French
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Zalmoxis (Allogeneic T cells genetically modified...) – Résumé des caractéristiques du produit - L01

Updated on site: 11-Oct-2017

Nom du médicamentZalmoxis
Code ATCL01
SubstanceAllogeneic T cells genetically modified with a retroviral vector encoding for a truncated form of the human low affinity nerve growth factor receptor (LNGFR) and the herpes simplex I virus thymidine kinase (HSV-TK Mut2)
FabricantMolMed SpA

Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

1.DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Zalmoxis 5-20 x 106 cellules/ml dispersion pour perfusion

2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

2.1Description générale

Lymphocytes T allogéniques génétiquement modifiés avec un vecteur rétroviral codant une forme tronquée du récepteur du facteur de croissance nerveuse à faible affinité humain (ΔLNGFR) et la thymidine kinase du virus herpès simplex I (HSV-TK Mut2).

2.2Composition qualitative et quantitative

Chaque poche de Zalmoxis contient un volume de 10-100 ml de dispersion congelée à la concentration de 5-20 x 106 cellules/ml. Les cellules, d'origine humaine, sont génétiquement modifiées avec un vecteur γ-rétroviral défectif pour la réplication codant les gènes HSV-TK et ΔLNGFR de façon à ce que ces séquences soient intégrées au génome des cellules hôtes.

La composition cellulaire et le nombre final de cellules dépendront du poids du patient. En plus des lymphocytes T, des cellules NK et des taux résiduels de monocytes et de lymphocytes B peuvent être présents.

Excipient à effet notoire

Chaque poche contient environ 13,3 mmol (305,63 mg) de sodium par dose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.FORME PHARMACEUTIQUE

Dispersion pour perfusion.

Dispersion congelée de couleur blanc cassé opaque.

4.INFORMATIONS CLINIQUES

4.1Indications thérapeutiques

Zalmoxis est indiqué en traitement adjuvant lors de greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) haploidentiques chez les patients adultes présentant des hémopathies malignes à haut risque (voir la rubrique 5.1).

4.2Posologie et mode d'administration

Zalmoxis doit être administré sous la supervision d'un médecin expérimenté dans la GCSH pour les hémopathies malignes.

Posologie

La dose recommandée est de 1 ± 0,2 x 107 cellules/kg , administrée par perfusion intraveineuse 21-49 jours après la greffe, en l'absence de reconstitution immunitaire spontanée et/ou d'apparition d'une maladie du greffon contre l'hôte (Graft versus Host Disease, GvHD). Des perfusions supplémentaires sont administrées à intervalles d'environ un mois à quatre reprises au maximum, jusqu'à l’obtention d’un taux de lymphocytes T circulants supérieur ou égal à 100 par µl.

Après la GCSH haploidentiques, Zalmoxis ne doit pas être administré si, le taux de lymphocytes T circulants le jour de perfusion prévu, est ≥ 100 par µl, .

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité chez les enfants et les adolescents (âgés de moins de 18 ans) n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible. L'utilisation de Zalmoxis est par conséquent déconseillée chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.

Mode d'administration

Zalmoxis doit être administré exclusivement chez le patient pour lequel ce médicament spécifique est destiné, après une GCSH et est administré par perfusion intraveineuse.

Zalmoxis doit être perfusé par voie intraveineuse sur une période de 20-60 minutes. La totalité du volume de la poche doit être perfusée.

Si la perfusion doit être interrompue, elle ne doit pas être reprise si la poche de perfusion est restée à température ambiante (15 °C-30 °C) pendant plus de deux heures.

Précautions à prendre avant la manipulation ou l'administration du médicament

Avant la perfusion, il est indispensable que l'identité du patient soit vérifiée et qu’elle corresponde aux informations nominatives le concernant figurant sur l'étiquette de la poche de Zalmoxis et sur le certificat d'analyse (CA) qui l'accompagne.

La poche doit être sortie de l'azote liquide, placée dans un contenant à double enveloppe et décongelée dans un bain d'eau préchauffé à 37 °C. Une fois la dispersion cellulaire complètement décongelée, la poche est séchée, désinfectée et prête à être perfusée à la vitesse prescrite par le médecin. À la fin de la perfusion, la poche est rincée deux ou trois fois avec une solution de chlorure de sodium afin d'assurer une administration complète de Zalmoxis. La totalité du volume de la poche doit être perfusée.

4.3Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Reconstitution immunitaire définie par un taux de lymphocytes T circulants ≥ 100 par µl le jour de perfusion prévu après la GCSH haploidentique.

GvHD nécessitant un traitement immunosuppresseur systémique.

4.4Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Générales

Zalmoxis est un produit spécifique d’un patient donné qui ne doit en aucune circonstance être administré à d'autres patients. Il ne doit pas être administré dans les conditions suivantes :

a)infections nécessitant l'administration de ganciclovir(GCV) ou de valganciclovir(VCV) au moment de la perfusion ;

b)GvHD nécessitant un traitement immunosuppresseur systémique ;

c)traitement immunosuppresseur systémique en cours ou administration de facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) après la GCSH haploidentique.

Les patients dans la situation a) pourraient recevoir Zalmoxis 24 heures après l'arrêt du traitement antiviral ; ceux concernés par les points b) et c) pourraient recevoir Zalmoxis après une période de sevrage adéquate.

Zalmoxis 5-20 x 106 cellules/ml dispersion cellulaire pour perfusion contient 13,3 mmol (305,63 mg) de sodium par dose. Ceci doit être pris en compte pour les patients suivant un régime contrôlé en sodium.

À la fin de la perfusion de Zalmoxis, il est fortement recommandé de retirer l'étiquette située sur la poche du produit et de la placer dans le dossier du patient.

Le traitement doit être arrêté en cas de survenue d’un quelconque évènement de grade 3 à 4 lié à l’administration de Zalmoxis, ou d’un effet indésirable de grade 2 qui n’évolue pas en grade 1 ou en grade 0, dans les 30 jours suivant sa survenue.

Zalmoxis est fabriqué à partir de cellules sanguines de donneur. Bien que les donneurs aient été soumis à un dépistage préliminaire et soient indemnes de maladies infectieuses transmissibles, des précautions doivent être prises pendant la manipulation de Zalmoxis. Les professionnels de santé qui manipulent Zalmoxis doivent donc prendre des mesures de précaution appropriées (porter des gants et des lunettes) pour éviter une éventuelle transmission de maladies infectieuses.

Cas dans lesquels Zalmoxis ne peut être fourni/perfusé

Dans certaines circonstances, le patient peut ne pas être en mesure de recevoir Zalmoxis en raison de problèmes de fabrication.

Il peut y avoir des cas dans lesquels le médecin en charge du patient peut estimer qu’il est tout de même préférable d’administrer le traitement ou de sélectionner un traitement alternatif.

4.5Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée.

4.6Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes

Le risque de transmission virale verticale par excrétion du virus est en théorie négligeable, mais ne peut être exclu. Les femmes en âge de procréer doivent réaliser un test de grossesse (sérique ou urinaire) qui doit être négatif dans les 14 jours précédant le début du traitement. Les hommes et les femmes traités (ou à traiter) par Zalmoxis et leurs partenaires doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant et jusqu'à six mois après le traitement par Zalmoxis.

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de Zalmoxis chez la femme enceinte.

Aucune étude n'a été effectuée chez l'animal. Étant donné l'utilisation clinique prévue de ce médicament dans le contexte d'une greffe de moelle osseuse haploidentique, il est peu probable qu'un traitement soit nécessaire pendant la grossesse.

Par précaution, Zalmoxis ne doit pas être administré pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant aucune méthode de contraception.

Il a été montré que les cellules de Zalmoxis peuvent rester dans la circulation pendant des années après la dernière administration. En cas de grossesse après un traitement par Zalmoxis, aucun effet indésirable sur la grossesse et le fœtus en développement n'est attendu, parce que les lymphocytes ne traversent pas la barrière placentaire.

Allaitement

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de Zalmoxis pendant l’allaitement. Les cellules immunitaires sont excrétées dans le lait maternel en faibles quantités.

Il est recommandé de ne pas allaiter pendant ou après le traitement par Zalmoxis.

Fertilité

Il n'existe pas de données sur l'effet du traitement par Zalmoxis sur la fertilité. Toutefois, les protocoles de conditionnement myéloablatif effectués lors d'une greffe de moelle osseuse haploidentique sont impliqués dans la stérilité.

4.7Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Zalmoxis n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Les propriétés pharmacologiques du médicament ne laissent prévoir aucun effet défavorable sur ces activités. L'état clinique du patient et le profil des effets indésirables de Zalmoxis doivent être pris en compte lorsque l'aptitude du patient à réaliser des tâches nécessitant des capacités de jugement, motrices ou cognitives est nécessaire.

4.8Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Dans l'étude clinique TK007, 30 patients présentant des hémopathies malignes à haut risque ayant reçu une GCSH, ont reçu Zalmoxis une fois par mois, jusqu'à un maximum de quatre perfusions.

L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté par les patients traités par Zalmoxis dans l'essai clinique TK007 était une GvHD aiguë.

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables relevés pendant l'étude clinique TK007 sont répertoriés dans le tableau 1 par classe de systèmes d'organes et par fréquence de survenue.

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 1. Effets indésirables de Zalmoxis enregistrés pendant l'étude TK007

 

Fréquence et effets indésirables

 

Classes de systèmes d’organes

 

 

 

Très fréquent

 

Fréquent

 

 

 

( ≥ 1/10)

 

( ≥ 1/100,< 1/10)

 

 

 

 

Tumeurs bénignes, malignes et non

 

 

Trouble lymphoprolifératif

précisées (incl kystes et polypes)

 

 

post-transplantation

Affections du système immunitaire

GvHDaiguë (chez 33 % des

 

GvHD chronique

patients)

 

 

 

 

Affections gastro-intestinales

 

 

Hémorragie intestinale

Affections hépatobiliaires

 

 

Insuffisance hépatique

 

 

 

 

 

 

 

Neutropénie fébrile

Affections hématologiques et du

 

 

Diminution de

 

 

l'hémoglobine

système lymphatique

 

 

 

 

Diminution de la numération

 

 

 

 

 

 

plaquettaire

Infections et infestations

 

Bronchite

 

 

 

Troubles généraux et anomalies au site

 

Pyrexie

d'administration

 

 

 

Description d'effets indésirables particuliers

Dans l'ensemble, des épisodes aigus de GvHD sont survenus chez 10 patients (33 %), le temps médian d'apparition étant de 90 jours après la GSCH et 42 jours après la dernière perfusion de cellules de Zalmoxis. La sévérité de la GvHD aiguë était de grade 1 dans un cas (3 %), de grade 2 dans sept cas (23 %), de grade 3 dans un cas (3 %) et de grade 4 dans un cas (3 %). Tous les événements de GvHD aiguë ont complètement été résolus après une durée médiane de 12 jours. Seul un patient (3 %) a été victime d'une GvHD chronique extensive, qui est survenue 159 jours après la GSCH et 129 jours après la dernière perfusion et a complètement disparu après 107 jours. Aucun décès ni aucune complication à long terme associé à la GvHD, n'a été constaté. Les événements de GvHD aiguë et chronique n'ont touché que des patients qui avaient obtenu une reconstitution immunitaire.

Pour traiter la GvHD liée à Zalmoxis par activation du gène suicide, les patients ont reçu du Ganciclovir (GCV) par voie intraveineuse ou du Valganciclovir (VCV) par voie orale, pour des raisons de commodité pour les patients. Tous les signes et symptômes de GvHD aiguë et chronique extensive de grade 2 à 4 se sont totalement dissipés après une durée médiane de traitement par GCV ou VCV de 15 jours. Un patient atteint de GvHD aiguë de grade 1 n'a reçu aucun traitement. Chez sept patients, il a été nécessaire d'ajouter un traitement immunosuppresseur constitué de stéroïdes, de mycophénolate et/ou de cyclosporine.

Population pédiatrique

Aucun groupe pédiatrique spécifique n'a été étudié jusqu'à présent. Seul un patient de sexe masculin de 17 ans souffrant d'un lymphome lymphoblastique T a été traité au moyen de deux perfusions de Zalmoxis dans l'essai TK007. Aucun effet indésirable n'a été rapporté chez ce patient.

Autres populations spéciales

Dans l'étude clinique TK007, seule une femme de 66 ans a été traitée au moyen d'une perfusion de Zalmoxis. La patiente n'a été victime d'aucun effet indésirable. Aucune conclusion sur l'utilisation de Zalmoxis chez les patients âgés de 65 ans et plus, n'a été tirée.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9Surdosage

Les symptômes du surdosage ne sont pas connus. En cas de surdosage, une surveillance étroite des signes et symptômes d'effets indésirables doit être instaurée et un traitement symptomatique approprié être mis en place immédiatement.

5.PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : autres agents antinéoplasiques, code ATC : non encore attribué

Mécanisme d'action

Le mécanisme d'action principal de Zalmoxis repose sur sa capacité à favoriser la prise de la greffe et à stimuler la reconstitution immunitaire.

Zalmoxis est constitué de lymphocytes T de donneur, génétiquement modifiés, pour exprimer le gène HSV-TKMut2 qui est un gène suicide. Ceci permet de tuer de façon sélective les cellules en division

par l’administration du promédicament GCV, qui est phosphorylé en un analogue triphosphate actif par un procédé enzymatique par la HSV-TK. Le GCV triphosphate inhibe de façon compétitive l'incorporation de la désoxyguanosine triphosphate (dGTP) à l'ADN en cours d’élongation, tuant ainsi les cellules prolifératives.

En cas de GvHD, du GCV /VCV sera administré. Les lymphocytes T transduits activés causant la GvHD doivent convertir le GCV en sa forme toxique qui conduit à leur apoptose. Cette stratégie permet de cibler directement les lymphocytes T à l'origine de la GvHD.

Effets pharmacodynamiques

Dans l'ensemble, les 30 patients traités dans l'étude clinique TK007 ont reçu leur première perfusion de cellules de Zalmoxis après un temps médian de 43 jours à compter de la GCSH. L'intervalle de temps médian entre la première perfusion et les perfusions suivantes de cellules de Zalmoxis était de 30 jours.

Les patients qui ont obtenu une reconstitution immunitaire ont atteint un nombre de lymphocytes CD3+ ≥ 100/µl 77 jours (temps médian) après la GCSH.

En particulier, au moment de la reconstitution immunitaire, les cellules de Zalmoxis représentent une forte proportion des lymphocytes circulants; alors qu’au cours des mesures ultérieures, cette proportion se réduit progressivement et le nombre de lymphocytes non transduits provenant des précurseurs issus du donneur, augmente. Un an après l'administration de Zalmoxis, le répertoire de lymphocytes T nouvellement reconstitués est dominé par les cellules non transduites issues du donneur montrant un profil polyclonal comparable à celui des personnes en bonne santé.

Efficacité et sécurité cliniques

Zalmoxis a été évalué dans une étude clinique de phase I/II (TK007) menée sur des patients adultes souffrant d'hémopathies malignes à risque élevé de rechute et qui ont reçu une greffe de cellules souches provenant d'un donneur haploidentique (différences au niveau du système HLA . Les hémopathies malignes à haut risque traitées par Zalmoxis incluaient la leucémie aiguë myéloïde (LAM), la LAM secondaire, la leucémie aiguë lymphoïde, le syndrome myélodysplasique et le lymphome non hodgkinien.

Le plan de traitement consistait en l'administration de lymphocytes T génétiquement modifiés (taux de 1 x 106 à 1 x 107 cellules/kg poids corporel) issus du donneur. Les objectifs principaux de l'étude TK007 étaient d'évaluer l'incidence et le temps de la reconstitution immunitaire, définie par une numération de CD3+ circulants ≥ 100/µl lors de deux observations consécutives, ainsi que l'incidence de la GvHD et la réponse au GCV. Les critères pour recevoir des perfusions de Zalmoxis incluaient l'absence de reconstitution immunitaire ainsi que l’absence de GvHD.

Sur les 30 patients recevant Zalmoxis, 23 (77 %) ont bénéficié d'une reconstitution immunitaire, le temps médian étant de 31 jours après la première perfusion. Une mortalité sans rechute (non-relapse mortality, NRM) de 17 % a été rapportée pour les patients qui ont obtenu une reconstitution immunitaire, 35 % de ces patients étant indemnes de maladie à 5 ans et 34 % en vie à 10 ans.

Les résultats des analyses appariées qui comprenaient 36 patients Zalmoxis (22 de l’essai TK007 et 14 de l’essai en cours de phase III TK008) et 127 patients témoins, ont montré que les patients traités par Zalmoxis ayant survécu les 3 premières semaines suivant la greffe sans rechute ont tiré un bénéfice en termes de survie globale à 1 an (SG) (40 % contre 51 % (p = 0,03)) et de NRM à 1 an (42 % contre 23 % (p = 0,04)). Aucune différence statistiquement significative n'a été observée en termes de survie sans leucémie et de risque de rechute.

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Zalmoxis dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le cas suivant : traitement adjuvant lors de greffe de cellules hématopoïétiques (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie que des preuves supplémentaires concernant ce médicament sont attendues.

L'Agence européenne des médicaments réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament au moins chaque année et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.

5.2Propriétés pharmacocinétiques

En raison de la nature et de l'utilisation prévue de ce produit, les études conventionnelles de pharmacocinétique, notamment en ce qui concerne l'absorption, la distribution, le métabolisme et l'excrétion, ne sont pas applicables.

5.3Données de sécurité préclinique

Aucune étude conventionnelle de toxicologie, cancérogenèse, mutagénicité et toxicité pour la reproduction n'a été effectuée.

Les données de sécurité non clinique obtenues dans deux modèles d'animaux immunodéficients pour la GvHD n'ont mis en évidence aucun danger particulier pour l'être humain, mais n'ont permis qu'une évaluation très limitée de la sécurité. L'évaluation in vitro du potentiel oncogène indique que le risque de transformation maligne est faible.

6.DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1Liste des excipients

Chlorure de sodium

Sérum-albumine humaine

Diméthylsulfoxyde

6.2Incompatibilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

6.3Durée de conservation

18 mois en cas de conservation dans de la vapeur d'azote liquide.

Le produit doit être administré immédiatement après sa décongélation. La durée et les conditions de conservation pendant l'utilisation ne doivent pas dépasser deux heures à température ambiante

(15 °C-30 °C).

6.4Précautions particulières de conservation

À conserver dans de la vapeur d'azote liquide.

6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur et équipement spécial pour l'utilisation, l'administration ou la greffe

Une dose thérapeutique individuelle dans une poche de congélation en éthylène-acétate de vinyle de 50-500 ml, dans une poche en plastique placée dans une boîte métallique.

6.6Précautions particulières d'élimination et manipulation

Zalmoxis est un médicament spécifique à un patient donné. L’identité du patient doit être vérifiée et correspondre aux informations nominatives du donneur avant la perfusion.

Zalmoxis est obtenu à partir de cellules sanguines de donneur. Bien que les donneurs aient été soumis à un dépistage préliminaire et soient indemnes de maladies infectieuses transmissibles, des précautions doivent être prises pendant la manipulation de Zalmoxis (voirrubrique 4.4).

Ce médicament contient des cellules génétiquement modifiés. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux recommandations locales en matière de biosécurité pour ce type de produit.

Les surfaces et les matériaux susceptibles d’avoir été en contact avec Zalmoxis doivent être décontaminés à l'aide d'un désinfectant approprié.

7.TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

MolMedS.p.A.

Via Olgettina 58 20132 Milan Italie +39-02-212771 +39-02-21277220

e-mail : info@molmed.com

8.NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/16/1121/001

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION

10.DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

Commentaires

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Aide
  • Get it on Google Play
  • À propos
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    médicaments délivrés sur ordonnance répertoriés