Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Abraxane (paclitaxel) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L01CD01

Updated on site: 05-Oct-2017

1.NAZIV LIJEKA

Abraxane 5 mg/ml prašak za suspenziju za infuziju.

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka bočica sadrži 100 mg paklitaksela u obliku nanočestica vezanih na albumin. Svaka bočica sadrži 250 mg paklitaksela u obliku nanočestica vezanih na albumin.

Nakon rekonstitucije, svaki ml suspenzije sadrži 5 mg paklitaksela u obliku nanočestica vezanih na albumin.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom

Svaki ml koncentrata sadrži 0,183 mmol natrija što odgovara 4,2 mg natrija.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak za suspenziju za infuziju.

Rekonstituirana suspenzija ima pH od 6-7,5 te osmolalnost od 300-360 mOsm/kg. Prašak je bijele do žute boje.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Abraxane je indiciran u odraslih kao monoterapija za liječenje metastatskog karcinoma dojke kod bolesnika koji nisu reagirali na prvu liniju liječenja za metastatsku bolest, i za koje nije indicirana standardna terapija antraciklinima (vidjeti dio 4.4).

Abraxane je indiciran u kombinaciji s gemcitabinom kao prva linija liječenja u odraslih bolesnika s metastatskim adenokarcinomom pankreasa.

Abraxane je indiciran u kombinaciji s karboplatinom kao prva linija liječenja karcinoma nemalih stanica pluća u odraslih bolesnika koji nisu kandidati za potencijalno kurativni kirurški zahvat i/ili terapiju zračenjem.

4.2Doziranje i način primjene

Abraxane se smije primjenjivati samo pod nadzorom kvalificiranog onkologa na odjelima koji su specijalizirani za primjenu citotoksičnih lijekova. Abraxane ne smije biti zamjena za drugi pripravak paklitaksela, niti se smije zamijeniti drugim pripravcima paklitaksela.

Doziranje

Karcinom dojke

Preporučena doza lijeka Abraxane iznosi 260 mg/m2, primijenjena intravenski kroz 30 minuta, svaka 3 tjedna.

Prilagodbe doze tijekom liječenja karcinoma dojke

Bolesnicima koji su razvili tešku neutropeniju (broj neutrofila < 500 stanica/mm3 tijekom tjedan dana ili dulje) ili tešku senzornu neuropatiju tijekom liječenja lijekom Abraxane treba smanjiti dozu na 220 mg/m2 u narednim ciklusima liječenja. U slučaju ponavljanja teške neutropenije ili teške senzorne neuropatije potrebno je dodatno smanjiti dozu na 180 mg/m2. Abraxane se ne smije primjenjivati sve

dok broj neutrofila ne poraste na > 1500 stanica/mm3. Kod senzorne neuropatije 3. stupnja potrebno je obustaviti liječenje do oporavka na stupanj 1 ili 2, nakon čega slijedi smanjivanje doze za sve naredne cikluse liječenja.

Adenokarcinom pankreasa

Preporučena doza lijeka Abraxane u kombinaciji s gemcitabinom iznosi 125 mg/m2, a primjenjuje se intravenski tijekom 30 minuta 1., 8. i 15. dana svakog 28-dnevnog ciklusa. Istodobna preporučena doza gemcitabina iznosi 1000 mg/m2 primijenjeno intravenski tijekom 30 minuta, odmah nakon završene primjene lijeka Abraxane 1., 8. i 15. dana svakog 28-dnevnog ciklusa.

Prilagodbe doza tijekom liječenja adenokarcinoma pankreasa

Tablica 1: Smanjivanje razine doza u bolesnika s adenokarcinomom pankreasa

Razina doze

Doza lijeka Abraxane

Doza gemcitabina (mg/m2)

(mg/m2)

 

 

Cijela doza

 

 

 

1. smanjenje razine doze

 

 

 

2. smanjenje razine doze

 

 

 

Ako je potrebno daljnje

Prekinuti liječenje

Prekinuti liječenje

smanjenje doze

 

 

Tablica 2: Promjene doze zbog neutropenije i/ili trombocitopenije na početku ciklusa ili tijekom ciklusa u bolesnika s adenokarcinomom pankreasa

Dan

ABN

 

Trombociti

Doza lijeka

 

Doza

ciklusa

(stanice/mm3)

 

(stanice/mm3)

Abraxane

 

gemcitabina

1. dan

< 1500

ILI

< 100 000

Odgoda doza do oporavka

8. dan

≥ 500 ali < 1000

ILI

≥ 50 000 ali < 75 000

Smanjenje doza za 1 razinu

 

< 500

ILI

< 50 000

Obustava doze

15. dan:

Ako doze 8. dana nisu bile promijenjene:

 

 

 

 

 

 

 

Primjena razine doza 8. dana i zatim

 

 

 

 

čimbenika rasta bijelih krvnih stanica

15. dan

≥ 500 ali < 1000

ILI

≥ 50 000 ali < 75 000

 

ILI

 

 

 

 

smanjenje razine doza 8. dana za

 

 

 

 

 

1 razinu

 

< 500

ILI

< 50 000

Obustava doze

15. dan:

Ako su doze 8. dana

bile smanjene:

 

 

 

 

 

 

 

Povratak na razine doza 1. dana i

 

 

 

 

zatim primjena čimbenika rasta bijelih

15. dan

≥ 1000

I

≥ 75 000

krvnih stanica

 

 

 

 

 

ILI

 

 

 

 

liječenje istim dozama kao 8. dana

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Liječenje istim dozama kao 8. dana i

 

 

 

 

zatim primjena čimbenika rasta bijelih

 

≥ 500 ali < 1000

ILI

≥ 50 000 ali < 75 000

krvnih stanica

 

 

ILI

 

 

 

 

 

 

 

 

 

smanjenje razine doza 8. dana za

 

 

 

 

 

1 razinu

 

< 500

ILI

< 50 000

Obustava doze

15. dan: Ako su doze 8. dana bile obustavljene:

 

 

 

 

 

 

 

Povratak na razinu doza 1. dana i

15. dan

≥ 1000

I

≥ 75 000

zatim primjena čimbenika rasta bijelih

krvnih stanica

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ILI

 

 

 

 

smanjenje razine doza 1. dana za

 

 

 

 

1 razinu

 

 

 

 

Smanjenje doza za 1 razinu i zatim

 

 

 

 

primjena čimbenika rasta bijelih

 

≥ 500 ali < 1000

ILI

≥ 50 000 ali < 75 000

krvnih stanica

 

ILI

 

 

 

 

 

 

 

 

smanjenje razine doza 1. dana za

 

 

 

 

2 razine

 

< 500

ILI

< 50 000

Obustava doze

Skraćenica: ABN = apsolutni broj neutrofila

Tablica 3: Promjene doza zbog drugih nuspojava na lijek u bolesnika s adenokarcinomom pankreasa

Nuspojava na lijek

Doza lijeka Abraxane

Doza gemcitabina

 

 

 

Febrilna neutropenija:

Obustava doza dok se vrućica ne povuče i dosegne ABN ≥ 1500;

3. ili 4. stupnja

nastaviti sa sljedećom nižom razinom dozaa

Periferna neuropatija:

Obustava doza do poboljšanja

 

na ≤ 1. stupnja;

Primijeniti istu dozu

3. ili 4. stupnja

nastaviti sa sljedećom nižom

 

 

razinom dozea

 

Kožna toksičnost:

Smanjiti na sljedeću nižu razinu dozaa;

2. ili 3. stupnja

prekinuti liječenje ako su nuspojave i dalje prisutne

 

 

 

Gastrointestinalna

Obustaviti doze do poboljšanja na ≤ 1. stupnja;

toksičnost:

mukozitis ili proljev

nastaviti sa sljedećom nižom razinom dozaa

3. stupnja

 

 

aZa smanjenje razina doza vidjeti tablicu 1.

Karcinom nemalih stanica pluća:

Preporučena doza lijeka Abraxane je 100 mg/m2 primijenjena kao intravenska infuzija tijekom 30 minuta 1., 8. i 15. dana svakog 21-dnevnog ciklusa. Preporučena doza karboplatina je AUC = 6 mg•min/ml, odmah nakon završene primjene lijeka Abraxane, samo 1. dana svakog 21-dnevnog ciklusa.

Prilagodbe doze tijekom liječenja karcinoma nemalih stanica pluća:

Abraxane se ne smije primjenjivati 1.dana ciklusa sve dok apsolutni broj neutrofila (ABN) ne bude

≥ 1500 stanica/mm3 a broj trombocita ≥ 100 000 stanica/mm3. Pri svakoj sljedećoj tjednoj dozi Abraxanea, bolesnici moraju imati vrijednosti ABN ≥ 500 stanica/mm3 i trombocita

> 50 000 stanica/mm3 ili dozu treba obustaviti dok se broj tih stanica ne oporavi. Kada brojevi stanica dosegnu potrebne vrijednosti, sljedeći tjedan nastavite s dozom prema kriterijima navedenim u tablici 4. Sljedeću dozu smanjite samo ako nisu ispunjeni kriteriji iz tablice 4.

Tablica 4: Smanjivanje doze zbog hematoloških toksičnosti u bolesnika s karcinomom nemalih stanica pluća

Hematološka toksičnost

Pojava

Doza lijeka

Doza karboplatina

 

 

Abraxane

(AUC mg•min/ml)1

 

 

(mg/m2)1

 

Najniža vrijednost ABN < 500/mm3 i

Prvi put

4,5

neutropenijska vrućica > 38°C

 

 

 

ILI

 

 

 

Drugi put

3,0

Odgoda sljedećeg ciklusa zbog ustrajne

 

 

 

neutropenije2 (najniža vrijednost ABN

 

 

 

< 1500/mm3)

Treći put

Prekinuti liječenje

ILI

 

 

 

Najniža vrijednost ABN < 500/mm3

 

 

 

tijekom > 1 tjedna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Najniža vrijednost trombocita

Prvi put

 

4,5

< 50 000/mm3

Drugi put

 

Prekinuti liječenje

1Dozu lijeka Abraxane i karboplatina smanjite istodobno 1. dana 21-dnevnog ciklusa. Dozu lijeka Abraxane smanjite 8. ili 15. dana 21- dnevnog ciklusa; dozu karboplatina smanjite u sljedećem ciklusu.

2Najviše 7 dana poslije predviđenog 1. dana sljedećeg ciklusa.

U slučaju kožne toksičnosti 2. ili 3. stupnja, proljeva 3. stupnja ili mukozitisa 3. stupnja, liječenje prekinite dok se toksičnost ne poboljša na ≤ 1. stupnja, a zatim ponovno započnite liječenje prema smjernicama iz tablice 5. Kod periferne neuropatije ≥ 3. stupnja, liječenje obustavite do poboljšanja na ≤ 1. stupnja. U idućim ciklusima liječenje se može nastaviti pri sljedećoj nižoj razini doze prema smjernicama u tablici 5. Za svaku drugu nehematološku toksičnost 3. ili 4. stupnja, prekinite liječenje dok se toksičnost ne poboljša na ≤ 2. stupnja, a zatim liječenje ponovno započnite prema smjernicama u tablici 5.

Tablica 5: Smanjivanje doze zbog nehematoloških toksičnosti u bolesnika s karcinomom nemalih stanica pluća

Nehematološka toksičnost

Pojava

Doza lijeka

Doza karboplatina

 

 

Abraxane

(AUC mg•min/ml)1

 

 

(mg/m2)1

 

Kožna toksičnost 2. ili 3. stupnja

Prvi put

4,5

Proljev 3. stupnja

 

 

 

Mukozitis 3. stupnja

Drugi put

3,0

Periferna neuropatija ≥ 3. stupnja

 

 

 

Treći put

Prekinuti liječenje

Svaka druga nehematološka toksičnost

 

 

 

3. ili 4. stupnja

 

 

 

4. stupanj kožne toksičnosti, proljeva ili

Prvi put

Prekinuti liječenje

mukozitisa

 

 

 

1Dozu lijeka Abraxane i karboplatina smanjite istodobno 1. dana 21-dnevnog ciklusa. Dozu lijeka Abraxane smanjite 8. ili 15. dana 21- dnevnog ciklusa; dozu karboplatina smanjite u sljedećem ciklusu.

Posebne populacije

Bolesnici s oštećenjem jetrene funkcije

U bolesnika s blagim oštećenjem jetrene funkcije (ukupni bilirubin od > 1 do ≤ 1,5 x GGN i aspartat aminotransferaza [AST] ≤ 10 x GGN), prilagodbe doze nisu potrebne bez obzira na indikaciju. Liječenje treba provoditi dozama jednakim onima za bolesnike s normalnom jetrenom funkcijom.

Za bolesnike s metastatskim karcinomom dojke i bolesnike s karcinomom nemalih stanica pluća s umjerenim do teškim oštećenjem jetrene funkcije (ukupni bilirubin od > 1,5 do ≤ 5 x GGN i AST ≤ 10 x GGN), preporuka je smanjiti dozu za 20%. Smanjena doza može se povećati do doze za

bolesnike s normalnom jetrenom funkcijom ako se u najmanje dva ciklusa pokaže da bolesnik podnosi liječenje (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Za bolesnike s metastatskim adenokarcinomom pankreasa koji imaju umjereno do teško oštećenje jetrene funkcije, nema dovoljno podataka koji bi omogućili preporuke doza (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Za bolesnike u kojih je ukupni bilirubin > 5 x GGN ili AST > 10 x GGN, nema dovoljno podataka koji bi omogućili preporuke doza bez obzira na indikaciju (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Bolesnici s oštećenjem bubrežne funkcije

Prilagodba početne doze lijeka Abraxane nije potrebna u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije (procijenjeni klirens kreatinina od ≥ 30 do < 90 ml/min). Nema dovoljno podataka za preporuku prilagodbe doze lijeka Abraxane u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije ili s krajnjim stadijem bubrežne bolesti (procijenjeni klirens kreatinina < 30 ml/min) (vidjeti dio 5.2).

Starije osobe

Nema preporuka za dodatno smanjenje doza u bolesnika u dobi od 65 i više godina, osim onih koje se odnose na sve bolesnike.

Od 229 ispitanika koji su u randomiziranom ispitivanju primali Abraxane kao monoterapiju za karcinom dojke, 13% ih je imalo najmanje 65 godina, a < 2% bilo je u dobi od 75 i više godina. Nije opažen znatno učestaliji razvoj toksičnosti među bolesnicima u dobi od najmanje 65 godina koji su primali Abraxane. Međutim, kasnija analiza provedena u 981 bolesnika koji su primali Abraxane kao monoterapiju za metastatski karcinom dojke, od kojih je 15% bilo u dobi od ≥ 65 godina te 2% u dobi od ≥ 75 godina, pokazala je veću incidenciju epistakse, proljeva, dehidracije, umora i perifernog edema u bolesnika u dobi od ≥ 65 godina.

U randomiziranom ispitivanju, od 421 bolesnika s adenokarcinomom pankreasa koji su primali Abraxane u kombinaciji s gemcitabinom, 41% bolesnika bilo je u dobi od 65 i više godina, a 10% u dobi od 75 i više godina. U bolesnika u dobi od 75 i više godina koji su primali Abraxane i gemcitabin, bila je veća incidencija ozbiljnih nuspojava i nuspojava koje su dovele do prekida liječenja (vidjeti dio 4.4). Bolesnike s adenokarcinomom pankreasa u dobi od 75 i više godina valja pažljivo procijeniti prije nego što se razmatra liječenje (vidjeti dio 4.4).

Od 514 bolesnika s karcinomom nemalih stanica pluća koji su u randomiziranom ispitivanju primali

Abraxane u kombinaciji s karboplatinom, 31% bolesnika bili su u dobi od 65 ili više godina, a 3,5% u dobi od 75 ili više godina. Događaji mijelosupresije, periferne neuropatije i artralgije bili su češći u bolesnika u dobi od 65 ili više godina u usporedbi s bolesnicima mlađim od 65 godina. Ograničeno je iskustvo s primjenom Abraxanea/karboplatina u bolesnika u dobi od 75 ili više godina.

Farmakokinetičko/farmakodinamičko modeliranje na temelju podataka za 125 bolesnika s uznapredovalim solidnim tumorima pokazuje da bi bolesnici u dobi od ≥ 65 godina mogli biti osjetljiviji na razvoj neutropenije unutar prvog ciklusa liječenja.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Abraxane u djece i adolescenata u dobi od 0 do 17 godina nisu još ustanovljene. Nema relevantne primjene lijeka Abraxane u pedijatrijskoj populaciji za indikaciju metastatskog karcinoma dojke ili adenokarcinoma pankreasa ili karcinoma nemalih stanica pluća.

Način primjene

Rekonstituiranu suspenziju lijeka Abraxane primijenite intravenski, s pomoću kompleta za infuziju opremljenog filtrom od 15 µm. Nakon primjene preporučuje se intravensku liniju isprati otopinom natrijeva klorida 9 mg/ml (0,9%) za injekciju kako bi se osigurala primjena cijele doze.

Za upute o rekonstituciji lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Laktacija (vidjeti dio 4.6).

Bolesnici s početnim brojem neutrofila < 1500 stanica/mm3.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Abraxane je paklitaksel u obliku nanočestica vezanih za albumin koji može imati znatno drugačija farmakološka svojstva u usporedbi s drugim oblicima paklitaksela (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2). Ne smije ga se zamjenjivati drugim oblicima paklitaksela, niti smije biti zamjena za druge oblike paklitaksela.

Preosjetljivost

Prijavljene su rijetke pojave teških reakcija preosjetljivosti, uključujući vrlo rijetke anafilaktičke reakcije sa smrtnim ishodom. U slučaju razvoja reakcije preosjetljivosti potrebno je odmah prekinuti

uporabu lijeka i započeti simptomatsko liječenje, a tom se bolesniku ne smije ponovno u terapiju uvesti paklitaksel.

Hematologija

Supresija koštane srži (primarno neutropenija) česta je pojava u liječenju lijekom Abraxane. Neutropenija je toksičnost ovisna o dozi, ali isto tako toksičnost koja uvjetuje ograničenje doze. Tijekom liječenja lijekom Abraxane često treba kontrolirati broj krvnih stanica. Bolesnike se ne smije nastaviti liječiti narednim ciklusima lijeka Abraxane sve dok broj neutrofila ne poraste na

> 1500 stanica/mm3, a broj trombocita na > 100 000 stanica/mm3 (vidjeti dio 4.2).

Neuropatija

Senzorna neuropatija često nastaje uz Abraxane, iako je razvoj teških simptoma manje čest. Pojava senzorne neuropatije 1. ili 2. stupnja obično ne zahtijeva smanjenje doze. Kada se Abraxane primjenjuje kao monoterapija, u slučaju razvoja senzorne neuropatije 3. stupnja liječenje treba obustaviti do oporavka na 1. ili 2. stupanj, nakon čega se preporučuje smanjenje doze za sve naredne cikluse liječenja lijekom Abraxane (vidjeti dio 4.2). Kod primjene Abraxanea u kombinaciji s gemcitabinom, u slučaju razvoja periferne neuropatije 3. ili višeg stupnja, Abraxane treba obustaviti, a liječenje gemcitabinom nastaviti u istoj dozi. Kada se periferna neuropatija poboljša na stupanj 0 ili 1, ponovno treba uvesti Abraxane u smanjenoj dozi (vidjeti dio 4.2). Ako se kod primjene Abraxanea u kombinaciji s karboplatinom razvije periferna neuropatija 3. ili višeg stupnja, liječenje se mora obustaviti do poboljšanja na stupanj 0 ili 1, iza čega slijedi smanjenje doze u svim sljedećim ciklusima primjene Abraxanea i karboplatina (vidjeti dio 4.2).

Sepsa

Sepsa u stopi od 5% zabilježena je u bolesnika s neutropenijom ili bez nje koji su primali Abraxane u kombinaciji s gemcitabinom. Komplikacije zbog osnovnog karcinoma pankreasa, osobito bilijarne opstrukcije ili prisutnosti bilijarnog stenta ustanovljene su kao značajan dodatni čimbenik. Ako bolesnik razvije vrućicu (bez obzira na broj neutrofila), treba započeti liječenje antibioticima širokog spektra. U slučaju febrilne neutropenije, treba obustaviti Abraxane i gemcitabin dok se vrućica ne povuče i ne dosegne ABN ≥ 1500 stanica/mm3, a potom nastaviti liječenje pri smanjenoj razini doza

(vidjeti dio 4.2).

Pneumonitis

Pneumonitis se razvio u 1% bolesnika kada je Abraxane primjenjivan kao monoterapija i u

4% bolesnika kada se Abraxane primjenjivao u kombinaciji s gemcitabinom. Sve bolesnike treba pažljivo nadzirati zbog pojave znakova i simptoma pneumonitisa. Kada se isključi etiologija infekcije te nakon postavljene dijagnoze pneumonitisa, liječenje Abraxaneom i gemcitabinom treba trajno obustaviti i brzo započeti s odgovarajućim liječenjem i potpornim mjerama (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje jetrene funkcije

Abraxane treba oprezno primjenjivati u bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije jer se toksičnost paklitaksela može povećati kako jetrena funkcija slabi. U bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije može postojati povećani rizik za razvoj toksičnosti, osobito mijelosupresije; takve bolesnike treba pomno nadzirati zbog mogućeg razvoja izrazite mijelosupresije.

Abraxane se ne preporučuje u bolesnika u kojih je ukupni bilirubin > 5 x GGN ili AST > 10 x GGN. Nadalje, Abraxane se ne preporučuje u bolesnika s metastatskim adenokarcinomom pankreasa i umjerenim do teškim oštećenjem jetrene funkcije (ukupni bilirubin > 1,5 x GGN i AST ≤ 10 x GGN)

(vidjeti dio 5.2).

Kardiotoksičnost

Zabilježeni su rijetki slučajevi kongestivnog zatajenja srca i disfunkcije lijeve klijetke u osoba koje primaju Abraxane. Većina tih osoba bila je prethodno izložena kardiotoksičnim lijekovima, kao što su antraciklini, ili je imala već postojeću anamnezu bolesti srca. Stoga liječnici trebaju posebno obratiti pozornost na pojavu srčanih tegoba u bolesnika koji primaju Abraxane.

Metastaze u SŽS-u

Učinkovitost i sigurnost lijeka Abraxane u bolesnika s metastazama u središnjem živčanom sustavu (SŽS) još nisu ustanovljene. Metastaze u središnjem živčanom sustavu obično se ne mogu dobro kontrolirati primjenom sistemske kemoterapije.

Gastrointestinalni simptomi

Ako nakon primjene lijeka Abraxane bolesnici osjećaju mučninu, povraćaju i imaju proljev, može ih se liječiti uobičajenim antiemeticima i lijekovima protiv proljeva.

Bolesnici u dobi od 75 i više godina

Za bolesnike u dobi od 75 i više godina, nije dokazana korist od liječenja kombinacijom Abraxanea i gemcitabina u usporedbi s monoterapijom gemcitabina. U bolesnika visoke starosti (≥ 75 godina) koji su primali Abraxane u kombinaciji s gemcitabinom, bila je veća incidencija ozbiljnih nuspojava i nuspojava koje su dovele do prekida liječenja uključujući hematološke toksičnosti, perifernu neuropatiju, smanjeni apetit i dehidraciju. U bolesnika s adenokarcinomom pankreasa u dobi od 75 i više godina, treba pažljivo procijeniti njihovu sposobnost podnošenja Abraxanea u kombinaciji s gemcitabinom, a osobito valja obratiti pozornost na opći status, komorbiditete i povećani rizik od infekcija (vidjeti dio 4.2 i 4.8).

Drugo

Iako postoje ograničeni podaci, nije dokazana jasna korist s obzirom na produljeno opće preživljenje u bolesnika s adenokarcinomom pankreasa i normalnim razinama CA 19-9 prije početka terapije lijekom

Abraxane i gemcitabinom (vidjeti dio 5.1).

Erlotinib se ne smije primjenjivati zajedno s Abraxaneom u kombinaciji s gemcitabinom (vidjeti dio 4.5).

Pomoćne tvari

Nakon rekonstitucije svaki ml koncentrata lijeka Abraxane sadrži 0,183 mmol natrija što odgovara

4,2 mg natrija. To treba uzeti u obzir kod bolesnika na dijeti s ograničenim unosom natrija.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Paklitaksel se metabolizira djelomično izoenzimima citokroma P450 CYP2C8 i CYP3A4 (vidjeti

dio 5.2). Stoga budući da nije provedeno farmakokinetičko ispitivanje interakcije lijekova, potreban je oprez prilikom primjene paklitaksela istodobno s lijekovima za koje je utvrđeno da inhibiraju bilo

CYP2C8 ili CYP3A4 (primjerice, ketokonazol i drugi imidazolni antifungici, eritromicin, fluoksetin, gemfibrozil, klopidogrel, cimetidin, ritonavir, sakvinavir, indinavir i nelfinavir) jer toksičnost paklitaksela može biti povećana usljed veće izloženosti paklitakselu. Primjena paklitaksela istodobno s lijekovima za koje je utvrđeno da induciraju bilo CYP2C8 ili CYP3A4 (primjerice, rifampicin, karbamazepin, fenitoin, efavirenz, nevirapin) ne preporučuje se jer djelotvornost može biti kompromitirana zbog manje izloženosti paklitakselu.

Paklitaksel i gemcitabin nemaju zajednički metabolički put. Klirens paklitaksela primarno je određen metabolizmom posredovanim CYP2C8 i CYP3A4 nakon čega slijedi bilijarna ekskrecija, dok je gemcitabin deaktiviran citidin deaminazom nakon čega slijedi ekskrecija urinom. Farmakokinetičke interakcije između Abraxanea i gemcitabina nisu procijenjene u ljudi.

Farmakokinetičko ispitivanje provedeno je s lijekom Abraxane i karboplatinom u bolesnika s karcinomom nemalih stanica pluća. Nije bilo klinički važnih farmakokinetičkih interakcija lijeka

Abraxane i karboplatina.

Abraxane je indiciran kao monoterapija za karcinom dojke, u kombinaciji s gemcitabinom za adenokarcinom pankreasa ili u kombinaciji s karboplatinom za karcinom nemalih stanica pluća (vidjeti dio 4.1). Abraxane se ne smije primjenjivati u kombinaciji s drugim antitumorskim lijekovima.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Kontracepcija u muškaraca i žena

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i do mjesec dana nakon završetka liječenja lijekom Abraxane. Muškim bolesnicima liječenim lijekom Abraxane savjetuje se da ne začinju dijete tijekom i do šest mjeseci nakon završetka liječenja.

Trudnoća

Podaci o primjeni paklitaksela u trudnoći kod ljudi su vrlo ograničeni. Postoji sumnja da paklitaksel uzrokuje ozbiljne prirođene defekte kada se primjenjuje tijekom trudnoće. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Abraxane se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće kao ni u žena reproduktivne dobi koje ne koriste učinkovitu kontracepciju, osim ako kliničko stanje trudnice ne zahtijeva liječenje paklitakselom.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se paklitaksel u majčino mlijeko. S obzirom na moguće ozbiljne nuspojave u dojenčadi, Abraxane je kontraindiciran tijekom laktacije. Dojenje se mora prekinuti za vrijeme trajanja liječenja.

Plodnost

Abraxane potiče neplodnost u muških štakora (vidjeti dio 5.3). Muški bolesnici trebaju zatražiti savjet o pohrani sperme prije početka liječenja zbog mogućnosti ireverzibilne neplodnosti koja može nastati kao posljedica liječenja lijekom Abraxane.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Abraxane malo ili umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Abraxane može uzrokovati nuspojave kao što su umor (vrlo često) i omaglica (često) koji mogu utjecati na sposobnost vožnje i rada na strojevima. Bolesnike treba savjetovati da ne upravljaju vozilima i ne rade na strojevima ako osjete umor ili omaglicu.

4.8Nuspojave

Sažetak profila sigurnosti

Najčešće klinički značajne nuspojave povezane s primjenom lijeka Abraxane bile su neutropenija, periferna neuropatija, artralgija/mijalgija i gastrointestinalni poremećaji.

Učestalosti nuspojava povezanih s primjenom lijeka Abraxane navedene su u tablici 6 (Abraxane kao monoterapija), u tablici 7 (Abraxane u kombinaciji s gemcitabinom) i u tablici 9 (Abraxane u kombinaciji s karboplatinom).

Učestalost nuspojava definirana je kao: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često

(≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su navedene od najozbiljnijih prema manje ozbiljnima.

Karcinom dojke (Abraxane primijenjen kao monoterapija)

Tablični popis nuspojava

Tablica 6 navodi nuspojave povezane s primjenom lijeka Abraxane u ispitivanjima u kojima je Abraxane davan bolesnicima kao monoterapija, u bilo kojoj dozi i za bilo koju indikaciju (N = 789).

Tablica 6: Nuspojave zabilježene u kliničkim ispitivanjima uz bilo koju dozu lijeka Abraxane primijenjenog kao monoterapija

Često: infekcija, infekcija mokraćnog sustava, folikulitis, infekcija gornjeg dijela dišnog sustava, kandidijaza, sinusitis

Infekcije i infestacije

Manje često: oralna kandidijaza, nazofaringits, celulitis, herpes simplex,

 

virusna infekcija, pneumonija, infekcija povezana s kateterom, gljivična

 

infekcija, herpes zoster, infekcija na mjestu injekcije, sepsa2,

 

neutropenijska sepsa2

Dobroćudne, zloćudne i

 

nespecificirane

Manje često: metastatska bol, nekroza tumora

novotvorine (uključujući

 

ciste i polipe)

 

 

Vrlo često: neutropenija, anemija, leukopenija, trombocitopenija,

Poremećaji krvi i

limfopenija, supresija koštane srži

Često: febrilna neutropenija

limfnog sustava

 

Rijetko: pancitopenija

Poremećaji imunološkog

Manje često1: preosjetljivost

 

sustava

Rijetko: teška preosjetljivost

 

 

Vrlo često: anoreksija

Poremećaji metabolizma

Često: dehidracija, smanjeni apetit, hipokalijemija

i prehrane

Manje često: hipofosfatemija, retencija tekućine, hipoalbuminemija,

 

 

polidipsija, hiperglikemija, hipokalcijemija, hipoglikemija, hiponatrijemija

Psihijatrijski poremećaji

Često: nesanica, depresija, anksioznost

Manje često: anksioznost

 

 

Vrlo često: periferna neuropatija, neuropatija, hipoestezija, parestezije

 

Često: periferna senzorna neuropatija, glavobolja, disgeuzija, omaglica,

Poremećaji živčanog

periferna motorička neuropatija, ataksija, poremećaj osjeta, somnolencija

sustava

Manje često: polineuropatija, arefleksija, diskinezija, hiporefleksija,

 

 

neuralgija, gubitak osjeta, sinkopa, posturalna omaglica, neuropatska bol,

 

tremor

 

Često: pojačano suzenje, zamućeni vid, suho oko, keratokonjunktivitis

 

sicca, madaroza

Poremećaji oka

Manje često: iritacija oka, bol u oku, abnormalni vid, smanjena vidna

 

oštrina, konjunktivitis, poremećaji vida, svrbež oka, keratitis

 

Rijetko: cistoidni makularni edem2

Poremećaji uha i

Često: vrtoglavica

 

labirinta

Manje često: bol u uhu, tinitus

 

 

Često: tahikardija, aritmija, supraventrikularna tahikardija

Srčani poremećaji

Rijetko: bradikardija, srčani arest, disfunkcija lijeve klijetke, kongestivno

 

 

zatajenje srca, atrioventrikularni blok2

 

Često: crvenilo uz osjećaj vrućine, navale vrućine, hipertenzija, limfedem

Krvožilni poremećaji

Manje često: hipotenzija, periferna hladnoća, ortostatska hipotenzija

 

Rijetko: tromboza

 

Često: intersticijski pneumonitis3, dispneja, epistaksa, faringolaringealna

Poremećaji dišnog

bol, kašalj, rinitis, rinoreja

Manje često: produktivni kašalj, dispneja pri naporu, kongestija sinusa,

sustava, prsišta i

sredoprsja

manje čujno disanje, pleuralna efuzija, alergijski rinitis, promuklost,

 

nazalna kongestija, suhoća nosa, piskanje, plućni embolusi, plućna

 

tromboembolija

 

Vrlo često: mučnina, proljev, povraćanje, konstipacija, stomatitis

 

Često: bol u abdomenu, distenzija abdomena, bol u gornjem dijelu

Poremećaji probavnog

abdomena, dispepsija, gastroezofagealna refluksna bolest, oralna

hipoestezija

sustava

 

 

Manje često: disfagija, flatulencija, glosodinija, suha usta, bol u desnima,

 

tekuće stolice, ezofagitis, bol u donjem dijelu abdomena, ulceracije u

 

ustima, bol u ustima, krvarenje iz rektuma

Poremećaji jetre i žuči

Manje često: hepatomegalija

 

Vrlo često: alopecija, osip

 

Često: poremećaji noktiju, svrbež, suha koža, eritem, pigmentacija

 

noktiju/promjena boje, hiperpigmentacija kože, oniholiza, promjene na

 

noktima

Poremećaji kože i

Manje često: osjetljivost ležišta nokta, urtikarija, bolna koža,

potkožnog tkiva

fotosenzitivna reakcija, poremećaj pigmentacije, pruritički osip, poremećaj

 

kože, hiperhidroza, onihomadeza, eritematozni osip, generalizirani osip,

 

dermatitis, noćno znojenje, makulopapularni osip, vitiligo, hipotrihoza,

 

nelagoda u noktima, generalizirani svrbež, makularni osip, papularni osip,

 

lezije na koži, natečeno lice

 

Vrlo rijetko: Stevens-Johnsonov sindrom2, toksična epidermalna nekroliza2

 

Vrlo često: artralgija, mijalgija

Poremećaji mišićno-

Često: bol u šakama i stopalima, bol u kostima, bol u leđima, grčevi u

mišićima, bol u udovima

koštanog sustava i

 

vezivnog tkiva

Manje često: bol u stijenci prsnog koša, mišićna slabost, bol u vratu, bol u

 

 

preponama, spazam mišića, mišićno-koštani bol, bol u slabinama,

 

nelagoda u udovima, slabost mišića

Poremećaji bubrega i

Manje često: dizurija, polakiurija, hematurija, nokturija, poliurija,

mokraćnog sustava

inkontinencija urina

Poremećaji

Manje često: bol u dojkama

reproduktivnog sustava i

dojki

 

 

Vrlo često: umor, astenija, vrućica

 

Često: periferni edem, upala sluznice, bol, tresavica, edem, slabost,

Opći poremećaji i

pogoršano opće stanje, bol u prsima, bolest nalik gripi, malaksalost,

letargija, hiperpireksija

reakcije na mjestu

 

primjene

Manje često: nelagoda u prsnom košu, abnormalni hod, oticanje, reakcija

 

 

na mjestu injiciranja

 

Rijetko: ekstravazacija

 

Često: smanjena težina, povišena razina alanin aminotransferaze, povišena

 

razina aspartat aminotransferaze, smanjeni hematokrit, smanjeni broj

 

eritrocita, povišena tjelesna temperatura, povišena razina gama

Pretrage

glutamiltransferaze, povišena razina alkalne fosfataze u krvi

 

Manje često: povišeni krvni tlak, povećana tjelesna težina, povišena razina

 

laktat-dehidrogenaze, povišen kreatinin u krvi, povišena glukoza u krvi,

 

povišen fosfor u krvi, snižena razina kalija u krvi, povišeni bilirubin

Ozljeda, trovanje i

Manje često: kontuzija

 

proceduralne

Rijetko: pojava recidiva kožnih reakcija izazvanih zračenjem, radijacijski

komplikacije

pneumonitis

 

MedDRA = skraćenica za Medical Dictionary for Regulatory Activities; Rječnik medicinskih pojmova za regulatorne poslove.

SMQ = Standardizirani MedDRA upit (engl. Standardized MedDRA Query); SMQ je skupina od nekoliko standardnih izraza MedDRA-e kojima se opisuje neki medicinski pojam.

1Učestalost reakcija preosjetljivosti izračunata je na temelju jednog jasno povezanog slučaja u populaciji od 789 bolesnika.

2Kako je zabilježeno u postmarketinškom praćenju lijeka Abraxane.

3Učestalost pneumonitisa izračunata je na temelju objedinjenih podataka kliničkih ispitivanja u kojima je 1310 bolesnika primalo Abraxane kao monoterapiju za karcinom dojke i za druge indikacije prema onome kako ih MedDRA SMQ navodi za intersticijsku bolest pluća. Vidjeti dio 4.4.

Opis odabranih nuspojava

Slijede najčešće i klinički značajne nuspojave zabilježene u 229 bolesnika s metastatskim karcinomom dojke koji su bili liječeni s 260 mg/m2 lijeka Abraxane jednom u svaka tri tjedna u fazi III ključnog kliničkog ispitivanja.

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Neutropenija je bila najuočljivija važna hematološka toksičnost (prijavljena u 79% bolesnika) te je bila lako reverzibilna i ovisna o dozi; leukopenija je prijavljena u 71% bolesnika. Neutropenija 4. stupnja (< 500 stanica/mm3) javila se u 9% bolesnika liječenih lijekom Abraxane. Febrilna neutropenija javila se u četiri bolesnika koji su primali Abraxane. Anemija (Hb < 10 g/dl) je opažena u 46% bolesnika koji su primali Abraxane i bila je teška (Hb < 8 g/dl) u tri slučaja. Limfopenija je opažena u 45% bolesnika.

Poremećaji živčanog sustava

Općenito, u bolesnika koji su primali Abraxane, učestalost i težina neurotoksičnosti bile su ovisne o dozi. Periferna neuropatija (uglavnom senzorna neuropatija 1. ili 2. stupnja) opažena je u 68% bolesnika koji su primali Abraxane, u 10% bolesnika bila je 3. stupnja, a nije bilo slučajeva neuropatije 4. stupnja.

Gastrointestinalni poremećaji

Mučnina se javila u 29% bolesnika, a proljev u 25% bolesnika.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Alopecija je opažena u > 80% bolesnika liječenih lijekom Abraxane. Alopecija se većinom pojavila u razdoblju kraćem od mjesec dana nakon početka primjene lijeka Abraxane. Za većinu bolesnika kojima se pojavi alopecija, očekuje se izraziti gubitak kose od ≥ 50%.

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Artralgija se javila u 32% bolesnika koji su primali Abraxane i bila je teška u 6% slučajeva. Mijalgija se javila u 24% bolesnika koji su primali Abraxane i bila je teška u 7% slučajeva. Simptomi su obično bili prolazni, i obično su se pojavljivali tri dana nakon primjene lijeka te bi se povukli unutar tjedan dana.

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Astenija/umor prijavljeni su u 40% bolesnika.

Adenokarcinom pankreasa (Abraxane primijenjen u kombinaciji s gemcitabinom)

Tablični popis nuspojava

Nuspojave su procijenjene u 421 bolesnika liječenog Abraxaneom u kombinaciji s gemcitabinom i 402 bolesnika liječena gemcitabinom kao monoterapijom koji su primali prvu liniju sistemskog liječenja za metastatski adenokarcinom pankreasa u randomiziranom kontroliranom otvorenom ispitivanju faze III.

Tablica 7 navodi nuspojave procijenjene u bolesnika s adenokarcinomom pankreasa koji su liječeni

Abraxaneom u kombinaciji s gemcitabinom.

Tablica 7: Nuspojave zabilježene uz Abraxane primijenjen u kombinaciji s gemcitabinom (N = 421)

Infekcije i infestacije Često: sepsa, pneumonija, oralna kandidijaza

Poremećaji krvi i

Vrlo često: neutropenija, anemija, trombocitopenija

Često: pancitopenija

limfnog sustava

Manje često: trombotska trombocitopenična purpura

 

Poremećaji metabolizma

Vrlo često: dehidracija, smanjeni apetit, hipokalijemija

i prehrane

 

Psihijatrijski poremećaji

Vrlo često: nesanica, depresija

Često: anksioznost

 

Poremećaji živčanog

Vrlo često: periferna neuropatija1, disgeuzija, glavobolja, omaglica

sustava

Manje često: paraliza VII. živca

Poremećaji oka

Često: pojačano suzenje

Manje često: cistoidni makularni edem

 

Srčani poremećaji

Često: kongestivno zatajenje srca, tahikardija

Krvožilni poremećaji

Često: hipotenzija, hipertenzija

Poremećaji dišnog

Vrlo često:dispneja, epistaksa, kašalj

sustava, prsišta i

Često: pneumonitis2, nazalna kongestija

sredoprsja

Manje često: suho grlo, suhoća nosa

Poremećaji probavnog

Vrlo često: mučnina, proljev, povraćanje, konstipacija, bol u abdomenu,

bol u gornjem dijelu abdomena

sustava

Često: stomatitis, intestinalna opstrukcija, kolitis, suha usta

 

Poremećaji jetre i žuči

Često: kolangitis

Poremećaji kože i

Vrlo često: alopecija, osip

potkožnog tkiva

Često: pruritus, suha koža, poremećaji noktiju, crvenilo uz osjećaj vrućine

Poremećaji mišićno-

Vrlo često: bol u udovima, artralgija, mijalgija

koštanog sustava i

Često: mišićna slabost, bol u kostima

vezivnog tkiva

 

Poremećaji bubrega i

Često: akutno zatajenje bubrega

mokraćnog sustava

Manje često: hemolitički uremijski sindrom

Opći poremećaji i

Vrlo često: umor, periferni edem, pireksija, astenija, zimica

reakcije na mjestu

Često: reakcija na mjestu infuzije

primjene

 

Pretrage

Vrlo često: smanjena težina, povišena razina alanin aminotransferaze

Često: povišena razina aspartat aminotransferaze, povišena razina

 

 

bilirubina u krvi, povišen kreatinin u krvi

MedDRA = skraćenica za Medical Dictionary for Regulatory Activities; Rječnik medicinskih pojmova za regulatorne poslove; SMQ =

Standardizirani MedDRA upit (engl. Standardized MedDRA Query) (SMQ je skupina od nekoliko standardnih izraza MedDRA-e kojima se opisuje neki medicinski pojam).

1Periferna neuropatija procijenjena na temelju SMQ-a (široki raspon).

2Pneumonitis je procijenjen na temelju SMQ-a za intersticijsku bolest pluća (široki raspon).

U ovom randomiziranom, kontroliranom, otvorenom ispitivanju faze III, nuspojave koje su rezultirale smrću unutar 30 dana od zadnje doze ispitivanog lijeka zabilježene su u 4% bolesnika koji su primali

Abraxane u kombinaciji s gemcitabinom i 4% bolesnika koji su primali gemcitabin kao monoterapiju.

Opis odabranih nuspojava

Slijede najčešće i najvažnije incidencije nuspojava u 421 bolesnika s metastatskim adenokarcinomom pankreasa koji su bili liječeni sa 125 mg/m2 lijeka Abraxane u kombinaciji s gemcitabinom u dozi od 1000 mg/m2, davanoj 1., 8. i 15. dana svakog 28-dnevnog ciklusa u fazi III kliničkog ispitivanja.

Poremećaji krvi i limfnog sustava

U tablici 8 navedene su učestalosti i težine hematoloških abnormalnosti ustanovljenih laboratorijskim pretragama u bolesnika liječenih Abraxaneom u kombinaciji s gemcitabinom ili samo gemcitabinom.

Tablica 8: Hematološke abnormalnosti ustanovljene laboratorijskim pretragama u ispitivanju adenokarcinoma pankreasa

 

Abraxane(125 mg/m2)/

Gemcitabin

 

gemcitabin

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1. – 4. stupanj

3. – 4. stupanj

1. – 4. stupanj

3. – 4. stupanj

 

(%)

(%)

(%)

(%)

Anemijaa,b

Neutropenijaa,b

Trombocitopenijab,c

a405 bolesnika procijenjeno u skupini liječenoj Abraxaneom/gemcitabinom

b388 bolesnika procijenjeno u skupini liječenoj gemcitabinom

c404 bolesnika procijenjeno u skupini liječenoj Abraxaneom/gemcitabinom

Periferna neuropatija

Za bolesnike liječene Abraxaneom u kombinaciji s gemcitabinom medijan vremena do prve pojave periferne neuropatije 3. stupnja iznosio je 140 dana. Medijan vremena do poboljšanja za najmanje 1 stupanj bio je 21 dan, a medijan vremena do poboljšanja periferne neuropatije s 3. stupnja na 0. ili

1. stupanj bio je 29 dana. Od bolesnika kojima je liječenje prekinuto zbog periferne neuropatije, 44% (31/70 bolesnika) moglo je nastaviti liječenje Abraxaneom pri smanjenoj dozi. Nijedan bolesnik liječen Abraxaneom s gemcitabinom nije imao perifernu neuropatiju 4. stupnja.

Sepsa

Sepsa u stopi od 5% zabilježena je u bolesnika s neutropenijom ili bez nje koji su primali Abraxane u kombinaciji s gemcitabinom u ispitivanju adenokarcinoma pankreasa. Komplikacije zbog osnovnog karcinoma pankreasa, osobito bilijarne opstrukcije ili prisutnosti bilijarnog stenta ustanovljene su kao značajan dodatni čimbenik. Ako bolesnik razvije vrućicu (bez obzira na broj neutrofila), treba započeti liječenje antibioticima širokog spektra. U slučaju febrilne neutropenije, treba obustaviti Abraxane i gemcitabin dok se vrućica ne povuče i ne dosegne ABN ≥ 1500 stanica/mm3, a potom nastaviti liječenje pri smanjenoj razini doza (vidjeti dio 4.2).

Pneumonitis

Pneumonitis je zabilježen u stopi od 4% bolesnika kada se Abraxane primjenjivao u kombinaciji s gemcitabinom. Od 17 slučajeva pneumonitisa zabilježenih u bolesnika liječenih Abraxaneom u kombinaciji s gemcitabinom, u 2 je slučaja ishod bila smrt. Bolesnike treba pažljivo nadzirati zbog pojave znakova i simptoma pneumonitisa. Kada se isključi etiologija infekcije te nakon postavljene dijagnoze pneumonitisa, liječenje Abraxaneom i gemcitabinom mora se trajno obustaviti i brzo započeti s odgovarajućim liječenjem i potpornim mjerama (vidjeti dio 4.2).

Karcinom nemalih stanica pluća (Abraxane primijenjen u kombinaciji s karboplatinom)

Tablični popis nuspojava

Tablica 9 navodi nuspojave povezane s primjenom lijeka Abraxane u kombinaciji s karboplatinom.

Tablica 9: Nuspojave zabilježene uz Abraxane u kombinaciji s karboplatinom (N = 514)

 

Često: pneumonija, bronhitis, infekcija gornjeg dijela dišnog sustava,

Infekcije i infestacije

infekcija mokraćnog sustava

 

 

Manje često: sepsa, oralna kandidijaza

 

Vrlo često: neutropenija1, trombocitopenija1, anemija1, leukopenija1

Poremećaji krvi i

Često: febrilna neutropenija, limfopenija

limfnog sustava1

 

 

Manje često: pancitopenija

Poremećaji imunološkog

Manje često: preosjetljivost na lijek, preosjetljivost

sustava

 

Poremećaji metabolizma

Vrlo često: smanjeni apetit

 

i prehrane

Često: dehidracija

 

Psihijatrijski poremećaji

Često: nesanica

Poremećaji živčanog

Vrlo često: periferna neuropatija2

 

sustava

Često: disgeuzija, glavobolja, omaglica

 

Poremećaji oka

Često: zamućeni vid

Krvožilni poremećaji

Često: hipotenzija, hipertenzija

Manje često: crvenilo uz osjećaj vrućine

 

Poremećaji dišnog

Vrlo često: dispneja

 

sustava, prsišta i

Često: hemoptiza, epistaksa, kašalj

sredoprsja

 

 

Manje često: pneumonitis3

Poremećaji probavnog

Vrlo često: proljev, povraćanje, mučnina, konstipacija

 

sustava

Često: stomatitis, dispepsija, bol u abdomenu, disfagija

 

Poremećaji jetre i žuči

Često: hiperbilirubinemija

 

Vrlo često: osip, alopecija

Poremećaji kože i

Često: pruritus, poremećaj noktiju

potkožnog tkiva

 

 

Manje često: eksfolijacija kože, alergijski dermatitis, urtikarija

Poremećaji mišićno-

Vrlo često: artralgija, mijalgija

koštanog sustava i

Često: bol u leđima, bol u udovima, mišićno-koštani bol

vezivnog tkiva

 

Vrlo često: umor, astenija, periferni edem

Opći poremećaji i

Često: pireksija, bol u prsima

reakcije na mjestu

 

primjene

Manje često: upala sluznice, ekstravazacija na mjestu infuzije, upala na

 

 

mjestu infuzije, osip na mjestu infuzije

Pretrage

Često: povišena razina alanin aminotransferaze, povišena razina aspartat

aminotransferaze, povišena razina alkalne fosfataze u krvi, smanjena

 

 

težina

MedDRA = skraćenica za Medical Dictionary for Regulatory Activities; Rječnik medicinskih pojmova za regulatorne poslove. SMQ =

Standardizirani MedDRA upit (engl. Standardized MedDRA Query); SMQ je skupina od nekoliko standardnih izraza MedDRA-e kojima se opisuje neki medicinski pojam.

1Na temelju laboratorijskih procjena: maksimalni stupanj mijelosupresije (liječena populacija).

2Periferna neuropatija je procijenjena na temelju SMQ-a za neuropatiju (široki raspon).

3Pneumonitis je procijenjen na temelju SMQ-a za intersticijsku plućnu bolest (široki raspon).

Za bolesnike s karcinomom nemalih stanica pluća liječenih Abraxaneom u kombinaciji s karboplatinom, medijan vremena do prve pojave periferne neuropatije 3. stupnja povezane s liječenjem iznosio je 121 dan, a medijan vremena do poboljšanja periferne neuropatije s 3. stupnja na 1. stupanj bio je 38 dana. Nijedan bolesnik liječen Abraxaneom s karboplatinom nije imao perifernu neuropatiju 4. stupnja.

Anemija i trombocitopenija bile su češće zabilježene u skupini koja je primala Abraxane nego u onoj koja je primala Taxol (54% naspram 28% odnosno 45% naspram 27%).

Toksičnost povezana s taksanom prema samoprocjeni bolesnika dobivena je na temelju 4 podljestvice upitnika za funkcionalnu procjenu terapije karcinoma taksanom (Functional Assessment of Cancer Therapy (FACT) - Taxane). Prema analizi ponovljenog mjerenja, 3 od 4 podljestvice (periferna neuropatija, bol u šakama/stopalima te sluh) bile su u korist lijeka Abraxane i karboplatina (p ≤ 0,002). Za drugu podljestvicu (edem) nije bilo razlike između liječenih skupina.

Postmarketinško iskustvo

Tijekom postmarketinškog praćenja lijeka Abraxane zabilježeni su paraliza kranijalnih živaca, pareza glasnica i rijetki slučajevi teških reakcija preosjetljivosti.

Tijekom liječenja lijekom Abraxane prijavljeni su rijetki slučajevi smanjene oštrine vida zbog cistoidnog makularnog edema. Kada se postavi dijagnoza cistoidnog makularnog edema, primjenu lijeka Abraxane treba obustaviti.

U nekih bolesnika koji su prethodno bili izloženi kapecitabinu, zabilježena je palmarno-plantarna eritrodizestezija kao dio kontinuiranog praćenja lijeka. Budući da su ti događaji zabilježeni spontano tijekom kliničke prakse, nije bilo moguće uspostaviti uzročnu povezanost s događajima te procijeniti stvarnu učestalost.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Nije poznat antidot za predoziranje paklitakselom. U slučaju predoziranja potrebno je pomno nadzirati bolesnika. Liječenje treba usmjeriti na glavne očekivane toksičnosti kao što su supresija koštane srži, mukozitis i periferna neuropatija.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antineoplastici, biljni alkaloidi i drugi prirodni pripravci, taksani, ATK oznaka: L01CD01

Mehanizam djelovanja

Paklitaksel je antimikrotubularni lijek koji potiče stvaranje mikrotubula od dimera tubulina te stabilizira mikrotubule sprječavanjem depolimerizacije. Ta stabilnost rezultira inhibicijom normalne dinamičke reorganizacije mreže mikrotubula koja je ključna za vitalnu interfazu i mitotske funkcije stanice. Pored toga, paklitaksel inducira abnormalne nizove ili "snopove" mikrotubula kroz stanični ciklus te umnaža astere mikrotubula tijekom mitoze.

Abraxane sadrži nanočestice paklitaksela, veličine približno 130 nm, vezane za ljudski serumski albumin gdje je paklitaksel zastupljen u nekristaliničnom, amorfnom stanju. Prilikom intravenske primjene nanočestice se brzo raspadnu u topive komplekse paklitaksela vezanog na albumin, veličine

približno 10 nm. Poznato je da albumin posreduje u endotelnoj kaveolarnoj transcitozi sastojaka plazme, a in vitro ispitivanja pokazala su da prisutnost albumina u lijeku Abraxane povećava prijenos paklitaksela kroz endotelne stanice. Pretpostavlja se da je ovaj povećani transendotelni kaveolarni prijenos posredovan albuminskim receptorom gp-60 te da postoji povećana akumulacija paklitaksela u području tumora zbog izlučenog kiselog proteina bogatog cisteinom (SPARC od engl. secreted protein acidic and rich in cysteine) koji na sebe veže albumin.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Karcinom dojke

Podaci od 106 bolesnika uključenih u dva otvorena ispitivanja s jednom skupinom i od 454 bolesnika liječena u fazi III komparativnog, randomiziranog ispitivanja, dostupni su kako bi poduprli uporabu lijeka Abraxane za liječenje metastatskog karcinoma dojke. Ovi podaci prikazani su u nastavku.

Otvorena ispitivanja s jednom skupinom

U jednom ispitivanju Abraxane je primijenjen kao 30-minutna infuzija u dozi od 175 mg/m2 u

43 bolesnika s metastatskim karcinomom dojke. U drugom je ispitivanju korištena doza od 300 mg/m2 kao 30-minutna infuzija u 63 bolesnika s metastatskim karcinomom dojke. Bolesnici su liječeni bez premedikacije steroidima ili planiranom potpornom primjenom G-CSF-a. Ciklusi su primjenjivani u trotjednim vremenskim intervalima. Stope odgovora u svih bolesnika iznosile su

39,5% (95% CI: 24,9%-54,2%) i 47,6% (95% CI: 35,3%-60,0%). Medijan vremena do progresije bolesti iznosio je 5,3 mjeseca (175 mg/m2;95% CI: 4,6-6,2 mjeseca) i 6,1 mjesec

(300 mg/m2; 95% CI: 4,2-9,8 mjeseci).

Randomizirano komparativno ispitivanje

Ovo multicentrično ispitivanje provedeno je na bolesnicima s metastatskim karcinomom dojke liječenim svaka tri tjedna paklitakselom kao jedinim lijekom, bilo paklitakselom baziranom na otapalu u dozi od 175 mg/m2 u obliku trosatne infuzije s premedikacijom za sprječavanje preosjetljivosti

(N = 225) ili lijekom Abraxane u dozi od 260 mg/m2 u obliku 30-minutne infuzije bez premedikacije (N = 229).

Šezdeset i četiri posto bolesnika imalo je pogoršano opće stanje (ECOG 1 ili 2) pri ulasku u ispitivanje; 79% imalo je visceralne metastaze, a 76% imalo je > 3 sijela metastaza. Četrnaest posto bolesnika nije prethodno primalo kemoterapiju, 27% je primalo samo adjuvantnu kemoterapiju, 40% samo kemoterapiju za metastatsku bolest, a 19% i adjuvantnu kemoterapiju i kemoterapiju za metastatsku bolest. Pedeset i devet posto primilo je ispitivani lijek kao drugu ili sljedeću po redu liniju liječenja. Sedamdeset sedam posto bolesnika bilo je prethodno izloženo antraciklinima.

Rezultati ukupne stope odgovora i vrijeme do progresije bolesti te preživljenja bez progresije bolesti i preživljenja za bolesnike koji su primali > 1. linije liječenja prikazani su u nastavku.

Tablica 10: Rezultati ukupne stope odgovora, medijana vremena do progresije bolesti te preživljenja bez progresije bolesti prema procjeni ispitivača

Varijabla

Abraxane

Paklitaksel baziran na otapalu

p-vrijednost

djelotvornosti

(260 mg/m2)

(175 mg/m2)

 

Stopa odgovora [95% CI] (%)

 

 

 

> 1. linije terapije

26,5 [18,98; 34,05] (n = 132)

13,2

[7,54; 18,93] (n = 136)

0,006a

 

 

 

 

 

*Medijan vremena do

progresije bolesti [95% CI] (tjedni)

 

 

> 1. linije terapije

20,9 [15,7; 25,9] (n = 131)

16,1

[15,0; 19,3] (n = 135)

0,011b

 

 

 

 

 

*Medijan preživljenja bez progresije bolesti [95% CI] (tjedni)

Tablica 10: Rezultati ukupne stope odgovora, medijana vremena do progresije bolesti te preživljenja bez progresije bolesti prema procjeni ispitivača

Varijabla

Abraxane

Paklitaksel baziran na otapalu

p-vrijednost

djelotvornosti

(260 mg/m2)

(175 mg/m2)

 

> 1. linije terapije

20,6 [15,6; 25,9] (n = 131)

16,1 [15,0; 18,3] (n = 135)

0,010b

 

 

 

 

*Preživljenje [95% CI] (tjedni)

 

 

> 1. linije terapije

56,4 [45,1; 76,9] (n = 131)

46,7 [39,0; 55,3] (n = 136)

0,020b

 

 

 

 

*Ovi se podaci temelje na Izvješću kliničkog ispitivanja: CA012-0, konačna dopuna datirana 23. ožujka 2005.

aHi-kvadrat test

bLog-rang test

U randomiziranom, kontroliranom kliničkom ispitivanju 229 bolesnika liječenih lijekom Abraxane podvrgnuto je procjeni sigurnosti. Neurotoksičnost paklitaksela procijenjena je na temelju poboljšanja za jedan stupanj u bolesnika s 3. stupnjem periferne neuropatije, u bilo kojem trenutku tijekom terapije. Prirodni tijek izlječenja periferne neuropatije u odnosu na početno stanje zbog kumulativne toksičnosti lijeka Abraxane nakon > 6 ciklusa liječenja nije procijenjen i ostaje nepoznat.

Adenokarcinom pankreasa

Provedeno je multicentrično, multinacionalno, randomizirano, otvoreno ispitivanje u 861 bolesnika kako bi se usporedila primjena kombinacije Abraxane/gemcitabin nasuprot monoterapiji gemcitabina kao prve linije liječenja u bolesnika s metastatskim adenokarcinomom pankreasa. Abraxane je primijenjen bolesnicima (N = 431) kao intravenska infuzija u trajanju od 30 do 40 minuta u dozi od 125 mg/m2, nakon čega je primijenjen gemcitabin kao intravenska infuzija u trajanju od 30 do 40 minuta u dozi od 1000 mg/m2 davanoj 1., 8. i 15. dana svakog 28-dnevnog ciklusa. U usporednoj skupini bolesnicima je primijenjen gemcitabin kao monoterapija (N = 430) u skladu s preporučenom dozom i režimom doziranja. Liječenje se provodilo do progresije bolesti ili razvoja neprihvatljive toksičnosti. Od 431 bolesnika s adenokarcinomom pankreasa koji su bili randomizirani da primaju Abraxane u kombinaciji s gemcitabinom, većina su (93%) bili bijele rase, 4% crne rase a 2% Azijati.

U 16% funkcionalni status prema Karnofskyju (KPS) iznosio je 100; 42% imalo je KPS od 90; 35% KPS od 80; 7% KPS od 70; a < 1% bolesnika imalo je KPS manji od 70. Bolesnici u kojih

postoji visoki rizik od kardiovaskularnih bolesti, bolest perifernih arterija u anamnezi, i/ili poremećaji vezivnog tkiva i/ili intersticijska bolest pluća, bili su isključeni iz ispitivanja.

Medijan trajanja liječenja bio je 3,9 mjeseci za bolesnike iz skupine koja je primala

Abraxane/gemcitabin i 2,8 mjeseci u skupini koja je primala gemcitabin. U skupini koja je primala Abraxane/gemcitabin 32% bolesnika u usporedbi s 15% bolesnika iz skupine koja je primala gemcitabin, primalo je terapiju 6 mjeseci ili više. Za liječenu populaciju, medijan relativnog intenziteta doze za gemcitabin bio je 75% u skupini koja je primala Abraxane/gemcitabin i 85% u skupini koja je primala gemcitabin. Medijan relativnog intenziteta doze za Abraxane bio je 81%. Bolesnici u skupini Abraxane/gemcitabin (11 400 mg/m2) primili su veći medijan kumulativne doze gemcitabina u usporedbi sa skupinom koja je primala gemcitabin (9000 mg/m2).

Primarni ishod djelotvornosti bilo je sveukupno preživljenje (OS). Ključni sekundarni ishodi bili su preživljenje bez progresije bolesti (PFS) i stopa sveukupnog odgovora (ORR), a oba ishoda procijenjena su neovisnom, centralnom, maskiranom radiološkom procjenom na temelju smjernica RECIST (verzija 1.0).

Tablica 11: Rezultati djelotvornosti dobiveni u randomiziranom ispitivanju u bolesnika s adenokarcinomom pankreasa (populacija s namjerom liječenja)

 

Abraxane(125 mg/m2)/gemcitabin

Gemcitabin

 

(N = 431)

(N = 430)

Sveukupno preživljenje

Broj smrti (%)

 

333 (77)

 

359 (83)

Medijan sveukupnog

 

 

 

 

preživljenja, mjeseci

 

8,5 (7,89; 9,53)

 

6,7 (6,01; 7,23)

(95% CI)

 

 

 

 

HRA+G/G (95% CI)a

 

0,72 (0,617;

0,835)

 

P-vrijednostb

 

< 0,0001

 

Stopa preživljenja %

 

 

 

 

(95% CI) u

 

 

 

 

1. godini

 

35% (29,7; 39,5)

 

22% (18,1; 26,7)

2. godini

 

9% (6,2; 13,1)

 

4% (2,3; 7,2)

75. percentil sveukupnog

 

14,8

 

11,4

preživljenja (mjeseci)

 

 

 

 

 

 

Preživljenje bez progresije

bolesti

 

 

 

Smrt ili progresija, n (%)

 

277 (64)

 

265 (62)

Medijan preživljenja bez

 

5,5 (4,47; 5,95)

 

3,7 (3,61; 4,04)

progresije, mjeseci (95% CI)

 

 

 

 

 

 

HRA+G/G (95% CI)a

 

0,69 (0,581; 0,821)

 

P-vrijednostb

 

< 0,0001

 

Stopa sveukupnog odgovora

 

 

 

 

Potvrđeni potpuni ili

 

99 (23)

 

31 (7)

djelomični sveukupni

 

 

odgovor, n (%)

 

 

 

 

95% CI

 

19,1; 27,2

 

5,0; 10,1

pA+G/pG (95% CI)

 

3,19 (2,178; 4,662)

 

P-vrijednost (hi-kvadrat

 

 

 

 

test)

 

< 0,0001

 

CI = interval pouzdanosti, HRA+G/G = omjer hazarda za Abraxane+gemcitabin/gemcitabin, pA+G/pG = omjer stope odgovora za Abraxane+gemcitabin/gemcitabin

astratificirani Coxov model proporcionalnog hazarda

bstratificirani log-rang test, stratificiran prema zemljopisnoj regiji (Sjeverna Amerika nasuprot ostalih regija), KPS (70 do 80 nasuprot 90 do 100), i prisutnost metastaza jetre (‘da’ nasuprot ‘ne’).

U bolesnika koji su primali Abraxane/gemcitabin postojalo je statistički značajno poboljšanje u sveukupnom preživljenju u odnosu na bolesnike liječene samo gemcitabinom, s povećanjem medijana sveukupnog preživljenja od 1,8 mjeseci, sveukupnim smanjenjem rizika od smrti od 28%, poboljšanjem stope preživljenja u 1 godini od 59% i poboljšanjem stope preživljenja u 2 godine od 125% .

Slika 1: Kaplan-Meierova krivulja sveukupnog preživljenja (populacija s namjerom liječenja)

Udjel preživljenja

1,0

ABRAXANE+gemcitabin

0,9

gemcitabin

 

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0,0

(bolesnici pod rizikom)

ABX/GEM:

GEM:

Vrijeme (mjeseci)

Učinci liječenja na sveukupno preživljenje bili su u prilog skupine koja je primala Abraxane/gemcitabin u većini unaprijed određenih podskupina (uključujući spol, KPS, zemljopisnu regiju, primarno mjesto karcinoma pankreasa, stadij prilikom dijagnoze, prisutnost metastaza jetre, prisutnost peritonejske karcinomatoze, prethodni Whippleov postupak, prisutnost bilijarnog stenta na početku, prisutnost plućnih metastaza i broj metastaznih mjesta). Za bolesnike dobi ≥ 75 godina u skupini koja je primala Abraxane/gemcitabin i skupinama koje su primale gemcitabin, omjer hazarda preživljenja (HR) iznosio je 1,08 (95% CI 0,653; 1, 797). Za bolesnika s normalnim razinama CA19-9 na početku, omjer hazarda preživljenja bio je 1,07 (95% CI 0,692; 1,661).

U bolesnika liječenih kombinacijom Abraxane/gemcitabin zabilježeno je statistički značajno poboljšanje u preživljenju bez progresije bolesti nasuprot onih liječenih samo gemcitabinom, uz povećanje medijana preživljenja bez progresije bolesti od 1,8 mjeseci.

Karcinom nemalih stanica pluća

Multicentrično, randomizirano, otvoreno ispitivanje provedeno je u 1052 bolesnika s karcinomom nemalih stanica pluća IIIb/IV stadija, koji prije nisu bili liječeni kemoterapijom. U ispitivanju se uspoređivao Abraxane u kombinaciji s karboplatinom i paklitaksel na bazi otapala u kombinaciji s karboplatinom kao prva linija liječenja bolesnika s uznapredovalim karcinomom nemalih stanica pluća. Više od 99% bolesnika imalo je status općeg zdravlja prema ECOG-u (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 ili 1. Bolesnici s postojećom neuropatijom ≥ 2. stupnja ili ozbiljnim medicinskim čimbenicima rizika koji su uključivali bilo koji od glavnih organskih sustava, bili su isključeni.

Abraxane je bio primijenjen bolesnicima (N = 521) kao intravenska infuzija tijekom 30 minuta u dozi od 100 mg/m2 davanoj 1., 8. i 15. dana svakog 21-dnevnog ciklusa bez premedikacije sterodima i bez profilaktičke primjene G-CSF-a. Počevši odmah nakon završetka primjene Abraxanea, karboplatin je davan intravenski u dozi AUC = 6 mg•min/ml samo 1. dana svakog 21-dnevnog ciklusa. Paklitaksel baziran na otapalu primijenjen je bolesnicima (N = 531) u dozi od 200 mg/m2 kao intravenska infuzija tijekom 3 sata uz standardnu premedikaciju, iza čega je odmah slijedila intravenska primjena karboplatina u dozi AUC = 6 mg•min/ml. Svaki lijek davan je 1. dana svakog 21-dnevnog ciklusa. U

obje ispitivane skupine terapija je primjenjivana do progresije bolesti ili razvoja neprihvatljive toksičnosti. U obje skupine bolesnici su primili medijan od 6 ciklusa liječenja.

Primarni ishod djelotvornosti bila je ukupna stopa odgovora definirana kao postotak bolesnika koji su postigli objektivno potvrđen potpuni odgovor ili djelomični odgovor prema neovisnoj, centralnoj, maskiranoj radiološkoj procjeni na temelju smjernica RECIST (verzija 1.0). Bolesnici u skupini

Abraxane/karboplatin imali su značajno višu ukupnu stopu odgovora u usporedbi s kontrolnom skupinom: 33% naspram 25%, p = 0,005 (tablica 12). Stopa sveukupnog odgovora pokazala je značajnu razliku u skupini koja je primala Abraxane/karboplatin u usporedbi s kontrolnom skupinom u bolesnika s karcinomom nemalih stanica pluća skvamoznog histološkog tipa (N = 450, 41% naspram 24%, p < 0,001), međutim, ta se razlika nije odrazila kao razlika u preživljenju bez progresije bolesti ili sveukupnom preživljenju. Nije bilo razlike u stopi sveukupnog odgovora između terapijskih skupina u bolesnika s histološkim tipom neskvamoznih stanica (N = 602, 26% naspram 25%,

p = 0,808).

Tablica 12: Ukupna stopa odgovora u randomiziranom kliničkom ispitivanju bolesnika s karcinomom nemalih stanica pluća (populacija s namjerom liječenja)

 

Abraxane

 

Paklitaksel baziran na

 

(100 mg/m2 tjedno)

 

otapalu

Parametar djelotvornosti

+ karboplatin

 

(200 mg/m2 svaka

(N = 521)

 

3 tjedna)

 

 

 

 

 

+ karboplatin

 

 

 

(N = 531)

Ukupna stopa odgovora (neovisna procjena)

 

 

 

Potvrđen potpuni ili djelomični ukupni odgovor, n (%)

170 (33%)

 

132 (25%)

95% CI (%)

28,6; 36,7

 

21,2; 28,5

pA/pT (95,1% CI)

(1,082; 1,593)

P-vrijednosta

 

0,005

CI = interval pouzdanosti, HRA/T = omjer hazarda za Abraxane/karboplatin naspram paklitaksel baziran na otapalu/karboplatin; pA/pT = omjer stope odgovora za Abraxane/karboplatin naspram paklitaksel baziran na otapalu/karboplatin

a P-vrijednost se temelji na hi-kvadrat testu

Između dviju terapijskih skupina nije bilo statistički značajne razlike u preživljenju bez progresije bolesti (prema maskiranoj radiološkoj procjeni) i sveukupnog preživljenja. Provedena je analiza neinferiornosti za PFS i OS uz prethodno određenu granicu neinferiornosti od 15%. Kriterij neinferiornosti ispunjen je i za PFS i OS, s tim da je gornja granica intervala pouzdanosti od 95% za povezane omjere hazarda iznosila manje od 1,176 (tablica 13).

Tablica 13: Analize neinferiornosti za preživljenje bez progresije bolesti i sveukupno preživljenje u randomiziranom ispitivanju bolesnika s karcinomom nemalih stanica pluća (populacija s namjerom liječenja)

 

 

Abraxane

Paklitaksel baziran na

 

 

(100 mg/m2 tjedno)

otapalu

Parametar djelotvornosti

 

+ karboplatin

(200 mg/m2 svaka

 

(N = 521)

3 tjedna)

 

 

 

 

 

+ karboplatin

 

 

 

(N = 531)

Preživljenje bez progresije bolestia (neovisna procjena)

 

 

 

Smrt ili progresija, n (%)

 

429 (82%)

442 (83%)

Medijan preživljenja bez progresije (95% CI)

 

 

 

(mjeseci)

 

6,8 (5,7; 7,7)

6,5 (5,7; 6,9)

HRA/T (95% CI)

 

0,949

(0,830; 1,086)

Sveukupno preživljenje

 

 

 

Broj smrti, n (%)

 

360 (69%)

384 (72%)

Medijan sveukupnog preživljenja (95% CI)

 

 

 

(mjeseci)

 

12,1 (10,8; 12,9)

11,2 (10,3; 12,6)

HRA/T (95,1% CI)

 

0,922

(0,797; 1,066)

CI = interval pouzdanosti; HRA/T = omjer hazarda za Abraxane/karboplatin naspram paklitaksel baziran na otapalu/karboplatin; pA/pT = omjer stope odgovora za Abraxane/karboplatin naspram paklitaksel baziran na otapalu/karboplatin

a Sukladno metodološkom razmatranju EMA-e za PFS kao ishod, u cenzuru nisu bila uključena opažanja koja su nedostajala ili započinjanje sljedeće nove terapije.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Abraxane u svim podskupinama pedijatrijske populacije za liječenje metastatskog karcinoma dojke, adenokarcinoma pankreasa i karcinoma nemalih stanica pluća (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetika ukupnog paklitaksela određena je u kliničkim ispitivanjima nakon infuzija lijeka

Abraxane od 30 i 180 minuta u rasponima doze od 80 do 375 mg/m2. Izloženost paklitakselu (AUC) povećavala se linearno s 2653 na 16 736 ng.h/ml nakon primjenjivanih doza od 80 do 300 mg/m2.

U ispitivanju na bolesnicima s uznapredovalim solidnim tumorima uspoređivane su farmakokinetičke značajke paklitaksela nakon intravenske primjene lijeka Abraxane u dozi od 260 mg/m2 tijekom

30 minuta s onima nakon primjene injekcije paklitaksela baziranog na otapalu u dozi od 175 mg/m2 tijekom 3 sata. Na temelju farmakokinetičke analize bez uključivanja odjeljaka, plazmatski klirens paklitaksela s lijekom Abraxane bio je veći (43%) nego nakon primjene injekcija paklitaksela baziranog na otapalu, a i njegov volumen distribucije bio je također veći (53%). Nije bilo razlika u završnom poluvijeku.

U ispitivanjima ponovljene doze s 12 bolesnika koji su primali Abraxane intravenski u dozi od 260 mg/m2, varijabilnost između bolesnika u vrijednosti AUC-a iznosila je 19%

(raspon = 3,21% - 37,70%). Nije bilo dokaza akumulacije paklitaksela tijekom više ciklusa liječenja.

Distribucija

Nakon primjene lijeka Abraxane u bolesnika sa solidnim tumorima, paklitaksel se jednoliko distribuira u krvne stanice i plazmu i u visokom se postotku veže na proteine plazme (94%).

Vezanje paklitaksela na proteine nakon primjene lijeka Abraxane procijenjeno je postupkom ultrafiltracije u ispitivanju s usporedbom nalaza istog bolesnika. Frakcija slobodnog paklitaksela bila je znatno veća s lijekom Abraxane (6,2%) nego s paklitakselom baziranom na otapalu (2,3%). To je rezultiralo značajno većom izloženošću nevezanom paklitakselu s lijekom Abraxane u usporedbi s paklitakselom baziranom na otapalu, iako je ukupna izloženost usporediva. Moguće je da je to zbog toga što paklitaksel nije uhvaćen u micele Cremophor EL, kao što je slučaj s paklitakselom baziranom na otapalu. Na temelju objavljene literature, in vitro ispitivanja vezanja za ljudske serumske proteine (primjenom paklitaksela u koncentracijama od 0,1 do 50 µg/ml) pokazuju da prisutnost cimetidina, ranitidina, deksametazona ili difenhidramina nije utjecala na vezanje paklitaksela za proteine.

Na temelju analize populacijske farmakokinetike, ukupni volumen distribucije iznosi približno

1741 L; taj veliki volumen distribucije upućuje na opsežnu ekstravaskularnu distribuciju i/ili vezanje paklitaksela u tkivima.

Biotransformacija i eliminacija

Na temelju objavljene literature, in vitro ispitivanja s mikrosomomima iz ljudske jetre i rezovima tkiva pokazala su da se paklitaksel primarno metabolizira u 6α-hidroksipaklitaksel te u dva manja metabolita, 3’-p-hidroksipaklitaksel i 6α-3’-p-dihidroksipaklitaksel. Stvaranje ovih hidroksiliranih metabolita katalizirano je izoenzimima CYP2C8, CYP3A4, odnosno CYP2C8 zajedno s CYP3A4.

U bolesnika s metastatskim karcinomom dojke, nakon 30-minutne infuzije lijeka Abraxane u dozi od 260 mg/m2, srednja vrijednost kumulativne urinarne ekskrecije nepromijenjene djelatne tvari iznosi

4% ukupne primijenjene doze s manje od 1% u obliku metabolita, 6α-hidroksipaklitaksela i 3’-p-hidroksipaklitaksela, što upućuje na znatan klirens koji zaobilazi bubreg. Paklitaksel se uglavnom eliminira jetrenim metabolizmom i izlučivanjem putem žuči.

Pri kliničkom rasponu doze od 80 do 300 mg/m2, srednja je vrijednost plazmatskog klirensa paklitaksela u rasponu od od 13 do 30 L/h/m2, a prosječni završni poluvijek od 13 do 27 sati.

Oštećenje jetrene funkcije

Učinak oštećenja jetrene funkcije na populacijsku farmakokinetiku lijeka Abraxane ispitivan je u bolesnika s uznapredovalim soldinim tumorima. Ta je analiza uključila bolesnike s normalnom jetrenom funkcijom (n = 130) i prethodnim blagim (n = 8), umjerenim (n = 7) ili teškim (n = 5) oštećenjem jetrene funkcije (prema kriterijima radne skupine za procjenu organske disfunkcije Organ Dysfunction Working Group, američkog Nacionalnog instituta za rak (NCI)). Rezultati pokazuju da blago oštećenje jetrene funkcije (ukupni bilirubin od > 1 do ≤ 1,5 x GGN) nema klinički važan učinak na farmakokinetiku paklitaksela. U bolesnika s umjerenim (ukupni bilirubin od > 1,5 do ≤ 3 x GGN) ili teškim (ukupni bilirubin od > 3 do ≤ 5 x GGN) oštećenjem jetrene funkcije, smanjenje maksimalne brzine eliminacije paklitaksela iznosi 22% do 26%, a povećanje srednje vrijednosti AUC-a paklitaksela iznosi približno 20% u usporedbi s bolesnicima s normalnom jetrenom funkcijom.

Oštećenje jetrene funkcije nije utjecalo na srednju vrijednost Cmax paklitaksela. Osim toga, eliminacija paklitaksela pokazuje obrnutu korelaciju s ukupnim bilirubinom, a pozitivnu korelaciju sa serumskim albuminom.

Farmakokinetičko/farmakodinamičko modeliranje pokazuje da ne postoji korelacija između jetrene funkcije (kako pokazuje početna razina albumina ili ukupnog bilirubina) i neutropenije nakon podešavanja za izloženost lijeku Abraxane.

Nisu dostupni farmakokinetički podaci za bolesnike s ukupnim bilirubinom > 5 x GGN niti za one s metastatskim adenokarcinomom pankreasa (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje bubrežne funkcije

Analiza populacijske farmakokinetike uključila je bolesnike s normalnom bubrežnom funkcijom (n = 65) i one s prethodnim blagim (n = 61), umjerenim (n = 23) ili teškim (n = 1) oštećenjem

bubrežne funkcije (prema nacrtu kriterija za smjernice američke Agencije za hranu i lijekove (FDA) iz 2010.). Blago do umjereno oštećenje bubrežne funkcije (klirens kreatinina od ≥ 30 do < 90 ml/min) nema klinički važan učinak na maksimalnu brzinu eliminacije i sistemsku izloženost paklitakselu (AUC i Cmax). Farmakokinetički podaci o bolesnicima s teškim oštećenjem bubrežne funkcije nisu dostatni, a nema ih za bolesnike s krajnjim stadijem bubrežne bolesti.

Starije osobe

Analiza populacijske farmakokinetike za Abraxane uključila je bolesnike u dobi od 24 do 85 godina i pokazuje da dob ne utječe značajno na maksimalnu brzinu eliminacije i sistemsku izloženost paklitakselu (AUC i Cmax).

Farmakokinetičko/farmakodinamičko modeliranje na temelju podataka za 125 bolesnika s uznapredovalim solidnim tumorima pokazuje da bi bolesnici u dobi od ≥ 65 godina mogli biti osjetljiviji na razvoj neutropenije unutar prvog ciklusa liječenja, iako dob ne utječe na izloženost paklitakselu u plazmi.

Drugi intrinzični čimbenici

Analize populacijske farmakokinetike za Abraxane pokazuju da spol, rasa (azijati nasuprot bijelaca) te vrsta solidnih tumora nemaju klinički važan učinak na sistemsku izloženost paklitakselu (AUC i Cmax). U bolesnika težine 50 kg vrijednosti AUC-a paklitaksela bile su približno 25% niže nego u bolesnika težine 75 kg. Klinički značaj ovog nalaza nije jasan.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Kancerogeni potencijal paklitaksela nije ispitivan. Međutim, na temelju objavljene literature, paklitaksel je zbog svog farmakodinamičkog mehanizma djelovanja potencijalno kancerogen i genotoksičan lijek u kliničkim dozama. Paklitaksel se pokazao klastogenim u uvjetima in vitro

(uzrokuje kromosomske aberacije na ljudskim limfocitima) te u uvjetima in vivo (test mikrojezgre na miševima). Paklitaksel se pokazao genotoksičnim u uvjetima in vivo (test mikrojezgre na miševima), ali nije uzrokovao mutagenost u Amesovom testu ili testu mutacije gena jajnika kineskog hrčka/hipoksantin-gvanin fosforibozil transferaze (CHO/HGPRT).

Paklitaksel u dozama nižim od terapijskih doza za čovjeka povezuje se s niskom plodnošću i fetalnom toksičnošću u štakora. Ispitivanja lijeka Abraxane na životinjama pokazala su nepovratne, toksične učinke na muške reproduktivne organe na klinički značajnim razinama izloženosti.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Otopina ljudskog albumina (koja sadrži natrij, natrijev kaprilat i N-acetil DL triptofanat).

6.2Inkompatibilnosti

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

6.3Rok valjanosti

Neotvorene bočice

3 godine

Stabilnost rekonstituirane suspenzije u bočici

Nakon prve rekonstitucije, suspenziju odmah treba uliti u vrećicu za infuziju. Međutim, kemijska i fizikalna stabilnost suspenzije u primjeni dokazana je tijekom 8 sati na temperaturi od 2°C do 8°C u originalnom pakiranju i uz zaštitu od svjetlosti. U čistoj sobi može se upotrebljavati druga mogućnost zaštite od svjetlosti.

Stabilnost rekonstituirane suspenzije u vrećici za infuziju

Nakon rekonstitucije, rekonstituiranu suspenziju u vrećici za infuziju treba odmah upotrijebiti. Međutim, kemijska i fizikalna stabilnost suspenzije u primjeni dokazana je tijekom 8 sati na temperaturi do 25°C.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Neotvorene bočice

Bočicu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti. Ni zamrzavanje ni hlađenje ne mogu negativno utjecati na stabilnost lijeka. Ovaj lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi.

Rekonstituirana suspenzija:

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Bočica od 50 ml (staklo tipa 1) s čepom (od butilne gume), s prstenom (aluminij), koja sadrži 100 mg paklitaksela u obliku nanočestica vezanih na albumin.

Bočica od 100 ml (staklo tipa 1) s čepom (od butilne gume), s prstenom (aluminij), koja sadrži 250 mg paklitaksela u obliku nanočestica vezanih na albumin.

Veličina pakiranja: jedna bočica.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Priprema i mjere opreza kod primjene

Paklitaksel je citotoksični antitumorski lijek i, kao i s drugim potencijalno toksičnim tvarima, treba biti oprezan prilikom rukovanja lijekom Abraxane. Preporučuje se uporaba rukavica, zaštitnih naočala i zaštitne odjeće. Ako suspenzija dođe u dodir s kožom, kožu je potrebno odmah temeljito oprati vodom i sapunom. Ako suspenzija dođe u dodir sa sluznicama, potrebno ih je temeljito isprati vodom.

Abraxane treba pripremati i primjenjivati samo osoblje obučeno za rukovanje citotoksičnim lijekovima. Trudne zdravstvene radnice ne smiju rukovati ovim lijekom.

S obzirom na mogućnost ekstravazacije, savjetuje se pomno nadziranje mjesta infuzije zbog moguće infiltracije tijekom primjene lijeka. Ograničavanje trajanja infuzije lijeka Abraxane na 30 minuta, kao što je preporučeno, smanjuje vjerojatnost reakcija povezanih s infuzijom.

Rekonstitucija i primjena lijeka

Abraxane se isporučuje kao sterilni liofilizirani prašak za rekonstituciju prije uporabe. Nakon rekonstitucije, svaki ml suspenzije sadrži 5 mg paklitaksela u obliku nanočestica vezanih na albumin.

Bočica od 100 mg: Uporabom sterilne štrcaljke, 20 ml 0,9%-tne otopine natrijevog klorida (9 mg/ml) za infuziju treba polako injicirati u bočicu s lijekom Abraxane tijekom najmanje 1 minute.

Bočica od 250 mg: Uporabom sterilne štrcaljke, 50 ml 0,9%-tne otopine natrijevog klorida (9 mg/ml) za infuziju treba polako injicirati u bočicu s lijekom Abraxane tijekom najmanje 1 minute.

Otopinu treba usmjeriti na unutarnju stijenku bočice. Otopinu nemojte injicirati izravno na prašak jer će nastati pjena.

Nakon završetka dodavanja, bočica treba odstajati najmanje 5 minuta da bi se omogućilo dovoljno natapanje krutine. Potom bočicu treba nježno i polako okretati i/ili prevrtati najmanje 2 minute sve do potpune resuspenzije praška. Mora se izbjeći stvaranje pjene. Ako se pojavi pjena ili nakupine, otopina mora odstajati najmanje 15 minuta dok se pjena ne slegne.

Rekonstituirana suspenzija treba biti mliječne boje i homogena, bez vidljivih taloga. Moguća je pojava laganog taloženja rekonstituirane suspenzije. Ako su nakupine ili talozi vidljivi, bočicu treba ponovno nježno preokrenuti da bi se osigurala potpuna resuspenzija prije primjene.

Pregledajte suspenziju u bočici zbog prisutnosti stranih čestica. Nemojte primijeniti rekonstituiranu suspenziju ako u bočici primijetite strane čestice.

Treba izračunati točan ukupni volumen doziranja suspenzije od 5 mg/ml potreban za bolesnika i odgovarajuću količinu rekonstituiranog lijeka Abraxane ubrizgati u praznu, sterilnu, PVC ili ne-PVC vrećicu za intravensku infuziju.

Uporaba medicinskih proizvoda koje sadrže silikonsko ulje kao lubrikant (tj. štrcaljke i intravenske vrećice) za rekonstituciju i primjenu lijeka Abraxane može rezultirati stvaranjem proteinskih vlakana. Da biste izbjegli unos tih vlakana, primjenjujte Abraxane s pomoću kompleta za infuziju opremljenog filtrom od 15 µm. Uporabom filtra od 15 µm postiže se uklanjanje vlakana, a fizikalna ili kemijska svojstva rekonstituiranog lijeka nisu promijenjena.

Uporaba filtara s otvorima veličine manje od 15 µm može za posljedicu imati začepljenje filtra.

Uporaba posebnih spremnika ili kompleta za primjenu otopine bez di(2-etilheksil)ftalata (DEHP) nije nužna za pripremu ili primjenu infuzije lijeka Abraxane.

Nakon primjene preporučuje se intravensku liniju isprati otopinom natrijeva klorida 9 mg/ml (0,9%) za injekciju kako bi se osigurala primjena cijele doze.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Celgene Europe Limited

1 Longwalk Road

Stockley Park

Uxbridge

UB11 1DB

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/07/428/001

EU/1/07/428/002

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 11. siječnja 2008.

Datum posljednje obnove odobrenja: 11. siječnja 2013.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept