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Zalviso (sufentanil) – Résumé des caractéristiques du produit - N01AH03

Updated on site: 11-Oct-2017

Nom du médicamentZalviso
Code ATCN01AH03
Substancesufentanil
FabricantGrunenthal GmbH

1.DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Zalviso 15 microgrammes, comprimés sublinguaux

2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé sublingual contient 15 microgrammes de sufentanil (sous forme de citrate).

Excipient(s) à effet notoire :

Chaque comprimé sublingual contient 0,074 mg de laque aluminique de jaune orangé FCF (E110).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sublingual.

Les comprimés sublinguaux de Zalviso sont des comprimés cylindriques plats de 3 mm de diamètre et de couleur orange.

4.DONNÉES CLINIQUES

4.1Indications thérapeutiques

Zalviso est indiqué chez l’adulte dans le traitement des douleurs aiguës postopératoires modérées à sévères.

4.2Posologie et mode d’administration

Zalviso doit uniquement être administré en milieu hospitalier. Zalviso doit être prescrit uniquement par des médecins expérimentés dans la prise en charge par traitement opioïde, en particulier la gestion des effets indésirables des opioïdes tels que la dépression respiratoire (voir rubrique 4.4).

Posologie

Les comprimés sublinguaux de Zalviso doivent être auto-administrés par le patient en réponse à la douleur à l’aide du dispositif d’administration. Le dispositif d’administration de Zalviso est conçu pour délivrer un seul comprimé sublingual de 15 microgrammes de sufentanil, à la demande du patient, avec un intervalle minimum de 20 minutes entre les doses (intervalle de verrouillage) et pendant une période maximale de 72 heures, correspondant à la durée de traitement recommandée la plus longue. Voir rubrique « Mode d’administration ».

Patients âgés

Aucune étude spécifique n’a été menée sur l’utilisation de comprimés sublinguaux de sufentanil chez les patients âgés. Dans les études cliniques, environ 30 % des patients inclus étaient âgés de 65 à

75 ans. La tolérance et l’efficacité chez les patients âgés étaient similaires à celles observées chez les adultes plus jeunes (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique ou rénale

Aucune étude spécifique n’a été menée sur l’utilisation de comprimés sublinguaux de sufentanil chez les patients atteints d’insuffisance hépatique ou rénale. Il existe peu de données sur l'utilisation du sufentanil chez ces patients. Zalviso doit être administré avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère ou une insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

La tolérance et l’efficacité de Zalviso chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

Pour administration par voie sublinguale uniquement.

Les comprimés sublinguaux de Zalviso doivent être auto-administrés à l’aide du système d’administration Zalviso, qui doit uniquement être activé par le patient en réponse à la douleur (voir rubrique 6.6).

Le comprimé sublingual délivré doit se dissoudre sous la langue, et ne doit pas être écrasé, mâché ou avalé. Il est recommandé aux patients de ne pas manger ou boire et de parler le moins possible au cours des 10 minutes suivant chaque administration de Zalviso.

La quantité maximale de sufentanil pouvant être délivrée par le dispositif d’administration Zalviso en une heure est de 45 microgrammes (3 doses).

En cas d’utilisation répétée maximale par le patient, une cartouche durera 13 heures et 20 minutes. Des cartouches supplémentaires de Zalviso peuvent être utilisées si nécessaire.

Pour les instructions d’assemblage et de manipulation du dispositif d’administration Zalviso avant utilisation, voir rubrique 6.6.

4.3

Contre-indications

-

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

-

Dépression respiratoire significative.

4.4

Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Dépression respiratoire

Le sufentanil peut entraîner une dépression respiratoire dont le degré/la sévérité est dose-dépendant. Les effets respiratoires du sufentanil doivent être évalués en surveillant les paramètres cliniques, par exemple la fréquence respiratoire, le niveau de sédation et la saturation en oxygène. Les patients présentant une altération de la fonction respiratoire ou une réserve respiratoire réduite sont exposés à un risque plus élevé. La dépression respiratoire induite par le sufentanil peut être traitée par des antagonistes des opioïdes. L’administration répétée de l’antagoniste peut être nécessaire, car la durée de la dépression respiratoire peut être supérieure à la durée de l’effet de l’antagoniste (voir

rubrique 4.9).

Pression intracrânienne

Le sufentanil doit être utilisé avec prudence chez les patients risquant d’être particulièrement sensibles aux effets cérébraux de la rétention du CO2, par exemple les patients présentant des signes d’augmentation de la pression intracrânienne ou une altération de la conscience. Le sufentanil peut masquer l’évolution clinique des patients atteints d’un traumatisme crânien. Le sufentanil doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d’une tumeur cérébrale.

Effets cardiovasculaires

Le sufentanil peut provoquer une bradycardie. En conséquence, il doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des antécédents de bradyarythmie.

Le sufentanil peut provoquer une hypotension, en particulier chez les patients hypovolémiques. Des mesures adéquates doivent être prises pour maintenir une pression artérielle stable.

Insuffisance hépatique ou rénale

Le sufentanil est principalement métabolisé dans le foie et excrété dans l’urine et les fèces. La durée d’action peut être prolongée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique et rénale sévères. Peu de données existent sur l’utilisation de Zalviso chez ces patients. Les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée à sévère ou d'insuffisance rénale sévère doivent être surveillés attentivement afin de détecter les symptômes d’un surdosage de sufentanil (voir rubrique 4.9).

Risque d’abus et d’accoutumance

Le sufentanil présente un risque d’abus. Il convient d’en tenir compte lors de la prescription ou de l’administration de sufentanil en présence d’un patient ayant un risque accru de mésusage, d’abus ou d’usage détourné.

Les patients sous traitement opioïde chronique ou présentant une accoutumance aux opioïdes peuvent avoir besoin de doses analgésiques supérieures à celles que le dispositif d’administration Zalviso peut délivrer.

Effets gastro-intestinaux

Le sufentanil, en tant qu’agoniste du récepteur opioïde µ, peut ralentir la motilité gastro-intestinale. Par conséquent, Zalviso doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un risque d’iléus.

Le sufentanil, en tant qu’agoniste du récepteur opioïde µ, peut entraîner des spasmes du sphincter d’Oddi. Par conséquent, Zalviso doit être utilisé avec précaution chez les patients souffrant d’une affection des voies biliaires, y compris en cas de pancréatite aiguë.

Autres

Avant toute utilisation, le professionnel de santé doit s’assurer que les patients ont été correctement formés à l’utilisation du dispositif d’administration Zalviso de façon à pouvoir s’auto-administrer selon leur besoin les comprimés pour soulager leurs douleurs postopératoires. Seuls les patients capables de comprendre et de suivre les instructions d’utilisation du dispositif d’administration doivent utiliser Zalviso. Le professionnel de santé doit prendre en compte la capacité (par exemple visuelle ou cognitive) du patient à utiliser le dispositif correctement.

Excipients

Les comprimés sublinguaux de Zalviso contiennent le colorant azoïque laque aluminique de jaune orangé FCF (E110) susceptible de provoquer des réactions allergiques.

4.5Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Interaction avec l’enzyme du cytochrome P450-3A4

Le sufentanil est principalement métabolisé par l’enzyme CYP3A4 du cytochrome humain P450. Le kétoconazole, inhibiteur puissant du CYP3A4, peut augmenter de façon significative l’exposition systémique au sufentanil sublingual (augmentation de 19 % du taux plasmatique maximal [Cmax], augmentation de 77 % de l’exposition globale au principe actif [AUC]) et prolonger de 41 % le délai nécessaire pour atteindre la concentration maximale. Des effets similaires avec d’autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 (itraconazole, ritonavir, par ex.) ne peuvent être exclus. Toute modification du ratio efficacité/tolérance consécutif à l’augmentation de l’exposition serait compensée en pratique par une modification de la fréquence des prises (voir rubrique 4.2).

Dépresseurs du système nerveux central (SNC)

L’utilisation concomitante de dépresseurs du SNC, y compris de barbituriques, benzodiazépines, neuroleptiques ou autres opioïdes, de gaz halogénés ou d’autres dépresseurs du SNC non sélectifs (par ex. l’alcool) peut aggraver la dépression respiratoire.

Inhibiteurs de la monoamine-oxydase (MAO)

Il est généralement recommandé d’arrêter les inhibiteurs de la MAO 2 semaines avant le traitement par Zalviso, car une potentialisation importante et imprévisible des analgésiques opioïdes par les inhibiteurs de la MAO a été signalée.

Autres

L’interaction avec d’autres produits administrés par voie sublinguale ou avec des produits destinés à être libérés dans la bouche ou à avoir un effet au niveau de la cavité buccale n’a pas été évaluée. L’administration simultanée doit donc être évitée.

4.6Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Les données sur l’utilisation du sufentanil pendant la grossesse chez la femme sont insuffisantes pour évaluer des effets potentiellement délétères. Rien n’indique à ce jour que l’utilisation du sufentanil au cours de la grossesse augmente le risque d’anomalies congénitales.

Le sufentanil traverse la barrière placentaire.

Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Zalviso n’est pas recommandé au cours de la grossesse ni chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.

Allaitement

Le sufentanil est excrété dans le lait maternel quand il est administré par voie intraveineuse ; la prudence est donc requise quand Zalviso est administré à des femmes qui allaitent. L’allaitement n’est pas recommandé durant l’administration de sufentanil en raison du risque d’effets opioïdes ou de toxicité chez le nouveau-né/nourrisson allaité (voir rubrique 4.9).

Fertilité

Il n’existe pas de données concernant les effets du sufentanil sur la fertilité féminine ou masculine.

4.7Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le sufentanil a une influence importante sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients doivent être informés de ne pas conduire ou de ne pas utiliser de machines s’ils ressentent une somnolence, des étourdissements ou des troubles visuels pendant ou après le traitement par Zalviso. Les patients ne peuvent conduire des véhicules et utiliser des machines que si un délai suffisant s’est écoulé depuis la dernière administration de Zalviso.

4.8Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

L’effet indésirable le plus grave lié au sufentanil est la dépression respiratoire, pouvant aboutir à une apnée et à un arrêt respiratoire (voir rubrique 4.4).

D’après les données de sécurité combinées tirées de ces études cliniques, les nausées et les vomissements ont été les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (fréquence ≥ 1/10).

Liste des effets indésirables sous forme de tableau

Les effets indésirables identifiés soit lors des études cliniques, soit après la commercialisation d’autres médicaments contenant du sufentanil sont résumés dans le tableau ci-après. Les fréquences sont définies comme suit :

Très fréquent

≥ 1/10

Fréquent

≥ 1/100 et < 1/10

Peu fréquent

≥ 1/1 000 et < 1/100

Rare

≥ 1/10 000 et < 1/1 000

Très rare

< 1/10 000

Fréquence inconnue

ne peut être estimée sur la base des données disponibles

Classification

Très

Fréquent

Peu fréquent

Fréquence

MedDRA par classe

fréquent

 

 

inconnue

d’organe

 

 

 

 

Affections du système

 

 

Hypersensibilité*

Choc anaphylactique

immunitaire

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Affections

 

État confusionnel

Apathie*

 

psychiatriques

 

 

Nervosité*

 

Affections du système

 

Sensation

Somnolence

Convulsions

nerveux

 

vertigineuse

Paresthésie,

Coma

 

 

Céphalée

Ataxie*

 

 

 

Sédation

Dystonie*

 

 

 

 

Hyperréflexie*

 

Affections oculaires

 

 

Troubles visuels

Myosis

Affections cardiaques

 

Fréquence

Fréquence

 

 

 

cardiaque

cardiaque

 

 

 

augmentée

diminuée*

 

Affections vasculaires

 

Pression artérielle

 

 

 

 

augmentée

 

 

 

 

Pression artérielle

 

 

 

 

diminuée

 

 

Affections

 

Dépression

Apnée

Arrêt respiratoire

respiratoires,

 

respiratoire

 

 

thoraciques et

 

 

 

 

médiastinales

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Affections

Nausées

Constipation

Bouche sèche

 

gastro-intestinales

Vomissement

Dyspepsie

 

 

Affections de la peau

 

Prurit

Hyperhidrose

Érythème

et du tissu

 

 

Rash

 

sous-cutané

 

 

Sécheresse

 

 

 

 

cutanée*

 

Affections

 

Spasmes

 

 

musculo-squelettiques

 

musculaires

 

 

et systémiques

 

involontaires

 

 

 

 

Contractions

 

 

 

 

fasciculaires*

 

 

 

 

 

 

 

Affections du rein et

 

Rétention urinaire

 

 

des voies urinaires

 

 

 

 

Troubles généraux et

Fièvre

 

Frissons

Syndrome de

anomalies au site

 

 

Asthénie

sevrage

d’administration

 

 

 

 

 

 

 

 

 

* voir la rubrique « Description des effets indésirables sélectionnés »

Description des effets indésirables sélectionnés

Après l’utilisation prolongée d’autres substances agissant sur le récepteur opioïde µ, des symptômes de sevrage ont été observés après un arrêt brutal du traitement.

Certains effets indésirables n’ont pas été observés au cours des essais cliniques menés avec Zalviso. Leur fréquence a été établie à partir des données provenant de l’administration de sufentanil par voie

intraveineuse : fréquents – contractions fasciculaires ; peu fréquents – hypersensibilité, apathie, nervosité, ataxie, dystonie, hyperréflexie, fréquence cardiaque diminuée et sécheresse cutanée.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Voir Annexe V

4.9Surdosage

Signes et symptômes

Un surdosage de sufentanil se manifeste par une exacerbation de ses effets pharmacologiques. Selon la sensibilité individuelle, le tableau clinique est déterminé par l’intensité de la dépression respiratoire. Cela peut aller de l’hypoventilation à l’arrêt respiratoire. D’autres symptômes possibles sont une perte de connaissance, un coma, un choc cardiovasculaire et une rigidité musculaire.

Conduite à tenir en cas de surdosage

La prise en charge du surdosage doit se concentrer sur le traitement des symptômes d’un agoniste du récepteur opioïde µ, incluant l’administration d’oxygène. L’attention doit être portée en premier lieu sur l’obstruction des voies respiratoires et la nécessité d’une ventilation assistée ou contrôlée.

Un antagoniste des opioïdes (par ex. naloxone) devrait être administré en cas de dépression respiratoire. Cela n’exclut pas d’autres mesures directes. Il est nécessaire de tenir compte de la durée d’action de l’antagoniste des opioïdes, car elle est plus courte que celle du sufentanil. Le cas échéant, l’antagoniste des opioïdes peut être administré de manière répétée ou en perfusion.

5.PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Anesthésiques opiacés, code ATC : N01AH03

Mécanisme d’action

Le sufentanil est un opioïde de synthèse puissant qui se fixe aux récepteurs opioïdes µ de façon hautement sélective. Le sufentanil a une action agoniste complète sur les récepteurs opioïdes µ. Le sufentanil n’induit pas de libération d’histamine. Tous les effets du sufentanil peuvent être

immédiatement et complètement bloqués par l’administration d’un antagoniste spécifique tel que la naloxone.

Effets pharmacodynamiques principaux

Analgésie

L’analgésie induite par le sufentanil serait associée à l’activation des récepteurs opioïdes µ principalement dans le SNC modulant les mécanismes impliqués dans la perception et dans la réponse à la douleur. Chez l’homme, la puissance est 7 à 10 fois plus élevée que le fentanyl et 500 à 1000 fois plus élevée que la morphine (par voie orale). La forte lipophilie du sufentanil permet de l’administrer par voie sublinguale et d’obtenir une survenue rapide de l’effet analgésique.

Effets pharmacodynamiques secondaires

Dépression respiratoire

Le sufentanil peut provoquer une dépression respiratoire (voir rubrique 4.4) et également supprimer le réflexe de toux.

Autres effets sur le SNC

Des doses élevées de sufentanil administrées par voie intraveineuse provoquent une rigidité musculaire, résultant probablement d’un effet sur la substance noire et le corps strié. Une activité hypnotique peut être mise en évidence par des altérations de l’EEG.

Effets gastro-intestinaux

Les concentrations plasmatiques analgésiques du sufentanil peuvent provoquer des nausées et des vomissements en stimulant la zone gâchette des chimiorécepteurs.

Les effets gastro-intestinaux du sufentanil comprennent une baisse de la motricité propulsive, une réduction des sécrétions et une augmentation du tonus musculaire (y compris des spasmes) des sphincters du tractus gastro-intestinal (voir rubrique 4.4).

Effets cardiovasculaires

De faibles doses de sufentanil administrées par voie intraveineuse, probablement en lien avec une activité de nature vagale (cholinergique), entraînent une légère bradycardie et une légère diminution de la résistance vasculaire systémique sans abaisser la pression artérielle de façon significative (voir rubrique 4.4).

La stabilité cardiovasculaire est aussi le résultat d’effets minimes sur la précharge cardiaque, le débit cardiaque et la consommation myocardique d’oxygène. Aucun effet direct du sufentanil sur la fonction myocardique n’a été observé.

Efficacité et sécurité cliniques

Analgésie

L’efficacité de Zalviso dans le cadre d’une analgésie contrôlée par les patients a été démontrée

dans 3 études cliniques de Phase III dans les douleurs aiguës nociceptives et viscérales postopératoires (douleurs post-chirurgicales après chirurgie abdominale ou orthopédique majeure) : 2 essais ont été menés en double aveugle contre placebo (Zalviso n = 430 patients ; placebo n = 161 patients) et

1 essai a été mené en ouvert contre comparateur actif (Zalviso n = 177 patients ; morphine n = 180 patients).

Les patients étaient traités par Zalviso à une posologie de 15 microgrammes de sufentanil par voie sublinguale selon les besoins, avec un intervalle minimum de verrouillage de 20 minutes entre les prises sur une période de 72 heures.

La supériorité par rapport au placebo a été démontrée dans les essais de phase III contre placebo sur le critère principal, soit la somme des différences entre les scores d’intensité de la douleur, pondérée en fonction du temps sur 48 heures (SPID48) par rapport à l’inclusion (p 0,001), et sur les critères secondaires du score SPID pondéré en fonction du temps (p 0,004), du soulagement total de la douleur (TOTPAR ; p 0,004), et de l’évaluation globale par les patients (p 0,007) sur 24, 48 et

72 heures. Après 48 heures, plus de la moitié des patients du groupe Zalviso rapportaient une réduction significative de la douleur dans ces études (taux de répondeurs à 30 %) (60 % pour la douleur viscérale, 54,9 % pour la douleur nociceptive).

Un pourcentage significativement plus élevé de patients (78,5 %) a évalué la méthode de contrôle de la douleur avec Zalviso comme « bonne » ou « excellente » par rapport à la méthode d’analgésie par morphine intraveineuse contrôlée par le patient (PCA IV) (65,5 %) (critère principal à 48 heures ;

p = 0,007). Dans les 3 études de Phase III, les patients ont rapporté un soulagement cliniquement significatif de la douleur au cours de la première heure de traitement par Zalviso (différence d’intensité de la douleur par rapport à la valeur initiale et réponse totale de la douleur > 1 sur l’échelle d’évaluation numérique). Zalviso a également été considéré comme plus facile à utiliser par les professionnels de santé (p = 0,017).

Dans l’étude contre comparateur actif, la durée moyenne entre les doses de Zalviso était approximativement deux fois plus longue par rapport à la morphine IV en PCA (approximativement 80 minutes contre environ 45 minutes) au cours des 48 premières heures.

Les patients traités par Zalviso pendant 48 à 72 heures au cours des trois études contrôlées ont utilisé un nombre très variable des 216 comprimés disponibles : la moyenne était de 49 comprimés par patient (écart de 8 à 153 comprimés) avec une majorité de patients (69,7 %) utilisant de 24 à

72 comprimés.

Dépression respiratoire

Les doses analgésiques de Zalviso ont entraîné des effets dépresseurs respiratoires chez certains patients au cours des études cliniques. Dans l’étude de Phase III contre comparateur actif, l’ampleur de la baisse de la saturation en oxygène a été comparable dans les groupes Zalviso et morphine IV en PCA. Toutefois, un pourcentage moins important (différence statistiquement significative) de patients a présenté des épisodes de désaturation en oxygène après l’administration de comprimés sublinguaux Zalviso (19,8 %) à l’aide du dispositif d’administration comparé au groupe morphine IV en PCA (30,0 %). Les études cliniques ont montré que le sufentanil administré par voie intraveineuse provoque moins de dépression respiratoire comparé à des doses équianalgésiques de fentanyl.

5.2Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Les propriétés pharmacocinétiques du sufentanil après administration sublinguale peuvent être décrites comme un modèle à trois compartiments avec absorption de premier ordre. Cette voie d’administration permet d’atteindre une biodisponibilité absolue plus élevée en évitant le métabolisme intestinal et l’effet de l’enzyme 3A4 lors du premier passage hépatique.

La biodisponibilité absolue moyenne après administration sublinguale unique de Zalviso était de 59 % comparé à une perfusion intraveineuse d’une minute par 15 microgrammes de sufentanil. En comparaison, la biodisponibilité de 9 % après une prise orale (déglutie) est considérablement inférieure. La biodisponibilité a diminué à 37,6 % dans les études cliniques après administrations répétées.

L’étude d’administration par voie buccale a montré que la biodisponibilité était augmentée à 78 % quand les comprimés étaient placés devant les incisives inférieures.

Les concentrations maximales (Cmax) de sufentanil sont atteintes approximativement 50 minutes après une dose unique ; cette durée est raccourcie à environ 20 minutes après des doses répétées. Lorsque Zalviso a été administré toutes les 20 minutes, les concentrations plasmatiques de l’état d’équilibre étaient atteintes après 13 doses.

Distribution

Le volume de distribution central après une administration intraveineuse de sufentanil est d’environ 14 litres et le volume de distribution à l’état d’équilibre est d’environ 350 litres.

Biotransformation

La biotransformation a lieu principalement dans le foie et l’intestin grêle. Chez l'homme, le sufentanil est principalement métabolisé par l’enzyme CYP3A4 du cytochrome P450 (voir rubrique 4.5). Le sufentanil est rapidement métabolisé en différents métabolites inactifs, les principales voies d’élimination étant la N-désalkylation et la O-désalkylation oxydatives.

Élimination

La clairance plasmatique totale après une administration unique par voie intraveineuse est d’environ 917 l/min.

Près de 80 % de la dose de sufentanil administrée par voie intraveineuse est excrétée en l’espace de 24 heures. Seulement 2 % de la dose est excrétée sous forme inchangée. La clairance n’est pas modifiée par l’origine ethnique, le sexe, les fonctions rénales ou hépatiques, ou les substrats concomitants du CYP3A4.

Les concentrations plasmatiques cliniquement significatives sont largement déterminées par le temps nécessaire pour que la concentration plasmatique en sufentanil passe de la Cmax, à 50 % de la Cmax après arrêt des doses (demi-vie contextuelle ou CST½) plutôt que par la demi-vie d’élimination terminale. Après une dose unique, la CST½ médiane était de 2,2 heures, pour atteindre une valeur médiane de 2,5 heures après doses multiples : l’administration par voie sublinguale prolonge donc considérablement la durée d’action associée à l’administration de sufentanil par voie intraveineuse (CST½ de 0,14 heure). Des valeurs similaires de CST½ ont été observées après des administrations aussi bien uniques que répétées, démontrant qu’il existe une durée d’action prévisible et constante après plusieurs administrations du comprimé sublingual.

Après administration unique d’un comprimé sublingual de 15 microgrammes de sufentanil, des demi-vies d’élimination terminale moyennes de l’ordre de 6 à 10 heures ont été observées. Après administrations multiples, une demi-vie d’élimination terminale moyenne plus longue pouvant atteindre 18 heures a été déterminée, en raison de concentrations plasmatiques de sufentanil plus élevées après des doses répétées et de la possibilité de quantifier ces concentrations sur une plus longue période.

Populations spécifiques

Insuffisance rénale

Une analyse pharmacocinétique de population des concentrations plasmatiques de sufentanil mesurées après l'utilisation de Zalviso chez des patients et des volontaires sains (n = 700), incluant 75 patients atteints d'insuffisance rénale modérée et 7 patients atteints d'insuffisance rénale sévère, n'a pas identifié la fonction rénale comme une covariable significative de la clairance. Cependant,compte tenu du nombre limité de patients atteints d'insuffisance rénale sévère dans l'étude, Zalviso doit être utilisé avec prudence chez ces patients (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

D'après l'analyse pharmacocinétique de population concernant Zalviso chez des patients et des volontaires sains (n = 700), ayant inclus 13 patients atteints d'insuffisance hépatique modérée et

6 patients atteints d'insuffisance hépatique sévère, la fonction hépatique n'a pas été identifiée comme étant une covariable significative de la clairance. Compte tenu du nombre limité de patients atteints d'insuffisance hépatique modérée à sévère, un effet potentiel du dysfonctionnement hépatique sur la clairance pourrait ne pas avoir été détecté. En conséquence, Zalviso doit être utilisé avec prudence chez ces patients (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Il n’existe aucune donnée pharmacocinétique concernant l’utilisation de Zalviso chez des patients pédiatriques.

Une quantité limitée de données pharmacocinétiques est disponible chez l’enfant après administration de sufentanil par voie intraveineuse.

Patients âgés

Aucune étude spécifique n’a été réalisée avec Zalviso chez les patients âgés. Les données pharmacocinétiques sur l’administration de sufentanil par voie intraveineuse n’ont pas mis en évidence de différences liées à l’âge. Dans les essais de phase III versus placebo, environ 20 % des patients inclus étaient des patients âgés (≥ 75 ans) et environ 30 % des patients inclus étaient âgés de 65 à

75 ans. L’analyse pharmacocinétique de population a montré un effet de l’âge se traduisant par une baisse de 27 % de la clairance chez les personnes âgées (plus de 65 ans). Cette baisse liée à l’âge était inférieure à la variabilité interindividuelle de 30-40 % observée lors de l’exposition au sufentanil. Cet effet n’est donc pas considéré comme cliniquement pertinent, en particulier parce que Zalviso est utilisé uniquement en fonction des besoins.

Pharmacocinétique de population

Lorsque les patients titraient eux-mêmes Zalviso pour obtenir l’effet analgésique, les concentrations plasmatiques en sufentanil atteignaient en moyenne 60-100 pg/ml sur deux jours d’utilisation, sans effet lié à l’âge, à l’indice de masse corporelle (IMC), ou à une insuffisance rénale ou hépatique légère à modérée.

Patients ayant un IMC > 30 kg/m2

L'analyse pharmacocinétique de population utilisant l'IMC comme covariable a montré que les patients ayant un IMC > 30 kg/m2 ont eu besoin d'administrations plus fréquentes.

5.3Données de sécurité préclinique

Toxicité après administrations répétées

Il a été démontré que le sufentanil induit des effets de type opioïde chez différents animaux de laboratoire (chien, rat, cobaye, hamster) à des doses supérieures à celles induisant l'analgésie et dans deux études après administrations répétées de comprimés sublinguaux de sufentanil administrés par voie buccale chez des hamsters dorés syriens.

Toxicité sur la reproduction

Le sufentanil n’a pas entrainé d’effet tératogène chez le rat et le lapin. Le sufentanil a entraîné une létalité embryonnaire chez le rat et le lapin ayant reçu pendant 10 à 30 jours de gestation des doses équivalentes à 2,5 fois la dose humaine en administration intraveineuse. L’effet embryolétal chez l’animal a été considéré comme secondaire à la toxicité observée chez les mères.

Aucun effet délétère n’a été observé au cours d’une autre étude chez le rat ayant reçu 20 fois la dose humaine maximale pendant la période d’organogenèse. Les effets précliniques n’ont été observés qu’après administration de doses significativement supérieures à la dose humaine maximale et sont par conséquent peu pertinents en pratique clinique.

Mutagénicité

Le test d’Ames n’a révélé aucune activité mutagène pour le sufentanil. Lors du test du micronoyau chez le rat femelle, des doses intraveineuses uniques de sufentanil allant jusqu’à 80 μg/kg (environ 2,5 fois la dose intraveineuse maximale chez l’Homme) n’ont entrainé aucune mutation chromosomique structurelle.

Cancérogénicité

Aucune étude de carcinogénicité n’a été réalisée avec le sufentanil.

Tolérance locale

Deux études de tolérance locale ont été menées dans la poche de la joue de hamster avec les comprimés sublinguaux de sufentanil. Ces études ont permis de conclure que les comprimés sublinguaux Zalviso n’ont pas ou peu d’effet irritant local.

6.DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1Liste des excipients

Mannitol (E421)

Hydrogénophosphate de calcium, anhydre

Hypromellose

Croscarmellose sodique

Acide stéarique

Stéarate de magnésium

Laque aluminique de jaune orangé FCF (E110)

6.2Incompatibilités

Sans objet.

6.3Durée de conservation

3 ans

6.4Précautions particulières de conservation

À conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de la lumière.

6.5Nature et contenu de l’emballage extérieur

Zalviso est conditionné en cartouches de polycarbonate contenant chacune 40 comprimés sublinguaux et est emballé dans un sachet en film polyester/PEBD/aluminium/PEBD avec absorbeur d’oxygène. Zalviso est disponible en boîtes de 1, 10 et 20 cartouches et en emballages multiples contenant 40

(2 boîtes de 20), 60 (3 boîtes de 20) et 100 (5 boîtes de 20) cartouches, équivalant respectivement à 40, 400, 800, 1600, 2400 et 4000 comprimés sublinguaux.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6Précautions particulières d’élimination et manipulation

La cartouche doit être utilisée exclusivement avec le dispositif d’administration Zalviso, constitué d’un appareil de contrôle et d’un distributeur pour assurer la bonne utilisation de ce système.

Une fois extraite de son sachet, la cartouche doit être placée immédiatement dans le dispositif d’administration Zalviso.

Le dispositif doit être utilisé conformément aux instructions du fabricant du dispositif.

Les instructions d’assemblage du dispositif d’administration Zalviso doivent être suivies avec soin par le professionnel de santé.

Le dispositif d’administration Zalviso ne doit pas être utilisé si un des composants est visiblement endommagé.

Le dispositif d’administration Zalviso entièrement chargé fonctionnera jusqu’à 72 heures sans recharge.

Après l’arrêt du traitement, le professionnel de santé doit retirer la cartouche du dispositif et toutes les cartouches inutilisées et/ou incomplètement utilisées doivent être éliminées par le professionnel de santé conformément aux lois et obligations locales concernant les stupéfiants. Tout autre déchet doit être éliminé conformément aux pratiques de l’établissement et à la réglementation locale en vigueur.

7.TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Grünenthal GmbH

Zieglerstr. 6

52078 Aachen

Allemagne

8.NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/15/1042/001

EU/1/15/1042/002

EU/1/15/1042/003

EU/1/15/1042/004

EU/1/15/1042/005

EU/1/15/1042/006

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 18 Septembre 2015

10.DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence Européenne des Médicaments http://www.ema.europa.eu.

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