Accofil (filgrastim) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L03AA02

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem.Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

Accofil 30 MU/0,5 ml otopina za injekciju ili infuziju u napunjenoj štrcaljki

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedan ml otopine sadrži 60 milijuna jedinica (MU) (što odgovara 600 mikrograma [µg]) filgrastima.

Jedna napunjena štrcaljka sadrži 30 MU (što odgovara 300 mikrograma filgrastima u 0,5 ml otopine za injekciju ili infuziju.

Filgrastim je rekombinantni metionilni ljudski čimbenik poticanja rasta granulocitnih kolonija proizveden u bakteriji Escherichia coli (BL21) tehnologijom rekombinantne DNK.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom:

Jedan ml otopine sadrži 50 mg sorbitola (E420)

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju ili infuziju

Bistra, bezbojna otopina

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Accofil je indiciran za smanjenje trajanja neutropenije i incidencije febrilne neutropenije u bolesnika liječenih standardnom citotoksičnom kemoterapijom zloćudne bolesti (uz iznimku kronične mijeloične leukemije i mijelodisplastičnih sindroma) te za smanjenje trajanja neutropenije u bolesnika koji prolaze mijeloablativnu terapiju prije transplantacije koštane srži i u kojih se smatra da postoji povećan rizik od produljene teške neutropenije. Sigurnost i djelotvornost Accofila u djece koja primaju citotoksičnu kemoterapiju slične su onima u odraslih.

Accofil je indiciran za mobilizaciju krvnih perifernih stanica preteča (PBPC, engl. peripheral blood progenitor cells).

U bolesnika, bilo djece ili odraslih, s teškom kongenitalnom, cikličkom ili idiopatskom neutropenijom s apsolutnim brojem neutrofila (ABN) od ≤ 0,5 x 109/l i teškim ili recidivirajućim infekcijama u anamnezi, dugotrajna primjena Accofila indicirana je za povećanje broja neutrofila i smanjenje incidencije i trajanja događaja povezanih s infekcijom.

Accofil je indiciran za liječenje perzistentne neutropenije (ABN manji ili jednak 1,0 x 109/l) u bolesnika s uznapredovalom HIV-infekcijom, kako bi se smanjio rizik od bakterijskih infekcija kad druge mogućnosti liječenja neutropenije nisu prikladne.

4.2 Doziranje i način primjene

Accofil se smije primijenjivati samo u suradnji s onkološkim centrom koji ima iskustva u liječenju čimbenikom poticanja rasta granulocitnih kolonija (G-CSF) i hematologiji te ima neophodne dijagnostičke mogućnosti. Postupke mobilizacije i afereze potrebno je provesti u suradnji s onkološko-hematološkim centrom s prihvatljivim iskustvom u tom području u kojem se praćenje krvotvornih stanica preteča može provoditi na ispravan način.

Doziranje

Standardna citotoksična kemoterapija

Preporučena doza filgrastima je 0,5 MU/kg/dan (5 mikrograma/kg/dan). Prva doza Accofila ne smije se primijeniti manje od 24 sata nakon citotoksične kemoterapije. U randomiziranim kliničkim ispitivanjima supkutano je primjenjivana doza od 230 mikrograma/m2/dan (od 4,0 do 8,4 mikrograma/kg/dan).

Svakodnevnu primjenu filgrastima potrebno je nastaviti sve do prestanka očekivanog najnižeg pada broja neutrofila i njihovog porasta do normalnog raspona vrijednosti. Nakon primjene standardne kemoterapije za liječenje solidnih tumora, limfoma i limfoidnih leukemija, očekuje se da će trajanje liječenja potrebno da se zadovolje ovi kriteriji iznositi najviše 14 dana. Nakon indukcijske i konsolidacijske faze u liječenju akutne mijeloične leukemije, trajanje liječenja može biti znatno dulje (do 38 dana) ovisno o vrsti, dozi i protokolu citotoksične kemoterapije koja se primjenjuje.

U bolesnika koji primaju citotoksičnu kemoterapiju, prolazno povećanje broja neutrofila obično uslijedi 1-2 dana nakon početka liječenja filgrastimom. Međutim, da bi se zadržao odgovor na liječenje, primjenu filgrastima ne smije se prekinuti prije očekivanog najnižeg pada broja neutrofila i njihovog porasta do normalnog raspona vrijednosti. Ne preporučuje se preuranjeni prekid liječenja filgrastimom, prije očekivanog pada broja neutrofila na najnižu vrijednost.

Bolesnici liječeni mijeloablativnom terapijom nakon koje slijedi transplantacija koštane srži

Preporučena početna doza filgrastima je 1,0 MU/kg/dan (10 mikrograma/kg/dan). Prvu dozu filgrastima treba dati najmanje 24 sata nakon citotoksične kemoterapije i najmanje 24 sata nakon infuzije koštane srži.

Nakon prestanka pada broja neutrofila na najnižu vrijednost, dnevnu dozu filgrastima potrebno je prilagoditi odgovoru neutrofila na sljedeći način:

Bolesnici u tijeku mijelosupresivnog i mijeloablativnog liječenja nakon kojeg slijedi transplantacija autolognih stanica preteča periferne krvi

Preporučena doza filgrastima za mobilizaciju stanica preteča periferne krvi kad se primjenjuje sam iznosi 1,0 MU/kg/dan (10 mikrograma/kg/dan) tijekom 5 do 7 uzastopnih dana. Planiranje leukafereze može se prilagoditi na 1 ili 2 leukafereze 5. i 6. dan, što je često dovoljno. U drugim okolnostima mogu biti potrebne dodatne leukafereze. Filgrastim je potrebno primjenjivati sve do posljednje leukafereze.

Preporučena doza filgrastima za mobilizaciju stanica preteča periferne krvi nakon mijelosupresivne kemoterapije iznosi 0,5 MU/kg/dan (5 mikrograma/kg/dan) i daje se svakodnevno od prvog dana nakon završetka kemoterapije do očekivanog najnižeg pada broja neutrofila te njihovog oporavka do normalnog raspona vrijednosti. Leukaferezu je potrebno provoditi tijekom razdoblja kad se ABN poveća s < 0,5 x 109/l na > 5,0 x 109/l. U bolesnika koji nisu primili mnogo ciklusa kemoterapije obično je dovoljna jedna leukafereza. U drugim se okolnostima preporučuju dodatne leukafereze.

Za mobilizaciju stanica preteča periferne krvi u zdravih darivatelja prije transplantacije alogenih stanica preteča periferne krvi

Za mobilizaciju stanica preteča periferne krvi u zdravih darivatelja, filgrastim je potrebno primijeniti u dozi od 1,0 MU/kg/dan (10 mikrograma/kg/dan) tijekom 4-5 uzastopnih dana. Leukaferezu je potrebno započeti

5-tog dana i, ako je potrebno, nastaviti do 6-tog dana kako bi se prikupilo 4 x 106 CD34+ stanica/kg tjelesne težine primatelja.

Bolesnici s teškom kroničnom neutropenijom

Kongenitalna neutropenija

Preporučena početna doza je 1,2 MU/kg/dan (12 mikrograma/kg/dan) primijenjena u jednoj ili više doza.

Idiopatska ili ciklička neutropenija

Preporučena početna doza je 0,5 MU/kg/dan (5 mikrograma/kg/dan) primijenjena u jednoj ili više doza.

Prilagodbe doze: Filgrastim je potrebno primjenjivati svakodnevno supkutanom injekcijom sve dok broj neutrofila ne poraste i održi se iznad vrijednosti od 1,5 x 109/l. Po odgovoru na liječenje, potrebno je odrediti najmanju učinkovitu dozu za održavanje te razine. Potrebna je dugotrajna svakodnevna primjena kako bi se održao odgovarajući broj neutrofila. Nakon jednog do dva tjedna liječenja, početnu dozu moguće je udvostručiti ili smanjiti na pola ovisno o odgovoru bolesnika. Nakon toga, dozu je kod svakog pojedinog bolesnika moguće prilagođavati svaka 1-2 tjedna kako bi se prosječan broj neutrofila održao na vrijednostima između 1,5 x 109/l i 10 x 109/l. Brži raspored povećanja doze može se razmotriti u bolesnika koji imaju teške infekcije. U kliničkim je ispitivanjima 97% bolesnika koji su odgovorili na liječenje imalo potpuni odgovor pri dozama ≤ 2,4 MU/kg/dan (24 mikrograma/kg/dan). Sigurnost dugotrajne primjene filgrastima u dozama većim od 2,4 MU/kg/dan (24 mikrograma/kg/dan) u bolesnika s teškom kroničnom neutropenijom nije utvrđena.

Bolesnici s HIV-infekcijom

Za obrat neutropenije

Preporučena početna doza filgrastima je 0,1 MU/kg/dan (1 mikrograma/kg/dan) primijenjena svakodnevno uz titraciju do najviše 0,4 MU/kg/dan (4 mikrograma/kg/dan) dok se ne postigne normalan broj neutrofila koji je moguće održati (ABN > 2,0 x 109/l). U kliničkim studijama, više od 90% bolesnika je odgovorilo na te doze, postižući obrat neutropenije s medijanom od 2 dana. Malom broju bolesnika (<10%), bile su potrebne doze do 1,0 MU/kg/dan (10 mikrograma/kg/dan) kako bi se postigao obrat neutropenije.

Za održavanje normalnog broja neutrofila

Nakon što se postigne obrat neutropenije, potrebno je odrediti najmanju učinkovitu dozu za održavanje normalnog broja neutrofila. Preporučuje se početna prilagodba doze na 30 MU/dan (300 mikrograma/dan) primijenjena svaki drugi dan. Može biti potrebna daljnja prilagodba doze, što se

određuje prema ABN bolesnika, za održavanje broja neutrofila na > 2,0 x 109/l. U kliničkim je ispitivanjima bila potrebna primjena doze od 30 MU/dan (300 mikrograma/dan) 1 do 7 dana tjedno kako bi se održao ABN > 2,0 x 109/l, uz medijan učestalosti doziranja od 3 dana tjedno. Može biti potrebna dugotrajna primjena kako bi se održao ABN > 2,0 x 109/l.

Posebne populacije

Starije osobe

Klinička ispitivanja s filgrastimom uključivala su i mali broj starijih bolesnika, ali posebna ispitivanja nisu provedena u ovoj skupini bolesnika i stoga ne postoje posebne preporuke za doziranje.

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega/jetre

Ispitivanja filgrastima u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega ili jetre pokazuju farmakokinetički i farmakodinamički profil sličan onome kod zdravih pojedinaca. U takvim okolnostima nije potrebna prilagodba doze.

Pedijatrijski bolesnici s teškom kroničnom neutropenijom i karcinomom

Šezdeset pet posto bolesnika u kliničkom programu ispitivanja primjene filgrastima kod teške kronične neutropenije bilo je mlađe od 18 godina. Djelotvornost liječenja bila je jasna za ovu dobnu skupinu, koja je uključivala većinu bolesnika s kongenitalnom neutropenijom. Nije bilo razlika u sigurnosnom profilu za pedijatrijske bolesnike koji su se liječili od teške kronične neutropenije.

Podaci iz kliničkih ispitivanja u pedijatrijskih bolesnika pokazuju da su sigurnost i djelotvornost filgrastima u djece koja primaju citotoksičnu kemoterapiju slične onima u odraslih.

Preporuke za doziranje u pedijatrijskih bolesnika iste su kao one za odrasle koji primaju mijelosupresivnu citotoksičnu kemoterapiju.

Način primjene

Standardna citotoksična kemoterapija

Filgrastim se može primjenjivati svakodnevno potkožnom injekcijom ili intravenskom infuzijom, razrijeđen u otopini 5%-tne (50 ng/ml) glukoze, u trajanju od 30 minuta. Za dodatne upute o razrjeđivanju prije infuzije vidjeti dio 6.6. U većini se slučajeva prednost daje supkutanom putu primjene. Neki dokazi iz ispitivanja primjene jednokratne doze pokazuju da intravenska primjena može skratiti trajanje učinka. Klinička važnost ovog nalaza za primjenu višestrukih doza nije jasna. Izbor puta primjene ovisi o kliničkoj situaciji u pojedinom slučaju. U randomiziranim kliničkim ispitivanjima supkutano je primjenjivana doza od 23 MU/m2/dan (230 mikrograma/m2/dan) ili još češće 4–8,4 mikrograma/kg/dan.

Bolesnici liječeni mijeloablativnom terapijom nakon koje slijedi transplantacija koštane srži

Filgrastim se primjenjuje kao kratkotrajna intravenska infuzija u trajanju od 30 minuta ili kao supkutana ili intravenska kontinuirana infuzija u trajanju od 24 sata, u oba slučaja nakon razrjeđenja u 20 ml otopine glukoze od 50 mg/ml (5%). Za dodatne upute o razrjeđivanju pomoću otopine glukoze od 50 mg/ml (5%) prije infuzije, vidjeti dio 6.6.

Bolesnici s mobilizacijom stanica preteča periferne krvi

Filgrastim za mobilizaciju stanica preteča periferne krvi, kada se primjenjuje sam:

Filgrastim se može primjenjivati kao kontinuirana supkutana infuzija u trajanju od 24 sata ili kao supkutana injekcija. Filgrastim je, za infuziju, potrebno razrijediti u 20 ml otopine 5%-tne glukoze (vidjeti dio 6.6).

Filgrastim za mobilizaciju stanica preteča periferne krvi nakon mijelosupresivne kemoterapije: Filgrastim je potrebno primijeniti supkutanom injekcijom.

Za mobilizaciju stanica preteča periferne krvi u zdravih darivatelja prije transplantacije alogenih stanica preteča periferne krvi

Filgrastim je potrebno primijeniti supkutanom injekcijom.

Bolesnici s teškom kroničnom neutropenijom

Kongenitalna, idiopatska ili ciklička neutropenija: filgrastim je potrebno primijeniti supkutanom injekcijom.

Bolesnici s HIV-infekcijom

Za obrat neutropenije i održavanje normalnog broja neutrofila u bolesnika s HIV infekcijom, filgrastim se primijenjuje potkožno.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Posebna upozorenja

Filgrastim se ne smije primjenjivati za povećanje doze citotoksične kemoterapije iznad doza propisanih u standardnim kemoterapijskim protokolima.

Filgrastim se ne smije primjenjivati u bolesnika s teškom kongenitalnom neutropenijom koji imaju leukemiju ili u kojih postoji dokaz razvoja leukemije.

Preosjetljivost, uključujući anafilaktičke reakcije, zabilježeni su na početku ili kasnije tijekom liječenja u bolesnika koji su primali filgrastim. Primjenu filgrastima potrebno je trajno prekinuti u bolesnika s klinički značajnom preosjetljivošću. Filgrastim se ne smije primjenjivati u bolesnika s preosjetljivošću na filgrastim ili pegfilgrastim u anamnezi.

Kao što je slučaj sa svim terapijskim proteinima, moguća je pojava imunogenosti. Stopa stvaranja protutijela na filgrastim je većinom niska. Očekivano dolazi do vezivanja protutijela sa svim biologičnim sredstvima, ali se do sada nije pokazalo da su ona povezana s neutralizirajućim djelovanjem.

Posebne mjere opreza u bolesnika s akutnom mijeloičnom leukemijom (AML)

Rast zloćudnih stanica

G-CSF može potaknuti rast mijeloičnih stanica in vitro i slični se učinci mogu opaziti na nekim nemijeloičnim stanicama in vitro.

Sigurnost i djelotvornost primjene filgrastima u bolesnika s mijelodisplastičnim sindromom ili kroničnom mijeloičnom leukemijom nisu ustanovljene. Stoga primjena filgrastima nije indicirana u tim stanjima. Potrebno je osobito pažljivo razlučiti dijagnozu blastične transformacije kronične mijeloične leukemije od akutne mijeloične leukemije.

S obzirom na ograničene podatke o sigurnosti i djelotvornosti u bolesnika sa sekundarnom AML, filgrastim je potrebno primjenjivati s oprezom. Sigurnost i djelotvornost primjene filgrastima u bolesnika s de novo AML u dobi < 55 godina s dobrim citogenetskim nalazom [t (8; 21), t (15; 17), i inv (16)] nisu ustanovljene.

Druge posebne mjere opreza

U bolesnika s postojećom osteoporozom koji su na kontinuiranoj terapiji filgrastimom dulje od 6 mjeseci indicirano je mjerenje gustoće kostiju.

Nakon primjene G-CSF-a zabilježene su plućne nuspojave, osobito intersticijska pneumonija. Bolesnici koji su nedavno imali plućne infiltrate ili pneumoniju mogu biti pod povećanim rizikom. Pojava plućnih znakova kao što su kašalj, vrućica i dispneja povezanih s radiološkim znakovima plućnih infiltrata i smanjenjem plućne funkcije mogu biti preliminarni znakovi respiratornog distres sindroma u odraslih (ARDS). U tim je slučajevima potrebno prekinuti primjenu filgrastima i primijeniti odgovarajuće liječenje.

Nakon primjene čimbenika poticanja granulocitnih kolonija (G-CSF) zabilježena je pojava stanja povećane kapilarne propusnosti („sindrom kapilarnog curenja“), koje karakteriziraju hipotenzija, hipoalbuminemija, edem i hemokoncentracija. Bolesnike u kojih se pojave simptomi stanja povećane kapilarne propusnosti potrebno je pomno pratiti i primijeniti standardno simptomatsko liječenje, što može uključivati i intenzivnu skrb (vidjeti odjeljak 4.8).

Posebne mjere opreza u bolesnika koji boluju od karcinoma

Slučajevi splenomegalije i rupture slezene zabilježeni sumanje često nakon primjene filgrastima. U nekim je slučajevima ruptura slezene imala smrtni ishod. Osobe koje primaju filgrastim i navode bol u gornjem lijevom dijelu abdomena i/ili vrhu ramena potrebno je testirati na povećanu slezenu ili rupturu slezene.

Leukocitoza

Broj bijelih krvnih stanica od 100 x 109/l ili veći uočen je u manje od 5% bolesnika koji su primali filgrastim u dozama većima od 0,3 MIU/kg/dan (3 µg/kg/dan). Nisu zabilježeni nikakvi neželjeni učinci koji se mogu izravno pripisati ovom stupnju leukocitoze. Međutim, s obzirom na moguće rizike povezane s teškom leukocitozom, broj bijelih krvnih stanica potrebno je provjeravati u redovitim vremenskim intervalima tijekom primjene filgrastima. Ako broj leukocita prijeđe vrijednost od 50 x 109/l nakon očekivanog pada na najnižu vrijednost, potrebno je odmah prekinuti primjenu filgrastima. Međutim, tijekom razdoblja primjene filgrastima za mobilizaciju stanica preteča periferne krvi, potrebno je prekinuti primjenu ili smanjiti dozu filgrastima ako se broj leukocita poveća na > 70 x 109/l.

Rizici povezani s visokim dozama kemoterapije

Potrebno je s posebnim oprezom pristupiti uporabi visokih doza kemoterapijskih lijekova u liječenju bolesnika jer se nije pokazalo da to poboljšava smanjenje rezultate liječenja, a pojačane doze kemoterapijskih lijekova mogu dovesti do povećane toksičnosti uključujući srčane, plućne, neurološke i dermatološke učinke (pogledati upute o lijeku za informacije o propisivanju određenih kemoterapijskih lijekova).

Liječenje samo filgrastimom ne isključuje trombocitopeniju i anemiju zbog mijelosupresivne kemoterapije. Zbog mogućnosti primanja viših doza kemoterapijskih lijekova (npr. pune doze u propisanom protokolu) bolesnik može imati povećan rizik od trombocitopenije i anemije. Preporučuje se redovito mjerenje broja trombocita i hematokrita. Potreban je poseban oprez kad se primjenjuje jedan kemoterapijski lijek ili kombinacija kemoterapijskih lijekova za koje se zna da uzrokuju tešku trombocitopeniju.

Pokazalo se da primjena filgrastimom mobiliziranih stanica preteča periferne krvi smanjuje jačinu i trajanje trombocitopenije nakon mijelosupresivne ili mijeloablativne kemoterapije.

Druge posebne mjere opreza

Učinci filgrastima u bolesnika sa znatno smanjenim brojem mijeloičnih stanica preteča nisu ispitani. Filgrastim primarno djeluje na preteče neutrofila preko kojih iskazuje svoje učinke na povećanje broja neutrofila. Stoga u bolesnika sa smanjenim brojem preteča odgovor neutrofila može biti smanjen (kao u onih liječenih visokim dozama radioterapije ili kemoterapijskih lijekova ili onih s malignom infiltracijom koštane srži).

U bolesnika koji su prije transplantacije primali visoke doze kemoterapijskih lijekova povremeno su zabilježeni krvožilni poremećaji, uključujući venookluzivnu bolest i poremećaje volumena tekućine.

Zabilježeni su slučajevi bolesti presatka protiv primatelja (GvHD) i smrtni ishodi u bolesnika koji su primali G-CSF nakon transplantacije alogene koštane srži (vidjeti dio 4.8 i 5.1).

Pojačana krvotvorna aktivnost koštane srži kao odgovor na liječenje čimbenikom rasta povezana je s prolaznim abnormalnim snimkama kostiju. To treba uzeti u obzir kad se tumače rezultati radioloških pretraga.

Posebne mjere opreza u bolesnika u kojih se provodi mobilizacija stanica preteća periferne krvi

Mobilizacija stanica preteča koštane srži

Nema prospektivnih, randomiziranih usporedbi dvije preporučene metode mobilizacije (samo filgrastimom ili u kombinaciji s mijelosupresivnom kemoterapijom) u iste populacije bolesnika. Stupanj varijacije između pojedinih bolesnika i između laboratorijskih pretraga CD34+ stanica znači da je teško napraviti izravnu usporedbu između različitih ispitivanja. Stoga je teško preporučiti optimalnu metodu. Izbor metode mobilizacije potrebno je razmatrati u odnosu na ukupne ciljeve liječenja u pojedinog bolesnika.

Prethodno izlaganje citotoksičnim lijekovima

Bolesnici koji su prethodno primali mijelosupresivno liječenje visokim dozama možda neće postići dovoljnu mobilizaciju stanica preteča periferne krvi kojom bi se postigao preporučeni minimalni prinos (2,0 x 106 CD34+ stanica/kg) ili ubrzao oporavak trombocita do istog stupnja.

Neki citotoksični lijekovi imaju izrazito toksično djelovanje na krvotvorne stanice preteče i mogu štetno utjecati na njihovu mobilizaciju. Lijekovi poput melfalana, karmustina (BCNU) i karboplatine, kad se primjenjuju tijekom duljih razdoblja prije pokušaja mobilizacije stanica preteča, mogu smanjiti prinos tih stanica. Međutim, pokazalo se da je primjena melfalana, karboplatine ili karmustina (BCNU) zajedno s filgrastimom učinkovita za mobilizaciju stanica preteča. Kad se razmatra transplantacija stanica preteča periferne krvi, savjetuje se planirati postupak mobilizacije matičnih stanica rano tijekom liječenja bolesnika. Osobit oprez potrebno je posvetiti broju mobiliziranih stanica preteča u takvih bolesnika prije primjene visoke doze kemoterapije. Ako prinos nije odgovarajući, mjereno prema gore navedenim kriterijima, potrebno je razmotriti druge oblike liječenja za koje nije potrebna potpora stanica preteča.

Procjena prinosa stanica preteča

Pri procjeni broja stanica preteča prikupljenih u bolesnika liječenih filgrastimom, posebnu pozornost treba posvetiti metodi kvantifikacije. Rezultati analize broja CD34+ stanica protočnim citometrom razlikuju se ovisno o tome koja se točno metodologija koristila pa se stoga preporučeni brojevi na temelju ispitivanja u drugim laboratorijima trebaju tumačiti s oprezom.

Statistička analiza odnosa između broja CD34+ stanica vraćenih infuzijom i brzine oporavka

trombocita nakon visokih doza kemoterapije pokazuje složen, ali kontinuirani odnos.

Preporučeni najmanji prinos od ≥ 2,0 x 106 CD34+ stanica/kg temelji se na opisanom iskustvu koje je dovelo do odgovarajućeg hematološkog oporavka. Čini se da prinosi veći od ovog najmanjeg prinosa koreliraju s bržim oporavkom, a oni manji sa sporijim oporavkom.

Posebne mjere opreza u zdravih darivatelja u kojih se provodi mobilizacija stanica preteča periferne krvi

Zdravi darivatelji nemaju izravnu kliničku korist od mobilizacije stanica preteča periferne krvi pa taj postupak treba razmatrati samo u svrhu transplantacije alogenih matičnih stanica.

Mobilizaciju stanica preteča periferne krvi potrebno je razmatrati samo u darivatelja koji zadovoljavaju normalne kliničke i laboratorijske kriterije prema kojima su pogodni za darivanje matičnih stanica. Osobitu pozornost potrebno je posvetiti hematološkim vrijednostima i zaraznim bolestima. Sigurnost i djelotvornost filgrastima nije procijenjena u zdravih darivatelja mlađih od 16 godina ili starijih od 60 godina.

Trombocitopenija je vrlo često zabilježena u bolesnika koji primaju filgrastim. Stoga je potrebno pažljivo mjeriti broj trombocita.

Prolazna trombocitopenija (trombociti < 100 x 109/l) nakon primjene filgrastima i leukafereze bila je opažena u 35% ispitanika. Među njima su bila zabilježena dva slučaja s brojem trombocita < 50 x 109/l koja su pripisana postupku leukafereze. Ako je potrebno više od jedne leukafereze, osobitu pozornost potrebno je posvetiti darivateljima s brojem trombocita < 100 x 109/l prije leukafereze; općenito aferezu ne bi trebalo provoditi ako je broj trombocita < 75 x 109/l.

Leukaferezu ne bi trebalo provoditi u darivatelja koji uzimaju antikoagulacijske lijekove ili za koje se zna da imaju narušenu hemostazu. Primjenu filgrastima potrebno je prekinuti ili smanjiti dozu lijeka ako se broj leukocita poveća na > 70 x109/l. Darivatelje koji prime G-CSF za mobilizaciju stanica preteča periferne krvi potrebno je pratiti sve dok se hematološki pokazatelji ne vrate na normalne vrijednosti.

Prolazne citogenetske abnormalnosti opažene su u zdravih darivatelja nakon primjene G-CSF-a. Značajnost ovih promjena nije poznat. Ipak, rizik od poticanja zloćudnog mijeloičnog klona ne može se isključiti. Centru za aferezu preporučuje se sistematsko bilježenje i praćenje darivatelja matičnih stanica tijekom najmanje 10 godina kako bi se osigurao nadzor dugotrajne sigurnosti.

Česti, ali općenito asimptomatski slučajevi splenomegalije i vrlo rijetki slučajevi rupture slezene zabilježeni su u zdravih darivatelja i bolesnika nakon primjene G-CSF-a. U nekim je slučajevima ruptura slezene imala smrtni ishod. Stoga je potrebno pažljivo mjeriti veličinu slezene (npr., kliničkim pregledom, ultrazvukom). Dijagnozu rupture slezene potrebno je razmotriti u darivatelja i/ili bolesnika koji navode bol u gornjem lijevom dijelu abdomena ili bol u ramenu.

Kod zdravih darivatelja, dispneja je zabilježena često, a druge plućne nuspojave (hemoptiza, plućno krvarenje, plućni infiltrati i hipoksija) zabilježene su manje često. U slučaju sumnje ili potvrđenih plućnih nuspojava, potrebno je razmotriti prekid liječenja filgrastimom te pružiti odgovarajuću medicinsku skrb.

Posebne mjere opreza u primatelja alogenih stanica preteča periferne krvi mobiliziranih filgrastimom

Sadašnji podaci pokazuju da imunološke interakcije između alogenog presatka stanica preteča periferne krvi i primatelja mogu biti povezane s povećanim rizikom od akutnog i kroničnog GvHD-a u usporedbi s transplantacijom koštane srži.

Posebne mjere opreza u bolesnika s teškom kroničnom neutropenijom

Krvna slika

Trombocitopenija je često zabilježena u bolesnika koji primaju filgrastim. Broj trombocita potrebno je pažljivo mjeriti, osobito tijekom prvih nekoliko tjedana liječenja filgrastimom. Potrebno je razmotriti povremeni prekid primjene ili sniženje doze filgrastima u bolesnika koji razviju trombocitopeniju, tj. kod kojih je broj trombocita trajno < 100 000/mm3.

Nastaju i druge promjene krvnih stanica, uključujući anemiju i prolazna povećanja broja mijeloičnih stanica preteča, što zahtijeva pažljivo mjerenje broja krvnih stanica.

Napredovanje u leukemiju ili mijelodisplastični sindrom

Potreban je poseban oprez kod dijagnoze teškom kroničnom neutropenijom kako bi je se razlikovalo od drugih krvotvornih poremećaja kao što su aplastična anemija, mijelodisplazija i mijeloična leukemija. Prije liječenja potrebno je napraviti kompletnu krvnu sliku s diferencijalnom krvnom slikom i brojem trombocita te procjenu morfologije i kariotipa koštane srži.

U kliničkim je ispitivanjima kod bolesnika s teškom kroničnom neutropenijom liječenih filgrastimom postojala niska učestalost (približno 3%) mijelodisplastičnih sindroma (MDS) ili leukemije. To je opaženo samo u bolesnika s kongenitalnom neutropenijom. MDS i leukemije prirodne su komplikacije ove bolesti i nije sigurno jesu li povezane s liječenjem filgrastimom. Kod podskupine od približno 12% bolesnika koji su imali normalne citogenetske nalaze na početku kasnije su se, na rutinskom ponavljanju pretrage, otkrile abnormalnosti, uključujući monosomiju 7. Ako bolesnici s teškom kroničnom neutropenijom razviju abnormalni citogenetski nalaz, rizici i koristi nastavka primjene filgrastima trebaju se pažljivo procijeniti; ako se razvije MDS ili leukemija, primjenu filgrastima potrebno je prekinuti. Trenutno nije jasno predisponira li dugotrajno liječenje bolesnike s teškom kroničnom neutropenijom za citogenetske abnormalnosti, MDS ili leukemijsku transformaciju. Preporučuje se provoditi morfološka i citogenetska ispitivanja koštane srži u bolesnika u redovitim vremenskim razmacima (približno svakih 12 mjeseci).

Druge posebne mjere opreza

Potrebno je isključiti uzroke prolazne neutropenije, kao što su virusne infekcije.

Nakon primjene filgrastima vrlo često su prijavljeni slučajevi splenomegalije a slučajevi rupture slezene često. Osobe koje primaju filgrastim i navode bol u gornjem lijevom dijelu abdomena i/ili vrhu ramena potrebno je testirati na povećanu slezenu ili rupturu slezene.

Splenomegalija je izravan učinak liječenja filgrastimom. Zabilježeno je da je trideset jedan posto (31%) bolesnika u ispitivanjima imao palpabilnu splenomegaliju. Prema radiografskim mjerenjima, volumen bi se povećao u ranoj fazi liječenja filgrastimom, a kasnije je tijekom liječenja ostao podjednak. Primijećeno je da sniženje doze usporava ili zaustavlja daljnje povećanje slezene, dok je u 3% bolesnika bilo potrebno napraviti splenektomiju. Veličinu slezene potrebno je redovito mjeriti. Palpacija abdomena trebala bi biti dovoljna da se otkrije abnormalno povećanje volumena slezene.

Hematurija je bila česta, a u malog broja bolesnika nastala je proteinurija. Potrebno je redovito provoditi analizu mokraće zbog praćenja tog događaja.

Sigurnost i djelotvornost u novorođenčadi i bolesnika s autoimunom neutropenijom nisu ustanovljene.

Posebne mjere opreza u bolesnika s HIV-infekcijom

Nakon primjene filgrastima često su prijavljeni slučajevi splenomegalije. Osobe koje primaju filgrastim i navode bol u gornjem lijevom dijelu abdomena i/ili vrhu ramena potrebno je testirati na povećanu slezenu ili rupturu slezene.

Krvna slika

ABN je potrebno pažljivo pratiti, osobito tijekom prvih nekoliko tjedana liječenja filgrastimom. Neki bolesnici mogu vrlo brzo odgovoriti i to znatnim povećanjem broja neutrofila na početnu dozu filgrastima. Preporučuje se svakodnevno mjeriti ABN tijekom prva 2 do 3 dana primjene filgrastima. Nakon toga, preporučuje se mjeriti ABN najmanje dvaput tjedno tijekom prva dva tjedna, a potom jedanput tjedno ili jedanput svaki drugi tjedan tijekom terapije održavanja. Tijekom isprekidane primjene filgrastima u dozi od 30 MU (300 mikrograma)/dan, mogu postojati velike fluktuacije ABN u bolesnika tijekom vremena. Da bi se odredio najmanji broj ABN kod bolesnika, preporučuje se uzimati uzorke krvi za mjerenje ABN neposredno prije primjene planirane doze filgrastima.

Rizik povezan s povišenim dozama mijelosupresivnih lijekova

Liječenje samo filgrastimom ne isključuje pojavu trombocitopenije i anemije zbog mijelosupresivnih lijekova. Zbog mogućnosti primanja viših doza ili većeg broja ovih lijekova tijekom liječenja filgrastimom, bolesnik može imati povećan rizik od razvoja trombocitopenije i anemije. Preporučuje se redovito praćenje krvne slike (vidjeti gore).

Infekcije i zloćudne bolesti koje uzrokuju mijelosupresiju

Neutropenija može biti posljedica infiltracije koštane srži uzročnicima oportunističkih infekcija kao što je kompleks Mycobacterium avium ili zloćudnom bolešću kao što je limfom. U bolesnika s poznatim infekcijama ili zloćudnom bolešću koje infiltriraju koštanu srž, razmotrite odgovarajuće liječenje tog osnovnog stanja uz primjenu filgrastima za liječenje neutropenije. Učinci filgrastima na neutropeniju uzrokovanu infekcijom ili zloćudnom bolešću koje infiltriraju koštanu srž nisu dobro ustanovljeni.

Posebne mjere opreza kod anemije srpastih stanica

Uz primjenu filgrastima u ispitanika s anemijom srpastih stanica zabilježena je kriza srpastih stanica, u nekim slučajevima sa smrtnim ishodom. Liječnici moraju biti oprezni kad razmatraju primjenu filgrastima u bolesnika s anemijom srpastih stanica i to samo nakon pažljive procjene mogućih rizika i koristi.

Svi bolesnici

Accofil sadrži pomoćnu tvar sorbitol (E420) u koncentraciji od 50 mg/ml. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajima nepodnošenja fruktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.

Poklopac igle na napunjenoj štrcaljki sadrži suhu prirodnu gumu (derivat lateksa), koja može uzrokovati alergijske reakcije.

Kako bi se moglo pratiti primijenjene čimbenike poticanja rasta granulocitnih kolonija (G-CSF-ova), zaštićeni naziv primijenjenog lijeka potrebno je čitko zapisati u medicinsku dokumentaciju bolesnika.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Sigurnost i djelotvornost filgrastima primijenjenog istog dana kad i mijelosupresivna citotoksična kemoterapija nije do kraja ustanovljena. S obzirom na osjetljivost mijeloidnih stanica koje se brzo dijele na mijelosupresivnu citotoksičnu kemoterapiju, ne preporučuje se primjena filgrastima u razdoblju od 24 sata prije do 24 sata poslije kemoterapije. Preliminarni dokazi kod malog broja bolesnika liječenih istovremeno filgrastimom i 5-fluorouracilom pokazuju da to može pogoršati težinu neutropenije.

Moguće interakcije s drugim čimbenicima rasta krvotvornih stanica i citokinima još nisu ispitane u kliničkim ispitivanjima.

Budući da litij potiče oslobađanje neutrofila, vjerojatno će pojačati učinak filgrastima. Iako ova interakcija nije službeno ispitana, nema dokaza da je takva interakcija štetna.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni filgrastima u trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost. Zabilježena je povećana incidencija gubitka embrija u kunića pri visokoj višestrukoj kliničkoj izloženosti i u prisutnosti toksičnosti kod majke (vidjeti dio 5.3). U literaturi su opisani slučajevi gdje je dokazan transplacentni prolaz filgrastima u trudnica. Ne preporučuje se primjena filgrastima tijekom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se filgrastim / metaboliti u majčino mlijeko kod ljudi. Ne može se isključiti rizik po novorođenčad/dojenčad. Odluka o prekidu dojenja ili prekidu/suzdržavanju od liječenja filgrastimom mora se donijeti uzimajući u obzir korist od dojenja za dijete i korist od liječenja za ženu.

Plodnost

Filgrastim nije utjecao na reproduktivni učinak niti plodnost u mužjaka ili ženki štakora (vidjeti dio 5.3).

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nisu provedena ispitivanja o utjecaju na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila Accofila

U kliničkim ispitivanjima u onkoloških bolesnika liječenih filgrastimom, najčešća nuspojava bila je mišićno-koštana bol, koja je bila blaga u 10% ili umjerena u 3% bolesnika.

Zabilježena je i bolest presatka protiv primatelja (GvHD).

Kod mobilizacije stanica preteča periferne krvi u zdravih darivatelja, najčešće zabilježena nuspojava bila je mišićno-koštana bol. U darivatelja je bila opažena leukocitoza, kao i trombocitopenija nakon filgrastima i leukafereze. Zabilježene su i splenomegalija i rupture slezene. U nekim je slučajevima ruptura slezene imala smrtni ishod.

U bolesnika teškom kroničnom neutropenijom, najčešće nuspojave koje su se mogle pripisati filgrastimu bile su koštana bol, opća mišićno-koštana bol i splenomegalija. U bolesnika s kongenitalnom neutropenijom liječenima filgrastimom razvili su se mijelodisplastički sindromi (MDS) ili leukemija (vidjeti dio 4.4).

Stanje povećane kapilarne propusnosti, koje u slučaju nepravodobnog liječenja može biti opasno po život, javlja se manje često (≥ 1/1000 do < 1/100) u bolesnika na kemoterapiji i u zdravih donora koji su mobilizirali krvotvorne matične stanice iz periferne krvi nakon primjene čimbenika poticanja granulocitnih kolonija (vidjeti odjeljak 4.4 i odjeljak 4.8).

U kliničkim ispitivanjima primjene filgrastima bolesnicima s HIV infekcijom jedine nuspojave za koje se dosljedno smatralo da su povezane s liječenjem filgrastimom bile su mišićno-koštana bol, koštana bol i mialgija.

Tablični sažetak nuspojava

aVidjeti odjeljak 4.8, Opis odabranih nuspojava

bZabilježeni su slučajevi GvHD-a i smrtni ishodi u bolesnika nakon transplantacije alogene koštane srži (vidjeti odjeljak 4.8, Opis odabranih nuspojava)

cUključuje koštanu bol, bol u leđima, artralgiju, mialgiju, bol u udovima, mišićno-koštanu bol prsišta, bol u vratu

dSlučajevi opaženi nakon stavljanja filgrastima u promet u bolesnika kojima je transplantirana koštana srž ili je rađena mobilizacija stanica preteča koštane srži

eSlučajevi opaženi u kliničkim ispitivanjima filgrastima

Mobilizacija stanica preteča periferne krvi u zdravih darivatelja

avidjeti odjeljak 4.8, Opis odabranih nuspojava

*uključuje koštanu bol, bol u leđima, artralgiju, mialgiju, bol u udovima, mišićno-koštanu bol, mišićno-koštanu bol prsišta, bol u vratu

Bolesnici s teškom kroničnom neutropenijom

avidjeti odjeljak 4.8, Opis odabranih nuspojava

* uključuje koštanu bol, bol u leđima, artralgiju, mialgiju, bol u udovima, mišićno-koštanu bol, mišićno-koštanu bol prsišta, bol u vratu

Bolesnici s HIV infekcijom

avidjeti odjeljak 4.8, Opis odabranih nuspojava

*uključuje koštanu bol, bol u leđima, artralgiju, mialgiju, bol u udovima, mišićno-koštanu bol, mišićno-koštanu bol prsišta, bol u vratu

Opis odabranih nuspojava

Zabilježeni su slučajevi GvHD-a i smrtni ishodi u bolesnika koji su primali G-CSF nakon transplantacije alogene koštane srži (vidjeti dio 4.4 i 5.1).

Slučajevi stanja povećane kapilarne propusnosti zabilježeni su nakon stavljanja u promet vezano uz primjenu čimbenika poticanja granulocitnih kolonija. Uglavnom su se očitovali u bolesnika s uznapredovalim malignim bolestima, onih sa sepsom, u bolesnika koji su primali više od jednog kemoterapijskog lijeka i u bolesnika na kojima se provodila afereza (vidjeti odjeljak 4.4).

Onkološki bolesnici

U randomiziranim, placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima filgrastim nije povećao incidenciju nuspojava povezanih s citotoksičnom kemoterapijom. U tim kliničkim ispitivanjima, nuspojave zabilježene jednakom učestalošću u onkoloških bolesnika liječenih filgrastimom/kemoterapijom i placebom/kemoterapijom uključivale su mučninu i povraćanje, alopeciju, proljev, umor, anoreksiju, mukozitis, glavobolju, kašalj, kožni osip, bol u prsištu, opću slabost, grlobolju, konstipaciju i bol.

Nakon stavljanja lijeka u promet, zabilježen je kožni vaskulitis u bolesnika liječenih filgrastimom. Mehanizam nastanka vaskulitisa u bolesnika koji primaju filgrastim nije poznat. Na temelju podataka iz kliničkih ispitivanja, učestalost se procjenjuje kao manje česta.

Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeni su slučajevi Sweetsovog sindroma (akutne febrilne dermatoze). Na temelju podataka iz kliničkih ispitivanja, učestalost se procjenjuje kao manje česta.

U kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet, u nekim su slučajevima zabilježene plućne nuspojave uključujući intersticijsku bolest pluća, plućni edem i infiltraciju pluća, s ishodom u obliku respiratornog zatajenja ili akutnog respiratornog distres sindroma (ARDS), koji može imati smrtni ishod (vidjeti dio 4.4).

Manje česti slučajevi splenomegalije i rupture slezene zabilježeni su nakon primjene filgrastima. U nekim je slučajevima ruptura slezene imala smrtni ishod (vidjeti dio 4.4).

Reakcije preosjetljivosti uključujući anafilaksiju, osip, urtikariju, angioedem, dispneju i hipotenziju javljale su se na početku i kasnije tijekom liječenja bolesnika koji su primali filgrastim. Općenito su takvi slučajevi bili češći nakon intravenske primjene. U nekim slučajevima, simptomi su se ponovno pojavili kod ponovnog izlaganja, što ukazuje na uzročno-posljedični odnos. Primjenu filgrastima potrebno je trajno prekinuti u bolesnika koji razviju ozbiljnu alergijsku reakciju.

Nakon stavljanja lijeka u promet, izolirani slučajevi krize srpastih stanica zabilježeni su u bolesnika s anemijom srpastih stanica (vidjeti dio 4.4). Na temelju podataka iz kliničkih ispitivnaja, učestalost se procjenjuje kao manje česta.

U onkoloških bolesnika liječenih filgrastimom zabilježen je pseudogiht, a učestalost se na temelju podataka iz kliničkih ispitivanja procjenjuje kao manje česta.

Mobilizacija stanica preteča periferne krvi u zdravih darivatelja

Česti, ali općenito asimptomatski slučajevi splenomegalije i manje česti slučajevi rupture slezene zabilježeni su u bolesnika i zdravih darivatelja nakon primjene filgrastima (vidjeti dio 4.4).

Zabilježene su plućne nuspojave poput hemoptize, plućnog krvarenja, infiltracije pluća, dispneje i hipoksije (vidjeti dio 4.4).

Pogoršanje simptoma artritisa zabilježeno je manje često.

Leukocitoza (L > 50 x 109/l) je bila opažena u 41% darivatelja, kao i prolazna trombocitopenija (trombociti < 100 x 109/l) nakon liječenja filgrastimom i leukafereza je bila opažena u 35% darivatelja.

Bolesnici s teškom kroničnom neutropenijom

Nuspojave uključuju splenomegaliju, koja može biti progresivna u manjem broju slučajeva, i trombocitopeniju (vidjeti dio 4.4).

Nuspojave za koje postoji moguća povezanost s liječenjem filgrastimom i koje su se obično pojavile u < 2% bolesnika s teškom kroničnom neutropenijom bile su reakcija na mjestu primjene, glavobolja, hepatomegalija, artralgija, alopecija, osteoporoza i osip.

Kožni vaskulitis zabilježen je u 2% bolesnika s teškom kroničnom neutropenijom tijekom dugotrajne primjene.

Bolesnici s HIV infekcijom

Splenomegalija povezana s liječenjem filgrastimom zabilježena je u <3% bolesnika. U svim slučajevima povećanja slezene u bolesnika s HIV infekcijom, to je povećanje bilo blago do umjereno na fizikalnom pregledu i klinički je tijek bio dobroćudan; niti u jednog bolesnika nije dijagnosticiran hipersplenizam i niti u jednog nije napravljena splenektomija. Povećanje slezene česti je nalaz kod bolesnika s HIV-infekcijom i prisutan u različitim stupnjevima u većine bolesnika s AIDS-om, no odnos s liječenjem filgrastimom nije jasan (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Podaci iz kliničkih ispitivanja filgrastima u pedijatrijskih bolesnika pokazuju da su sigurnost i djelotvornost filgrastima u djece koja primaju citotoksičnu kemoterapiju slične onima u odraslih, što ukazuje na to da nema razlike u farmakokinetici filgrastima povezane s dobi. Jedina dosljedno prijavljivana nuspojava bila je mišićno-koštana bol, što se ne razlikuje od iskustva u odrasle populacije.

Ne postoji dovoljno podataka za daljnju procjenu primjene filgrastima u pedijatrijskih bolesnika.

Ostale posebne populacije

Starije osobe

Sveukupne razlike u sigurnosti i djelotvornosti nisu uočene između ispitanika starijih od 65 godina u odnosu na mlade odrasle (> 18 godina) ispitanike koji primaju citotoksičnu kemoterapije te kliničkim iskustvom nije identificirana razlika u odgovorima između starijih i mlađih odraslih bolesnika. Ne postoji dovoljno podataka za procjenu primjene Accofila u starijih ispitanika pri drugim odobrenim indikacijama za Accofil.

Pedijatrijski bolesnici s teškom kroničnom neutropenijom

Slučajevi smanjene gustoće kostiju i osteoporoze zabilježeni su u pedijatrijskih bolesnika s teškom kroničnom neutropenijom koji se dugotrajno liječe filgrastimom. Učestalost je procijenjena kao 'česta' na temelju podataka iz kliničkih ispitivanja.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

Relativni rizik (95% CI) za GvHD i mortalitet povezan s liječenjem nakon liječenja G-CSF-om nakon transplantacije koštane srži

aAnaliza uključuje ispitivanja koja su uključivala transplantat koštane srži tijekom tog razdoblja; u nekim se ispitivanjima primjenjivao GM-CSF

bAnaliza uključuje bolesnike koji su primili transplantat koštane srži tijekom tog razdoblja.

Primjena filgrastima za mobilizaciju stanica preteča periferne krvi u zdravih darivatelja prije transplantacije alogenih stanica preteča periferne krv

U zdravih darivatelja, doza od 1 MU/kg/dan (10 mikrograma/kg/dan) koja se primjenjuje potkožno tijekom 4-5 dana uzastopno omogućuje prikupljanje ≥ 4 x 106 CD34+ stanica/kg tjelesne težine primatelja u većine darivatelja nakon dvije leukafereze.

Primjena filgrastima u djece ili odraslih s teškom kroničnom neutropenijom (teška kongenitalna, ciklička i idiopatska neutropenija) izaziva trajno povećnje ABN u perifernoj krvi i smanjenje infekcija i s time povezanih događaja.

Primjena filgrastima u bolesnika s HIV-infekcijom održava normalan broj neutrofila što omogućuje planirano doziranje antivirusnih i/ili mijelosupresivnih liječenja. Nema dokaza da je u bolesnika s HIV-infekcijom liječenih filgrastimom povećana replikacija HIV-a.

Kao i kod drugih hematopoetskih čimbenika rasta, G-CSF in vitro iskazuje stimulirajuće djelovanje na ljudske endotelne stanice.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Nakon supkutane primjene preporučenih doza, koncentracije u serumu bile su održane iznad 10 ng/ml tijekom 8-16 sati.

Distribucija

Volumen distribucije u krvi je približno 150 ml/kg.

Eliminacija

Pokazalo se da klirens filgrastima slijedi farmakokinetiku prvog reda kako nakon supkutane, tako ili nakon intravenske primjene. Poluvijek eliminacije filgrastima iz seruma iznosi približno 3,5 sati, uz brzinu klirensa od približno 0,6 ml/min/kg. Kontinuirana infuzija Accofila tijekom razdoblja od najviše 28 dana u bolesnika koji su se oporavljali od transplantacije autologne koštane srži nije dovela do nakupljanja lijeka i poluvijek je bio usporediv.

Linearnost

Postoji pozitivna linearna korelacija između doze i serumskih koncentracija filgrastima, bilo da je primijenjen intravenski ili supkutano. Nakon supkutane primjene preporučenih doza, serumske koncentracije su se održale iznad 10 ng/ml od 8 do 16 sati. Volumen distribucije u krvi je približno

150ml/kg.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Filgrastim je ispitivan u studijama toksičnosti ponavljanih doza u trajanju do godine dana koje su otkrile promjene koje je moguće pripisati očekivanim farmakološkim djelovanjima uključujući povećanje leukocita, mijeloidnu hiperplaziju u koštanoj srži, ekstramedularnu granulopoezu i povećanje slezene. Sve su se ove promjene povukle nakon prekida liječenja.

Utjecaji filgrastima na prenatalni razvoj ispitivani su na štakorima i kunićima. Intravenska (80 µg/kg/dan) primjena filgrastima u kunića tijekom razdoblja organogeneze bila je toksična kod majke, a zabilježen je povećan broj spontanih pobačaja, gubitaka nakon implantacije i smanjenje prosječne veličine živog legla i tjelesne težine fetusa.

Na osnovi zabilježenih podataka za drugi lijek s filgrastimom, sličan Accofilu, zabilježeni su usporedivi rezultati te, dodatno, povećan broj malformacija fetusa pri 100 µg/kg/dan, što je doza koja je toksična kod majke i koja odgovara sustavnom izlaganju od oko 50-90 puta većem od izloženosti zabilježene u bolesnika koji su liječeni kliničkom dozom od 5 µg/kg/dan. Razina na kojoj nisu zabilježenineželjeni učinci za embriofetalnu toksičnost u ovoj studiji iznosila je 10 µg/kg/dan, što je odgovaralo sustavnoj izloženosti od 3 do 5 puta većoj od izloženosti zabilježene u pacijenata koji su liječeni kliničkom dozom. U trudnih štakorica nije zabilježena toksičnost kod majke niti fetalna toksičnost pri dozama do 575 µg/kg/dan. Potomci štakora koji su primali filgrastim tijekom perinatalnog razdoblja i razdoblja dojenja su zaostajali u vanjskoj diferencijaciji, imali usporen rast (≥20 µg/kg/dan) i nešto manju stopu preživljenja.

Nije zabilježen utjecaj filgrastima na plodnost mužjaka ili ženki štakora.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

acetatna kiselina, ledena natrijev hidroksid sorbitol (E420) polisorbat 80

voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Accofil se ne smije razrjeđivati pomoću fiziološke otopine.

Razrijeđeni filgrastim može se adsorbirati na staklo i plastične materijale.

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

6.3 Rok valjanosti

36 mjeseci.

Dokazana je kemijska i fizikalna stabilnost razrijeđene otopine za infuziju u primjeni u trajanju od 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C. S mikrobiološkog stajališta, lijek je potrebno odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, trajanje i uvjeti čuvanja lijeka prije uporabe odgovornost su

korisnika i oni obično ne bi smjeli iznositi više od 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C, osim ako razrjeđivanje nije provedeno u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2 °C-8 °C). Ne zamrzavati.

Nehotično jednokratno izlaganje temperaturama zamrzavanja ne utječe štetno za stabilnost Accofila. Ako je izloženost Accofila trajala dulje od 24 sata ili je bio zamrznut više od jednaput, NE SMIJE se upotrijebiti.

Unutar roka valjanosti, za potrebe kućne primjene bolesnik može izvaditi lijek iz hladnjaka i čuvati ga na sobnoj temperaturi (ne na temperaturi iznad 25°C) jednokratno u razdoblju do 15 dana. Na kraju tog razdoblja lijek se ne smije vratiti u hladnjak nego ga je potrebno zbrinuti.

Štrcaljku čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Uvjete čuvanja razrijeđenog lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Napunjena štrcaljka s iglom za injekciju, sa ili bez sigurnosnog štitnika za iglu.

Pakiranje s jednom, tri, pet, sedam ili deset napunjenih štrcaljki sa ili bez blistera i maramicama natopljenim alkoholom. Pakiranja bez blistera nemaju sigurnosni štitnik za iglu. Blister pakiranja su za pojedinačne štrcaljke sa učvršćenim sigurnosnim štitnikom za iglu. Napunjene štrcaljke napravljene su od stakla tipa I s neodvojivom iglom od nehrđajućeg čelika na vrhu i gradacijskom skalom s 1/40 otisnutim oznakama od 0,1 ml do 1 ml na tijelu štrcaljke. Poklopac igle na napunjenoj štrcaljki sadrži suhu prirodnu gumu (vidjeti dio 4.4). Jedna napunjena štrcaljka sadrži 0,5 ml otopine.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Po potrebi, Accofil se može razrijediti u 5%-tnoj otopini glukoze. Nikako se ne preporučuje razrijediti do konačne koncentracije manje od 0,2 MU (2 µg) po ml.

Otopinu je potrebno vizualno pregledati prije primjene. Smiju se primijeniti samo bistre otopine koje ne sadrže čestice. Ne tresti.

Za bolesnike koji se liječe filgrastimom razrijeđenim do koncentracije manje od 1,5 MU (15 µg) po ml, potrebno je dodati ljudski serumski albumin (HSA) do konačne koncentracije od 2 mg/ml. Primjer: U konačnom volumenu injekcije od 20 ml, ukupnu dozu filgrastima manju od 30 MU (300 µg) treba dati s dodatkom 0,2 ml otopine ljudskog serumskog albumina od 200 mg/ml (20%).

Accofil ne sadrži konzervanse. S obzirom na opasnost kontaminacije mikrobima, Accofil u napunjenim štrcaljkama predviđen je isključivo za jednokratnu uporabu.

Kad se razrijedi u 5%-tnoj otopini glukoze, Accofil je kompatibilan sa staklom i raznim vrstama plastike uključujući PVC, poliolefin (kopolimer polipropilena i polietilena) i polipropilen.

Uporaba napunjene štrcaljke sa sigurnosnim štitnikom za iglu

Sigurnosni štitnikza iglu prekriva iglu nakon injiciranja kako bi se spriječila ozljeda ubodom igle. To ne utječe na normalno funkcioniranje štrcaljke. Polako i jednoliko potišćite klip sve dok se ne primijeni cijela doza i dok se klip ne može dalje potisnuti. Zadržavajući pritisak na klipu, izvucite štrcaljku iz kože bolesnika. Sigurnosni štitnik za iglu prekrit će iglu kad otpustite klip.

Uporaba napunjene štrcaljke bez sigurnosnog štitnika za iglu

Primijenite dozu prema standardnom protokolu.

Zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Accord Healthcare Limited

Sage House, 319 Pinner Road

North Harrow,

Middlesex, HA1 4HF

Velika Britanija

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/14/946/001

EU/1/14/946/002

EU/1/14/946/005

EU/1/14/946/006

EU/1/14/946/007

EU/1/14/946/008

EU/1/14/946/009

EU/1/14/946/010

EU/1/14/946/017

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 18.09.2014.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem.Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija.Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1. NAZIV LIJEKA

Accofil 48 MU/0,5 ml otopina za injekciju ili infuziju u napunjenoj štrcaljki

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedan ml otopine sadrži 96 milijuna jedinica (MU) (što odgovara 960 mikrograma [µg]) filgrastima.

Jedna napunjena štrcaljka sadrži 48 MU (što odgovara 480 mikrograma filgrastima u 0,5 ml otopine za injekciju ili infuziju.

Filgrastim je rekombinantni metionilni ljudski čimbenik poticanja rasta granulocitnih kolonija proizveden u bakteriji Escherichia coli (BL21) tehnologijom rekombinantne DNK.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom:

Jedan ml otopine sadrži 50 mg sorbitola (E420)

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju ili infuziju

Bistra, bezbojna otopina.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Accofil je indiciran za smanjenje trajanja neutropenije i incidencije febrilne neutropenije u bolesnika liječenih standardnom citotoksičnom kemoterapijom zloćudne bolesti (uz iznimku kronične mijeloične leukemije i mijelodisplastičnih sindroma) te za smanjenje trajanja neutropenije u bolesnika koji prolaze mijeloablativnu terapiju prije transplantacije koštane srži i u kojih se smatra da postoji povećan rizik od produljene teške neutropenije. Sigurnost i djelotvornost Accofila u djece koja primaju citotoksičnu kemoterapiju slične su onima u odraslih.

Accofil je indiciran za mobilizaciju krvnih perifernih stanica preteča (PBPC, engl. peripheral blood progenitor cells).

U bolesnika, bilo djece ili odraslih, s teškom kongenitalnom, cikličkom ili idiopatskom neutropenijom s apsolutnim brojem neutrofila (ABN) od ≤ 0,5 x 109/l i teškim ili recidivirajućim infekcijama u anamnezi, dugotrajna primjena Accofila indicirana je za povećanje broja neutrofila i smanjenje incidencije i trajanja događaja povezanih s infekcijom.

Accofil je indiciran za liječenje perzistentne neutropenije (ABN manji ili jednak 1,0 x 109/l) u bolesnika s uznapredovalom HIV-infekcijom, kako bi se smanjio rizik od bakterijskih infekcija kad druge mogućnosti liječenja neutropenije nisu prikladne.

4.2 Doziranje i način primjene

Accofil se smije primijenjivati samo u suradnji s onkološkim centrom koji ima iskustva u liječenju čimbenikom poticanja rasta granulocitnih kolonija (G-CSF) i hematologiji te ima neophodne dijagnostičke mogućnosti. Postupke mobilizacije i afereze potrebno je provesti u suradnji s onkološko-hematološkim centrom s prihvatljivim iskustvom u tom području u kojem se praćenje krvotvornih stanica preteča može provoditi na ispravan način.

Doziranje

Standardna citotoksična kemoterapija

Preporučena doza filgrastima je 0,5 MU/kg/dan (5 mikrograma/kg/dan). Prva doza Accofila ne smije se primijeniti manje od 24 sata nakon citotoksične kemoterapije. U randomiziranim kliničkim ispitivanjima supkutano je prijenjivana doza od 230 mikrograma/m2/dan (od 4,0 do 8,4 mikrograma/kg/dan).

Svakodnevnu primjenu filgrastima potrebno je nastaviti sve do prestanka očekivanog najnižeg pada broja neutrofila i njihovog porasta do normalnog raspona vrijednosti. Nakon primjene standardne kemoterapije za liječenje solidnih tumora, limfoma i limfoidnih leukemija, očekuje se da će trajanje liječenja potrebno da se zadovolje ovi kriteriji iznositi najviše 14 dana. Nakon indukcijske i konsolidacijske faze u liječenju akutne mijeloične leukemije, trajanje liječenja može biti znatno dulje (do 38 dana) ovisno o vrsti, dozi i protokolu citotoksične kemoterapije koja se primjenjuje.

U bolesnika koji primaju citotoksičnu kemoterapiju, prolazno povećanje broja neutrofila obično uslijedi 1-2 dana nakon početka liječenja filgrastimom. Međutim, da bi se zadržao odgovor na liječenje, primjenu filgrastima ne smije se prekinuti prije očekivanog najnižeg pada broja neutrofila i njihovog porasta do normalnog raspona vrijednosti. Ne preporučuje se preuranjeni prekid liječenja filgrastimom, prije očekivanog pada broja neutrofila na najnižu vrijednost.

Bolesnici liječeni mijeloablativnom terapijom nakon koje slijedi transplantacija koštane srži

Preporučena početna doza filgrastima je 1,0 MU/kg/dan (10 mikrograma/kg/dan). Prvu dozu filgrastima treba dati najmanje 24 sata nakon citotoksične kemoterapije i najmanje 24 sata nakon infuzije koštane srži.

Nakon prestanka pada broja neutrofila na najnižu vrijednost, dnevnu dozu filgrastima potrebno je prilagoditi odgovoru neutrofila na sljedeći način:

Bolesnici u tijeku mijelosupresivnog i mijeloablativnog liječenja nakon kojeg slijedi transplantacija autolognih stanica preteča periferne krvi

Preporučena doza filgrastima za mobilizaciju stanica preteča periferne krvi kad se primjenjuje sam iznosi 1,0 MU/kg/dan (10 mikrograma/kg/dan) tijekom 5 do 7 uzastopnih dana. Planiranje leukafereze može se prilagoditi na 1 ili 2 leukafereze 5. i 6. dan, što je često dovoljno. U drugim okolnostima mogu biti potrebne dodatne leukafereze. Filgrastim je potrebno primjenjivati sve do posljednje leukafereze.

Preporučena doza filgrastima za mobilizaciju stanica preteča periferne krvi nakon mijelosupresivne kemoterapije iznosi 0,5 MU/kg/dan (5 mikrograma/kg/dan) i daje se svakodnevno od prvog dana nakon završetka kemoterapije do očekivanog najnižeg pada broja neutrofila te njihovog oporavka do normalnog raspona vrijednosti. Leukaferezu je potrebno provoditi tijekom razdoblja kad se ABN poveća s < 0,5 x 109/l na > 5,0 x 109/l. U bolesnika koji nisu primili mnogo ciklusa kemoterapije obično je dovoljna jedna leukafereza. U drugim se okolnostima preporučuju dodatne leukafereze.

Za mobilizaciju stanica preteča periferne krvi u zdravih darivatelja prije transplantacije alogenih stanica preteča periferne krvi

Za mobilizaciju stanica preteča periferne krvi u zdravih darivatelja, filgrastim je potrebno primijeniti u dozi od 1,0 MU kg/dan (10 mikrograma/kg/dan) tijekom 4-5 uzastopnih dana. Leukaferezu je potrebno započeti

5-tog dana i, ako je potrebno, nastaviti do 6-tog dana kako bi se prikupilo 4 x 106 CD34+ stanica/kg tjelesne težine primatelja.

Bolesnici s teškom kroničnom neutropenijom

Kongenitalna neutropenija

Preporučena početna doza je 1,2 MU/kg/dan (12 mikrograma/kg/dan) primijenjena u jednoj ili više doza.

Idiopatska ili ciklička neutropenija

Preporučena početna doza je 0,5 MU/kg/dan (5 mikrograma/kg/dan) primijenjena u jednoj ili više doza.

Prilagodbe doze: Filgrastim je potrebno primjenjivati svakodnevno supkutanom injekcijom sve dok broj neutrofila ne poraste i održi se iznad vrijednosti od 1,5 x 109/l. Po odgovoru na liječenje, potrebno je odrediti najmanju učinkovitu dozu za održavanje te razine. Potrebna je dugotrajna svakodnevna primjena kako bi se održao odgovarajući broj neutrofila. Nakon jednog do dva tjedna liječenja, početnu dozu moguće je udvostručiti ili smanjiti na pola ovisno o odgovoru bolesnika. Nakon toga, dozu je kod svakog pojedinog bolesnika moguće prilagođavati svaka 1-2 tjedna kako bi se prosječan broj neutrofila održao na vrijednostima između 1,5 x 109/l i 10 x 109/l. Brži raspored povećanja doze može se razmotriti u bolesnika koji imaju teške infekcije. U kliničkim je ispitivanjima 97% bolesnika koji su odgovorili na liječenje imalo potpuni odgovor pri dozama ≤ 2,4 MU/kg/dan (24 mikrograma/kg/dan). Sigurnost dugotrajne primjene filgrastima u dozama većim od 2,4 MU/kg/dan (24 mikrograma/kg/dan) u bolesnika s teškom kroničnom neutropenijom nije utvrđena.

Bolesnici s HIV-infekcijom

Za obrat neutropenije

Preporučena početna doza filgrastima je 0,1 MU/kg/dan (1 mikrograma/kg/dan) primijenjena svakodnevno uz titraciju do najviše 0,4 MU/kg/dan (4 mikrograma/kg/dan) dok se ne postigne normalan broj neutrofila koji je moguće održati (ABN > 2,0 x 109/l). U kliničkim studijama, više od 90% bolesnika je odgovorilo na te doze, postižući obrat neutropenije s medijanom od 2 dana. Malom broju bolesnika (< 10%), bile su potrebne doze do 1,0 MU/kg/dan (10 mikrograma/kg/dan) kako bi se postigao obrat neutropenije.

Za održavanje normalnog broja neutrofila

Nakon što se postigne obrat neutropenije, potrebno je odrediti najmanju učinkovitu dozu za održavanje normalnog broja neutrofila. Preporučuje se početna prilagodba doze na 30 MU/dan (300 mikrograma/dan) primijenjena svaki drugi dan. Može biti potrebna daljnja prilagodba doze, što se

određuje prema ABN bolesnika, za održavanje broja neutrofila na > 2,0 x 109/l. U kliničkim je ispitivanjima bila potrebna primjena doze od 30 MU/dan (300 mikrograma/dan) 1 do 7 dana tjedno kako bi se održao ABN > 2,0 x 109/l, uz medijan učestalosti doziranja od 3 dana tjedno. Može biti potrebna dugotrajna primjena kako bi se održao ABN > 2,0 x 109/l.

Posebne populacije

Starije osobe

Klinička ispitivanja s filgrastimom uključivala su i mali broj starijih bolesnika, ali posebna ispitivanja nisu provedena u ovoj skupini bolesnika i stoga ne postoje posebne preporuke za doziranje.

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega/jetre

Ispitivanja filgrastima u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega ili jetre pokazuju farmakokinetički i farmakodinamički profil sličan onome kod zdravih pojedinaca. U takvim okolnostima nije potrebna prilagodba doze.

Pedijatrijski bolesnici s teškom kroničnom neutropenijom i karcinomom

Šezdeset pet posto bolesnika u kliničkom programu ispitivanja primjene filgrastima kod teške kronične neutropenije bilo je mlađe od 18 godina. Djelotvornost liječenja bila je jasna za ovu dobnu skupinu, koja je uključivala većinu bolesnika s kongenitalnom neutropenijom. Nije bilo razlika u sigurnosnom profilu za pedijatrijske bolesnike koji su se liječili od teške kronične neutropenije.

Podaci iz kliničkih ispitivanja u pedijatrijskih bolesnika pokazuju da su sigurnost i djelotvornost filgrastima u djece koja primaju citotoksičnu kemoterapiju slične onima u odraslih.

Preporuke za doziranje u pedijatrijskih bolesnika iste su kao one za odrasle koji primaju mijelosupresivnu citotoksičnu kemoterapiju.

Način primjene

Standardna citotoksična kemoterapija

Filgrastim se može primjenjivati svakodnevno potkožnom injekcijom ili intravenskom infuzijom, razrijeđen u otopini 5%-tne (50 ng/ml) glukoze, u trajanju od 30 minuta. Za dodatne upute o razrjeđivanju prije infuzije vidjeti dio 6.6. U većini se slučajeva prednost daje supkutanom putu primjene. Neki dokazi iz ispitivanja primjene jednokratne doze pokazuju da intravenska primjena može skratiti trajanje učinka. Klinička važnost ovog nalaza za primjenu višestrukih doza nije jasna. Izbor puta primjene ovisi o kliničkoj situaciji u pojedinom slučaju. U randomiziranim kliničkim ispitivanjima supkutano je primjenjivana doza od 23 MU/m2/dan (230 mikrograma/m2/dan) ili još češće 4–8,4 mikrograma/kg/dan.

Bolesnici liječeni mijeloablativnom terapijom nakon koje slijedi transplantacija koštane srži

Filgrastim se primjenjuje kao kratkotrajna intravenska infuzija u trajanju od 30 minuta ili kao supkutana ili intravenska kontinuirana infuzija u trajanju od 24 sata, u oba slučaja nakon razrjeđenja u 20 ml otopine glukoze od 50 mg/ml (5%). Za dodatne upute o razrjeđivanju pomoću otopine glukoze od 50 mg/ml (5%) prije infuzije, vidjeti dio 6.6.

Bolesnici s mobilizacijom stanica preteča periferne krvi

Filgrastim za mobilizaciju stanica preteča periferne krvi, kada se primjenjuje sam:

Filgrastim se može primjenjivati kao kontinuirana supkutana infuzija u trajanju od 24 sata ili kao supkutana injekcija. Filgrastim je, za infuziju, potrebno razrijediti u 20 ml otopine 5%-tne glukoze (vidjeti dio 6.6).

Filgrastim za mobilizaciju stanica preteča periferne krvi nakon mijelosupresivne kemoterapije: Filgrastim je potrebno primijeniti supkutanom injekcijom.

Za mobilizaciju stanica preteča periferne krvi u zdravih darivatelja prije transplantacije alogenih stanica preteča periferne krvi

Filgrastim je potrebno primijeniti supkutanom injekcijom.

Bolesnici s teškom kroničnom neutropenijom

Kongenitalna, idiopatska ili ciklička neutropenija: filgrastim je potrebno primijeniti supkutanom injekcijom.

Bolesnici s HIV-infekcijom

Za obrat neutropenije i održavanje normalnog broja neutrofila u bolesnika s HIV infekcijom, filgrastim se primijenjuje potkožno.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Posebna upozorenja

Filgrastim se ne smije primjenjivati za povećanje doze citotoksične kemoterapije iznad doza propisanih u standardnim kemoterapijskim protokolima.

Filgrastim se ne smije primjenjivati u bolesnika s teškom kongenitalnom neutropenijom koji imaju leukemiju ili u kojih postoji dokaz razvoja leukemije.

Preosjetljivost, uključujući anafilaktičke reakcije, zabilježeni su na početku ili kasnije tijekom liječenja u bolesnika koji su primali filgrastim. Primjenu filgrastima potrebno je trajno prekinuti u bolesnika s klinički značajnom preosjetljivošću. Filgrastim se ne smije primjenjivati u bolesnika s preosjetljivošću na filgrastim ili pegfilgrastim u anamnezi.

Kao što je slučaj sa svim terapijskim proteinima, moguća je pojava imunogenosti. Stopa stvaranja protutijela na filgrastim je većinom niska. Očekivano dolazi do vezivanja protutijela sa svim biologičnim sredstvima, ali se do sada nije pokazalo da su ona povezana s neutralizirajućim djelovanjem.

Posebne mjere opreza u bolesnika s akutnom mijeloičnom leukemijom (AML)

Rast zloćudnih stanica

G-CSF može potaknuti rast mijeloičnih stanica in vitro i slični se učinci mogu opaziti na nekim nemijeloičnim stanicama in vitro.

Sigurnost i djelotvornost primjene filgrastima u bolesnika s mijelodisplastičnim sindromom ili kroničnom mijeloičnom leukemijom nisu ustanovljene. Stoga primjena filgrastima nije indicirana u tim stanjima. Potrebno je osobito pažljivo razlučiti dijagnozu blastične transformacije kronične mijeloične leukemije od akutne mijeloične leukemije.

S obzirom na ograničene podatke o sigurnosti i djelotvornosti u bolesnika sa sekundarnom AML, filgrastim je potrebno primjenjivati s oprezom. Sigurnost i djelotvornost primjene filgrastima u bolesnika s de novo AML u dobi < 55 godina s dobrim citogenetskim nalazom [t (8; 21), t (15; 17), i inv (16)] nisu ustanovljene.

Druge posebne mjere opreza

U bolesnika s postojećom osteoporozom koji su na kontinuiranoj terapiji filgrastimom dulje od 6 mjeseci indicirano je mjerenje gustoće kostiju.

Nakon primjene G-CSF-a zabilježene su plućne nuspojave, osobito intersticijska pneumonija. Bolesnici koji su nedavno imali plućne infiltrate ili pneumoniju mogu biti pod povećanim rizikom. Pojava plućnih znakova kao što su kašalj, vrućica i dispneja povezanih s radiološkim znakovima plućnih infiltrata i smanjenjem plućne funkcije mogu biti preliminarni znakovi respiratornog distres sindroma u odraslih (ARDS). U tim je slučajevima potrebno prekinuti primjenu filgrastima i primijeniti odgovarajuće liječenje.

Nakon primjene čimbenika poticanja granulocitnih kolonija (G-CSF) zabilježena je pojava stanja povećane kapilarne propusnosti („sindrom kapilarnog curenja“), koje karakteriziraju hipotenzija, hipoalbuminemija, edem i hemokoncentracija. Bolesnike u kojih se pojave simptomi stanja povećane kapilarne propusnosti potrebno je pomno pratiti i primijeniti standardno simptomatsko liječenje, što može uključivati i intenzivnu skrb (vidjeti odjeljak 4.8).

Posebne mjere opreza u bolesnika koji boluju od karcinoma

Slučajevi splenomegalije i rupture slezene zabilježeni su manje često nakon primjene filgrastima. U nekim je slučajevima ruptura slezene imala smrtni ishod. Osobe koje primaju filgrastim i navode bol u gornjem lijevom dijelu abdomena i/ili vrhu ramena potrebno je testirati na povećanu slezenu ili rupturu slezene.

Leukocitoza

Broj bijelih krvnih stanica od 100 x 109/l ili veći uočen je u manje od 5% bolesnika koji su primali filgrastim u dozama većima od 0,3 MIU/kg/dan (3 µg/kg/dan). Nisu zabilježeni nikakvi neželjeni učinci koji se mogu izravno pripisati ovom stupnju leukocitoze. Međutim, s obzirom na moguće rizike povezane s teškom leukocitozom, broj bijelih krvnih stanica potrebno je provjeravati u redovitim vremenskim intervalima tijekom primjene filgrastima. Ako broj leukocita prijeđe vrijednost od 50 x 109/l nakon očekivanog pada na najnižu vrijednost, potrebno je odmah prekinuti primjenu filgrastima. Međutim, tijekom razdoblja primjene filgrastima za mobilizaciju stanica preteča periferne krvi, potrebno je prekinuti primjenu ili smanjiti dozu filgrastima ako se broj leukocita poveća na > 70 x 109/l.

Rizici povezani s visokim dozama kemoterapije

Potrebno je s posebnim oprezom pristupiti uporabi visokih doza kemoterapijskih lijekova u liječenju bolesnika jer se nije pokazalo da to poboljšava smanjenje rezultate liječenja, a pojačane doze kemoterapijskih lijekova mogu dovesti do povećane toksičnosti uključujući srčane, plućne, neurološke i dermatološke učinke (pogledati upute o lijeku za informacije o propisivanju određenih kemoterapijskih lijekova).

Liječenje samo filgrastimom ne isključuje trombocitopeniju i anemiju zbog mijelosupresivne kemoterapije. Zbog mogućnosti primanja viših doza kemoterapijskih lijekova (npr. pune doze u propisanom protokolu) bolesnik može imati povećan rizik od trombocitopenije i anemije. Preporučuje se redovito mjerenje broja trombocita i hematokrita. Potreban je poseban oprez kad se primjenjuje jedan kemoterapijski lijek ili kombinacija kemoterapijskih lijekova za koje se zna da uzrokuju tešku trombocitopeniju.

Pokazalo se da primjena filgrastimom mobiliziranih progenitorskih stanica preteča periferne krvi smanjuje jačinu i trajanje trombocitopenije nakon mijelosupresivne ili mijeloablativne kemoterapije.

Druge posebne mjere opreza

Učinci filgrastima u bolesnika sa znatno smanjenim brojem mijeloičnih stanica preteča nisu ispitani. Filgrastim primarno djeluje na preteče neutrofila preko kojih iskazuje svoje učinke na povećanje broja neutrofila. Stoga u bolesnika sa smanjenim brojem preteča odgovor neutrofila može biti smanjen (kao u onih liječenih visokim dozama radioterapije ili kemoterapijskih lijekova ili onih s malignom infiltracijom koštane srži).

U bolesnika koji su prije transplantacije primali visoke doze kemoterapijskih lijekova povremeno su zabilježeni krvožilni poremećaji, uključujući venookluzivnu bolest i poremećaje volumena tekućine. Zabilježeni su slučajevi bolesti presatka protiv primatelja (GvHD) i smrtni ishodi u bolesnika koji su primali G-CSF nakon transplantacije alogene koštane srži (vidjeti dio 4.8 i 5.1). Pojačana krvotvorna aktivnost koštane srži kao odgovor na liječenje čimbenikom rasta povezana je s prolaznim abnormalnim snimkama kostiju. To treba uzeti u obzir kad se tumače rezultati radioloških pretraga.

Posebne mjere opreza u bolesnika u kojih se provodi mobilizacija stanica preteća periferne krvi

Mobilizacija stanica preteča koštane srži

Nema prospektivnih, randomiziranih usporedbi dvije preporučene metode mobilizacije (samo filgrastimom ili u kombinaciji s mijelosupresivnom kemoterapijom) u iste populacije bolesnika. Stupanj varijacije između pojedinih bolesnika i između laboratorijskih pretraga CD34+ stanica znači da je teško napraviti izravnu usporedbu između različitih ispitivanja. Stoga je teško preporučiti optimalnu metodu. Izbor metode mobilizacije potrebno je razmatrati u odnosu na ukupne ciljeve liječenja u pojedinog bolesnika.

Prethodno izlaganje citotoksičnim lijekovima

Bolesnici koji su prethodno primali mijelosupresivno liječenje visokim dozama možda neće postići dovoljnu mobilizaciju stanica preteča periferne krvi kojom bi se postigao preporučeni minimalni prinos (2,0 x 106 CD34+ stanica/kg) ili ubrzao oporavak trombocita do istog stupnja.

Neki citotoksični lijekovi imaju izrazito toksično djelovanje na krvotvorne stanice preteče i mogu štetno utjecati na njihovu mobilizaciju. Lijekovi poput melfalana, karmustina (BCNU) i karboplatine, kad se primjenjuju tijekom duljih razdoblja prije pokušaja mobilizacije stanica preteča, mogu smanjiti prinos tih stanica. Međutim, pokazalo se da je primjena melfalana, karboplatine ili karmustina (BCNU) zajedno s filgrastimom učinkovita za mobilizaciju stanica preteča. Kad se razmatra transplantacija stanica preteča periferne krvi, savjetuje se planirati postupak mobilizacije matičnih stanica rano tijekom liječenja bolesnika. Osobit oprez potrebno je posvetiti broju mobiliziranih stanica preteča u takvih bolesnika prije primjene visoke doze kemoterapije. Ako prinos nije odgovarajući, mjereno prema gore navedenim kriterijima, potrebno je razmotriti druge oblike liječenja za koje nije potrebna potpora stanica preteča.

Procjena prinosa stanica preteča

Pri procjeni broja stanica preteča prikupljenih u bolesnika liječenih filgrastimom, posebnu pozornost treba posvetiti metodi kvantifikacije. Rezultati analize broja CD34+ stanica protočnim citometrom razlikuju se ovisno o tome koja se točno metodologija koristila pa se stoga preporučeni brojevi na temelju ispitivanja u drugim laboratorijima trebaju tumačiti s oprezom.

Statistička analiza odnosa između broja CD34+ stanica vraćenih infuzijom i brzine oporavka trombocita nakon visokih doza kemoterapije pokazuje složen, ali kontinuirani odnos.

Preporučeni najmanji prinos od ≥2,0 x 106 CD34+ stanica/kg temelji se na opisanom iskustvu koje je

dovelo do odgovarajućeg hematološkog oporavka. Čini se da prinosi veći od ovog najmanjeg prinosa koreliraju s bržim oporavkom, a oni manji sa sporijim oporavkom.

Posebne mjere opreza u zdravih darivatelja u kojih se provodi mobilizacija stanica preteča periferne krvi

Zdravi darivatelji nemaju izravnu kliničku korist od mobilizacije stanica preteča periferne krvi pa taj postupak treba razmatrati samo u svrhu transplantacije alogenih matičnih stanica.

Mobilizaciju stanica preteča periferne krvi potrebno je razmatrati samo u darivatelja koji zadovoljavaju normalne kliničke i laboratorijske kriterije prema kojima su pogodni za darivanje matičnih stanica. Osobitu pozornost potrebno je posvetiti hematološkim vrijednostima i zaraznim bolestima. Sigurnost i djelotvornost filgrastima nije procijenjena u zdravih darivatelja mlađih od 16 godina ili starijih od 60 godina.

Trombocitopenija je vrlo često zabilježena u bolesnika koji primaju filgrastim. Stoga je potrebno pažljivo mjeriti broj trombocita.

Prolazna trombocitopenija (trombociti < 100 x 109/l) nakon primjene filgrastima i leukafereze bila je opažena u 35% ispitanika. Među njima su bila zabilježena dva slučaja s brojem trombocita < 50 x 109/l koja su pripisana postupku leukafereze. Ako je potrebno više od jedne leukafereze, osobitu pozornost potrebno je posvetiti darivateljima s brojem trombocita < 100 x 109/l prije leukafereze; općenito aferezu ne bi trebalo provoditi ako je broj trombocita < 75 x 109/l.

Leukaferezu ne bi trebalo provoditi u darivatelja koji uzimaju antikoagulacijske lijekove ili za koje se zna da imaju narušenu hemostazu. Primjenu filgrastima potrebno je prekinuti ili smanjiti dozu lijeka ako se broj leukocita poveća na > 70 x109/l. Darivatelje koji prime G-CSF za mobilizaciju stanica preteča periferne krvi potrebno je pratiti sve dok se hematološki pokazatelji ne vrate na normalne vrijednosti.

Prolazne citogenetske abnormalnosti opažene su u zdravih darivatelja nakon primjene G-CSF-a. Značajnost ovih promjena nije poznat.Ipak, rizik od poticanja zloćudnog mijeloičnog klona ne može se isključiti. Centru za aferezu preporučuje se sistematsko bilježenje i praćenje darivatelja matičnih stanica tijekom najmanje 10 godina kako bi se osigurao nadzor dugotrajne sigurnosti.

Česti ali općenito asimptomatski slučajevi splenomegalije i vrlo rijetki slučajevi rupture slezene zabilježeni su u zdravih darivatelja i bolesnika nakon primjene G-CSF-a. U nekim je slučajevima ruptura slezene imala smrtni ishod. Stoga je potrebno pažljivo mjeriti veličinu slezene (npr., kliničkim pregledom, ultrazvukom). Dijagnozu rupture slezene potrebno je razmotriti u darivatelja i/ili bolesnika koji naovde bol u gornjem lijevom dijelu abdomena ili bol u ramenu.

Kod zdravih darivatelja, dispneja je zabilježena često, a druge plućne nuspojave (hemoptiza, plućno krvarenje, plućni infiltrati i hipoksija) zabilježene su manje često. U slučaju sumnje ili potvrđenih plućnih nuspojava, potrebno je razmotriti prekid liječenja filgrastimom te pružiti odgovarajuću medicinsku skrb.

Posebne mjere opreza u primatelja alogenih stanica preteča periferne krvi mobiliziranih filgrastimom

Sadašnji podaci pokazuju da imunološke interakcije između alogenog presatka stanica preteča periferne krvi i primatelja mogu biti povezane s povećanim rizikom od akutnog i kroničnog GvHD-a u usporedbi s transplantacijom koštane srži.

Posebne mjere opreza u bolesnika s teškom kroničnom neutropenijom

Krvna slika

Trombocitopenija je često zabilježena u bolesnika koji primaju filgrastim. Broj trombocita potrebno

je pažljivo mjeriti, osobito tijekom prvih nekoliko tjedana liječenja filgrastimom. Potrebno je razmotriti povremeni prekid primjene ili sniženje doze filgrastima u bolesnika koji razviju trombocitopeniju, tj. kod kojih je broj trombocita trajno < 100 000/mm3.

Nastaju i druge promjene krvnih stanica, uključujući anemiju i prolazna povećanja broja mijeloičnih stanica preteča, što zahtijeva pažljivo mjerenje broja krvnih stanica.

Napredovanje u leukemiju ili mijelodisplastični sindrom

Potreban je poseban oprez kod dijagnoze teškom kroničnom neutropenijom kako bi je se razlikovalo od drugih krvotvornih poremećaja kao što su aplastična anemija, mijelodisplazija i mijeloična leukemija. Prije liječenja potrebno je napraviti kompletnu krvnu sliku s diferencijalnom krvnom slikom i brojem trombocita te procjenu morfologije i kariotipa koštane srži.

U kliničkim je ispitivanjima kod bolesnika s teškom kroničnom neutropenijom liječenih filgrastimom postojala niska učestalost (približno 3%) mijelodisplastičnih sindroma (MDS) ili leukemije. To je opaženo samo u bolesnika s kongenitalnom neutropenijom. MDS i leukemije prirodne su komplikacije ove bolesti i nije sigurno jesu li povezane s liječenjem filgrastimom. Kod podskupine od približno 12% bolesnika koji su imali normalne citogenetske nalaze na početku kasnije su se, na rutinskom ponavljanju pretrage, otkrile abnormalnosti, uključujući monosomiju 7. Ako bolesnici s teškom kroničnom neutropenijom razviju abnormalni citogenetski nalaz, rizici i koristi nastavka primjene filgrastima trebaju se pažljivo procijeniti; ako se razvije MDS ili leukemija, primjenu filgrastima potrebno je prekinuti. Trenutno nije jasno predisponira li dugotrajno liječenje bolesnike s teškom kroničnom neutropenijom za citogenetske abnormalnosti, MDS ili leukemijsku transformaciju. Preporučuje se provoditi morfološka i citogenetska ispitivanja koštane srži u bolesnika u redovitim vremenskim razmacima (približno svakih 12 mjeseci).

Druge posebne mjere opreza

Potrebno je isključiti uzroke prolazne neutropenije, kao što su virusne infekcije.

Nakon primjene filgrastima vrlo često su prijavljeni slučajevi splenomegalije a slučajevi rupture slezene često. Osobe koje primaju filgrastim i navode bol u gornjem lijevom dijelu abdomena i/ili vrhu ramena potrebno je testirati na povećanu slezenu ili rupturu slezene.

Splenomegalija je izravan učinak liječenja filgrastimom. Zabilježeno je da je trideset jedan posto (31%) bolesnika u ispitivanjima imao palpabilnu splenomegaliju. Prema radiografskim mjerenjima, volumen bi se povećao u ranoj fazi liječenja filgrastimom, a kasnije je tijekom liječenja ostao podjednak. Primijećeno je da sniženje doze usporava ili zaustavlja daljnje povećanje slezene, dok je u 3% bolesnika bilo potrebno napraviti splenektomiju. Veličinu slezene potrebno je redovito mjeriti. Palpacija abdomena trebala bi biti dovoljna da se otkrije abnormalno povećanje volumena slezene.

Hematurija je bila česta, a u malog broja bolesnika nastala je proteinurija. Potrebno je redovito provoditi analizu mokraće zbog praćenja tog događaja.

Sigurnost i djelotvornost u novorođenčadi i bolesnika s autoimuniom neutropenijom nisu ustanovljene.

Posebne mjere opreza u bolesnika s HIV-infekcijom

Nakon primjene filgrastima često su prijavljeni slučajevi splenomegalije. Osobe koje primaju filgrastim i navode bol u gornjem lijevom dijelu abdomena i/ili vrhu ramena potrebno je testirati na povećanu slezenu ili rupturu slezene.

Krvna slika

ABN je potrebno pažljivo pratiti, osobito tijekom prvih nekoliko tjedana liječenja filgrastimom. Neki bolesnici mogu vrlo brzo odgovoriti i znatnim povećanjem broja neutrofila na početnu dozu

filgrastima. Preporučuje se svakodnevno mjeriti ABN tijekom prva 2 do 3 dana primjene filgrastima. Nakon toga, preporučuje se mjeriti ABN najmanje dvaput tjedno tijekom prva dva tjedna, a potom jedanput tjedno ili jedanput svaki drugi tjedan tijekom terapije održavanja. Tijekom isprekidane primjene filgrastima u dozi od 30 MU (300 mikrograma)/dan, mogu postojati velike fluktuacije ABN u bolesnika tijekom vremena. Da bi se odredio najmanji broj ABN kod bolesnika, preporučuje se uzimati uzorke krvi za mjerenje ABN neposredno prije primjene planirane doze filgrastima.

Rizik povezan s povišenim dozama mijelosupresivnih lijekova

Liječenje samo filgrastimom ne isključuje pojavu trombocitopenije i anemije zbog mijelosupresivnih lijekova. Zbog mogućnosti primanja viših doza ili većeg broja ovih lijekova tijekom liječenja filgrastimom, bolesnik može imati povećan rizik od razvoja trombocitopenije i anemije. Preporučuje se redovito praćenje krvne slike (vidjeti gore).

Infekcije i zloćudne bolesti koje uzrokuju mijelosupresiju

Neutropenija može biti posljedica infiltracije koštane srži uzročnicima oportunističkih infekcija kao što je kompleks Mycobacterium avium ili zloćudnom bolešću kao što je limfom. U bolesnika s poznatim infekcijama ili zloćudnom bolešću koje infiltriraju koštanu srž, razmotrite odgovarajuće liječenje tog osnovnog stanja uz primjenu filgrastima za liječenje neutropenije. Učinci filgrastima na neutropeniju uzrokovanu infekcijom ili zloćudnom bolešću koje infiltriraju koštanu srž nisu dobro ustanovljeni.

Posebne mjere opreza kod anemije srpastih stanica

Uz primjenu filgrastima u ispitanika s anemijom srpastih stanica zabilježena je kriza srpastih stanica, u nekim slučajevima sa smrtnim ishodom. Liječnici moraju biti oprezni kad razmatraju primjenu filgrastima u bolesnika s anemijom srpastih stanica i to samo nakon pažljive procjene mogućih rizika i koristi.

Svi bolesnici

Accofil sadrži pomoćnu tvar sorbitol (E420) u koncentraciji od 50 mg/ml. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajima nepodnošenja fruktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.

Poklopac igle na napunjenoj štrcaljki sadrži suhu prirodnu gumu (derivat lateksa), koja može uzrokovati alergijske reakcije.

Kako bi se moglo pratiti primijenjene čimbenike poticanja rasta granulocitnih kolonija (G-CSF-ova), zaštićeni naziv primijenjenog lijeka potrebno je čitko zapisati u medicinsku dokumentaciju bolesnika.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Sigurnost i djelotvornost filgrastima primijenjenog istog dana kad i mijelosupresivna citotoksična kemoterapija nije do kraja ustanovljena. S obzirom na osjetljivost mijeloidnih stanica koje se brzo dijele na mijelosupresivnu citotoksičnu kemoterapiju, ne preporučuje se primjena filgrastima u razdoblju od 24 sata prije do 24 sata poslije kemoterapije. Preliminarni dokazi kod malog broja bolesnika liječenih istovremeno filgrastimom i 5-fluorouracilom pokazuju da to može pogoršati težinu neutropenije.

Moguće interakcije s drugim čimbenicima rasta krvotvornih stanica i citokinima još nisu ispitane u kliničkim ispitivanjima.

Budući da litij potiče oslobađanje neutrofila, vjerojatno će pojačati učinak filgrastima. Iako ova interakcija nije službeno ispitana, nema dokaza da je takva interakcija štetna.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost. Zabilježena je povećana incidencija gubitka embrija u kunića pri visokoj višestrukoj kliničkoj izloženosti i u prisutnosti toksičnosti kod majke (vidjeti dio 5.3). U literaturi su opisani slučajevi gdje je dokazan transplacentni prolaz filgrastima u trudnica. Ne preporučuje se primjena filgrastima tijekom trudnoće.Dojenje

Nije poznato izlučuje li se filgrastim / metaboliti u majčino mlijeko kod ljudi. Ne može se isključiti rizik po novorođenčad/dojenčad. Odluka o prekidu dojenja ili prekidu/suzdržavanju od liječenja filgrastimom mora se donijeti uzimajući u obzir korist od dojenja za dijete i korist od liječenja za ženu.

Plodnost

Filgrastim nije utjecao na reproduktivni učinak niti plodnost u mužjaka ili ženki štakora (vidjeti dio 5.3).

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nisu provedena ispitivanja o utjecaju na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila Accofila

U kliničkim ispitivanjima u onkoloških bolesnika liječenih filgrastimom, najčešća nuspojava bila je mišićno-koštana bol, koja je bila blaga u 10% ili umjerena u 3% bolesnika.

Zabilježena je i bolest presatka protiv primatelja (GvHD).

Kod mobilizacije stanica preteča periferne krvi u zdravih darivatelja, najčešće zabilježena nuspojava bila je mišićno-koštana bol. U darivatelja je bila opažena leukocitoza, kao i trombocitopenija nakon filgrastima i leukafereze. Zabilježene su i splenomegalija i rupture slezene. U nekim je slučajevima ruptura slezene imala smrtni ishod.

U bolesnika teškom kroničnom neutropenijom, najčešće nuspojave koje su se mogle pripisati filgrastimu bile su koštana bol, opća mišićno-koštana bol i splenomegalija. U bolesnika s kongenitalnom neutropenijom liječenima filgrastimom razvili su se mijelodisplastički sindromi (MDS) ili leukemija (vidjeti dio 4.4).

Stanje povećane kapilarne propusnosti, koje u slučaju nepravodobnog liječenja može biti opasno po život, javlja se manje često (≥ 1/1000 do < 1/100) u bolesnika na kemoterapiji i u zdravih donora koji su mobilizirali krvotvorne matične stanice iz periferne krvi nakon primjene čimbenika poticanja granulocitnih kolonija (vidjeti odjeljak 4.4 i odjeljak 4.8).

U kliničkim ispitivanjima primjene filgrastima bolesnicima s HIV infekcijom jedine nuspojave za koje se dosljedno smatralo da su povezane s liječenjem filgrastimom bile su mišićno-koštana bol, koštana bol i mialgija.

Tablični sažetak nuspojava

Podaci u tablicama niže opisuju nuspojave zabilježene u kliničkim ispitivanjima i putem spontanih prijava. Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane od najozbiljnijih prema manje ozbiljnima. Podaci su prikazani zasebno za onkološke bolesnike, zdrave darivatelje u kojih se provodi mobilizacija stanica preteča periferne krvi, bolesnike s teškom kroničnom neutropenijom i bolesnike s HIV infekcijom, što odražava različite profile nuspojava u ovih populacija.

aVidjeti odjeljak 4.8, Opis odabranih nuspojava

bZabilježeni su slučajevi GvHD-a i smrtni ishodi u bolesnika nakon transplantacije alogene koštane srži (vidjeti odjeljak 4.8, Opis odabranih nuspojava)

cUključuje koštanu bol, bol u leđima, artralgiju, mialgiju, bol u udovima, mišićno-koštanu bol prsišta, bol u vratu

dSlučajevi opaženi nakon stavljanja filgrastima u promet u bolesnika kojima je transplantirana koštana srž ili je rađena mobilizacija stanica preteča koštane srži

eSlučajevi opaženi u kliničkim ispitivanjima filgrastima

Mobilizacija stanica preteča periferne krvi u zdravih darivatelja

avidjeti odjeljak 4.8, Opis odabranih nuspojava

*uključuje koštanu bol, bol u leđima, artralgiju, mialgiju, bol u udovima, mišićno-koštanu bol, mišićno-koštanu bol prsišta, bol u vratu

Bolesnici s teškom kroničnom neutropenijom

aVidjeti odjeljak 4.8, Opis odabranih nuspojava

*uključuje koštanu bol, bol u leđima, artralgiju, mialgiju, bol u udovima, mišićno-koštanu bol, mišićno-koštanu bol prsišta, bol u vratu

Bolesnici s HIV infekcijom

aVidjeti odjeljak 4.8, Opis odabranih nuspojava

*uključuje koštanu bol, bol u leđima, artralgiju, mialgiju, bol u udovima, mišićno-koštanu bol, mišićno-koštanu bol prsišta, bol u vratu

Opis odabranih nuspojava

Zabilježeni su slučajevi GvHD-a i smrtni ishodi u bolesnika koji su primali G-CSF nakon transplantacije alogene koštane srži (vidjeti dio 4.4 i 5.1).

Slučajevi stanja povećane kapilarne propusnosti zabilježeni su nakon stavljanja u promet vezano uz primjenu čimbenika poticanja granulocitnih kolonija. Uglavnom su se očitovali u bolesnika s uznapredovalim malignim bolestima, onih sa sepsom, u bolesnika koji su primali više od jednog kemoterapijskog lijeka i u bolesnika na kojima se provodila afereza (vidjeti odjeljak 4.4).

Onkološki bolesnici

U randomiziranim, placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima filgrastim nije povećao incidenciju nuspojava povezanih s citotoksičnom kemoterapijom. U tim kliničkim ispitivanjima, nuspojave zabilježene jednakom učestalošću u onkoloških bolesnika liječenih filgrastimom/kemoterapijom i placebom/kemoterapijom uključivale su mučninu i povraćanje, alopeciju, proljev, umor, anoreksiju, mukozitis, glavobolju, kašalj, kožni osip, bol u prsištu, opću slabost, grlobolju, konstipaciju i bol.

Nakon stavljanja lijeka u promet, zabilježen je kožni vaskulitis u bolesnika liječenih filgrastimom. Mehanizam nastanka vaskulitisa u bolesnika koji primaju filgrastim nije poznat. Na temelju podataka iz kliničkih ispitivanja, učestalost se procjenjuje kao manje česta.

Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeni su slučajevi Sweetsovog sindroma (akutne febrilne dermatoze). Na temelju podataka iz kliničkih ispitivanja, učestalost se procjenjuje kao manje česta. U kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet, u nekim su slučajevima zabilježene plućne nuspojave uključujući intersticijsku bolest pluća, plućni edem i infiltraciju pluća, s ishodom u obliku respiratornog zatajenja ili akutnog respiratornog distres sindroma (ARDS), koji može imati smrtni ishod (vidjeti dio 4.4).

Manje česti slučajevi splenomegalije i rupture slezene zabilježeni su nakon primjene filgrastima. U nekim je slučajevima ruptura slezene imala smrtni ishod (vidjeti dio 4.4).

Reakcije preosjetljivosti uključujući anafilaksiju, osip, urtikariju, angioedem, dispneju i hipotenziju javljale su se na početku i kasnije tijekom liječenja bolesnika koji su primali filgrastim. Općenito su takvi slučajevi bili češći nakon intravenske primjene. U nekim slučajevima, simptomi su se ponovno pojavili kod ponovnog izlaganja, što ukazuje na uzročno-posljedični odnos. Primjenu filgrastima potrebno je trajno prekinuti u bolesnika koji razviju ozbiljnu alergijsku reakciju.

Nakon stavljanja lijeka u promet, izolirani slučajevi krize srpastih stanica zabilježeni su u bolesnika s anemijom srpastih stanica (vidjeti dio 4.4). Na temelju podataka iz kliničkih ispitivnaja, učestalost se procjenjuje kao manje česta.

U onkoloških bolesnika liječenih filgrastimom zabilježen je pseudogiht, a učestalost se na temelju podataka iz kliničkih ispitivanja procjenjuje kao manje česta.

Mobilizacija stanica preteča periferne krvi u zdravih darivatelja

Česti, ali općenito asimptomatski slučajevi splenomegalije i manje česti slučajevi rupture slezene zabilježeni su u bolesnika i zdravih darivatelja nakon primjene filgrastima (vidjeti dio 4.4).

Zabilježene su plućne nuspojave poput hemoptize, plućnog krvarenja, infiltracije pluća, dispneje i hipoksije (vidjeti dio 4.4).

Pogoršanje simptoma artritisa zabilježeno je manje često.

Leukocitoza (L > 50 x109/l) je bila opažena u 41% darivatelja, kao i prolazna trombocitopenija (trombociti < 100 x109/l) nakon liječenja filgrastimom i leukafereza je bila opažena u 35% darivatelja..

Bolesnici s teškom kroničnom neutropenijom

Nuspojave uključuju splenomegaliju, koja može biti progresivna u manjem broju slučajeva, i trombocitopeniju (vidjeti dio 4.4).

Nuspojave za koje postoji moguća povezanost s liječenjemfilgrastimom i koje su se obično pojavile u < 2% bolesnika s teškom kroničnom neutropenijom bile su reakcija na mjestu primjene, glavobolja, hepatomegalija, artralgija, alopecija, osteoporoza i osip.

Kožni vaskulitis zabilježen je u 2% bolesnika s teškom kroničnom neutropenijom tijekom dugotrajne primjene.

Bolesnici s HIV infekcijom

Splenomegalija povezana s liječenjem filgrastimom zabilježena je u <3% bolesnika. U svim slučajevima povećanja slezene u bolesnika s HIV infekcijom , to je povećanje bilo blago do umjereno na fizikalnom pregledu i klinički je tijek bio dobroćudan; niti u jednog bolesnika nije dijagnosticiran hipersplenizam i niti u jednog nije napravljena splenektomija. Povećanje slezene česti je nalaz kod bolesnika s HIV-infekcijom i prisutan u različitim stupnjevima u većine bolesnika s AIDS-om, no odnos s liječenjem filgrastimom nije jasan (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Podaci iz kliničkih ispitivanja filgrastima u pedijatrijskih bolesnika pokazuju da su sigurnost i djelotvornost filgrastima u djece koja primaju citotoksičnu kemoterapiju slične onima u odraslih, što ukazuje na to da nema razlike u farmakokinetici filgrastima povezane s dobi. Jedina dosljedno prijavljivana nuspojava bila je mišićno-koštana bol, što se ne razlikuje od iskustva u odrasle populacije.

Ne postoji dovoljno podataka za daljnju procjenu primjene filgrastima u pedijatrijskih bolesnika.

Ostale posebne populacije

Starije osobe

Sveukupne razlike u sigurnosti i djelotvornosti nisu uočene između ispitanika starijih od 65 godina u odnosu na mlađe odrasle (> 18 godina) ispitanike koji primaju citotoksičnu kemoterapije te kliničkim iskustvom nije identificirana razlika u odgovorima između starijih i mlađih odraslih bolesnika. Ne postoji dovoljno podataka za procjenu primjene Accofila u starijih ispitanika pri drugim odobrenim indikacijama za Accofil.

Pedijatrijski bolesnici s teškom kroničnom neutropenijom

Slučajevi smanjene gustoće kostiju i osteoporoze zabilježeni su u pedijatrijskih bolesnika s teškom kroničnom neutropenijom koji se dugotrajno liječe filgrastimom. Učestalost je procijenjena kao 'česta' na temelju podataka iz kliničkih ispitivanja.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Učinci predoziranja Accofilom nisu ustanovljeni. Prekid liječenja filgrastimom obično rezultira smanjenjem cirkulirajućih neutrofila za 50% u roku od 1 do 2 dana, uz povratak na normalne vrijednosti u roku od 1 do 7 dana.

aAnaliza uključuje ispitivanja koja su uključivala transplantat koštane srži tijekom tog razdoblja; u nekim se ispitivanjima primjenjivao GM-CSF

bAnaliza uključuje bolesnike koji su primili transplantat koštane srži tijekom tog razdoblja.

Primjena filgrastima za mobilizaciju stanica preteča periferne krvi u zdravih darivatelja prije transplantacije alogenih stanica preteča periferne krv

U zdravih darivatelja, doza od 1 MU/kg/dan (10mikrograma/kg/dan) koja se primjenjuje potkožno tijekom 4-5 dana uzastopno omogućuje prikupljanje ≥ 4 x 106 CD34+ stanica/kg tjelesne težine primatelja u većine darivatelja nakon dvije leukafereze.

Primjena filgrastima u djece ili odraslih s teškom kroničnom neutropenijom (teška kongenitalna, ciklička i idiopatska neutropenija) izaziva trajno povećnje ABN u perifernoj krvi i smanjenje infekcija i s time povezanih događaja.

Primjena filgrastima u bolesnika s HIV-infekcijom održava normalan broj neutrofila što omogućuje planirano doziranje antivirusnih i/ili mijelosupresivnih liječenja. Nema dokaza da je u bolesnika s HIV-infekcijom liječenih filgrastimom povećana replikacija HIV-a.

Kao i kod drugih hematopoetskih čimbenika rasta, G-CSF in vitro iskazuje stimulirajuće djelovanje na ljudske endotelne stanice.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Nakon supkutane primjene preporučenih doza, koncentracije u serumu bile su održane iznad 10 ng/ml tijekom 8-16 sati.

Distribucija

Volumen distribucije u krvi je približno 150 ml/kg.

Eliminacija

Pokazalo se da klirens filgrastima slijedi farmakokinetiku prvog reda kako nakon supkutane, tako ili nakon intravenske primjene. Poluvijek eliminacije filgrastima iz seruma iznosi približno 3,5 sati, uz brzinu klirensa od približno 0,6 ml/min/kg. Kontinuirana infuzija Accofila tijekom razdoblja od najviše 28 dana u bolesnika koji su se oporavljali od transplantacije autologne koštane srži nije dovela do nakupljanja lijeka i poluvijek je bio usporediv.

Linearnost

Postoji pozitivna linearna korelacija između doze i serumskih koncentracija filgrastima, bilo da je primijenjen intravenski ili supkutano. Nakon supkutane primjene preporučenih doza serumske koncentracije su se održale iznad 10 ng/ml od 8 do 16 sati. Volumen distribucije u krvi je približno 150 ml/kg.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Filgrastim je ispitivan u studijama toksičnosti ponavljanih doza u trajanju do godine dana koje su otkrile promjene koje je moguće pripisati očekivanim farmakološkim djelovanjima uključujući povećanje leukocita, mijeloidnu hiperplaziju u koštanoj srži, ekstramedularnu granulopoezu i povećanje slezene. Sve su se ove promjene povukle nakon prekida liječenja.

Utjecaji filgrastima na prenatalni razvoj ispitivani su na štakorima i kunićima. Intravenska (80 µg/kg/dan) primjena filgrastima u kunića tijekom razdoblja organogeneze bila je toksična kod majke, a zabilježen je povećan broj spontanih pobačaja, gubitaka nakon implantacije i smanjenje prosječne veličine živog legla i tjelesne težine fetusa.

Na osnovi zabilježenih podataka za drugi lijek s filgrastimom sličan Accofilu, zabilježeni su usporedivi rezultati te, dodatno, povećan broj malformacija fetusa pri 100 µg/kg/dan, što je doza koja je toksična kod majke i koja odgovara sustavnom izlaganju od oko 50-90 puta većem od izloženosti zabilježene u bolesnika koji su liječeni kliničkom dozom od 5 µg/kg/dan. Razina na kojoj nisu zabilježeni neželjeni učinci za embriofetalnu toksičnost u ovoj studiji iznosila je 10 µg/kg/dan, što je odgovaralo sustavnoj izloženosti od 3 do 5 puta većoj od izloženosti zabilježene u pacijenata koji su liječeni kliničkom dozom. U trudnih štakora nije zabilježena toksičnost kod majke niti fetalna toksičnost pri dozama do 575 µg/kg/dan. Potomci štakora koji su primali filgrastim tijekom perinatalnog razdoblja i razdoblja dojenja su zaostajali u vanjskoj diferencijaciji, imali usporen rast (≥20 µg/kg/dan) i nešto manju stopu preživljenja.

Nije zabilježen utjecaj filgrastima na plodnost mužjaka ili ženki štakora.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

acetatna kiselina, ledena natrijev hidroksid sorbitol (E420) polisorbat 80

voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Accofil se ne smije razrjeđivati pomoću fiziološke otopine.

Razrijeđeni filgrastim može se adsorbirati na staklo i plastične materijale.

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

6.3 Rok valjanosti

36 mjeseci

Dokazana je kemijska i fizikalna stabilnost razrijeđene otopine za infuziju u primjeni u trajanju od 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C. S mikrobiološkog stajališta, lijek je potrebno odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, trajanje i uvjeti čuvanja lijeka prije uporabe odgovornost su korisnika i oni obično ne bi smjeli iznositi više od 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C, osim ako razrjeđivanje nije provedeno u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2 °C-8 °C). Ne zamrzavati.

Nehotično jednokratno izlaganje temperaturama zamrzavanja ne utječe štetno za stabilnost Accofila. Ako je izloženost Accofila trajala dulje od 24 sata ili je bio zamrznut više od jednaput, NE SMIJE se upotrijebiti.

Unutar roka valjanosti, za potrebe kućne primjene bolesnik može izvaditi lijek iz hladnjaka i čuvati ga na sobnoj temperaturi (ne na temperaturi iznad 25°C) jednokratno u razdoblju do 15 dana. Na kraju tog razdoblja lijek se ne smije vratiti u hladnjak nego ga je potrebno zbrinuti.

Štrcaljku čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Uvjete čuvanja razrijeđenog lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Napunjena štrcaljka s iglom za injekciju, sa ili bez sigurnosnog štitnika za iglu. Pakiranje s jednom, tri, pet, sedam ili deset napunjenih štrcaljki sa ili bez blistera i maramicama natopljenim alkoholom. Pakiranja bez blistera nemaju sigurnosni štitnik za iglu. Blister pakiranja su za pojedinačne štrcaljke sa učvršćenim sigurnosnim štitnikom za iglu. Napunjene štrcaljke napravljene su od stakla tipa I s neodvojivom iglom od nehrđajućeg čelika na vrhu i gradacijskom skalom s 1/40 otisnutim oznakama od 0,1 ml do 1 ml na tijelu štrcaljke. Poklopac igle na napunjenoj štrcaljki sadrži suhu prirodnu gumu (vidjeti dio 4.4). Jedna napunjena štrcaljka sadrži 0,5 ml otopine.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Po potrebi, Accofil se može razrijediti u 5%-tnoj otopini glukoze. Nikako se ne preporučuje razrijediti do konačne koncentracije manje od 0,2 MU (2 µg) po ml.

Otopinu je potrebno vizualno pregledati prije primjene. Smiju se primijeniti samo bistre otopine koje ne sadrže čestice. Ne tresti.

Za bolesnike koji se liječe filgrastimom razrijeđenim do koncentracije manje od 1,5 MU (15 µg) po ml, potrebno je dodati ljudski serumski albumin (HSA) do konačne koncentracije od 2 mg/ml. Primjer: U konačnom volumenu injekcije od 20 ml, ukupnu dozu filgrastima manju od 30 MU (300 µg) treba dati s dodatkom 0,2 ml otopine ljudskog serumskog albumina od 200 mg/ml (20%).

Accofil ne sadrži konzervanse. S obzirom na opasnost kontaminacije mikrobima, Accofil u napunjenim štrcaljkama predviđen je isključivo za jednokratnu uporabu.

Kad se razrijedi u 5%-tnoj otopini glukoze, Accofil je kompatibilan sa staklom i raznim vrstama plastike uključujući PVC, poliolefin (kopolimer polipropilena i polietilena) i polipropilen.

Uporaba napunjene štrcaljke sa sigurnosnim štitnikom za iglu

Sigurnosni štitnikza iglu prekriva iglu nakon injiciranja kako bi se spriječila ozljeda ubodom igle. To ne utječe na normalno funkcioniranje štrcaljke. Polako i jednoliko potišćite klip sve dok se ne primijeni cijela doza i dok se klip ne može dalje potisnuti. Zadržavajući pritisak na klipu, izvucite štrcaljku iz kože bolesnika. Sigurnosni štitnik za iglu prekrit će iglu kad otpustite klip.

Uporaba napunjene štrcaljke bez sigurnosnog štitnika za iglu

Primijenite dozu prema standardnom protokolu

Zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Accord Healthcare Limited

Sage House, 319 Pinner Road

North Harrow,

Middlesex, HA1 4HF

Velika Britanija

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/14/946/003

EU/1/14/946/004

EU/1/14/946/011

EU/1/14/946/012

EU/1/14/946/013

EU/1/14/946/014

EU/1/14/946/015

EU/1/14/946/016

EU/1/14/946/018

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 18.09.2014.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu