Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Abilify Maintena (aripiprazole) – Sažetak opisa svojstava lijeka - N05AX12

Updated on site: 05-Oct-2017

Naziv lijekaAbilify Maintena
ATK šifraN05AX12
Tvararipiprazole
ProizvođačOtsuka Pharmaceutical Europe Ltd

1.NAZIV LIJEKA

Abilify Maintena 300 mg prašak i otapalo za suspenziju za injekciju s produljenim oslobađanjem

Abilify Maintena 400 mg prašak i otapalo za suspenziju za injekciju s produljenim oslobađanjem

Abilify Maintena 300 mg prašak i otapalo za suspenziju za injekciju s produljenim oslobađanjem u napunjenoj štrcaljki

Abilify Maintena 400 mg prašak i otapalo za suspenziju za injekciju s produljenim oslobađanjem u napunjenoj štrcaljki

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Abilify Maintena 300 mg prašak i otapalo za suspenziju za injekciju s produljenim oslobađanjem Jedna bočica sadrži 300 mg aripiprazola.

Abilify Maintena 400 mg prašak i otapalo za suspenziju za injekciju s produljenim oslobađanjem Jedna bočica sadrži 400 mg aripiprazola.

Abilify Maintena 300 mg prašak i otapalo za suspenziju za injekciju s produljenim oslobađanjem u napunjenoj štrcaljki

Jedna napunjena štrcaljka sadrži 300 mg aripiprazola.

Abilify Maintena 400 mg prašak i otapalo za suspenziju za injekciju s produljenim oslobađanjem u napunjenoj štrcaljki

Jedna napunjena štrcaljka sadrži 400 mg aripiprazola.

Nakon rekonstitucije, jedan ml suspenzije sadrži 200 mg aripiprazola.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Abilify Maintena 300 mg prašak i otapalo za suspenziju za injekciju s produljenim oslobađanjem Abilify Maintena 400 mg prašak i otapalo za suspenziju za injekciju s produljenim oslobađanjem Prašak i otapalo za suspenziju za injekciju s produljenim oslobađanjem

Abilify Maintena 300 mg prašak i otapalo za suspenziju za injekciju s produljenim oslobađanjem u napunjenoj štrcaljki

Abilify Maintena 400 mg prašak i otapalo za suspenziju za injekciju s produljenim oslobađanjem u napunjenoj štrcaljki

Prašak i otapalo za suspenziju za injekciju s produljenim oslobađanjem u napunjenoj štrcaljki

Prašak: bijele do gotovo bijele boje

Otapalo: bistra otopina

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Abilify Maintena je indiciran za terapiju održavanja u liječenju shizofrenije u odraslih bolesnika stabiliziranih na oralnom aripiprazolu.

4.2Doziranje i način primjene

Doziranje

Bolesnici koji nikad prije nisu uzimali aripiprazol moraju razviti podnošljivost na oralni aripiprazol prije nego što se započne liječenje lijekom Abilify Maintena.

Preporučena početna doza i doza održavanja lijeka Abilify Maintena je 400 mg.

Nije potrebno titrirati dozu ovog lijeka. Lijek treba primijeniti jedanput mjesečno kao jednu injekciju

(najranije 26 dana nakon prethodne injekcije).

Nakon prve injekcije liječenje treba nastaviti oralnim aripiprazolom od 10 mg do 20 mg tijekom 14 uzastopnih dana da bi se održale terapijske koncentracije aripiprazola tijekom započinjanja terapije.

Ako uz dozu od 400 mg nastanu nuspojave, potrebno je razmotriti smanjenje doze na 300 mg jedanput mjesečno.

Propuštene doze

 

Propuštene doze

Ako se propusti 2. ili 3. doza, a

Postupak

vrijeme proteklo od zadnje

 

injekcije je:

 

> 4 tjedna i < 5 tjedana

Injekciju treba primijeniti čim prije, a potom nastaviti prema

 

mjesečnom rasporedu injekcija.

> 5 tjedana

Uz sljedeću primijenjenu injekciju treba ponovno uvesti

 

istovremenu primjenu oralnog aripiprazola tijekom 14 dana, a

 

potom nastaviti prema mjesečnom rasporedu injekcija.

Ako se propusti 4. doza ili kasnije

Postupak

doze (tj., nakon što se postigne

 

stanje dinamičke ravnoteže), a

 

vrijeme proteklo od zadnje

 

injekcije je:

 

> 4 tjedna i < 6 tjedana

Injekciju treba primjeniti čim prije, a potom nastaviti prema

 

mjesečnom rasporedu injekcija.

> 6 tjedana

Uz sljedeću primijenjenu injekciju treba ponovno uvesti

 

istovremenu primjenu oralnog aripiprazola tijekom 14 dana, a

 

potom nastaviti prema mjesečnom rasporedu injekcija.

Posebne populacije

 

Starije osobe

Sigurnost i djelotvornost lijeka Abilify Maintena u liječenju shizofrenije u bolesnika u dobi od 65 godina ili starijih nije ustanovljena (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre. U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre, dostupni podaci nisu dovoljni da bi se mogle dati preporuke. U tih bolesnika koji zahtijevaju pažljivo doziranje, prednost se daje oralnoj formulaciji (vidjeti dio 5.2).

Poznati slabi CYP2D6 metabolizatori

U bolesnika za koje se zna da su slabi CYP2D6 metabolizatori, početna doza i doza održavanja treba biti 300 mg. Kad se istovremeno primjenjuju jaki inhibitori CYP3A4, dozu treba smanjiti na 200 mg

(vidjeti dio 4.5).

Prilagodbe doze zbog interakcija

Dozu je potrebno prilagoditi u bolesnika koji istovremeno uzimaju jake inhibitore CYP3A4 ili jake inhibitore CYP2D6 dulje od 14 dana. Ako se prekine primjena inhibitora CYP3A4 ili inhibitora

CYP2D6, dozu će možda biti potrebno povisiti na prethodnu dozu (vidjeti dio 4.5). U slučaju nuspojava unatoč prilagodbi doze lijeka Abilify Maintena, potrebno je ponovno procjeniti potrebu istovremene primjene inhibitora CYP2D6 ili CYP3A4.

Istovremenu primjenu induktora CYP3A4 s lijekom Abilify Maintena treba izbjegavati dulje od 14 dana zato što su koncentracije aripiprazola u krvi snižene i mogu biti ispod razine djelotvornosti (vidjeti dio 4.5).

Prilagodbe doze lijeka Abilify Maintena u bolesnika koji istovremeno uzimaju jake inhibitore CYP2D6, jake inhibitore CYP3A4 i/ili induktore CYP3A4 dulje od 14 dana

 

Prilagođena doza

 

 

Bolesnici koji uzimaju 400 mg lijeka Abilify Maintena

 

Jaki inhibitori CYP2D6 ili CYP3A4

300 mg

Jaki inhibitori CYP2D6 i CYP3A4

200 mg*

Induktori CYP3A4

Izbjegavati primjenu

Bolesnici koji uzimaju 300 mg lijeka Abilify Maintena

 

Jaki inhibitori CYP2D6 ili CYP3A4

200 mg*

Jaki inhibitori CYP2D6 i CYP3A4

160 mg*

Induktori CYP3A4

Izbjegavati primjenu

*Doze od 200 mg i 160 mg se mogu postići prilagođavanjem volumena injekcije samo ako se koristi Abilify Maintena prašak i otapalo za suspenziju za injekciju s produljenim oslobađanjem

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Abilify Maintena u djece i adolescenata u dobi od 0 do 17 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Abilify Maintena namijenjen je samo intramuskularnoj primjeni i ne smije se primjenjivati intravenski ili supkutano. Lijek smije primjenjivati samo zdravstveni djelatnik.

Abilify Maintena prašak i otapalo za suspenziju za injekciju s produljenim oslobađanjem

Suspenziju treba ubrizgati odmah nakon rekonstitucije, iako se može čuvati u bočici na temperaturi ispod 25 °C najviše 4 sata.

Abilify Maintena prašak i otapalo za suspenziju za injekciju s produljenim oslobađanjem u napunjenoj štrcaljki

Suspenziju treba ubrizgati odmah nakon rekonstitucije, iako se može čuvati u štrcaljki na temperaturi ispod 25 °C najviše 2 sata.

Suspenziju treba ubrizgati sporo, kao jednu injekciju (doza se ne smije podijeliti), u glutealni ili deltoidni mišić. Neophodan je oprez da bi se izbjegla nehotična injekcija u krvnu žilu.

Primjena u glutealni mišić

Igla koja se preporučuje za primjenu u glutealni mišić je hipodermalna sigurnosna igla od 38 mm i 22 gaugea. Kod pretilih bolesnika (indeks tjelesne mase > 28 kg/m2) treba uporabiti hipodermalnu

sigurnosnu iglu od 50 mm i 21 gaugea. Injekcije u glutealni mišić treba naizmjence davati u jedan pa u drugi glutealni mišić.

Primjena u deltoidni mišić

Preporučena igla za primjenu u deltoidni mišić je hipodermalna sigurnosna igla od 25 mm i 23 gaugea. Kod pretilih bolesnika treba uporabiti hipodermalnu sigurnosnu iglu od 38 mm i 22 gaugea. Injekcije u deltoidni mišić treba naizmjence davati u jedan pa u drugi deltoidni mišić.

Bočice s praškom i otapalom i napunjena štrcaljka su samo za jednokratnu primjenu.

Potpune upute za primjenu i rukovanje lijekom Abilify Maintena nalaze se u uputi o lijeku (informacije namijenjene zdravstvenim radnicima).

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Tijekom liječenja antipsihoticima, do poboljšanja kliničkog stanja bolesnika može proteći nekoliko dana do nekoliko tjedana. Tijekom cijelog tog razdoblja bolesnike treba pažljivo nadzirati.

Primjena u bolesnika u stanju akutne agitacije ili teškog psihotičnog stanja

Abilify Maintena se ne smije koristiti za liječenje stanja akutne agitacije ili teških psihotičnih stanja kad je potrebna trenutna kontrola simptoma.

Sklonost samoubojstvu

Pojava suicidalnog ponašanja svojstvena je psihotičkim bolestima, a u nekim je slučajevima to zabilježeno ubrzo nakon početka ili promjene antipsihotičke terapije, uključujući liječenje aripiprazolom (vidjeti dio 4.8). Antipsihotičko liječenje treba biti praćeno pažljivim nadzorom visokorizičnih bolesnika.

Kardiovaskularni poremećaji

Aripiprazol treba biti primjenjivan s oprezom u bolesnika s poznatom kardiovaskularnom bolešću (infarkt miokarda ili ishemijska bolest srca, zatajenje srca ili poremećaji provođenja u povijesti bolesti), cerebrovaskularnom bolešću, stanjima zbog kojih su bolesnici skloni hipotenziji (dehidracija, hipovolemija i liječenje antihipertenzivnim lijekovima) ili hipertenziji, uključujući ubrzanu ili malignu hipertenziju. Zabilježeni su slučajevi venske tromboembolije (VTE) kod primjene antipsihotičkih lijekova. Budući da bolesnici liječeni antipsihoticima često imaju stečene faktore rizika za VTE, potrebno je prepoznati sve moguće faktore rizika za VTE prije i tijekom liječenja aripiprazolom te poduzeti preventivne mjere (vidjeti dio 4.8).

Produljenje QT intervala

U kliničkim ispitivanjima liječenja oralnim aripiprazolom, incidencija produljenja QT intervala bila je usporediva s onom uz placebo. Aripiprazol treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s produljenjem QT intervala u obiteljskoj anamnezi (vidjeti dio 4.8).

Tardivna diskinezija

U kliničkim ispitivanjima u trajanju od godinu dana ili kraće, diskinezija povezana s liječenjem je manje često prijavljena nuspojava tijekom liječenja aripiprazolom. Ako se u bolesnika koji prima aripiprazol pojave znakovi i simptomi tardivne diskinezije, potrebno je razmotriti smanjenje doze ili prekid primjene (vidjeti dio 4.8). Ti se simptomi mogu s vremenom pogoršati ili se čak mogu razviti i nakon prekida liječenja.

Neuroleptički maligni sindrom (NMS)

NMS je potencijalno smrtonosni zbir simptoma povezan s antipsihotičkim lijekovima. U kliničkim su ispitivanjima zabilježeni rijetki slučajevi NMS-a tijekom liječenja aripiprazolom. Kliničke manifestacije NMS-a su hiperpireksija, ukočenost mišića, promijenjeno mentalno stanje i znakovi nestabilnosti autonomnog živčanog sustava (nepravilan puls ili krvni tlak, tahikardija, diaforeza i srčana disritmija). Dodatni znakovi mogu uključivati povišenu kreatin fosfokinazu, mioglobinuriju (rabdomiolizu) i akutno zatajenje bubrega. Međutim, zabilježene su i povišena kreatin fosfokinaza i rabdomioliza, koje nisu nužno povezane s NMS-om. Ako bolesnik razvije znakove i simptome koji ukazuju na NMS ili dobije neobjašnivu vrućicu bez dodatnih kliničkih znakova NMS-a, primjena antipsihotičkih lijekova mora se prekinuti, uključujući aripiprazol (vidjeti dio 4.8).

Napadaji

U kliničkim su ispitivanjima zabilježeni manje česti slučajevi napadaja tijekom liječenja aripiprazolom. Stoga aripiprazol treba primjenjivati s oprezom u bolesnika koji u anamnezi imaju napadaje ili imaju stanja povezana s napadajima (vidjeti dio 4.8).

Stariji bolesnici s psihozom povezanom s demencijom

Povećana smrtnost

U tri placebom kontrolirana ispitivanja oralnog aripiprazola u starijih bolesnika s psihozom povezanom s Alzheimerovom bolešću (n = 938; srednja vrijednost dobi: 82,4 godine; raspon: 56-99 godina), bolesnici liječeni aripiprazolom imali su povišen rizik od smrti u usporedbi s onima koji su primali placebo. Stopa smrti u bolesnika liječenih oralnim aripiprazolom bila je 3,5 % u

usporedbi s 1,7 % u skupini koja je primala placebo. Iako su uzroci smrti bili razni, većina smrti činila se ili kardiovaskularne (npr. zatajenje srca, iznenadna smrt) ili infektivne (npr. pneumonija) naravi (vidjeti dio 4.8).

Cerebrovaskularne nuspojave

U istim kliničkim ispitivanjima oralnog aripiprazola, u bolesnika su zabilježene cerebrovaskularne nuspojave (npr. moždani udar, tranzitorna ishemijska ataka), uključujući smrtne slučajeve, (srednja vrijednost dobi: 84 godina; raspon: 78-88 godina). U tim je ispitivanjima ukupno 1,3 % bolesnika liječenih oralnim aripiprazolom prijavilo cerebrovaskularne nuspojave u usporedbi s 0,6 % bolesnika koji su primali placebo. Navedena razlika nije bila statistički značajna. Međutim, u jednom od tih ispitivanja, ispitivanju fiksne doze, postojao je značajan odnos odgovor-doza za cerebrovaskularne nuspojave u bolesnika liječenih aripiprazolom (vidjeti dio 4.8).

Aripiprazol nije indiciran za liječenje bolesnika s psihozom povezanom s demencijom.

Hiperglikemija i šećerna bolest

Hiperglikemija, u nekim slučajevima krajnje visoka i povezana s ketoacidozom ili hiperosmolarnom komom ili smrću, zabilježena je u bolesnika liječenih atipičnim antipsihoticima, uključujući aripiprazol. Faktori rizika zbog kojih su bolesnici skloni teškim komplikacijama uključuju pretilost i šećernu bolest u obiteljskoj anamnezi. U kliničkim ispitivanjima s aripiprazolom nije bilo značajnih razlika u stopi incidencije nuspojava povezanih s hiperglikemijom (uključujući šećernu bolest) ili u abnormalnim laboratorijskim vrijednostima glikemije u usporedbi s placebom. Precizne procjene rizika od nuspojava povezanih s hiperglikemijom u bolesnika liječenih aripiprazolom i drugim atipičnim antipsihoticima nisu dostupne pa se ne mogu napraviti izravne usporedbe. Bolesnike liječene bilo kojim antipsihotikom, uključujući aripiprazol, treba promatrati zbog znakova i simptoma hiperglikemije (kao što su polidipsija, poliurija, polifagija i slabost), a bolesnike sa šećernom bolešću ili faktorima rizika za šećernu bolest treba redovito nadzirati zbog mogućeg pogoršanja kontrole glukoze (vidjeti dio 4.8).

Preosjetljivost

Uz aripiprazol mogu nastati reakcije preosjetljivosti, obilježene alergijskim simptomima.

Povećanje tjelesne težine

Povećanje tjelesne težine često se viđa u bolesnika sa shizofrenijom zbog primjene antipsihotika za koje se zna da uzrokuju povećanje tjelesne težine, komorbiditeta, nezdravog načina života i može dovesti do teških komplikacija. Povećanje tjelesne težine zabilježeno je nakon stavljanja lijeka u promet među bolesnicima kojima je bio propisan oralni aripiprazol. Kada je prisutno, obično se vidi u onih sa značajnim rizičnim čimbenicima kao što su šećerna bolesti, poremećaji štitne žlijezde ili pituitarni adenom u anamnezi. U kliničkim se ispitivanjima nije pokazalo da aripiprazol izaziva klinički značajno povećanje tjelesne težine (vidjeti dio 4.8).

Disfagija

Poremećaj motiliteta jednjaka i aspiracija povezani su s primjenom antipsihotičkih lijekova, uključujući aripiprazol. Aripiprazol treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s rizikom od aspiracijske pneumonije.

Patološko kockanje

Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeno je patološko kockanje u bolesnika kojima je bio propisan oralni aripiprazol, bez obzira na to jesu li i prije kockali. Bolesnici s patološkim kockanjem u anamnezi mogu biti pod povećanim rizikom i potrebno ih je pažljivo nadzirati (vidjeti dio 4.8).

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena ispitivanja interakcija lijeka Abilify Maintena. Sljedeće informacije dobivene su iz ispitivanja s oralnim aripiprazolom.

Zbog svog antagonističkog djelovanja na α1-adrenergičke receptore, aripiprazol može pojačati učinak određenih antihipertenzivnih lijekova. S obzirom na primarne učinke aripiprazola na središnji živčani sustav (SŽS), potreban je oprez kad se aripiprazol primjenjuje u kombinaciji s alkoholom ili drugim lijekovima koji djeluju na SŽS i čije se nuspojave, kao što je sedacija, preklapaju (vidjeti dio 4.8). Ako se aripiprazol primjenjuje istovremeno s lijekovima za koje se zna da uzrokuju produljenje QT intervala i poremećaj ravnoteže elektrolita, potreban je oprez.

Mogućnost da drugi lijekovi utječu na aripiprazol

Aripiprazol se metabolizira većim brojem puteva koji uključuju enzime CYP2D6 i CYP3A4, ali ne i enzime CYP1A. Stoga nije potrebna prilagodba doze u pušača.

Kinidin i drugi jaki inhibitori CYP2D6

U kliničkom ispitivanju oralnog aripiprazola u zdravih ispitanika, jaki inhibitor CYP2D6 (kinidin) povećao je AUC aripiprazola za 107 %, dok je Cmax ostao nepromijenjen. AUC dehidroaripiprazola, djelatnog metabolita, smanjio se za 32 %, a Cmax za 47 %. Drugi jaki inhibitori CYP2D6, kao što su fluoksetin i paroksetin, mogu očekivano imati slične učinke pa je stoga potrebno na sličan način sniziti dozu (vidjeti dio 4.2).

Ketokonazol i drugi jaki inhibitori CYP3A4

U kliničkim ispitivanjima oralnog aripiprazola u zdravih ispitanika, jaki inhibitor CYP3A4 (ketokonazol) povećao je AUC aripiprazola za 63 %, a Cmax za 37 %. AUC dehidroaripiprazola povećao se za 77 %, a Cmax za 43 %. U slabih CYP2D6 metabolizatora, istovremena primjena jakih inhibitora CYP3A4 može dovesti do viših koncentracija aripiprazola u plazmi u usporedbi s jakim CYP2D6 metabolizatorima (vidjeti dio 4.2). Kad se razmatra istovremena primjena ketokonazola ili drugih jakih inhibitora CYP3A4 s aripiprazolom, moguće koristi trebaju biti veće od mogućih rizika

za bolesnika. Drugi jaki inhibitori CYP3A4, kao što su itrakonazol i inhibitori proteaze HIV-a, mogu očekivano imati slične učinke pa je stoga potrebno na sličan način sniziti dozu (vidjeti dio 4.2). Nakon prekida primjene inhibitora CYP2D6 ili CYP3A4, dozu aripiprazola treba povisiti na dozu prije početka istovremene terapije. Kad se slabi inhibitori CYP3A4 (npr., diltiazem) ili CYP2D6 (npr., escitalopram) primjenjuju istovremeno s ovim lijekom, mogu se očekivati umjerena povećanja koncentracije aripiprazola u plazmi.

Karbamazepin i drugi induktori CYP3A4

Nakon istodobne primjene karbamazepina, jakog induktora CYP3A4, i peroranog aripiprazola bolesnicima sa shizofrenijom ili shizoafektivnim poremećajem, geometrijska srednja vrijednost Cmax aripiprazola bila je 68 %, a AUC-a 73 % niža u usporedbi s onima kad se oralni aripiprazol (30 mg) primjenjivao sam. Slično tome, geometrijska srednja vrijednost Cmax i AUC dehidroaripiprazola nakon istodobne primjene karbamazepina bila je 69 % odnosno 71 % niža od one nakon liječenja samo oralnim aripiprazolom. Istodobna primjena lijeka Abilify Maintena i drugih induktora CYP3A4 (kao što su rifampicin, rifabutin, fenitoin, fenobarbital, primidon, efavirenz, nevirapin i gospina trava) može očekivano imati slične učinke. Istodobnu primjenu induktora CYP3A4 s lijekom Abilify Maintena treba izbjegavati zato što su koncentracije aripiprazola u krvi snižene i mogu biti ispod razine učinkovitosti.

Valproat i litij

Kad su se valproat ili litij primjenjivali istodobno s aripiprazolom, nije bilo klinički značajne promjene u koncentracijama aripiprazola pa stoga nije potrebna prilagodba doze kad se valproat ili litij primjenjuju uz Abilify Maintena.

Mogućnost da aripiprazol utječe na druge lijekove

U kliničkim ispitivanjima, oralne doze aripiprazola od 10-30 mg na dan nisu imale značajnog učinka na metabolizam supstrata CYP2D6 (omjer dekstrometorfan/3-metoksimorfinan), CYP2C9 (varfarin), CYP2C19 (omeprazol) i CYP3A4 (dekstrometorfan). Osim toga, nije se pokazalo da bi aripiprazol i dehidroaripiprazol mogli mijenjati metabolizam posredovan enzimom CYP1A2 in vitro. Stoga nije vjerojatno da će Abilify Maintena uzrokovati klinički važne interakcije lijekova posredovane tim enzimima.

Kad se aripiprazol primjenjivao istodobno s lamotriginom, dekstrometorfanom, varfarinom, omeprazolom, escitalopramom ili venlafaksinom, nije bilo klinički važne promjene u koncentracijama tih lijekova. Stoga nije potrebna prilagodba doze ovih lijekova kad se primjenjuju istodobno s lijekom Abilify Maintena.

Serotoninski sindrom

Zabilježeni su slučajevi serotoninskog sindroma u bolesnika koji uzimaju aripiprazol, a mogući znakovi i simptomi ovog stanja mogu nastati osobito u slučajevima istodobne primjene s drugim serotonergičkim lijekovima, kao što su SSRI/SNRI, ili s lijekovima za koje se zna da povećavaju koncentracije aripiprazola (vidjeti dio 4.8).

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema odgovarajućih i dobro kontroliranih ispitivanja aripiprazola u trudnica. Zabilježene su kongenitalne anomalije; međutim, nije se mogao ustanoviti uzročno-posljedični odnos s aripiprazolom. Ispitivanja na životinjama ne isključuju moguću razvojnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Bolesnicama se mora savjetovati da obavijeste svog liječnika ako zatrudne ili namjeravaju zatrudnjeti tijekom liječenja lijekom Abilify Maintena. Zbog nedostatnih podataka o sigurnosti primjene u ljudi i bojazni izazvanih ispitivanjima reproduktivne toksičnosti na životinjama, ovaj se lijek ne smije primjenjivati tijekom trudnoće osim ako očekivana korist jasno opravdava moguće rizike za fetus.

Liječnici koji propisuju lijek trebaju biti svjesni dugotrajnih svojstava lijeka Abilify Maintena.

Novorođenčad izložena antipsihoticima (uključujući aripiprazol) tijekom trećeg tromjesečja trudnoće pod rizikom je od nuspojava uključujući ekstrapiramidalne simptome i/ili simptome ustezanja koji mogu biti različite težine i trajanja nakon porođaja. Zabilježeni su agitacija, hipertonija, tremor, somnolencija, respiratorni distres ili poremećaj hranjenja. Sukladno tome, novorođenčad treba pažljivo nadzirati (vidjeti dio 4.8).

Dojenje

Aripiprazol se izlučuje u majčino mlijeko u ljudi. Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja lijekom Abilify Maintena uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.

Plodnost

Na temelju podataka iz ispitivanja reprodutivne toksičnosti, aripiprazol nije narušio plodnost.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Aripiprazol može malo do umjereno utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima zbog mogućih učinaka na živčani i vidni sustav, kao što su sedacija, somnolencija, sinkopa, zamagljen vid, diplopija (vidjeti dio 4.8). Stoga bolesnicima treba savjetovati da ne upravljaju vozilima i strojevima sve dok se ne sazna koliko su podložni takvom utjecaju.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće opažene nuspojave zabilježene u ≥ 5 % bolesnika u dva dvostruko slijepa dugotrajna ispitivanja lijeka Abilify Maintena bile su povećanje tjelesne težine (9,0 %), akatizija (7,9 %), nesanica (5,8 %) i bol na mjestu injekcije (5,1 %).

Tablični popis nuspojava

Incidencija nuspojava povezanih s terapijom aripiprazolom prikazana je u tablici niže. Tablica se temelji na nuspojavama prijavljenima tijekom kliničkih ispitivanja i/ili primjene nakon stavljanja lijeka u promet.

Sve nuspojave navedene su prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti; vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (<10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane slijedom prema opadajućoj ozbiljnosti.

Učestalost nuspojava zabilježenih nakon stavljanja lijeka u promet ne može se odrediti jer su izvedene iz spontanih prijava. Posljedično tome, učestalost ovih nuspojava navodi se kao "nepoznata".

 

Često

Manje često

Nepoznato

 

 

 

 

Poremećaji

 

neutropenija,

leukopenija

krvi i limfnog

 

anemija,

 

sustava

 

trombocitopenija,

 

 

 

smanjen broj neutrofila,

 

 

 

smanjen broj bijelih krvnih

 

 

 

stanica

 

 

Često

Manje često

Nepoznato

 

 

 

 

Poremećaji

 

preosjetljivost

alergijska reakcija (npr.

imunološkog

 

 

anafilaktička reakcija,

sustava

 

 

angioedem uključujući otečen

 

 

 

jezik, edem jezika, edem lica,

 

 

 

svrbež i urtikariju)

Endokrini

 

snižen prolaktin u krvi

dijabetička hiperosmolarna

poremećaji

 

hiperprolaktinemija

koma,

 

 

 

dijabetička ketoacidoza

Poremećaji

povećana

hiperglikemija,

anoreksija,

metabolizma i

tjelesna težina,

hiperkolesterolemija,

hiponatremija

prehrane

šećerna bolest,

hiperinzulinemija,

 

 

smanjena

hiperlipidemija,

 

 

tjelesna težina

hipertrigliceridemija,

 

 

 

poremećaj apetita

 

Psihijatrijski

agitacija,

suicidalna ideacija,

izvršeno samoubojstvo,

poremećaji

anksioznost,

psihotični poremećaj,

pokušaj samoubojstva,

 

nemir,

halucinacija,

patološko kockanje,

 

nesanica

deluzije,

nervoza

 

 

hiperseksualnost,

agresivnost

 

 

panična reakcija,

 

 

 

depresija,

 

 

 

afektivna labilnost,

 

 

 

apatija,

 

 

 

disforija,

 

 

 

poremećaj spavanja,

 

 

 

bruksizam,

 

 

 

smanjeni libido,

 

 

 

promijenjeno raspoloženje

 

Poremećaji

ekstrapiramidaln

distonija,

neuroleptički maligni sindrom,

živčanog

i poremećaj,

tardivna diskinezija,

konvulzije tipa grand mal,

sustava

akatizija,

parkinsonizam,

serotoninski sindrom,

 

tremor,

poremećaj kretanja,

poremećaj govora

 

diskinezija,

psihomotorna hiperaktivnost,

 

 

sedacija,

sindrom nemirnih nogu,

 

 

somnolencija,

ukočenost s fenomenom

 

 

omaglica,

zupčanika,

 

 

glavobolja

hipertonija,

 

 

 

bradikinezija,

 

 

 

slinjenje,

 

 

 

disgeuzija,

 

 

 

parosmija

 

Poremećaji

 

okulogirna kriza,

 

oka

 

zamagljen vid,

 

 

 

bol u oku,

 

 

 

diplopija

 

Srčani

 

ventrikularne ekstrasistole,

iznenadna neobjašnjiva smrt,

poremećaji

 

bradikardija,

srčani arest,

 

 

tahikardija,

torsades de pointes

 

 

smanjena amplituda T-vala

ventrikularne aritmije,

 

 

na elektrokardiogramu,

produljenje QT intervala

 

 

abnormalni

 

 

 

elektrokardiogram,

 

 

 

inverzija T-vala na

 

 

 

elektrokardiogramu

 

 

 

 

 

Često

Manje često

Nepoznato

 

 

 

 

Krvožilni

 

hipertenzija,

sinkopa,

poremećaji

 

ortostatska hipotenzija,

venska tromboembolija

 

 

snižen krvni tlak

(uključujući plućnu emboliju i

 

 

 

duboku vensku trombozu)

 

 

 

 

Poremećaji

 

kašalj

orofaringealni spazam,

dišnog sustava,

 

štucavica

laringospazam,

prsišta i

 

 

aspiracijska pneumonija

sredoprsja

 

 

 

Poremećaji

suha usta

gastroezofagealna refluksna

pankreatitis,

probavnog

 

bolest,

disfagija

sustava

 

dispepsija,

 

 

 

povraćanje,

 

 

 

proljev,

 

 

 

mučnina,

 

 

 

bol u gornjem abdomenu,

 

 

 

nelagoda u abdomenu,

 

 

 

konstipacija,

 

 

 

učestalo pražnjenje crijeva,

 

 

 

hipersekrecija sline

 

Poremećaji

 

abnormalni rezultati testova

zatajenje jetre,

jetre i žuči

 

jetrene funkcije,

žutica,

 

 

povišeni jetreni enzimi,

hepatitis,

 

 

povišena alanin

povišena alkalna fosfataza

 

 

aminotransferaza,

 

 

 

povišena gama-glutamil

 

 

 

transferaza,

 

 

 

povišen bilirubin u krvi,

 

 

 

povišena aspartat

 

 

 

aminotransferaza

 

Poremećaji

 

alopecija,

osip,

kože i

 

akne,

fotosenzitivna reakcija,

potkožnog

 

rozacea,

hiperhidroza

tkiva

 

ekcem,

 

 

 

otvrdnuće kože

 

Poremećaji

mišićno-koštana

mišićna ukočenost,

rabdomioliza

mišićno-

ukočenost

mišićni grčevi,

 

koštanog

 

trzanje mišića,

 

sustava i

 

napetost mišića,

 

vezivnog

 

mialgija,

 

tkiva

 

bol u udovima,

 

 

 

artragija,

 

 

 

bol u leđima,

 

 

 

smanjeni opseg pokreta u

 

 

 

zglobovima,

 

 

 

ukočenost vrata,

 

 

 

trizmus

 

Poremećaji

 

nefrolitijaza,

retencija urina, urinarna

bubrega i

 

glikozurija

inkontinencija

mokraćnog

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

 

 

Često

Manje često

Nepoznato

 

 

 

 

Stanja vezana

 

 

sindrom ustezanja od lijeka u

uz trudnoću,

 

 

novorođenčadi (vidjeti dio 4.6)

babinje i

 

 

 

perinatalno

 

 

 

razdoblje

 

 

 

Poremećaji

erektilna

galaktoreja,

prijapizam

reproduktivn

disfunkcija

ginekomastija,

 

og sustava i

 

osjetljivost dojki,

 

dojki

 

vulvovaginalna suhoća

 

Opći

bol na mjestu

pireksija,

poremećaj regulacije tjelesne

poremećaji i

injekcije,

astenija,

temperature (npr. hipotermija,

reakcije na

otvrdnuće na

smetnje u hodu,

pireksija),

mjestu

mjestu injekcije,

nelagoda u prsištu,

bol u prsištu,

primjene

umor

reakcija na mjestu injekcije,

periferni edem

 

 

eritem na mjestu injekcije,

 

 

 

oticanje na mjestu injekcije,

 

 

 

nelagoda na mjestu injekcije,

 

 

 

svrbež na mjestu injekcije,

 

 

 

žeđ

 

 

 

tromost

 

Pretrage

povišena kreatin

povišena glukoza u krvi,

fluktuacija glukoze u krvi

 

fosfokinaza u

snižena glukoza u krvi,

 

 

krvi

povišen glikirani

 

 

 

hemoglobin,

 

 

 

povećan opseg struka,

 

 

 

snižen kolesterol u krvi,

 

 

 

sniženi trigliceridi u krvi

 

 

 

 

 

Opis odabranih nuspojava

 

 

Reakcije na mjestu injekcije

Tijekom dvostruko slijepih, kontroliranih faza u dva dugotrajna ispitivanja bile su opažene reakcije na mjestu injekcije; opažene su reakcije općenito bile blage do umjerene težine i povukle su se s vremenom. Bol na mjestu injekcije (incidencija 5,1 %) počeo bi nakon medijana od 2 dana nakon injekcije, a medijan trajanja iznosio je 4 dana.

U otvorenom ispitivanju u kojem se uspoređivala bioraspoloživost lijeka Abilify Maintena primijenjenog u deltoidni ili glutealni mišić, reakcije povezane s mjestom injekcije bile su nešto češće kod deltoidnog mišića. Većinom su bile blage i poboljšavale se kod sljedećih injekcija. U usporedbi s ispitivanjima u kojima se Abilify Maintena injicirao u glutealni mišić, ponovna pojava bola na mjestu injekcije bila je češća kod deltoidnog mišića.

Leukopenija

Neutropenija je bila zabilježena u kliničkom programu lijeka Abilify Maintena i obično je započinjala oko 16 dana nakon prve injekcije i imala je medijan trajanja od 18 dana.

Ektrapiramidalni simptomi (EPS)

U ispitivanjima u stabilnih bolesnika sa shizofrenijom, Abilify Maintena bio je povezan s većom učestalošću EPS simptoma (18,4 %) nego liječenje oralnim aripiprazolom (11,7 %). Akatizija je bila najčešće opaženi simptom (8,2 %), a obično bi počela oko 10. dana nakon prve injekcije i imala medijan trajanja od 56 dana. Ispitanici s akatizijom obično su kao terapiju primali antikolinergičke lijekove, prvenstveno benzatropin mesilat i triheksifenidil. Za kontrolu akatizije manje su se često primjenjivali lijekovi poput propranolola i benzodiazepina (klonazepam i diazepam). Sljedeći događaj

po učestalosti bio je parkinsonizam 6,9 % uz Abilify Maintena, 4,15 % u skupini koja je primala tablete oralnog aripiprazola od 10-30 mg i 3,0 % u skupini koja je primala placebo.

Distonija

Učinak klase: Simptomi distonije, dugotrajnih abnormalnih kontrakcija skupine mišića, mogu se pojaviti u podložnih pojedinaca tijekom prvih nekoliko dana liječenja. Simptomi distonije uključuju grč mišića vrata, koji ponekad napreduje do stezanja grla, otežanog gutanja, otežanog disanja i/ili protruzije jezika. Iako ovi simptomi mogu nastati pri niskim dozama, češće nastaju i teži su kod primjene viših doza visoko potentnih antipsihotika prve generacije. Povećan rizik od akutne distonije opažen je u muškaraca i mlađih dobnih skupina.

Tjelesna težina

Tijekom dvostruko slijepe faze s aktivnom kontrolom u 38-tjednom dugotrajnom ispitivanju,

incidencija povećanja tjelesne težine za ≥ 7 % na posljednjem posjetu u odnosu na početnu iznosila je

9,5 % uz Abilify Maintena i 11,7 % uz tablete oralnog aripiprazola od 10-30 mg. Incidencija gubitka na tjelesnoj težini za ≥ 7 % na posljednjem posjetu u odnosu na početnu bila je 0,2 % uz Abilify Maintena i 4,5 % uz tablete oralnog aripiprazola od 10-30 mg. Tijekom dvostruko slijepe, placebom

kontrolirane faze 52-tjednog dugotrajnog ispitivanja, incidencija dobitka na tjelesnoj težini za ≥ 7 % na posljednjem posjetu u odnosu na početnu bila je 6,4 % uz Abilify Maintena i 5,2 % uz placebo. Incidencija gubitka na tjelesnoj težini za ≥ 7 % na posljednjem posjetu u odnosu na početnu bila je 6,4 % uz Abilify Maintena i 6,7 % uz placebo. Tijekom dvostruko slijepog liječenja, srednja vrijednost promjene tjelesne težine od početne do posljednjeg posjeta bila je −0,2 kg uz Abilify Maintena i −0,4 kg uz placebo (p = 0,812).

Prolaktin

U kliničkim ispitivanjima u odobrenim indikacijama i nakon stavljanja lijeka u promet, uz aripiprazol je opaženo i povišenje i sniženje prolaktina u serumu u usporedbi s početnim vrijednostima (dio 5.1).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

U kliničkim ispitivanjima lijeka Abilify Maintena nije zabilježen nijedan slučaj predoziranja povezanog s nuspojavama. Nephodan je oprez da izbjegne nehotična injekcija ovog lijeka u krvnu žilu. Nakon što se potvrdi ili posumnja na slučajno predoziranje/nehotičnu intravensku primjenu, potrebno je pažljivo promatrati bolesnika te u slučaju razvoja nekog medicinski potencijalno ozbiljnog znaka ili simptoma, potreban je nadzor, koji bi trebao uključivati kontinuirano elektrokardiografsko praćenje. S medicinskim nadzorom i praćenjem treba nastaviti sve dok se bolesnik ne oporavi.

Simulacija naglog oslobađanja cijele doze lijeka (engl. dose dumping) pokazala je da predviđeni medijan koncentracije aripiprazola dostiže vršnu vrijednost od 4500 ng/ml ili približno 9 puta iznad gornje granice terapijskog raspona. U slučaju naglog oslobađanja cijele doze lijeka, predviđa se da će se koncentracije aripiprazola brzo sniziti do gornje granice terapijskog raspona nakon približno 3 dana. Do 7. dana, medijan koncentracije aripiprazola nastavlja opadati do koncentracija nakon intramuskularne depo-doze bez naglog oslobađanja cijele doze. Iako je vjerojatnost predoziranja parenteralnim lijekovima manja nego oralnim lijekovima, u daljnjem su tekstu navedene referentne informacije za predoziranje oralnim aripiprazolom.

Znakovi i simptomi

U kliničkim ispitivanjima i iskustvu nakon stavljanja lijeka u promet utvrđeno je slučajno ili namjerno akutno predoziranje samo aripiprazolom u odraslih bolesnika dozama, koje su prema zabilježenoj

procjeni iznosile do 1260 mg (41 puta više od preporučene dnevne doze aripiprazola), bez smrtnih ishoda. Medicinski potencijalno važni znakovi i simptomi koji su bili opaženi uključivali su letargiju, povećan krvni tlak, somnolenciju, tahikardiju, mučninu, povraćanje i proljev. Osim toga, zaprimljene su prijave slučajnog predoziranja samo aripiprazolom (do 195 mg) u djece, ali bez smrtnih ishoda. Zabilježeni medicinski potencijalno ozbiljni znakovi i simptomi uključivali su somnolenciju, prolazni gubitak svijesti i ekstrapiramidalne simptome.

Liječenje predoziranja

Liječenje predoziranja treba biti usmjereno na potpornu terapiju, održavanje odgovarajuće prohodnosti dišnih puteva, oksigenaciju i ventilaciju te liječenje simptoma. Potrebno je uzeti u obzir mogućnost da se radi o predoziranju većim brojem lijekova. Stoga je potrebno odmah započeti s kardiovaskularnim nadzorom, koji treba uključivati kontinuirano elektrokardiografsko praćenje da bi se otkrile moguće aritmije. Nakon potvrde ili sumnje na predoziranje aripiprazolom, potrebno je nastaviti s pažljivim medicinskim nadzorom i praćenjem sve dok se bolesnik ne oporavi.

Hemodijaliza

Iako nema informacija o učinku hemodijalize u liječenju predoziranja aripiprazolom, hemodijaliza najvjerojatnije neće biti od koristi u liječenju predoziranja, jer je aripiprazol u visokom postotku vezan za proteine plazme.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Psiholeptici, drugi antipsihotici, ATK oznaka: N05AX12

Mehanizam djelovanja

Predloženo tumačenje djelotvornosti aripiprazola u shizofreniji jest da je ono posredovano kombinacijom djelomičnog agonizma s dopaminskim D2 i serotoninskim 5-HT1A receptorima i antagonizma sa serotoninskim 5-HT2A receptorima. Aripiprazol je pokazao antagonistička svojstva na životinjskim modelima dopaminergičke hiperaktivnosti i agonistička svojstva dopaminergičke hipoaktivnosti. Aripiprazol pokazuje visok afinitet vezanja in vitro za dopaminske D2 i D3 i serotoninske 5-HT1A i 5-HT2A receptore i ima umjereni afinitet prema dopaminskim D4, serotoninskim 5-HT2C i 5-HT7, alfa-1 adrenergičkim i histaminskim H1 receptorima. Aripiprazol je također pokazao umjereni afinitet vezanja za mjesto ponovne pohrane serotonina te nemjerljiv afinitet prema kolinergičkim muskarinskim receptorima. Interakcija s drugim receptorima, osim dopaminskih i serotoninskih podvrsta, može objasniti neke od ostalih kliničkih učinaka aripiprazola.

Oralne doze aripiprazola u rasponu od 0,5 do 30 mg primjenjivane jedanput na dan zdravim ispitanicima tijekom 2 tjedna dovele su do smanjenog vezanja ovisnog o dozi 11C-rakloprida, liganda D2/D3 receptora, za kaudatus i putamen što se otkrilo pozitronskom emisijskom tomografijom.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Terapija održavanja u odraslih sa shizofrenijom

Djelotvornost lijeka Abilify Maintena u terapiji održavanja u liječenju bolesnika sa shizofrenijom bila je ustanovljena u dva randomizirana dvostruko slijepa, dugotrajna ispitivanja.

Ključno ispitivanje bilo je randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje s aktivnom kontrolom u trajanju od 38 tjedana ustrojeno da se ustanovi djelotvornost, sigurnost i podnošljivost ovog lijeka primijenjenog u obliku mjesečnih injekcija u usporedbi s tabletama oralnog aripiprazola od 10 do

30 mg jedanput na dan kao terapije održavanja u odraslih bolesnika sa shizofrenijom. To se ispitivanje sastojalo od faze probira i 3 terapijske faze: faze konverzije, faze stabilizacije oralne doze i dvostruko

slijepe faze kontrolirane djelatnom tvari.

Šest stotina i šezdeset dva bolesnika podobna za 38-tjednu, dvostruko slijepu fazu s aktivnom kontrolom bila su randomizirana u omjeru 2:2:1 u jednu od 3 terapijske skupine za dvostruko slijepo liječenje: 1) lijekom Abilify Maintena 2) stabilizacijskom dozom oralnog aripiprazola od 10-30 mg ili

3) dugodjelujućim aripiprazolom u injekcijama od 50 mg/25 mg. Dugodjelujući aripiprazol u injekcijama u dozi od 50 mg/25 mg bio je uključen kao niska doza aripiprazola, kako bi se ispitala osjetljivost testa za dizajn neinferiornosti.

Rezultati analize primarnog ishoda djelotvornosti, tj. procijenjeni udio bolesnika koji su doživjeli prijeteći relaps do kraja 26. tjedna dvostruko slijepe faze kontrolirane djelatnom tvari, pokazali su da

Abilify Maintena 400 mg/300 mg nije inferioran tabletama oralnog aripiprazola od 10-30 mg. Procijenjena stopa relapsa do kraja 26. tjedna iznosila je 7,12 % uz Abilify Maintena i 7,76 % uz tablete oralnog aripiprazola od 10-30 mg, što čini razliku od −0,64 %.

Interval pouzdanosti (CI) od 95 % (−5,26, 3,99) za razliku u procijenjenom udjelu bolesnika koji su doživjeli prijeteći relaps do kraja 26. tjedna isključio je unaprijed definiranu marginu neinferiornosti,

11,5 %. Stoga Abilify Maintena nije inferioran aripiprazolu u obliku oralnih tableta od 10-30 mg.

Procijenjeni udio bolesnika koji su doživjeli prijeteći relaps do kraja 26. tjedna uz Abilify Maintena bio je 7,12 %, što je statistički značajno niže nego uz dugodjelujući aripiprazol u injekcijama od

50 mg/25 mg (21,80 %; p = 0,0006). Tako je bila ustanovljena superiornost lijeka Abilify Maintena nad dugodjelujućim aripiprazolom u injekcijama od 50 mg/25 mg, a valjanost ustroja ispitivanja potvrđena.

Kaplan-Meierove krivulje vremena od randomizacije do prijetećeg relapsa tijekom 38-tjedne dvostruko slijepe faze s aktivnom kontrolom za skupinu koja je primala Abilify Maintena, skupinu koja je uzimala oralni aripiprazol od 10-30 mg i skupinu koja je primala dugodjelujući aripiprazol u injekcijama od 50 mg/25 mg prikazane su u slici 1.

Slika 1 Kaplan-Meierova krivulja granice lijeka za vrijeme do egzacerbacije psihotičkih simptoma/prijetećeg relapsa

rspalea

1,0

pirjetećeg

0,6

 

0,8

bez

0,4

ipsitanika

0,2

Udio

0,0

 

IMD400/300 mg

ARIP 10-30 mg IMD 50/25 mg

ARIP IMD400/300 mg

ARIP 10-30 mg

ARIP IMD50/25 mg

Log-rang tes t

ARIP IMD 400/300 mgnaspram ARIP 10 - 30mg: p-vrijednost 0,9920 ARIP IMD 400/300 mgnaspram ARIP IMD50/25 mg: p-vrijednost < 0,0001

Brojispitanika podrizikom

 

Dani od randomizacije

NAPOMENA:

ARIP IMD 400/300 mg = Abilify Maintena; ARIP 10-30 mg = oralni aripiprazol; ARIP IMD 50/20 mg = dugodjelujući,

 

u injekcijama

Nadalje, rezultati analize ljestvice pozitivnih i negativnih simptoma (PANSS) podupiru neinferiornost

lijeka Abilify Maintena u usporedbi s oralnim aripiprazolom od 10-30 mg.

Tablica 1 Ukupni rezultat na PANSS-u – promjena od početne vrijednosti do 38. tjedna uz LOCF (zadnje opažanje preneseno dalje):

Randomizirani uzorak za djelotvornost a, b

Ukupni rezultat na PANSS-u – promjena od početne vrijednosti do 38. tjedna uz LOCF (zadnje opažanje preneseno dalje):

Randomizirani uzorak za djelotvornost a, b

 

Abilify Maintena

Oralni aripiprazol

Dugodjelujući aripiprazol u

 

400 mg/300 mg

10-30 mg/dan

injekcijama od

 

50 mg/25 mg

 

(n = 263)

(n = 266)

(n = 131)

Srednja početna

57,9 (12,94)

56,6 (12,65)

56,1 (12,59)

vrijednost (SD)

 

 

 

Srednja vrijednost

-1,8 (10,49)

0,7 (11,60)

3,2 (14,45)

promjene (SD)

 

 

 

P-vrijednost

NP

0,0272

0,0002

a:Negativna promjena u rezultatu označava poboljšanje.

b:Bili su uključeni samo bolesnici za koje se imala početna i još barem jedna vrijednost nakon početne. P-vrijednosti bile su izvedene iz usporedbe promjene u odnosu na početnu vrijednost u modelu analize kovarijance, s liječenjem kao nezavisnom varijablom i početnom vrijednošću kao kovarijablom.

Drugo ispitivanje bilo je 52-tjedno, randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje ustezanja lijeka provedeno u odraslih bolesnika s aktualnom dijagnozom shizofrenije u Sjedinjenim Državama. Ovo se ispitivanje sastojalo od faze probira i 4 terapijske faze: faze konverzije, oralne stabilizacije, stabilizacije na Abilify Maintena i dvostruko slijepe, placebom kontrolirane faze. Za bolesnike koji su zadovoljili uvjet oralne stabilizacije u fazi oralne stabilizacije određeno je, na jednostruko slijepi način, da primaju Abilify Maintena te su počeli fazu stabilizacije na lijeku Abilify Maintena u trajanju od najmanje 12 tjedana, a najviše 36 tjedana. Bolesnici pogodni za dvostruko slijepu, placebom kontroliranu fazu bili su randomizirani u omjeru 2:1 u skupinu koja je na dvostruko slijepi način primala liječenje lijekom Abilify Maintena ili u skupinu koja je primala placebo.

Završna analiza djelotvornosti uključila je 403 randomizirana bolesnika i 80 događaja egzacerbacije psihotičkih simptoma/prijetećih relapsa. U skupini koja je primala placebo, 39,6 % bolesnika progrediralo je do prijetećeg relapsa, dok je u skupini koja je primala Abilify Maintena relaps nastupio u 10 % bolesnika; tako su bolesnici u skupini koja je primala placebo imali 5,03 puta veći rizik od toga dožive prijeteći relaps.

Prolaktin

U dvostruko slijepoj fazi s aktivnom kontrolom 38-tjednog ispitivanja, opažena je srednja vrijednost sniženja razine prolaktina od početne do one na posljednjem posjetu u skupini koja je primala Abilify Maintena (−0,33 ng/ml) u odnosu na srednju vrijednost povećanja u skupini koja je primala tablete oralnog aripiprazola od 10-30 mg (0,79 ng/ml; p < 0,01). Incidencija bolesnika koji su primali Abilify Maintena i imali razine prolaktina > 1 puta iznad gornje granice normale (GGN) na bilo kojoj procjeni bila je 5,4 % u usporedbi s 3,5 % u bolesnika koji su uzimali tablete oralnog aripiprazola od 10-30 mg.

Incidencija je općenito bila viša u muških nego u ženskih bolesnika u svim terapijskim skupinama.

U dvostruko slijepoj, placebom kontroliranoj fazi 52-tjednog ispitivanja, razina prolaktina se od početne do posljednje posjete u prosjeku snizila u skupini koja je primala Abilify Maintena (−0,38 ng/ml) za razliku od skupine koja je primala placebo u kojoj se u prosjeku povisila

(1,67 ng/ml). Incidencija bolesnika na lijeku Abilify Maintena s razinom prolaktina > 1 puta iznad gornje granice normale (GGN) bila je 1,9 % u usporedbi sa 7,1 % bolesnika koji su primali placebo.

Akutno liječenje shizofrenije u odraslih

Djelotvornost lijeka Abilify Maintena u odraslih bolesnika s akutnim relapsom shizofrenije ustanovljena je u kratkotrajnom (12 tjedana), randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom

kontroliranom ispitivanju (n = 339).

Primarni ishod (promjena ukupnog rezultata na ljestvici PANSS od početka do 10. tjedna) pokazao je superiornost lijeka Abilify Maintena (n = 167) u odnosu na placebo (n = 172).

Slično ukupnom rezultatu na ljestvici PANSS, rezultati na podljestvicama pozitivnih i negativnih simptoma ljestvice PANSS pokazali su poboljšanje (smanjenje) tijekom vremena u odnosu na početne vrijednosti.

Tablica 2 Ukupni rezultat na PANSS-u – promjena od početne vrijednosti do 10. tjedna: randomizirani uzorak za djelotvornost

Ukupni rezultat na PANSS-u – promjena od početne vrijednosti do 10. tjedna: randomizirani uzorak za djelotvornost a

 

Abilify Maintena

Placebo

 

400 mg/300 mg

 

Srednja početna vrijednost (SD)

102,4 (11,4)

103,4 (11,1)

 

n = 162

n = 167

Srednja vrijednost promjene

-26,8 (1,6)

-11,7 (1,6)

dobivena metodom najmanjih

n = 99

n = 81

kvadrata (SE)

 

 

P-vrijednost

< 0,0001

 

Terapijska razlikab (95 % CI)

-15,1 (-19,4, -10,8)

 

aPodaci su bili analizirani pomoću miješanog modela ponovljenih mjerenja (MMRM). U analizu su bili uključeni samo oni ispitanici koji su bili randomizirani na liječenje, dobili najmanje jednu injekciju i u kojih je djelotvornost procijenjena na početku i barem još jedanput nakon početka ispitivanja.

bRazlika (Abilify Maintena minus placebo) u srednjoj vrijednosti promjene dobivenoj metodom najmanjih kvadrata u odnosu na početnu vrijednost.

Abilify Maintena također je pokazao statistički značajno poboljšanje u simptomima koje se očitovalo promjenom rezultata na ljestvici CGIS od početne vrijednosti do 10. tjedna.

Osobno i društveno funkcioniranje bilo je procijenjeno ljestvicom Osobnog i društvenog funkcioniranja (engl. Personal and Social Performance, PSP). Ljestvica PSP validirana je ljestvica koju ispunjava liječnik, a mjeri osobno i društveno funkcioniranje u četiri područja: društveno korisne aktivnosti (npr. posao i učenje), osobne i društvene odnose, brigu za sebe i uznemiravajuće i agresivno ponašanje. Postojala je statistički značajna terapijska razlika u korist lijeka Abilify Maintena

400 mg/300 mg u usporedbi s placebom u 10. tjednu (+7,1, p < 0,0001, 95 % CI: 4,1, 10,1 pomoću ANCOVA modela (LOCF)).

Profil sigurnosti bio je sukladan poznatom profilu lijeka Abilify Maintena. Ipak, postojale su razlike u odnosu na ono što je bilo opaženo kod terapije održavanja u liječenju shizofrenije. U kratkotrajnom (12 tjedana), randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju lijeka Abilify Maintena 400 mg/300 mg, simptomi u ispitanika liječenih tim lijekom čija je incidencija bila barem dvaput veća od one uz placebo uključivali su povećanu tjelesnu težinu i akatiziju. Incidencija povećanja tjelesne težine za ≥ 7 % od početne vrijednosti do posljednjeg posjeta (12. tjedan) iznosila je 21,5 % u skupini liječenoj lijekom Abilify Maintena u odnosu na 8,5 % u skupini koja je primala placebo. Akatizija je bila najčešće opažen EPS simptom (Abilify Maintena 11,4 % i placebo 3,5 %).

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Abilify Maintena u svim podskupinama pedijatrijske populacije u shizofreniji (vidjeti dio 4.2).

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Apsorpcija aripiprazola u sistemsku cirkulaciju je spora i produljena nakon primjene lijeka Abilify Maintena zbog niske topljivosti čestica aripiprazola. Prosječni poluvijek apsorpcije lijeka Abilify

Maintena je 28 dana. Aripiprazol iz intramuskularne depo-formulacije potpuno se apsorbirao u odnosu na intramuskularnu standardnu formulaciju (neposredno oslobađanje). Cmax vrijednosti prilagođene dozi za depo-formulaciju bile su približno 5 % Cmax iz intramuskularne standardne formulacije. Nakon primjene jednokratne doze lijeka Abilify Maintena u deltoidni ili glutealni mišić, opseg apsorpcije (AUC) bio je sličan na oba mjesta injekcije, ali brzina apsorpcije (Cmax) bila je veća nakon primjene u deltoidni mišić. Nakon višestrukih intramuskularnih doza, koncentracije aripiprazola u plazmi postupno su rasle i dosegle maksimalnu vrijednost u plazmi nakon medijana tmax od 7 dana kod primjene u glutealni mišić i 4 dana kod primjene u deltoidni mišić. Koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže kod tipičnog ispitanika postigle su se do četvrte doze kod oba mjesta primjene. Povećanje koncentracije i AUC-a aripiprazola i dehidroaripiprazola manje od onog ovisnog o dozi opaženo je nakon mjesečnih injekcija lijeka Abilify Maintena od 300 mg do 400 mg.

Distribucija

Na temelju rezultata ispitivanja oralne primjene aripiprazola, aripiprazol se naširoko distribuira po cijelom tijelu uz prividni volumen distribucije od 4,9 l/kg, koji ukazuje na opsežnu ekstravaskularnu distribuciju. Pri terapijskim koncentracijama, aripiprazol i dehidroaripiprazol više su od 99 % vezani za proteine seruma, prvenstveno za albumin.

Biotransformacija

Aripiprazol se opsežno metabolizira u jetri putem tri biotransformacijska puta: dehidrogenacije, hidroksilacije i N-dealkilacije. Na temelju ispitivanja in vitro, enzimi CYP3A4 i CYP2D6 odgovorni su za dehidrogenaciju i hidroksilaciju aripiprazola, dok N-dealkilaciju katalizira enzim CYP3A4. Aripiprazol je glavni oblik lijeka u sistemskoj cirkulaciji. Nakon primjene višestruke doze lijeka Abilify Maintena, dehidroaripiprazol, djelatni metabolit, čini oko 29,1 % do 32,5 % AUC-a aripiprazola u plazmi.

Eliminacija

Nakon primjene višestruke doze od 400 mg ili 300 mg lijeka Abilify Maintena, srednja vrijednost terminalnog poluvijeka eliminacije aripiprazola je 46,5 dana odnosno 29,9-dana, pretpostavlja se zbog kinetike ograničene brzinom apsorpcije. Nakon jedne oralne doze aripiprazola označenog izotopom[14C], približno 27 % primijenjene radioaktivnosti otkrilo se u mokraći, a približno 60 % u stolici. Manje od 1 % nepromijenjenog aripiprazola bilo je izlučeno u mokraći, a približno 18 % otkriveno u nepromijenjenom obliku u stolici.

Farmakokinetika u posebnih skupina bolesnika

Slabi CYP2D6 metabolizatori

Na temelju populacijske farmakokinetičke procjene lijeka Abilify Maintena, ukupni klirens aripiprazola iz tijela bio je 3,71 l/h u jakih CYP2D6 metabolizatora i približno 1,88 l/h (približno 50 % manji) u slabih CYP2D6 metabolizatora (za preporučenu dozu, vidjeti dio 4.2).

Starije osobe

Naon oralne primjene aripiprazola nema razlike u farmakokinetici aripiprazola između zdravih starijih i mlađih odraslih ispitanika. Slično tome, u analizi populacijske farmakokinetike lijeka Abilify Maintena u bolesnika sa shizofrenijom nije bilo prepoznatljivog utjecaja dobi.

Spol

Nakon oralne primjene aripiprazola, nema razlika u farmakokinetici aripiprazola između zdravih muškaraca i žena. Slično tome, u analizi populacijske farmakokinetike lijeka Abilify Maintena u kliničkim ispitivanjima u bolesnika sa shizofrenijom nije bilo klinički važnog utjecaja spola.

Pušenje

Populacijska farmakokinetička procjena oralnog aripiprazola nije otkrila nikakve dokaze klinički

važnih učinaka pušenja na farmakokinetiku aripiprazola.

Rasa

Populacijska farmakokinetička procjena nije dala nikakve dokaze da postoje razlike povezane s rasom u farmakokinetici aripiprazola.

Oštećenje funkcije bubrega

U ispitivanju jednostruke doze oralno primijenjenog aripiprazola pronašlo se da aripiprazol i dehidroaripiprazol imaju slična farmakokinetička svojstva u bolesnika s teškom bolešću bubrega u usporedbi s mlađim zdravim ispitanicima.

Oštećenje funkcije jetre

Ispitivanje jednostruke doze oralno primijenjenog aripiprazola ispitanicima s različitim stupnjem ciroze jetre (Child-Pugh stadij A, B i C) nije otkrilo značajni utjecaj oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku aripiprazola i dehidroaripiprazola, ali ispitivanje je uključilo samo 3 bolesnika s cirozom jetre stadija C, što nije dovoljno da bi se mogli izvući zaključci o njihovom metaboličkom kapacitetu.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Toksikološki profil aripiprazola primijenjenog pokusnim životinjama intramuskularnom injekcijom općenito je sličan onome opaženom nakon oralne primjene pri usporedivim razinama u plazmi. Međutim, kod intramuskularne injekcije, opažen je upalni odgovor na mjestu injekcije, a sastojao se od granulomatozne upale, žarišta (istaloženi lijek), staničnih infiltrata, edema (oticanje) i, u majmuna, fibroze. Ti su se učinci postupno povukli uz prestanak doziranja.

Neklinički podaci o sigurnosti oralno primijenjenog aripiprazola ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenosti, toksičnosti za reprodukciju i razvoj.

Oralni aripiprazol

Za oralni aripiprazol, toksikološki značajni učinci bili su opaženi samo pri dozama ili izloženostima koje su bile dovoljno veće od maksimalne ljudske doze ili izloženosti, što pokazuje da su ti učinci bili ograničeni ili da nisu bili važni za kliničku primjenu. Uključivali su: adrenokortikalnu toksičnost ovisnu o dozi u štakora nakon 104 tjedna oralne primjene pri približno 3 do 10 puta većoj srednjoj vrijednosti AUC-a u stanju dinamičke ravnoteže kod maksimalne preporučene doze za ljude i povećanje broja adrenokortikalnih karcinoma i kombinacije adrenokortikalnih adenoma/karcinoma u ženki štakora pri približno 10 puta većoj srednjoj vrijednosti AUC-a u stanju dinamičke ravnoteže kod maksimalne preporučene doze za ljude. Najviša netumorogena izloženost u ženki štakora bila ja približno 7 puta veća od izloženosti ljudi kod preporučene doze.

Dodatni nalaz bio je kolelitijaza kao posljedica precipitacije sulfatnih konjugata hidroksi-metabolita aripiprazola u žuči majmuna nakon ponovljenog doziranja 25 do 125 mg/kg na dan ili pri približno 16 do 81 puta većoj dozi od maksimalne preporučene doze za ljude na temelju mg/m2.

Međutim, koncentracija sulfatnih konjugata hidroksiaripiprazola u ljudskoj žuči kod najviše predložene doze od 30 mg na dan nije bila veća od 6 % koncentracije u žuči pronađene u majmuna u

39-tjednom ispitivanju i bila je znatno ispod (6 %) svojih granica topljivosti in vitro.

U ispitivanjima ponovljene doze u mladih štakora i pasa, profil toksičnosti aripiprazola bio je usporediv s onim opaženim u odraslih životinja i nije bilo dokaza neurotoksičnosti ili štetnih učinaka na razvoj.

Na temelju rezultata cijelog niza standardnih pretraga genotoksičnosti, aripiprazol se ne smatra genotoksičnim. U ispitivanjima reproduktivne toksičnosti, aripiprazol nije narušio plodnost.

Razvojna toksičnost, kao i zakašnjela fetalna osifikacija ovisna o dozi i mogući teratogeni učinci, bili su opaženi u štakora pri dozama koje su izazvale subterapijsku izloženost (na temelju AUC-a) te u kunića pri dozama koje su rezultirale izloženostima približno 3 i 11 puta većima od srednje vrijednosti AUC-a u stanju dinamičke ravnoteže kod maksimalne preporučene kliničke doze. Toksičnost za majku nastala je pri dozama koje su bile slične onima koje izazivaju razvojnu toksičnost.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Prašak karmelozanatrij manitol

natrijev dihidrogenfosfat hidrat natrijev hidroksid

Otapalo

voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

3 godine

Nakon rekonstitucije

Abilify Maintena 300 mg prašak i otapalo za suspenziju za injekciju s produljenim oslobađanjem Abilify Maintena 400 mg prašak i otapalo za suspenziju za injekciju s produljenim oslobađanjem

Pokazalo se da je lijek u primjeni kemijski i fizikalno stabilan 4 sata na temperaturi od 25 °C. S mikrobiološkog gledišta, lijek treba primijeniti odmah osim ako način otvaranja/rekonstitucije ne uklanja rizik od mikrobiološke kontaminacije. Ako se ne primijeni odmah, trajanje i uvjeti čuvanja lijeka u primjeni odgovornost su korisnika. Žustro tresite bočicu najmanje 60 sekundi prije injekcije zbog ponovne suspenzije. Rekonstituiranu suspenziju nemojte čuvati u štrcaljki.

Abilify Maintena 300 mg prašak i otapalo za suspenziju za injekciju s produljenim oslobađanjem u napunjenoj štrcaljki

Abilify Maintena 400 mg prašak i otapalo za suspenziju za injekciju s produljenim oslobađanjem u napunjenoj štrcaljki

Ako se injekcija ne primijeni odmah nakon rekonstitucije, štrcaljka se može čuvati na temperaturi ispod 25 °C do 2 sata. Ako je štrcaljka bila odložena dulje od 15 minuta, žustro tresite štrcaljku tijekom najmanje 20 sekundi kako bi se lijek resuspendirao prije injekcije.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne zamrzavati.

Abilify Maintena 300 mg prašak i otapalo za suspenziju za injekciju s produljenim oslobađanjem u napunjenoj štrcaljki

Abilify Maintena 400 mg prašak i otapalo za suspenziju za injekciju s produljenim oslobađanjem u napunjenoj štrcaljki

Napunjenu štrcaljku čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Bočica

Bočica od stakla tipa I začepljena čepom od laminirane gume i zatvorena aluminijskim poklopcem.

Otapalo

Bočica od stakla tipa I od 2 ml začepljena čepom od laminirane gume i zatvorena aluminijskim poklopcem.

Pojedinačno pakiranje

Jedno pojedinačno pakiranje koje sadrži jednu bočicu praška, bočicu s 2 ml otapala, jednu štrcaljku od 3 ml s priključkom tipa luer lock i već spojenom hipodermalnom sigurnosnom iglom od 38 mm i

21 gaugea sa zaštitnim nastavkom za iglu, jednu štrcaljku od 3 ml s vrškom tipa luer lock za jednokratnu uporabu, jedan nastavak za bočicu i tri hipodermalne sigurnosne igle: jednu od 25 mm i 23 gaugea, jednu od 38 mm i 22 gaugea i jednu od 50 mm i 21 gaugea.

Višestruko pakiranje

Višestruko pakiranje od 3 pojedinačna pakiranja.

Napunjena štrcaljka

Napunjena štrcaljka od stakla tipa I s dvije komore od kojih prednja komora sadrži prašak, a stražnja otapalo.

Pojedinačno pakiranje

Jedno pojedinačno pakiranje sadrži jednu napunjenu štrcaljku i tri hipodermalne sigurnosne igle: jednu od 25 mm i 23 gaugea, jednu od 38 mm i 22 gaugea i jednu od 50 mm i 21 gaugea.

Višestruko pakiranje

Višestruko pakiranje od 3 pojedinačna pakiranja.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

Potpune upute za primjenu i rukovanje lijekom Abilify Maintena nalaze se u uputi o lijeku (informacije namijenjene zdravstvenim radnicima).

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.

Gallions, Wexham Springs, Framewood Road,

Wexham, SL3 6PJ – Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Abilify Maintena 300 mg prašak i otapalo za suspenziju za injekciju s produljenim oslobađanjem EU/1/13/882/001

EU/1/13/882/003

Abilify Maintena 400 mg prašak i otapalo za suspenziju za injekciju s produljenim oslobađanjem

EU/1/13/882/002

EU/1/13/882/004

Abilify Maintena 300 mg prašak i otapalo za suspenziju za injekciju s produljenim oslobađanjem u napunjenoj štrcaljki

EU/1/13/882/005

EU/1/13/882/007

Abilify Maintena 400 mg prašak i otapalo za suspenziju za injekciju s produljenim oslobađanjem u napunjenoj štrcaljki

EU/1/13/882/006

EU/1/13/882/008

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 15. studenog 2013.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

{MM/GGGG}

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept