Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Adasuve (loxapine) – Sažetak opisa svojstava lijeka - N05AH01

Updated on site: 05-Oct-2017

Naziv lijekaAdasuve
ATK šifraN05AH01
Tvarloxapine
ProizvođačFerrer Internacional s.a.

1.NAZIV LIJEKA

ADASUVE 4,5 mg prašak inhalata, dozirani

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaki jednodozni inhalator sadrži 5 mg loksapina i osigurava dozu od 4,5 mg loksapina.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak inhalata, dozirani (prašak inhalata).

Bijeli uređaj s nastavkom za usta na jednom kraju i trakicom za povlačenje na drugom.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

ADASUVE je indiciran za brzu kontrolu blage do umjerene agitacije u odraslih osoba oboljelih od shizofrenije ili bipolarnog poremećaja. Bolesnici bi trebali primiti redovito liječenje odmah nakon kontrole akutnih simptoma agitacije.

4.2Doziranje i način primjene

ADASUVE se isključivo treba primjenjivati u zdravstvenoj ustanovi pod nadzorom zdravstvenog djelatnika.

Brzodjelujući beta-agonist bronhodilator bi trebao biti dostupan za liječenje mogućih teških respiratornih nuspojava (bronhospazam).

Doziranje

Preporučena početna doza lijeka ADASUVE je 9,1 mg. Ako je potrebno, druga doza se može dati nakon 2 sata. Ne smiju se dati više od dvije doze.

Niža doza od 4,5 mg se može dati ako bolesnik nije prethodno dobro podnio dozu od 9,1 mg ili ako liječnik odluči da je niža doza primjerenija.

Bolesnik se mora motriti za vrijeme prvog sata nakon svake doze radi znakova i simptoma bronhospazma.

Starije osobe

Sigurnost i djelotvornost lijeka ADASUVE u bolesnika u dobi iznad 65 godina nisu utvrđene. Nema dostupnih podataka.

Oštećenje funkcije bubrega i/ili jetre

ADASUVE nije ispitan na bolesnicima s oštećenjem funkcije bubrega ili jetre. Nema podataka.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost ADASUVE u djece (u dobi do 18 godina) nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Za inhalaciju. Inhalator je pakiran u hermetički zatvorenoj vrećici. Važno: inhalator treba ostati u vrećici do same upotrebe.

Kad je potrebno, inhalator se vadi iz vrećice. Nakon što se trakica za povlačenje ukloni, upali se zeleno svjetlo koje označava da je inhalator spreman za upotrebu (Napomena: inhalator je potrebno upotrijebiti u roku od 15 minuta od povlačenja trakice). Za uzimanje lijeka, bolesnik udiše kroz nastavak za usta kontinuiranim dubokim udahom. Nakon inhalacije, bolesnik vadi nastavak za usta iz usta i kratko zadržava dah. Lijek je isporučen kad se ugasi zeleno svjetlo. Vanjski dijelovi uređaja se mogu zagrijati za vrijeme upotrebe. To je uobičajeno.

Za potpune upute o tome kao upotrijebiti ADASUVE, vidjeti informaciju u uputi o lijeku u dijelu za zdravstvene djelatnike.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili na amoksapin.

Bolesnici s akutnim respiratornim znacima/simptomima (npr. piskanje) ili s aktivnom bolesti dišnih putova (poput bolesnika oboljelih od astme ili kronične opstruktivne plućne bolesti [KOPB] (vidjeti dio 4.4).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Ispravna upotreba inhalatora ADASUVE je važna radi primjene pune doze loksapina. Zdravstveni djelatnici trebaju osigurati da bolesnik ispravno koristi inhalator.

ADASUVE može imati ograničenu učinkovitost kad bolesnici istodobno uzimaju druge lijekove, posebno druge antipsihotike.

Bronhospazam

U placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju u kojem su sudjelovali ispitanici oboljeli od astme ili KOPB-a, bronhospazam je bio učestalo opažan. Kada bi se dogodio, obično se prijavio u roku od 25 minuta od uzimanja lijeka. Stoga se bolesnike koji primaju ADASUVE treba motriti na odgovarajući način nakon uzimanja lijeka. ADASUVE nije ispitan u bolesnika koji boluju od drugih oblika plućnih bolesti. Ako dođe do pojave bronhospazma nakon liječenja lijekom ADASUVE, on se može liječiti pomoću brzodjelujućeg beta-agonist bronhodilatora, npr. salbutamola (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8). ADASUVE se ne bi trebao davati bolesnicima koji razviju bilo koje respiratorne znakove/simptome (vidjeti dio 4.3).

Hipoventilacija

S obzirom na primarne utjecaje loksapina na središnji živčani sustav (SŽS), ADASUVE je potrebno oprezno primjenjivati kod bolesnika s dišnim problemima, kao što su bolesnici s hipovigilancijom ili bolesnici s depresijom SŽS-a uzrokovanom alkoholom ili drugim lijekovima koji djeluju na SŽS, kao što su primjerice anksiolitici, većina antipsihotika, hipnotici, opijati itd. (vidjeti dio 4.5).

Stariji bolesnici oboljeli od psihoze povezane s demencijom

ADASUVE nije ispitan u starijih bolesnika, uključujući i one oboljele od psihoze povezane s demencijom. Klinička ispitivanja izvršena i s atipičnim i konvencionalnim antipsihoticima su pokazala da starije osobe oboljele od psihoze povezane s demencijom imaju povećani rizik smrti u usporedbi s placebom. ADASUVE nije indiciran za liječenje bolesnika oboljelih od psihoze povezane s demencijom.

Ekstrapiramidalni simptomi

Ekstrapiramidalni simptomi (uključujući akutnu distoniju) su poznati učinak skupine za antipsihotike. Kod bolesnika s poznatom povijesti ekstrapiramidalnih simptoma treba oprezno primjenjivati ADASUVE.

Tardivna diskinezija

Ako se kod bolesnika liječenih loksapinom pojave znaci ili simptomi tardivne diskinezije, treba razmotriti mogućnost prekida liječenja. Ti se simptomi mogu pogoršati ili čak pojaviti nakon prekida liječenja.

Maligni neuroleptički sindrom (MNS)

Kliničke manifestacije MNS-a su hiperpireksija, krutost mišića, promijenjeno psihičko stanje i dokazi autonomne nestabilnosti (nepravilni otkucaji srca ili krvni tlak, tahikardija, dijaforeza i kardijalna disritmija). Dodatni znaci mogu uključiti povišenu kreatin fosfokinazu, mioglobinuriju (rabdomioliza) i akutno zatajenje bubrega. Ako bolesnik razvije znakove i simptome koji ukazuju na MNS ili dobije neočekivanu vrućicu bez dodatnih kliničkih manifestacija MNS-a, mora se prekinuti davanje lijeka ADASUVE.

Hipotenzija

Prijavljeni su slučajevi blage hipotenzije kod agitiranih bolesnika kojima je davan ADASUVE u kratkoročnim (24 sata) ispitivanjima kontroliranih placebom. Ako je potrebna vazopresorna terapija, prednost se daje noradrenalinu ili fenilefrinu. Adrenalin se ne smije upotrebljavati jer stimulacija beta- adrenoceptora može pogoršati hipotenziju u okolnostima djelomične blokade alfa-adrenoceptora izazvane loksapinom (vidjeti dio 4.5).

Kardiovaskularne bolesti

Nema podataka o upotrebi lijeka ADASUVE u bolesnika s osnovnim kardiovaskularnim bolestima. ADASUVE se ne preporučuje bolesnicima oboljelim od poznatih kardiovaskularnih bolesti (povijest infarkta miokarda, ishemičke bolesti srca, zatajenja srca ili poremećaja srčane provodljivosti), cerebrovaskularnih bolesti ili stanja koja bi predisponirala bolesnike na hipotenziju (dehidracija, hipovolemija i liječenje antihipertenzivnim lijekovima).

QT interval

Klinički relevantno produljenje QT intervala čini se nije povezano s jednokratnom i višekratnim dozama lijeka ADASUVE. Potreban je oprez kad se ADASUVE daje bolesnicima oboljelim od poznatih kardiovaskularnih bolesti ili s obiteljskom povijesti produljenja QT intervala kao i kod upotrebe pratećih lijekova za koje je poznato da produljuju QT interval. Potencijalni rizik produljenja QTc intervala zbog interakcija s lijekovima za koje je poznato da produljuju QTc interval nije poznat.

