Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Aclasta (zoledronic acid) – Sažetak opisa svojstava lijeka - M05BA08

Updated on site: 11-Jul-2017

1.NAZIV LIJEKA

Aclasta 5 mg otopina za infuziju

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna bočica sa 100 ml otopine sadrži 5 mg zoledronatne kiseline (u obliku hidrata).

Jedan ml otopine sadrži 0,05 mg zoledronatne kiseline (u obliku hidrata).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za infuziju

Bistra i bezbojna otopina.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Liječenje osteoporoze

kod žena u postmenopauzi

kod odraslih muškaraca

s povećanim rizikom za prijelome, uključujući one koji su nedavno imali prijelom kuka nakon manje traume.

Liječenje osteoporoze povezane s dugotrajnom sistemskom terapijom glukokortikoidima

kod žena u postmenopauzi

kod odraslih muškaraca

s povećanim rizikom za prijelome.

Liječenje Pagetove bolesti kostiju kod odraslih.

4.2Doziranje i način primjene

Doziranje

Bolesnici moraju biti prikladno hidrirani prije primjene Aclaste. To je osobito važno za starije osobe

(≥65 godina) i bolesnike koji primaju diuretsku terapiju.

Uz primjenu Aclaste, preporučuje se odgovarajući unos kalcija i vitamina D.

Osteoporoza

Za liječenje osteoporoze u postmenopauzi, osteoporoze u muškaraca i liječenje osteoporoze povezane s dugotrajnom sistemskom terapijom glukokortikoidima, preporučena doza je jednokratna intravenska infuzija Aclaste u dozi od 5 mg primijenjena jedanput godišnje.

Optimalno trajanje liječenja osteoporoze bisfosfonatima nije utvrđeno. Periodički je potrebno ponovno procijeniti potrebu za nastavkom liječenja na temelju koristi i potencijalnih rizika Aclaste za svakog pojedinog bolesnika, osobito nakon 5 ili više godina primjene.

U bolesnika s nedavnim prijelomom kuka nakon manje traume preporučuje se primjena infuzije Aclaste najmanje dva tjedana nakon oporavka prijeloma kuka (vidjeti dio 5.1). U bolesnika s nedavnim prijelomom kuka nakon manje traume, preporučuje se prije prve infuzije Aclaste dati udarnu dozu od 50 000 do 125 000 IU vitamina D peroralnim ili intramuskularnim putem.

Pagetova bolest

Za liječenje Pagetove bolesti, Aclastu smiju propisivati samo liječnici koji imaju iskustva u liječenju Pagetove bolesti kosti. Preporučena doza je jednokratna intravenska infuzija Aclaste u dozi od 5 mg. U bolesnika s Pagetovom bolešću, snažno se preporučuje osigurati uzimanje odgovarajućeg nadomjestka kalcija, koji odgovara količini od najmanje 500 mg elementarnog kalcija, dvaput dnevno, tijekom najmanje 10 dana nakon primjene Aclaste (vidjeti dio 4.4).

Ponovno liječenje Pagetove bolesti: Nakon početnog liječenja Aclastom u slučaju Pagetove bolesti, zapažen je produljen period remisije u bolesnika koji su odgovorili na liječenje. Ponovno liječenje sastoji se od dodatne intravenske infuzije Aclaste u dozi od 5 mg nakon intervala od jedne godine ili dulje od početnog liječenja u bolesnika kod kojih je došlo do relapsa. Dostupni su ograničeni podaci o ponovnom liječenju Pagetove bolesti (vidjeti dio 5.1).

Posebne populacije

Bolesnici s oštećenjem bubrega

Aclasta je kontraindicirana u bolesnika s klirensom kreatinina <35 ml/min (vidjeti djelove 4.3 and 4.4).

U bolesnika s klirensom kreatinina ≥35 ml/min nije potrebna prilagodba doze.

Bolesnici s oštećenjem jetre

Nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2).

Starije osobe (≥65 godina)

Nije potrebna prilagodba doze, jer su bioraspoloživost, distribucija i eliminacija bili slični kod starijih bolesnika i u mlađih ispitanika.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost Aclaste u djece i adolescenata ispod 18 godina starosti nije još utvrđena. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Intravenska primjena.

Aclasta se primjenjuje polako putem infuzijske cjevčice s odzračivačem uz konstantnu brzinu infuzije. Vrijeme trajanja infuzije ne smije biti kraće od 15 minuta. Za informacije o infuziji Aclaste, vidjeti dio 6.6.

Bolesnicima koji se liječe Aclastom potrebno je dati uputu o lijeku i karticu s podsjetnikom za bolesnika.

4.3Kontraindikacije

-Preosjetljivost na djelatnu tvar, na bilo koje bisfosfonate ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

-Bolesnici s hipokalcijemijom (vidjeti dio 4.4).

-Teško oštećenje bubrega uz klirens kreatinina od <35 ml/min (vidjeti dio 4.4).

-Trudnoća i dojenje (vidjeti dio 4.6).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Bubrežna funkcija

Primjena Aclaste u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina <35 ml/min) kontraindicirana je zbog povećanog rizika od zatajenja bubrega u toj populaciji.

Nakon primjene Aclaste bilo je zapaženo oštećenje bubrega (vidjeti dio 4.8), osobito u bolesnika s već postojećom disfunkcijom bubrega ili drugim rizicima uključujući poodmaklu dob, istodobnu primjenu nefrotoksičnih lijekova, istodobnu diuretsku terapiju (vidjeti dio 4.5), ili dehidraciju koja se pojavljuje nakon primjene Aclaste. Oštećenje bubrega zabilježeno je u bolesnika nakon jednokratne primjene.

Zatajenje bubrega koje zahtijeva dijalizu ili je završilo smrću rijetko se pojavilo u bolesnika s već postojećim oštećenjem bubrega ili bilo koji od gore opisanih faktora rizika.

Sljedeće mjere opreza treba uzeti u obzir kako bi se smanjio rizik bubrežnih nuspojava:

Prije svake doze Aclaste treba izračunati klirens kreatinina na temelju stvarne tjelesne težine koristeći Cockcroft-Gaultovu formulu.

Prolazni porast kreatinina u serumu može biti veći u bolesnika s podležećim oštećenjem funkcije bubrega.

Praćenje kreatinina u serumu treba uzeti u obzir u bolesnika s rizikom.

Potreban je oprez kada se Aclasta primjenjuje istodobno s drugim lijekovima koji mogu utjecati na funkciju bubrega (vidjeti dio 4.5).

Bolesnici, osobito stariji i oni koji primaju diuretsku terapiju, moraju biti prikladno hidrirani prije primjene Aclaste.

Jednokratna doza Aclaste ne smije biti veća od 5 mg, a trajanje infuzije treba biti najmanje 15 minuta (vidjeti dio 4.2).

Hipokalcijemija

Već postojeća hipokalcijemija mora se prije početka terapije Aclastom liječiti odgovarajućim unosom kalcija i vitamina D (vidjeti dio 4.3). Ostali poremećaji metabolizma minerala se također moraju učinkovito liječiti (npr. smanjenje zalihe paratireoidnih žlijezda, intestinalna malapsorpcija kalcija). Liječnici trebaju razmotriti kliničko praćenje ovih bolesnika.

Za Pagetovu bolest kosti karakteristična je povećana pregradnja kosti. Zbog brzog nastupa učinka zoledronatne kiseline na pregradnju kosti, može se razviti prolazna hipokalcijemija, koja je katkada simptomatska, a obično je najjača unutar prvih 10 dana nakon infuzije Aclaste (vidjeti dio 4.8).

Uz primjenu Aclaste, preporučuje se odgovarajući unos kalcija i vitamina D. Osim toga, u bolesnika s Pagetovom bolešću, snažno se preporučuje osigurati uzimanje odgovarajućeg nadomjestka kalcija koji odgovara količini od najmanje 500 mg elementarnog kalcija, dvaput dnevno, najmanje tijekom

10 dana nakon primjene Aclaste (vidjeti dio 4.2).

Bolesnike treba obavijestiti o simptomima hipokalcijemije te ih tijekom razdoblja rizika treba odgovarajuće klinički pratiti. Kod bolesnika s Pagetovom bolešću preporučuje se određivanje kalcija u serumu prije infuzije Aclaste.

Povremeno su prijavljeni teški, a ponekad i onesposobljavajući bolovi u kostima, zglobovima i/ili mišićima kod bolesnika koji uzimaju bisfosfonate, uključujući zoledronatnu kiselinu (vidjeti dio 4.8).

Osteonekroza čeljusti (ONJ)

U bolesnika koji su primali Aclastu (zoledronatna kiselina) za osteoporozu prijavljena je ONJ nakon stavljanja lijeka u promet (vidjeti dio 4.8).

U bolesnika sa nezacijeljenim otvorenim lezijama mekih tkiva u ustima treba odgoditi početak liječenja ili novi ciklus liječenja. Prije početka liječenja Aclastom, u bolesnika s istodobnim rizičnim faktorima, preporučuje se stomatološki pregled uz obavljanje preventivnih stomatoloških zahvata i procjena individualne koristi i rizika.

Treba uzeti u obzir sljedeće kada se u bolesnika ocjenjuje rizik od razvoja ONJ:

-Potentnost lijekova koji inhibiraju resorpciju kostiju (veći rizik kod visoko potentnih spojeva), način primjene (veći rizik kod parenteralne primjene) i kumulativnu dozu kod terapije resorpcije kostiju.

-Rak, komorbiditetna stanja (npr. anemija, koagulopatije, infekcija), pušenje.

-Istodobnu terapiju: kortikosteroide, kemoterapiju, inhibitore angiogeneze, radioterapiju glave i vrata.

-Lošu oralnu higijenu, periodontalnu bolest, zubnu protezu koja loše prijanja, bolest zuba u anamnezi, invazivne zahvate na zubima, npr. ekstarkcija zuba.

Tijekom liječenja zoledronatnom kiselinom sve bolesnike se mora poticati da održavaju dobru oralnu higijenu, redovito odlaze na stomatološke kontrole i odmah prijave bilo koji oralni simptom kao što je pomičnost zuba, bol ili oticanje, ranice koje ne cijele ili iscjedak. Invazivne stomatološke zahvate treba izvoditi s oprezom za vrijeme liječenja i izbjegavati neposredno nakon liječenja zoledronatnom kiselinom.

Plan liječenja bolesnika koji razviju ONJ potrebno je postaviti u uskoj suradnji između liječnika i stomatologa ili oralnog kirurga sa iskustvom u liječenju ONJ. Kad je moguće treba uzeti u obzir privremeni prekid liječenja zoledronatnom kiselinom dok se stanje ne popravi i pripadajući čimbenici rizika ublaže.

Osteonekroza vanjskog slušnog kanala

Osteonekroza vanjskog slušnog kanala prijavljena je s bisfosfonatima, uglavnom povezana s dugoročnom terapijom. Mogući faktori rizika osteonekroze vanjskog slušnog kanala uključuju uporabu steroida i kemoterapiju i/ili lokalne faktore rizika poput infekcije ili traume. Mogućnost osteonekroze vanjskog slušnog kanala potrebno je razmotriti u bolesnika koji primaju bisfosfonate, a koji imaju simptome koji zahvaćaju uho uključujući kronične infekcije uha.

Atipični prijelomi bedrene kosti

Atipični subtrohanterni i dijafizalni prijelomi bedrene kosti prijavljeni su s terapijom bisfosfonatima, prvenstveno u bolesnika koji se dugotrajno liječe od osteoporoze. Ti poprečni ili kratki kosi prijelomi mogu nastati bilo gdje uzduž bedrene kosti od neposredno ispod malog trohantera do neposredno iznad suprakondilarnog dijela. Ti prijelomi nastaju nakon minimalne traume ili bez nje, a neki bolesnici osjete bol u bedru ili preponi, često praćenu radiološkim obilježjima stres prijeloma, tjednima odnosno mjesecima prije potpunog prijeloma bedrene kosti. Prijelomi su često obostrani, stoga je u bolesnika liječenih bisfosfonatima s prijelomom trupa bedrene kosti potrebno pregledati i bedrenu kost na suprotnoj nozi. Također je prijavljeno slabo zacjeljivanje tih prijeloma. U tijeku evaluacije bolesnika u kojih se sumnja da imaju atipičan prijelom bedrene kosti treba razmotriti prekid terapije bisfosfonatima na temelju individualne procjene koristi i rizika.

Tijekom liječenja bisfosfonatima bolesnike treba savjetovati da prijave svaku pojavu boli u bedrima, kukovima ili preponama te je u svakog bolesnika s takvim simptomima potrebno procijeniti radi li se o nepotpunom prijelomu bedrene kosti.

Općenito

Incidencija simptoma nakon doze koji se javljaju u roku od prva tri dana nakon primjene Aclaste može se smanjiti primjenom paracetamola ili ibuprofena ubrzo nakon primjene Aclaste.

Drugi lijekovi koji sadrže zoledronatnu kiselinu kao djelatnu tvar dostupni su za onkološke indikacije.

Bolesnici koji se liječe Aclastom ne smiju istodobno uzimati takve lijekove ili bilo koji drugi bisfosfonat, budući da kombinirani učinci tih tvari nisu poznati.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po bočici Aclaste od 100 ml, tj. zanemarive količine natrija.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena ispitivanja interakcija s drugim lijekovima. Zoledronatna kiselina se sistemski ne metabolizira i ne utječe na humane enzime citokroma P450 in vitro (vidjeti dio 5.2). Zoledronatna kiselina se ne veže u velikoj mjeri na proteine plazme (veže se otprilike 43-55%), pa zbog toga interakcije nastale istiskivanjem lijekova koji se u velikoj mjeri vežu za proteine nisu vjerojatne.

Zoledronatna kiselina se eliminira izlučivanjem bubrezima. Oprez je indiciran kada se zoledronatna kiselina primjenjuje zajedno s lijekovima koji mogu značajno utjecati na funkciju bubrega (npr. aminoglikozidi ili diuretici koji mogu uzrokovati dehidraciju) (vidjeti dio 4.4).

U bolesnika s oštećenjem bubrega, može se povećati sustavna izloženost istodobno primijenjenim lijekovima koji se primarno izlučuju bubrezima.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi

Primjena Aclaste se ne preporučuje u žena reproduktivne dobi.

Trudnoća

Aclasta je kontraindicirana tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.3). Nema odgovarajućih podataka o primjeni zoledronatne kiseline u trudnica. Ispitivanja na životinjama sa zoledronatnom kiselinom pokazala su reproduktivne toksikološke učinke, uključujući malformacije (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.

Dojenje

Aclasta je kontraindicirana tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3). Nije poznato izlučuje li zoledronatna kiselina u majčino mlijeko.

Plodnost

Mogući štetni učinci zoledronatne kiseline na plodnost roditelja i F1 generaciju procjenjivali su se u štakora. To je dovelo do prekomjernih farmakoloških učinaka za koje se smatra da su povezani s inhibicijom mobilizacije kalcija iz kostura te je rezultiralo hipokalcijemijom u razdoblju oko poroda,

što je učinak klase bisfosfonata, distocijom i ranim završetkom ispitivanja. Zbog toga ovi rezultati onemogućavaju određivanje konačnog učinka Aclaste na plodnost u ljudi.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nuspojave, kao što je omaglica, mogu utjecati na mogućnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Ukupan postotak bolesnika koji su imali nuspojave nakon prve, druge, odnosno treće infuzije bio je

44,7%, 16,7% i 10,2%. Incidencija pojedinih nuspojava nakon prve infuzije bila je: pireksija (17,1%), mialgija (7,8%), bolest nalik gripi (6,7%), artralgija (4,8%) i glavobolja (5,1%). Incidencija tih reakcija značajno se smanjila sa sljedećim godišnjim dozama Aclaste. Većina tih reakcija pojavila se unutar prva tri dana nakon primjene Aclaste. Te reakcije su većinom bile blage do umjerene, a povukle su se unutar tri dana od pojave. Postotak bolesnika koji su imali nuspojave bio je niži u manjem ispitivanju (19,5%, 10,4%, 10,7% nakon prve, druge, odnosno treće infuzije) kad je bila korištena profilaksa protiv nuspojava.

Tablični popis nuspojava

Nuspojave navedene u Tablici 1 poredane su po MedDRA klasifikaciji organskih sustava i po kategoriji učestalosti. Kategorije učestalosti su određene koristeći sljedeći dogovor: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); manje često (≥1/1000 do <1/100); rijetko (≥1/10 000 do <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su poredane prema padajućoj ozbiljnosti.

Tablica 1

Infekcije i infestacije

Manje često

Influenca, nazofaringitis

Poremećaji krvi i limfnog

Manje često

Anemija

sustava

 

 

Poremećaji imunološkog

Nepoznato**

Reakcije preosjetljivosti uključujući rijetke

sustava

 

slučajeve bronhospazma, urtikarije i

 

 

angioedema, i vrlo rijetke slučajeve

 

 

anafilaktičke reakcije/šoka

Poremećaji metabolizma i

Često

Hipokalcijemija*

prehrane

 

 

 

Manje često

Smanjeni apetit

Psihijatrijski poremećaji

Manje često

Nesanica

Poremećaji živčanog sustava

Često

Glavobolja, omaglica

 

Manje često

Letargija, parestezija, somnolencija, tremor,

 

 

sinkopa, disgeuzija

Poremećaji oka

Često

Hiperemija oka

 

Manje često

Konjunktivitis, bol u oku

 

Rijetko

Uveitis, episkleritis, iritis

 

Nepoznato**

Skleritis i upala očne šupljine

Poremećaji uha i labirinta

Manje često

Vrtoglavica

Srčani poremećaji

Često

Atrijska fibrilacija

 

Manje često

Palpitacije

Krvožilni poremećaji

Manje često

Hipertenzija, crvenilo uz osjećaj vrućine

 

Nepoznato**

Hipotenzija (neki od bolesnika su imali

 

 

podležeće faktore rizika)

Poremećaji dišnog sustava,

Manje često

Kašalj, dispneja

prsišta i sredoprsja

 

 

Poremećaji probavnog

Često

Mučnina, povraćanje, proljev

sustava

 

 

 

Manje često

Dispepsija, bol u gornjem abdomenu, bol u

 

 

abdomenu, bolest gastroezofagealnog refluksa,

 

 

konstipacija, suha usta, ezofagitis, zubobolja,

 

 

gastritis#

Poremećaji kože i potkožnog

Manje često

Osip, hiperhidroza, svrbež, eritem

tkiva

 

 

Poremećaji mišićno-koštanog

Često

Mialgija, artralgija, bol u kositma, bol u leđima,

sustava i vezivnog tkiva

 

bol u ekstremitetima

 

Manje često

Bol u vratu, mišićno-koštana ukočenost, oticanje

 

 

zgloba, spazmi mišića, bol u ramenu, mišićno-

 

 

koštana bol u prsištu, mišićno-koštana bol,

 

 

ukočenost zgloba, artritis, slabost mišića

 

Rijetko

Atipični subtrohanterni i dijafizalni prijelomi

 

 

bedrene kosti† (nuspojava klase bisfosfonata)

 

Vrlo rijetko

Osteonekroza vanjskog slušnog kanala

 

 

(nuspojava razreda bisfosfonata)

 

Nepoznato**

Osteonekroza čeljusti (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8

 

 

učinci po skupinama)

Poremećaji bubrega i

Manje često

Povišeni kreatinin u krvi, polakizurija,

mokraćnog sustava

 

proteinurija

 

Nepoznato**

Oštećenje bubrega. Prijavljeni su rijetki

 

 

slučajevi zatajenja bubrega koji zahtijevaju

 

 

dijalizu i rijetki slučajevi sa smrtnim ishodom u

 

 

bolesnika s već postojećom disfunkcijom

 

 

bubrega ili drugim rizičnim faktorima poput

 

 

poodmakle dobi, istodobnu primjenu

 

 

nefrotoksičnih lijekova, istodobnu primjenu

 

 

diuretske terapije, ili dehidraciju u razdoblju

 

 

nakon infuzije (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8 učinci

 

 

po skupinama)

Opći poremećaji i reakcije na

Vrlo često

Pireksija

mjestu primjene

Često

Bolest nalik gripi, zimica, umor, astenija, bol,

 

 

malaksalost, reakcija na mjestu infuzije

 

Manje često

Periferni edem, žeđ, reakcija akutne faze, bol u

 

 

prsištu koja nije vezana uz srce

 

Nepoznato**

Dehidracija sekundarno uz simptome nakon

 

 

doziranja kao što su pireksija, povraćanje i

 

 

proljev

Pretrage

Često

Povišeni C-reaktivni protein

 

Manje često

Sniženi kalcij u krvi

#Zapaženo u bolesnika koji istodobno uzimaju glukokortikosteroide.

*Često samo u Pagetovoj bolesti.

**Temeljeno na izvješćima poslije stavljanja u promet. Učestalost se ne može procijeniti iz

dostupnih podataka.

Utvrđeno u sklopu iskustava nakon stavljanja lijeka u promet.

Opis odabranih nuspojava

Fibrilacija atrija

U HORIZON-PFT (Pivotal Fracture Trial) ispitivanju (vidjeti dio 5.1) ukupna incidencija atrijske fibrilacije bila je 2,5% (96 od 3862) i 1,9% (75 od 3852) u bolesnika koji su primali Aclastu, odnosno placebo. Stopa ozbiljnih štetnih događaja fibrilacije atrija bila je veća u bolesnika koji su primali

Aclastu (1,3%) (51 od 3862), u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo (0,6%) (22 od 3852).

Nije poznat mehanizam u pozadini povećane incidencije fibrilacije atrija. U ispitivanjima osteoporoze (PFT, HORIZON – Recurrent Fracture Trial [RFT]) objedinjene incidencije fibrilacije atrija bile su usporedive kod Aclaste (2,6%) i placeba (2,1%). Objedinjene incidencije ozbiljnih štetnih događaja fibrilacije atrija bile su 1,3% za Aclastu i 0,8% za placebo.

Učinci skupine:

Oštećenje bubrega

Zoledronatna kiselina je bila povezana s oštećenjem bubrega koje se očitovalo kao pogoršanje funkcije bubrega (npr. povišeni kreatinin u serumu) i u rijetkim slučajevima kao akutno zatajenje bubrega. Oštećenje bubrega je zapaženo nakon primjene zoledronatne kiseline, osobito u bolesnika s već postojećom disfunkcijom bubrega ili dodatnim rizičnim faktorima (npr. poodmakla dob, onkološki bolesnici na kemoterapiji, istodobna primjena nefrotoksičnih lijekova, istodobna diuretska terapija, teška dehidracija), od kojih je većina primala dozu od 4 mg svaka 3-4 tjedna, no zapaženo je i u bolesnika nakon jednokratne primjene.

U kliničkim ispitivanjima osteoporoze, promjena klirensa kreatinina (mjerenog godišnje prije doziranja) i incidencija zatajenja i oštećenja bubrega bile su usporedive u skupini liječenoj Aclastom i skupini koja je primala placebo tijekom tri godine. Zapaženo je prolazno povećanje kreatinina u serumu unutar 10 dana u 1,8% bolesnika liječenih Aclastom naspram 0,8% bolesnika koji su primali placebo.

Hipokalcijemija

Otprilike 0,2% bolesnika u kliničkim ispitivanjima osteoporoze imalo je značajno sniženje razina kalcija u serumu (manje od 1,87 mmol/l) nakon primjene Aclaste. Nisu opaženi simptomatski slučajevi hipokalcijemije.

U kliničkim ispitivanjima Pagetove bolesti opažena je simptomatska hipokalcijemija kod otprilike 1% bolesnika, koja se kod svih povukla.

Na temelju laboratorijske procjene, prolaznih, asimptomatskih razina kalcija ispod normalnog referentnog raspona (manje od 2,10 mmol/l) javile su se u 2,3% bolesnika liječenih Aclastom u velikom kliničkom ispitivanju, u usporedbi s 21% bolesnika liječenih Aclastom u kliničkim ispitivanjima Pagetove bolesti. Učestalost hipokalcijemije bila je znatno niža nakon sljedećih infuzija.

Svi su bolesnici primili odgovarajući nadomjestak vitamina D i kalcija u ispitivanju osteoporoze u postmenopauzi, prevenciji kliničkih prijeloma nakon ispitivanja prijeloma kuka te ispitivanjima Pagetove bolesti (također vidjeti dio 4.2). U ispitivanju prevencije kliničkih prijeloma nakon nedavnog prijeloma kuka, razine vitamina D nisu se rutinski mjerile, ali je većina bolesnika primila dodatnu dozu vitamina D prije primjene Aclaste (vidjeti dio 4.2).

Lokalne reakcije

U velikom kliničkom ispitivanju prijavljene su lokalne reakcije na mjestu infuzije (0,7%), kao što su crvenilo, oticanje i/ili bol, nakon primjene zoledronatne kiseline.

Osteonekroza čeljusti

Prijavljeni su slučajevi osteonekroze čeljusti pretežno u bolesnika s rakom liječenih lijekovima koji inhibiraju resorpciju kosti, uključujući zoledronatnu kiselinu (vidjeti dio 4.4). U velikom kliničkom ispitivanju s 7736 bolesnika, osteonekroza čeljusti prijavljena je u jednog bolesnika liječenog

Aclastom i u jednog bolesnika koji je primao placebo. Prijavljeni su slučajevi ONJ za Aclastu nakon stavljanja lijeka u promet.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Klinička iskustva s akutnim predoziranjem su ograničena. Bolesnici koji su primili doze više od preporučenih, moraju se pažljivo pratiti. U slučaju predoziranja koje dovodi do klinički značajne hipokalcijemije, obrat se može postići peroralnom primjenom kalcija u obliku nadomjestka i/ili intravenskom infuzijom kalcijevog glukonata.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Lijekovi za liječenje bolesti kostiju, bisfosfonati, ATK oznaka: M05BA08

Mehanizam djelovanja

Zoledronatna kiselina pripada skupini bisfosfonata koji sadrže dušik, a djeluje primarno na kost. Ona je inhibitor resorpcije kostiju posredovane osteoklastima.

Farmakodinamički učinci

Selektivno djelovanje bisfosfonata na kost temelji se na njihovom visokom afinitetu prema mineraliziranoj kosti.

Glavna molekularna meta zoledronatne kiseline u osteoklastu je enzim farnezil pirofosfat sintaza. Dugo trajanje djelovanja zoledronatne kiseline pripisuje se njenom visokom afinitetu vezanja na aktivno mjesto farnezil pirofosfat (FPP) sintaze i njenom afinitetu snažnog vezanja na mineral kosti.

Liječenje Aclastom dovelo je do brzog smanjenja stope pregradnje kosti s povišenih razina u postmenopauzi, pri čemu je najniža vrijednost markera resorpcije opažena 7. dana, a markera stvaranja kosti u 12. tjednu. Nakon toga su se koštani markeri stabilizirali unutar premenopauzalnog raspona. Nije opaženo progresivno smanjenje markera koštane pregradnje s ponovljenim godišnjim doziranjem.

Klinička djelotvornost u liječenju postmenopauzalne osteoporoze (PFT)

Djelotvornost i sigurnost Aclaste primjenjivane jednom godišnje tijekom 3 uzastopne godine, kao jednokratna doza od 5 mg dokazani su kod žena u postmenopauzi (7736 žena u dobi od 65 do

89 godina) s jednim od dva uvjeta: BMD T-vrijednost (mineralna gustoća kosti, eng. bone mineral density) vrata bedrene kosti ≤ -1,5 te najmanje dva blaga ili jedan umjereni postojeći vertebralni prijelom(i); BMD T-vrijednost vrata bedrene kosti ≤ -2,5 sa ili bez znakova postojećeg(ih) vertebralnog(ih) prijeloma. 85% bolesnica do tada nije liječeno bisfosfonatima. Žene koje su ispitivane s obzirom na incidenciju vertebralnih prijeloma nisu primale istodobnu terapiju za osteoporozu, koja je bila dopuštena kod žena koje su sudjelovale u ispitivanjima prijeloma kuka i svih kliničkih prijeloma. Istodobna terapija osteoporoze uključivala je: kalcitonin, raloksifen, tamoksifen, hormonsku nadomjesnu terapiju, tibolon; međutim, isključeni su ostali bisfosfonati. Sve su žene primale

1000-1500 mg elementarnog kalcija, uz nadomjestke prehrani s 400-1200 IU vitamina D dnevno.

Učinak na morfometrijske vertebralne prijelome

Aclasta je značajno smanjila incidenciju jednog ili više novih vertebralnih prijeloma tijekom tri godine i najranije već tijekom jedne godine (vidi Tablicu 2).

Tablica 2 Sažetak učinkovitosti s obzirom na vertebralne prijelome u 12., 24. i 36. mjesecu

Ishod

Aclasta

Placebo

Apsolutno smanjenje

Relativno smanjenje

 

(%)

(%)

incidencije prijeloma

incidencije prijeloma

 

 

 

% (CI)

% (CI)

Najmanje jedan novi

1,5

3,7

2,2 (1,4; 3,1)

60 (43; 72)**

vertebralni prijelom

 

 

 

 

(0-1 godina)

 

 

 

 

Najmanje jedan novi

2,2

7,7

5,5 (4,4; 6,6)

71 (62; 78)**

vertebralni prijelom

 

 

 

 

(0-2 godine)

 

 

 

 

Najmanje jedan novi

3,3

10,9

7,6 (6,3; 9,0)

70 (62; 76)**

vertebralni prijelom

 

 

 

 

(0-3 godine)

 

 

 

 

** p <0,0001

 

 

 

 

Bolesnice liječene Aclastom u dobi od 75 godina i starije imale su 60%-tno smanjenje rizika za vertebralne prijelome u usporedbi s bolesnicama na placebu (p<0,0001).

Učinak na prijelome kuka

Aclasta je pokazala održani učinak tijekom 3 godine što je rezultiralo 41%-tnim smanjenjem rizika za prijelome kuka (95% CI, 17% do 58%). Stopa događaja prijeloma kuka bila je 1,44% kod bolesnica liječenih Aclastom, u usporedbi s 2,49% kod bolesnica koje su primale placebo. Sniženje rizika bilo je 51% u bolesnika prethodno neliječenih bisfosfonatima i 42% u bolesnika kojima je bilo dopušteno istodobno uzimati terapiju za osteoporozu.

Učinak na sve kliničke prijelome

Svi klinički prijelomi su bili potvrđeni na temelju radiološkog i/ili kliničkog dokaza. Sažetak rezultata prikazan je u Tablici 3.

Tablica 3 Usporedbe ispitivanih skupina s obzirom na incidenciju ključnih varijabli kliničkih prijeloma tijekom 3 godine

Ishod

Aclasta

Placebo

Apsolutno

Relativno

 

(n=3875)

(n=3861)

smanjenje stope

smanjenje rizika

 

stopa

stopa

događaja za

za incidenciju

 

događaja (%)

događaja (%)

prijelome (%)

prijeloma (%)

Bilo koji klinički prijelom (1)

8,4

12,8

4,4 (3,0; 5,8)

33 (23; 42)**

Klinički vertebralni prijelom (2)

0,5

2,6

2,1 (1,5; 2,7)

77 (63; 86)**

Nevertebralni prijelom (1)

8,0

10,7

2,7 (1,4; 4,0)

25 (13; 36)*

*p-vrijednost <0,001, **p-vrijednost <0,0001

(1) Isključujući prijelome prsta ruke, prsta noge i lica

(2) Uključujući kliničke torakalne i kliničke lumbalne vertebralne prijelome

Učinak na mineralnu gustoću kostiju (bone mineral density - BMD)

Aclasta je značajno povećala BMD lumbalne kralježnice, kuka i distalnog dijela palčane kosti u usporedbi s liječenjem placebom u svim vremenskim točkama (6, 12, 24 i 36 mjeseci). Liječenje

Aclastom dovelo je do 6,7%-tnog povećanja BMD-a lumbalne kralježnice, 6,0%-tnog porasta ukupne vrijednosti za kuk, 5,1%-tnog za vrat bedrene kosti i 3,2%-tnog porasta za distalni dio palčane kosti tijekom 3 godine, u usporedbi s placebom.

Histologija kosti

Biopsije kosti uzete su iz grebena ilijačne kosti 152 bolesnice u postmenopauzi s osteoporozom, liječene Aclastom (n=82) ili placebom (n=70), 1 godinu nakon treće godišnje doze. Histomorfometrijska analiza pokazala je 63%-tno smanjenje koštane pregradnje. U bolesnica liječenih Aclastom, nisu otkriveni osteomalacija, fibroza srži niti stvaranje nelamelarne kosti. Tetraciklinsko obilježavanje nađeno je kod svih osim jedne od 82 biopsije koje su uzete od bolesnica na Aclasti. Analiza mikrokompjuteriziranom tomografijom (μCT) pokazala je povećani volumen trabekularne kosti i očuvanje trabekularne arhitekture kosti u bolesnica liječenih Aclastom, u usporedbi s placebom.

Markeri koštane pregradnje

Tijekom kliničkog ispitivanja analizirani su koštano specifična alkalna fosfataza (BSAP), serumski N- terminalni propeptid kolagena tip I (P1NP) i serumski beta-C-telopeptidi (b-CTx) u podskupinama u rasponu od 517 do 1246 bolesnica u periodičnim razmacima. Liječenje godišnjom dozom od 5 mg Aclaste značajno je smanjilo BSAP za 30% u 12. mjesecu u odnosu na početnu vrijednost, što je održano na 28% ispod početnih razina u 36. mjesecu. P1NP je bio značajno smanjen za 61% ispod početnih razina u 12. mjesecu, što je održano na 52% ispod početnih razina u 36. mjesecu. B-CTx je bio značajno smanjen za 61% ispod početnih razina u 12. mjesecu, što je održano na 55% ispod početnih razina u 36. mjesecu. Tijekom čitavog razdoblja markeri koštane pregradnje bili su unutar premenopauzalnog raspona na kraju svake godine. Ponovljeno doziranje nije dovelo do dodatnog smanjenja markera koštane pregradnje.

Učinak na visinu

U trogodišnjem ispitivanju osteoporoze, jednom godišnje je mjerena visina u stojećem položaju uz pomoć stadiometra. Skupina na Aclasti pokazala je otprilike 2,5 mm manji gubitak tjelesne visine, u usporedbi s placebom (95% CI: 1,6 mm, 3,5 mm) [p<0,0001].

Broj dana fizičke onesposobljenosti

Aclasta je značajno smanjila srednju vrijednost broja dana s ograničenom aktivnošću te dana provedenih u krevetu zbog boli u leđima za 17,9 dana, odnosno 11,3 dana u usporedbi s placebom te je značajno smanjila srednju vrijednost broja dana s ograničenom aktivnošću te dana provedenih u krevetu zbog prijeloma za 2,9 dana, odnosno 0,5 dana u usporedbi s placebom (za sve p<0,01).

Klinička djelotvornost u liječenju osteoporoze u bolesnika s povećanim rizikom za prijelom nakon nedavnog prijeloma kuka

Incidencija kliničkih prijeloma, uključujući vertebralne prijelome, nevertebralne prijelome i prijelome kuka, bila je procijenjena u 2127 muškaraca i žena u dobi od 50 do 95 godina (srednja dob

74,5 godina) s nedavnim (unutar 90 dana) prijelomom kuka nakon manje traume koji su praćeni u prosjeku 2 godine tijekom liječenja ispitivanim lijekom (Aclasta). Približno 42% bolesnika je imalo

BMD T-zbroj vrata bedrene kosti ispod -2,5 a 45% bolesnika je imalo BMD T-zbroj vrata bedrene kosti iznad -2,5. Aclasta je primijenjena jedanput godišnje dok u barem 211 bolesnika u ispitivanoj populaciji nisu potvrđeni klinički prijelomi. Razine vitamina D nisu se rutinski mjerile, ali većina bolesnika je primila dodatnu dozu vitamina D (50 000 do 125 000 IU peroralno ili intramuskularno) 2 tjedna prije infuzije. Svi su bolesnici dobili 1000 do 1500 mg elementarnog kalcija plus 800 do 1200 IU nadomjestka vitamina D na dan. Devedesetpet posto bolesnika je primilo svoju infuziju dva ili više tjedana nakon oporavka prijeloma kuka, a medijan vremena infuzije bio je približno šest tjedana nakon oporavka prijeloma kuka. Primarna varijabla djelotvornosti bila je incidencija kliničkih prijeloma tijekom trajanja ispitivanja.

Učinak na sve kliničke prijelome

Stope incidencije ključnih varijabli kliničkih prijeloma prikazane su u Tablici 4.

Tablica 4 Usporedbe incidencije ključnih varijabli kliničkog prijeloma između liječenja

Ishod

Aclasta

Placebo

Apsolutno

Smanjene

 

(n=1065)

(n=1062)

smanjenje stopa

relativnog rizika

 

stopa

stopa

događaja kod

u incidenciji

 

događaja

događaja

prijeloma %

prijeloma %

 

(%)

(%)

(CI)

(CI)

Bilo koji klinički prijelom (1)

8,6

13,9

5,3 (2,3; 8,3)

35 (16; 50)**

Vertebralni prijelom (2)

1,7

3,8

2,1 (0,5; 3,7)

46 (8; 68)*

Nevertebralni prijelom (1)

7,6

10,7

3,1 (0,3; 5,9)

27 (2; 45)*

*p-vrijednost <0,05, **p- vrijednost <0,01

(1) Isključujući prst, nožni palac i prijelome lica

(2) Uključujući kliničke prijelome torakalne i lumbalne kralježnice

Ispitivanje nije bilo osmišljeno tako da mjeri značajne razlike prijeloma kuka, ali je zapažen trend smanjenja novih prijeloma kuka.

Smrtnost zbog svih uzroka bila je 10% (101 bolesnik) u skupini liječenih Aclastom u usporedbi s 13%

(141 bolesnik) u placebo skupini. To se podudara s 28% smanjenjem rizika za sve uzroke smrtnosti (p=0,01).

Incidencija odgođenog zarastanja prijeloma kuka bila je usporediva za Aclastu (34 [3,2%]) i placebo

(29 [2,7%]).

Učinci na mineralnu gustoću kosti (BMD)

U ispitivanju HORIZON-RFT liječenje Aclastom je značajno povećalo BMD cijelog kuka i vrata bedrene kosti obzirom na placebo u svim vremenskim točkama. Liječenje Aclastom rezultiralo je povećanjem BMD-a od 5,4% cijelog kuka i 4,3% vrata bedrene kosti više od 24 mjeseca u usporedbi s placebom.

Klinička djelotvornost u muškaraca

U HORIZON-RFT ispitivanju bilo je randomizirano 508 muškaraca i u 185 bolesnika BMD je bio procijenjen u 24. mjesecu. U 24. mjesecu zapaženo je slično značajno povećanje od 3,6% BMD cijelog kuka u bolesnika liječenih Aclastom u usporedbi s učincima zapaženim u žena u postmenopauzi u HORIZON-PFT ispitivanju. Ispitivanje nije bilo pokrenuto da pokaže smanjenje kliničkih prijeloma u muškaraca; incidencija kliničkih prijeloma bila je 7,5% u muškaraca liječenih

Aclastom naspram 8,7% za placebo.

U drugom ispitivanju u muškaraca (ispitivanje CZOL446M2308), godišnja infuzija Aclaste nije bila inferiornija od tjedne primjene alendronata obzirom na postotak promjene BMD-a lumbalne kralježnice u 24. mjesecu u odnosu na početne vrijednosti.

Klinička djelotvornost u osteoporozi povezanoj s dugotrajnom sistemskom terapijom glukokortikosteroidima

Djelotvornost i sigurnost Aclaste u liječenju i prevenciji osteoporoze povezane s dugotrajnom sistemskom terapijom glukokortikosteroidima bila je procijenjena u randomiziranom, multicentričnom, dvostruko-slijepom, stratificiranom ispitivanju s aktivnom kontrolom u

833 muškaraca i žena u dobi od 18-85 godina (srednja dob za muškarce 56,4 godine; za žene

53,5 godine) liječenih s >7,5 mg/dan peroralnog prednizona (ili ekvivalenta). Bolesnici su bili stratificirani obzirom na duljinu primjene glukokortikosteroida prije randomizacije (≤3 mjeseca naspram >3 mjeseca). Ispitivanje je trajalo jednu godinu. Bolesnici su bili randomizirani ili za jednokratnu infuziju Aclaste u dozi od 5 mg, ili za peroralnu primjenu risedronata u dozi od 5 mg dnevno tijekom jedne godine. Svi sudionici su primili 1000 mg elementarnog kalcija plus 400 do 1000 IU nadomjestka vitamina D na dan. Djelotvornost je bila postignuta ako nije bila inferiornija od risedronata prikazana dosljedno obzirom na postotak promjene BMD-a lumbalne kralježnice u

12. mjesecu u odnosu na početne vrijednosti u liječenju i u odnosu na prevenciju u subpopulacijama. Većina bolesnika nastavila je primati glukokortikosteroide tijekom jedne godine trajanja ispitivanja.

Učinak na mineralnu gustoću kosti (BMD)

Povećanja BMD-a lumbalne kralježnice i vrata bedrene kosti bila su značajno veća u skupini liječenih

Aclastom u 12. mjesecu u usporedbi s risedronatom (svi p<0,03). U subpopulaciji bolesnika koji su primali glukokortikosteroide dulje od 3 mjeseca prije randomizacije, Aclasta je povećala BMD lumbalne kralježnice za 4,06% naspram 2,71% za risedronat (srednja vrijednost razlike: 1,36%; p<0,001). U subpopulaciji bolesnika koji su primali glukokortikosteroide 3 mjeseca ili kraće prije randomizacije, Aclasta je povećala BMD lumbalne kralježnice za 2,60% naspram 0,64% za risedronat (srednja razlika 1,96%; p<0,001). Ispitivanje nije bilo pokrenuto da pokaže smanjenje kliničkih prijeloma u odnosu na risedronat. Incidencija prijeloma bila je 8 bolesnika liječenih Aclastom naspram

7 bolesnika liječenih risedronatom (p=0,8055).

Klinička djelotvornost u liječenju Pagetove bolesti kosti

Aclasta je ispitivana u muških i ženskih bolesnika u dobi iznad 30 godina i u kojih je radiološki potvrđena primarno blaga do umjerena Pagetova bolest kosti (u vrijeme ulaska u kliničko ispitivanje medijan razine alkalne fosfataze u serumu bio je 2,6-3,0 puta veći od gornje granice normalnog referentnog raspona specifičnog za tu dob).

Djelotvornost jedne infuzije od 5 mg zoledronatne kiseline naspram dnevnih doza od 30 mg risedronata kroz 2 mjeseca bila je pokazana u dva 6-mjesečna usporedna ispitivanja. Nakon 6 mjeseci, Aclasta je pokazala 96% (169/176) i 89% (156/176) odgovor i stope normalizacije razina alkalne fosfataze u serumu (SAP) u usporedbi s 74% (127/171) i 58% (99/171) za risedronat (za sve p<0,001).

Kada su rezultati bili objedinjeni, nakon 6 mjeseci zapaženo je slično sniženje u težini boli i zbrojeva interferencije boli u odnosu na početne vrijednosti za Aclastu i risedronat.

Bolesnici koji su na kraju šestomjesečnog osnovnog kliničkog ispitivanja bili klasificirani kao osobe koje pokazuju terapijski odgovor, bili su prikladni za uključenje u produljeni period praćenja. Od 153 bolesnika liječenih Aclastom i 115 bolesnika liječenih risedronatom koji su ušli u produljeno ispitivanje praćenja, nakon srednjeg trajanja praćenja od 3,8 godina, od vremena doziranja, udio bolesnika koji su završili produljeni period praćenja zbog potrebe za ponovnim liječenjem (klinička prosudba) bio je viši za risedronat (48 bolesnika, ili 41,7%) u usporedbi sa zoledronatnom kiselinom (11 bolesnika, ili 7,2%). Srednje vrijeme završetka produljenog perioda praćenja zbog potrebe za ponovnim liječenjem Pagetove bolesti od početne doze bilo je dulje za zoledronatnu kiselinu

(7,7 godina) nego za risedronat (5,1 godina).

Šest bolesnika koji su postigli terapijski odgovor 6 mjeseci nakon liječenja Aclastom te kasnije doživjeli relaps bolesti tijekom produljenog perioda praćenja bilo je ponovno liječeno Aclastom nakon srednjeg vremena od 6,5 godina od početnog liječenja do ponovnog liječenja. Pet od 6 bolesnika imalo je SAP unutar normalnog raspona u 6. mjesecu (prijenos posljednjih opaženih vrijednosti, eng. Last Observation Carried Forward, LOCF).

Histologija kosti procijenjena je u 7 bolesnika s Pagetovom bolešću 6 mjeseci nakon liječenja s 5 mg zoledronatne kiseline. Rezultati biopsije kosti pokazali su kost normalne kakvoće bez dokaza oštećenog remodeliranja kosti, kao i bez dokaza defekata mineralizacije. Ti su rezultati bili u skladu s dokazom biokemijskih markera za normalizaciju koštane pregradnje.

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Aclasta u svim podskupinama pedijatrijske populacije u Pagetovoj bolesti kostiju, osteoporozi u postmenopauzalnih

žena s povećanim rizikom od prijeloma, osteoporozi u muškaraca s povećanim rizikom od prijeloma i prevenciji kliničkih prijeloma nakon prijeloma kuka u muškaraca i žena (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Jednokratnim i višekratnim 5 i 15-minutnim infuzijama 2, 4, 8 i 16 mg zoledronatne kiseline u 64 bolesnika dobiveni su sljedeći farmakokinetički podaci, za koje se utvrdilo da ne ovise o dozi.

Distribucija

Nakon uvođenja infuzije zoledronatne kiseline, koncentracije djelatne tvari u plazmi brzo su se povećavale, pri čemu su vršnu vrijednost postigle na kraju perioda infuzije, nakon čega je slijedio brzi pad na <10% vršne vrijednosti nakon 4 sata, zatim na <1% vršne vrijednosti nakon 24 sata te produljeni period vrlo niskih koncentracija koje nisu prelazile 0,1% vršnih razina.

Eliminacija

Intravenski primijenjena zoledronatna kiselina eliminira se trifaznim procesom: brzi bifazni nestanak iz sistemske cirkulacije, uz poluvijekove t½α od 0,24 i t½β od 1,87 sati, nakon čega slijedi dugačka faza eliminacije s terminalnim poluvijekom eliminacije t½γ od 146 sati. Nakon primjene višestrukih doza svakih 28 dana nije došlo do nakupljanja djelatne tvari u plazmi. Rane faze dispozicije (α i β, s t½ vrijednostima navedenim gore) vjerojatno predstavljaju brzu pohranu u kost i izlučivanje putem bubrega.

Zoledronatna kiselina se ne metabolizira te se izlučuje nepromijenjena putem bubrega. Tijekom prvih 24 sata, 39 ± 16% primijenjene doze izlučuje se mokraćom, dok se ostatak uglavnom veže na koštano tkivo. Ova pohrana u kost je zajednička za sve bisfosfonate i vjerojatno je posljedica analogne strukture s pirofosfatom. Kao i s drugim bisfosfonatima, vrijeme zadržavanja zoledronatne kiseline u kostima je vrlo dugo. Iz koštanog se tkiva oslobađa vrlo sporo u sistemsku cirkulaciju te se eliminira putem bubrega. Ukupan tjelesni klirens je 5,04 ± 2,5 l/h, neovisno o dozi te na njega ne utječe spol, dob, rasa ili tjelesna težina. Pokazalo se da inter- i intra-individualno variranje u klirensu zoledronatne kiseline iz plazme iznosi 36%, odnosno 34%. Produljenje vremena infuzije s 5 na 15 minuta uzrokovalo je 30%-tno smanjenje koncentracije zoledronatne kiseline na kraju infuzije, no nije imalo učinka na područje ispod krivulje ovisnosti koncentracije u plazmi naspram vremena.

Farmakokinetički/farmakodinamički odnosi

Ispitivanja interakcija s drugim lijekovima nisu provedena sa zoledronatnom kiselinom. Budući da se zoledronatna kiselina ne metabolizira u ljudi, a utvrđeno je da ima malu ili nikakvu sposobnost da, djelujući direktno i/ili kao ireverzibilni inhibitor ovisan o metabolizmu P450 enzima, nije vjerojatno da će zoledronatna kiselina smanjiti metabolički klirens lijekova koje se metaboliziraju putem enzimskih sustava citokroma P450. Zoledronatna kiselina se ne veže u velikoj mjeri na proteine plazme (veže se oko 43-55%), a vezanje ne ovisi o koncentraciji. Zbog toga, interakcije nastale istiskivanjem lijekova koji su u velikoj mjeri vezani na proteine nisu vjerojatne.

Posebne populacije (vidjeti dio 4.2)

Oštećenje bubrega

Bubrežni klirens zoledronatne kiseline uspoređen je s klirensom kreatinina, pri čemu je bubrežni klirens predstavljao 75 ± 33% klirensa kreatinina, što je pokazalo srednju vrijednost od

84 ± 29 ml/min (raspon od 22 do 143 ml/min) u 64 ispitivana bolesnika. Mala zapažena povećanja

AUC(0-24h) za oko 30% do 40% u slučaju blagog do umjerenog oštećenja bubrega u usporedbi s bolesnikom s normalnom funkcijom bubrega te nedostatak nakupljanja lijeka pri višestrukim dozama,

bez obzira na funkciju bubrega, navode na zaključak da nije potrebna prilagodba doze zoledronatne kiseline u slučaju blagog (Clcr = 50-80 ml/min) i umjerenog oštećenja bubrega s klirensom kreatinina do 35 ml/min. Primjena Aclaste u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina

<35 ml/min) kontraindicirana je zbog povećanog rizika od zatajenja bubrega u toj populaciji.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Akutna toksičnost

U miševa je najviša neletalna jednokratna intravenska doza bila 10 mg/kg tjelesne težine, a u štakora

0,6 mg/kg. U ispitivanjima jednokratne doze infuzijom u pasa, doza od 1,0 mg/kg (6 puta viša od preporučene terapijske izloženosti u ljudi bazirano na AUC-u) primijenjena u trajanju od 15 minuta bila je dobro podnesena, bez učinaka na bubrege.

Subkronična i kronična toksičnost

U ispitivanjima s intravenskom infuzijom, bubrežna podnošljivost zoledronatne kiseline utvrđena je u štakora kada su dobivali 0,6 mg/kg u obliku 15-minutnih infuzija u intervalima od 3 dana, ukupno šest puta (čime se dobila kumulativna doza koja je odgovarala AUC razinama koje su bile oko 6 puta veće od terapijske izloženosti u ljudi), dok su psi dobro podnosili pet 15-minutnih infuzija u dozi od

0,25 mg/kg koje su primjenjivane u intervalima od 2 do 3 tjedna (kumulativna doza je odgovarala 7 puta većoj od terapijske izloženosti u ljudi). U ispitivanjima s intravenskom bolus injekcijom, doze koje su se dobro podnosile smanjivale su se s produljenjem trajanja ispitivanja: dozu od 0,2 i

0,02 mg/kg dnevno dobro su podnosili štakori, odnosno psi tijekom 4 tjedna, no nakon 52 tjedna primjene štakori su podnosili dozu od samo 0,01 mg/kg, a psi od samo 0,005 mg/kg.

Dugotrajna ponovljena primjena pri kumulativnim izloženostima koje su dovoljno prekoračivale najveću planiranu izloženost u ljudi, izazvala je toksikološke učinke na drugim organima, uključujući gastrointestinalni trakt i jetru, kao i na mjestu intravenske primjene. Kliniči značaj tih nalaza nije poznat. Najčešći nalaz u ispitivanjima s ponovljenim dozama sastojao se od povećanog primarnog spongioznog tkiva u metafizama dugih kostiju kod životinja u razvoju pri gotovo svim dozama, nalaz koji je odražavao farmakološko antiresorpcijsko djelovanje lijeka.

Reproduktivna toksičnost

Teratološka ispitivanja provedena su na dvije vrste, i to u obje supkutanom primjenom. Teratogenost je zapažena u štakora pri dozama ≥0,2 mg/kg, a izražavala se vanjskim, visceralnim i skeletnim malformacijama. Distocija je zapažena uz najnižu dozu (0,01 mg/kg tjelesne težine) koja je ispitivana u štakora. U kunića nisu zapaženi teratološki ili embrio/fetalni učinci, iako je toksičnost za majku bila izrazita pri dozi od 0,1 mg/kg zbog smanjenih razina kalcija u serumu.

Mutagenost i karcinogeni potencijal

Zoledronatna kiselina se u provedenim ispitivanjima mutagenosti nije pokazala mutagenom, dok ispitivanje karcinogenosti nije dalo nikakav dokaz karcinogenog potencijala.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

manitol natrijev citrat

voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Ovaj lijek ne smije doći u kontakt s otopinama koje sadržavaju kalcij. Aclasta se ne smije miješati niti primijeniti intravenski s bilo kojim drugim lijekovima.

6.3Rok valjanosti

Neotvorena bočica: 3 godine

Nakon otvaranja: 24 sata pri 2°C - 8°C

S mikrobiološkog stajališta, lijek treba odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja lijeka prije uporabe odgovornost su korisnika i normalno ne smiju biti dulji od 24 sata pri 2°C - 8°C.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Za uvjete čuvanja lijeka nakon prvog otvaranja, vidjeti dio 6.3.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

100 ml otopine u prozirnoj plastičnoj (cikloolefinski polimer) bočici zatvorenoj čepom od bromobutilne gume obložene fluoropolimerom te aluminij/polipropilenskom kapicom s preklopnim dijelom.

Aclasta se isporučuje u pakiranjima koja sadrže jednu bočicu kao jedinično pakiranje ili u višestrukim pakiranjima koja se sastoje od pet pakiranja, od kojih svako sadrži jednu bočicu.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Samo za jednokratnu uporabu.

Upotrebljavati se smije samo bistra otopina u kojoj nema vidljivih čestica i koja nije promijenila boju.

Ako je otopina bila u hladnjaku, prije primjene mora doseći sobnu temperaturu. Tijekom pripreme infuzije moraju se primjenjivati aseptičke tehnike.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Velika Britanija

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/05/308/001

EU/1/05/308/002

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 15. travnja 2005.

Datum posljednje obnove: 19. travnja 2015.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Podrobnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranicama Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 26581

    popisanih lijekova na recept