Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Actrapid (human insulin) – Sažetak opisa svojstava lijeka - A10AB01

Updated on site: 11-Jul-2017

1.NAZIV LIJEKA

Actrapid 40 internacionalnih jedinica/ml otopina za injekciju.

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

1 bočica sadrži 10 ml što odgovara 400 internacionalnih jedinica. 1 ml otopine sadrži 40 internacionalnih jedinica humanog inzulina* (što odgovara 1,4 mg).

*Humani inzulin proizveden je u Saccharomyces cerevisiae tehnologijom rekombinantne DNK.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom:

Actrapid sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi tj. Actrapid sadrži zanemarive količine natrija.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju.

Otopina je bistra, bezbojna i vodena.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Actrapid je indiciran za liječenje šećerne bolesti.

4.2Doziranje i način primjene

Doziranje

Jakost humanog inzulina izražava se u internacionalnim jedinicama.

Doziranje lijeka Actrapid individualno je i određuje se u skladu s potrebama bolesnika. Može se primjenjivati sam ili u kombinaciji sa srednjedugodjelujućim ili dugodjelujućim inzulinom prije obroka ili međuobroka.

Individualna potreba za inzulinom obično se kreće u rasponu između 0,3 i 1,0 internacionalnih jedinica/kg/dan.

Prilagodba doze može biti potrebna ako bolesnik pojača tjelesnu aktivnost, promijeni uobičajenu prehranu ili tijekom popratne bolesti.

Posebne populacije

Stariji (≥ 65 godina)

Actrapid se može koristiti u starijih bolesnika.

U starijih bolesnika treba pojačano pratiti razine glukoze te individualno prilagoditi dozu inzulina.

Oštećenje bubrega i jetre

Oštećenje bubrega ili jetre može umanjiti bolesnikovu potrebu za inzulinom.

U bolesnika s oštećenjem bubrega ili jetre treba pojačano pratiti razine glukoze te individualno prilagoditi dozu humanog inzulina.

Pedijatrijska populacija

Actrapid se može koristiti u djece i adolescenata.

Prijelaz s drugih inzulinskih pripravaka

Pri prijelazu s drugih inzulinskih pripravaka možda će biti potrebno prilagoditi dozu lijeka Actrapid i dozu bazalnog inzulina.

Tijekom prijelaza i u prvim tjednima nakon toga preporučuje se pomno pratiti razine glukoze (vidjeti dio 4.4).

Način primjene

Actrapid je brzodjelujući humani inzulin i može se koristiti u kombinaciji sa srednjedugodjelujućim ili dugodjelujućim inzulinskim pripravcima.

Actrapid se primjenjuje supkutanom injekcijom u trbušnu stijenku, bedro, glutealno ili deltoidno područje. Injekcija u podignut nabor kože umanjuje rizik od nehotične intramuskularne injekcije. Iglu treba zadržati pod kožom najmanje 6 sekundi kako bi se osiguralo da je primijenjena cjelokupna doza. Mjesta injiciranja unutar istog područja treba stalno mijenjati kako bi se umanjio rizik od lipodistrofije. Supkutano injiciranje u trbušnu stijenku osigurava bržu apsorpciju nego druga mjesta injiciranja. Trajanje djelovanja varirat će ovisno o dozi, mjestu injiciranja, protoku krvi, temperaturi i razini tjelesne aktivnosti.

Unutar 30 minuta nakon injekcije treba uslijediti obrok ili međuobrok koji sadrži ugljikohidrate.

Zbog opasnosti od precipitacije u kateterima pumpe, Actrapid se ne smije koristiti u inzulinskim pumpama za kontinuiranu supkutanu infuziju inzulina.

Primjena pomoću štrcaljke

Actrapid bočice koriste se s inzulinskim štrcaljkama s odgovarajućom jediničnom skalom. Kada se miješaju dvije različite vrste inzulina, inzulinski pripravci se uvijek moraju miješati istim redoslijedom.

Uz Actrapid bočicu priložena je Uputa o lijeku s detaljnim naputcima za primjenu koje treba slijediti.

Intravenska primjena

Ako je potrebno, Actrapid se može primijeniti i intravenski. To trebaju činiti zdravstveni djelatnici.

Za intravensku primjenu, infuzijski sustavi s lijekom Actrapid u koncentraciji od 0,05 internacionalnih jedinica/ml do 1,0 internacionalnih jedinica/ml humanog inzulina u infuzijskoj otopini 0,9% natrijeva klorida, 5% dekstroze i 10% dekstroze uključujući 40 mmol/l kalijeva klorida, u polipropilenskim infuzijskim vrećicama, stabilni su 24 sata na sobnoj temperaturi. Iako je stabilan tijekom vremena, određena količina inzulina inicijalno će se adsorbirati na materijal infuzijske vrećice. Tijekom infuzije inzulina nužno je praćenje razine glukoze u krvi.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Prije putovanja u druge vremenske zone bolesnik treba potražiti savjet liječnika jer to može značiti da će bolesnik morati uzimati inzulin i obroke u druga doba dana.

Hiperglikemija

Neodgovarajuće doziranje ili prekid liječenja, posebice u šećernoj bolesti tipa 1, mogu dovesti do hiperglikemije i dijabetičke ketoacidoze. Obično se prvi simptomi hiperglikemije javljaju postupno tijekom nekoliko sati ili dana, a uključuju: žeđ, učestalo mokrenje, mučninu, povraćanje, omamljenost, crvenu suhu kožu, suha usta, gubitak teka kao i acetonski zadah. U šećernoj bolesti tipa 1 neliječena hiperglikemija u konačnici vodi u dijabetičku ketoacidozu, koja može biti smrtonosna.

Hipoglikemija

Izostavljanje obroka ili neplanirana naporna tjelovježba mogu dovesti do hipoglikemije.

Hipoglikemija može nastupiti ako je doza inzulina prevelika u odnosu na potrebu za inzulinom. U slučaju hipoglikemije ili sumnje na hipoglikemiju Actrapid se ne smije injicirati. Nakon što u bolesnika dođe do stabilizacije glikemije treba razmotriti prilagodbu doze (vidjeti dijelove 4.8 i 4.9).

U bolesnika u kojih je znatno poboljšana regulacija glikemije, primjerice intenziviranjem inzulinske terapije, mogu se promijeniti uobičajeni upozoravajući simptomi hipoglikemije te ih o tome treba primjereno savjetovati. U osoba koje dugo boluju od šećerne bolesti uobičajeni upozoravajući simptomi hipoglikemije mogu nestati.

Popratne bolesti, posebice infekcije i stanja praćena vrućicom, obično povećavaju bolesnikovu potrebu za inzulinom. Popratne bolesti bubrega, jetre ili one koje zahvaćaju nadbubrežnu žlijezdu, hipofizu ili štitnjaču mogu uvjetovati promjenu doze inzulina.

Kad bolesnici prelaze s jedne vrste inzulinskog pripravka na drugu, rani upozoravajući simptomi hipoglikemije mogu se promijeniti ili postati manje izraženi nego tijekom liječenja s prethodnom vrstom inzulina.

Prijelaz s drugih inzulinskih pripravaka

Prebacivanje bolesnika na drugu vrstu ili inzulin drugog proizvođača treba provesti pod strogim medicinskim nadzorom. Promjene u jačini, nazivu inzulina (proizvođač), vrsti, podrijetlu (životinjski inzulin, humani inzulin ili inzulinski analog) i/ili načinu proizvodnje (rekombinantna DNK u odnosu na inzulin životinjskog podrijetla) mogu rezultirati potrebom za promjenom doze. Bolesnicima koji su prešli na Actrapid s druge vrste inzulina možda će biti potreban veći broj injekcija dnevno ili različita doza nego kod primjene njihovih uobičajenih inzulinskih pripravaka. Ako je prilagodba potrebna, može se provesti već pri prvoj dozi ili tijekom prvih nekoliko tjedana ili mjeseci.

Reakcije na mjestu injiciranja

Kao i kod svake inzulinske terapije, na mjestu injiciranja mogu se pojaviti reakcije kao što su bol, crvenilo, koprivnjača, upala, modrice, oticanje i svrbež. Neprestano mijenjanje mjesta injiciranja unutar određenog područja smanjuje rizik za razvoj takvih reakcija. Reakcije obično nestaju nakon nekoliko dana ili tjedana. Zbog reakcija na mjestu injiciranja rijetko će biti potrebno prekinuti liječenje lijekom Actrapid.

Kombinacija lijeka Actrapid s pioglitazonom

Zabilježeni su slučajevi zatajivanja srca kod primjene pioglitazona u kombinaciji s inzulinom, osobito u bolesnika koji su imali rizične faktore za razvoj zatajivanja srca. Ovo treba imati na umu ako se razmatra liječenje kombinacijom pioglitazona i lijeka Actrapid. U slučaju primjene ove kombinacije, u

bolesnika treba pratiti znakove i simptome zatajivanja srca, porasta tjelesne težine i edema. Liječenje pioglitazonom treba prekinuti ako dođe do bilo kakvog pogoršanja srčanih simptoma.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Poznato je da niz lijekova stupa u interakciju s metabolizmom glukoze.

Sljedeće tvari mogu smanjiti bolesnikovu potrebu za inzulinom:

oralni antidijabetici, inhibitori monoamino-oksidaze (MAO inhibitori), beta-blokatori, inhibitori angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE inhibitori), salicilati, anabolički steroidi i sulfonamidi.

Sljedeće tvari mogu povećati bolesnikovu potrebu za inzulinom:

oralni kontraceptivi, tiazidi, glukokortikoidi, hormoni štitnjače, simpatomimetici, hormon rasta i danazol.

Beta-blokatori mogu prikriti simptome hipoglikemije.

Oktreotid/lanreotid mogu ili smanjiti ili povećati potrebu za inzulinom.

Alkohol može pojačati ili smanjiti hipoglikemijski učinak inzulina.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema ograničenja za liječenje šećerne bolesti inzulinom tijekom trudnoće jer inzulin ne prelazi placentalnu barijeru.

I hipoglikemija i hiperglikemija koje mogu nastupiti kod nedovoljno regulirane terapije šećerne bolesti povećavaju rizik od malformacija i smrti in utero. Tijekom cijele trudnoće, kao i pri planiranju trudnoće, preporučuje se pojačano praćenje regulacije glikemije te nadzor trudnica sa šećernom bolešću. Potrebe za inzulinom obično se smanjuju tijekom prvog tromjesečja, a postupno povećavaju u drugom i trećem tromjesečju trudnoće. Nakon poroda potrebe za inzulinom obično se brzo vraćaju na vrijednosti prije trudnoće.

Dojenje

Nema ograničenja za liječenje lijekom Actrapid tijekom dojenja. Liječenje dojilje inzulinom nije rizično za dijete. Međutim, možda će biti potrebno prilagoditi dozu lijeka Actrapid.

Plodnost

Ispitivanja reprodukcije na životinjama nisu otkrila štetne učinke humanog inzulina na plodnost.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Bolesnikova sposobnost koncentracije i reagiranja može biti smanjena kao posljedica hipoglikemije. To može predstavljati rizik u situacijama u kojima su takve sposobnosti posebno važne (primjerice, vožnja automobila ili rukovanje strojevima).

Bolesnicima treba savjetovati da poduzmu mjere kako bi izbjegli hipoglikemiju tijekom vožnje. To je osobito važno u osoba u kojih su upozoravajući simptomi hipoglikemije slabije izraženi ili izostaju te u osoba s čestim epizodama hipoglikemije. U takvim slučajevima treba procijeniti je li preporučljivo upravljati vozilom.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće prijavljivana nuspojava tijekom liječenja je hipoglikemija. Učestalost hipoglikemija varira ovisno o populaciji bolesnika, shemi doziranja i stupnju regulacije glikemije, molimo vidjeti Opis odabranih nuspojava u nastavku.

Na početku inzulinske terapije mogu se javiti refrakcijske anomalije, edem i reakcije na mjestu injiciranja (bol, crvenilo, koprivnjača, upala, modrice, oticanje i svrbež na mjestu injiciranja). Te su reakcije obično prolazne naravi. Naglo poboljšanje regulacije glikemije može biti povezano s akutnom bolnom neuropatijom, što je obično prolazno. Intenziviranje terapije inzulinom s naglim poboljšanjem regulacije glikemije može biti povezano s privremenim pogoršanjem dijabetičke retinopatije, dok dugoročno poboljšanje regulacije glikemije smanjuje rizik napredovanja dijabetičke retinopatije.

Tablični prikaz nuspojava

Dolje navedene nuspojave temelje se na podacima iz kliničkih ispitivanja i prikazane su prema MedDRA učestalosti i klasifikaciji organskih sustava. Za učestalost pojavljivanja korištena je sljedeća kategorizacija: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko

(≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti na temelju dostupnih podataka).

Poremećaji imunološkog

Manje često - urtikarija, osip

sustava

 

 

Vrlo rijetko - anafilaktičke reakcije*

 

 

Poremećaji metabolizma i

Vrlo često - hipoglikemija*

prehrane

 

 

 

Poremećaji živčanog sustava

Manje često - periferna neuropatija (bolna neuropatija)

 

 

Poremećaji oka

Manje često - poremećaji refrakcije

 

 

 

Vrlo rijetko - dijabetička retinopatija

 

 

Poremećaji kože i potkožnog

Manje često - lipodistrofija*

tkiva

 

 

 

Opći poremećaji i reakcije na

Manje često - reakcije na mjestu injiciranja

mjestu primjene

 

 

Manje često - edem

 

 

*vidjeti Opis odabranih nuspojava

 

Opis odabranih nuspojava

Anafilaktičke reakcije

Generalizirane reakcije preosjetljivosti (uključujući generalizirani kožni osip, svrbež, znojenje, gastrointestinalne poremećaje, angioneurotski edem, poteškoće s disanjem, palpitacije i pad krvnog tlaka) javljaju se vrlo rijetko, ali mogu biti opasne po život.

Hipoglikemija

Hipoglikemija je najčešće prijavljivana nuspojava. Može nastupiti ako je primijenjena prevelika doza inzulina u odnosu na potrebu za inzulinom. Teška hipoglikemija može dovesti do gubitka svijesti i/ili konvulzija te može izazvati privremeno ili trajno oštećenje funkcije mozga pa čak i smrt. Simptomi hipoglikemije obično se javljaju naglo, a mogu uključivati: hladan znoj, hladnu blijedu kožu, umor, nervozu ili tremor, anksioznost, neuobičajen umor ili slabost, konfuziju, poteškoće s koncentracijom, omamljenost, izrazitu glad, promjene vida, glavobolju, mučninu i palpitacije.

U kliničkim ispitivanjima učestalost hipoglikemija varirala je ovisno o populaciji bolesnika, shemi doziranja i stupnju regulacije glikemije.

Lipodistrofija

Na mjestu injiciranja može doći do lipodistrofije (uključujući lipohipertrofiju i lipoatrofiju). Neprestano mijenjanje mjesta injiciranja unutar određenog područja smanjuje rizik za razvoj takvih reakcija.

Pedijatrijska populacija

Na temelju podataka dobivenih nakon stavljanja lijeka na tržište i iz kliničkih ispitivanja, učestalost, vrsta i težina nuspojava opaženih u pedijatrijskoj populaciji ne upućuju na bilo kakve razlike u odnosu na šire iskustvo u općoj populaciji.

Ostale posebne populacije

Na temelju podataka dobivenih nakon stavljanja lijeka na tržište i iz kliničkih ispitivanja, učestalost, vrsta i težina nuspojava opaženih u starijih bolesnika i bolesnika s oštećenjem bubrega ili jetre ne upućuju na bilo kakve razlike u odnosu na šire iskustvo u općoj populaciji.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Specifično predoziranje inzulinom nije moguće definirati; međutim, ako se primijene doze koje su prevelike u odnosu na bolesnikovu potrebu, može se razviti hipoglikemija u nekoliko različitih stadija:

Blage epizode hipoglikemije mogu se liječiti peroralnom primjenom glukoze ili uzimanjem proizvoda koji sadrže šećer. Stoga se bolesniku koji ima šećernu bolest preporučuje da sa sobom uvijek nosi proizvode koji sadrže šećer.

Teške epizode hipoglikemije, u kojima bolesnik ostane bez svijesti, mogu se liječiti glukagonom (0,5 do 1 mg) koji intramuskularno ili supkutano daje osoba upoznata s načinom primjene, ili glukozom koju intravenski daje zdravstveni djelatnik. Ako bolesnik ne reagira na glukagon 10 do 15 minuta nakon primjene, mora se intravenski primijeniti glukoza.

Kako bi se spriječilo ponavljanje hipoglikemije, po povratku svijesti u bolesnika se preporučuje peroralna primjena ugljikohidrata.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Lijekovi za liječenje šećerne bolesti: inzulini i analozi za injiciranje brzog djelovanja, inzulin (humani). ATK oznaka: A10AB01.

Mehanizam djelovanja i farmakodinamički učinci

Učinak inzulina na snižavanje razine glukoze u krvi posljedica je olakšanog ulaska glukoze nakon vezanja inzulina na receptore na mišićnim i masnim stanicama te istovremene inhibicije otpuštanja glukoze iz jetre.

Kliničko ispitivanje provedeno u jednoj jedinici intenzivnog liječenja u kojoj se liječila hiperglikemija

(razina glukoze u krvi iznad 10 mmol/l) u 204 bolesnika sa šećernom bolešću i 1344 bolesnika koji nisu bolovali od šećerne bolesti podvrgnutih velikom kirurškom zahvatu pokazalo je da je normoglikemija (razina glukoze u krvi 4,4–6,1 mmol/l) postignuta intravenskom primjenom lijeka Actrapid smanjila smrtnost za 42% (8% naspram 4,6%).

Actrapid je brzodjelujući inzulin.

Počinje djelovati unutar ½ sata, maksimalni učinak postiže se unutar 1,5–3,5 sata, dok ukupno trajanje djelovanja iznosi približno 7–8 sati.

5.2Farmakokinetička svojstva

Poluvijek inzulina u krvotoku iznosi nekoliko minuta. Stoga je profil djelovanja inzulinskog pripravka u vremenu određen isključivo njegovim apsorpcijskim karakteristikama.

Na ovaj proces utječe nekoliko faktora (primjerice, doza inzulina, put i mjesto injiciranja, debljina potkožnog masnog tkiva, tip šećerne bolesti). Na farmakokinetička svojstva inzulinskih pripravaka stoga utječu znatne intraindividualne i interindividualne varijacije.

Apsorpcija

Maksimalna koncentracija u plazmi postiže se unutar 1,5–2,5 sata nakon supkutane primjene.

Distribucija

Nije opaženo znatnije vezanje za proteine u plazmi, osim za inzulinska protutijela u cirkulaciji (ako su prisutna).

Metabolizam

Opisano je da se humani inzulin razgrađuje inzulinskom proteazom ili enzimima koji razgrađuju inzulin, a možda i proteinskom disulfid-izomerazom. Predložena su brojna mjesta cijepanja (hidrolize) molekule humanog inzulina; niti jedan od metabolita nastalih nakon cijepanja nije aktivan.

Eliminacija

Terminalni poluvijek određen je brzinom apsorpcije iz potkožnog tkiva. Terminalni poluvijek (t½) je, dakle, prije mjera apsorpcije, a ne same eliminacije inzulina iz plazme (inzulin u cirkulaciji ima t½ od nekoliko minuta). Ispitivanja su pokazala da t½ iznosi približno 2–5 sati.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetički profil lijeka Actrapid ispitan je u malog broja (n=18) djece (u dobi od 6–12 godina) i adolescenata (u dobi od 13–17 godina) sa šećernom bolešću. Podaci su ograničeni, ali upućuju na to da bi farmakokinetički profil u djece i adolescenata mogao biti sličan onomu u odraslih. Ipak, zabilježene su razlike između dobnih skupina s obzirom na Cmax, što naglašava važnost individualne titracije doze.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenosti te reproduktivne i razvojne toksičnosti.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Cinkov klorid

Glicerol

Metakrezol

Natrijev hidroksid (za podešavanje pH)

Kloridna kiselina (za podešavanje pH)

Voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Inzulinski pripravci se smiju dodavati samo onim sastojcima za koje se zna da su im kompatibilni. Lijekovi koji se dodaju otopini inzulina mogu izazvati razgradnju inzulina, primjerice ako lijek sadrži tiole ili sulfite.

6.3Rok valjanosti

Prije otvaranja: 30 mjeseci.

Tijekom uporabe ili kad se lijek nosi kao rezervni: lijek se može čuvati najviše 4 tjedna. Čuvati na temperaturi ispod 25°C.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Prije otvaranja: čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C). Ne zamrzavati.

Tijekom uporabe ili kad se lijek nosi kao rezervni: čuvati na temperaturi ispod 25°C. Ne odlagati u hladnjak niti zamrzavati.

Bočicu čuvati u vanjskoj kutiji radi zaštite od svjetlosti.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Bočica (staklo tipa 1) zatvorena pločicom (brombutilna/poliizoprenska guma) i zaštitnim plastičnim zatvaračem s evidencijom otvaranja sadrži 10 ml otopine.

Veličine pakiranja: 1 ili 5 bočica od 10 ml ili višestruko pakiranje od 5 pakiranja s bočicama 1 x 10 ml.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Igle i štrcaljke ne smiju se dijeliti s drugim osobama.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti ako primijetite da otopina nije bistra, bezbojna i vodena.

Actrapid koji je bio zamrznut ne smije se primijeniti.

Bolesniku treba savjetovati da nakon svakog injiciranja iglu i štrcaljku zbrine.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Novo Nordisk A/S

Novo Allé

DK-2880 Bagsværd

Danska

8.BROJEVI ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/02/230/001

EU/1/02/230/002

EU/1/02/230/016

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 7. listopada 2002.

Datum posljednje obnove: 18. rujna 2007.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Actrapid 100 internacionalnih jedinica/ml otopina za injekciju.

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

1 bočica sadrži 10 ml što odgovara 1000 internacionalnih jedinica. 1 ml otopine sadrži 100 internacionalnih jedinica humanog inzulina* (što odgovara 3,5 mg).

*Humani inzulin proizveden je u Saccharomyces cerevisiae tehnologijom rekombinantne DNK.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom:

Actrapid sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi tj. Actrapid sadrži zanemarive količine natrija.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju.

Otopina je bistra, bezbojna i vodena.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Actrapid je indiciran za liječenje šećerne bolesti.

4.2 Doziranje i način primjene

Doziranje

Jakost humanog inzulina izražava se u internacionalnim jedinicama.

Doziranje lijeka Actrapid individualno je i određuje se u skladu s potrebama bolesnika. Može se primjenjivati sam ili u kombinaciji sa srednjedugodjelujućim ili dugodjelujućim inzulinom prije obroka ili međuobroka.

Individualna potreba za inzulinom obično se kreće u rasponu između 0,3 i 1,0 internacionalnih jedinica/kg/dan.

Prilagodba doze može biti potrebna ako bolesnik pojača tjelesnu aktivnost, promijeni uobičajenu prehranu ili tijekom popratne bolesti.

Posebne populacije

Stariji (≥ 65 godina)

Actrapid se može koristiti u starijih bolesnika.

U starijih bolesnika treba pojačano pratiti razine glukoze te individualno prilagoditi dozu inzulina.

Oštećenje bubrega i jetre

Oštećenje bubrega ili jetre može umanjiti bolesnikovu potrebu za inzulinom.

U bolesnika s oštećenjem bubrega ili jetre treba pojačano pratiti razine glukoze te individualno prilagoditi dozu humanog inzulina.

Pedijatrijska populacija

Actrapid se može koristiti u djece i adolescenata.

Prijelaz s drugih inzulinskih pripravaka

Pri prijelazu s drugih inzulinskih pripravaka možda će biti potrebno prilagoditi dozu lijeka Actrapid i dozu bazalnog inzulina.

Tijekom prijelaza i u prvim tjednima nakon toga preporučuje se pomno pratiti razine glukoze (vidjeti dio 4.4).

Način primjene

Actrapid je brzodjelujući humani inzulin i može se koristiti u kombinaciji sa srednjedugodjelujućim ili dugodjelujućim inzulinskim pripravcima.

Actrapid se primjenjuje supkutanom injekcijom u trbušnu stijenku, bedro, glutealno ili deltoidno područje. Injekcija u podignut nabor kože umanjuje rizik od nehotične intramuskularne injekcije. Iglu treba zadržati pod kožom najmanje 6 sekundi kako bi se osiguralo da je primijenjena cjelokupna doza. Mjesta injiciranja unutar istog područja treba stalno mijenjati kako bi se umanjio rizik od lipodistrofije. Supkutano injiciranje u trbušnu stijenku osigurava bržu apsorpciju nego druga mjesta injiciranja. Trajanje djelovanja varirat će ovisno o dozi, mjestu injiciranja, protoku krvi, temperaturi i razini tjelesne aktivnosti.

Unutar 30 minuta nakon injekcije treba uslijediti obrok ili međuobrok koji sadrži ugljikohidrate.

Zbog opasnosti od precipitacije u kateterima pumpe, Actrapid se ne smije koristiti u inzulinskim pumpama za kontinuiranu supkutanu infuziju inzulina.

Primjena pomoću štrcaljke

Actrapid bočice koriste se s inzulinskim štrcaljkama s odgovarajućom jediničnom skalom. Kada se miješaju dvije različite vrste inzulina, inzulinski pripravci se uvijek moraju miješati istim redoslijedom.

Uz Actrapid bočicu priložena je Uputa o lijeku s detaljnim naputcima za primjenu koje treba slijediti.

Intravenska primjena

Ako je potrebno, Actrapid se može primijeniti i intravenski. To trebaju činiti zdravstveni djelatnici.

Za intravensku primjenu, infuzijski sustavi s lijekom Actrapid u koncentraciji od 0,05 internacionalnih jedinica/ml do 1,0 internacionalnih jedinica/ml humanog inzulina u infuzijskoj otopini 0,9% natrijeva klorida, 5% dekstroze i 10% dekstroze uključujući 40 mmol/l kalijeva klorida, u polipropilenskim infuzijskim vrećicama, stabilni su 24 sata na sobnoj temperaturi. Iako je stabilan tijekom vremena, određena količina inzulina inicijalno će se adsorbirati na materijal infuzijske vrećice. Tijekom infuzije inzulina nužno je praćenje razine glukoze u krvi.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Prije putovanja u druge vremenske zone bolesnik treba potražiti savjet liječnika jer to može značiti da će bolesnik morati uzimati inzulin i obroke u druga doba dana.

Hiperglikemija

Neodgovarajuće doziranje ili prekid liječenja, posebice u šećernoj bolesti tipa 1, mogu dovesti do hiperglikemije i dijabetičke ketoacidoze. Obično se prvi simptomi hiperglikemije javljaju postupno tijekom nekoliko sati ili dana, a uključuju: žeđ, učestalo mokrenje, mučninu, povraćanje, omamljenost, crvenu suhu kožu, suha usta, gubitak teka kao i acetonski zadah. U šećernoj bolesti tipa 1 neliječena hiperglikemija u konačnici vodi u dijabetičku ketoacidozu, koja može biti smrtonosna.

Hipoglikemija

Izostavljanje obroka ili neplanirana naporna tjelovježba mogu dovesti do hipoglikemije.

Hipoglikemija može nastupiti ako je doza inzulina prevelika u odnosu na potrebu za inzulinom. U slučaju hipoglikemije ili sumnje na hipoglikemiju Actrapid se ne smije injicirati. Nakon što u bolesnika dođe do stabilizacije glikemije treba razmotriti prilagodbu doze (vidjeti dijelove 4.8 i 4.9).

U bolesnika u kojih je znatno poboljšana regulacija glikemije, primjerice intenziviranjem inzulinske terapije, mogu se promijeniti uobičajeni upozoravajući simptomi hipoglikemije te ih o tome treba primjereno savjetovati. U osoba koje dugo boluju od šećerne bolesti uobičajeni upozoravajući simptomi hipoglikemije mogu nestati.

Popratne bolesti, posebice infekcije i stanja praćena vrućicom, obično povećavaju bolesnikovu potrebu za inzulinom. Popratne bolesti bubrega, jetre ili one koje zahvaćaju nadbubrežnu žlijezdu, hipofizu ili štitnjaču mogu uvjetovati promjenu doze inzulina.

Kad bolesnici prelaze s jedne vrste inzulinskog pripravka na drugu, rani upozoravajući simptomi hipoglikemije mogu se promijeniti ili postati manje izraženi nego tijekom liječenja s prethodnom vrstom inzulina.

Prijelaz s drugih inzulinskih pripravaka

Prebacivanje bolesnika na drugu vrstu ili inzulin drugog proizvođača treba provesti pod strogim medicinskim nadzorom. Promjene u jačini, nazivu inzulina (proizvođač), vrsti, podrijetlu (životinjski inzulin, humani inzulin ili inzulinski analog) i/ili načinu proizvodnje (rekombinantna DNK u odnosu na inzulin životinjskog podrijetla) mogu rezultirati potrebom za promjenom doze. Bolesnicima koji su prešli na Actrapid s druge vrste inzulina možda će biti potreban veći broj injekcija dnevno ili različita doza nego kod primjene njihovih uobičajenih inzulinskih pripravaka. Ako je prilagodba potrebna, može se provesti već pri prvoj dozi ili tijekom prvih nekoliko tjedana ili mjeseci.

Reakcije na mjestu injiciranja

Kao i kod svake inzulinske terapije, na mjestu injiciranja mogu se pojaviti reakcije kao što su bol, crvenilo, koprivnjača, upala, modrice, oticanje i svrbež. Neprestano mijenjanje mjesta injiciranja unutar određenog područja smanjuje rizik za razvoj takvih reakcija. Reakcije obično nestaju nakon nekoliko dana ili tjedana. Zbog reakcija na mjestu injiciranja rijetko će biti potrebno prekinuti liječenje lijekom Actrapid.

Kombinacija lijeka Actrapid s pioglitazonom

Zabilježeni su slučajevi zatajivanja srca kod primjene pioglitazona u kombinaciji s inzulinom, osobito u bolesnika koji su imali rizične faktore za razvoj zatajivanja srca. Ovo treba imati na umu ako se razmatra liječenje kombinacijom pioglitazona i lijeka Actrapid. U slučaju primjene ove kombinacije, u

bolesnika treba pratiti znakove i simptome zatajivanja srca, porasta tjelesne težine i edema. Liječenje pioglitazonom treba prekinuti ako dođe do bilo kakvog pogoršanja srčanih simptoma.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Poznato je da niz lijekova stupa u interakciju s metabolizmom glukoze.

Sljedeće tvari mogu smanjiti bolesnikovu potrebu za inzulinom:

oralni antidijabetici, inhibitori monoamino-oksidaze (MAO inhibitori), beta-blokatori, inhibitori angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE inhibitori), salicilati, anabolički steroidi i sulfonamidi.

Sljedeće tvari mogu povećati bolesnikovu potrebu za inzulinom:

oralni kontraceptivi, tiazidi, glukokortikoidi, hormoni štitnjače, simpatomimetici, hormon rasta i danazol.

Beta-blokatori mogu prikriti simptome hipoglikemije.

Oktreotid/lanreotid mogu ili smanjiti ili povećati potrebu za inzulinom.

Alkohol može pojačati ili smanjiti hipoglikemijski učinak inzulina.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema ograničenja za liječenje šećerne bolesti inzulinom tijekom trudnoće jer inzulin ne prelazi placentalnu barijeru.

I hipoglikemija i hiperglikemija koje mogu nastupiti kod nedovoljno regulirane terapije šećerne bolesti povećavaju rizik od malformacija i smrti in utero. Tijekom cijele trudnoće, kao i pri planiranju trudnoće, preporučuje se pojačano praćenje regulacije glikemije te nadzor trudnica sa šećernom bolešću. Potrebe za inzulinom obično se smanjuju tijekom prvog tromjesečja, a postupno povećavaju u drugom i trećem tromjesečju trudnoće. Nakon poroda potrebe za inzulinom obično se brzo vraćaju na vrijednosti prije trudnoće.

Dojenje

Nema ograničenja za liječenje lijekom Actrapid tijekom dojenja. Liječenje dojilje inzulinom nije rizično za dijete. Međutim, možda će biti potrebno prilagoditi dozu lijeka Actrapid.

Plodnost

Ispitivanja reprodukcije na životinjama nisu otkrila štetne učinke humanog inzulina na plodnost.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Bolesnikova sposobnost koncentracije i reagiranja može biti smanjena kao posljedica hipoglikemije. To može predstavljati rizik u situacijama u kojima su takve sposobnosti posebno važne (primjerice, vožnja automobila ili rukovanje strojevima).

Bolesnicima treba savjetovati da poduzmu mjere kako bi izbjegli hipoglikemiju tijekom vožnje. To je osobito važno u osoba u kojih su upozoravajući simptomi hipoglikemije slabije izraženi ili izostaju te u osoba s čestim epizodama hipoglikemije. U takvim slučajevima treba procijeniti je li preporučljivo upravljati vozilom.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće prijavljivana nuspojava tijekom liječenja je hipoglikemija. Učestalost hipoglikemija varira ovisno o populaciji bolesnika, shemi doziranja i stupnju regulacije glikemije, molimo vidjeti Opis odabranih nuspojava u nastavku.

Na početku inzulinske terapije mogu se javiti refrakcijske anomalije, edem i reakcije na mjestu injiciranja (bol, crvenilo, koprivnjača, upala, modrice, oticanje i svrbež na mjestu injiciranja). Te su reakcije obično prolazne naravi. Naglo poboljšanje regulacije glikemije može biti povezano s akutnom bolnom neuropatijom, što je obično prolazno. Intenziviranje terapije inzulinom s naglim poboljšanjem regulacije glikemije može biti povezano s privremenim pogoršanjem dijabetičke retinopatije, dok dugoročno poboljšanje regulacije glikemije smanjuje rizik napredovanja dijabetičke retinopatije.

Tablični prikaz nuspojava

Dolje navedene nuspojave temelje se na podacima iz kliničkih ispitivanja i prikazane su prema MedDRA učestalosti i klasifikaciji organskih sustava. Za učestalost pojavljivanja korištena je sljedeća kategorizacija: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko

(≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti na temelju dostupnih podataka).

Poremećaji imunološkog

Manje često - urtikarija, osip

sustava

 

 

Vrlo rijetko - anafilaktičke reakcije*

 

 

Poremećaji metabolizma i

Vrlo često - hipoglikemija*

prehrane

 

 

 

Poremećaji živčanog sustava

Manje često - periferna neuropatija (bolna neuropatija)

 

 

Poremećaji oka

Manje često - poremećaji refrakcije

 

 

 

Vrlo rijetko - dijabetička retinopatija

 

 

Poremećaji kože i potkožnog

Manje često - lipodistrofija*

tkiva

 

 

 

Opći poremećaji i reakcije na

Manje često - reakcije na mjestu injiciranja

mjestu primjene

 

 

Manje često - edem

 

 

*vidjeti Opis odabranih nuspojava

 

Opis odabranih nuspojava

Anafilaktičke reakcije

Generalizirane reakcije preosjetljivosti (uključujući generalizirani kožni osip, svrbež, znojenje, gastrointestinalne poremećaje, angioneurotski edem, poteškoće s disanjem, palpitacije i pad krvnog tlaka) javljaju se vrlo rijetko, ali mogu biti opasne po život.

Hipoglikemija

Hipoglikemija je najčešće prijavljivana nuspojava. Može nastupiti ako je primijenjena prevelika doza inzulina u odnosu na potrebu za inzulinom. Teška hipoglikemija može dovesti do gubitka svijesti i/ili konvulzija te može izazvati privremeno ili trajno oštećenje funkcije mozga pa čak i smrt. Simptomi hipoglikemije obično se javljaju naglo, a mogu uključivati: hladan znoj, hladnu blijedu kožu, umor, nervozu ili tremor, anksioznost, neuobičajen umor ili slabost, konfuziju, poteškoće s koncentracijom, omamljenost, izrazitu glad, promjene vida, glavobolju, mučninu i palpitacije.

U kliničkim ispitivanjima učestalost hipoglikemija varirala je ovisno o populaciji bolesnika, shemi doziranja i stupnju regulacije glikemije.

Lipodistrofija

Na mjestu injiciranja može doći do lipodistrofije (uključujući lipohipertrofiju i lipoatrofiju).

Neprestano mijenjanje mjesta injiciranja unutar određenog područja smanjuje rizik za razvoj takvih reakcija.

Pedijatrijska populacija

Na temelju podataka dobivenih nakon stavljanja lijeka na tržište i iz kliničkih ispitivanja, učestalost, vrsta i težina nuspojava opaženih u pedijatrijskoj populaciji ne upućuju na bilo kakve razlike u odnosu na šire iskustvo u općoj populaciji.

Ostale posebne populacije

Na temelju podataka dobivenih nakon stavljanja lijeka na tržište i iz kliničkih ispitivanja, učestalost, vrsta i težina nuspojava opaženih u starijih bolesnika i bolesnika s oštećenjem bubrega ili jetre ne upućuju na bilo kakve razlike u odnosu na šire iskustvo u općoj populaciji.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Specifično predoziranje inzulinom nije moguće definirati; međutim, ako se primijene doze koje su prevelike u odnosu na bolesnikovu potrebu, može se razviti hipoglikemija u nekoliko različitih stadija:

Blage epizode hipoglikemije mogu se liječiti peroralnom primjenom glukoze ili uzimanjem proizvoda koji sadrže šećer. Stoga se bolesniku koji ima šećernu bolest preporučuje da sa sobom uvijek nosi proizvode koji sadrže šećer.

Teške epizode hipoglikemije, u kojima bolesnik ostane bez svijesti, mogu se liječiti glukagonom (0,5 do 1 mg) koji intramuskularno ili supkutano daje osoba upoznata s načinom primjene, ili glukozom koju intravenski daje zdravstveni djelatnik. Ako bolesnik ne reagira na glukagon 10 do 15 minuta nakon primjene, mora se intravenski primijeniti glukoza.

Kako bi se spriječilo ponavljanje hipoglikemije, po povratku svijesti u bolesnika se preporučuje peroralna primjena ugljikohidrata.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Lijekovi za liječenje šećerne bolesti: inzulini i analozi za injiciranje brzog djelovanja, inzulin (humani). ATK oznaka: A10AB01.

Mehanizam djelovanja i farmakodinamički učinci

Učinak inzulina na snižavanje razine glukoze u krvi posljedica je olakšanog ulaska glukoze nakon vezanja inzulina na receptore na mišićnim i masnim stanicama te istovremene inhibicije otpuštanja glukoze iz jetre.

Kliničko ispitivanje provedeno u jednoj jedinici intenzivnog liječenja u kojoj se liječila hiperglikemija

(razina glukoze u krvi iznad 10 mmol/l) u 204 bolesnika sa šećernom bolešću i 1344 bolesnika koji nisu bolovali od šećerne bolesti podvrgnutih velikom kirurškom zahvatu pokazalo je da je normoglikemija (razina glukoze u krvi 4,4–6,1 mmol/l) postignuta intravenskom primjenom lijeka Actrapid smanjila smrtnost za 42% (8% naspram 4,6%).

Actrapid je brzodjelujući inzulin.

Počinje djelovati unutar ½ sata, maksimalni učinak postiže se unutar 1,5–3,5 sata, dok ukupno trajanje djelovanja iznosi približno 7–8 sati.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Poluvijek inzulina u krvotoku iznosi nekoliko minuta. Stoga je profil djelovanja inzulinskog pripravka u vremenu određen isključivo njegovim apsorpcijskim karakteristikama.

Na ovaj proces utječe nekoliko faktora (primjerice, doza inzulina, put i mjesto injiciranja, debljina potkožnog masnog tkiva, tip šećerne bolesti). Na farmakokinetička svojstva inzulinskih pripravaka stoga utječu znatne intraindividualne i interindividualne varijacije.

Apsorpcija

Maksimalna koncentracija u plazmi postiže se unutar 1,5–2,5 sata nakon supkutane primjene.

Distribucija

Nije opaženo znatnije vezanje za proteine u plazmi, osim za inzulinska protutijela u cirkulaciji (ako su prisutna).

Metabolizam

Opisano je da se humani inzulin razgrađuje inzulinskom proteazom ili enzimima koji razgrađuju inzulin, a možda i proteinskom disulfid-izomerazom. Predložena su brojna mjesta cijepanja (hidrolize) molekule humanog inzulina; niti jedan od metabolita nastalih nakon cijepanja nije aktivan.

Eliminacija

Terminalni poluvijek određen je brzinom apsorpcije iz potkožnog tkiva. Terminalni poluvijek (t½) je, dakle, prije mjera apsorpcije, a ne same eliminacije inzulina iz plazme (inzulin u cirkulaciji ima t½ od nekoliko minuta). Ispitivanja su pokazala da t½ iznosi približno 2–5 sati.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetički profil lijeka Actrapid ispitan je u malog broja (n=18) djece (u dobi od 6–12 godina) i adolescenata (u dobi od 13–17 godina) sa šećernom bolešću. Podaci su ograničeni, ali upućuju na to da bi farmakokinetički profil u djece i adolescenata mogao biti sličan onomu u odraslih. Ipak, zabilježene su razlike između dobnih skupina s obzirom na Cmax, što naglašava važnost individualne titracije doze.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenosti te reproduktivne i razvojne toksičnosti.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Cinkov klorid

Glicerol

Metakrezol

Natrijev hidroksid (za podešavanje pH)

Kloridna kiselina (za podešavanje pH)

Voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Inzulinski pripravci se smiju dodavati samo onim sastojcima za koje se zna da su im kompatibilni. Lijekovi koji se dodaju otopini inzulina mogu izazvati razgradnju inzulina, primjerice ako lijek sadrži tiole ili sulfite.

6.3 Rok valjanosti

Prije otvaranja: 30 mjeseci.

Tijekom uporabe ili kad se lijek nosi kao rezervni: lijek se može čuvati najviše 6 tjedana. Čuvati na temperaturi ispod 25°C.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Prije otvaranja: čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C). Ne zamrzavati.

Tijekom uporabe ili kad se lijek nosi kao rezervni: čuvati na temperaturi ispod 25°C. Ne odlagati u hladnjak niti zamrzavati.

Bočicu čuvati u vanjskoj kutiji radi zaštite od svjetlosti.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Bočica (staklo tipa 1) zatvorena pločicom (brombutilna/poliizoprenska guma) i zaštitnim plastičnim zatvaračem s evidencijom otvaranja sadrži 10 ml otopine.

Veličine pakiranja: 1 ili 5 bočica od 10 ml ili višestruko pakiranje od 5 pakiranja s bočicama 1 x 10 ml.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Igle i štrcaljke ne smiju se dijeliti s drugim osobama.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti ako primijetite da otopina nije bistra, bezbojna i vodena.

Actrapid koji je bio zamrznut ne smije se primijeniti.

Bolesniku treba savjetovati da nakon svakog injiciranja iglu i štrcaljku zbrine.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Novo Nordisk A/S

Novo Allé

DK-2880 Bagsværd

Danska

8. BROJEVI ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/02/230/003

EU/1/02/230/004

EU/1/02/230/017

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 7. listopada 2002.

Datum posljednje obnove: 18. rujna 2007.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Actrapid Penfill 100 internacionalnih jedinica/ml otopina za injekciju u ulošku.

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

1 uložak sadrži 3 ml što odgovara 300 internacionalnih jedinica. 1 ml otopine sadrži 100 internacionalnih jedinica humanog inzulina* (što odgovara 3,5 mg).

*Humani inzulin proizveden je u Saccharomyces cerevisiae tehnologijom rekombinantne DNK.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom:

Actrapid sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi tj. Actrapid sadrži zanemarive količine natrija.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju.

Otopina je bistra, bezbojna i vodena.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Actrapid je indiciran za liječenje šećerne bolesti.

4.2 Doziranje i način primjene

Doziranje

Jakost humanog inzulina izražava se u internacionalnim jedinicama.

Doziranje lijeka Actrapid individualno je i određuje se u skladu s potrebama bolesnika. Može se primjenjivati sam ili u kombinaciji sa srednjedugodjelujućim ili dugodjelujućim inzulinom prije obroka ili međuobroka.

Individualna potreba za inzulinom obično se kreće u rasponu između 0,3 i 1,0 internacionalnih jedinica/kg/dan.

Prilagodba doze može biti potrebna ako bolesnik pojača tjelesnu aktivnost, promijeni uobičajenu prehranu ili tijekom popratne bolesti.

Posebne populacije

Stariji (≥ 65 godina)

Actrapid se može koristiti u starijih bolesnika.

U starijih bolesnika treba pojačano pratiti razine glukoze te individualno prilagoditi dozu inzulina.

Oštećenje bubrega i jetre

Oštećenje bubrega ili jetre može umanjiti bolesnikovu potrebu za inzulinom.

U bolesnika s oštećenjem bubrega ili jetre treba pojačano pratiti razine glukoze te individualno prilagoditi dozu humanog inzulina.

Pedijatrijska populacija

Actrapid se može koristiti u djece i adolescenata.

Prijelaz s drugih inzulinskih pripravaka

Pri prijelazu s drugih inzulinskih pripravaka možda će biti potrebno prilagoditi dozu lijeka Actrapid i dozu bazalnog inzulina.

Tijekom prijelaza i u prvim tjednima nakon toga preporučuje se pomno pratiti razine glukoze (vidjeti dio 4.4).

Način primjene

Actrapid je brzodjelujući humani inzulin i može se koristiti u kombinaciji sa srednjedugodjelujućim ili dugodjelujućim inzulinskim pripravcima.

Actrapid se primjenjuje supkutanom injekcijom u trbušnu stijenku, bedro, glutealno ili deltoidno područje. Injekcija u podignut nabor kože umanjuje rizik od nehotične intramuskularne injekcije. Iglu treba zadržati pod kožom najmanje 6 sekundi kako bi se osiguralo da je primijenjena cjelokupna doza. Mjesta injiciranja unutar istog područja treba stalno mijenjati kako bi se umanjio rizik od lipodistrofije. Supkutano injiciranje u trbušnu stijenku osigurava bržu apsorpciju nego druga mjesta injiciranja. Trajanje djelovanja varirat će ovisno o dozi, mjestu injiciranja, protoku krvi, temperaturi i razini tjelesne aktivnosti.

Unutar 30 minuta nakon injekcije treba uslijediti obrok ili međuobrok koji sadrži ugljikohidrate.

Zbog opasnosti od precipitacije u kateterima pumpe, Actrapid se ne smije koristiti u inzulinskim pumpama za kontinuiranu supkutanu infuziju inzulina.

Primjena pomagalima za primjenu inzulina

Actrapid Penfill je namijenjen uporabi s pomagalima za primjenu inzulina proizvođača Novo Nordisk i iglama NovoFine ili NovoTwist.

Uz Actrapid Penfill priložena je Uputa o lijeku s detaljnim naputcima za primjenu koje treba slijediti.

Intravenska primjena

Ako je potrebno, Actrapid se može primijeniti i intravenski. To trebaju činiti zdravstveni djelatnici.

Za intravensku primjenu, infuzijski sustavi s lijekom Actrapid u koncentraciji od 0,05 internacionalnih jedinica/ml do 1,0 internacionalnih jedinica/ml humanog inzulina u infuzijskoj otopini 0,9% natrijeva klorida, 5% dekstroze i 10% dekstroze uključujući 40 mmol/l kalijeva klorida, u polipropilenskim infuzijskim vrećicama, stabilni su 24 sata na sobnoj temperaturi. Iako je stabilan tijekom vremena, određena količina inzulina inicijalno će se adsorbirati na materijal infuzijske vrećice. Tijekom infuzije inzulina nužno je praćenje razine glukoze u krvi.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Prije putovanja u druge vremenske zone bolesnik treba potražiti savjet liječnika jer to može značiti da će bolesnik morati uzimati inzulin i obroke u druga doba dana.

Hiperglikemija

Neodgovarajuće doziranje ili prekid liječenja, posebice u šećernoj bolesti tipa 1, mogu dovesti do hiperglikemije i dijabetičke ketoacidoze. Obično se prvi simptomi hiperglikemije javljaju postupno tijekom nekoliko sati ili dana, a uključuju: žeđ, učestalo mokrenje, mučninu, povraćanje, omamljenost, crvenu suhu kožu, suha usta, gubitak teka kao i acetonski zadah. U šećernoj bolesti tipa 1 neliječena hiperglikemija u konačnici vodi u dijabetičku ketoacidozu, koja može biti smrtonosna.

Hipoglikemija

Izostavljanje obroka ili neplanirana naporna tjelovježba mogu dovesti do hipoglikemije.

Hipoglikemija može nastupiti ako je doza inzulina prevelika u odnosu na potrebu za inzulinom. U slučaju hipoglikemije ili sumnje na hipoglikemiju Actrapid se ne smije injicirati. Nakon što u bolesnika dođe do stabilizacije glikemije treba razmotriti prilagodbu doze (vidjeti dijelove 4.8 i 4.9).

U bolesnika u kojih je znatno poboljšana regulacija glikemije, primjerice intenziviranjem inzulinske terapije, mogu se promijeniti uobičajeni upozoravajući simptomi hipoglikemije te ih o tome treba primjereno savjetovati. U osoba koje dugo boluju od šećerne bolesti uobičajeni upozoravajući simptomi hipoglikemije mogu nestati.

Popratne bolesti, posebice infekcije i stanja praćena vrućicom, obično povećavaju bolesnikovu potrebu za inzulinom. Popratne bolesti bubrega, jetre ili one koje zahvaćaju nadbubrežnu žlijezdu, hipofizu ili štitnjaču mogu uvjetovati promjenu doze inzulina.

Kad bolesnici prelaze s jedne vrste inzulinskog pripravka na drugu, rani upozoravajući simptomi hipoglikemije mogu se promijeniti ili postati manje izraženi nego tijekom liječenja s prethodnom vrstom inzulina.

Prijelaz s drugih inzulinskih pripravaka

Prebacivanje bolesnika na drugu vrstu ili inzulin drugog proizvođača treba provesti pod strogim medicinskim nadzorom. Promjene u jačini, nazivu inzulina (proizvođač), vrsti, podrijetlu (životinjski inzulin, humani inzulin ili inzulinski analog) i/ili načinu proizvodnje (rekombinantna DNK u odnosu na inzulin životinjskog podrijetla) mogu rezultirati potrebom za promjenom doze. Bolesnicima koji su prešli na Actrapid s druge vrste inzulina možda će biti potreban veći broj injekcija dnevno ili različita doza nego kod primjene njihovih uobičajenih inzulinskih pripravaka. Ako je prilagodba potrebna, može se provesti već pri prvoj dozi ili tijekom prvih nekoliko tjedana ili mjeseci.

Reakcije na mjestu injiciranja

Kao i kod svake inzulinske terapije, na mjestu injiciranja mogu se pojaviti reakcije kao što su bol, crvenilo, koprivnjača, upala, modrice, oticanje i svrbež. Neprestano mijenjanje mjesta injiciranja unutar određenog područja smanjuje rizik za razvoj takvih reakcija. Reakcije obično nestaju nakon nekoliko dana ili tjedana. Zbog reakcija na mjestu injiciranja rijetko će biti potrebno prekinuti liječenje lijekom Actrapid.

Kombinacija lijeka Actrapid s pioglitazonom

Zabilježeni su slučajevi zatajivanja srca kod primjene pioglitazona u kombinaciji s inzulinom, osobito u bolesnika koji su imali rizične faktore za razvoj zatajivanja srca. Ovo treba imati na umu ako se razmatra liječenje kombinacijom pioglitazona i lijeka Actrapid. U slučaju primjene ove kombinacije, u bolesnika treba pratiti znakove i simptome zatajivanja srca, porasta tjelesne težine i edema. Liječenje pioglitazonom treba prekinuti ako dođe do bilo kakvog pogoršanja srčanih simptoma.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Poznato je da niz lijekova stupa u interakciju s metabolizmom glukoze.

Sljedeće tvari mogu smanjiti bolesnikovu potrebu za inzulinom:

oralni antidijabetici, inhibitori monoamino-oksidaze (MAO inhibitori), beta-blokatori, inhibitori angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE inhibitori), salicilati, anabolički steroidi i sulfonamidi.

Sljedeće tvari mogu povećati bolesnikovu potrebu za inzulinom:

oralni kontraceptivi, tiazidi, glukokortikoidi, hormoni štitnjače, simpatomimetici, hormon rasta i danazol.

Beta-blokatori mogu prikriti simptome hipoglikemije.

Oktreotid/lanreotid mogu ili smanjiti ili povećati potrebu za inzulinom.

Alkohol može pojačati ili smanjiti hipoglikemijski učinak inzulina.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema ograničenja za liječenje šećerne bolesti inzulinom tijekom trudnoće jer inzulin ne prelazi placentalnu barijeru.

I hipoglikemija i hiperglikemija koje mogu nastupiti kod nedovoljno regulirane terapije šećerne bolesti povećavaju rizik od malformacija i smrti in utero. Tijekom cijele trudnoće, kao i pri planiranju trudnoće, preporučuje se pojačano praćenje regulacije glikemije te nadzor trudnica sa šećernom bolešću. Potrebe za inzulinom obično se smanjuju tijekom prvog tromjesečja, a postupno povećavaju u drugom i trećem tromjesečju trudnoće. Nakon poroda potrebe za inzulinom obično se brzo vraćaju na vrijednosti prije trudnoće.

Dojenje

Nema ograničenja za liječenje lijekom Actrapid tijekom dojenja. Liječenje dojilje inzulinom nije rizično za dijete. Međutim, možda će biti potrebno prilagoditi dozu lijeka Actrapid.

Plodnost

Ispitivanja reprodukcije na životinjama nisu otkrila štetne učinke humanog inzulina na plodnost.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Bolesnikova sposobnost koncentracije i reagiranja može biti smanjena kao posljedica hipoglikemije. To može predstavljati rizik u situacijama u kojima su takve sposobnosti posebno važne (primjerice, vožnja automobila ili rukovanje strojevima).

Bolesnicima treba savjetovati da poduzmu mjere kako bi izbjegli hipoglikemiju tijekom vožnje. To je osobito važno u osoba u kojih su upozoravajući simptomi hipoglikemije slabije izraženi ili izostaju te u osoba s čestim epizodama hipoglikemije. U takvim slučajevima treba procijeniti je li preporučljivo upravljati vozilom.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće prijavljivana nuspojava tijekom liječenja je hipoglikemija. Učestalost hipoglikemija varira ovisno o populaciji bolesnika, shemi doziranja i stupnju regulacije glikemije, molimo vidjeti Opis odabranih nuspojava u nastavku.

Na početku inzulinske terapije mogu se javiti refrakcijske anomalije, edem i reakcije na mjestu injiciranja (bol, crvenilo, koprivnjača, upala, modrice, oticanje i svrbež na mjestu injiciranja). Te su reakcije obično prolazne naravi. Naglo poboljšanje regulacije glikemije može biti povezano s akutnom bolnom neuropatijom, što je obično prolazno. Intenziviranje terapije inzulinom s naglim poboljšanjem regulacije glikemije može biti povezano s privremenim pogoršanjem dijabetičke retinopatije, dok dugoročno poboljšanje regulacije glikemije smanjuje rizik napredovanja dijabetičke retinopatije.

Tablični prikaz nuspojava

Dolje navedene nuspojave temelje se na podacima iz kliničkih ispitivanja i prikazane su prema MedDRA učestalosti i klasifikaciji organskih sustava. Za učestalost pojavljivanja korištena je sljedeća kategorizacija: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti na temelju dostupnih podataka).

Poremećaji imunološkog

Manje često - urtikarija, osip

sustava

 

 

Vrlo rijetko - anafilaktičke reakcije*

 

 

Poremećaji metabolizma i

Vrlo često - hipoglikemija*

prehrane

 

 

 

Poremećaji živčanog sustava

Manje često - periferna neuropatija (bolna neuropatija)

 

 

Poremećaji oka

Manje često - poremećaji refrakcije

 

 

 

Vrlo rijetko - dijabetička retinopatija

 

 

Poremećaji kože i potkožnog

Manje često - lipodistrofija*

tkiva

 

 

 

Opći poremećaji i reakcije na

Manje često - reakcije na mjestu injiciranja

mjestu primjene

 

 

Manje često - edem

 

 

*vidjeti Opis odabranih nuspojava

 

Opis odabranih nuspojava

Anafilaktičke reakcije

Generalizirane reakcije preosjetljivosti (uključujući generalizirani kožni osip, svrbež, znojenje, gastrointestinalne poremećaje, angioneurotski edem, poteškoće s disanjem, palpitacije i pad krvnog tlaka) javljaju se vrlo rijetko, ali mogu biti opasne po život.

Hipoglikemija

Hipoglikemija je najčešće prijavljivana nuspojava. Može nastupiti ako je primijenjena prevelika doza inzulina u odnosu na potrebu za inzulinom. Teška hipoglikemija može dovesti do gubitka svijesti i/ili konvulzija te može izazvati privremeno ili trajno oštećenje funkcije mozga pa čak i smrt. Simptomi hipoglikemije obično se javljaju naglo, a mogu uključivati: hladan znoj, hladnu blijedu kožu, umor, nervozu ili tremor, anksioznost, neuobičajen umor ili slabost, konfuziju, poteškoće s koncentracijom, omamljenost, izrazitu glad, promjene vida, glavobolju, mučninu i palpitacije.

U kliničkim ispitivanjima učestalost hipoglikemija varirala je ovisno o populaciji bolesnika, shemi doziranja i stupnju regulacije glikemije.

Lipodistrofija

Na mjestu injiciranja može doći do lipodistrofije (uključujući lipohipertrofiju i lipoatrofiju). Neprestano mijenjanje mjesta injiciranja unutar određenog područja smanjuje rizik za razvoj takvih reakcija.

Pedijatrijska populacija

Na temelju podataka dobivenih nakon stavljanja lijeka na tržište i iz kliničkih ispitivanja, učestalost, vrsta i težina nuspojava opaženih u pedijatrijskoj populaciji ne upućuju na bilo kakve razlike u odnosu na šire iskustvo u općoj populaciji.

Ostale posebne populacije

Na temelju podataka dobivenih nakon stavljanja lijeka na tržište i iz kliničkih ispitivanja, učestalost, vrsta i težina nuspojava opaženih u starijih bolesnika i bolesnika s oštećenjem bubrega ili jetre ne upućuju na bilo kakve razlike u odnosu na šire iskustvo u općoj populaciji.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Specifično predoziranje inzulinom nije moguće definirati; međutim, ako se primijene doze koje su prevelike u odnosu na bolesnikovu potrebu, može se razviti hipoglikemija u nekoliko različitih stadija:

Blage epizode hipoglikemije mogu se liječiti peroralnom primjenom glukoze ili uzimanjem proizvoda koji sadrže šećer. Stoga se bolesniku koji ima šećernu bolest preporučuje da sa sobom uvijek nosi proizvode koji sadrže šećer.

Teške epizode hipoglikemije, u kojima bolesnik ostane bez svijesti, mogu se liječiti glukagonom (0,5 do 1 mg) koji intramuskularno ili supkutano daje osoba upoznata s načinom primjene, ili glukozom koju intravenski daje zdravstveni djelatnik. Ako bolesnik ne reagira na glukagon 10 do 15 minuta nakon primjene, mora se intravenski primijeniti glukoza.

Kako bi se spriječilo ponavljanje hipoglikemije, po povratku svijesti u bolesnika se preporučuje peroralna primjena ugljikohidrata.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Lijekovi za liječenje šećerne bolesti: inzulini i analozi za injiciranje brzog djelovanja, inzulin (humani). ATK oznaka: A10AB01.

Mehanizam djelovanja i farmakodinamički učinci

Učinak inzulina na snižavanje razine glukoze u krvi posljedica je olakšanog ulaska glukoze nakon vezanja inzulina na receptore na mišićnim i masnim stanicama te istovremene inhibicije otpuštanja glukoze iz jetre.

Kliničko ispitivanje provedeno u jednoj jedinici intenzivnog liječenja u kojoj se liječila hiperglikemija

(razina glukoze u krvi iznad 10 mmol/l) u 204 bolesnika sa šećernom bolešću i 1344 bolesnika koji

nisu bolovali od šećerne bolesti podvrgnutih velikom kirurškom zahvatu pokazalo je da je normoglikemija (razina glukoze u krvi 4,4–6,1 mmol/l) postignuta intravenskom primjenom lijeka Actrapid smanjila smrtnost za 42% (8% naspram 4,6%).

Actrapid je brzodjelujući inzulin.

Počinje djelovati unutar ½ sata, maksimalni učinak postiže se unutar 1,5–3,5 sata, dok ukupno trajanje djelovanja iznosi približno 7–8 sati.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Poluvijek inzulina u krvotoku iznosi nekoliko minuta. Stoga je profil djelovanja inzulinskog pripravka u vremenu određen isključivo njegovim apsorpcijskim karakteristikama.

Na ovaj proces utječe nekoliko faktora (primjerice, doza inzulina, put i mjesto injiciranja, debljina potkožnog masnog tkiva, tip šećerne bolesti). Na farmakokinetička svojstva inzulinskih pripravaka stoga utječu znatne intraindividualne i interindividualne varijacije.

Apsorpcija

Maksimalna koncentracija u plazmi postiže se unutar 1,5–2,5 sata nakon supkutane primjene.

Distribucija

Nije opaženo znatnije vezanje za proteine u plazmi, osim za inzulinska protutijela u cirkulaciji (ako su prisutna).

Metabolizam

Opisano je da se humani inzulin razgrađuje inzulinskom proteazom ili enzimima koji razgrađuju inzulin, a možda i proteinskom disulfid-izomerazom. Predložena su brojna mjesta cijepanja (hidrolize) molekule humanog inzulina; niti jedan od metabolita nastalih nakon cijepanja nije aktivan.

Eliminacija

Terminalni poluvijek određen je brzinom apsorpcije iz potkožnog tkiva. Terminalni poluvijek (t½) je, dakle, prije mjera apsorpcije, a ne same eliminacije inzulina iz plazme (inzulin u cirkulaciji ima t½ od nekoliko minuta). Ispitivanja su pokazala da t½ iznosi približno 2–5 sati.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetički profil lijeka Actrapid ispitan je u malog broja (n=18) djece (u dobi od 6–12 godina) i adolescenata (u dobi od 13–17 godina) sa šećernom bolešću. Podaci su ograničeni, ali upućuju na to da bi farmakokinetički profil u djece i adolescenata mogao biti sličan onomu u odraslih. Ipak, zabilježene su razlike između dobnih skupina s obzirom na Cmax, što naglašava važnost individualne titracije doze.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenosti te reproduktivne i razvojne toksičnosti.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Cinkov klorid

Glicerol

Metakrezol

Natrijev hidroksid (za podešavanje pH)

Kloridna kiselina (za podešavanje pH)

Voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Inzulinski pripravci se smiju dodavati samo onim sastojcima za koje se zna da su im kompatibilni. Lijekovi koji se dodaju otopini inzulina mogu izazvati razgradnju inzulina, primjerice ako lijek sadrži tiole ili sulfite.

6.3 Rok valjanosti

Prije otvaranja: 30 mjeseci.

Tijekom uporabe ili kad se lijek nosi kao rezervni: lijek se može čuvati najviše 6 tjedana. Čuvati na temperaturi ispod 30°C.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Prije otvaranja: čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C). Ne zamrzavati.

Tijekom uporabe ili kad se lijek nosi kao rezervni: čuvati na temperaturi ispod 30°C. Ne odlagati u hladnjak niti zamrzavati.

Uložak čuvati u vanjskoj kutiji radi zaštite od svjetlosti.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Uložak (staklo tipa 1) s klipom (brombutil) i zatvaračem (brombutilna/poliizoprenska guma) sadrži 3 ml otopine.

Veličine pakiranja: 1, 5 i 10 uložaka. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Igle i Actrapid Penfill ne smiju se dijeliti s drugim osobama. Uložak se ne smije ponovno puniti.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti ako primijetite da otopina nije bistra, bezbojna i vodena.

Actrapid koji je bio zamrznut ne smije se primijeniti.

Bolesniku treba savjetovati da nakon svakog injiciranja iglu zbrine.

U slučaju hitnosti u osoba koje koriste Actrapid (hospitalizacija ili kvar inzulinske brizgalice), Actrapid se može izvući iz uloška pomoću inzulinske štrcaljke od 100 U.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Novo Nordisk A/S

Novo Allé

DK-2880 Bagsværd

Danska

8. BROJEVI ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/02/230/005

EU/1/02/230/006

EU/1/02/230/007

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 7. listopada 2002.

Datum posljednje obnove: 18. rujna 2007.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Actrapid InnoLet 100 internacionalnih jedinica/ml otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici.

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

1 napunjena brizgalica sadrži 3 ml što odgovara 300 internacionalnih jedinica. 1 ml otopine sadrži 100 internacionalnih jedinica humanog inzulina* (što odgovara 3,5 mg).

*Humani inzulin proizveden je u Saccharomyces cerevisiae tehnologijom rekombinantne DNK.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom:

Actrapid sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi tj. Actrapid sadrži zanemarive količine natrija.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju.

Otopina je bistra, bezbojna i vodena.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Actrapid je indiciran za liječenje šećerne bolesti.

4.2 Doziranje i način primjene

Doziranje

Jakost humanog inzulina izražava se u internacionalnim jedinicama.

Doziranje lijeka Actrapid individualno je i određuje se u skladu s potrebama bolesnika. Može se primjenjivati sam ili u kombinaciji sa srednjedugodjelujućim ili dugodjelujućim inzulinom prije obroka ili međuobroka.

Individualna potreba za inzulinom obično se kreće u rasponu između 0,3 i 1,0 internacionalnih jedinica/kg/dan.

Prilagodba doze može biti potrebna ako bolesnik pojača tjelesnu aktivnost, promijeni uobičajenu prehranu ili tijekom popratne bolesti.

Posebne populacije

Stariji (≥ 65 godina)

Actrapid se može koristiti u starijih bolesnika.

U starijih bolesnika treba pojačano pratiti razine glukoze te individualno prilagoditi dozu inzulina.

Oštećenje bubrega i jetre

Oštećenje bubrega ili jetre može umanjiti bolesnikovu potrebu za inzulinom.

U bolesnika s oštećenjem bubrega ili jetre treba pojačano pratiti razine glukoze te individualno prilagoditi dozu humanog inzulina.

Pedijatrijska populacija

Actrapid se može koristiti u djece i adolescenata.

Prijelaz s drugih inzulinskih pripravaka

Pri prijelazu s drugih inzulinskih pripravaka možda će biti potrebno prilagoditi dozu lijeka Actrapid i dozu bazalnog inzulina.

Tijekom prijelaza i u prvim tjednima nakon toga preporučuje se pomno pratiti razine glukoze (vidjeti dio 4.4).

Način primjene

Actrapid je brzodjelujući humani inzulin i može se koristiti u kombinaciji sa srednjedugodjelujućim ili dugodjelujućim inzulinskim pripravcima.

Actrapid se primjenjuje supkutanom injekcijom u trbušnu stijenku, bedro, glutealno ili deltoidno područje. Injekcija u podignut nabor kože umanjuje rizik od nehotične intramuskularne injekcije. Iglu treba zadržati pod kožom najmanje 6 sekundi kako bi se osiguralo da je primijenjena cjelokupna doza. Mjesta injiciranja unutar istog područja treba stalno mijenjati kako bi se umanjio rizik od lipodistrofije. Supkutano injiciranje u trbušnu stijenku osigurava bržu apsorpciju nego druga mjesta injiciranja. Trajanje djelovanja varirat će ovisno o dozi, mjestu injiciranja, protoku krvi, temperaturi i razini tjelesne aktivnosti.

Unutar 30 minuta nakon injekcije treba uslijediti obrok ili međuobrok koji sadrži ugljikohidrate.

Zbog opasnosti od precipitacije u kateterima pumpe, Actrapid se ne smije koristiti u inzulinskim pumpama za kontinuiranu supkutanu infuziju inzulina.

Primjena InnoLet brizgalicom

Actrapid InnoLet je napunjena brizgalica namijenjena uporabi s jednokratnim iglama NovoFine ili NovoTwist duljine do 8 mm. Odmjeravanjem po 1 jedinicu, InnoLet brizgalicom mogu se odmjeriti doze u rasponu od 1-50 jedinica.

Uz Actrapid InnoLet priložena je Uputa o lijeku s detaljnim naputcima za primjenu koje treba slijediti.

Intravenska primjena

Ako je potrebno, Actrapid se može primijeniti i intravenski. To trebaju činiti zdravstveni djelatnici.

Za intravensku primjenu, infuzijski sustavi s lijekom Actrapid u koncentraciji od 0,05 internacionalnih jedinica/ml do 1,0 internacionalnih jedinica/ml humanog inzulina u infuzijskoj otopini 0,9% natrijeva klorida, 5% dekstroze i 10% dekstroze uključujući 40 mmol/l kalijeva klorida, u polipropilenskim infuzijskim vrećicama, stabilni su 24 sata na sobnoj temperaturi. Iako je stabilan tijekom vremena, određena količina inzulina inicijalno će se adsorbirati na materijal infuzijske vrećice. Tijekom infuzije inzulina nužno je praćenje razine glukoze u krvi.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Prije putovanja u druge vremenske zone bolesnik treba potražiti savjet liječnika jer to može značiti da će bolesnik morati uzimati inzulin i obroke u druga doba dana.

Hiperglikemija

Neodgovarajuće doziranje ili prekid liječenja, posebice u šećernoj bolesti tipa 1, mogu dovesti do hiperglikemije i dijabetičke ketoacidoze. Obično se prvi simptomi hiperglikemije javljaju postupno tijekom nekoliko sati ili dana, a uključuju: žeđ, učestalo mokrenje, mučninu, povraćanje, omamljenost, crvenu suhu kožu, suha usta, gubitak teka kao i acetonski zadah. U šećernoj bolesti tipa 1 neliječena hiperglikemija u konačnici vodi u dijabetičku ketoacidozu, koja može biti smrtonosna.

Hipoglikemija

Izostavljanje obroka ili neplanirana naporna tjelovježba mogu dovesti do hipoglikemije.

Hipoglikemija može nastupiti ako je doza inzulina prevelika u odnosu na potrebu za inzulinom. U slučaju hipoglikemije ili sumnje na hipoglikemiju Actrapid se ne smije injicirati. Nakon što u bolesnika dođe do stabilizacije glikemije treba razmotriti prilagodbu doze (vidjeti dijelove 4.8 i 4.9).

U bolesnika u kojih je znatno poboljšana regulacija glikemije, primjerice intenziviranjem inzulinske terapije, mogu se promijeniti uobičajeni upozoravajući simptomi hipoglikemije te ih o tome treba primjereno savjetovati. U osoba koje dugo boluju od šećerne bolesti uobičajeni upozoravajući simptomi hipoglikemije mogu nestati.

Popratne bolesti, posebice infekcije i stanja praćena vrućicom, obično povećavaju bolesnikovu potrebu za inzulinom. Popratne bolesti bubrega, jetre ili one koje zahvaćaju nadbubrežnu žlijezdu, hipofizu ili štitnjaču mogu uvjetovati promjenu doze inzulina.

Kad bolesnici prelaze s jedne vrste inzulinskog pripravka na drugu, rani upozoravajući simptomi hipoglikemije mogu se promijeniti ili postati manje izraženi nego tijekom liječenja s prethodnom vrstom inzulina.

Prijelaz s drugih inzulinskih pripravaka

Prebacivanje bolesnika na drugu vrstu ili inzulin drugog proizvođača treba provesti pod strogim medicinskim nadzorom. Promjene u jačini, nazivu inzulina (proizvođač), vrsti, podrijetlu (životinjski inzulin, humani inzulin ili inzulinski analog) i/ili načinu proizvodnje (rekombinantna DNK u odnosu na inzulin životinjskog podrijetla) mogu rezultirati potrebom za promjenom doze. Bolesnicima koji su prešli na Actrapid s druge vrste inzulina možda će biti potreban veći broj injekcija dnevno ili različita doza nego kod primjene njihovih uobičajenih inzulinskih pripravaka. Ako je prilagodba potrebna, može se provesti već pri prvoj dozi ili tijekom prvih nekoliko tjedana ili mjeseci.

Reakcije na mjestu injiciranja

Kao i kod svake inzulinske terapije, na mjestu injiciranja mogu se pojaviti reakcije kao što su bol, crvenilo, koprivnjača, upala, modrice, oticanje i svrbež. Neprestano mijenjanje mjesta injiciranja unutar određenog područja smanjuje rizik za razvoj takvih reakcija. Reakcije obično nestaju nakon nekoliko dana ili tjedana. Zbog reakcija na mjestu injiciranja rijetko će biti potrebno prekinuti liječenje lijekom Actrapid.

Kombinacija lijeka Actrapid s pioglitazonom

Zabilježeni su slučajevi zatajivanja srca kod primjene pioglitazona u kombinaciji s inzulinom, osobito u bolesnika koji su imali rizične faktore za razvoj zatajivanja srca. Ovo treba imati na umu ako se razmatra liječenje kombinacijom pioglitazona i lijeka Actrapid. U slučaju primjene ove kombinacije, u

bolesnika treba pratiti znakove i simptome zatajivanja srca, porasta tjelesne težine i edema. Liječenje pioglitazonom treba prekinuti ako dođe do bilo kakvog pogoršanja srčanih simptoma.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Poznato je da niz lijekova stupa u interakciju s metabolizmom glukoze.

Sljedeće tvari mogu smanjiti bolesnikovu potrebu za inzulinom:

oralni antidijabetici, inhibitori monoamino-oksidaze (MAO inhibitori), beta-blokatori, inhibitori angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE inhibitori), salicilati, anabolički steroidi i sulfonamidi.

Sljedeće tvari mogu povećati bolesnikovu potrebu za inzulinom:

oralni kontraceptivi, tiazidi, glukokortikoidi, hormoni štitnjače, simpatomimetici, hormon rasta i danazol.

Beta-blokatori mogu prikriti simptome hipoglikemije.

Oktreotid/lanreotid mogu ili smanjiti ili povećati potrebu za inzulinom.

Alkohol može pojačati ili smanjiti hipoglikemijski učinak inzulina.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema ograničenja za liječenje šećerne bolesti inzulinom tijekom trudnoće jer inzulin ne prelazi placentalnu barijeru.

I hipoglikemija i hiperglikemija koje mogu nastupiti kod nedovoljno regulirane terapije šećerne bolesti povećavaju rizik od malformacija i smrti in utero. Tijekom cijele trudnoće, kao i pri planiranju trudnoće, preporučuje se pojačano praćenje regulacije glikemije te nadzor trudnica sa šećernom bolešću. Potrebe za inzulinom obično se smanjuju tijekom prvog tromjesečja, a postupno povećavaju u drugom i trećem tromjesečju trudnoće. Nakon poroda potrebe za inzulinom obično se brzo vraćaju na vrijednosti prije trudnoće.

Dojenje

Nema ograničenja za liječenje lijekom Actrapid tijekom dojenja. Liječenje dojilje inzulinom nije rizično za dijete. Međutim, možda će biti potrebno prilagoditi dozu lijeka Actrapid.

Plodnost

Ispitivanja reprodukcije na životinjama nisu otkrila štetne učinke humanog inzulina na plodnost.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Bolesnikova sposobnost koncentracije i reagiranja može biti smanjena kao posljedica hipoglikemije. To može predstavljati rizik u situacijama u kojima su takve sposobnosti posebno važne (primjerice, vožnja automobila ili rukovanje strojevima).

Bolesnicima treba savjetovati da poduzmu mjere kako bi izbjegli hipoglikemiju tijekom vožnje. To je osobito važno u osoba u kojih su upozoravajući simptomi hipoglikemije slabije izraženi ili izostaju te u osoba s čestim epizodama hipoglikemije. U takvim slučajevima treba procijeniti je li preporučljivo upravljati vozilom.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće prijavljivana nuspojava tijekom liječenja je hipoglikemija. Učestalost hipoglikemija varira ovisno o populaciji bolesnika, shemi doziranja i stupnju regulacije glikemije, molimo vidjeti Opis odabranih nuspojava u nastavku.

Na početku inzulinske terapije mogu se javiti refrakcijske anomalije, edem i reakcije na mjestu injiciranja (bol, crvenilo, koprivnjača, upala, modrice, oticanje i svrbež na mjestu injiciranja). Te su reakcije obično prolazne naravi. Naglo poboljšanje regulacije glikemije može biti povezano s akutnom bolnom neuropatijom, što je obično prolazno. Intenziviranje terapije inzulinom s naglim poboljšanjem regulacije glikemije može biti povezano s privremenim pogoršanjem dijabetičke retinopatije, dok dugoročno poboljšanje regulacije glikemije smanjuje rizik napredovanja dijabetičke retinopatije.

Tablični prikaz nuspojava

Dolje navedene nuspojave temelje se na podacima iz kliničkih ispitivanja i prikazane su prema MedDRA učestalosti i klasifikaciji organskih sustava. Za učestalost pojavljivanja korištena je sljedeća kategorizacija: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko

(≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti na temelju dostupnih podataka).

Poremećaji imunološkog

Manje često - urtikarija, osip

sustava

 

 

Vrlo rijetko - anafilaktičke reakcije*

 

 

Poremećaji metabolizma i

Vrlo često - hipoglikemija*

prehrane

 

 

 

Poremećaji živčanog sustava

Manje često - periferna neuropatija (bolna neuropatija)

 

 

Poremećaji oka

Manje često - poremećaji refrakcije

 

 

 

Vrlo rijetko - dijabetička retinopatija

 

 

Poremećaji kože i potkožnog

Manje često - lipodistrofija*

tkiva

 

 

 

Opći poremećaji i reakcije na

Manje često - reakcije na mjestu injiciranja

mjestu primjene

 

 

Manje često - edem

*vidjeti Opis odabranih nuspojava

Opis odabranih nuspojava

Anafilaktičke reakcije

Generalizirane reakcije preosjetljivosti (uključujući generalizirani kožni osip, svrbež, znojenje, gastrointestinalne poremećaje, angioneurotski edem, poteškoće s disanjem, palpitacije i pad krvnog tlaka) javljaju se vrlo rijetko, ali mogu biti opasne po život.

Hipoglikemija

Hipoglikemija je najčešće prijavljivana nuspojava. Može nastupiti ako je primijenjena prevelika doza inzulina u odnosu na potrebu za inzulinom. Teška hipoglikemija može dovesti do gubitka svijesti i/ili konvulzija te može izazvati privremeno ili trajno oštećenje funkcije mozga pa čak i smrt. Simptomi hipoglikemije obično se javljaju naglo, a mogu uključivati: hladan znoj, hladnu blijedu kožu, umor,

nervozu ili tremor, anksioznost, neuobičajen umor ili slabost, konfuziju, poteškoće s koncentracijom, omamljenost, izrazitu glad, promjene vida, glavobolju, mučninu i palpitacije.

U kliničkim ispitivanjima učestalost hipoglikemija varirala je ovisno o populaciji bolesnika, shemi doziranja i stupnju regulacije glikemije.

Lipodistrofija

Na mjestu injiciranja može doći do lipodistrofije (uključujući lipohipertrofiju i lipoatrofiju). Neprestano mijenjanje mjesta injiciranja unutar određenog područja smanjuje rizik za razvoj takvih reakcija.

Pedijatrijska populacija

Na temelju podataka dobivenih nakon stavljanja lijeka na tržište i iz kliničkih ispitivanja, učestalost, vrsta i težina nuspojava opaženih u pedijatrijskoj populaciji ne upućuju na bilo kakve razlike u odnosu na šire iskustvo u općoj populaciji.

Ostale posebne populacije

Na temelju podataka dobivenih nakon stavljanja lijeka na tržište i iz kliničkih ispitivanja, učestalost, vrsta i težina nuspojava opaženih u starijih bolesnika i bolesnika s oštećenjem bubrega ili jetre ne upućuju na bilo kakve razlike u odnosu na šire iskustvo u općoj populaciji.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Specifično predoziranje inzulinom nije moguće definirati; međutim, ako se primijene doze koje su prevelike u odnosu na bolesnikovu potrebu, može se razviti hipoglikemija u nekoliko različitih stadija:

Blage epizode hipoglikemije mogu se liječiti peroralnom primjenom glukoze ili uzimanjem proizvoda koji sadrže šećer. Stoga se bolesniku koji ima šećernu bolest preporučuje da sa sobom uvijek nosi proizvode koji sadrže šećer.

Teške epizode hipoglikemije, u kojima bolesnik ostane bez svijesti, mogu se liječiti glukagonom (0,5 do 1 mg) koji intramuskularno ili supkutano daje osoba upoznata s načinom primjene, ili glukozom koju intravenski daje zdravstveni djelatnik. Ako bolesnik ne reagira na glukagon 10 do 15 minuta nakon primjene, mora se intravenski primijeniti glukoza.

Kako bi se spriječilo ponavljanje hipoglikemije, po povratku svijesti u bolesnika se preporučuje peroralna primjena ugljikohidrata.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Lijekovi za liječenje šećerne bolesti: inzulini i analozi za injiciranje brzog djelovanja, inzulin (humani). ATK oznaka: A10AB01.

Mehanizam djelovanja i farmakodinamički učinci

Učinak inzulina na snižavanje razine glukoze u krvi posljedica je olakšanog ulaska glukoze nakon vezanja inzulina na receptore na mišićnim i masnim stanicama te istovremene inhibicije otpuštanja glukoze iz jetre.

Kliničko ispitivanje provedeno u jednoj jedinici intenzivnog liječenja u kojoj se liječila hiperglikemija

(razina glukoze u krvi iznad 10 mmol/l) u 204 bolesnika sa šećernom bolešću i 1344 bolesnika koji nisu bolovali od šećerne bolesti podvrgnutih velikom kirurškom zahvatu pokazalo je da je normoglikemija (razina glukoze u krvi 4,4–6,1 mmol/l) postignuta intravenskom primjenom lijeka Actrapid smanjila smrtnost za 42% (8% naspram 4,6%).

Actrapid je brzodjelujući inzulin.

Počinje djelovati unutar ½ sata, maksimalni učinak postiže se unutar 1,5–3,5 sata, dok ukupno trajanje djelovanja iznosi približno 7–8 sati.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Poluvijek inzulina u krvotoku iznosi nekoliko minuta. Stoga je profil djelovanja inzulinskog pripravka u vremenu određen isključivo njegovim apsorpcijskim karakteristikama.

Na ovaj proces utječe nekoliko faktora (primjerice, doza inzulina, put i mjesto injiciranja, debljina potkožnog masnog tkiva, tip šećerne bolesti). Na farmakokinetička svojstva inzulinskih pripravaka stoga utječu znatne intraindividualne i interindividualne varijacije.

Apsorpcija

Maksimalna koncentracija u plazmi postiže se unutar 1,5–2,5 sata nakon supkutane primjene.

Distribucija

Nije opaženo znatnije vezanje za proteine u plazmi, osim za inzulinska protutijela u cirkulaciji (ako su prisutna).

Metabolizam

Opisano je da se humani inzulin razgrađuje inzulinskom proteazom ili enzimima koji razgrađuju inzulin, a možda i proteinskom disulfid-izomerazom. Predložena su brojna mjesta cijepanja (hidrolize) molekule humanog inzulina; niti jedan od metabolita nastalih nakon cijepanja nije aktivan.

Eliminacija

Terminalni poluvijek određen je brzinom apsorpcije iz potkožnog tkiva. Terminalni poluvijek (t½) je, dakle, prije mjera apsorpcije, a ne same eliminacije inzulina iz plazme (inzulin u cirkulaciji ima t½ od nekoliko minuta). Ispitivanja su pokazala da t½ iznosi približno 2–5 sati.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetički profil lijeka Actrapid ispitan je u malog broja (n=18) djece (u dobi od 6–12 godina) i adolescenata (u dobi od 13–17 godina) sa šećernom bolešću. Podaci su ograničeni, ali upućuju na to da bi farmakokinetički profil u djece i adolescenata mogao biti sličan onomu u odraslih. Ipak, zabilježene su razlike između dobnih skupina s obzirom na Cmax, što naglašava važnost individualne titracije doze.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenosti te reproduktivne i razvojne toksičnosti.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Cinkov klorid

Glicerol

Metakrezol

Natrijev hidroksid (za podešavanje pH)

Kloridna kiselina (za podešavanje pH)

Voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Inzulinski pripravci se smiju dodavati samo onim sastojcima za koje se zna da su im kompatibilni. Lijekovi koji se dodaju otopini inzulina mogu izazvati razgradnju inzulina, primjerice ako lijek sadrži tiole ili sulfite.

6.3 Rok valjanosti

Prije otvaranja: 30 mjeseci.

Tijekom uporabe ili kad se lijek nosi kao rezervni: lijek se može čuvati najviše 6 tjedana. Čuvati na temperaturi ispod 30°C.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Prije otvaranja: čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C). Ne zamrzavati.

Tijekom uporabe ili kad se lijek nosi kao rezervni: čuvati na temperaturi ispod 30°C. Ne odlagati u hladnjak niti zamrzavati.

Zatvarač držati na InnoLet brizgalici radi zaštite od svjetlosti.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Uložak (staklo tipa 1) s klipom (brombutil) i zatvaračem (brombutilna/poliizoprenska guma) sadrži 3 ml otopine u jednokratnoj, višedoznoj napunjenoj brizgalici od polipropilena.

Veličine pakiranja: 1, 5 i 10 napunjenih brizgalica. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Igle i Actrapid InnoLet ne smiju se dijeliti s drugim osobama. Uložak se ne smije ponovno puniti.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti ako primijetite da otopina nije bistra, bezbojna i vodena. Actrapid koji je bio zamrznut ne smije se primijeniti.

Bolesniku treba savjetovati da nakon svakog injiciranja iglu zbrine.

U slučaju hitnosti u osoba koje koriste Actrapid (hospitalizacija ili kvar inzulinske brizgalice), Actrapid se može izvući iz InnoLet brizgalice pomoću inzulinske štrcaljke od 100 U.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Novo Nordisk A/S

Novo Allé

DK-2880 Bagsværd

Danska

8. BROJEVI ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/02/230/010

EU/1/02/230/011

EU/1/02/230/012

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 7. listopada 2002.

Datum posljednje obnove: 18. rujna 2007.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Actrapid FlexPen 100 internacionalnih jedinica/ml otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici.

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

1 napunjena brizgalica sadrži 3 ml što odgovara 300 internacionalnih jedinica. 1 ml otopine sadrži 100 internacionalnih jedinica humanog inzulina* (što odgovara 3,5 mg).

*Humani inzulin proizveden je u Saccharomyces cerevisiae tehnologijom rekombinantne DNK.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom:

Actrapid sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi tj. Actrapid sadrži zanemarive količine natrija.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju.

Otopina je bistra, bezbojna i vodena.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Actrapid je indiciran za liječenje šećerne bolesti.

4.2 Doziranje i način primjene

Doziranje

Jakost humanog inzulina izražava se u internacionalnim jedinicama.

Doziranje lijeka Actrapid individualno je i određuje se u skladu s potrebama bolesnika. Može se primjenjivati sam ili u kombinaciji sa srednjedugodjelujućim ili dugodjelujućim inzulinom prije obroka ili međuobroka.

Individualna potreba za inzulinom obično se kreće u rasponu između 0,3 i 1,0 internacionalnih jedinica/kg/dan.

Prilagodba doze može biti potrebna ako bolesnik pojača tjelesnu aktivnost, promijeni uobičajenu prehranu ili tijekom popratne bolesti.

Posebne populacije

Stariji (≥ 65 godina)

Actrapid se može koristiti u starijih bolesnika.

U starijih bolesnika treba pojačano pratiti razine glukoze te individualno prilagoditi dozu inzulina.

Oštećenje bubrega i jetre

Oštećenje bubrega ili jetre može umanjiti bolesnikovu potrebu za inzulinom.

U bolesnika s oštećenjem bubrega ili jetre treba pojačano pratiti razine glukoze te individualno prilagoditi dozu humanog inzulina.

Pedijatrijska populacija

Actrapid se može koristiti u djece i adolescenata.

Prijelaz s drugih inzulinskih pripravaka

Pri prijelazu s drugih inzulinskih pripravaka možda će biti potrebno prilagoditi dozu lijeka Actrapid i dozu bazalnog inzulina.

Tijekom prijelaza i u prvim tjednima nakon toga preporučuje se pomno pratiti razine glukoze (vidjeti dio 4.4).

Način primjene

Actrapid je brzodjelujući humani inzulin i može se koristiti u kombinaciji sa srednjedugodjelujućim ili dugodjelujućim inzulinskim pripravcima.

Actrapid se primjenjuje supkutanom injekcijom u trbušnu stijenku, bedro, glutealno ili deltoidno područje. Injekcija u podignut nabor kože umanjuje rizik od nehotične intramuskularne injekcije. Iglu treba zadržati pod kožom najmanje 6 sekundi kako bi se osiguralo da je primijenjena cjelokupna doza. Mjesta injiciranja unutar istog područja treba stalno mijenjati kako bi se umanjio rizik od lipodistrofije. Supkutano injiciranje u trbušnu stijenku osigurava bržu apsorpciju nego druga mjesta injiciranja. Trajanje djelovanja varirat će ovisno o dozi, mjestu injiciranja, protoku krvi, temperaturi i razini tjelesne aktivnosti.

Unutar 30 minuta nakon injekcije treba uslijediti obrok ili međuobrok koji sadrži ugljikohidrate.

Zbog opasnosti od precipitacije u kateterima pumpe, Actrapid se ne smije koristiti u inzulinskim pumpama za kontinuiranu supkutanu infuziju inzulina.

Primjena FlexPen brizgalicom

Actrapid FlexPen je napunjena brizgalica namijenjena uporabi s jednokratnim iglama NovoFine ili NovoTwist duljine do 8 mm. Odmjeravanjem po 1 jedinicu, FlexPen brizgalicom mogu se odmjeriti doze u rasponu od 1-60 jedinica.

Uz Actrapid FlexPen priložena je Uputa o lijeku s detaljnim naputcima za primjenu koje treba slijediti.

Intravenska primjena

Ako je potrebno, Actrapid se može primijeniti i intravenski. To trebaju činiti zdravstveni djelatnici.

Za intravensku primjenu, infuzijski sustavi s lijekom Actrapid u koncentraciji od 0,05 internacionalnih jedinica/ml do 1,0 internacionalnih jedinica/ml humanog inzulina u infuzijskoj otopini 0,9% natrijeva klorida, 5% dekstroze i 10% dekstroze uključujući 40 mmol/l kalijeva klorida, u polipropilenskim infuzijskim vrećicama, stabilni su 24 sata na sobnoj temperaturi. Iako je stabilan tijekom vremena, određena količina inzulina inicijalno će se adsorbirati na materijal infuzijske vrećice. Tijekom infuzije inzulina nužno je praćenje razine glukoze u krvi.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Prije putovanja u druge vremenske zone bolesnik treba potražiti savjet liječnika jer to može značiti da će bolesnik morati uzimati inzulin i obroke u druga doba dana.

Hiperglikemija

Neodgovarajuće doziranje ili prekid liječenja, posebice u šećernoj bolesti tipa 1, mogu dovesti do hiperglikemije i dijabetičke ketoacidoze. Obično se prvi simptomi hiperglikemije javljaju postupno tijekom nekoliko sati ili dana, a uključuju: žeđ, učestalo mokrenje, mučninu, povraćanje, omamljenost, crvenu suhu kožu, suha usta, gubitak teka kao i acetonski zadah. U šećernoj bolesti tipa 1 neliječena hiperglikemija u konačnici vodi u dijabetičku ketoacidozu, koja može biti smrtonosna.

Hipoglikemija

Izostavljanje obroka ili neplanirana naporna tjelovježba mogu dovesti do hipoglikemije.

Hipoglikemija može nastupiti ako je doza inzulina prevelika u odnosu na potrebu za inzulinom. U slučaju hipoglikemije ili sumnje na hipoglikemiju Actrapid se ne smije injicirati. Nakon što u bolesnika dođe do stabilizacije glikemije treba razmotriti prilagodbu doze (vidjeti dijelove 4.8 i 4.9).

U bolesnika u kojih je znatno poboljšana regulacija glikemije, primjerice intenziviranjem inzulinske terapije, mogu se promijeniti uobičajeni upozoravajući simptomi hipoglikemije te ih o tome treba primjereno savjetovati. U osoba koje dugo boluju od šećerne bolesti uobičajeni upozoravajući simptomi hipoglikemije mogu nestati.

Popratne bolesti, posebice infekcije i stanja praćena vrućicom, obično povećavaju bolesnikovu potrebu za inzulinom. Popratne bolesti bubrega, jetre ili one koje zahvaćaju nadbubrežnu žlijezdu, hipofizu ili štitnjaču mogu uvjetovati promjenu doze inzulina.

Kad bolesnici prelaze s jedne vrste inzulinskog pripravka na drugu, rani upozoravajući simptomi hipoglikemije mogu se promijeniti ili postati manje izraženi nego tijekom liječenja s prethodnom vrstom inzulina.

Prijelaz s drugih inzulinskih pripravaka

Prebacivanje bolesnika na drugu vrstu ili inzulin drugog proizvođača treba provesti pod strogim medicinskim nadzorom. Promjene u jačini, nazivu inzulina (proizvođač), vrsti, podrijetlu (životinjski inzulin, humani inzulin ili inzulinski analog) i/ili načinu proizvodnje (rekombinantna DNK u odnosu na inzulin životinjskog podrijetla) mogu rezultirati potrebom za promjenom doze. Bolesnicima koji su prešli na Actrapid s druge vrste inzulina možda će biti potreban veći broj injekcija dnevno ili različita doza nego kod primjene njihovih uobičajenih inzulinskih pripravaka. Ako je prilagodba potrebna, može se provesti već pri prvoj dozi ili tijekom prvih nekoliko tjedana ili mjeseci.

Reakcije na mjestu injiciranja

Kao i kod svake inzulinske terapije, na mjestu injiciranja mogu se pojaviti reakcije kao što su bol, crvenilo, koprivnjača, upala, modrice, oticanje i svrbež. Neprestano mijenjanje mjesta injiciranja unutar određenog područja smanjuje rizik za razvoj takvih reakcija. Reakcije obično nestaju nakon nekoliko dana ili tjedana. Zbog reakcija na mjestu injiciranja rijetko će biti potrebno prekinuti liječenje lijekom Actrapid.

Kombinacija lijeka Actrapid s pioglitazonom

Zabilježeni su slučajevi zatajivanja srca kod primjene pioglitazona u kombinaciji s inzulinom, osobito u bolesnika koji su imali rizične faktore za razvoj zatajivanja srca. Ovo treba imati na umu ako se razmatra liječenje kombinacijom pioglitazona i lijeka Actrapid. U slučaju primjene ove kombinacije, u

bolesnika treba pratiti znakove i simptome zatajivanja srca, porasta tjelesne težine i edema. Liječenje pioglitazonom treba prekinuti ako dođe do bilo kakvog pogoršanja srčanih simptoma.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Poznato je da niz lijekova stupa u interakciju s metabolizmom glukoze.

Sljedeće tvari mogu smanjiti bolesnikovu potrebu za inzulinom:

oralni antidijabetici, inhibitori monoamino-oksidaze (MAO inhibitori), beta-blokatori, inhibitori angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE inhibitori), salicilati, anabolički steroidi i sulfonamidi.

Sljedeće tvari mogu povećati bolesnikovu potrebu za inzulinom:

oralni kontraceptivi, tiazidi, glukokortikoidi, hormoni štitnjače, simpatomimetici, hormon rasta i danazol.

Beta-blokatori mogu prikriti simptome hipoglikemije.

Oktreotid/lanreotid mogu ili smanjiti ili povećati potrebu za inzulinom.

Alkohol može pojačati ili smanjiti hipoglikemijski učinak inzulina.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema ograničenja za liječenje šećerne bolesti inzulinom tijekom trudnoće jer inzulin ne prelazi placentalnu barijeru.

I hipoglikemija i hiperglikemija koje mogu nastupiti kod nedovoljno regulirane terapije šećerne bolesti povećavaju rizik od malformacija i smrti in utero. Tijekom cijele trudnoće, kao i pri planiranju trudnoće, preporučuje se pojačano praćenje regulacije glikemije te nadzor trudnica sa šećernom bolešću. Potrebe za inzulinom obično se smanjuju tijekom prvog tromjesečja, a postupno povećavaju u drugom i trećem tromjesečju trudnoće. Nakon poroda potrebe za inzulinom obično se brzo vraćaju na vrijednosti prije trudnoće.

Dojenje

Nema ograničenja za liječenje lijekom Actrapid tijekom dojenja. Liječenje dojilje inzulinom nije rizično za dijete. Međutim, možda će biti potrebno prilagoditi dozu lijeka Actrapid.

Plodnost

Ispitivanja reprodukcije na životinjama nisu otkrila štetne učinke humanog inzulina na plodnost.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Bolesnikova sposobnost koncentracije i reagiranja može biti smanjena kao posljedica hipoglikemije. To može predstavljati rizik u situacijama u kojima su takve sposobnosti posebno važne (primjerice, vožnja automobila ili rukovanje strojevima).

Bolesnicima treba savjetovati da poduzmu mjere kako bi izbjegli hipoglikemiju tijekom vožnje. To je osobito važno u osoba u kojih su upozoravajući simptomi hipoglikemije slabije izraženi ili izostaju te u osoba s čestim epizodama hipoglikemije. U takvim slučajevima treba procijeniti je li preporučljivo upravljati vozilom.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće prijavljivana nuspojava tijekom liječenja je hipoglikemija. Učestalost hipoglikemija varira ovisno o populaciji bolesnika, shemi doziranja i stupnju regulacije glikemije, molimo vidjeti Opis odabranih nuspojava u nastavku.

Na početku inzulinske terapije mogu se javiti refrakcijske anomalije, edem i reakcije na mjestu injiciranja (bol, crvenilo, koprivnjača, upala, modrice, oticanje i svrbež na mjestu injiciranja). Te su reakcije obično prolazne naravi. Naglo poboljšanje regulacije glikemije može biti povezano s akutnom bolnom neuropatijom, što je obično prolazno. Intenziviranje terapije inzulinom s naglim poboljšanjem regulacije glikemije može biti povezano s privremenim pogoršanjem dijabetičke retinopatije, dok dugoročno poboljšanje regulacije glikemije smanjuje rizik napredovanja dijabetičke retinopatije.

Tablični prikaz nuspojava

Dolje navedene nuspojave temelje se na podacima iz kliničkih ispitivanja i prikazane su prema MedDRA učestalosti i klasifikaciji organskih sustava. Za učestalost pojavljivanja korištena je sljedeća kategorizacija: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko

(≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti na temelju dostupnih podataka).

Poremećaji imunološkog

Manje često - urtikarija, osip

sustava

 

 

Vrlo rijetko - anafilaktičke reakcije*

 

 

Poremećaji metabolizma i

Vrlo često - hipoglikemija*

prehrane

 

 

 

Poremećaji živčanog sustava

Manje često - periferna neuropatija (bolna neuropatija)

 

 

Poremećaji oka

Manje često - poremećaji refrakcije

 

 

 

Vrlo rijetko - dijabetička retinopatija

 

 

Poremećaji kože i potkožnog

Manje često - lipodistrofija*

tkiva

 

 

 

Opći poremećaji i reakcije na

Manje često - reakcije na mjestu injiciranja

mjestu primjene

 

 

Manje često - edem

*vidjeti Opis odabranih nuspojava

Opis odabranih nuspojava

Anafilaktičke reakcije

Generalizirane reakcije preosjetljivosti (uključujući generalizirani kožni osip, svrbež, znojenje, gastrointestinalne poremećaje, angioneurotski edem, poteškoće s disanjem, palpitacije i pad krvnog tlaka) javljaju se vrlo rijetko, ali mogu biti opasne po život.

Hipoglikemija

Hipoglikemija je najčešće prijavljivana nuspojava. Može nastupiti ako je primijenjena prevelika doza inzulina u odnosu na potrebu za inzulinom. Teška hipoglikemija može dovesti do gubitka svijesti i/ili konvulzija te može izazvati privremeno ili trajno oštećenje funkcije mozga pa čak i smrt. Simptomi hipoglikemije obično se javljaju naglo, a mogu uključivati: hladan znoj, hladnu blijedu kožu, umor,

nervozu ili tremor, anksioznost, neuobičajen umor ili slabost, konfuziju, poteškoće s koncentracijom, omamljenost, izrazitu glad, promjene vida, glavobolju, mučninu i palpitacije.

U kliničkim ispitivanjima učestalost hipoglikemija varirala je ovisno o populaciji bolesnika, shemi doziranja i stupnju regulacije glikemije.

Lipodistrofija

Na mjestu injiciranja može doći do lipodistrofije (uključujući lipohipertrofiju i lipoatrofiju).

Neprestano mijenjanje mjesta injiciranja unutar određenog područja smanjuje rizik za razvoj takvih reakcija.

Pedijatrijska populacija

Na temelju podataka dobivenih nakon stavljanja lijeka na tržište i iz kliničkih ispitivanja, učestalost, vrsta i težina nuspojava opaženih u pedijatrijskoj populaciji ne upućuju na bilo kakve razlike u odnosu na šire iskustvo u općoj populaciji.

Ostale posebne populacije

Na temelju podataka dobivenih nakon stavljanja lijeka na tržište i iz kliničkih ispitivanja, učestalost, vrsta i težina nuspojava opaženih u starijih bolesnika i bolesnika s oštećenjem bubrega ili jetre ne upućuju na bilo kakve razlike u odnosu na šire iskustvo u općoj populaciji.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Specifično predoziranje inzulinom nije moguće definirati; međutim, ako se primijene doze koje su prevelike u odnosu na bolesnikovu potrebu, može se razviti hipoglikemija u nekoliko različitih stadija:

Blage epizode hipoglikemije mogu se liječiti peroralnom primjenom glukoze ili uzimanjem proizvoda koji sadrže šećer. Stoga se bolesniku koji ima šećernu bolest preporučuje da sa sobom uvijek nosi proizvode koji sadrže šećer.

Teške epizode hipoglikemije, u kojima bolesnik ostane bez svijesti, mogu se liječiti glukagonom (0,5 do 1 mg) koji intramuskularno ili supkutano daje osoba upoznata s načinom primjene, ili glukozom koju intravenski daje zdravstveni djelatnik. Ako bolesnik ne reagira na glukagon 10 do 15 minuta nakon primjene, mora se intravenski primijeniti glukoza.

Kako bi se spriječilo ponavljanje hipoglikemije, po povratku svijesti u bolesnika se preporučuje peroralna primjena ugljikohidrata.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Lijekovi za liječenje šećerne bolesti: inzulini i analozi za injiciranje brzog djelovanja, inzulin (humani). ATK oznaka: A10AB01.

Mehanizam djelovanja i farmakodinamički učinci

Učinak inzulina na snižavanje razine glukoze u krvi posljedica je olakšanog ulaska glukoze nakon vezanja inzulina na receptore na mišićnim i masnim stanicama te istovremene inhibicije otpuštanja glukoze iz jetre.

Kliničko ispitivanje provedeno u jednoj jedinici intenzivnog liječenja u kojoj se liječila hiperglikemija

(razina glukoze u krvi iznad 10 mmol/l) u 204 bolesnika sa šećernom bolešću i 1344 bolesnika koji nisu bolovali od šećerne bolesti podvrgnutih velikom kirurškom zahvatu pokazalo je da je normoglikemija (razina glukoze u krvi 4,4–6,1 mmol/l) postignuta intravenskom primjenom lijeka Actrapid smanjila smrtnost za 42% (8% naspram 4,6%).

Actrapid je brzodjelujući inzulin.

Počinje djelovati unutar ½ sata, maksimalni učinak postiže se unutar 1,5–3,5 sata, dok ukupno trajanje djelovanja iznosi približno 7–8 sati.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Poluvijek inzulina u krvotoku iznosi nekoliko minuta. Stoga je profil djelovanja inzulinskog pripravka u vremenu određen isključivo njegovim apsorpcijskim karakteristikama.

Na ovaj proces utječe nekoliko faktora (primjerice, doza inzulina, put i mjesto injiciranja, debljina potkožnog masnog tkiva, tip šećerne bolesti). Na farmakokinetička svojstva inzulinskih pripravaka stoga utječu znatne intraindividualne i interindividualne varijacije.

Apsorpcija

Maksimalna koncentracija u plazmi postiže se unutar 1,5–2,5 sata nakon supkutane primjene.

Distribucija

Nije opaženo znatnije vezanje za proteine u plazmi, osim za inzulinska protutijela u cirkulaciji (ako su prisutna).

Metabolizam

Opisano je da se humani inzulin razgrađuje inzulinskom proteazom ili enzimima koji razgrađuju inzulin, a možda i proteinskom disulfid-izomerazom. Predložena su brojna mjesta cijepanja (hidrolize) molekule humanog inzulina; niti jedan od metabolita nastalih nakon cijepanja nije aktivan.

Eliminacija

Terminalni poluvijek određen je brzinom apsorpcije iz potkožnog tkiva. Terminalni poluvijek (t½) je, dakle, prije mjera apsorpcije, a ne same eliminacije inzulina iz plazme (inzulin u cirkulaciji ima t½ od nekoliko minuta). Ispitivanja su pokazala da t½ iznosi približno 2–5 sati.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetički profil lijeka Actrapid ispitan je u malog broja (n=18) djece (u dobi od 6–12 godina) i adolescenata (u dobi od 13–17 godina) sa šećernom bolešću. Podaci su ograničeni, ali upućuju na to da bi farmakokinetički profil u djece i adolescenata mogao biti sličan onomu u odraslih. Ipak, zabilježene su razlike između dobnih skupina s obzirom na Cmax, što naglašava važnost individualne titracije doze.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenosti te reproduktivne i razvojne toksičnosti.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Cinkov klorid

Glicerol

Metakrezol

Natrijev hidroksid (za podešavanje pH)

Kloridna kiselina (za podešavanje pH)

Voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Inzulinski pripravci se smiju dodavati samo onim sastojcima za koje se zna da su im kompatibilni. Lijekovi koji se dodaju otopini inzulina mogu izazvati razgradnju inzulina, primjerice ako lijek sadrži tiole ili sulfite.

6.3 Rok valjanosti

Prije otvaranja: 30 mjeseci.

Tijekom uporabe ili kad se lijek nosi kao rezervni: lijek se može čuvati najviše 6 tjedana. Čuvati na temperaturi ispod 30°C.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Prije otvaranja: čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C). Ne zamrzavati.

Tijekom uporabe ili kad se lijek nosi kao rezervni: čuvati na temperaturi ispod 30°C. Ne odlagati u hladnjak niti zamrzavati.

Zatvarač držati na FlexPen brizgalici radi zaštite od svjetlosti.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Uložak (staklo tipa 1) s klipom (brombutil) i zatvaračem (brombutilna/poliizoprenska guma) sadrži 3 ml otopine u jednokratnoj, višedoznoj napunjenoj brizgalici od polipropilena.

Veličine pakiranja: 1, 5 i 10 napunjenih brizgalica. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Igle i Actrapid FlexPen ne smiju se dijeliti s drugim osobama. Uložak se ne smije ponovno puniti.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti ako primijetite da otopina nije bistra, bezbojna i vodena.

Actrapid koji je bio zamrznut ne smije se primijeniti.

Bolesniku treba savjetovati da nakon svakog injiciranja iglu zbrine.

U slučaju hitnosti u osoba koje koriste Actrapid (hospitalizacija ili kvar inzulinske brizgalice), Actrapid se može izvući iz FlexPen brizgalice pomoću inzulinske štrcaljke od 100 U.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Novo Nordisk A/S

Novo Allé

DK-2880 Bagsværd

Danska

8. BROJEVI ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/02/230/013

EU/1/02/230/014

EU/1/02/230/015

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 7. listopada 2002.

Datum posljednje obnove: 18. rujna 2007.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 26581

    popisanih lijekova na recept