Epileptički napadaji / konvulzije

Loksapin bi se trebao koristiti s oprezom kod bolesnika s povijesti konvulzija, obzirom da snižava konvulzivni prag. Prijavljeni su epileptički napadaji kod bolesnika koji su peroralno primali loksapin pri razinama antipsihotičkih doza te se mogu dogoditi u bolesnika s epilepsijom čak i pri održavanju rutinske terapije antikonvulzivima (vidjeti dio 4.5).

Antikolinergijsko djelovanje

Zbog svog antikolinergijskog djelovanja, bolesnici s glaukomom ili tendencijom urinarne retencije, naročito kod istodobne primjene antikolinergijskih antiparkinsonika, trebaju oprezno uzimati ADASUVE.

Intoksikacija ili fizička bolest (delirij)

Sigurnost i djelotvornost lijeka ADASUVE nije ispitana u agitiranih bolesnika kao posljedica intoksikacije ili fizičke bolesti (delirij). ADASUVE je potrebno oprezno primjenjivati u bolesnika koji su intoksicirani ili delirantni (vidjeti dio 4.5).

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Istodobna primjena benzodiazepina ili drugih hipnosedativa ili respiratornih depresora može biti povezana s pretjeranom sedacijom i respiratornom depresijom ili zatajenjem disanja. Ako se terapija benzodiazepinom smatra potrebnom dodatno uz loksapin, bolesnike je potrebno motriti u pogledu pretjerane sedacije i ortostatske hipotenzije.

Studija s inhaliranim loksapinom u kombinaciji s 1 mg intramuskularnog lorazepama pokazala je da nema značajnih učinaka na frekvenciju disanja, pulsnu oksimetriju, krvni tlak ili srčanu frekvenciju u usporedbi s tim lijekovima primijenjenim zasebno. Veće doze lorazepama nisu proučavane. Čini se da su učinci kombinacije tih lijekova na sedaciju aditivni.

Mogućnost utjecaja lijeka ADASUVE na ostale lijekove

Ne očekuje se da bi loksapin mogao uzrokovati klinički značajne farmakokinetičke interakcije s drugim lijekovima koji se metaboliziraju pomoću citokrom P450 (CYP450) izoenzima ili koji prolaze glukuronidaciju putem ljudskih uridin 5'-difosfoglukuronoziltransferaza (UGT).

Potreban je oprez ako se loksapin kombinira s drugim lijekovima za koje je poznato da smanjuju prag epileptičkih napadaja, kao što su primjerice fenotiazini ili butirofenoni, klozapin, triciklici ili selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (eng. selective serotonine reuptake inhibitors, SSRIs), tramadol, meflokin (vidjeti dio 4.4).

In vitro ispitivanja su pokazala da loksapin nije supstrat P-glikoproteina (P-gp), ali ga inhibira. Pri terapijskim koncentracijama se, međutim, ne očekuje inhibicija prijenosa drugih lijekova pomoću P-gp-a na klinički značajan način.

Uzevši u obzir primarni utjecaj loksapina na SŽS, ADASUVE treba primjenjivati s oprezom u kombinaciji s alkoholom ili drugim lijekovima koji djeluju na SŽS, kao što su primjerice anksiolitici, većina antipsihotika, hipnotici, opijati itd. Upotreba loksapina kod bolesnika pod utjecajem alkohola ili lijekova (propisanih ili nedopuštenih), nije ispitana. Loksapin može uzrokovati tešku respiratornu depresiju ako se kombinira s depresorima SŽS-a (vidjeti dio 4.4).

Potencijal utjecaja ostalih lijekova na ADASUVE

Loksapin je supstrat flavinskih monoksigenaza (eng. flavin-containing mono-oxygenases, FMOs) i nekoliko izoenzima CYP450 (vidjeti dio 5.2). Prema tome, rizik metaboličkih interakcija uzrokovanih djelovanjem pojedinih izoformi je ograničen. Potreban je oprez kod bolesnika koji se istodobno liječe drugim lijekovima koji su ili inhibitori ili induktori tih enzima, posebno ako je istodobni lijek poznat kao inhibitor ili induktor nekoliko enzima uključenih u metabolizam loksapina. Takvi lijekovi mogu izmijeniti djelotvornost i sigurnost lijeka ADASUVE na nepravilan način. Potrebno je, ako je moguće, izbjegavati istodobnu primjenu inhibitora CYP1A2 (npr. fluvoksamina, ciprofloksacina, enoksacina, proprandolola i refekoksiba).

Adrenalin

Istodobna primjena loksapina i adrenalina može uzrokovati pogoršanje hipotenzije (vidjeti dio 4.4).

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Kod novorođenčadi opetovano izloženoj antipsihoticima za vrijeme posljednja 3 mjeseca trudnoće, postoji rizik nuspojava uključujući ekstrapiramidalne simptome i/ili simptome apstinencijske krize koji nakon poroda mogu varirati u težini i trajanju. Prijavljeni su slučajevi agitacije, hipertonije, hipotonije, tremora, pospanosti, respiratornog distresa i poremećaja hranjenja. Posljedično, potrebno je razmotriti motrenje novorođenčadi. ADASUVE se može uzimati u trudnoći samo ako potencijalna korist uzimanja opravdava potencijalni rizik po plod.

Dojenje

Nema podataka o lučenju loksapina ili njegovih metabolita u majčino mlijeko u ljudi. Međutim, pokazalo se da se loksapin i njegovi metaboliti prenose u mlijeko kuja. Bolesnice treba upozoriti da ne doje tijekom do 48 sati nakon uzimanja loksapina i da odbace mlijeko izlučeno za to vrijeme.

Plodnost

Nema posebnih podataka o utjecaju loksapina na plodnost u ljudi. Poznato je da dugotrajno liječenje kod ljudi može uzrokovati gubitak libida i amenoreju. Kod štakorica je opažen utjecaj na reprodukciju (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nema ispitivanja o utjecaju loksapina na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Radi moguće sedacije/somnolencije, umora ili vrtoglavice, bolesnici ne smiju upravljati opasnim strojevima, uključujući i motorna vozila, sve dok nije razumno vjerojatno da loksapin više nema štetni utjecaj (vidjeti dio 4.8). ADASUVE značajno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Procjena nuspojava iz podataka kliničkih ispitivanja zasnovanih na dvije Faze 3 i jednoj Fazi 2A kratkotrajnih (24 sata) placebom kontroliranih kliničkih ispitivanja u 524 odraslih bolesnika s agitacijom povezanom sa shizofrenijom (uključujući 27 bolesnika sa shizoafektivnim poremećajem) ili bipolarnim poremećajem, liječenih lijekom ADASUVE u dozi od 4,5 mg (256 bolesnika) ili ADASUVE 9,1 mg (259 bolesnika).

U ispitivanjima agitiranih bolesnika, bronhospazam je prijavljen kao manje česta, ali ozbiljna nuspojava, dok je u ispitanika s aktivnom bolesti dišnih putova, bronhospazam prijavljen kao čest i često zahtjeva liječenje brzodjelujućim beta-agonističkim bronhodilatorom. Najčešće prijavljene nuspojave za vrijeme liječenja lijekom ADASUVE su bile disgeuzija, sedacija/somnolencija i vrtoglavica (vrtoglavica je bila češća nakon liječenja placebom naspram liječenja loksapinom).

Tabelarni prikaz nuspojava

Dolje navedene nuspojave su kategorizirane prema sljedećim pravilima: Vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000).

Tablica 1: Nuspojave

MedDRA klasifikacija organskih sustava Poremećaji živčanog sustava

Vrlo često: sedacija/somnolencija Često: omaglica

Manje često: distonija, diskinezija, okulogiracija, tremor, akatizija/nemir

Krvožilni poremećaji

Manje često: hipotenzija

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Često: iritacija grla

Manje često: bronhospazam (uključujući nedostatak zraka)

Poremećaji probavnog sustava

Vrlo često: disgeuzija Često: suha usta

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Često: zamor

Opis odabranih nuspojava

Bronhospazam

U kratkoročnim (24 sata), placebom kontroliranim ispitivanjima u bolesnika s agitacijom povezanom sa shizofrenijom ili bipolarnim poremećajem bez aktivne bolesti dišnih putova, bronhospazam (što uključuje i slučajeve piskanja, nedostatka daha ili kašlja) je bio manje čest kod bolesnika liječenih lijekom ADASUVE. Međutim, u placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima u ispitanika s blagom do umjerenom perzistentnom astmom ili umjerenim to teškim KOPB-om, nuspojave bronhospazma prijavljene su vrlo često. Većina ovih događaja koji su se pojavili u roku od 25 minuta od uzimanja lijeka, bili su blagi do umjereni te su mogli biti ublaženi inhalirajućim bronhodilatorom.

Nuspojave opažene uz kroničnu peroralnu upotrebu loksapina

Kronično peroralno davanje loksapina uzrokovalo je prijavljene nuspojave kao što su sedacija i ošamućenost, ekstrapiramidalni simptomi (npr. tremor, akatizija, ukočenost, distonija); kardiovaskularne nuspojave (npr. tahikardija, hipotenzija, hipertenzija, ortostatska hipotenzija, omamljenost i sinkopa), kao i antikolinergijske učinke (npr. suhe oči, zamućeni vid i urinarna retencija).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Nisu prijavljeni slučajevi predoziranja lijekom ADASUVE u kliničkim ispitivanjima.

Kod slučajnog predoziranja, znaci i simptomi će ovisiti o broju primljenih jedinica kao i o individualnoj toleranciji bolesnika. Kao što se može očekivati od farmakološkog djelovanja loksapina, klinički nalazi mogu varirati od blage depresije SŽS-a i kardiovaskularnog sustava do duboke hipotenzije, respiratorne depresije i gubitka svijesti (vidjeti dio 4.4). Potrebno je imati na umu mogućnost pojave ekstrapiramidalnih simptoma i/ili konvulzivnih epileptičkih napada. Također su prijavljeni slučajevi zatajenja bubrega nakon predoziranja peroralno primjenjivanim loksapinom.

Liječenje predoziranja je u osnovi simptomatsko i suportivno. Kao odgovor na davanje noradrenalina i fenilefrina može se očekivati teška hipotenzija. Adrenalin se ne bi trebao primjenjivati jer upotrebljen

kod bolesnika s djelomično adrenergičkom blokadom može dodatno smanjiti krvni tlak (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5). Teške ekstrapiramidalne nuspojave se trebaju liječiti antikolinergijskim antiparkinsonicima ili difenhidramin hidrokloridom i potrebno je započeti antikonvulzivnu terapiju sukladno indikaciji. Dodatne mjere uključuju kisik i intravenske tekućine.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: psiholeptici, antipsihotici; ATK oznaka: N05AH01

Smatra se da je djelotvornost loksapina posredovana putem visoke sklonosti antagonizma receptora dopamina D2 i serotonina 5-HT2A. Loksapin se veže na noradrenergičke, histaminergičke i kolinergičke receptore i njegove interakcije s ovim sustavima mogu utjecati na široki spektar njegovih farmakoloških učinaka.

Promjene u razinama pobuđenosti subkortikalnih inhibicijskih područja, povezane s umirujućim učincima i supresijom agresivnog ponašanja, su opažene kod nekoliko životinjskih vrsta.

Klinička djelotvornost

U dvama ispitivanjima Faze 3, bolesnici su uključeni prema akutnoj agitaciji najmanje umjerene razine (14 ili više bodova na ljestvici pozitivnih i negativnih sindroma (eng. Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS) skali komponente uzbuđenja (eng. Excited Component, PEC), kao što su loša kontrola impulzivnosti, napetost, odbojnost, nekooperativnost i uzbuđenje). Uključenje u Ispitivanje 004-301 je zahtijevalo dijagnozu shizofrenije. Uključenje u Ispitivanje 004-302 je zahtijevalo dijagnozu bipolarnog poremećaja (trenutne manične ili miješane epizode). Bolesnici su bolovali od dugoročne psihijatrijske bolesti (prema Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th edition (DSM-IV) ), računajući godine od dijagnoze i prethodne hospitalizacije. Bolesnici su randomizirani u skupine koje su primale placebo, ADASUVE od 4,5 mg i ADASUVE od 9,1 mg.

Prosječna dob randomiziranih bolesnika je bila 43,1 godinu u Ispitivanju 004-301 i 40,8 godina u Ispitivanju 004-302: mlađe odrasle osobe (u dobi od 18-25 godina) su bile vrlo malo zastupljene (7,3%) u oba ispitivanja. Žene su bile vrlo malo zastupljene u ispitivanju shizofrenije (26,5%), a oko polovice bolesnika u Ispitivanju 004-302 su bili muškarci (49,7%). Oko 35% bolesnika oboljelih od shizofrenije su istodobno uzimali antipsihotike u vrijeme uzimanja lijeka, dok je otprilike 13% bolesnika oboljelih od bipolarnog poremećaja uzimalo ove lijekove. Većina bolesnika u oba ispitivanja Faze III su bili pušači; 82% bolesnika oboljelih od shizofrenije i 74% bolesnika oboljelih od bipolarnog poremećaja su bili pušači u vrijeme ispitivanja.

Nakon prve doze dana je druga doza najmanje 2 sata kasnije u slučajevima kad se agitacija nije povukla u dovoljnoj mjeri. Treća doza je dana po potrebi nakon najmanje 4 sata nakon 2. doze. Simptomatski lijek (lorazepam intramuskularno) je primijenjen po potrebi. Primarna mjera ishoda je apsolutna promjena PEC rezultata od početne vriednosti do 2 sata nakon Doze 1 za obje doze lijeka ADASUVE u usporedbi s placebom. Među ostalim mjerama ishoda su bili PEC i Poboljšanje općih kliničkih dojmova (eng. Clinical Global Impression – Improvement, CGI-I) kod bolesnika s odgovorom 2 sata nakon 1. doze i ukupni broj bolesnika po grupi koji su dobili 1, 2 ili 3 doze lijeka u ispitivanju sa i bez simptomatskog lijeka. Bolesnici s odgovorom su smatrani oni kod kojih je pad od početne vrijednosti iznosio ≥40% u ukupnom PEC rezultatu ili ako je rezultat na CGI-I ljestvici iznosio 1 (jako veliko poboljšanje) ili 2 (veliko poboljšanje).

Smanjena razina agitacije je bila očita 10 minuta nakon prve doze, što je bilo prvo vrijeme procjene, kao i pri svakoj slijedećoj procjeni za vrijeme 24-satnog razdoblja procjene, za obje doze (od 4,5 mg i 9,1 mg) kako u bolesnika oboljelih od shizofrenije, tako i u onih oboljelih od bipolarnog poremećaja.

Ocjena populacijskih podskupina (dob, rasa i spol) nije ukazala na bilo kakve razlike u odgovoru temeljene na ovim podskupinama.

Za glavne rezultate, vidjeti donju tablicu.

Glavni rezultati najvažnijih ispitivanja djelotvornosti: usporedba između skupina koje su primale ADASUVE od 4,5 mg i od 9,1 mg te skupine na placebu

 

 

 

 

Ispitivanje

 

004-301

 

 

004-302

 

 

 

 

 

Bolesnici

Shizofrenija

Bipolarni poremećaj

 

 

 

 

Liječenje

PBO

4,5 mg

9,1 mg

PBO

4,5 mg

9,1 mg

 

 

 

 

N

 

 

 

promjena

 

Ishodišna vrijednost

17,4

17,8

17,6

17,7

17,4

17,3

 

PEC

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Promjena 2 sata nakon doze

-5,5

-8,1+

-8,6*

-4,9

-8,1*

-9,0*

 

 

 

 

 

 

 

 

SD

 

4,9

5,2

4,4

4,8

4,9

4,7

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PEC bolesnicis govoromod

 

30 minuta nakon doze

27,8%

46,6%

57,1%

23,8%

59,6%

61,9%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2 sata nakon doze

38,3%

62,9%

69,6%

27,6%

62,5%

73,3%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CGI-I bolesnicis govoromod

 

% CGI-I bolesnici s odgovorom

35,7%

57,4%

67,0%

27,6%

66,3%

74,3%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

potrebnih

 

 

Jedna

46,1%

54,4%

60,9%

26,7%

41,3%

61,5%

 

doza

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dvije

29,6%

30,7%

26,4%

41,0%

44,2%

26,0%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Br.

