Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Adcirca (Tadalafil Lilly) (tadalafil) – Sažetak opisa svojstava lijeka - G04BE08

Updated on site: 05-Oct-2017

1.NAZIV LIJEKA

ADCIRCA 20 mg filmom obložene tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna filmom obložena tableta sadrži 20 mg tadalafila.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom:

Jedna filmom obložena tableta sadrži 233 mg laktoze (u obliku hidrata).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta (tableta).

Narančaste filmom obložene tablete u obliku badema, s oznakom "4467" na jednoj strani.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

ADCIRCA je indicirana u odraslih bolesnika za liječenje plućne arterijske hipertenzije (PAH) funkcionalnog stupnja II i III prema klasifikaciji SZO-a, u cilju poboljšanja tjelesne sposobnosti (vidjeti dio 5.1).

Dokazana je djelotvornost u idiopatskoj plućnoj arterijskoj hipertenziji (IPAH) kao i u plućnoj arterijskoj hipertenziji povezanoj s kolagenozom krvnih žila.

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje mora započeti i nadzirati isključivo liječnik s iskustvom u liječenju PAH-a.

Doziranje

Preporučena doza je 40 mg (2 x 20 mg) jedanput na dan, s hranom ili bez nje.

Stariji bolesnici

Nije potrebno prilagođavati dozu u starijih bolesnika.

Bolesnici s oštećenjem bubrega

U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega preporučuje se početna doza od 20 mg jedanput na dan. Doza se može povećati na 40 mg jedanput na dan ovisno o djelotvornosti i podnošljivosti lijeka u pojedinog bolesnika. U bolesnika s teškim oštećenjem bubrega primjena tadalafila se ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Bolesnici s oštećenjem jetre

Na temelju ograničenog kliničkog iskustva s primjenom jedne doze od 10 mg u bolesnika s blagom do umjerenom cirozom jetre (Child-Pugh stadij A i B), može se razmotriti početna doza od 20 mg jedanput na dan. Ako se propisuje tadalafil, liječnik koji ga propisuje mora pomno procijeniti koristi i rizike liječenja za svakog pojedinog bolesnika. Bolesnici s teškom cirozom jetre (Child-Pugh stadij C) nisu ispitivani te se stoga primjena tadalafila ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka ADCIRCA u pedijatrijskoj populaciji još nisu ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelu 5.1.

Način primjene

ADCIRCA je namijenjena za peroralnu primjenu.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Akutni infarkt miokarda u prethodnih 90 dana.

Teška hipotenzija (< 90/50 mmHg).

-U kliničkim se ispitivanjima pokazalo da tadalafil pojačava hipotenzivne učinke nitrata. Smatra se da je to posljedica kombiniranog djelovanja nitrata i tadalafila na signalni put dušikova oksida/cGMP-a. Stoga je kontraindicirana primjena tadalafila u bolesnika koji uzimaju bilo koji oblik organskih nitrata (vidjeti dio 4.5).

Kontraindicirana je istodobna primjena inhibitora PDE5, uključujući tadalafil, sa stimulatorima gvanilat ciklaze kao što je riocigvat, jer može dovesti do simptomatske hipotenzije (vidjeti dio 4.5).

Bolesnici koji su izgubili vid na jednom oku zbog nearterijske prednje ishemijske optičke neuropatije

(NAION, engl. non-arteritic anterior ischaemic optic neuropathy), bez obzira na to je li ta epizoda povezana s prethodnim izlaganjem inhibitorima PDE5 (vidjeti dio 4.4).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Kardiovaskularni poremećaji

U klinička ispitivanja PAH-a nisu bile uključene sljedeće skupine bolesnika s bolestima srca i krvnih

žila:

-bolesnici s klinički značajnom bolešću aortnog i mitralnog zaliska

-bolesnici s konstrikcijom perikarda

-bolesnici s restriktivnom ili kongestivnom kardiomiopatijom

-bolesnici sa značajnom disfunkcijom lijeve klijetke

-bolesnici sa životno ugrožavajućim aritmijama

-bolesnici sa simptomatskom bolešću koronarnih arterija

-bolesnici s nekontroliranom hipertenzijom.

Budući da ne postoje klinički podaci o sigurnosti tadalafila u tih bolesnika, primjena tadalafila se ne preporučuje.

Plućni vazodilatatori mogu značajno pogoršati kardiovaskularni status bolesnika s okluzivnom bolešću plućnih vena (OBPV). S obzirom da ne postoje klinički podaci o primjeni tadalafila u bolesnika s okluzivnom bolešću vena, ne preporučuje se primjena tadalafila u takvih bolesnika. Pojave li se kod primjene tadalafila znakovi plućnog edema, treba uzeti u obzir mogućnost pridruženog OBPV-a.

Tadalafil ima sistemske vazodilatacijske učinke koji mogu rezultirati prolaznim sniženjem krvnog tlaka. Liječnici moraju pažljivo razmotriti hoće li ti vazodilatacijski učinci nepovoljno djelovati na bolesnike s određenim komorbiditetima, kao što su teška opstrukcija istisnog dijela lijeve klijetke, dehidracija, autonomna hipotenzija ili hipotenzija u mirovanju.

U bolesnika koji uzimaju blokatore alfa1-receptora istodobna primjena tadalafila može u nekim slučajevima dovesti do simptomatske hipotenzije (vidjeti dio 4.5). Stoga se ne preporučuje istodobna primjena tadalafila i doksazosina.

Vid

Kod uzimanja tadalafila i drugih inhibitora PDE5 prijavljene su smetnje vida i slučajevi nearterijske prednje ishemijske optičke neuropatije. Analize opservacijskih podataka ukazuju na povećan rizik od akutne nearterijske prednje ishemijske optičke neuropatije u muškaraca s erektilnom disfunkcijom nakon izlaganja tadalafilu ili drugim inhibitorima PDE5. Budući da bi to moglo biti značajno za sve bolesnike izložene tadalafilu, bolesnicima treba savjetovati da u slučaju iznenadnog poremećaja vida prestanu uzimati lijek ADCIRCA i odmah se obrate liječniku (vidjeti dio 4.3). Bolesnici s poznatim nasljednim degenerativnim poremećajima mrežnice, uključujući retinitis pigmentosa, nisu bili uključeni u klinička ispitivanja te se primjena ovog lijeka u tih bolesnika ne preporučuje.

Slabljenje ili iznenadan gubitak sluha

Prijavljeni su slučajevi iznenadnog gubitka sluha nakon primjene tadalafila. Iako su u nekim slučajevima bili prisutni i drugi faktori rizika (kao što su dob, šećerna bolest, hipertenzija, prethodan gubitak sluha u anamnezi i s njime povezani poremećaji vezivnog tkiva), bolesnicima treba savjetovati da odmah zatraže medicinsku pomoć u slučaju iznenadnog slabljenja ili gubitka sluha.

Oštećenje bubrega i jetre

Zbog povećane izloženosti tadalafilu (AUC), ograničenog kliničkog iskustva i nemogućnosti da se na klirens utječe dijalizom, ne preporučuje se primjena tadalafila u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega.

Bolesnici s teškom cirozom jetre (Child-Pugh stadij C) nisu ispitivani te se stoga primjena tadalafila ne preporučuje.

Prijapizam i anatomska deformacija penisa

U muškaraca liječenih inhibitorima PDE5 prijavljeni su slučajevi prijapizma. Bolesnike koji imaju erekcije u trajanju od četiri sata ili dulje treba uputiti da odmah potraže liječničku pomoć. Ukoliko se prijapizam ne liječi odmah, može doći do oštećenja tkiva penisa i trajnog gubitka potencije.

Tadalafil treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s anatomskim deformacijama penisa (poput angulacije, kavernozne fibroze ili Peyronijeve bolesti) i u bolesnika koji pate od nekih stanja koja mogu biti predispozicija za prijapizam (poput anemije srpastih stanica, multiplog mijeloma ili leukemije).

Primjena s induktorima ili inhibitorima izoenzima CYP3A4

Primjena tadalafila se ne preporučuje u bolesnika na kroničnoj terapiji snažnim induktorima izoenzima

CYP3A4, poput rifampicina, (vidjeti dio 4.5).

Primjena tadalafila se ne preporučuje u bolesnika koji istodobno uzimaju snažne inhibitore CYP3A4, poput ketokonazola ili ritonavira, (vidjeti dio 4.5).

Lijekovi za liječenje erekcijske disfunkcije

Nisu ispitivane sigurnost i djelotvornost istovremene primjene tadalafila s drugim inhibitorima PDE5 ili drugim lijekovima za erekcijsku disfunkciju. Bolesnicima treba napomenuti da ne uzimaju lijek ADCIRCA s tim lijekovima.

Prostaciklin i njegovi analozi

Djelotvornost i sigurnost istodobne primjene tadalafila i prostaciklina ili njegovih analoga nije ispitana u kontroliranim kliničkim ispitivanjima. Stoga se u slučaju istodobne primjene preporučuje oprez.

Bosentan

Djelotvornost tadalafila u bolesnika koji se već liječe bosentanom nije u potpunosti dokazana (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).

Laktoza

ADCIRCA sadrži laktozu hidrat. Bolesnici s rijetkim nasljednim problemima nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi trebali uzimati ovaj lijek.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Učinci drugih lijekova na tadalafil

Inhibitori citokroma P450

Azolni antimikotici (npr. ketokonazol)

Ketokonazol (u dozi od 200 mg na dan) je povećao izloženost tadalafilu (AUC) nakon jedne doze od

10 mg dvostruko, a Cmax za 15%, u odnosu na vrijednosti AUC-a i Cmax kod primjene samog tadalafila. Ketokonazol (u dozi od 400 mg na dan) je povećao izloženost (AUC) tadalafilu nakon jedne doze od 20 mg četverostruko, a Cmax za 22%.

Inhibitori proteaze (npr. ritonavir)

Ritonavir (200 mg dvaput na dan), inhibitor CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6, je dvostruko povećao izloženost tadalafilu (AUC) nakon primjene jedne doze (20 mg), bez promjena Cmax. Ritonavir (500 mg ili 600 mg dvaput na dan) je povećao izloženost tadalafilu (AUC) nakon primjene jedne doze za 32%, a smanjio Cmax za 30%.

Induktori citokroma P450

Antagonisti receptora endotelina-1 (npr. bosentan)

Bosentan (125 mg dvaput na dan), supstrat CYP2C9 i CYP3A4 i umjeren induktor CYP3A4, CYP2C9, a možda i CYP2C19, je nakon istodobne primjene višestrukih doza smanjio sistemsku izloženost tadalafilu (40 mg jedanput na dan) za 42%, a Cmax za 27%. Djelotvornost tadalafila u bolesnika koji se već liječe bosentanom nije u potpunosti dokazana (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1). Tadalafil nije utjecao na izloženost (AUC i Cmax) bosentanu ili njegovim metabolitima.

Nisu ispitivane sigurnost i djelotvornost kombinacija tadalafila i drugih antagonista receptora endotelina-1.

Antibiotici (npr. rifampicin)

Induktor izoenzima CYP3A4 rifampicin (600 mg na dan) smanjio je AUC tadalafila za 88%, a Cmax za 46% u odnosu na vrijednosti AUC-a i Cmax kod primjene samog tadalafila (10 mg).

Učinci tadalafila na druge lijekove

Nitrati

U kliničkim ispitivanjima se pokazalo da tadalafil (5, 10 i 20 mg) pojačava hipotenzivne učinke nitrata. Ova je interakcija trajala dulje od 24 sata, a nije više bila mjerljiva nakon 48 sati od posljednje doze tadalafila. Stoga je kontraindicirana primjena tadalafila u bolesnika koji uzimaju bilo koji oblik organskih nitrata (vidjeti dio 4.3).

Antihipertenzivi (uključujući i blokatore kalcijevih kanala)

Istodobna primjena doksazosina (4 i 8 mg na dan) i tadalafila (dnevna doza od 5 mg i 20 mg u jednoj dozi) značajno pojačava učinak ovog alfa-blokatora na sniženje krvnog tlaka. Ovaj učinak traje najmanje 12 sati, a može izazvati simptome, uključujući sinkopu. Stoga se ova kombinacija ne preporučuje (vidjeti dio 4.4).

U ispitivanjima interakcija provedenima na malom broju zdravih dobrovoljaca ovi učinci nisu zabilježeni kod primjene alfuzosina ili tamsulozina.

U kliničkim farmakološkim ispitivanjima ispitivao se potencijal tadalafila (10 i 20 mg) da pojača hipotenzivne učinke antihipertenziva. Ispitivane su glavne skupine antihipertenzivnih lijekova, bilo u monoterapiji ili u sklopu kombinirane terapije. U bolesnika koji su uzimali više antihipertenziva, a hipertenzija im nije bila dobro kontrolirana, opaženo je veće sniženje krvnog tlaka nego u bolesnika s

dobro kontroliranim krvnim tlakom, u kojih je sniženje bilo minimalno i podjednako onom u zdravih ispitanika. U bolesnika koji se istodobno liječe antihipertenzivima, tadalafil u dozi od 20 mg može izazvati sniženje krvnog tlaka, koje je (s izuzetkom doksazosina - vidjeti prethodni odlomak) u pravilu malo i nije vjerojatno da će biti klinički značajno.

Riocigvat

Pretklinička ispitivanja pokazala su aditivan učinak na sniženje sistemskog krvnog tlaka kada su se inhibitori PDE5 primjenjivali u kombinaciji s riocigvatom. U kliničkim se ispitivanjima pokazalo da riocigvat pojačava hipotenzivne učinke inhibitora PDE5. Nije bilo dokaza povoljnog kliničkog učinka ove kombinacije u ispitivanoj populaciji. Istodobna primjena riocigvata s inhibitorima PDE5, uključujući tadalafil, je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

Alkohol

Istodobna primjena tadalafila (10 mg ili 20 mg) ne utječe na koncentraciju alkohola. Nadalje, nakon istodobne primjene s alkoholom nisu opažene promjene u koncentracijama tadalafila. Tadalafil

(20 mg) nije povećao prosječno sniženje krvnog tlaka izazvano alkoholom (0,7 g/kg ili približno 180 ml 40%-tnog alkohola [votka] u muškarca tjelesne težine 80 kg), no u nekih su ispitanika zabilježene posturalna omaglica i ortostatska hipotenzija. Tadalafil (10 mg) nije pojačao djelovanje alkohola na kognitivne funkcije.

Supstrati izoenzima CYP1A2 (npr. teofilin)

Nije bilo farmakokinetičkih interakcija kada se tadalafil 10 mg primjenjivao s teofilinom (neselektivnim inhibitorom fosfodiesteraze). Jedini farmakodinamički učinak bilo je malo (3,5 otkucaja u minuti) ubrzanje srčanog ritma.

Supstrati izoenzima CYP2C9 (npr. R-varfarin)

Tadalafil (10 mg i 20 mg) nije imao klinički značajan učinak na izloženost (AUC) S-varfarinu ni R-varfarinu (supstrat CYP2C9), niti je utjecao na varfarinom izazvane promjene protrombinskog vremena.

Acetilsalicilatna kiselina

Tadalafil (10 mg i 20 mg) nije potencirao produljenje vremena krvarenja uzrokovano acetilsalicilatnom kiselinom.

Supstrati P-glikoproteina (npr. digoksin)

Tadalafil (40 mg jedanput na dan) nije imao klinički značajnog učinka na farmakokinetiku digoksina.

Oralni kontraceptivi

U stanju dinamičke ravnoteže tadalafil (40 mg jedanput na dan) je povećao izloženost etinilestradiolu (AUC) za 26%, a Cmax za 70% u odnosu na primjenu oralnog kontraceptiva s placebom. Nije zabilježen statistički značajan utjecaj tadalafila na levonorgestrel, što upućuje na to da je učinak na etinilestradiol posljedica tadalafilom uzrokovane inhibicije sulfatacije u crijevima. Nije sigurno je li ovaj nalaz od kliničkog značaja.

Terbutalin

Sličan porast AUC-a i Cmax zabilježen za etinilestradiol može se očekivati i kod peroralne primjene terbutalina, vjerojatno zbog inhibicije sulfatacije u crijevima tadalafilom. Nije sigurno je li ovaj nalaz od kliničkog značaja.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Podaci o primjeni tadalafila u trudnica su ograničeni. Istraživanja na životinjama ne ukazuju na izravne niti neizravne štetne učinke na trudnoću, razvoj embrija i fetusa, okot i postnatalni razvoj

(vidjeti dio 5.3). Kao mjeru opreza poželjno je izbjegavati primjenu tadalafila u trudnoći.

Dojenje

Dostupni farmakodinamički/toksikološki podaci iz istraživanja na životinjama pokazuju da se tadalafil izlučuje u mlijeku. Ne može se isključiti rizik za dojenče. ADCIRCA se ne smije primjenjivati tijekom dojenja.

Plodnost

U pasa su primijećeni učinci koji bi mogli ukazivati na poremećaj plodnosti. Dva kasnija klinička ispitivanja pokazuju da pojava tog učinka nije vjerojatna u ljudi, iako je u nekih muškaraca primijećena smanjena koncentracija sperme (vidjeti dijelove 5.1 i 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

ADCIRCA zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Iako je u kliničkim ispitivanjima učestalost prijavljivanja omaglice bila podjednaka u skupinama koje su primale placebo odnosno tadalafil, bolesnici moraju biti svjesni kako reagiraju na lijek ADCIRCA prije nego upravljaju vozilom ili rukuju strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće prijavljene nuspojave, koje su se javile u ≥ 10% bolesnika u skupini koja je primala tadalafil u dozi od 40 mg, bile su glavobolja, mučnina, bol u leđima, dispepsija, crvenilo praćeno osjećajem užarenosti ili vrućine, mialgija, nazofaringitis i bol u udovima. Prijavljene nuspojave bile su prolazne te u pravilu blagog ili umjerenog intenziteta. Podaci o nuspojavama u bolesnika starijih od 75 godina su ograničeni.

U pivotalnom placebom kontroliranom ispitivanju lijeka ADCIRCA u liječenju PAH-a ukupno su 323 bolesnika liječena lijekom ADCIRCA u dozama od 2,5 mg do 40 mg jedanput na dan, dok su 82 bolesnika primala placebo. Liječenje je trajalo 16 tjedana. Ukupna je učestalost prekida liječenja zbog nuspojava bila niska (ADCIRCA 11%, placebo 16%). Tri stotine i pedeset sedam (357) bolesnika koji su završili pivotalno ispitivanje uključeno je u dugoročni produžetak ispitivanja. Ispitivane su doze od 20 mg i 40 mg jedanput na dan.

Tablični prikaz nuspojava

U sljedećoj su tablici navedene nuspojave prijavljene tijekom placebom kontroliranog kliničkog ispitivanja u bolesnika s PAH-om liječenih lijekom ADCIRCA. U tablicu su uključene i neke nuspojave koje su prijavljene u kliničkim ispitivanjima i/ili nakon stavljanja u promet tadalafila za liječenje muške erektilne disfunkcije. Tim je događajima ili dodijeljena kategorija učestalosti "nepoznato", jer se učestalost u bolesnika s PAH-om ne može procijeniti iz dostupnih podataka, ili im je dodijeljena kategorija učestalosti na temelju podataka iz pivotalnog, placebom kontroliranog ispitivanja lijeka ADCIRCA.

Procjena učestalosti: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

Nepoznato1

 

 

 

 

 

Poremećaji imunološkog sustava

 

 

 

 

reakcije

 

 

angioedem

 

preosjetljivosti5

 

 

 

Poremećaji živčanog sustava

 

 

 

glavobolja6

sinkopa,

napadaji5,

 

moždani udar2

 

migrena5

prolazna

 

(uključujući epizode

 

 

amnezija5

 

krvarenja)

 

 

 

 

 

Poremećaji oka

 

zamagljen vid

 

 

nearterijska prednja

 

 

 

 

ishemijska optička

 

 

 

 

neuropatija, okluzija

 

 

 

 

krvnih žila mrežnice,

 

 

 

 

poremećaj vidnog

 

 

 

 

polja

Poremećaji uha i labirinta

 

 

 

 

 

tinitus

 

iznenadan gubitak

 

 

 

 

sluha

Srčani poremećaji

 

 

 

 

 

palpitacije2, 5

iznenadna srčana

 

nestabilna angina

 

 

smrt2, 5,

 

pektoris,

 

 

tahikardija2, 5

 

ventrikularna

 

 

 

 

aritmija, infarkt

 

 

 

 

miokarda2

Krvožilni poremećaji

 

 

 

crvenilo praćeno

hipotenzija

hipertenzija

 

 

osjećajem

 

 

 

 

užarenosti ili

 

 

 

 

vrućine

 

 

 

 

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

 

nazofaringitis

epistaksa

 

 

 

(uključujući

 

 

 

 

kongestiju nosa,

 

 

 

 

kongestiju sinusa

 

 

 

 

i rinitis)

 

 

 

 

Poremećaji probavnog sustava

 

 

 

mučnina,

povraćanje,

 

 

 

dispepsija

gastroezofagealni

 

 

 

(uključujući i

refluks

 

 

 

bol/nelagodu u

 

 

 

 

abdomenu3)

 

 

 

 

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

 

 

 

osip

urtikarija5,

 

Stevens-Johnsonov

 

 

hiperhidroza

 

sindrom,

 

 

(znojenje)5

 

eksfolijativni

 

 

 

 

dermatitis

Poremećaji mišićno-koštanog sustava, vezivnog tkiva i kostiju

 

mialgija, bol u

 

 

 

 

leđima, bolovi u

 

 

 

 

udovima

 

 

 

 

(uključujući

 

 

 

 

nelagodu u

 

 

 

 

udovima)

 

 

 

 

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

 

 

 

hematurija

 

 

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

 

 

pojačano

prijapizam5,

 

dugotrajna erekcija

 

krvarenje iz

krvarenje iz

 

 

 

maternice4

penisa,

 

 

 

 

hematospermija

 

 

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

edem lica, bol u prsnom košu2

(1)Događaji koji nisu prijavljeni u ispitivanjima u svrhu registracije lijeka i učestalost im se ne može se procijeniti iz dostupnih podataka. Nuspojave su uključene u tablicu na temelju podataka prikupljenih nakon stavljanja lijeka u promet, odnosno u kliničkim ispitivanjima primjene tadalafila u liječenju erektilne disfunkcije.

(2)U većine bolesnika u kojih su prijavljeni ovi događaji već su postojali kardiovaskularni faktori rizika.

(3)Obuhvaća MedDRA termine: nelagoda u abdomenu, bol u abdomenu, bol u donjem dijelu abdomena, bol u gornjem dijelu abdomena i nelagoda u želucu.

(4)Klinički izraz koji nije iz MedDRA terminologije, a obuhvaća izvješća o neuobičajenom/prekomjernom menstrualnom krvarenju kao što su menoragija, metroragija, menometroragija ili vaginalno krvarenje.

(5)Ove su nuspojave uključene u tablicu na temelju podataka prikupljenih nakon stavljanja lijeka u promet, odnosno u kliničkim ispitivanjima primjene tadalafila u liječenju erektilne disfunkcije, a dodatno se procjena učestalosti temelji na samo jednom ili dva bolesnika koji su dobili tu nuspojavu u pivotalnom placebom kontroliranom ispitivanju lijeka ADCIRCA.

(6)Najčešće prijavljena nuspojava bila je glavobolja. Glavobolja se može pojaviti na početku liječenja, a vremenom se smanjuje čak i ako se liječenje nastavi.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Zdravim su ispitanicima primijenjene pojedinačne doze do 500 mg, a bolesnicima s erektilnom disfunkcijom višestruke dnevne doze do 100 mg. Nuspojave su bile slične onima opaženima pri manjim dozama.

U slučaju predoziranja, treba po potrebi primijeniti standardne suportivne mjere. Hemodijaliza zanemarivo malo pridonosi eliminaciji tadalafila.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Pripravci koji djeluju na mokraćni sustav, lijekovi koji se primjenjuju kod erektilne disfunkcije, ATK oznaka: G04BE08.

Mehanizam djelovanja

Tadalafil je snažan i selektivan inhibitor fosfodiesteraze tipa 5 (PDE5), enzima odgovornog za razgradnju cikličkog gvanozin monofosfata (cGMP). Plućna arterijska hipertenzija povezana je s poremećajem otpuštanja dušikova oksida iz krvožilnog endotela i posljedičnim sniženjem koncentracija cGMP-a u glatkom mišičju plućnih krvnih žila. PDE5 je prevladavajuća fosfodiesteraza u plućnom krvožilju. Inhibicija PDE5 tadalafilom povećava koncentracije cGMP-a, što dovodi do opuštanja glatkih mišićnih stanica krvnih žila u plućima i vazodilatacije plućnog krvožilja.

Farmakodinamički učinci

Ispitivanja in vitro su pokazala da je tadalafil selektivan inhibitor PDE5. PDE5 je enzim koji se nalazi u glatkom mišičju šupljikavog tijela, glatkom mišičju krvnih žila i unutarnjih organa, mišićima kostura, trombocitima, bubrezima, plućima i malom mozgu. Djelovanje tadalafila na PDE5 snažnije je nego na druge fosfodiesteraze. Tadalafil djeluje > 10 000 puta jače na PDE5 nego na PDE1, PDE2 i PDE4, enzime koji se nalaze u srcu, mozgu, krvnim žilama, jetri i drugim organima. Tadalafil djeluje > 10 000 puta jače na PDE5 nego na PDE3, enzim koji se nalazi u srcu i krvnim žilama. Ova selektivnost za PDE5 u odnosu na PDE3 važna je stoga što je PDE3 enzim uključen u kontraktilnost srca. Osim toga, tadalafil oko 700 puta snažnije djeluje na PDE5 nego na PDE6, enzim koji se nalazi u

mrežnici i odgovoran je za fototransdukciju. Tadalafil također djeluje > 10 000 puta jače na PDE5 nego na PDE7 do PDE10.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Djelotvornost u bolesnika s plućnom arterijskom hipertenzijom (PAH)

Randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje provedeno je u 405 bolesnika s plućnom arterijskom hipertenzijom. Dopuštena osnovna terapija obuhvaćala je bosentan (stabilna doza održavanja do 125 mg dvaput na dan) te kroničnu primjenu antikoagulansa, digoksina, diuretika i kisika. Više od polovice (53,3%) bolesnika u ispitivanju istodobno je primalo bosentan.

Bolesnici su randomizirani u jednu od pet terapijskih skupina (tadalafil u dozi od 2,5 mg, 10 mg,

20 mg ili 40 mg, odnosno placebo). Bolesnici su imali najmanje 12 godina i dijagnozu PAH-a koji je mogao biti idiopatski, povezan s kolagenskom bolešću, povezan s uporabom anoreksika, povezan s infekcijom virusom humane imunodeficijencije (HIV), povezan s defektom atrijskog septuma ili povezan s kirurškim popravkom, koji je postojao najmanje godinu dana, prirođenog sustavno-plućnog spoja (npr. defekta ventrikulskog septuma, otvorenog arterijskog kanala). Prosječna dob svih bolesnika bila je 54 godine (raspon od 14 do 90 godina), a većina je bolesnika bila bijele rase (80,5%) i ženskog spola (78,3%). Etiologija plućne arterijske hipertenzije (PAH) pretežno je bila idiopatska (61,0%) ili povezana s kolagenozom krvnih žila (23,5%). Većina je bolesnika imala bolest funkcionalnog

stupnja III (65,2%) ili II (32,1%) prema klasifikaciji Svjetske zdravstvene organizacije (SZO). Srednja vrijednost udaljenosti prijeđene za 6 minuta hodanja (engl. 6-minute walk distance, 6MWD) na početku ispitivanja bila je 343,6 metara.

Primarna mjera ishoda za djelotvornost bila je promjena od početne udaljenosti prijeđene za 6 minuta hodanja (6MWD) u 16. tjednu. Samo je uz primjenu tadalafila u dozi od 40 mg postignuta protokolom definirana razina značajnosti, pri čemu je medijan povećanja 6MWD-a korigiran za placebo iznosio 26 metara (p = 0,0004; 95% CI: 9,5; 44,0; prethodno definirana Hodges-Lehmanova metoda) (srednja vrijednost 33 metra, 95% CI: 15,2; 50,3). Povećanje prijeđene udaljenosti bilo je primjetno nakon

8 tjedana liječenja. Značajno poboljšanje (p <0,01) 6MWD-a dokazano je u 12. tjednu, kada su bolesnici zamoljeni da odgode uzimanje ispitivanog lijeka kako bi test odražavao najniže koncentracije djelatne tvari. Rezultati su uglavnom bili dosljedni u podskupinama prema dobi, spolu, etiologiji PAH-a te funkcionalnom stupnju prema SZO-u i 6MWD-u na početku ispitivanja. Medijan povećanja 6MWD-a korigiran za placebo iznosio je 17 metara (p = 0,09; 95% CI: -7,1; 43,0; prethodno definirana Hodges-Lehmanova metoda) (srednja vrijednost 23 metra, 95% CI: -2,4; 47,8) u onih bolesnika koji su primali tadalafil u dozi od 40 mg kao dodatak istodobno primijenjenom bosentanu (n = 39), a 39 metara (p < 0,01, 95% CI: 13,0; 66,0; prethodno definirana Hodges- Lehmanova metoda) (prosječno 44 metara, 95% CI: 19,7; 69,0) u onih bolesnika koji su primali samo tadalafil u dozi od 40 mg (n = 37).

Udio bolesnika kojima se do 16. tjedna poboljšao funkcionalni stupanj prema SZO-u bio je podjednak u skupini koja je primala tadalafil u dozi od 40 mg i skupini koja je primala placebo (23% u odnosu na 21%). Incidencija kliničkog pogoršanja do 16. tjedna bila je manja u bolesnika liječenih tadalafilom u dozi od 40 mg (5%; 4 od 79 bolesnika) nego u bolesnika koji su primali placebo (16%; 13 od

82 bolesnika). Promjene rezultata na ljestvici zaduhe po Borgu bile su i kod primjene placeba i kod primjene tadalafila u dozi od 40 mg male te nisu bile značajne.

Osim toga, u odnosu na placebo su kod primjene tadalafila u dozi od 40 mg uočena poboljšanja u sljedećim domenama upitnika SF-36: fizičkom funkcioniranju, ograničenju zbog fizičkih tegoba, tjelesnim bolovima, općem zdravlju, vitalnosti i socijalnom funkcioniranju. Nisu zabilježena poboljšanja u domenama upitnika SF-36: ograničenje zbog emocionalnih tegoba i psihičko zdravlje.

Poboljšanja kod primjene tadalafila u dozi od 40 mg u odnosu na placebo uočena su i u američkim i britanskim rezultatima upitnika EuroQol (EQ-5D), koji obuhvaća komponente mobilnosti, brige o sebi, uobičajenih aktivnosti, boli/nelagode, tjeskobe/depresije, te na vizualno analognoj skali (VAS).

Kardiopulmonalna hemodinamika ispitana je u 93 bolesnika. Tadalafil u dozi od 40 mg je povećao minutni volumen srca (0,6 l/min) te snizio plućni arterijski tlak (-4,3 mmHg) i plućni krvožilni otpor

(-209 dyn.s/cm5) u odnosu na početne vrijednosti (p < 0,05). Međutim, post hoc analize pokazale su da se promjene od početnih vrijednosti parametara kardiopulmonalne hemodinamike u skupini liječenoj tadalafilom u dozi od 40 mg nisu značajno razlikovale u odnosu na placebo.

Dugotrajno liječenje

357 bolesnika iz placebom kontroliranog ispitivanja uključeno je u dugoročno produljenje ispitivanja. Od tih je bolesnika njih 311 liječeno tadalafilom najmanje 6 mjeseci, a 293 godinu dana (medijan izloženosti 365 dana; raspon od 2 do 415 dana). Za bolesnike za koje postoje podaci, preživljenje nakon godinu dana iznosi 96,4%. Osim toga, u bolesnika liječenih tadalafilom godinu dana 6-minutna hodna pruga i funkcionalni status prema SZO-u bili su stabilni.

Tadalafil primijenjen u dozi od 20 mg u zdravih ispitanika nije u odnosu na placebo doveo do značajne razlike u vrijednostima sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka u ležećem položaju (prosječno maksimalno sniženje za 1,6 odnosno 0,8 mmHg), u vrijednostima sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka u stojećem položaju (prosječno maksimalno sniženje za 0,2 odnosno 4,6 mmHg) kao ni do značajne promjene brzine otkucaja srca.

U ispitivanju u kojemu su se ocjenjivali učinci tadalafila na vid primjenom Farnsworth-Munsellovog testa 100 nijansi nije otkriven poremećaj razlikovanja boja (plava/zelena). Ovaj je nalaz u skladu s niskim afinitetom tadalafila za PDE6 u odnosu na PDE5. U svim su kliničkim ispitivanjima izvješća o promjenama u raspoznavanju boja bila rijetka (< 0,1%).

Provedena su tri ispitivanja u muškaraca kako bi se procijenio potencijalni utjecaj svakodnevne primjene tadalafila u dozi od 10 mg (jedno 6-mjesečno ispitivanje) i 20 mg (jedno 6-mjesečno i jedno 9-mjesečno ispitivanje) na spermatogenezu. U dva od tih ispitivanja opaženo je smanjenje broja i koncentracije spermatozoida povezano s liječenjem tadalafilom, ali nije vjerojatno da bi ono bilo klinički značajno. Ovi učinci nisu bili povezani s promjenama drugih parametara, kao što su pokretljivost, morfologija i FSH.

Pedijatrijska populacija

Provedeno je jedno ispitivanje u pedijatrijskih bolesnika s Duchenneovom mišićnom distrofijom (DMD) u kojem nisu primijećeni dokazi djelotvornosti. To randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje tadalafila s tri paralelne skupine provedeno je u 331 dječaka s DMD-om u dobi od 7 do 14 godina koji su istodobno primali terapiju kortikosteroidima. Ispitivanje je obuhvaćalo 48-tjedno razdoblje dvostruko slijepog liječenja u kojem su bolesnici randomizirani za svakodnevno primanje tadalafila u dozi od 0,3 mg/kg, tadalafila u dozi od 0,6 mg/kg ili placeba. Tadalafil nije pokazao djelotvornost u usporavanju opadanja pokretljivosti, što se mjerilo primarnom mjerom ishoda –udaljenošću prijeđenom za 6 minuta hodanja (6MWD): srednja promjena 6MWD rezultata u 48. tjednu izračunata metodom najmanjih kvadrata iznosila je -51,0 metar (m) u skupini koja je primala placebo, u usporedbi s -64,7 m u skupini liječenoj tadalafilom u dozi od 0,3 mg/kg (p = 0,307) odnosno -59,1 m u skupini liječenoj tadalafilom u dozi od 0,6 mg/kg (p = 0,538). Nadalje, nije bilo dokaza djelotvornosti ni u jednoj od sekundarnih analiza provedenih u ovom ispitivanju.

Sveukupni rezultati za sigurnost iz ovog ispitivanja u načelu su bili u skladu s poznatim sigurnosnim profilom tadalafila, uz nuspojave očekivane u pedijatrijskoj populaciji s DMD-om koja prima kortikosteroide.

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka ADCIRCA u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u liječenju plućne arterijske hipertenzije (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Tadalafil se lako apsorbira nakon peroralne primjene, a prosječna maksimalna opažena koncentracija u plazmi (Cmax) se postiže 4 sata (medijan) nakon doziranja. Apsolutna bioraspoloživost tadalafila nakon peroralne primjene nije utvrđena.

Hrana ne utječe na brzinu i opseg apsorpcije tadalafila, tako da se ADCIRCA može uzimati s hranom ili bez nje. Vrijeme doziranja (jedna doze od 10 mg ujutro ili navečer) nije imalo klinički značajnih učinaka na brzinu i opseg apsorpcije.

Distribucija

Prosječan volumen distribucije iznosi približno 77 l u stanju dinamičke ravnoteže, što pokazuje da se tadalafil raspodjeljuje u tkiva. Pri terapijskim koncentracijama se 94% tadalafila u plazmi vezuje za proteine. Oštećenje bubrežne funkcije ne utječe na vezivanje za proteine.

Manje od 0,0005% primijenjene doze ustanovljeno je u spermi zdravih ispitanika.

Biotransformacija

Tadalafil se pretežno metabolizira pomoću izoenzima (CYP) 3A4 citokroma P450. Glavni metabolit u cirkuliraciji je metilkatehol-glukuronid. Taj metabolit ima najmanje 13 000 puta slabije djelovanje na PDE5 nego tadalafil. Stoga se ne očekuje se da će u opaženim koncentracijama biti klinički aktivan.

Eliminacija

Prosječan klirens tadalafila nakon peroralne primjene iznosi 3,4 l/h u stanju dinamičke ravnoteže, a prosječan terminalni poluvijek u zdravih je ispitanika 16 sati. Tadalafil se pretežno izlučuje u obliku neaktivnih metabolita, uglavnom fecesom (približno 61% doze) te u manjoj mjeri mokraćom

(približno 36% doze).

Linearnost/nelinearnost

U rasponu doza od 2,5 do 20 mg izloženost tadalafilu (AUC) u zdravih ispitanika raste proporcionalno dozi. Između 20 mg do 40 mg opaža se povećanje izloženosti koje je manje od proporcionalnog. Kod primjene tadalafila u dozama od 20 mg i 40 mg jedanput na dan koncentracije u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže postižu se u roku od 5 dana, a izloženost je oko 1,5 puta veća nego nakon primjene jedne doze.

Populacijska farmakokinetika

U bolesnika s plućnom hipertenzijom koji istodobno nisu primali bosentan prosječna izloženost tadalafilu u stanju dinamičke ravnoteže nakon doze od 40 mg bila je 26% veća nego u zdravih dobrovoljaca. Nije bilo klinički značajnih razlika u Cmax u odnosu na zdrave dobrovoljce. Rezultati ukazuju na to da bolesnici s plućnom hipertenzijom imaju slabiji klirens tadalafila u odnosu na zdrave dobrovoljce.

Posebne populacije

Starije osobe

Zdravi stariji ispitanici (65 godina i stariji) imali su manji klirens tadalafila nakon peroralne primjene doze od 10 mg, što je rezultiralo 25% većom izloženošću (AUC) u odnosu na zdrave ispitanike u dobi od 19 do 45 godina. Ovaj utjecaj dobi nije klinički značajan i ne zahtijeva prilagodbu doze.

Insuficijencija bubrega

U kliničkim farmakološkim ispitivanjima s primjenom jedne doze tadalafila (5 do 20 mg), izloženost tadalafilu (AUC) se otprilike udvostručila u ispitanika s blagim (klirens kreatinina 51 do 80 ml/min) ili umjerenim (klirens kreatinina 31 do 50 ml/min) oštećenjem bubrega i u ispitanika u terminalnoj fazi bubrežne bolesti na dijalizi. U bolesnika na hemodijalizi je Cmax bio 41% veći nego u zdravih ispitanika. Hemodijaliza zanemarivo malo pridonosi eliminaciji tadalafila.

Zbog povećane izloženosti tadalafilu (AUC), ograničenog kliničkog iskustva i nemogućnosti da se na klirens utječe dijalizom, ne preporučuje se primjena tadalafila u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega.

Insuficijencija jetre

Nakon primjene doze od 10 mg, izloženost tadalafilu (AUC) u ispitanika s blagim i umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij A i B) usporediva je s izloženošću u zdravih ispitanika. Liječnik koji propisuje tadalafil mora pomno procijeniti koristi i rizike liječenja za svakog pojedinog bolesnika. Nema podataka o primjeni tadalafila u dozama većim od 10 mg u bolesnika s oštećenjem jetre.

Bolesnici s teškom cirozom jetre (Child-Pugh stadij C) nisu ispitivani te se stoga u tih bolesnika primjena tadalafila ne preporučuje.

Bolesnici sa šećernom bolešću

U bolesnika sa šećernom bolešću je izloženost tadalafilu (AUC) nakon doze od 10 mg bila oko 19% manja nego u zdravih ispitanika. Ova razlika u izloženosti ne zahtijeva prilagodbu doze.

Rasa

U farmakokinetička su ispitivanja uključeni ispitanici i bolesnici iz različitih etničkih skupina i nisu utvrđene razlike u uobičajenoj izloženosti tadalafilu. Nije potrebno prilagođavati dozu.

Spol

Nisu zabilježene klinički značajne razlike u izloženosti između zdravih ženskih i muških ispitanika nakon primjene jedne i višekratnih doza tadalafila. Nije potrebno prilagođavati dozu.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenosti i reproduktivne toksičnosti.

Nije bilo znakova teratogenosti, embriotoksičnosti ni fetotoksičnosti u štakora i miševa koji su primili do 1000 mg/kg na dan tadalafila. U istraživanju prenatalnog i postnatalnog razvoja u štakora, doza pri kojoj nisu opaženi učinci bila je 30 mg/kg na dan. U skotnih je štakorica pri toj dozi AUC izračunate slobodne djelatne tvari bio približno 18 puta veći od AUC-a u ljudi pri dozi od 20 mg.

Plodnost u mužjaka i ženki štakora nije bila umanjena. U pasa koji su tijekom 6 do 12 mjeseci svakodnevno primali tadalafil u dozama od 25 mg/kg na dan (što je rezultiralo najmanje trostruko većom izloženošću [raspon 3,7-18,6 puta] od one u ljudi kod primjene jedne doze od 20 mg) i većima, zabilježena je regresija epitela sjemenovodnih kanalića, što je u nekih pasa dovelo do smanjene spermatogeneze. Vidjeti i dio 5.1.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Jezgra filmom obložene tablete laktoza hidrat

umrežena karmelozanatrij hidroksipropilceluloza mikrokristalična celuloza natrijev laurilsulfat magnezijev stearat

Film ovojnica laktoza hidrat hipromeloza triacetin

titanijev dioksid (E171) željezov oksid žuti (E172) željezov oksid crveni (E172) talk

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

3 godine.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage. Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Aluminij/PVC/PE/PCTFE blisteri u kutijama sa 28 i 56 filmom obloženih tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Eli Lilly Nederland B.V.

Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht

Nizozemska

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/08/476/005-006

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 1. listopada 2008.

Datum posljednje obnove odobrenja: 1. listopada 2013.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept