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Zinplava (bezlotoxumab) – Résumé des caractéristiques du produit - J06BB21

Updated on site: 11-Oct-2017

Nom du médicamentZinplava
Code ATCJ06BB21
Substancebezlotoxumab
FabricantMerck Sharp

Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

1.DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

ZINPLAVA 25 mg/mL, solution à diluer pour perfusion

2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque mL de solution à diluer contient 25 mg de bezlotoxumab.

Un flacon de 40 mL contient 1 000 mg de bezlotoxumab.

Le bezlotoxumab est un anticorps monoclonal humain produit dans des cellules d’ovaires de hamster chinois par la technique de l’ADN recombinant. Il se lie à la toxine B de C. difficile.

Excipient à effet notoire :

Chaque mL de solution à diluer contient 0,2 mmol de sodium, correspondant à 4,57 mg de sodium. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion.

Liquide clair à moyennement opalescent, incolore à jaune pâle.

4.INFORMATIONS CLINIQUES

4.1Indications thérapeutiques

ZINPLAVA est indiqué dans la prévention des récidives d’infection à Clostridium difficile (ICD) chez les adultes à haut risque de récidive d’ICD (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1).

4.2Posologie et mode d’administration

Posologie

ZINPLAVA doit être administré au cours du traitement antibactérien de l'ICD (voir rubriques 4.4 et 5.1).

ZINPLAVA doit être administré en une perfusion intraveineuse unique de 10 mg/kg (voir ci-dessous et rubrique 6.6).

L’expérience avec ZINPLAVA est limitée à des patients n’ayant eu qu’un épisode d’ICD et une seule dose administrée (voir rubrique 4.4).

Populations particulières

Sujets âgés

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez le patient âgé de 65 ans et plus (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez l'insuffisant rénal (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez l'insuffisant hépatique (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de ZINPLAVA chez les patients âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

Administrer la solution diluée pour perfusion par voie intraveineuse sur une durée de 60 minutes en utilisant un filtre en ligne ou terminal stérile, apyrogène, à faible taux

d’absorption des protéines de 0,2 micron à 5 microns. ZINPLAVA ne doit pas être administré en injection rapide ou bolus intraveineux.

La solution diluée peut être perfusée à l'aide d'une voie centrale ou d'un cathéter périphérique.

ZINPLAVA ne doit pas être co-administré simultanément avec d'autres médicaments par la même voie de perfusion.

Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

4.3Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

ZINPLAVA n’est pas un traitement de l’ICD et n’a aucun effet sur l’épisode de l’ICD en cours. ZINPLAVA doit être administré pendant le traitement antibactérien de l’ICD. Il n’y a pas de données concernant l’efficacité de ZINPLAVA lorsqu’il est administré après les 10 à 14 jours de traitement antibactérien de l’ICD initiale.

ZINPLAVA ne doit pas être administré en injection rapide ou bolus intraveineux.

Il n’y a aucune expérience sur l’administration répétée de ZINPLAVA à des patients atteints d’ICD. Dans les essais cliniques, les patients atteints d’ICD n’ont reçu qu’une seule dose de ZINPLAVA (voir rubrique 5.1).

4.5Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Il n'a pas été réalisé d'études formelles d'interactions avec d’autres médicaments. Les anticorps monoclonaux thérapeutiques n’ont généralement pas d’interaction médicamenteuse potentielle significative, car ils n’agissent pas directement sur les enzymes du cytochrome P450 et ne sont pas des substrats des transporteurs hépatiques ou rénaux.

Les interactions médicamenteuses médiées par le bezlotoxumab sont peu probables car le bezlotoxumab cible une toxine exogène.

Un traitement concomitant antibactérien oral de référence de l’ICD est administré en même temps que ZINPLAVA.

4.6Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il existe des données limitées sur l’utilisation du bezlotoxumab chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence de toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). ZINPLAVA ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que la situation clinique de la femme ne justifie le traitement par le bezlotoxumab.

Allaitement

On ne sait pas si le bezlotoxumab est excrété dans le lait maternel. Étant donné que les anticorps monoclonaux sont susceptibles d'être excrétés dans le lait maternel, une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit de s'abstenir du traitement par ZINPLAVA en prenant en compte l'importance de ZINPLAVA pour la mère.

Fertilité

Il n’existe pas de données cliniques concernant les effets potentiels du bezlotoxumab sur la fertilité. Aucune étude sur la fertilité n’a été menée chez l’animal. Aucune liaison du bezlotoxumab aux organes reproducteurs n'a été observée lors des études de réactivité tissulaire croisée, et aucun effet notable sur les organes reproducteurs mâle et femelle n’a été observé dans les études de toxicologie en doses répétées chez la souris (voir rubrique 5.3).

4.7Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le bezlotoxumab n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Le profil de sécurité de ZINPLAVA a été établi dans 2 études cliniques de phase 3. Les effets indésirables les plus fréquents après traitement par ZINPLAVA (rapportés chez ≥ 4 % des patients au cours des 4 premières semaines suivant la perfusion) ont été nausées, diarrhées, fièvre et céphalées. Ces effets indésirables ont été rapportés à une fréquence similaire chez les patients traités par placebo comparés aux patients traités par ZINPLAVA.

Liste tabulée des effets indésirables

Le tableau 1 présente les effets indésirables rapportés pendant les 4 semaines suivant la perfusion chez les patients traités par ZINPLAVA et listés par classe de systèmes d’organes. La fréquence des effets indésirables est définie comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de fréquence.

Tableau 1 : Effets indésirables avec ZINPLAVA

Classe de systèmes d’organes MedDRA

Fréquence

Effet(s) indésirable(s)

Affections du système nerveux

Fréquent

Céphalées

Affections gastro-intestinales

Fréquent

Nausées, diarrhées

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquent

Fièvre

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

Fréquent

Réactions liées à la perfusion†

† Voir la description des effets indésirables retenus ci-dessous.

Description de certains effets indésirables

Effets indésirables graves

Dans les études cliniques, des effets indésirables graves survenant dans les 12 semaines suivant la perfusion ont été rapportés chez 29 % des patients traités par ZINPLAVA et chez 33 % de ceux ayant reçu le placebo.

Réactions liées à la perfusion

Au total, 10 % des sujets du groupe ZINPLAVA versus 8 % des patients du groupe placebo ont présenté un ou plusieurs effets indésirables spécifiques à la perfusion le jour de la perfusion, ou le lendemain. Les effets indésirables spécifiques à la perfusion rapportés chez ≥ 0,5 % des patients recevant ZINPLAVA et à une fréquence supérieure à celle observée avec le placebo ont été nausées (3 %), fatigue (1 %), fièvre (1 %), sensations vertigineuses (1 %), céphalées (2 %), dyspnée (1 %) et hypertension (1 %). La plupart des patients ayant présenté un effet indésirable spécifique à la perfusion ont rapporté une réaction d'intensité maximale légère (78 %) ou modérée (20 %). La majorité des réactions se sont résolues dans les 24 heures suivant leur apparition.

Effets indésirables liés au système immunitaire

Dans une étude clinique de phase 1, des sujets sains ont reçu deux doses successives de 10 mg/kg de bezlotoxumab espacées de 12 semaines. Les effets indésirables après la seconde dose n’ont pas été significativement différents de ceux observés après la première dose et concordent avec les effets indésirables observés dans les deux essais de phase 3 (MODIFY I et MODIFY II ; voir rubrique 5.1), au cours desquels chaque patient a reçu une dose unique.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9Surdosage

Il n'existe pas de données cliniques concernant le surdosage de ZINPLAVA. Dans les études cliniques, des sujets sains ont reçu une dose allant jusqu'à 20 mg/kg, qui était généralement bien tolérée. En cas de surdosage, les patients doivent être étroitement surveillés à la recherche de signes ou symptômes d’effets indésirables, et un traitement symptomatique approprié doit être mis en place.

5.PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Anti-infectieux généraux à usage systémique, immunoglobulines spécifiques, Code ATC : J06BB21

Mécanisme d’action

Le bezlotoxumab est un anticorps monoclonal humain anti-toxine qui se lie à la toxine B de C. difficile avec une haute affinité et neutralise son activité. Le bezlotoxumab prévient la récidive d'ICD en stimulant l’immunité passive contre la toxine produite par la prolifération de spores persistantes ou nouvellement acquises de C. difficile.

Effets pharmacodynamiques

Microbiologie

Activité in vitro et in vivo

L'épitope de la toxine B auquel le bezlotoxumab se lie est conservé, bien que non identique, entre toutes les séquences connues de la toxine.

Essais cliniques

L'efficacité de ZINPLAVA (bezlotoxumab) a été évaluée lors de deux études cliniques de phase 3 (MODIFY I et MODIFY II) multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo dans lesquelles 810 patients ont été randomisés dans le bras bezlotoxumab et 803 dans le bras placebo. Le nombre de patients ayant terminé les études et inclus dans la population totale d’analyse [full analysis set (FAS)] était de 781 dans le groupe ZINPLAVA versus 773 dans le groupe placebo. Tous les patients ont reçu un traitement antibactérien concomitant de référence de l'ICD. La randomisation a été stratifiée par traitement antibactérien et selon le statut d’hospitalisation (hospitalisation vs traitement ambulatoire) au moment de l'inclusion dans l'étude. Les patients adultes présentaient un diagnostic confirmé d'ICD, défini par une diarrhée (émission d'au moins 3 selles liquides tel que défini dans le tableau de l’échelle de Bristol par les types 5 à 7, en 24 heures ou moins) et une culture toxigénique positive pour C. difficile réalisée à partir d'un échantillon de selles recueilli dans les 7 jours précédant l'inclusion dans l'étude.

Les patients ont reçu 10 à 14 jours d’un traitement antibactérien oral de l’ICD (métronidazole, vancomycine ou fidaxomicine, choisi par l’investigateur). Les patients sous vancomycine par voie orale ou fidaxomicine par voie orale pouvaient également avoir reçu du métronidazole par voie IV.

Une perfusion unique de ZINPLAVA ou placebo a été administrée avant la fin du traitement antibactérien et les patients ont été suivis pendant 12 semaines après la perfusion. Le jour de la perfusion de ZINPLAVA ou de placebo variait, depuis avant le début du traitement antibactérien jusqu’à 14 jours de traitement, avec une valeur médiane à 3 jours.

Les caractéristiques initiales des 781 patients recevant ZINPLAVA et des 773 patients recevant le placebo étaient généralement similaires entre les groupes de traitement. L'âge médian était de 65 ans, 85 % étaient de race blanche, 57 % étaient des femmes et 68 % étaient hospitalisés. La proportion de patients recevant du métronidazole par voie orale (48 %) ou de la vancomycine par voie orale (48 %) était similaire, et seulement 4 % ont reçu de la fidaxomicine comme traitement antibactérien de l’ICD.

Les taux de récidives d’ICD sont présentés dans le tableau 2.

Tableau 2 : taux de récidive d'ICD au cours des 12 semaines après la perfusion (MODIFY I et MODIFY II, full analysis set*)

ZINPLAVA et traitement de

Placebo et traitement de

Différence ajustée

 

référence

référence

Valeur p

 

 

(IC à 95 %)

Pourcentage (n/N)

Pourcentage (n/N)

 

 

16,5 (129/781)

26,6 (206/773)

-10,0 (-14,0 ; -6,0)

< 0,0001

n = nombre de patients dans la population d'analyse répondant au critère d'évaluation

N = nombre de patients inclus dans la population d'analyse

*

Full analysis set = sous-groupe constitué de l'ensemble des patients randomisés à l'exclusion de ceux : (i) n'ayant pas reçu

 

 

la perfusion du médicament à l'étude, (ii) n'ayant pas présenté de culture toxigénique positive locale pour C. difficile; (iii)

 

n’ayant pas reçu le traitement de référence défini au protocole dans le jour suivant la perfusion ; (iiii) non-conformité aux

BPC

Traitement antibactérien de référence (métronidazole, vancomycine ou fidaxomicine)

Valeur p unilatérale d'après la méthode de Miettinen et Nurminen stratifiée par protocole (MODIFY I et MODIFY II),

 

 

traitement antibactérien de référence (métronidazole vs vancomycine vs fidaxomicine) et statut d’hospitalisation

 

(hospitalisation vs traitement ambulatoire)

Le tableau 3 montre les résultats d’une analyse combinée, prévue de manière prospective, des taux de récidive d’ICD par sous-groupes prédéfinis de patients à haut risque de récidive d’ICD, au cours de

deux études de phase 3. Au total, 51 % étaient âgés de ≥ 65 ans, 29 % étaient âgés de ≥ 75 ans et 39 % avaient reçu au moins un traitement antibactérien par voie systémique au cours de la période de suivi de 12 semaines. Parmi eux, 28 % avaient présenté au moins un épisode d'ICD dans les six mois précédant l'épisode traité (18 % des patients avaient présenté un épisode, 7 % avaient présenté deux épisodes et quelques patients avaient présenté au moins 3 épisodes antérieurs). Vingt et un

(21) pourcent des patients étaient immunodéprimés et 16 % présentaient une forme clinique sévère d'ICD. Parmi les 976 sur 1 554 (62 %) patients pour lesquels la culture initiale des selles était positive pour C. difficile, une souche hypervirulente (ribotypes 027, 078 ou 244) a été isolée chez 22 % (217 sur 976 patients), chez lesquels le ribotype 027 était majoritaire (87 %, 189 sur 217 souches).

Ces patients présentaient des facteurs de risque principalement mais pas exclusivement associés à un risque accru de récidive d’ICD. Les résultats d’efficacité ne suggèrent pas de bénéfice de ZINPLAVA chez les patients sans facteurs de risque connus d’ICD.

Tableau 3 : taux de récidive d'ICD par sous-groupe de facteurs de risque (MODIFY I et MODIFY II, full analysis set*)

 

ZINPLAVA et

 

Placebo et

 

 

 

traitement de

 

 

traitement de

 

Caractéristique à l'inclusion

 

référence

référence

 

 

Différence (IC à 95 %)

 

Pourcentage (n/m)

 

Pourcentage

 

 

 

(n/m)

 

 

 

 

 

 

 

Age ≥ 65 ans

15,4 (60/390)

 

31,4 (127/405)

-16,0 (-21,7 ; -10,2)

 

 

 

 

 

 

Antécédent d'un ou plusieurs

25,0 (54/216)

 

41,1 (90/219)

-16,1 (-24,7 ; -7,3)

épisodes d'ICD au cours des 6

 

derniers mois

 

 

 

 

 

Immunodépression§

14,6 (26/178)

 

27,5 (42/153)

-12,8 (-21,7 ; -4,1)

 

 

 

 

 

ICD sévère

10,7 (13/122)

 

22,4 (28/125)

-11,7 (-21,1 ; -2,5)

 

 

 

 

 

 

Infection par une souche

21,6 (22/102)

 

32,2 (37/115)

-10,6 (-22,1 ; 1,3)

hypervirulente#

 

Infection par le ribotype 027

23,6 (21/89)

 

34,0 (34/100)

-10,4 (-23,0 ; 2,6)

 

 

 

 

 

 

n = nombre de patients du sous-groupe répondant au critère d'évaluation

 

 

 

m = nombre de patients du sous-groupe

*

Full analysis set = sous-groupe constitué de l’ensemble des patients randomisés à l’exclusion de ceux : (i) n'ayant pas reçu

 

 

la perfusion du médicament à l'étude, (ii) n'ayant pas présenté de culture toxigénique positive locale pour C. difficile ; (iii)

n’ayant pas reçu le traitement de référence défini au protocole dans le jour suivant la perfusion

Traitement antibactérien de référence (métronidazole, vancomycine ou fidaxomicine)

D'après la méthode de Miettinen et Nurminen sans stratification

§

D'après les pathologies ou médicaments reçus susceptibles d'entraîner une immunosuppression

Score de Zar ≥ 2

#

Souche hypervirulente parmi les suivantes : ribotypes 027, 078 ou 244

 

Dans les études, les taux de guérison clinique de l’épisode d’ICD en cours étaient comparables entre les bras de traitement.

Immunogénicité

L'immunogénicité de ZINPLAVA a été évaluée par électrochimiluminescence (ECL) dans MODIFY I et MODIFY II.

Après le traitement par ZINPLAVA dans MODIFY I et MODIFY II, aucun des 710 patients évaluables n'a montré un résultat positif pour les anticorps anti-bezlotoxumab anti-traitement. Bien que la posologie de ZINPLAVA consiste en une administration unique, l'immunogénicité du

bezlotoxumab suite à une seconde administration de 10 mg/kg, 12 semaines après la première dose, a été évaluée chez 29 sujets sains. Aucun anticorps anti-bezlotoxumab n'a été détecté après l'administration de la seconde dose.

Aucune donnée n’est disponible sur l’administration répétée de bezlotoxumab à des patients atteints d’ICD.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec ZINPLAVA dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique pour la prévention des récidives des infections à Clostridium difficile (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Le bezlotoxumab s’administre par voie intraveineuse et est donc immédiatement et totalement biodisponible. Après une dose unique par voie IV de 10 mg/kg de bezlotoxumab, les ASC(0-∞) et Cmax moyennes étaient respectivement de 53 000 µg.h/mL et 185 µg/mL chez des patients atteints d’ICD. Chez des sujets sains, l'exposition au bezlotoxumab a augmenté de façon quasi proportionnelle pour l'intervalle de doses allant de 0,3 à 20 mg/kg.

Distribution

La distribution extravasculaire du bezlotoxumab est limitée. Le volume moyen de distribution du bezlotoxumab est de 7,33 L (CV : 16 %).

Biotransformation

Le bezlotoxumab est catabolisé par des processus de dégradation des protéines ; le métabolisme ne contribue pas à sa clairance.

Élimination

L'élimination du bezlotoxumab de l'organisme se fait essentiellement par dégradation des protéines. La clairance moyenne du bezlotoxumab est de 0,317 L/jour (CV : 41 %) et la demi-vie terminale (t½) est d'environ 19 jours (28 %).

Populations particulières

Les effets de différentes covariables sur la pharmacocinétique du bezlotoxumab ont été évalués par une analyse de pharmacocinétique de population. La clairance du bezlotoxumab a augmenté avec le poids corporel ; les différences d'exposition qui en résultent ont été corrigées de façon adéquate par l'administration d'une dose calculée en fonction du poids.

Les facteurs suivants n'ont eu aucun effet cliniquement significatif sur l'exposition au bezlotoxumab et aucune adaptation de la dose n’a été requise : âge (18 à 100 ans), sexe, race, groupe ethnique, insuffisance rénale, insuffisance hépatique et existence de co-morbidités.

Insuffisance rénale

L'effet de l'insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du bezlotoxumab a été évalué chez des patients atteints d'une insuffisance rénale légère (DFGe 60 à < 90 mL/min/1,73 m2), modérée (DFGe 30 à < 60 mL/min/1,73 m2) ou sévère (DFGe 15 à < 30 mL/min/1,73 m2) ou d'insuffisance

rénale terminale (DFGe < 15 mL/min/1,73 m2) comparativement aux patients présentant une fonction

rénale normale (DFGe ≥ 90 mL/min/1,73 m2). Aucune différence cliniquement significative en termes d'exposition au bezlotoxumab n'a été mise en évidence entre les patients insuffisants rénaux et ceux présentant une fonction rénale normale.

Insuffisance hépatique

L'effet de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du bezlotoxumab a été évalué chez des patients atteints d'insuffisance hépatique (définie par la présence d'au moins 2 des caractéristiques suivantes : [1] albumine ≤ 3,1 g/dL ; [2] ALAT ≥ 2 X LSN ; [3] bilirubine totale ≥ 1,3 X LSN ; ou [4] maladie hépatique légère, modérée ou sévère selon l'indice de comorbidité de Charlson) comparativement aux patients présentant une fonction hépatique normale. Aucune différence cliniquement significative n'a été mise en évidence en termes d'exposition au bezlotoxumab entre les patients insuffisants hépatiques et ceux présentant une fonction hépatique normale.

Sujets âgés

L'effet de l'âge sur la pharmacocinétique du bezlotoxumab a été évalué chez des patients âgés de 18 à 100 ans. Aucune différence cliniquement significative n'a été mise en évidence en termes d'exposition au bezlotoxumab entre les patients âgés de 65 ans et plus et ceux âgés de moins de 65 ans.

5.3Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologie en administrations répétées n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Le potentiel génotoxique ou cancérogène n’ont pas été évalués.

Aucune étude de toxicologie sur le développement ou sur la reproduction chez l'animal n'a été menée avec le bezlotoxumab. Les études de toxicologie en administrations répétées chez la souris n'ont pas montré d'effet notable sur les organes reproducteurs mâle et femelle. Aucune liaison aux organes reproducteurs n'a été observée lors des études de réactivité tissulaire croisée.

6.DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1Liste des excipients

Acide citrique monohydraté (E330)

Acide pentétique

Polysorbate 80 (E433)

Chlorure de sodium

Citrate de sodium dihydraté (E331)

Eau pour préparations injectables

Hydroxyde de sodium (E524) (pour l'ajustement du pH).

6.2Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments, à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3Durée de conservation

Flacon non ouvert : 18 mois.

Solution pour perfusion : la stabilité physico-chimique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 24 heures entre 2°C et 8°C ou 16 heures à température ambiante (à 25°C ou en dessous). Ces délais incluent la conservation de la solution pour perfusion dans la poche IV pendant la durée de la perfusion. D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas

utilisé immédiatement, les durées de conservation en cours d’utilisation et les conditions avant utilisation sont de la responsabilité de l’utilisateur et ne doivent pas dépasser un total de 24 heures entre 2°C et 8°C ou 16 heures à température ambiante (à 25°C ou en dessous).

6.4Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur entre 2°C et 8°C. Ne pas congeler. Conserver le flacon dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique 6.3.

6.5Nature et contenu de l’emballage extérieur

Flacon en verre de Type I contenant une solution de 40 mL, muni d'un bouchon en chlorobutyle et d’un capuchon flip-off avec un opercule.

Chaque boîte contient un flacon.

6.6Précautions particulières d’élimination et manipulation

Préparation de la solution diluée

Préparer la solution diluée immédiatement après avoir retiré le(s) flacon(s) du réfrigérateur. Le(s) flacon(s) peut/peuvent aussi être conservé(s) jusqu'à 24 heures à température ambiante et à l'abri de la lumière avant la préparation de la solution diluée.

Vérifier le contenu du flacon à la recherche d’une décoloration ou de particules avant la dilution. ZINPLAVA est un liquide clair à moyennement opalescent, incolore à jaune pâle. Ne pas utiliser le flacon si la solution présente une décoloration ou contient des particules visibles.

Ne pas secouer le flacon.

Prélever le volume nécessaire du/des flacon(s) en fonction du poids du patient (en kg) puis le transférer dans une poche de perfusion IV contenant du chlorure de sodium injectable à 0,9 % ou du glucose injectable à 5 %, pour préparer une solution diluée de concentration finale comprise entre 1 mg/mL et 10 mg/mL. Mélanger doucement la solution diluée par inversion.

Jeter le(s) flacon(s) et le contenu non utilisé.

En cas de réfrigération de la solution diluée, laisser la poche de perfusion IV revenir à température ambiante avant utilisation.

Ne pas congeler la solution diluée.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7.TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Royaume-Uni

8.NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/16/1156/001

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation: {JJ mois AAAA}

10.DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu

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