie sensitive périphérique, sensation vertigineuse, céphalées, léthargie

Peu fréquent

syndrome de Guillain-Barréb,c, méningite (aseptique), neuropathie centrale auto-

 

immune (encéphalite)d, syncope, neuropathie crânienne, oedème cérébral,

 

neuropathie périphérique, ataxie, tremblement, myoclonies, dysarthrie

Rare

myasthénie graved

Affections oculaires

Fréquent

vision trouble, douleur oculaire

Peu fréquent

uvéitec, hémorragie vitreuse, iritisc, oedème oculaired, blépharited, diminution de

 

l'acuité visuelle, sensation de corps étrangers dans les yeux, conjonctivite

Inconnu

syndrome de Vogt-Koyanagi-Haradae

Affections cardiaques

Peu fréquent

arythmie, fibrillation auriculaire

Affections vasculaires

Fréquent

hypotension, flush, bouffées de chaleur

Peu fréquent

vascularite, angiopathieb, ischémie périphérique, hypotension orthostatique

Rare

artérite temporaled

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent

dyspnée, toux

Peu fréquent

insuffisance respiratoire, syndrome de détresse respiratoire aigüeb, infiltration

 

pulmonaire, oedème pulmonaire, pneumopathie inflammatoire, rhinite allergique

Affections gastro

-intestinales

Très fréquent

diarrhéec, vomissement, nausée

Fréquent

hémorragie gastro-intestinale, coliteb,c, constipation, reflux gastro-œsophagien,

 

douleur abdominale, inflamation des muqueusesd

Peu fréquent

perforation gastro-intestinale b,c, perforation du gros intestin b,c, perforation intestinale

 

b,c, péritoniteb, gastroentérite, diverticulite, pancréatite, entérocolite, ulcère gastrique,

 

ulcère du gros intestin, œsophagite, iléus d

Rare

proctited

Affections hépatobiliaires

Fréquent

anomalies de la fonction hépatique

Peu fréquent

insuffisance hépatiqueb,c, hépatite, hépatomégalie, ictère

Affections de la

peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent

rashc, pruritc

Fréquent

dermatite, érythème, vitiligo, urticaire, eczémad, alopécie, sueurs nocturnes, peau

 

sèche

Peu fréquent

nécrolyse épidermique toxiqueb,c, vascularite leucocytoclasique, exfoliation de la

 

peau, changement de la couleur des cheveuxd,

Rare

érythème polymorphed, psoriasisd, syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse

 

(DRESS)d

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent

arthralgie, myalgie, douleur musculo-squelettique, spasmes musculaires

Peu fréquent

pseudo polyarthrite rhizomélique, myosited, arthrite, faiblesse musculaired

Rare

polymiosited

Affections du rein et des voies urinaires

Peu fréquent

insuffisance rénaleb, glomérulonéphritec, néphrite auto-immuned, acidose tubulaire

 

rénale, hématuried

Rare

protéinuried

Affections des

organes de reproduction et du sein

Peu fréquent

aménorrhée

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent

fatigue, réaction au site d’injection, fièvre

Fréquent

frissons, asthénie, œdème, douleur, état grippald

Peu fréquent

défaillance multiviscérale b,c, syndrome de réponse inflammatoire systémiqued,

 

réaction liée à la perfusion

Investigations

 

Fréquent

augmentation du taux d’ALATc, augmentation du taux d’ASATc, augmentation des

 

phosphatases alcalines sanguinesd, augmentation de la bilirubinémie, diminution du

 

poids

Peu fréquent

augmentation des gamma-glutamyltransférasesd, augmentation de la créatininémie,

 

augmentation du taux sanguin de TSH, diminution du taux sanguin de cortisol,

 

diminution du taux sanguin de corticotrophine, augmentation du taux de lipasec,

 

augmentation du taux sanguin d'amylasec, anticorps antinucléaires positifsd,

 

diminution du taux sanguin de testostérone

Rare

diminution du taux sanguin de TSHd, diminution de la thyroxined, prolactine

 

sanguine anormaled

aLes fréquences sont basées sur les données poolées de 9 essais clinique évaluant ipilimumab à la dose de 3 mg/kg dans le traitement du mélanome.

bDont des issues fatales.

cDes informations supplémentaires sur ces effets indésirables inflammatoires potentiels sont fournies dans la section "Description de certains effets indésirables" et dans la rubrique 4.4. Les données présentées dans ces rubriques reflètent principalement l'expérience issue de l'étude de Phase 3 MDX010-20.

dDes données en dehors des 9 essais cliniques achevés dans le mélanome ont été incluses pour la déterminations des fréquences.

eEvènement rapporté post-commercialisation (voir aussi rubrique 4.4)

Des effets indésirables supplémentaires, non listés dans le Tableau 2, ont été rapportés chez des patients qui ont reçu d'autres doses (soit < ou > 3 mg/kg) d'ipilimumab au cours des essais cliniques sur le mélanome. Ces effets supplémentaires sont survenus à une fréquence < 1% sauf indication contraire : méningisme, myocardite, épanchement péricardique, cardiomyopathie, hépatite auto- immune, érythème noueux, pancréatite auto-immune, hyperpituitarisme, hypoparathyroïdisme, péritonite infectieuse, épisclérite, sclérite, syndrome de Raynaud, syndrome d’érythrodysesthésie

palmo-plantaire, syndrome de libération de cytokines, sarcoïdose, diminution du taux sanguin de gonadotrophine, leucopénie, polyglobulie, lymphocytose, myosite occulaire et hypoacousie neurosensitive.

Description de certains effets indésirables sélectionnés

Sauf précision contraire, les données concernant les effets indésirables suivants proviennent de patients qui ont reçu soit ipilimumab 3 mg/kg en monothérapie (n = 131) ou ipilimumab 3 mg/kg en association au gp100 (n = 380) lors d'une étude de Phase 3 sur le mélanome (non résécable ou métastatique) avancé (MDX010-20, voir rubrique 5.1). Les recommandations de prise en charge de ces effets indésirables sont décrites au niveau de la rubrique 4.4.

Effets indésirables gastro-intestinaux d'origine immunologique

Ipilimumab est associé à des effets immunologiques gastro intestinaux graves, incluant des cas de perforation gastro intestinale fatale rapportés chez < 1% des patients qui ont reçu ipilimumab 3 mg/kg en association au gp100.

Dans le groupe ipilimumab 3 mg/kg en monothérapie, des diarrhées et colites, quelle que soit leur gravité, ont été rapportées chez respectivement 27% et 8% des patients. La fréquence des diarrhées sévères (Grade 3 ou 4) et des colites sévères (Grade 3 ou 4) était chacune de 5%. Le délai moyen d'apparition des effets gastro-intestinaux sévères ou fatals d'origine immunologique (Grade 3-5) était de 8 semaines (5 à 13 semaines) après le début du traitement. En suivant les instructions de prise en charge spécifiées dans le protocole, une résolution (définie par une amélioration vers un Grade 1 ou inférieur ou vers un retour à l’état initial) est survenue dans la plupart des cas (90%), avec un délai médian de 4 semaines (de 0,6 à 22 semaines) entre l'apparition et la résolution. Au cours des essais cliniques, les colites d’origine immunologique étaient associées à des signes d’inflammation de la muqueuse, avec ou sans ulcérations, et une infiltration des lymphocytes et des neutrophiles.

Hépatotoxicités d’origine immunologique

Ipilimumab est associé à de graves hépatotoxicités d'origine immunologique, incluant des cas d’insuffisance hépatique fatale rapportés chez < 1% des patients qui ont reçu ipilimumab 3 mg/kg en monothérapie.

Des élévations des ASAT et ALAT, quelle que soit leur gravité, ont été rapportées chez respectivement 1% et 2% des patients. Il n’y a pas eu de cas sévères (Grade 3 ou 4) d’élévation d’ASAT ou ALAT. Le délai d’apparition d’hépatotoxicité modérée à sévère ou fatal (grade 2 à 5) d’origine immunologique était de 3 à 9 semaines après le début du traitement. En suivant les instructions de prise en charge spécifiées dans le protocole, le délai de résolution était de 0,7 à 2 semaines. Au cours des essais cliniques, les biopsies hépatiques de patients ayant présenté une hépatotoxicité d’origine immunologique ont montré des signes d’inflammation aiguë (neutrophiles, lymphocytes et macrophages).

Les hépatotoxicités d’origine immunitaire ont été plus fréquentes chez les patients recevant ipilimumab à des doses plus élevées que les doses recommandées en association avec dacarbazine, que chez les patients recevant ipilimumab à 3 mg/kg en monothérapie.

Effets indésirables cutanés d’origine immunologique

Ipilimumab est associé à de graves effets indésirables cutanés pouvant être d'origine immunologique, incluant des cas de nécrolyse épidermique toxique fatale rapportés chez < 1% des patients qui ont reçu ipilimumab en association au gp100 (voir rubrique 5.1). Un syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse (DRESS) a été rarement rapporté avec Ipilimumab dans les essais cliniques et lors du suivi post-commercialisation.

Dans le groupe ipilimumab 3 mg/kg en monothérapie, les rashs et prurits, quelle que soit leur gravité, ont été chacun rapportés chez 26% des patients. Les rashs et prurits induits par ipilimumab étaient d'une manière prédominante légers (Grade 1) ou modérés (Grade 2) et répondaient à un traitement symptomatique. Le délai moyen d'apparition d'un effet indésirable cutané modéré à sévère ou fatal

(Grade 2 à 5) était de 3 semaines (0,9 à 16 semaines) après le début du traitement. En suivant les instructions de prise en charge spécifiées dans le protocole, une résolution est survenue dans la plupart des cas (87%), avec un délai moyen de 5 semaines (de 0,6 à 29 semaines) entre l'apparition et la résolution.

Effets indésirables neurologiques d’origine immunologique

Ipilimumab est associé à des effets indésirables neurologiques graves d'origine immunologique. Un syndrome de Guillain-Barré fatal a été rapporté chez < 1% des patients qui ont reçu ipilimumab

3 mg/kg en association au gp100. Des symptômes de type myasthénie ont été rapportés chez < 1% des patients qui ont reçu des doses de ipilimumab plus élevées au cours des essais cliniques.

Endocrinopathies d’origine immunologique

Dans le groupe ipilimumab 3 mg/kg en monothérapie, un hypopituitarisme, quelle que soit sa gravité, a été rapporté chez 4% des patients. Une insuffisance surrénale, un hyperthyroïdisme et un hypothyroïdisme, quelle que soit leur gravité, ont été rapportés chacun chez 2% des patients. Un hypopituitarisme sévère (Grade 3 ou 4) a été rapporté chez 3% des patients. Il n'y a pas eu de cas sévère ou très sévère (Grade 3 ou 4) d'insuffisance surrénale, d'hyperthyroïdisme ou d'hypothyroïdisme. Le délai d'apparition d'une endocrinopathie d'origine immunologique modérée à très sévère (Grade 2 à 4) était de 7 à près de 20 semaines après le début du traitement. Les endocrinopathies d’origine immunologique observées au cours des essais cliniques étaient généralement contrôlées par un traitement hormonal substitutif.

Autres effets indésirables d’origine immunologique

Les effets indésirables suivants, dont l’origine immunologique est suspectée, ont été rapportés chez < 2% des patients traités par ipilimumab 3 mg/kg en monothérapie : uvéite, éosinophilie, élévation du taux de lipase et glomérulonéphrite. De plus, des cas d'iritis, d'anémie hémolytique,

d'élévation des taux d’amylase, de défaillance multiviscérale et de pneumopathie inflammatoire ont été rapportés chez les patients traités par ipilimumab 3 mg/kg en association au vaccin peptidique gp100.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9Surdosage

La dose maximale tolérée d'ipilimumab n’a pas été déterminée. Dans les essais cliniques, les patients ont reçu jusqu’à 20 mg/kg sans effet toxique apparent.

En cas de surdosage, les patients doivent être étroitement surveillés à la recherche de signes ou symptômes évocateurs d’effets indésirables, et un traitement symptomatique approprié doit être instauré.

5.PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, anticorps monoclonaux code ATC : L01XC11.

Mécanisme d’action

L’antigène 4 des lymphocytes T cytotoxiques (CTLA 4) est un régulateur majeur de l’activité des cellules T. Ipilimumab est un inhibiteur du point de contrôle immunitaire CTLA-4 qui bloque les signaux inhibiteurs des cellules T induits par la voie du CTLA-4, en augmentant le nombre de cellules T-effectrices réactives qui se mobilisent pour augmenter l'attaque immunologique directe des cellules

T contre les cellules tumorales. Le blocage du CTLA-4 peut également réduire la fonction des cellules T régulatrices, ce qui peut contribuer à une réponse immunitaire anti-tumorale. Ipilimumab peut réduire sélectivement les cellules T régulatrices au niveau du site de la tumeur, conduisant à une augmentation du ratio intratumoral cellules T effectrices / cellules T régulatrices, qui entraîne la mort des cellules tumorales.

Effets pharmacodynamiques

Chez les patients atteints de mélanome ayant reçu ipilimumab, le taux moyen de lymphocytes dans le sang circulant a augmenté au cours de la période d’induction. Au cours des études de Phase 2, cette augmentation était dose-dépendante. Au cours de l’étude MDX010-20 (voir rubrique 5.1), l’administration d'ipilimumab à la dose de 3 mg/kg associé ou non au gp100 a permis une augmentation du taux de lymphocytes dans le sang circulant au cours de la période d’induction, tandis qu’aucun changement significatif de ce taux n’a été observé dans le groupe de patients contrôle ne recevant que le vaccin peptidique expérimental gp100 seul.

Dans le sang périphérique des patients atteints de mélanome, une augmentation moyenne du pourcentage de cellules T activées HLA-DR+ CD4+ et CD8+ a été observée après traitement par ipilimumab, ce qui est en accord avec son mécanisme d’action. Une hausse moyenne du pourcentage de cellules T à mémoire centrale (CCR7+ CD45RA-) CD4+ et CD8+ T et une augmentation moyenne plus faible, mais significative, du pourcentage de cellules T à mémoire effectrice (CCR7- CD45RA-) CD8+ ont également été observées après traitement par ipilimumab.

Immunogénicité

Moins de 2% des patients atteints de mélanome avancé ayant reçu ipilimumab au cours des essais cliniques de phase 2 et 3 ont développé des anticorps anti-ipilimumab. Aucun n’a présenté d’hypersensibilité liée à la perfusion (pendant ou après), ni de réactions anaphylactiques. Aucun anticorps neutralisant anti-ipilimumab n’a été détecté. D’une façon générale, aucune association apparente entre le développement d’anticorps et les effets indésirables n’a été observée.

Essais cliniques

Le bénéfice en survie globale (SG) d'ipilimumab à la dose recommandée de 3 mg/kg chez les patients atteints de mélanome (non résécable ou métastatique) avancé ayant reçu un traitement antérieur a été démontré dans une étude de Phase 3 (MDX010-20). Les patients atteints d'un mélanome oculaire, d'un mélanome primitif du SNC, de métastases cérébrales actives non traitées par radiothérapie, du virus de l'immunodéficience humaine (VIH), de l'hépatite B et de l'hépatite C n'ont pas été inclus dans l'étude clinique pivotale. Les patients présentant un statut de performance ECOG > 1 et un mélanome muqueux ont été exclus des essais cliniques. Ont également été exclus les patients sans métastase hépatique présentant un taux initial d’ASAT > 2,5 x LSN, les patients avec métastases hépatiques présentant un taux initial d’ASAT > 5 x LSN et les patients présentant un taux initial de bilirubine totale ≥ 3 x LSN.

Pour les patients ayant des antécédents de maladie auto-immune, voir aussi rubrique 4.4.

MDX010-20

Etude de Phase 3, en double aveugle ayant inclus des patients atteints de mélanome (non résécable ou métastatique) avancé ayant déjà reçu un ou plusieurs traitements parmi les suivants : IL-2, dacarbazine, témozolomide, fotémustine, ou carboplatine. Les patients étaient randomisés (3:1:1) pour recevoir respectivement ipilimumab 3 mg/kg en association avec un vaccin peptidique expérimental (gp100), ipilimumab 3 mg/kg en monothérapie, ou le gp100 seul. Tous les patients de cette étude étaient de type HLA-A *0201; ce type HLA permettant la présentation immunologique du gp100. Les patients ont éte inclus quelque soit leur statut mutationnel BRAF initial. Les patients ont reçu 4 doses d'ipilimumab au rythme d’une injection toutes les 3 semaines sauf intolérance (traitement d’induction). Les patients ayant présenté une augmentation apparente de la masse tumorale avant la fin de la période d’induction ont été maintenus sous traitement sauf intolérance et s’ils présentaient un état général

satisfaisant. La réponse tumorale à ipilimumab a été évaluée approximativement à la Semaine 12, après la fin du traitement d’induction.

Un traitement supplémentaire par ipilimumab (retraitement) était possible chez les patients dont la maladie progressait après avoir montré une réponse clinique initiale (partielle ou complète) ou après une stabilisation de la maladie (telle que définie par les critères modifiés de l’OMS) pendant plus de

3 mois à partir de la première évaluation de la réponse tumorale. Le critère principal était la SG dans le bras ipilimumab + gp100 vs. le bras gp100 seul. Les principaux critères secondaires étaient la SG dans le bras ipilimumab + gp100 vs. ipilimumab en monothérapie et dans le bras ipilimumab en monothérapie vs le bras gp100 seul.

Au total, 676 patients ont été randomisés : 137 dans le bras ipilimumab en monothérapie, 403 dans le bras ipilimumab + gp100, et 136 dans le bras gp100 seul. La majorité des patients a reçu l’ensemble des 4 doses pendant l’induction. Trente-deux patients ont reçu un retraitement: 8 dans le bras ipilimumab en monothérapie, 23 dans le bras ipilimumab + gp100, et 1 dans le bras gp100 seul. La durée de suivi allait jusqu’à 55 mois. Les caractéristiques des patients à l’inclusion étaient comparables entre les trois groupes de traitement. L’âge médian était de 57 ans. La majeure partie (71- 73%) des patients présentait une maladie de grade M1c et 37-40% des patients avaient un taux de lactate déshydrogénase (LDH) élevé à l’inclusion. Soixante-dix-sept patients avaient des antécédents de métastases cérébrales traitées.

Les bras de traitement contenant ipilimumab ont démontré un avantage statistiquement significatif en termes de SG par rapport au bras gp100. Le hazard ratio (HR) issu de la comparaison des SG entre les bras ipilimumab en monothérapie et le bras gp100 seul était de 0,66 (IC 95%: 0,51, 0,87; p = 0,0026).

Dans les analyses en sous-groupes, la SG observée était homogène parmi la plupart des sous-groupes de patients (grade M[métastases], traitement préalable par interleukine-2, taux initial de LDH, âge, sexe, type et nombre de traitements antérieurs). Cependant les données supportant un bénéfice en SG d'ipilimumab chez les femmes de plus de 50 ans étaient limitées. L'efficacité d'ipilimumab pour les femmes de plus de 50 ans est par conséquent incertaine. Etant-donné que l'analyse en sous-groupe inclut seulement un faible nombre de patients, aucune conclusion définitive ne peut être tirée de ces données.

La survie globale (SG) médiane et les taux estimés à 1 an et 2 ans sont présentés dans le Tableau 3.

Tableau 3 : Survie Globale au cours de l’étude MDX010-20

 

 

 

Ipilimumab 3 mg/kg

gp100a

 

 

 

n = 137

n = 136

 

Survie Médiane en mois

 

10 mois

6 mois

 

(IC 95%)

 

(8,0; 13,8)

(5,5; 8,7)

 

Survie globale à 1 an

%

46% (37,0; 54,1)

25% (18,1; 32,9)

 

(IC 95%)

 

 

 

 

 

 

 

Survie globale à 2 ans

%

24% (16,0; 31,5)

14% (8,0; 20,0)

 

(IC 95%)

 

 

 

 

 

 

a

le vaccin peptidique gp100 est un traitement de contrôle expérimental

 

Dans le bras ipilimumab 3 mg/kg en monothérapie, la SG médiane était respectivement de 22 mois et de 8 mois pour les patients ayant présenté une maladie stable ou une progression. Au moment de cette analyse, la survie médiane n’était pas atteinte pour les patients en réponse complète ou partielle.

Chez les patients ayant nécessité un retraitement, la meilleure réponse objective (BORR) était de 38% (3 patients sur 8) dans le bras ipilimumab en monothérapie, et 0% dans le bras gp100 seul. Le taux de contrôle de la maladie (DCR) (défini par la somme des réponses complètes, partielles et de stabilisations de la maladie) était de 75% (6 patients sur 8), et 0%, respectivement. Etant donné le faible nombre de patients dans ces analyses, aucune conclusion définitive ne peut être tirée quant à l'efficacité du retraitement par ipilimumab.

Le développement ou la persistance de l’effet clinique consécutif au traitement par ipilimumab était similaire avec ou sans l’utilisation de corticostéroïdes par voie systémique.

Autres études

La SG d'ipilimumab 3 mg/kg en monothérapie chez des patients naïfs de chimiothérapie poolée au travers d'études cliniques de Phase 2 et 3 (N = 78; randomisée) et chez les patients naïfs de traitement dans deux études observationnelles rétrospectives (N = 273 et N = 157) était globalement homogène. Dans les deux études observationnelles, 12,1% et 33,1% des patients présentaient des métastases cérébrales au moment du diagnostic de mélanome avancé. Dans ces études,les taux de survie estimés à 1 an étaient de 59,2% (IC 95%: 53,0 - 64.8) et de 46,7% (IC 95%: 38,1 - 54,9). Les taux de survie estimés à 1 an, 2 ans et 3 ans chez les patients naïfs de chimiothérapie (N = 78), poolés au travers des études cliniques de Phase 2 et 3 étaient de 54,1% (IC 95%: [42,5 - 65,6], 31,6% (IC 95%: [20,7 - 42,9]) et 23,7% (IC 95%: 14,3 - 34,4) respectivement.

Le bénéfice sur la survie à long terme du traitement par ipilimumab (à 3 mg/kg) est démontré par une analyse poolée des données de SG des essais cliniques chez les patients atteints d'un mélanome avancé prétraités et naïfs de traitement (N = 965). La courbe de Kaplan-Meier de la SG révèle un plateau commençant vers 3 ans (taux de SG = 21% [CI 95% : 17-24]) qui se prolonge jusqu'à 10 ans chez certains patients (voir Figure 1).

Figure 1 : Survie Globale sous ipilimumab à 3 mg/kg dans les analyses poolées

3,0

mg/kg

Survie Globale (proportion)

Nombre de Sujets à Risque

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3,0 mg/kg 965

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec YERVOY dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement du mélanome (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2Propriétés pharmacocinétiques

La pharmacocinétique d’ipilimumab a été étudiée chez 785 patients atteints de mélanome avancé ayant reçu 4 doses d’induction allant de 0,3 à 10 mg/kg administrées une fois toutes les 3 semaines. Les Cmax, Cmin et ASC d’ipilimumab étaient proportionnelles à la dose, dans la fourchette de doses

étudiée. Après dosages répétés d’ipilimumab administré toutes les 3 semaines, la clairance est restée constante, et une accumulation systémique minime a été observée comme en témoigne un indice d’accumulation de 1,5 fois ou moins. L’état d’équilibre d’ipilimumab a été atteint après la troisième injection. Dans une analyse pharmacocinétique de population, les paramètres de moyenne (pourcentage du coefficient de variation) suivants d'ipilimumab ont été observés : demi-vie de

15,4 jours (34,4%); clairance systémique de 16,8 ml/h (38,1%); et volume de distribution à l’état d’équilibre de 7,47 L (10,1%). La moyenne (pourcentage du coefficient de variation) de Cmin d'ipilimumab à l’état d’équilibre pour un traitement d’induction à 3 mg/kg était de 19,4 μg/ml (76,6%).

La clairance d’ipilimumab était augmentée lorsque le poids et le taux de LDH à l’inclusion étaient plus élevés. Cependant, aucune adaptation posologique n’est nécessaire selon les taux de LDH et le poids après administration en mg/kg. La clairance n'a pas été modifiée par l’âge (entre 23 et 88 ans), le sexe, l’utilisation concomitante de budésonide ou de dacarbazine, l’état général, le statut HLA-A2*0201, l'insuffisance hépatique légère, l'insuffisance rénale, l'immunogénicité et les traitements anticancéreux antérieurs. Les effets liés à la race n’ont pas été étudiés car les données provenant de groupes éthniques non-Caucasiens étaient insuffisantes. Aucune étude pharmacocinétique n’a été conduite pour évaluer la pharmacocinétique d’ipilimumab dans la population pédiatrique ou chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique.

Dans une analyse dose réponse chez 497 patients atteints d'un mélanome avancé, la SG s'est montrée indépendante des traitements anticancéreux systémiques antérieurs et augmentée avec des concentrations plasmatiques d'ipilimumab Cminss plus élevées.

Insuffisance rénale

Dans l'analyse pharmacocinétique de population des données d'études cliniques chez des patients atteints de mélanome métastatique, la présence d'une insuffisance rénale préexistante légère et modérée n'a pas influencé la clairance d'ipilimumab. Les données cliniques et pharmacocinétiques avec une insuffisance rénale sévère préexistante sont limitées; la nécessité d'un potentiel ajustement de dose ne peut être déterminée.

Insuffisance hépatique

Dans l'analyse pharmacocinétique de population des données d'études cliniques chez des patients atteints de mélanome métastatique, la présence d'une insuffisance hépatique préexistante légère n'a pas influencé la clairance d'ipilimumab. Les données cliniques et pharmacocinétiques avec une insuffisance hépatique modérée préexistante sont limitées; la nécessité d'un ajustement de dose ne peut être déterminée. Aucun patient atteint d'insuffisance hépatique sévère préexistante n'a été identifié dans les études cliniques.

5.3Données de sécurité préclinique

Au cours des études d’administration IV répétée chez le singe, ipilimumab était généralement bien toléré. Des effets indésirables d'origine immunologique étaient peu fréquemment observés

(environ 3%) et comprenaient colites (dont un seul cas s'est avéré fatal), dermatites, et réactions liées à la perfusion (possiblement dues à la libération massive de cytokines consécutive à une vitesse de perfusion trop rapide). Une diminution de la masse de la thyroide et des testicules a été observée au cours d’une étude sans être accompagnée d'observations histopathologiques ; la pertinence clinique de ce constat n’est pas connue.

Les effets de l'ipilimumab sur le développement pré et post-natal ont été étudiés dans une étude réalisée chez des singes Cynomolgus. Les singes gravides recevaient ipilimumab toutes les 3 semaines du début de l'organogénèse durant le premier trimestre jusqu'à la délivrance, à des niveaux d'exposition (ASC) similaires ou supérieurs à ceux associés à la dose recommandée de 3 mg/kg d'ipilimumab. Aucun effet indésirable lié au traitement sur la reproduction n'a été détecté pendant les deux premiers trimestres de la grossesse. A partir du troisième trimestre, les 2 groupes ipilimumab ont présenté des incidences plus élevées d'avortement, de mortalité néonatale, d'accouchement prématuré (avec hypotrophie correspondante) et de mortalité infantile par rapport aux animaux contrôles ; ces résultats étaient dose-dépendants. De plus, 2 nouveau-nés exposés in utero à l'ipilimumab ont présenté

des anomalies du développement externe ou des anomalies viscérales au niveau du système génito- urinaire. L'un de sexe féminin a présenté une agénésie rénale unilatérale du rein gauche et de l'uretère, et l'autre de sexe masculin présentait une imperforation de l’urètre avec une obstruction urinaire associée et un œdème scrotal sous-cutané. La relation entre ces malformations et le traitement n'est pas claire.

Des études pour évaluer le potentiel mutagène et carcinogène d’ipilimumab n’ont pas été menées. Des études de fertilité n'ont pas été menées.

6.DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1Liste des excipients

Tris hydrochlorure (2-amino-2-hydroxymethyl-1,3-propanediol hydrochloride) Chlorure de sodium

Mannitol (E421)

Acide pentétique (acide diéthylène-triamine-penta-acétique) Polysorbate 80

Hydroxyde de sodium (pour ajuster le pH) Acide chlorhydrique (pour ajuster le pH) Eau pour préparations injectables

6.2Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3Durée de conservation

Flacon non ouvert 3 ans

Après ouverture

D'un point de vue microbiologique, une fois ouvert, le produit doit être perfusé ou dilué puis perfusé immédiatement. La stabilité chimique et physique en cours d’utilisation de la solution diluée ou non (entre 1 et 4 mg/ml) a été démontrée pendant 24 heures à 25°C et entre 2°C et 8°C. Si elle n'est pas utilisée immédiatement, la solution pour perfusion (diluée ou non) peut être conservée au réfrigérateur jusqu’à 24 heures (entre 2°C et 8°C) ou à température ambiante (entre 20°C et 25°C).

6.4Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Ne pas congeler.

A conserver dans l’emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après première ouverture ou dilution, voir la rubrique 6.3.

6.5Nature et contenu de l’emballage extérieur

10 ml de solution à diluer en flacon (verre de type I) muni d’un bouchon (caoutchouc butyl enrobé) et d’un opercule amovible (aluminium). Boîte de 1.

40 ml de solution à diluer en flacon (verre de type I) muni d’un bouchon (caoutchouc butyl enrobé) et d’un opercule amovible (aluminium). Boîte de 1.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6Précautions particulières d’élimination et de manipulation

La préparation doit être réalisée par du personnel formé conformément aux règles de bonnes pratiques, particulièrement en ce qui concerne le respect de l'asepsie.

Calculer la dose :

La dose prescrite au patient est donnée en mg/kg. En fonction de cette dose prescrite, calculer la dose totale à administrer. Plus d'un flacon de solution à diluer de YERVOY peut être nécessaire pour obtenir la dose totale pour le patient.

Chaque flacon de 10 ml de solution à diluer de YERVOY donne 50 mg d'ipilimumab ; chaque flacon de 40 ml de solution à diluer de YERVOY donne 200 mg d'ipilimumab.

Dose totale d'ipilimumab en mg = poids du patient en kg × la dose prescrite en mg/kg.

Volume de solution à diluer de YERVOY pour préparer la dose (ml) = dose totale en mg divisée par 5 (la concentration de la solution à diluer de YERVOY est de 5 mg/ml).

Préparer la perfusion :

S’assurer d'opérer dans des conditions aseptiques lorsque vous préparez la perfusion. La perfusion doit être préparée sous hotte à flux laminaire ou dans un caisson étanche en appliquant les précautions standards de manipulation des produits administrés en intraveineux.

YERVOY peut être utilisé par administration intraveineuse soit :

sans dilution, après transfert dans un récipient pour perfusion en utilisant une seringue stérile appropriée

ou

après une dilution jusqu'à 5 fois le volume initial de solution à diluer (jusqu'à 4 parties de diluant pour 1 partie de solution concentrée). La concentration finale sera comprise entre 1 et 4 mg/ml. Pour diluer la solution à diluer de YERVOY, vous pouvez utiliser soit :

une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) ; ou

une solution injectable de glucose à 50 mg/ml (5%)

ETAPE 1

Laisser la quantité nécessaire de flacons de YERVOY à température ambiante pendant approximativement 5 minutes.

Inspecter la solution à diluer de YERVOY pour mettre en évidence la présence de particules étrangères ou d'un changement de coloration. La solution à diluer de YERVOY est claire à légèrement opalescente, incolore à jaune pale pouvant contenir quelques particules. Ne pas utiliser si une quantité anormale de particules et si des signes de changement de coloration sont présents.

Retirer le volume nécessaire de solution à diluer de YERVOY en utilisant une seringue stérile appropriée.

ETAPE 2

Transférer la solution à diluer dans une bouteille en verre stérile et évacuée ou une poche pour perfusion intraveineuse (PVC ou non-PVC) sous vide.

Le cas échéant, diluer la solution concentrée avec le volume nécessaire de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) ou de glucose à 50 mg/ml (5%). Mélanger doucement la perfusion par rotation manuelle.

Administration :

La perfusion de YERVOY ne doit pas être administrée en IVD ni en bolus IV. Administrer la perfusion de YERVOY en intraveineux sur une période de 90 minutes.

La solution de YERVOY ne doit pas être perfusée simultanément avec d'autres médicaments sur la même ligne intraveineuse. Utiliser une ligne intraveineuse séparée pour la perfusion.

Utiliser un set de perfusion et un filtre stérile, apyrogène, à faible liaison aux protéines (diamètre des pores de 0, 2 μm à 1,2 μm).

La perfusion de YERVOY est compatible avec :

Les sets de perfusion en PVC.

Les filtres en ligne de polyethersulfone (0,2 μm à 1,2 μm) et de nylon (0,2 μm).

A la fin de la perfusion, rincer la ligne avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) ou de glucose à 50 mg/ml (5%).

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7.TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 IDH

Royaume Uni

8.NUMEROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/11/698/001-002

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 13 juillet 2011

Date de dernier renouvellement :

10.DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu

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