 

 

Tri

 

8,7%

8,8%

7,3%

11,4%

5,8%

3,8%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*=

 

 

 

Simptomatski lijek

15,6%

6,1%

5,4%

21,0%

8,6%

8,6%

p<0,0001

 

+= p<0,01

 

 

 

 

 

 

PEC bolesnici s odgovorom = > 40% promjene od PEC ishodišne vrijednosti;

 

 

 

CGI-I bolesnici s odgovorom = rezultat od 1 (jako veliko poboljšanje) ili 2 (veliko poboljšanje)

 

PBO = placebo

SD = standardna devijacija

 

 

 

 

 

 

U Fazi 2 suportivnog ispitivanja jednokratne doze u koju je bilo uključeno ukupno 129 bolesnika oboljelih od shizofrenije i shizoafektivnog poremećaja, smanjenje PEC-a nakon 2 sata je iznosilo -5,0 za placebo, -6,7 za ADASUVE od 4,5 mg i -8,6 (p<0,001) za ADASUVE od 9,1 mg. Po skupinama, lijek za brzo ublažavanje simptoma je primijenjen na 32,6%, 11,1% odnosno na 14,6% bolesnika.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka ADASUVE u podskupini pedijatrijske populacije od rođenja do dobi od 12 godina za liječenje shizofrenije i u podskupini od rođenja do dobi od 10 godina za liječenje bipolarnog poremećaja (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Europska agencija za lijekove je odgodila obavezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka ADASUVE u podskupini pedijatrijske populacije u dobi od 12 do 18 godina za liječenja shizofrenije i u podskupini u dobi od 10 do 18 godina za liječenje bipolarnog poremećaja (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Primjena lijeka ADASUVE rezultirala je brzom apsorpcijom loksapina s medijanom vrijednosti vremena maksimalne koncentracije u plazmi (Tmax) od 2 minute. Izloženost loksapinu u prva 2 sata nakon primjene (AUC0-2h, mjera rane izloženosti koja je važna za početak terapijskih učinaka) je iznosila 25,6 ng*h/ml za dozu od 4,5 mg i 66,7 ng*h/ml za dozu od 9,1 mg kod zdravih ispitanika.

Farmakokinetički parametri loksapina su određeni kod ispitanika na kroničnim, stabilnim režimima antipsihotika nakon ponovljenog davanja lijeka ADASUVE svaka 4 sata, za ukupno 3 doze (ili 4,5 mg ili 9,1 mg). Srednje vršne vrijednosti koncentracija u plazmi su bile slične nakon prve i treće doze lijeka ADASUVE, što pokazuje minimalnu akumulaciju za vrijeme intervala doziranja od 4 sata.

Distribucija

Loksapin se brzo uklanja iz plazme i distribuira u tkivo. Ispitivanja na životinjama nakon oralnog davanja lijeka su pokazala početnu preferencijalnu distribuciju u plućima, mozgu, slezeni, srcu i bubrezima. Loksapin se veže na proteine plazme u ljudi u iznosu od 96,6%.

Biotransformacija

Loksapin se obimno metabolizira u jetri, s višestruko formiranim metabolitima. Glavni metabolički putovi uključuju hidroksilaciju za formiranje 8-OH-loksapina i 7-OH-loksapina, N-oksidaciju za formiranje loksapin N-oksida i demetilaciju za formiranje amoksapina. Poredak metabolita za ADASUVE opažen kod ljudi (na osnovi sistemske izloženosti) je bio 8-OH-loksapin >> loksapin N oksid > 7-OH-loksapin > amoksapin, s razinama 8-OH-loksapina u plazmi sličnim onima u izvornim spojevima. 8-OH-loksapin nije farmakološki aktivan na D2 receptorima dok manji metabolit, 7-OH- loksapin, ima visoku sklonost vezanju na D2 receptore.

Loksapin je supstrat nekoliko CYP450 izoenzima; in vitro ispitivanja su pokazala da se 7-OH-loksapin u najvećoj mjeri formira pomoću CYP 3A4 i 2D6, 8-OH-loksapin pomoću CYP1A2, amoksapin pomoću CYP3A4, 2C19 i 2C8 dok se loksapin N-oksid u najvećoj mjeri formira pomoću FMO.

Potencijal loksapina i njegovih metabolita (amoksapina, 7-OH-loksapina, 8-OH-loksapina i loksapin- N-oksida) za inhibiciju metabolizma lijekova posredovanog s CYP450 ispitan je in vitro za CYP 1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4. Nije opažena značajna inhibicija. In vitro ispitivanja pokazala su da loksapin i 8-OH-loksapin nisu induktori enzima CYP 1A2, 2B6 ili 3A4 u klinički relevantnim koncentracijama. Osim toga, in vitro ispitivanja pokazala su da loksapin i 8-OH loksapin nisu inhibitori UGT1A1, 1A3, 1A4, 2B7 i 2B15.

Eliminacija

Loksapin se u najvećoj mjeri izlučuje tijekom prva 24 sata. Metaboliti se izlučuju u obliku konjugata urinom, a u nekonjugiranom obliku stolicom. Poluvrijeme eliminacije (T½) iznosilo je između 6 i 8 sati.

Linearnost/nelinearnost

Srednje vrijednosti koncentracije loksapina u plazmi nakon davanja lijeka ADASUVE su bile linearne duž raspona kliničkih doza. AUC0-2 h, AUCinf i Cmax su bili povišeni ovisno o dozi.

Farmakokinetika kod posebnih skupina bolesnika

Pušači

Farmakokinetička analiza populacije u kojoj je uspoređena izloženost pušača naspram nepušačima pokazala je da pušenje, koje inducira CYP1A2, ima minimalni utjecaj na izloženost lijeku ADASUVE. Ne preporučuje se prilagođavanje doze na osnovu pušačkog statusa.

Kod žena pušača, izloženost (AUCinf) lijeku ADASUVE i njegovom aktivnom metabolitu 7-OH- loksapinu je niža nego kod žena nepušača (84% nasuprot 109% 7-OH-loksapin/loksapin omjer), što je vjerojatno uzrokovano povišenim klirensom loksapina kod pušača.

Demografija

Ne postoje značajne razlike u izlaganju ili dispoziciji loksapina nakon davanja lijeka ADASUVE ovisno o dobi, spolu, rasi, težini ili indeksu tjelesne mase.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, osim kod promjena reproduktivnog tikva povezanih s proširenom farmakologijom loksapina. Slične promjene (npr. ginekomastija) su poznate kod ljudi, ali samo nakon dugotrajne primjene lijekova koji uzrokuju hiperprolaktinemiju.

Ženke štakora se nisu parile zbog stalnog diestrusa nakon oralnog liječenja loksapinom. Embrio/fetalni razvoj i perinatalna ispitivanja su pokazala indikacije zaostajanja u razvoju (smanjena težina, odgođena osifikacija, hidronefroza, hidroureter, i/ili distendirana renalna čašica sa smanjenom papilom ili bez nje) kao i povećani broj perinatalnih i neonatalnih smrti kod potomaka štakora kojima su od sredine trudnoće davane oralne doze ispod maksimalnih preporučenih doza lijeka ADASUVE za ljude na temelju mg/m2 (vidjeti dio 4.6).

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Nema.

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

3 godine

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u originalnoj vrećici do upotrebe radi zaštite od svjetlosti i vlage.

Lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

ADASUVE se isporučuje u hermetički zatvorenoj, višeslojnoj vrećici od aluminijske folije. ADASUVE 4,5 mg se isporučuje u kutiji od 1 jedinice ili 5 jedinica.

Bijeli inhalator (kućište) je oblikovano od polikarbonata medicinske kakvoće.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Ferrer Internacional, S.A. Gran Vía Carlos III, 94 08028- Barcelona Španija

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/13/823/001 (5 jednodoznih inhalatora)

EU/1/13/823/003 (1 jednodozni inhalator)

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 20. veljače 2013.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

ADASUVE 9,1 mg prašak inhalata, dozirani

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaki jednodozni inhalator sadrži 10 mg loksapina i osigurava dozu od 9,1 mg loksapina.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak inhalata, dozirani (prašak inhalata).

Bijeli uređaj s nastavkom za usta na jednom kraju i trakicom za povlačenje na drugom.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

ADASUVE je indiciran za brzu kontrolu blage do umjerene agitacije u odraslih osoba oboljelih od shizofrenije ili bipolarnog poremećaja. Bolesnici bi trebali primiti redovito liječenje odmah nakon kontrole akutnih simptoma agitacije.

4.2 Doziranje i način primjene

ADASUVE se isključivo treba primjenjivati u zdravstvenoj ustanovi pod nadzorom zdravstvenog djelatnika.

Brzodjelujući beta-agonist bronhodilator bi trebao biti dostupan za liječenje mogućih teških respiratornih nuspojava (bronhospazam).

Doziranje

Preporučena početna doza lijeka ADASUVE je 9,1 mg. Ako je potrebno, druga doza se može dati nakon 2 sata. Ne smiju se dati više od dvije doze.

Niža doza od 4,5 mg se može dati ako bolesnik nije prethodno dobro podnio dozu od 9,1 mg ili ako liječnik odluči da je niža doza primjerena.

Bolesnik se mora motriti za vrijeme prvog sata nakon svake doze radi znakova i simptoma bronhospazma.

Starije osobe

Sigurnost i djelotvornost lijeka ADASUVE u bolesnika u dobi iznad 65 godina nisu utvrđene. Nema dostupnih podataka.

Oštećenje funkcije bubrega i/ili jetre

ADASUVE nije ispitan na bolesnicima s oštećenjem funkcije bubrega ili jetre. Nema podataka.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost ADASUVE u djece (u dobi do 18 godina) nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Za inhalaciju. Inhalator je pakiran u hermetički zatvorenoj vrećici. Važno: inhalator treba ostati u vrećici do same upotrebe.

Kad je potrebno, inhalator se vadi iz vrećice. Nakon što se trakica za povlačenje ukloni, upali se zeleno svjetlo koje označava da je inhalator spreman za upotrebu (Napomena: inhalator je potrebno upotrijebiti u roku od 15 minuta od povlačenja trakice). Za uzimanje lijeka, bolesnik udiše kroz nastavak za usta kontinuiranim dubokim udahom. Nakon inhalacije, bolesnik vadi nastavak za usta iz usta i kratko zadržava dah. Lijek je isporučen kad se ugasi zeleno svjetlo. Vanjski dijelovi uređaja se mogu zagrijati za vrijeme upotrebe. To je uobičajeno.

Za potpune upute o tome kao upotrijebiti ADASUVE, vidjeti informaciju u uputi o lijeku u dijelu za zdravstvene djelatnike.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili na amoksapin.

Bolesnici s akutnim respiratornim znacima/simptomima (npr. piskanje) ili s aktivnom bolesti dišnih putova (poput bolesnika oboljelih od astme ili kronične opstruktivne plućne bolesti [KOPB] (vidjeti dio 4.4).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Ispravna upotreba inhalatora ADASUVE je važna radi primjene pune doze loksapina. Zdravstveni djelatnici trebaju osigurati da bolesnik ispravno koristi inhalator.

ADASUVE može imati ograničenu učinkovitost kad bolesnici istodobno uzimaju druge lijekove, posebno druge antipsihotike.

Bronhospazam

U placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju u kojem su sudjelovali ispitanici oboljeli od astme ili KOPB-a, bronhospazam je bio učestalo opažan. Kada bi se dogodio, obično se prijavio u roku od 25 minuta od uzimanja lijeka. Stoga se bolesnike koji primaju ADASUVE treba motriti na odgovarajući način nakon uzimanja lijeka. ADASUVE nije ispitan u bolesnika koji boluju od drugih oblika plućnih bolesti. Ako dođe do pojave bronhospazma nakon liječenja lijekom ADASUVE, on se može liječiti pomoću brzodjelujućeg beta agonist bronhodilatora, npr. salbutamol (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8). ADASUVE se ne bi trebao davati bolesnicima koji razviju bilo koje respiratorne znakove/simptome (vidjeti dio 4.3).

Hipoventilacija

S obzirom na primarne utjecaje loksapina na središnji živčani sustav (SŽS), ADASUVE je potrebno oprezno primjenjivati kod bolesnika s dišnim problemima, kao što su bolesnici s hipovigilancijom ili bolesnici s depresijom SŽS-a uzrokovanom alkoholom ili drugim lijekovima koji djeluju na SŽS, kao što su primjerice anksiolitici, većina antipsihotika, hipnotici, opijati itd. (vidjeti dio 4.5).

Stariji bolesnici oboljeli od psihoze povezane s demencijom

ADASUVE nije ispitan u starijih bolesnika, uključujući i one oboljele od psihoze povezane s demencijom. Klinička ispitivanja izvršena i s atipičnim i konvencionalnim antipsihoticima su pokazala da starije osobe oboljele od psihoze povezane s demencijom imaju povećani rizik smrti u usporedbi s placebom. ADASUVE nije indiciran za liječenje bolesnika oboljelih od psihoze povezane s demencijom.

Ekstrapiramidalni simptomi

Ekstrapiramidalni simptomi (uključujući akutnu distoniju) su poznati učinak skupine za antipsihotike. Kod bolesnika s poznatom povijesti ekstrapiramidalnih simptoma trebaju oprezno primjenjivati ADASUVE.

Tardivna diskinezija

Ako se kod bolesnika liječenih loksapinom pojave znaci ili simptomi tardivne diskinezije, treba razmotriti mogućnost prekida liječenja. Ti se simptomi mogu pogoršati ili čak pojaviti nakon prekida liječenja.

Maligni neuroleptički sindrom (MNS)

Kliničke manifestacije MNS-a su hiperpireksija, krutost mišića, promijenjeno psihičko stanje i dokazi autonomne nestabilnosti (nepravilni otkucaji srca ili krvni tlak, tahikardija, dijaforeza i kardijalna disritmija). Dodatni znaci mogu uključiti povišenu kreatin fosfokinazu, mioglobinuriju (rabdomioliza) i akutno zatajenje bubrega. Ako bolesnik razvije znakove i simptome koji ukazuju na MNS ili dobije neočekivanu groznicu bez dodatnih kliničkih manifestacija MNS-a, potrebno je prekinuti davanje lijeka ADASUVE.

Hipotenzija

Prijavljeni su slučajevi blage hipotenzije kod agitiranih bolesnika kojima je davan ADASUVE u kratkoročnim (24 sata) ispitivanjima kontroliranih placebom. Ako je potrebna vazopresorna terapija, prednost se daje noradrenalinu ili fenilefrinu. Adrenalin se ne smije upotrebljavati jer stimulacija beta- adrenoceptora može pogoršati hipotenziju u okolnostima djelomične blokade alfa-adrenoceptora izazvane loksapinom (vidjeti dio 4.5).

Kardiovaskularne bolesti

Nema podataka o upotrebi lijeka ADASUVE u bolesnika s osnovnim kardiovaskularnim bolestima. ADASUVE se ne preporučuje bolesnicima oboljelim od poznatih kardiovaskularnih bolesti (povijest infarkta miokarda, ishemičke bolesti srca, zatajenja srca ili poremećaja srčane provodljivosti), cerebrovaskularnih bolesti ili stanja koja bi predisponirala bolesnike na hipotenziju (dehidracija, hipovolemija i liječenje antihipertenzivnim lijekovima).

QT interval

Klinički relevantno produljenje QT intervala čini se nije povezano s jednokratnom i višekratnim dozama lijeka ADASUVE. Potreban je oprez kad se ADASUVE daje bolesnicima oboljelim od poznatih kardiovaskularnih bolesti ili s obiteljskom povijesti produljenja QT intervala kao i kod upotrebe pratećih lijekova za koje je poznato da produljuju QT interval. Potencijalni rizik produljenja QTc intervala zbog interakcija s lijekovima za koje je poznato da produljuju QTc interval nije poznat.

Epileptički napadaji / konvulzije

Loksapin bi se trebao koristiti s oprezom kod bolesnika s povijesti konvulzija, obzirom da snižava konvulzivni prag. Prijavljeni su epileptički napadaji kod bolesnika koji su oralno primali loksapin pri razinama antipsihotičkih doza te se mogu dogoditi u bolesnika s epilepsijom čak i pri održavanju rutinske terapije antikonvulzivima (vidjeti dio 4.5).

Antikolinergijske pojave

Zbog svog antikolinergijskog djelovanja, bolesnici s glaukomom ili tendencijom urinarne retencije, naročito kod istodobne primjene antikolinergijskih antiparkinsonika, trebaju oprezno uzimati ADASUVE.

Intoksikacija ili fizička bolest (delirij)

Sigurnost i djelotvornost lijeka ADASUVE nije ispitana u agitiranih bolesnika kao posljedica intoksikacije ili fizičke bolesti (delirij). ADASUVE je potrebno oprezno primjenjivati u bolesnika koji su pod utjecajem alkohola ili u deliriju (vidjeti dio 4.5).

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Istodobna primjena benzodiazepina ili drugih hipnosedativa ili respiratornih depresora može biti povezana s pretjeranom sedacijom i respiratornom depresijom ili zatajenjem disanja. Ako se terapija benzodiazepinom smatra potrebnom dodatno uz loksapin, bolesnike je potrebno motriti u pogledu pretjerane sedacije i ortostatske hipotenzije.

Studija s inhaliranim loksapinom u kombinaciji s 1 mg intramuskularnog lorazepama pokazala je da nema značajnih učinaka na frekvenciju disanja, pulsnu oksimetriju, krvni tlak ili srčanu frekvenciju u usporedbi s tim lijekovima primijenjenim zasebno. Veće doze lorazepama nisu proučavane. Čini se da su učinci kombinacije tih lijekova na sedaciju aditivni.

Mogućnost utjecaja lijeka ADASUVE na ostale lijekove

Ne očekuje se da bi loksapin mogao uzrokovati klinički značajne farmakokinetičke interakcije s drugim lijekovima koji se metaboliziraju pomoću citokrom P450 (CYP450) izoenzima ili koji prolaze glukuronidacijuputem ljudskih uridin 5'-difosfoglukuronoziltransferaza (UGT).

Potreban je oprez ako se loksapin kombinira s drugim lijekovima za koje je poznato da smanjuju prag epileptičkih napadaja, kao što su primjerice fenotiazini ili butirofenoni, klozapin, triciklici ili selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (eng. selective serotonine reuptake inhibitors, SSRIs), tramadol, meflokin (vidjeti dio 4.4).

In vitro ispitivanja su pokazala da loksapin nije supstrat P-glikoproteina (P-gp), ali ga inhibira. Pri terapijskim koncentracijama se, međutim, ne očekuje inhibicija prijenosa drugih lijekova pomoću P- gp-a na klinički značajan način.

Uzevši u obzir primarni utjecaj loksapina na SŽS, ADASUVE treba primjenjivati s oprezom u kombinaciji s alkoholom ili drugim lijekovima koji djeluju na SŽS, kao što su primjerice anksiolitici, većina antipsihotika, hipnotici, opijati itd. Upotreba loksapina kod bolesnika pod utjecajem alkohola ili lijekova (prepisanih ili nedopuštenih), nije ispitana. Loksapin može uzrokovati tešku respiratornu depresiju ako se kombinira s depresorima SŽS-a (vidjeti dio 4.4).

Potencijal utjecaja ostalih lijekova na ADASUVE

Loksapin je supstrat flavinskih monoksigenaza (eng. flavin-containing mono-oxygenases, FMOs) i nekoliko CYP450 izoenzima (vidjeti dio 5.2). Prema tome, rizik metaboličkih interakcija uzrokovanih djelovanjem pojedinih izoformi je ograničen. Potreban je oprez kod bolesnika koji se istodobno liječe drugim lijekovima koji su ili inhibitori ili induktori tih enzima, posebno ako je istodobni lijek poznat kao inhibitor ili induktor nekoliko enzima uključenih u metabolizam loksapina. Takvi lijekovi mogu izmijeniti djelotvornost i sigurnost lijeka ADASUVE na nepravilan način. Potrebno je, ako je moguće, izbjegavati istodobnu primjenu CYP1A2 inhibitora (npr. fluvoksamina, ciprofloksacina, enoksacina, proprandolola i refekoksiba).

Adrenalin

Istodobna primjena loksapina i adrenalina može uzrokovati pogoršanje hipotenzije (vidjeti dio 4.4).

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Kod novorođenčadi opetovano izloženoj antipsihoticima za vrijeme posljednja 3 mjeseca trudnoće, postoji rizik nuspojava uključujući ekstrapiramidalne simptome i/ili simptome apstinencijske krize koji nakon poroda mogu varirati u težini i trajanju. Prijavljeni su slučajevi agitacije, hipertonije, hipotonije, tremora, pospanosti, respiratornog distresa i poremećaja hranjenja. Posljedično, potrebno je razmotriti motrenje novorođenčadi. ADASUVE se može uzimati u trudnoći samo ako potencijalna korist uzimanja opravdava potencijalni rizik po plod.

Dojenje

Nema podataka o lučenju loksapina ili njegovih metabolita u majčino mlijeko. Međutim, pokazalo se da se loksapin i njegovi metaboliti prenose u mlijeko kuja. Bolesnice treba upozoriti da ne doje tijekom do 48 sati nakon uzimanja loksapina i da odbace mlijeko proizvedeno za to vrijeme.

Plodnost

Nema posebnih podataka o utjecaju loksapina na plodnost u ljudi. Poznato je da dugotrajno liječenje kod ljudi može uzrokovati gubitak libida i amenoreju. Kod štakorica je opažen utjecaj na reprodukciju (vidjeti dio 5.3).

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nema ispitivanja o utjecaju loksapina na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Radi moguće sedacije/somnolencije, zamora ili vrtoglavice, bolesnici ne smiju upravljati opasnim strojevima, uključujući i motorna vozila, sve dok nije razumno vjerojatno da loksapin više nema štetni utjecaj (vidjeti dio 4.8). ADASUVE značajno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Procjena nuspojava iz podataka kliničkih ispitivanja zasnovanih na dvije Faze 3 i jednoj Fazi 2A kratkotrajnih (24 sata) placebom kontroliranih kliničkih ispitivanja u 524 odraslih bolesnika s agitacijom povezanom sa shizofrenijom (uključujući 27 bolesnika sa shizoafektivnim poremećajem) ili bipolarnim poremećajem, liječenih lijekom ADASUVE u dozi od 4,5 mg (265 bolesnika) ili ADASUVE 9,1 mg (259 bolesnika).

U ispitivanjima agitiranih bolesnika, bronhospazam je prijavljen kao manje česta nuspojava, ali s ozbiljnom štetnom reakcijom, dok je u ispitanika s aktivnom bolesti dišnih putova, bronhospazam prijavljen kao čest uz učestalu potrebu liječenja brzodjelujućim beta agonist bronhodilatorom.

Najčešće prijavljene nuspojave za vrijeme liječenja lijekom ADASUVE su bile disgeuzija, sedacija/somnolencija i vrtoglavica (vrtoglavica je bila češća nakon liječenja placebom naspram liječenja loksapinom).

Tabelarni prikaz nuspojava

Dolje navedene nuspojave su kategorizirane prema sljedećim pravilima: Vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000).

Tablica 1: Nuspojave

MedDRA klasifikacije organskih sustava Poremećaji živčanog sustava

Vrlo često: sedacija/somnolencija Često: vrtoglavica

Manje često: distonija, diskinezija, okulogiracija, tremor, akatizija/nemir

Krvožilni poremećaji

Manje često: hipotenzija

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Često: iritacija grla

Manje često: bronhospazam (uključujući gubitak zraka)

Poremećaji probavnog sustava

Vrlo često: disgeuzija Često: suha usta

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Često: zamor

Opis odabranih nuspojava

Bronhospazam

U kratkoročnim (24 sata), placebom kontroliranim ispitivanjima u bolesnika s agitacijom povezanom sa shizofrenijom ili bipolarnim poremećajem bez aktivne bolesti dišnih putova, bronhospazam (što uključuje i slučajeve piskanja, kratkog daha ili kašlja) je bio manje čest kod bolesnika liječenih lijekom ADASUVE. Međutim, u placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima u ispitanika s blagom do umjerenom perzistentnom astmom ili umjerenim to teškim KOPD-om, nuspojave bronhospazma prijavljene su vrlo često. Većina ovih događaja koji su se dogodili u roku od 25 minuta od uzimanja lijeka su bili blagi do umjereni te su se mogli olakšati inhalirajućim bronhodilatorom.

Nuspojave opažene uz kroničnu peroralnu upotrebu loksapina

Kronično peroralno davanje loksapina uzrokovalo je prijavljene nuspojave kao što su sedacija i ošamućenost, ekstrapiramidalni simptomi (npr. tremor, akatizija, krutost, distonija); kardiovaskularne nuspojave (npr. tahikardija, hipotenzija, hipertenzija, ortostatska hipotenzija, omamljenost i sinkopa), kao i antikolinergijske učinke (npr. suhe oči, zamućeni vid i urinarna retencija).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Nisu prijavljeni slučajevi predoziranja lijekom ADASUVE u kliničkim ispitivanjima.

Kod slučajnog predoziranja, znaci i simptomi će ovisiti o broju primljenih jedinica kao i o individualnoj toleranciji bolesnika. Kao što se može očekivati od farmakološkog djelovanja loksapina, klinički nalazi mogu varirati od blage depresije SŽS-a i kardiovaskularnog sustava to duboke hipotenzije, respiratorne depresije i gubitka svijesti (vidjeti dio 4.4). Potrebno je imati na umu mogućnost pojave ekstrapiramidalnih simptoma i/ili konvulzivnih epileptičkih napada. Također su prijavljeni slučajevi zatajenja bubrega nakon predoziranja oralno primjenjivanim loksapinom.

Liječenje predoziranja je u osnovi simptomatsko i suportivno. Kao odgovor na davanje noradrenalina i fenilefrina može se očekivati teška hipotenzija. Adrenalin se ne bi trebao primjenjivati jer kod bolesnika s djelomično adrenergičkom blokadom može dodatno smanjiti krvni tlak (vidjeti dijelove

4.4 i 4.5). Teške ekstrapiramidalne nuspojave se trebaju liječiti antikolinergijskim antiparkinsonicima ili difenhidramin hidrokloridom i potrebno je započeti antikonvulzivnu terapiju sukladno indikaciji. Dodatne mjere uključuju kisik i intravenske tekućine.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: psiholeptici, antipsihotici; ATK oznaka: N05AH01

Smatra se da je djelotvornost loksapina posredovana putem visoke sklonosti antagonizma receptora dopamina D2 i serotonina 5-HT2A. Loksapin se veže na noradrenergičke, histaminergičke i kolinergičke receptore i njegove interakcije s ovim sustavima mogu utjecati na široki spektar njegovih farmakoloških učinaka.

Promjene u razinama pobuđenosti subkortikalnih inhibicijskih područja, povezane s umirujućim učincima i supresijom agresivnog ponašanja, su opažene kod nekoliko životinjskih vrsta.

Klinička djelotvornost

U dvama ispitivanjima Faze III, bolesnici su uključeni prema akutnoj agitaciji najmanje umjerene razine (14 ili više na ljestvici pozitivnih i negativnih sindroma (eng. Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS) komponenti uzbuđenja (eng. Excited Component, PEC), kao što su loša kontrola impulzivnosti, napetost, odbojnost, nekooperativnost i uzbuđenje). Uključenje u Ispitivanje 004-301 je zahtijevalo dijagnozu shizofrenije. Uključenje u Ispitivanje 004-302 je zahtijevalo dijagnozu bipolarnog poremećaja (trenutne epizode, manične ili miješane). Bolesnici su bolovali od dugoročne psihijatrijske bolesti (4. izdanje Dijagnostičkog i statističkog priručnika za duševne bolesti), računajući godine od dijagnoze i prethodne hospitalizacije. Bolesnici su randomizirani u skupine koje su primale placebo, ADASUVE od 4,5 mg i ADASUVE od 9,1 mg.

Prosječna dob randomiziranih bolesnika je bila 43,1 godinu u Ispitivanju 004-301 i 40,8 godina u Ispitivanju 004-302: mlađe odrasle osobe (u dobi od 18-25 godina) su bile vrlo malo zastupljene (7,3%) u oba ispitivanja. Žene su bile vrlo malo zastupljene u ispitivanju shizofrenije (26,5%), a oko polovice bolesnika u Ispitivanju 004-302 su bili muškarci (49,7%). Oko 35% bolesnika oboljelih od shizofrenije su istodobno uzimali antipsihotike u vrijeme uzimanja lijeka, dok je otprilike 13% bolesnika oboljelih od bipolarnog poremećaja uzimalo ove lijekove. Većina bolesnika u oba ispitivanja Faze III su bili pušači; 82% bolesnika oboljelih od shizofrenije i 74% bolesnika oboljelih od bipolarnog poremećaja su bili pušači u vrijeme ispitivanja.

Nakon prve doze dana je druga doza najmanje 2 sata kasnije u slučajevima kad se agitacija nije povukla u dovoljnoj mjeri. Treća doza je dana po potrebi nakon najmanje 4 sata nakon 2. doze. Simptomatski lijek (lorazepam intramuskularno) je primijenjen po potrebi. Primarna krajnja točka je apsolutna promjena PEC rezultata od početne točke 2 sata nakon Doze 1 za obje doze lijeka ADASUVE u usporedbi s placebom. Među ostalim krajnjim točkama su bili PEC i Poboljšanje općih kliničkih dojmova (eng. Clinical Global Impression – Improvement, CGI-I) kod respondera 2 sata nakon doze 1 i ukupni broj bolesnika po grupi koji su dobili 1, 2 ili 3 doze lijeka u ispitivanju sa i bez simptomatskog lijeka. Bolesnici su smatrani responderima ako je pad od ishodišne točke iznosio ≥40% u ukupnom PEC rezultatu ili ako je rezultat na CGI-I ljestvici iznosio 1 (jako veliko poboljšanje) ili 2 (veliko poboljšanje).

Smanjena razina agitacije je bila očita 10 minuta nakon prve doze, što je bilo prvo vrijeme procjene, kao i pri svakoj slijedećoj procjeni za vrijeme 24-satnog razdoblja procjene, za obje doze (od 4,5 mg i 9,1 mg) kako u bolesnika oboljelih od shizofrenije, tako i u onih oboljelih od bipolarnog poremećaja.

Ocjena populacijskih podskupina (dob, rasa i spol) nije ukazala na bilo kakve razlike u odgovoru temeljene na ovim podskupinama.

Za glavne rezultate, vidjeti donju tablicu.

Glavni rezultati najvažnijih ispitivanja djelotvornosti: usporedba između skupina koje su primale ADASUVE od 4,5 mg i od 9,1 mg te skupine na placebu

 

 

 

 

Ispitivanje

 

004-301

 

 

004-302

 

 

 

 

 

Bolesnici

Shizofrenija

Bipolarni poremećaj

 

 

 

 

Liječenje

PBO

4,5 mg

9,1 mg

PBO

4,5 mg

9,1 mg

 

 

 

 

N

 

 

 

promjena

 

Ishodišna vrijednost

17,4

17,8

17,6

17,7

17,4

17,3

 

PEC

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Promjena 2 sata nakon doze

-5,5

-8,1+

-8,6*

-4,9

-8,1*

-9,0*

 

 

 

 

 

 

 

 

SD

 

4,9

5,2

4,4

4,8

4,9

4,7

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PEC bolesnicis govoromod

 

30 minuta nakon doze

27,8%

46,6%

57,1%

23,8%

59,6%

61,9%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2 sata nakon doze

38,3%

62,9%

69,6%

27,6%

62,5%

73,3%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CGI-I bolesnicis govoromod

 

% CGI-I bolesnici s odgovorom

35,7%

57,4%

67,0%

27,6%

66,3%

74,3%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

potrebnih

 

 

Jedna

46,1%

54,4%

60,9%

26,7%

41,3%

61,5%

 

doza

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dvije

29,6%

30,7%

26,4%

41,0%

44,2%

26,0%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Br.

 

 

Tri

 

8,7%

8,8%

7,3%

11,4%

5,8%

3,8%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*=

 

 

 

Simptomatski lijek

15,6%

6,1%

5,4%

21,0%

8,6%

8,6%

p<0,0001

 

+= p<0,01

 

 

 

 

 

 

PEC bolesnici s odgovorom = > 40% promjene od PEC ishodišne vrijednosti;

 

 

 

CGI-I bolesnici s odgovorom = rezultat od 1 (jako veliko poboljšanje) ili 2 (veliko poboljšanje)

 

PBO = placebo

SD = standardna devijacija

 

 

 

 

 

 

U Fazi 2 suportivnog ispitivanja jednokratne doze u koju je bilo uključeno ukupno 129 bolesnika oboljelih od shizofrenije i shizoafektivnog poremećaja, smanjenje PEC-a nakon 2 sata je iznosilo - 5,0 za placebo, -6,7 za ADASUVE od 4,5 mg i -8,6 (p<0,001) za ADASUVE od 9,1 mg. Po skupinama, simptomatski lijek je primijenjen na 32,6%, 11,1% odnosno na 14,6% bolesnika.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka ADASUVE u podskupini pedijatrijske populacije od rođenja do dobi od 12 godina za liječenje shizofrenije i u podskupini od rođenja do dobi od 10 godina za liječenje bipolarnog poremećaja (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Europska agencija za lijekove je odgodila obavezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka ADASUVE u podskupini pedijatrijske populacije u dobi od 12 do 18 godina za liječenja shizofrenije i u podskupini u dobi od 10 do 18 godina za liječenje bipolarnog poremećaja (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Primjena lijeka ADASUVE rezultirala je brzom apsorpcijom loksapina s medijan vrijednosti vremena maksimalne koncentracije u plazmi (Tmax) od 2 minute. Izlaganje loksapina u prva 2 sata nakon primjene (PIK0-2h, mjera ranog izlaganja koja je važna za početak terapijskih učinaka) je iznosila 25,6 ng*h/ml za dozu od 4,5 mg i 66,7 ng*h/ml za dozu od 9,1 mg kod zdravih ispitanika.

Farmakokinetički parametri loksapina su određeni kod ispitanika na kroničnim, stabilnim režimima antipsihotika nakon ponovljenog davanja lijeka ADASUVE svaka 4 sata, za ukupno 3 doze (ili 4,5 mg ili 9,1 mg). Prosječne vršne vrijednosti koncentracija plazme su bile slične nakon prve i treće doze lijeka ADASUVE, što pokazuje minimalnu akumulaciju za vrijeme intervala doziranja od 4 sata.

Distribucija

Loksapin se brzo odstranjuje iz plazme i distribuira u tkivo. Ispitivanja na životinjama nakon oralnog davanja lijeka su pokazala početnu preferencijalnu distribuciju u plućima, mozgu, slezeni, srcu i bubrezima. Loksapin se veže na humane proteine plazme u omjeru od 96,6%.

Biotransformacija

Loksapin se ekstenzivno metabolizira u jetri, s višestruko formiranim metabolitima. Glavni metabolički putovi uključuju hidroksilaciju za formiranje 8-OH-loksapina i 7-OH-loksapina, N- oksidaciju za formiranje loksapin N-oksida i demetilaciju za formiranje amoksapina. Poredak metabolita za ADASUVE opažen kod ljudi (na osnovi sistemske izloženosti) je bio 8-OH-loksapin >> loksapin N oksid > 7-OH-loksapin > amoksapin, s razinama 8-OH-loksapina u plazmi sličnim onima u izvornim spojevima. 8-OH-loksapin nije farmakološki aktivan na D2 receptorima dok manji metabolit, 7-OH-loksapin, ima visoku sklonost vezanju na D2 receptore.

Loksapin je supstrat nekoliko CYP450 izoenzima; in vitro ispitivanja su pokazala da se 7-OH-loksapin u najvećoj mjeri formira pomoću CYPs 3A4 i 2D6, 8-OH-loksapin pomoću CYP1A2, amoksapin pomoću CYP3A4, 2C19 i 2C8 dok se loksapin N-oksid u najvećoj mjeri formira pomoću FMO.

Potencijal loksapina i njegovih metabolita (amoksapina, 7-OH-loksapina, 8-OH-loksapina i loksapin- N-oksida) za inhibiciju metabolizma lijekova posredovanog s CYP450 ispitan je in vitro za CYP 1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4. Nije opažena značajna inhibicija. In vitro ispitivanja pokazala su da loksapin i 8-OH-loksapin nisu induktori enzima CYP 1A2, 2B6 ili 3A4 u klinički relevantnim koncentracijama. Osim toga, in vitro ispitivanja pokazala su da loksapin i 8-OH loksapin nisu inhibitori UGT1A1, 1A3, 1A4, 2B7 i 2B15.

Eliminacija

Loksapin se u najvećoj mjeri izlučuje tijekom prva 24 sata. Metaboliti se izlučuju u obliku konjugata urinom, a u nekonjugiranom obliku stolicom. Konačno vrijeme poluživota eliminacije (T½) iznosilo je između 6 i 8 sati.

Linearnost/nelinearnost

Prosječne koncentracije loksapina u plazmi nakon davanja lijeka ADASUVE su bile linearne duž raspona kliničkih doza. PIC0-2 h, PICinf i Cmax su bili povišeni ovisno o dozi.

Farmakokinetika kod posebnih populacije bolesnika

Pušači

Farmakokinetička analiza populacije u kojoj je uspoređena izloženost pušača naspram nepušačima pokazala je da pušenje, koje inducira CYP1A2, ima minimalni utjecaj na izloženost lijeku ADASUVE. Ne preporučuje se prilagođavanje doze na osnovu pušačkog statusa.

Kod žena pušača, izloženost (PIKinf) lijeku ADASUVE i njegovom aktivnom metabolitu 7-OH- loksapinu je niža nego kod žena nepušača (84% nasuprot 109% 7-OH-loksapin/loksapin omjer), što je vjerojatno uzrokovano klirensom loksapina kod pušača.

Demografija

Ne postoje značajne razlike u izlaganju ili dispoziciji loksapina nakon davanja lijeka ADASUVE u ovisnosti o dobi, spolu, rasi, težini ili indeksu tjelesne mase (eng. Body Mass Index, BMI).

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, i genotoksičnosti, osim kod promjena reproduktivnog tikva povezanih s proširenom farmakologijom loksapina. Slične promjene (npr. ginekomastija) su poznate kod ljudi, ali samo nakon dugotrajne primjene lijekova koji uzrokuju hiperprolaktinemiju.

Štakorice se nisu parile zbog stalnog diestrusa nakon oralnog liječenja loksapinom. Embrio/fetalni razvoj i perinatalna ispitivanja su pokazala indikacije zaostajanja u razvoju (smanjena težina, odgođena osifikacija, hidronefroza, hidroureter, i/ili distendirani renalni pelvis sa smanjenom papilom ili bez nje) kao i povećani broj perinatalnih i neonatalnih smrti kod potomaka štakora kojima su od sredine trudnoće davane oralne doze ispod maksimalnih preporučenih doza lijeka ADASUVE za ljude na osnovu mg/m2 (vidjeti dio 4.6).

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Nema.

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

4 godine

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u originalnoj vrećici do upotrebe radi zaštite od svjetlosti i vlage.

Lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

ADASUVE se isporučuje u hermetički zatvorenoj, višeslojnoj vrećici od aluminijske folije. ADASUVE 9,1 mg se isporučuje u kutiji od 1 jedinice ili 5 jedinica.

Bijeli inhalator (kućište) je oblikovano od polikarbonata medicinske kakvoće.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Ferrer Internacional, S.A. Gran Vía Carlos III, 94 08028- Barcelona Španija

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/13/823/002 (5 jednodoznih inhalatora)

EU/1/13/823/004 (1 jednodozni inhalator)

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 20. veljače 2013.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept