Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Adcetris (brentuximab vedotin) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L01XC12

Updated on site: 05-Oct-2017

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

ADCETRIS 50 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju.

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna bočica sadrži 50 mg brentuksimab vedotina.

Nakon rekonstitucije (vidjeti dio 6.6), jedan ml sadrži 5 mg brentuksimab vedotina.

ADCETRIS je konjugat protutijela i lijeka kojeg čini monoklonsko protutijelo protiv CD30 (rekombinantni kimerni imunoglobulin G1 [IgG1] proizvedeno tehnologijom rekombinantne DNK na stanicama jajnika kineskog hrčka), koje je kovalentno vezano za antimikrotubularnu tvar monometil auristatin E (MMAE).

Pomoćne tvari s poznatim učinkom

Jedna bočica sadrži približno 13,2 mg natrija.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak za koncentrat za otopinu za infuziju.

Bijeli do gotovo bijeli kolačić ili prašak.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

ADCETRIS je indiciran za liječenje odraslih bolesnika s relapsom ili refraktornim oblikom CD30+ Hodgkinovog limfoma (HL):

1.nakon transplantacije autolognih matičnih stanica (ASCT) ili

2.nakon najmanje dva prethodna ciklusa liječenja kad ASCT ili kombinirana kemoterapija nije terapijska opcija.

ADCETRIS je indiciran za liječenje odraslih bolesnika s CD30+ HL-om s povećanim rizikom od relapsa ili progresije nakon ASCT-a (vidjeti dio 5.1).

ADCETRIS je indiciran za liječenje odraslih bolesnika s relapsom ili refraktornim oblikom sistemskog anaplastičnog velikostaničnog limfoma (sALCL).

4.2Doziranje i način primjene

Brentuksimab vedotin treba primjenjivati pod nadzorom liječnika s iskustvom u primjeni antitumorskih lijekova.

Doziranje

Preporučena doza je 1,8 mg/kg primijenjena kao intravenska infuzija u trajanju od 30 minuta svaka 3 tjedna.

Preporučena početna doza za ponovno liječenje bolesnika s relapsom ili refraktornim oblikom HL-a ili sALCL-a koji su prethodno postigli odgovor na liječenje lijekom ADCETRIS je 1,8 mg/kg primijenjena kao intravenska infuzija u trajanju od 30 minuta svaka 3 tjedna. Alternativno, liječenje se može započeti prethodno primijenjenom podnošljivom dozom (vidjeti dio 5.1).

Oštećenje bubrega

Preporučena početna doza u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega je 1,2 mg/kg primijenjena kao intravenska infuzija tijekom 30 minuta svakih 3 tjedna. Bolesnike s oštećenjem bubrega mora se pažljivo nadzirati radi nuspojava (vidjeti dio 5.2)

Oštećenje jetre

Preporučena početna doza u bolesnika s oštećenjem jetre je 1,2 mg/kg primijenjena kao intravenska infuzija tijekom 30 minuta svakih 3 tjedna. Bolesnike s oštećenjem jetre mora se pažljivo nadzirati radi nuspojava (vidjeti dio 5.2).

Ako bolesnik ima tjelesnu težinu veću od 100 kg, za izračunavanje doze koristi se težina od 100 kg (vidjeti dio 6.6).

Potrebno je kontrolirati kompletnu krvnu sliku prije primjene svake doze ovog lijeka (vidjeti dio 4.4).

Bolesnike treba nadzirati tijekom i nakon infuzije (vidjeti dio 4.4).

Liječenje treba nastaviti do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti (vidjeti dio 4.4).

Bolesnici s relapsom ili refraktornim oblikom HL-a ili sALCL-a u kojih se postigne stabilizacija bolesti ili poboljšanje trebaju primiti najmanje 8 ciklusa do najviše 16 ciklusa (približno 1 godinu) (vidjeti dio 5.1).

U bolesnika s HL-om s povećanim rizikom od relapsa ili progresije nakon ASCT-a, liječenje lijekom ADCETRIS treba započeti nakon oporavka od ASCT-a temeljem kliničke procjene. Ti bolesnici trebaju primiti do 16 ciklusa (vidjeti dio 5.1).

Prilagodbe doze

Neutropenija

Ako se neutropenija razvije tijekom liječenja, treba odgoditi primjenu sljedeće doze. U tablici 1 ispod navedene su preporuke za adekvatno doziranje (vidjeti također dio 4.4).

Tablica 1: Preporuke za doziranje kod neutropenije

Stupanj težine neutropenije

Prilagodba rasporeda doziranja

(znakovi i simptomi [skraćeni opis CTCAEa])

 

Stupanj 1 (<DGN - 1500/mm3

Nastavite s istom dozom prema istom

< DGN – 1,5 x 109/l) ili

rasporedu

Stupanj 2 (<1500 - 1000/mm3

 

<1,5 – 1,0 x 109/l)

 

Stupanj 3 (<1000 - 500/mm3

Nemojte primijeniti dozu sve dok se

<1,0 – 0,5 x 109/l) ili

vrijednosti neutrofila ne vrate na stupanj

Stupanj 4 (<500/mm3

toksičnosti ≤ 2 ili na početnu vrijednost, a

<0,5 x 109/l)

potom nastavite liječenje istom dozom

 

prema istom rasporedub. Kod bolesnika koji

 

razviju neutropeniju 3. ili 4. stupnja

 

razmotrite suportivno liječenje faktorom

 

rasta za poticanje hematopoeze (G-CSF ili

 

GM-CSF) u sljedećim ciklusima.

a.Stupnjevanje na temelju verzije 3.0 Zajedničkih terminoloških kriterija za nuspojave (CTCAE) Nacionalnog instituta za rak (NCI); vidjeti neutrofili/granulociti; DGN= donja granica normale

b.Bolesnici koji razviju stupanj 3 ili stupanj 4 limfopenije mogu nastaviti liječenje bez prekida.

Periferna neuropatija

Ako tijekom liječenja dođe do pogoršanja postojeće ili pojave novonastale periferne senzorne ili motoričke neuropatije, u tablici 2 su navedene preporuke za doziranje (vidjeti dio 4.4).

Tablica 2: Preporuke za doziranje kod pogoršanja postojeće ili novonastale periferne senzorne ili motoričke neuropatije

Težina periferne senzorne ili motoričke neuropatije

Prilagodba doze i rasporeda

 

(znakovi i simptomi [skraćeni opis CTCAEa])

 

Stupanj 1 (parestezija i/ili gubitak refleksa, bez gubitka funkcije)

Nastavite s istom dozom i

 

 

rasporedom

Stupanj 2

(smanjenje funkcionalnih sposobnosti, ali ne i aktivnosti

Odgodite primjenu doze sve dok se

 

u svakodnevnom životu) ili

toksičnost ne vrati na stupanj ≤ 1 ili

Stupanj 3

(smanjenje aktivnosti u svakodnevnom životu)

početnu vrijednost, a onda ponovno

 

 

započnite liječenje smanjenom

 

 

dozom od 1,2 mg/kg svaka 3 tjedna

Stupanj 4

(onesposobljavajuća senzorna neuropatija ili motorička

Prekinite liječenje

 

neuropatija koja je opasna po život ili uzrokuje paralizu)

 

a.Stupnjevanje na temelju verzije 3.0 Zajedničkih terminoloških kriterija za nuspojave (CTCAE) Nacionalnog instituta za rak (NCI); vidjeti neuropatija: motorička; neuropatija: senzorna i neuropatska bol.

Starije osobe

Sigurnost i djelotvornost u bolesnika u dobi od 65 i više godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost u djece mlađe od 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka U nekliničkim ispitivanjima opažena je deplecija timusa (vidjeti dio 5.3).

Način primjene

Preporučena doza lijeka ADCETRIS daje se infuzijom u trajanju od 30 minuta.

Za uputu o rekonstituciji i razrjeđivanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

Brentuksimab vedotin ne smije se primijeniti kao brza intravenska infuzija ili u bolusu. Brentuksimab vedotin treba biti primijenjen kroz posebnu intravensku liniju i ne smije se miješati s drugim lijekovima (vidjeti dio 6.2).

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Kombinirana primjena bleomicina i brentuksimab vedotina uzrokuje plućnu toksičnost.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija

U bolesnika liječenih brentuksimab vedotinom može doći do reaktivacije virusa John Cunningham (JCV) i posljedične progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) s mogućim smrtnim ishodom. PML je zabilježen u bolesnika koji su liječeni brentuksimab vedotinom nakon što su prethodno primili više kemoterapijskih protokola. PML je rijetka demijelinizirajuća bolest središnjeg živčanog sustava koja nastaje zbog reaktivacije latentnog JCV i često ima smrtni ishod.

Bolesnike treba pažljivo nadzirati zbog mogućih nastanka novih ili pogoršanja postojećih neuroloških, kognitivnih ili bihevioralnih znakova i simptoma koji mogu upućivati na PML. U slučaju sumnje na PML, potrebno je prekinuti liječenje brentuksimab vedotinom i započeti dijagnostičku obradu PML-a koja uključuje neurološki pregled, magnetsku rezonanciju mozga s gadolinijem, analizu cerebrospinalnog likvora na JCV DNK metodom lančane polimeraze (PCR) ili biopsiju mozga s dokazom JCV. Negativni JCV PCR ne isključuje PML. Ako se ne postavi druga dijagnoza, potrebno je daljnje praćenje i procjenjivanje bolesnika. Liječenje brentuksimab vedotinom treba trajno prekinuti ako se potvrdi dijagnoza PML.

Liječnik treba obratiti posebnu pažnju na simptome koji mogu upućivati na PML, a koje bolesnik možda nije uočio (npr. kognitivni, neurološki ili psihijatrijski simptomi).

Pankreatitis

Akutni pankreatitis je uočen kod bolesnika liječenih brentuksimab vedotinom. Prijavljeni su i slučajevi sa smrtnim ishodom.

Bolesnike treba pozorno pratiti zbog moguće pojave ili pogoršanja bola u abdomenu, što može upućivati na akutni pankreatitis. Procjena bolesnika može uključivati fizički pregled, određivanje laboratorijske vrijednosti serumske amilaze i serumske lipaze, snimanje abdomena ultrazvukom i drugim odgovarajućim dijagnostičkim mjerama. U slučaju pojave suspektnog akutnog pankreatitisa treba privremeno obustaviti primjenu brentuksimab vedotina. Ako se dijagnoza akutnog pankreatitisa potvrdi, primjenu brentuksimab vedotina treba prekinuti.

Plućna toksičnost

Slučajevi plućne toksičnosti, uključujući pneumonitis, intersticijsku plućnu bolest i akutni respiratorni distres sindrom (ARDS), neki sa smrtnim ishodom, bili su prijavljeni kod bolesnika koji su primali brentuksimab vedotin. Iako nije utvrđena uzročna povezanost s brentuksimab vedotinom, rizik od plućne toksičnosti ne može se isključiti. U slučaju pojave ili pogoršanja plućnih simptoma (npr., kašalj, dispneja), treba se provesti brza dijagnostička procjena i bolesnika treba liječiti na odgovarajući način. Razmotrite odgodu sljedeće primjene brentuksimab vedotina tijekom procjene i dok se simptomi ne poboljšaju.

Ozbiljne infekcije i oportunističke infekcije

U bolesnika liječenih brentuksimab vedotinom zabilježene su ozbiljne infekcije kao što su pneumonija, stafilokokna bakterijemija, sepsa/septički šok (uključujući smrtne ishode), herpes zoster i citomegalovirus (CMV) (reaktivacija), te oportunističke infekcije kao što su pneumonija uzrokovana s Pneumocystis jiroveci i oralna kandidijaza. Bolesnike treba pažljivo nadzirati tijekom liječenja zbog moguće pojave ozbiljnih i oportunističkih infekcija.

Reakcije povezane s infuzijom

Zabilježene su rane i kasne reakcije povezane s infuzijom, kao i anafilaktičke reakcije.

Bolesnike treba pažljivo nadzirati tijekom i nakon infuzije. Ako dođe do pojave anafilaktičke reakcije, primjenu brentuksimab vedotina treba odmah i trajno prekinuti i primijeniti odgovarajuće medikamentozno liječenje.

U slučaju pojave reakcija povezanih s infuzijom, infuziju treba prekinuti i uvesti odgovarajuće medikamentno liječenje. Infuzija se može ponovno započeti manjom brzinom nakon povlačenja simptoma. Bolesnicima koji su prethodno imali reakciju povezanu s infuzijom prije sljedećih infuzija treba dati premedikaciju. Premedikacija može uključivati paracetamol, antihistaminike i kortikosteroide.

Reakcije povezane s infuzijom su češće i teže u bolesnika s protutijelima na brentuksimab vedotin (vidjeti dio 4.8).

Sindrom lize tumora

Sindrom lize tumora (TLS) zabilježen je uz brentuksimab vedotin. Rizik od sindroma lize tumora prisutan je u bolesnika s brzorastućim tumorima i s velikom tumorskom masom. Ove bolesnike treba pažljivo nadzirati i liječiti sukladno dobroj kliničkoj praksi. Liječenje sindroma lize tumora može uključivati adekvatnu hidraciju, praćenje bubrežne funkcije, korekciju poremećaja elektrolita, terapiju hiperuricemije i druge suportivne mjere liječenja.

Periferna neuropatija

Liječenje brentuksimab vedotinom može uzrokovati perifernu neuropatiju, i senzornu i motoričku. Periferna neuropatija uzrokovana brentuksimab vedotinom obično je posljedica kumulativne izloženosti lijeku i u većini je slučajeva reverzibilna.

U populaciji pivotalnih ispitivanja faze 2 (SG035-0003 i SG035-0004), incidencija prethodno postojeće periferne neuropatije iznosila je 24%. Neuropatija se tijekom liječenja pojavila u 56% populacije. U vrijeme zadnje procjene, simptomi periferne neuropatije bili su poboljšani ili su se povukli u većine bolesnika (83%). Kod bolesnika koji su prijavili perifernu neuropatiju, liječenje brentuksimab vedotinom prekinuto je u 17%, sniženje doze zabilježeno je u 13%, a primjena doze bila je odgođena u 21% bolesnika.

Incidencija prethodno postojeće periferne neuropatije u bolesnika s relapsom ili refraktornim oblikom HL-a ili sALCL-a koji su ponovno liječeni brentuksimab vedotinom iznosila je 48%. Neuropatija se tijekom liječenja javila u 69% populacije. U vrijeme zadnje procjene, u većine ponovno liječenih bolesnika (80%) kod kojih se tijekom liječenja javila neuropatija došlo je do poboljšanja ili nestanka simptoma periferne neuropatije. Periferna neuropatija je dovela do prekida liječenja u 21% i promjene doze u 34% ponovno liječenih bolesnika.

U vrijeme zadnje procjene, u populaciji faze 3 u većine bolesnika u skupini liječenoj brentuksimab vedotinom (85%) došlo je do poboljšanja ili nestanka simptoma periferne neuropatije. U bolesnika kod kojih se javila periferna neuropatija liječenje brentuksimab vedotinom prekinuto je u 23% bolesnika, doza je smanjena u 29% bolesnika, a primjena doze je odgođena u 22% bolesnika.

Bolesnike treba nadzirati zbog simptoma neuropatije, kao što su hipoestezija, hiperestezija, parestezija, nelagoda, osjećaj žarenja, neuropatska bol ili slabost. U bolesnika s novonastalom perifernom neuropatijom ili pogoršanjem postojeće može biti potrebno odgoditi primjenu ili sniziti dozu brentuksimab vedotina ili prekinuti liječenje (vidjeti dio 4.2).

Hematološke toksičnosti

Uz brentuksimab vedotin mogu nastati anemija 3. stupnja ili 4. stupnja, trombocitopenija i dugotrajna (≥1 tjedna) neutropenija 3. stupnja ili 4. stupnja. Prije primjene svake doze potrebno je kontrolirati kompletnu krvnu sliku. Ako se razvije neutropenija 3. stupnja ili 4. stupnja, pogledajte dio 4.2.

Febrilna neutropenija

Uz liječenje brentuksimab vedotinom zabilježena je febrilna neutropenija (vrućica nepoznatog porijekla bez klinički ili mikrobiološki dokazane infekcije s apsolutnim brojem neutrofila <1,0 x 109/l, vrućicom ≥38,5°C; ref. CTCAE v3). Prije primjene svake doze lijeka potrebno je napraviti kompletnu krvnu sliku. Ako se razvije neutropenija, bolesnike treba pažljivo nadzirati i liječiti sukladno najboljoj kliničkoj praksi i postojećim smjernicama za liječenje febrilne neutropenije.

Stevens-Johnsonov sindrom i toksična epidermalna nekroliza

Uz brentuksimab vedotin zabilježeni su Stevens-Johnsonov sindrom (SJS) i toksična epidermalna nekroliza (TEN). Prijavljeni su smrtni ishodi. Ako nastane SJS ili TEN, liječenje brentuksimab vedotinom treba prekinuti i primijeniti odgovarajuće liječenje.

Gastrointestinalne komplikacije

U bolesnika liječenih brentuksimab vedotinom zabilježene su gastrointestinalne komplikacije, uključujući intestinalnu opstrukciju, ileus, enterokolitis, neutropenijski kolitis, eroziju, ulkus, perforaciju i krvarenje, neke od njih sa smrtnim ishodom. U slučaju pojave novih ili pogoršanja gastrointestinalnih simptoma potrebne su žurna dijagnostička procjena i odgovarajuće liječenje.

Hepatotoksičnost

Uz brentuksimab vedotin prijavljena je hepatotoksičnost u obliku povišenja vrijednosti alanin aminotransferaze (ALT) i aspartat aminotransferaze (AST). Bilo je i ozbiljnih slučajeva hepatotoksičnosti, uključujući smrtne ishode. Već postojeća bolest jetre, komorbiditeti i istodobno primijenjeni lijekovi također mogu povećati rizik. Prije početka liječenja potrebno je ispitati funkciju jetre i redovito je pratiti u bolesnika koji primaju brentuksimab vedotin. U bolesnika u kojih se pojave slučajevi hepatotoksičnosti može biti potrebno odgoditi primjenu doze, promijeniti dozu ili prekinuti primjenu brentuksimab vedotina.

Hiperglikemija

Hiperglikemija je zabilježena tijekom kliničkih ispitivanja u bolesnika s povećanim indeksom tjelesne mase (BMI) s dijabetesom melitusom ili bez njega u anamnezi. Međutim, kod svakog bolesnika koji je imao epizodu hiperglikemije treba pažljivo pratiti glukozu u serumu. Ako je klinički indicirano, treba započeti liječenje dijabetesa melitusa.

Oštećenje bubrega i jetre

Postoji ograničeno iskustvo u bolesnika s oštećenjem bubrega i jetre. Dostupni podaci pokazuju da klirens MMAE može biti narušen kod teškog oštećenja bubrega, oštećenja jetre i niskih koncentracija albumina u serumu (vidjeti dio 5.2).

Sadržaj natrija u pomoćnim tvarima

Ovaj lijek sadrži najviše 2,1 mmol (ili 47 mg) natrija po dozi. To je potrebno uzeti u obzir kod bolesnika na dijeti s ograničenim unosom natrija.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Interakcije s lijekovima koji se metaboliziraju putem CYP3A4 (inhibitori/induktori CYP3A4)

Istodobna primjena brentuksimab vedotina s ketokonazolom, jakim inhibitorom CYP3A4 i P-gp, povećala je izloženost antimikrotubularnom lijeku MMAE za približno 73% i nije promijenila izloženost brentuksimab vedotinu u plazmi. Stoga, istodobna primjena brentuksimab vedotina s jakim inhibitorima CYP3A4 i P-gp može povećati incidenciju neutropenije. Ako se razvije neutropenija, pogledajte tablicu 1: Preporuke za doziranje kod neutropenije (vidjeti dio 4.2).

Istodobna primjena brentuksimab vedotina s rifampicinom, jakim induktorom CYP3A4, nije promijenila izloženost brentuksimab vedotinu u plazmi. Iako su farmakokinetički podaci ograničeni, čini se da istodobna primjena rifampicina smanjuje koncentraciju metabolita MMAE u plazmi koji se mogu testirati.

Istodobna primjena midazolama, supstrata CYP3A4, s brentuksimab vedotinom nije promijenila metabolizam midazolama, stoga se ne očekuje da će brentuksimab vedotin promijeniti izloženost lijekovima koje metaboliziraju enzimi CYP3A4.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi

Žene reproduktivne dobi trebaju koristiti dvije učinkovite metode kontracepcije tijekom liječenja brentuksimab vedotinom i do 6 mjeseci nakon liječenja.

Trudnoća

Nema podataka o primjeni brentuksimab vedotina u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Brentuksimab vedotin ne smije se primjenjivati tijekom trudnoće osim ako je korist za majku veća od mogućih rizika za fetus. Ako je trudnicu potrebno liječiti, treba je jasno upozoriti na moguće rizike za fetus.

Vidjeti niže dio o plodnosti, koji se odnosi na savjete ženama čiji se partneri liječe brentuksimab vedotinom.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se brentuksimab vedotin ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko.

Rizik za novorođenče/dojenče ne može se isključiti.

Potrebno je odlučiti treba li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja ovim lijekom, uzimajući u obzir mogući rizik dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.

Plodnost

U nekliničkim ispitivanjima liječenje brentuksimab vedotinom dovelo je do testikularne toksičnosti, a može promijeniti mušku plodnost. Pokazalo se da MMAE ima aneugenična svojstva (vidjeti dio 5.3). Stoga se muškarcima koji se liječe ovim lijekom savjetuje da prije liječenja daju uzorke sperme na

zamrzavanje i čuvanje. Muškarcima koji se liječe ovim lijekom savjetuje se da ne začinju dijete tijekom liječenja i do 6 mjeseci nakon zadnje doze.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Brentuksimab vedotin može malo utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnosni profil lijeka ADCETRIS temelji se na do danas dostupnim podacima iz kliničkih ispitivanja, projekta Programa imenovanih bolesnika (engl. Named Patient Program - NPP) i iskustva nakon stavljanja lijeka u promet. Učestalost nuspojava koje su opisane niže i u tablici 3 određena je na temelju podataka prikupljenih u kliničkim ispitivanjima.

ADCETRIS je primijenjen kao monoterapija u 160 bolesnika u dva ispitivanja faze 2 u bolesnika s relapsom ili refraktornim oblikom HL-a ili sALCL-a. Medijan broja ciklusa bio je 9 u bolesnika s relapsom ili refraktornim oblikom HL-a i 7 u bolesnika s relapsom ili refraktornim oblikom sALCL-a. ADCETRIS je također primijenjen kao monoterapija u 167 od 329 bolesnika u randomiziranom, placebom kontroliranom ispitivanju faze 3 u bolesnika s HL-om s povećanim rizikom od relapsa ili progresije nakon ASCT-a. Medijan broja ciklusa primljenih u obje skupine bio je 15.

U bolesnika liječenih ovim lijekom vrlo su česte bile ozbiljne infekcije i oportunističke infekcije (vidjeti dio 4.4). U populaciji ispitivanja faze 2 i faze 3, najčešće prijavljivane oportunističke infekcije bile su herpes zoster i herpes simplex.

Ozbiljne nuspojave lijeka u populaciji pivotalnih ispitivanja faze 2 i faze 3 bile su: pneumonija, akutni respiratorni distres sindrom, glavobolja, neutropenija, trombocitopenija, konstipacija, proljev, povraćanje, mučnina, pireksija, periferna motorna neuropatija, periferna senzorna neuropatija, hiperglikemija, demijelinizirajuća polineuropatija, sindrom lize tumora i Stevens-Johnsonov sindrom.

Najčešće opažene nuspojave (≥20%) u populaciji pivotalnih ispitivanja faze 2 i faze 3 bile su: periferna senzorna neuropatija, umor, mučnina, proljev, infekcija gornjih dišnih puteva, neutropenija i kašalj. Uz to, nuspojave koje su također opažene u ≥20% populacije bile su povraćanje i pireksija u ispitivanjima faze 2, a u populaciji faze 3 opažena je i periferna motorna neuropatija.

U populaciji faze 2 i faze 3, nuspojave su dovele do prekida liječenja u 23%, odnosno 32% bolesnika koji su primali brentuksimab vedotin. Ozbiljne nuspojave koje su dovele do prekida liječenja u dva ili više bolesnika bilo u populaciji faze 2 ili faze 3, bile su periferna senzorna neuropatija, periferna motorna neuropatija, demijelinizirajuća polineuropatija, recidivirajuća Hodgkinova bolest, povraćanje i akutni respiratorni distres sindrom. Parestezija je također izazvala prekid liječenja u dva ili više bolesnika bilo u populaciji faze 2 ili populaciji faze 3.

Sigurnosni podaci u bolesnika s relapsom ili refraktornim oblikom HL kojima nisu transplantirane autologne matične stanice i koji su bili liječeni preporučenom dozom od 1,8 mg/kg svaka tri tjedna u ispitivanju faze 4 s jednom skupinom (n=60), ispitivanju faze 1 povećanja doze i kliničke farmakologije (n=15 bolesnika) i u NPP (n=26 bolesnika) (vidjeti dio 5.1) bili su sukladni sigurnosnom profilu u pivotalnim kliničkim ispitivanjima.

Tablični popis nuspojava

Nuspojave lijeka ADCETRIS navedene su prema klasifikaciji organskih sustava MedDRA-e i standardnim izrazima (vidjeti tablicu 3). Unutar svake klase organskog sustava, nuspojave su navedene prema kategorijama učestalosti: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznata učestalost (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 3: Nuspojave lijeka ADCETRIS

Klasa organskog sustava

 

Nuspojave

Infekcije i infestacije

 

Vrlo često:

 

Infekcijaa, infekcija gornjih dišnih puteva

Često:

 

Sepsa/septički šok, herpes zoster, pneumonija, herpes

 

 

 

simplex

Manje često:

 

Oralna kandidijaza, pneumonija uzrokovana s Pneumocystis

 

 

 

jiroveci, stafilokokna bakterijemija, infekcija

 

 

 

citomegalovirusom ili reaktivacija

Učestalost nepoznata:

 

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija

Poremećaji krvi i limfnog sustava

 

Vrlo često:

 

Neutropenija

Često:

 

Anemija, trombocitopenija

Učestalost nepoznata:

 

Febrilna neutropenija

Poremećaji imunološkog sustava

 

 

Učestalost nepoznata:

 

Anafilaktička reakcija

Poremećaji metabolizma i prehrane

Često:

 

Hiperglikemija

Manje često:

 

Sindrom lize tumora

Poremećaji živčanog sustava

 

 

Vrlo često:

 

Periferna senzorna neuropatija, periferna motorna neuropatija

Često:

 

Omaglica, demijelinizirajuća polineuropatija

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Vrlo često:

 

Kašalj, dispneja

Poremećaji probavnog sustava

 

Vrlo često:

 

Proljev, mučnina, povraćanje, konstipacija, bol u abdomenu

Manje često:

 

Akutni pankreatitis

Poremećaji jetre i žuči

 

 

Često:

 

Povišena vrijednost alanin aminotransferaze/aspartat

 

 

 

aminotransferaze (ALT/AST)

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Vrlo često:

 

Alopecija, pruritus

Često

 

Osip

Rijetko:

 

Stevens-Johnsonov sindrom/toksična epidermalna nekroliza

Poremećaji mišićno-koštanog

sustava i vezivnog tkiva

Vrlo često:

 

Mialgija, artralgija

Često:

 

Bol u leđima

Opći poremećaji i reakcije na

mjestu primjene

Vrlo često:

 

Umor, zimica, pireksija, reakcije povezane s infuzijomb

Pretrage

 

Vrlo često:

Gubitak težine

a.Standardni izrazi navedeni u klasi organskih sustava „Infekcije i infestacije“ uključuju sepsu/septički šok, infekcije gornjih dišnih puteva, herpes zoster i pneumoniju.

b.Standardni izrazi povezani s reakcijama povezanima s infuzijom bili su glavobolja, osip, bol u leđima, zimica, mučnina, dispneja, pruritus i kašalj.

Opis odabranih nuspojava

Neutropenija je dovela do odgađanja primjene doze u 14% bolesnika populacije faze 2, odnosno u 22% bolesnika populacije faze 3.

Uz ovo liječenje može nastati teška i dugotrajna (≥1 tjedna) neutropenija koja u bolesnika može povećati rizik od razvoja ozbiljnih infekcija. U populaciji faze 2, medijan trajanja neutropenije 3. stupnja ili 4. stupnja bio je ograničen (1 tjedan); 2% bolesnika imalo je neutropeniju 4. stupnja koja je trajala ≥7 dana. Manje od polovice bolesnika iz populacije u pivotalnim ispitivanjima faze 2 s neutropenijom 3. stupnja ili 4. stupnja imalo je vremenski povezane infekcije, a većina vremenski povezanih infekcija bila je 1. stupnja ili 2. stupnja.

U populaciji faze 3, neutropenija 3. stupnja prijavljena je u 22% bolesnika u skupini liječenoj brentuksimab vedotinom, a neutropenija 4. stupnja u 7% bolesnika u skupini liječenoj brentuksimab vedotinom. Neutropenija nije zahtijevala smanjenje doze niti prekid liječenja ni u jednog bolesnika.

U populaciji faze 3 prijavljene su ozbiljne infekcije u 9% bolesnika u skupini liječenoj brentuksimab vedotinom. U skupini liječenoj brentuksimab vedotinom nisu prijavljeni slučajevi bakterijemije, sepse ili septičkog šoka.

Periferna senzorna neuropatija dovela je do odgode primjene doze u 13% bolesnika u populaciji faze 2, odnosno 16% bolesnika u populaciji faze 3. Također, periferna motorna neuropatija i infekcija gornjih dišnih putova bile su uzrok odgode primjene doze u 6% bolesnika u populaciji faze 3.

Periferna senzorna neuropatija dovela je do smanjenja doze u 9% bolesnika u populaciji faze 2, odnosno u 22% bolesnika u populaciji faze 3. Također, periferna motorna neuropatija dovela je do smanjenja doze u 6% bolesnika u populaciji faze 3. Devedeset posto (90%) bolesnika u populaciji faze 2, odnosno šezdeset osam posto (68%) bolesnika u populaciji faze 3 tijekom liječenja ostalo je na preporučenoj dozi od 1,8 mg/kg.

Među bolesnicima koji su razvili perifernu neuropatiju u populaciji faze 2, medijan praćenja od kraja liječenja do posljednje procjene iznosio je približno 48,9 tjedana. U vrijeme posljednje procjene, u 83% od 89 bolesnika koji su razvili perifernu neuropatiju, simptomi periferne neuropatije su se povukli ili poboljšali. Medijan razdoblja od početka do povlačenja ili poboljšanja za sve događaje iznosio je 16 tjedana (raspon od 0,3 tjedna do 106,6 tjedana).

Među bolesnicima koji su razvili perifernu neuropatiju u populaciji faze 3, medijan praćenja od kraja liječenja do posljednje procjene iznosio je približno 98 tjedana. U vrijeme posljednje procjene, u 85% bolesnika koji su razvili perifernu neuropatiju u skupini liječenoj brentuksimab vedotinom, simptomi periferne neuropatije povukli su se ili poboljšali. Sveukupno, medijan razdoblja do povlačenja ili poboljšanja simptoma periferne neuropatije u skupini liječenoj brentuksimab vedotinom iznosio je 23,4 tjedna (raspon od 0,1 tjedna do 138,3 tjedana).

Reakcije povezane s infuzijom prijavljene su u 11% bolesnika populacije faze 2, odnosno u 15% bolesnika populacije faze 3. I u populaciji faze 2 i u populaciji faze 3 nuspojave najčešće povezane s reakcijama povezanim s infuzijom bile su blage do umjerene (1. ili 2. stupnja), a uključile su glavobolju, osip, bol u leđima, povraćanje, zimicu, mučninu, dispneju, pruritus i kašalj.

Zabilježene su anafilaktičke reakcije (vidjeti dio 4.4). Simptomi anafilaktičke reakcije mogu uključivati, ali nisu ograničeni na urtikariju, angioedem, hipotenziju i bronhospazam.

Zabilježena je febrilna neutropenija (vidjeti dio 4.2). Bolesnik uključen u ispitivanje faze 1 povećanja doze razvio je febrilnu neutropeniju 5. stupnja nakon što je primio samo jednu dozu od 3,6 mg/kg brentuksimab vedotina.

Imunogenost

Bolesnici s relapsom ili refraktornim oblikom HL-a ili sALCL-a u dva pivotalna ispitivanja faze 2 bili su testirani na protutijela na brentuksimab vedotin svaka 3 tjedna osjetljivim elektrokemiluminiscentnim metodama. Također su testirani bolesnici s HL-om s povećanim rizikom od relapsa ili progresije nakon ASCT-a u ispitivanju faze 3. Približno 7% bolesnika u ispitivanjima faze 2 i 6% bolesnika u skupini ispitivanja faze 3 liječenoj brentuksimab vedotinom razvilo je stalno

pozitivna protutijela na lijek. Dva bolesnika u ispitivanjima faze 2 i dva bolesnika u ispitivanjima faze 3 razvila su nuspojave u skladu s reakcijama povezanim s infuzijom koje su dovele do prekida liječenja.

Prisutnost protutijela na brentuksimab vedotin nije korelirala s klinički značajnim sniženjem razina brentuksimab vedotina u serumu i nije rezultirala smanjenjem djelotvornosti brentuksimab vedotina. Iako prisutnost protutijela na brentuksimab vedotin nužno ne pretkazuje nastanak reakcija povezanih s infzijom, viša incidencija reakcija povezanih s infuzijom opažena je u bolesnika sa stalno pozitivnim protutijelima na lijek u odnosu na bolesnike u kojih su protutijela na lijek bila prolazno pozitivna i one u kojih protutijela na lijek nikad nisu bila pozitivna.

Ponovno liječenje

Ponovno liječenje lijekom ADCETRIS primijenjeno je u 21 bolesnika s relapsom ili refraktornim oblikom HL-a i 8 bolesnika s relapsom sALCL-a. Medijan broja ciklusa bio je 7 (raspon od 2 do

37 ciklusa) (vidjeti dio 5.1). Vrsta i stopa nuspojava prijavljenih u bolesnika ponovno liječenih lijekom ADCETRIS bili su dosljedni onima uočenim u kombiniranim pivotalnim ispitivanjima faze 2, uz iznimku periferne motoričke neuropatije koja je imala višu incidenciju (28% naspram 9% u pivotalnim ispitivanjima faze 2) te je prvenstveno bila stupnja 1 ili 2. Bolesnici su također imali višu incidenciju artralgije, anemije stupnja 3 te bolova u leđima u usporedbi s bolesnicima u kombiniranim pivotalnim ispitivanjima faze 2.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Nema poznatog antidota za predoziranje brentuksimab vedotinom. U slučaju predoziranja, bolesnika je potrebno pažljivo nadzirati zbog nuspojava, osobito neutropenije, i potrebno je primijeniti potporno liječenje (vidjeti dio 4.4).

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antineoplastički lijekovi; drugi antineoplastički lijekovi; monoklonska protutijela, ATK oznaka: L01XC12

Mehanizam djelovanja

Brentuksimab vedotin je konjugat protutijela i lijeka (ADC) kojim se antineoplastički lijek selektivno dostavlja u tumorske stanice s izraženim CD30 biljegom i dovodi do apoptoze tih stanica. Neklinički podaci pokazuju da biološko djelovanje brentuksimab vedotina uključuje nekoliko koraka. Vezanjem ADC za CD30 na površini stanice započinje internalizacija ADC-CD30 kompleksa, koji se zatim prenosi u lizosomski odjeljak. Unutar stanice proteolitičkim cijepanjem se iz kompleksa oslobađa jedina definirana djelatna tvar, MMAE. Vezanje MMAE za tubulin narušava mrežu mikrotubula unutar stanice, izaziva zastoj staničnog ciklusa i dovodi do apoptoze tumorskih stanica koje izražavaju CD30.

Zloćudne stanice klasičnog HL i sALCL izražavaju CD30 kao antigen na svojoj površini neovisno o stadiju bolesti, liniji liječenja ili provedenoj transplantaciji. Zbog toga je biljeg CD30 pogodna meta za terapijske intervencije. Zbog svog mehanizma djelovanja usmjerenog na CD30, brentuksimab vedotin

može nadjačati kemorezistenciju jer je CD30 dosljedno izražen u bolesnika koji su refraktorni na više različitih antineoplastičnih lijekova, bez obzira na prethodni transplantacijski status. Mehanizam djelovanja brentuksimab vedotina usmjeren na CD30, dosljedno izražavanje CD30 tijekom cijelog trajanja klasičnog HL i sALCL bolesti te terapijski rasponi i klinički dokazi u ove dvije zloćudne bolesti s pozitivnim CD30 nakon višestrukih linija liječenja čine biološku osnovu za primjenu brentuksimab vedotina u bolesnika s relapsom ili refraktornim oblikom klasičnog HL i sALCL s prethodnim ASCT (engl. autologous stem cell transplant) ili bez njega.

Nije isključeno da i druge funkcije protutijela pridonose ovom mehanizmu djelovanja.

Farmakodinamički učinci

Srčana elektrofiziologija

Procjena srčane sigurnosti je provedena u 46 od ukupno 52 bolesnika s hematološkom zloćudnom bolesti i izraženim CD30 koji su primali 1,8 mg/kg brentuksimab vedotina svaka 3 tjedna u sklopu otvorenog, multicentričnog ispitivanja faze 1 s jednom skupinom. Primarni cilj bio je procijeniti učinak brentuksimab vedotina na repolarizaciju srčanih klijetki, a unaprijed je definirano da će se analizirati promjena QTc od početne do više vremenskih točki u ciklusu 1.

Gornji 90%-tni interval pouzdanosti (CI) srednje vrijednosti učinka na QTc interval iznosio je <10 ms u svakom ciklusu 1 i ciklusu 3 nakon početne vremenske točke. Ovi podaci pokazuju da nema klinički važnog produljenja QT intervala uzrokovanog brentuksimab vedotinom primijenjenim u dozi od

1,8 mg/kg svaka 3 tjedna.

Klinička djelotvornost

Hodgkinov limfom

Ispitivanje SG035-0003

Djelotvornost i sigurnost brentuksimab vedotina koji je primijenjen kao monoterapija procijenjena je u pivotalnom, otvorenom, multicentričnom ispitivanju s jednom skupinom od 102 bolesnika s relapsom ili refraktornim oblikom HL. Vidjeti tablicu 4 za sažeti prikaz osobina bolesnika i bolesti na početku ispitivanja.

Tablica 4: Sažeti prikaz osobina bolesnika i bolesti na početku ispitivanja faze 2 relapsa ili refraktornog oblika HL

Osobine bolesnika

 

 

N = 102

Medijan dobi, godine (raspon)

 

 

31 godina (15-77)

Spol

 

 

48M (47%)/54F (53%)

ECOG status

 

 

 

 

(41%)

(59%)

Prethodni ASCT

(100%)

Prethodni kemoterapijski režimi

3.5 (1-13)

Vrijeme od ASCT do prvog relapsa nakon transplantacije

 

 

6,7 mjeseci (0-131)

Histološki potvrđena bolest s izraženim CD30

(100%)

Osobine bolesti

 

 

 

 

Primarno refraktorna na prvu liniju terapijea

 

 

(71%)

Refraktorna na zadnju terapiju

(42%)

Početni B simptomi

(33%)

Stadij III kod početne dijagnoze

(26%)

Stadij IV kod početne dijagnoze

(20%)

a.Primarni refraktorni HL definira se kao neuspjeh postizanja potpune remisije ili progresija unutar od 3 mjeseca nakon završene prve linije terapije.

Osamnaest (18) bolesnika (18%) primilo je 16 ciklusa brentuksimab vedotina, a medijan primljenih ciklusa bio je 9 (u rasponu od 1 do 16).

Odgovor na liječenje brentuksimab vedotinom procijenila je Skupina za neovisnu procjenu (IRF) pomoću revidiranih kriterija odgovora na terapiju (Cheson, 2007). Terapijski odgovor procijenjen je prema spiralnom CT-u prsnog koša, vrata, abdomena i zdjelice, PET snimanju i kliničkim podacima. Procjene odgovora napravljene su u 2., 4., 7., 10., 13. i 16. ciklusu te PET u 4. i 7. ciklusu.

Stopa objektivnog odgovora (ORR) po procjeni IRF-a bila je 75% (76 od 102 bolesnika u grupi bolesnika predviđenih za liječenje, [ITT, intent-to-treat]), a smanjenje tumora bilo je postignuto u 94% bolesnika. Potpuna remisija (CR) postignuta je u 33% (34 od 102 bolesnika u grupi ITT). Medijan ukupnog preživljenja (OS) iznosio je 40,5 mjeseci (medijan trajanja motrenja (vrijeme proteklo do smrti ili zadnjeg kontakta) od prve doze bio je 35,1 mjesec (raspon 1,8 do 72,9+ mjeseci). Procijenjena stopa petogodišnjeg ukupnog preživljenja bila je 41% (95% CI [31%, 51%]). Procjene ispitivača bile su općenito sukladne neovisnoj procjeni snimki. Od liječenih bolesnika, 8 bolesnika s odgovorom nastavilo je liječenje do transplantacije alogenih matičnih stanica. Za dodatne rezultate o djelotvornosti, pogledajte tablicu 5.

Tablica 5: Rezultati djelotvornosti u bolesnika s relapsom ili refraktornim oblikom Hodgkinovog limfoma liječenih dozom od 1,8 mg/kg brentuksimab vedotina svaka 3 tjedna

Najbolji klinički odgovor (N = 102 )

 

IRF N (%)

 

95% CI

Stopa objektivnog odgovora (CR + PR)

76 (75)

 

64,9,

82,6

Potpuna remisija (CR)

34 (33)

24,3,

43,4

Djelomična remisija (PR)

42 (41)

 

Nije primjenjivo

Stopa kontrole bolesti (CR + PR + SD)

98 (96)

90,3,

98,9

Trajanje odgovora

 

Medijan po IRF

 

95% CI

Stopa objektivnog odgovora (CR + PR) a

 

6,7 mjeseci

 

3,6, 14,8

Potpuna remisija (CR)

 

27,9 mjeseci

 

10,8, NPb

Ukupno preživljenje

 

 

 

95% CI

Medijan

 

40,5 mjeseci

 

28,7,

61,9

Procijenjena stopa 5-godišnjeg OS

 

41%

 

31%,

51%

a.Raspon DOR iznosio je 1,2+ mjeseca do 43+ mjeseca, a medijan trajanja praćenja od prve doze za bolesnike koji su postigli objektivni odgovor (OR) prema IRF-u iznosio je 9,0 mjeseci.

b.Ne može se procijeniti.

Eksplorativna analiza u pojedinog bolesnika pokazala je da je približno 64% bolesnika s HL liječenih brentuksimab vedotinom u sklopu kliničkog ispitivanja SG035-0003 imalo kliničku korist, koja se mjerila duljim preživljenjem bez progresije bolesti (PFS) u usporedbi sa zadnjom linijom terapije koju su prethodno primili.

Od 35 bolesnika (33%) koji su imali B simptome na početku, u 27 bolesnika (77%) simptomi su se potpuno povukli nakon početka liječenja brentuksimab vedotinom, a medijan od početka liječenja iznosio je 0,7 mjeseci.

Podaci za bolesnike s HL koji nisu kandidati za transplantiranje matičnih stanica (SCT)

Ispitivanje C25007

Ispitivanje faze 4 s jednom skupinom provedeno je u bolesnika s relapsom ili refraktornim HL (n=60) koji su primili barem jednu prethodnu kemoterapiju, a u vrijeme početka liječenja brentuksimab vedotinom nisu smatrani kandidatima za transplanaciju matičnih stanica ili kemoterapiju s kombinacijom citostatika. Medijan broja ciklusa bio je 7 (u rasponu od 1 do 16 ciklusa). Bolesnici su liječeni s 1,8 mg/kg brentuksimab vedotina svaka 3 tjedna. Objektivna stopa odgovora po IRF-u u populaciji ITT bila je 50% (95% CI, 37; 63%). Najbolji ukupni odgovor CR prijavljen je u 7 bolesnika (12%); PR je prijavljen u 23 bolesnika (38%). Među tih 30 bolesnika, medijan vremena do odgovora, definiran kao vrijeme od prve doze do PR-a ili CR-a, ovisno koji je nastupio prije, bio je 6 tjedana (u

rasponu od 5 do 39 tjedana). Medijan vremena do najboljeg ukupnog odgovora, definiran kao vrijeme od prve doze do kliničkog najboljeg odgovora CR-a ili PR-a, bio je 11 tjedana (u rasponu od 5 do 60 tjedana). Dvadeset osam bolesnika (47%) podvrgnuto je transplantaciji matičnih stanica nakon medijana od 7 ciklusa liječenja brentuksimab vedotinom (u rasponu od 4 do 16 ciklusa). Trideset dva bolesnika (53%) kojima nisu kasnije transplantirane matične stanice također je primilo medijan od 7 ciklusa brentuksimab vedotina (u rasponu od 1 do 16 ciklusa).

Od 60 bolesnika u ispitivanju, 49 bolesnika (82%) primilo je >1 prethodno liječenje zbog raka, a 11 bolesnika (18%) primilo je 1 prethodno liječenje zbog raka. Po IRF-u, objektivna stopa odgovora bila je 51% (95% CI [36%, 66%]) za bolesnike koji su primili >1 prethodno liječenje zbog raka, a 45% (95% CI [17%, 77%]) za bolesnike koji su primili 1 prethodno liječenje zbog raka. U bolesnika koji su primili >1 prethodno liječenje zbog raka najbolji ukupni odgovor CR prijavljen je za 6 bolesnika (12%); PR je prijavljen u 19 bolesnika (39%). Za bolesnike koji su primili 1 prethodno liječenje zbog raka CR je prijavljen u 1 bolesnika (9%), a PR je prijavljen u 4 bolesnika (36%). Od 49 bolesnika koji su primili >1 linije prethodnog liječenja, u 22 bolesnika (45%) su kasnije transplantirane matične stanice; od 11 bolesnika koji su primili 1 prethodno liječenje, u 6 bolesnika (55%) su kasnije transplantirane matične stanice.

Podaci su također bili prikupljeni od bolesnika (n=15) u fazi 1 ispitivanja povećanja doze i kliničke farmakologije te od bolesnika u NPP (n=26) s relapsom ili refraktornim HL kojima nisu transplantirane autologne matične stanice (ASCT), a koji su bili liječeni dozom od 1,8 mg/kg brentuksimab vedotina svaka 3 tjedna.

Početne osobine bolesnika pokazale su da je više prethodnih kemoterapijskih režima (medijan od 3 s rasponom od 1 do 7) bilo neuspješno prije prve primjene brentuksimab vedotina. Pedeset devet posto (59%) bolesnika imalo je bolest u uznapredovalom stadiju (stadij III ili IV) u vrijeme postavljanja dijagnoze.

Rezultati ovih ispitivanja faze 1 i iskustva iz NPP pokazali su da se u bolesnika s relapsom ili refraktornim HL bez prethodne ASCT mogu postići klinički značajni odgovori, kako je dokazano objektivnom stopom odgovora prema procjeni ispitivača od 54% i stopom potpune remisije od 22% nakon medijana od 5 primljenih ciklusa brentuksimab vedotina.

Ispitivanje SGN35-005

Djelotvornost i sigurnost brentuksimab vedotina ocijenjene su u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom multicentričnom ispitivanju s 2 skupine u 329 bolesnika s HL-om s rizikom od relapsa ili progresije nakon ASCT-a. Bolesnici s poznatom cerebralnom/meningealnom bolesti, uključujući anamnezu PML-a, bili su isključeni iz ispitivanja. Vidjeti tablicu 6 za karakteristike bolesnika. Od 329 bolesnika, njih 165 randomizirano je u skupinu liječenja, a 164 u skupinu primanja placeba. U ispitivanju su bolesnici trebali primiti svoju prvu dozu nakon oporavka od ASCT-a (između 30-45 dana od ASCT-a). Bolesnici su liječeni s 1,8 mg/kg lijeka ADCETRIS ili odgovarajućeg placeba intravenski tijekom 30 minuta svaka 3 tjedna u do 16 ciklusa.

Kriterij za uključenje bolesnika bio je postojanje najmanje jednog od sljedećih rizičnih čimbenika:

HL koji je refraktoran na prvu liniju liječenja

Relapsni ili progresivni HL koji se dogodio <12 mjeseci od završetka prve linije liječenja

Ekstranodularna zahvaćenost u vrijeme relapsa prije ASCT-a, uključujući ekstranodularno širenje nodularnih tvorbi u susjedne vitalne organe

Tablica 6: Sažetak početnih karakteristika bolesnika i bolesti u ispitivanju faze 3 HL-a nakon ASCT-a

Karakteristike bolesnika

 

 

Brentuksimab

 

Placebo

 

 

 

vedotin

 

N = 164

 

 

 

N = 165

 

 

 

Medijan dobi, godine (raspon)

 

 

33 godine (18-71)

 

32 godine (18-76)

Spol

 

 

76M (46%)/89Ž

 

97M (59%)/67Ž (41%)

ECOG status

(54%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(53%)

(59%)

(47%)

(41%)

(1%)

 

 

Karakteristike bolesti

 

 

 

 

 

 

 

Medijan broja prethodnih kemoterapijskih

 

 

(2-8)

 

(2-7)

režima (raspon)

 

 

 

 

 

 

 

Medijan vremena od dijagnoze HL-a do

 

 

18,7 mj. (6,1-204,0)

 

18,8 mj. (7,4-180,8)

prve doze (raspon)

 

 

 

 

 

 

 

Stadij bolesti kod početne dijagnoze HL-a

 

 

 

 

 

 

 

Stadij I

(1%)

(3%)

Stadij II

(44%)

(37%)

Stadij III

(29%)

(27%)

Stadij IV

(26%)

(31%)

Nepoznato

 

 

 

(1%)

Status PET snimanja prije ASCT-a

 

 

 

 

 

 

 

NAKUPLJANJE FDG-a

(39%)

(31%)

NEGATIVAN FDG

(34%)

(35%)

NIJE UČINJENO

(27%)

(34%)

Ekstranodularna zahvaćenost u vrijeme

(33%)

(32%)

relapsa prije ASCT-a

 

 

 

 

 

 

 

B simptomia

(28%)

(24%)

Najbolji odgovor na terapiju spasa prije

 

 

 

 

 

 

 

ASCT-ab

 

 

 

 

 

 

 

Potpun odgovor

(37%)

(38%)

Djelomičan odgovor

(35%)

(34%)

Stabilan odgovor

(28%)

(28%)

HL status po završetku standardne

 

 

 

 

 

 

 

kemoterapije prve linije liječenjab

 

 

 

 

 

 

 

Refraktorni

(60%)

(59%)

Pojava refraktornosti <12 mjeseci

(32%)

(33%)

Pojava relapsa >=12 mjeseci

13 (8%)

13 (8%)

a.Za refraktornu bolest ili nakon progresije ili relapsa nakon prve linije liječenja.

b.Čimbenici stratifikacije prilikom randomizacije.

Rezultati djelotvornosti prikazani su u tablici 7. Primarni ishod PFS-a je dosegnut i pokazala se razlika medijana PFS-a od 18,8 mjeseci u korist skupine s liječenjem.

Tablica 7: Rezultati djelotvornosti u bolesnika s HL-om s povećanim rizikom od relapsa ili progresije nakon ASCT-a, liječenih s 1,8 mg/kg brentuksimab vedotina svaka 3 tjedna

 

 

Brentuksimab vedotin

Placebo

Stratificirani omjer

 

 

 

 

 

 

N = 165

N = 164

hazarda

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Medijan po IRF-u

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,57

Preživljenje bez

42,9 mjeseci

24,1 mjeseci

(95% CI [0,40, 0,81])

progresije

 

 

(95% CI [30,4, 42,9])

(95% CI [11,5, -])

 

bolesti

a

Stratificirani log-rang

 

 

 

 

 

 

 

test P=0,001

 

 

 

 

 

 

 

Medijan po ispitivaču

 

 

 

 

 

 

 

 

Nije postignut

15,8 mjeseci

0,5

 

 

(95% CI [26,4, -])

(95% CI [8,5, -])

(95% CI [0,36, 0,70])b

 

 

 

 

 

 

 

Broj smrtnih slučajeva (%)

 

Ukupno

 

 

 

 

 

1,15

preživljenje

28 (17)

25 (15)

 

 

 

(95% CI [0,67, 1,97]

 

 

 

 

a.U vrijeme primarne analize medijan vremena praćenja za obje skupine bio je 30 mjeseci [raspon, 0 do 50].

b.Stratificirani log-rang test nije učinjen za PFS po ispitivaču.

Provedene su unaprijed određene analize podskupina za PFS po IRF-u po najboljim odgovorima bolesnika na terapiju spasa prije ASCT-a, statusu HL-a nakon prve linije liječenja, dobi, spolu, početnoj težini, početnom ECOG funkcionalnom statusu, broju liječenja prije ASCT-a, zemljopisnom području, statusu PET snimanja prije ASCT-a, statusu B simptoma nakon neuspjeha liječenja prve linije i statusu ekstranodularne bolesti prije ASCT-a. Analize su pokazale dosljedan trend prema koristi za bolesnike koji su primali brentuksimab vedotin u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo, s izuzetkom bolesnika starosti ≥65 godina (n=8).

Nisu zapažene razlike u kvaliteti života između skupine koja je primala liječenje i skupine koja je primala placebom. Analiza korištenja medicinskih resursa (engl. Medical resource utilization, MRU) pokazala je da je broj hospitalizacija i ambulantnih posjeta, kao i radnih dana/ostalih aktivnosti propuštenih od strane bolesnika i njegovatelja bio niži kod brentuksimab vedotina u usporedbi s placebom u bolesnika s HL-om s povećanim rizikom od relapsa.

Ažurirana analiza provedena nakon 3 godine praćenja pokazala je održano poboljšanje PFS-a po IRF-u (HR = 0,58 [95% CI (0,41, 0,81)]).

Post-hoc analiza rizičnih čimbenika

Provedene su post-hoc analize kako bi se ocijenio utjecaj povećanog rizika (broja rizičnih čimbenika) na kliničku korist (tablica 8). Reprezentativni čimbenici rizika za te analize bili su:

HL koji se pojavio nakon <12 mjeseci ili HL koji je bio refraktoran na prvu liniju terapije

Najbolji odgovor na posljednju terapiju spasa u obliku djelomične remisije ili stabilne bolesti prema nalazima CT i/ili PET snimanja

Ekstranodularna bolest u vrijeme relapsa prije ASCT-a

B simptomi u vrijeme relapsa prije ASCT-a

• Dvije ili više prethodnih terapija spasa.

Rezultati ovih post-hoc analiza sugeriraju povećanu kliničku korist u bolesnika s dva ili više rizičnih čimbenika, ali ne i razliku temeljenu na bilo kojem od pojedinačnih rizičnih čimbenika. U bolesnika s jednim rizičnim čimbenikom za relaps ili progresiju bolesti nije zapažena korist u smislu PFS-a ili OS-a.

Tablica-8: Sažetak PFS-a po IRF-u i OS-a po broju čimbenika rizika u ispitivanju faze 3 HL-a nakon ASCT-a

Preživljenje bez progresije bolesti po IRF-u

 

Broj čimbenika rizika

Broj čimbenika rizika ≥ 2

Broj čimbenika rizika

 

= 1

 

 

 

≥ 3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Brentuksimab

Placebo

Brentuksimab

Placebo

Brentuksimab

Placebo

 

vedotin

N = 28

vedotin

N = 136

vedotin

N = 84

 

 

 

 

 

N = 21

 

N = 144

 

N = 82

 

 

 

 

 

 

 

 

Broj

9 (43)

7 (25)

51 (35)

68 (50)

32 (39)

49 (58)

bolesnika s

 

 

 

 

 

 

progresijom

 

 

 

 

 

 

bolesti ili

 

 

 

 

 

 

smrćua (%)

 

 

 

 

 

 

Stratificirani

1,65

 

0,49

 

0,43

 

omjer

(95% CI [0,60, 4,55])b

 

 

 

 

hazarda

(95% CI [0,34, 0,71])

(95% CI [0,27, 0,68])

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ukupno preživljenje

 

 

 

 

 

 

 

 

Broj čimbenika rizika

Broj čimbenika rizika

Broj čimbenika

 

= 1

 

≥ 2

 

rizika ≥ 3

 

Brentuksimab

Placebo

Brentuksimab

Placebo

Brentuksimab

Placebo

 

vedotin

N = 28

vedotin

N = 136

vedotin

N = 84

 

N = 21

N = 144

 

 

 

 

N = 82

 

 

 

 

 

 

 

 

Broj smrtnih

5 (24)

1 (4)

23 (16)

24 (18)

15 (18)

16 (19)

slučajevac

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

Stratificirani

7,94

 

0,94

 

0,92

 

omjer

(95% CI [0,93, 68,06])b

 

 

 

 

hazarda

(95% CI [0,53, 1,67])

(95% CI [0,45, 1,88])

a.Smrt bez prethodne progresije ili više od jednog propuštenog posjeta procjene.

b.Označava rezultate nestratificirane analize.

c.Slučajevi se odnose na smrt bilo kojeg uzroka.

U vrijeme ažurirane analize (nakon 3 godine praćenja) za bolesnike s 2 ili više rizičnih čimbenika omjer hazarda za PFS po IRF-u bio je 0,49 (95% CI [0,34, 0,71]), a omjer hazarda za PFS po ispitivaču bio je 0,41 (95% CI [0,29, 0,58]) (vidjeti slike 1 i 2).

Slika 1: Kaplan-Meierova krivulja PFS-a po IRF-u u bolesnika s brojem čimbenika rizika ≥ 2

Slika 2: Kaplan-Meierova krivulja PFS-a po ispitivaču u bolesnika s brojem čimbenika rizika ≥ 2

Ispitivanje SGN35-006 (ispitivanje ponovnog liječenja)

Djelotvornost ponovnog liječenja u bolesnika koji su prethodno postigli odgovor (CR ili PR) na liječenje brentuksimab vedotinom ocijenjena je u otvorenom multicentričnom ispitivanju faze 2. Dvadeset bolesnika s relapsom ili refraktornim HL-om primilo je početnu dozu od 1,8 mg/kg, a jedan bolesnik primio je početnu dozu od 1,2 mg/kg lijeka ADCETRIS primijenjenog intravenski tijekom 30 minuta svaka 3 tjedna. Medijan broja ciklusa iznosio je 7 (raspon od 2 do 37 ciklusa). Od

20 bolesnika s HL-om koji su se mogli ocijeniti, njih 6 (30%) postiglo je potpunu remisiju (CR), a 6 (30%) postiglo je djelomičnu remisiju (PR), što čini stopu objektivnog odgovora od 60%. Medijan trajanja odgovora iznosio je 9,2 mjeseci u bolesnika kod kojih je postignut objektivni odgovor (CR+PR), odnosno 9,4 mjeseci u bolesnika kod kojih je postignuta potpuna remisija (CR).

Sistemski anaplastični velikostanični limfom

Ispitivanje SG035-0004

Djelotvornost i sigurnost brentuksimab vedotina koji se primjenjivao kao monoterapija procijenjena je u otvorenom, multicentričnom ispitivanju s jednom skupinom od 58 bolesnika s relapsom ili refraktornim oblikom sALCL. Pogledajte tablicu 9 niže za sažeti opis početnih karakteristika bolesnika i bolesti.

Tablica 9: Sažeti opis početnih karakteristika bolesnika i bolesti u fazi 2 ispitivanja relapsa ili refraktornog oblika sALCL

Karakteristike bolesnika

 

N = 58

Medijan dobi, godine (raspon)

 

52 godine (14-76)

Spol

 

33M (57%)/25F (43%)

ECOG statusa

 

 

 

(33%)

(66%)

Prethodni ASCT

(26%)

Prethodni kemoterapijski režimi (raspon)

(1-6)

Histološki potvrđena bolest s izražavanjem CD30

(98%)

Bolest s negativnom kinazom anaplastičnog limfoma (ALK)

(72%)

Karakteristike bolesti

 

 

 

Primarna refraktorna na prvu liniju liječenjab

 

(62%)

Refraktorna na zadnju terapiju

(50%)

Relaps nakon zadnje terapije

(50%)

Početni B simptomi

(29%)

Stadij III kod početne dijagnoze

8 (14%)

Stadij IV kod početne dijagnoze

(36%)

a.Jedan je bolesnik imao početni ECOG status od 2, koji je bio zabranjen protokolom pa je prikazan kao Nije zadovoljio kriterije uključenja.

b.Primarni refraktorni sALCL definira se kao neuspješno postizanje kompletne remisije ili kao progresija unutar od 3 mjeseca nakon završavanja prve linije terapije.

Medijan vremena od početne dijagnoze sALCL do prve doze brentuksimab vedotina iznosio je 16,8 mjeseci.

Deset (10) bolesnika (17%) primilo je 16 ciklusa brentuksimab vedotina. Medijan broja primljenih ciklusa bio je 7 (raspon od 1 do 16).

Odgovor na liječenje brentuksimab vedotinom procijenila je Skupina za neovisnu procjenu (IRF) pomoću revidiranih kriterija odgovora na terapiju (Cheson, 2007). Terapijski odgovor procijenjen je prema spiralnom CT-u prsnog koša, vrata, abdomena i zdjelice, PET snimanju i kliničkim podacima. Procjene odgovora napravljene su u 2., 4., 7., 10., 13. i 16. ciklusu te PET u 4. i 7. ciklusu.

Stopa objektivnog odgovora (ORR) prema procjeni IRF-a bila je 86% (50 od 58 bolesnika u skupini bolesnika predviđenih za liječenje [ITT]). Potpuna remisija postignuta je u 59% (34 od 58 bolesnika u ITT skupini), a smanjenje tumora (bilo kojeg stupnja) u 97% bolesnika. Procijenjeno ukupno preživljenje po isteku 5 godina iznosilo je 60% (95% CI [47%,73%]). Medijan trajanja motrenja (vrijeme proteklo do smrti ili zadnjeg kontakta) od prve doze bio je 71,4 mjeseci. Procjene ispitivača bile su općenito sukladne neovisnoj procjeni snimki. Od liječenih bolesnika, 9 bolesnika s odgovorom nastavilo je s liječenjem do transplantacije alogenih matičnih stanica, a 9 bolesnika s odgovorom nastavilo je s liječenjem do transplantacije autolognih matičnih stanica. Za daljnje rezultate o djelotvornosti, vidjeti tablicu 10 i sliku 3.

Tablica 10: Rezultati djelotvornosti u bolesnika s relapsom ili refraktornim oblikom sALCL liječenih dozom od 1,8 mg/kg brentuksimab vedotina svaka 3 tjedna

Najbolji klinički odgovor (N = 58 )

 

IRF N (%)

 

95% CI

Stopa objektivnog odgovora (CR + PR)

 

50 (86)

 

74,6, 93,9

Potpuna remisija (CR)

34 (59)

44,9, 71,4

Djelomična remisija (PR)

16 (28)

 

Nije primjenjivo

Stopa kontrole bolesti (CR + PR + SD)

52 (90)

78,8, 96,1

Trajanje odgovora

 

Medijan prema IRF

 

95% CI

Objektivni odgovor (CR + PR)a

 

13,2

 

5,7, 26,3

Potpuna remisija (CR)

26.3

 

13,2, NPb

Preživljenje bez progresije bolesti

 

Medijan prema IRF

 

95% CI

Medijan

14,6

6,9, 20,6

Ukupno preživljenje

 

Medijan

 

95% CI

Medijan

 

Nije dosegnuto

 

21,3, NPb

a.Raspon DOR iznosio je 0,1 mjesec do 39,1+ mjesec, a medijan trajanja praćenja od prve doze kod bolesnika koji su, prema IRF-u, postigli objektivni odgovor (OR) bio je 15,5 mjeseci.

b.Ne može se procijeniti.

Slika 3: Kaplan-Meierova krivulja OS-a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ispitanika

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

živih

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Postotak

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Medijan

95% CI

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ITT bolesnici

N

Događaji (Mjeseci)

(Mjeseci)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

--

(21,3 --)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N rizičnih bolesnika (događaji)

 

 

 

 

Vrijeme (mjeseci)

 

 

 

 

 

 

 

58 (0)

48 (10)

41 (17)

37 (20)

36 (21)

36 (21)

36 (21)

35 (21)

35 (21)

35 (21)

33 (23)

32 (24)

25 (25)

4 (25)

0 (25)

Eksplorativna analiza podataka kod pojedinog bolesnika pokazala je da je približno 69% bolesnika s sALCL liječenih brentuksimab vedotinom u sklopu kliničkog ispitivanja SG035-0004 imalo kliničku korist prema izmjerenom duljem preživljenju bez progresije bolesti (PFS) u usporedbi s njihovom zadnjom linijom terapije.

Od 17 bolesnika (29%) koji su imali B simptome na početku, svi B simptomi potpuno su se povukli u 14 bolesnika (82%), a medijan od početka liječenja brentuksimab vedotinom iznosio je 0,7 mjeseci.

Ispitivanje SGN35-006 (Ispitivanje ponovnog liječenja)

Djelotvornost ponovnog liječenja u bolesnika koji su prethodno postigli odgovor (CR ili PR) na liječenje brentuksimab vedotinom procijenjeno je u otvorenom multicentričnom ispitivanju faze 2. Sedam bolesnika s relapsom sALCL-a primilo je početnu dozu od 1,8 mg/kg, a jedan bolesnik primio je početnu dozu od 1,2 mg/kg lijeka ADCETRIS primijenjenog intravenski tijekom 30 minuta svaka 3 tjedna. Medijan broja ciklusa iznosio je 8,5 (raspon od 2 do 30 ciklusa), Od 8 bolesnika sa sACLC- om, kod 3 je liječenje ponavljano dva puta, što daje 11 ishoda ponovnog liječenja. Ponovno liječenje

brentuksimab vedotinom rezultiralo je u 6 potpunih remisija (55%) i 4 djelomične remisije (36%), što čini stopu objektivnog odgovora od 91%. Medijan trajanja odgovora bio je 8,8 mjeseci u bolesnika koji su postigli objektivni odgovor (CR+PR), odnosno 12,3 mjeseci u bolesnika koji su postigli potpunu remisiju (CR).

Europska agencija za lijekove je odgodila obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Adcetris u u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u liječenju Hodgkinovog limfoma i liječenju anaplastičnog velikostaničnog limfoma (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Ovaj lijek je odobren po shemi takozvanog ‘uvjetnog odobrenja’. To znači da se očekuju dodatni podaci o ovom lijeku.

Europska agencija za lijekove će barem jednom godišnje procjenjivati nove informacije o ovom lijeku te će se tekst Sažetka opisa svojstava lijeka obnavljati prema potrebi.

5.2Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetika brentuksimab vedotina bila je procijenjena u ispitivanjima faze 1 i u analizi populacijske farmakokinetike na 314 bolesnika. U svim kliničkim ispitivanjima brentuksimab vedotin bio je primijenjen kao intravenska infuzija.

Maksimalne koncentracije brentuksimab vedotin ADC obično su bile opažene na kraju infuzije ili u vremenskoj točki uzimanja uzorka koja je bila najbliža završetku infuzije. Multieksponencijalni pad koncentracije ADC u serumu bio je opažen uz terminalni poluvijek od približno 4 do 6 dana.

Izloženost je bila približno proporcionalna dozi. Minimalno do nikakvo nakupljanje ADC bilo je opaženo nakon višestrukih doza kod rasporeda primjene svaka 3 tjedna, što je sukladno procjeni terminalnog poluvijeka. Cmax ADC-a nakon jedne doze od 1,8 mg/kg u ispitivanju faze 1 obično je iznosio približno 31,98 μg/ml, a AUC 79,41 μg/ml po danu.

MMAE je glavni metabolit brentuksimab vedotina. Medijan Cmax MMAE nakon samo jedne doze od 1,8 mg/kg ADC u fazi 1 ispitivanja bio je približno 4,97 ng/ml, AUC-a 37,03 ng/ml po danu, a Tmax 2,09 dana. Nakon višestrukih doza brentuksimab vedotina izloženost MMAE kod sljedećih doza smanjila se na približno 50% do 80% opažene izloženosti kod prve doze. MMAE se dalje metabolizira pretežno u jednako potentan metabolit; međutim, izloženost njemu je za red veličine niža nego ona za MMAE. Stoga je malo vjerojatno da ima bilo kakav značajan doprinos sistemskim učincima MMAE.

U prvom ciklusu veća izloženost MMAE bila je povezana s apsolutnim sniženjem broja neutrofila.

Distribucija

In vitro, vezanje MMAE za proteine plazme u ljudskom serumu kretalo se u rasponu od 68% do 82%. MMAE najvjerojatnije neće istisnuti lijekove ili biti istisnut lijekovima koji se u visokom postotku vežu za proteine. In vitro, MMAE je bio supstrat P-gp i nije inhibirao P-gp u kliničkim koncentracijama.

Kod ljudi srednja vrijednost volumena distribucije u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je 6-10 l za ADC. Na temelju procjene populacijske farmakokinetike, tipični prividni volumen distribucije (VM i VMP) MMAE bio je 7,37 l odnosno 36,4 l.

Metabolizam

Očekuje se da će ADC biti kataboliziran kao protein uz recikliranje ili eliminaciju sastavnih aminokiselina.

In vivo podaci u životinja i ljudi pokazuju da se metabolizira samo mali dio MMAE oslobođenog iz brentuksimab vedotina. Razine metabolita MMAE nisu izmjerene u ljudskoj plazmi. Pokazalo se da je najmanje jedan metabolit MMAE djelatan in vitro.

MMAE je supstrat CYP3A4 i moguće CYP2D6. In vitro podaci pokazuju da se metabolizam nastalog MMAE odvija prvenstveno putem oksidacije pomoću CYP3A4/5. In vitro ispitivanja pomoću mikrosoma ljudske jetre pokazuju da MMAE inhibira samo CYP3A4/5 pri koncentracijama puno višima od onih postignutih tijekom kliničke primjene. MMAE ne inhibira druge izooblike.

MMAE nije inducirao glavne enzime CYP450 u primarnim kulturama ljudskih hepatocita.

Eliminacija

ADC se eliminira putem katabolizma uz uobičajeni procijenjeni CL od 1,457 l/dan i poluvijek od 4-6 dana.

Eliminacija MMAE je ograničena brzinom njegovog oslobađanja iz ADC, uobičajeni prividni CL bio je 19,99 l/dan, a poluvijek MMAE 3-4 dana.

Ispitivanje izlučivanja provedeno je u bolesnika koji su primali dozu od 1,8 mg/kg brentuksimab vedotina. Približno 24% ukupnog MMAE primijenjenog u sklopu ADC tijekom infuzije brentuksimab vedotina prisutno je u mokraći i stolici tijekom razdoblja od jednog tjedna. Od izmjerenog MMAE, približno 72% izlučeno je u stolici, a manja količina (28%) bila je izlučena mokraćom.

Farmakokinetika kod posebnih populacija

Analiza populacijske farmakokinetike pokazala je da je početna koncentracija albumina u serumu značajna konvarijanca klirensa MMAE. Klirens MMAE bio dvostruko niži u bolesnika s niskim koncentracijama albumina u serumu od <3,0 g/dl u usporedbi s bolesnicima čije su koncentracije albumina u serumu bile unutar normalnog raspona.

Oštećenje jetre

U ispitivanju je ocijenjena farmakokinetika brentuksimab vedotina i MMAE nakon primjene

1,2 mg/kg lijeka ADCETRIS u bolesnika s blagim (Child-Pugh A; n=1), umjerenim (Child-Pugh B; n=5) i teškim (Child-Pugh C; n=1) oštećenjem jetre. U usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom jetre, izloženost MMAE povećala se približno 2,3 puta (90% CI 1,27-4,12 puta) u bolesnika s oštećenjem jetre.

Oštećenje bubrega

U ispitivanju je ocijenjena farmakokinetika brentuksimab vedotina i MMAE nakon primjene

1,2 mg/kg lijeka ADCETRIS u bolesnika s blagim (n=4), umjerenim (n=3) i teškim (n=3) oštećenjem bubrega. U usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom bubrega, izloženost MMAE povećala se približno 1,9 puta (90% CI 0,85-4,21 puta) u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min). Učinak nije uočen kod bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem bubrega.

Starije osobe

Klinička ispitivanja brentuksimab vedotina nisu uključila dovoljan broj bolesnika u dobi od 65 ili više godina da bi se odredilo je li kod njih odgovor drugačiji nego kod mlađih bolesnika.

Pedijatrijska populacija

Klinička ispitivanja brentuksimab vedotina nisu uključila dovoljan broj bolesnika mlađih od 18 godina da bi se odredilo razlikuje li se njihov farmakokinetički profil od onog u odraslih bolesnika.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

U in vivo ispitivanju na mikronukleusima koštane srži štakora pokazalo se da MMAE ima aneugenična svojstva. Ovi su rezultati u skladu s farmakološkim učinku MMAE na mitotički aparat (razdor mreže mikrotubula) u stanicama.

Učinci brentuksimab vedotina na mušku i žensku plodnost u ljudi nisu ispitani. Međutim, rezultati ispitivanja toksičnosti ponovljene doze u štakora pokazuju da brentuksimab vedotin može oštetiti mušku reproduktivnu funkciju i plodnost. Atrofija i degeneracija testisa bile su djelomično reverzibilne nakon razdoblja bez liječenja u trajanju od 16 tjedana.

Brentuksimab vedotin uzrokovao je embriofetalnu smrt u skotnih ženki štakora.

U nekliničkim ispitivanjima bile su opažene limfoidna deplecija i smanjena težina timusa, što je sukladno farmakološkom prekidu mikrotubula prouzročenom MMAE koji potječe iz brentuksimab vedotina.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

citratna kiselina hidrat natrijev citrat dihidrat α,α-trehaloza dihidrat polisorbat 80

6.2Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

6.3Rok valjanosti

4 godine.

Nakon rekonstitucije/razrjeđivanja, s mikrobiološkog stajališta, lijek je potrebno odmah primijeniti. Međutim, dokazana je kemijska i fizikalna stabilnost lijeka u primjeni tijekom 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C-8°C).

Ne zamrzavati.

Bočicu čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije i razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Bočica od stakla tipa I s čepom od butilne gume i aluminijskim/plastičnim “flip-off” zatvaračem, koja sadrži 50 mg praška.

Pakiranje od 1 bočice.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Opće mjere opreza

Potrebno je razmotriti postupke za ispravno rukovanje antitumorskim lijekovima i njihovo odlaganje.

Potrebno je pridržavati se ispravne aseptičke tehnike cijelo vrijeme tijekom rukovanja ovim lijekom.

Upute za rekonstituciju

Jedna bočica za jednokratnu primjenu mora se rekonstituirati s 10,5 ml vode za injekcije do konačne koncentracije od 5 mg/ml. Svaka bočica sadrži 10% suviška što daje 55 mg lijeka ADCETRIS po bočici i ukupni rekonstituirani volumen od 11 ml.

1.Usmjerite mlaz prema stijenci bočice, a ne izravno u kolačić ili prašak.

2.Nježno vrtite bočicu kružnim pokretima da se sadržaj lakše otopi. NEMOJTE TRESTI.

3.Rekonstituirana otopina u bočici bistra je do blago opalescentna, bezbojna otopina s konačnim pH od 6,6.

4.Rekonstituiranu otopinu treba vizualno pregledati zbog prisutnosti stranih čestica i/ili promjene boje. U slučaju da opazite bilo što od navedenog, bacite lijek.

Priprema otopine za infuziju

Iz bočice(a) se mora izvući odgovarajuća količina rekonstituiranog lijeka ADCETRIS i dodati u infuzijsku vrećicu koja sadrži otopinu natrijevog klorida od 9 mg/ml (0,9%) za injekciju da bi se dobila konačna koncentracija od 0,4-1,2 mg/ml lijeka ADCETRIS. Volumen preporučene otopine za razrjeđivanje je 150 ml. Već rekonstituirani ADCETRIS također se može razrijediti 5% otopinom glukoze za injekciju ili Ringerovom otopinom s laktatom za injekciju.

Nježno okrećite vrećicu kako biste promiješali otopinu koja sadrži ADCETRIS. NEMOJTE TRESTI.

Dio koji preostane u bočici, nakon što se izvuče volumen koji će se razrijediti, mora se zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

Nemojte dodavati druge lijekove pripremljenoj otopini za infuziju lijeka ADCETRIS ili u komplet za intravensku infuziju. Infuzijsku liniju nakon primjene treba isprati otopinom natrijevog klorida od

9 mg/ml (0,9%) za injekciju, 5% otopinom glukoze za injekciju ili Ringerovom otopinom s laktatom za injekciju.

Nakon razrjeđenja, infuziju otopine lijeka ADCETRIS primijenite odmah uz preporučenu brzinu infuzije.

Ukupno vrijeme čuvanja otopine od rekonstitucije do infuzije ne smije biti dulje od 24 sata.

Određivanje količine doze:

Izračun za određivanje ukupne doze lijeka ADCETRIS (ml) koji treba dodatno razrijediti (vidjeti dio 4.2)

Doza lijeka ADCETRIS (mg/kg) x tjelesna težina bolesnika (kg)

=

Ukupna doza lijeka ADCETRIS (ml)

Koncentracija u rekonstituiranoj bočici (5 mg/ml)

koju treba dodatno razrijediti

Napomena: Ako je tjelesna težina bolesnika veća od 100 kg, za izračun doze treba koristiti 100 kg. Maksimalna preporučena doza je 180 mg.

Izračun za određivanje ukupnog broja potrebnih bočica lijeka ADCETRIS:

Ukupna doza lijeka ADCETRIS (ml) za primjenu

=

Potreban broj bočica lijeka ADCETRIS

Ukupni volumen po bočici (10 ml/bočica)

 

 

Tablica 11: Primjeri izračuna za bolesnike koji primaju preporučenu dozu od 1,8 mg/kg lijeka ADCETRIS za tjelesne težine u rasponu od 60 kg do 120 kg

Tjelesna

Ukupna doza =

Ukupni volumen koji treba

Broj potrebnih bočica =

težina

težina bolesnika

razrijeditib = ukupna doza

ukupni volumen koji treba

bolesnika

pomnožena s

podijeljena s koncentracijom

razrijediti podijeljen

(kg)

preporučenom dozom

rekonstituirane bočice

ukupnim volumenom po

 

[1,8 mg/kga])

[5 mg/ml])

bočici [10 ml/bočica])

60 kg

108 mg

21,6 ml

2,16 bočica

80 kg

144 mg

28,8 ml

2,88 bočica

100 kg

180 mg

36 ml

3,6 bočica

120 kgc

180 mg d

36 ml

3,6 bočica

a.Za izračunavanje snižene doze uporabite 1,2 mg/kg.

b.Razrijediti u 150 ml otopine za razrjeđivanje i primijeniti intravenskom infuzijom u trajanju od 30 minuta svaka 3 tjedna.

c.Ako je tjelesna težina bolesnika veća od 100 kg, za izračun doze treba koristiti 100 kg.

d.Maksimalna preporučena doza je 180 mg.

Odlaganje

ADCETRIS je namijenjen samo za jednokratnu primjenu.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Takeda Pharma A/S

Dybendal Alle 10

2630 Taastrup

Danska

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/12/794/001

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 25. listopada 2012.

Datum posljednje obnove: 21. listopada 2016.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept