Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Adempas (riociguat) – Sažetak opisa svojstava lijeka - C02KX05

Updated on site: 05-Oct-2017

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

Adempas 0,5 mg filmom obložene tablete

Adempas 1 mg filmom obložene tablete

Adempas 1,5 mg filmom obložene tablete

Adempas 2 mg filmom obložene tablete

Adempas 2,5 mg filmom obložene tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Adempas 0,5 mg: svaka filmom obložena tableta sadrži 0,5 mg riocigvata.

Adempas 1 mg: svaka filmom obložena tableta sadrži 1 mg riocigvata.

Adempas 1,5 mg: svaka filmom obložena tableta sadrži 1,5 mg riocigvata.

Adempas 2 mg: svaka filmom obložena tableta sadrži 2 mg riocigvata.

Adempas 2,5 mg: svaka filmom obložena tableta sadrži 2,5 mg riocigvata.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom

Svaka filmom obložena tableta od 0,5 mg sadrži 37,8 mg laktoze (u obliku hidrata), Svaka filmom obložena tableta od 1 mg sadrži 37,2 mg laktoze (u obliku hidrata), Svaka filmom obložena tableta od 1,5 mg sadrži 36,8 mg laktoze (u obliku hidrata), Svaka filmom obložena tableta od 2 mg sadrži 36,3 mg laktoze (u obliku hidrata), Svaka filmom obložena tableta od 2,5 mg sadrži 35,8 mg laktoze (u obliku hidrata). Vidjeti dio 4.4.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Adempas je filmom obložena tableta.

tableta od 0,5 mg: bijele, okrugle, bikonveksne tablete od 6 mm, označene Bayerovim križem s jedne strane te brojem 0.5 i slovom “R” s druge strane.

tableta od 1 mg: blijedožute, okrugle, bikonveksne tablete od 6 mm, označene Bayerovim križem s jedne strane te brojem 1 i slovom “R” s druge strane.

tableta od 1,5 mg: žuto-narančaste, okrugle, bikonveksne tablete od 6 mm, označene Bayerovim križem s jedne strane te brojem 1.5 i slovom “R” s druge strane.

tableta od 2 mg: blijedonarančaste, okrugle, bikonveksne tablete od 6 mm, označene Bayerovim križem s jedne strane te brojem 2 i slovom “R” s druge strane.

tableta od 2,5 mg: crveno-narančaste, okrugle, bikonveksne tablete od 6 mm, označene Bayerovim križem s jedne strane te brojem 2.5 i slovom “R” s druge strane.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Kronična tromboembolijska plućna hipertenzija (KTEPH)

Adempas je indiciran za liječenje odraslih bolesnika funkcionalnog razreda II do III prema Svjetskoj zdravstvenoj organizaciji (SZO) s

inoperabilnim KTEPH-om,

perzistentnim ili recidivirajućim KTEPH-om nakon kirurškog liječenja, za poboljšanje tolerancije napora (vidjeti dio 5.1).

Plućna arterijska hipertenzija (PAH)

Adempas, kao monoterapija ili u kombinaciji s antagonistima endotelinskih receptora, indiciran je za liječenje odraslih bolesnika s plućnom arterijskom hipertenzijom (PAH) funkcionalnog razreda II do III prema SZO-u za poboljšanje tolerancije napora.

Djelotvornost je dokazana u populaciji s PAH-om koja etiološki uključuje idiopatski ili nasljedni PAH ili PAH povezan s bolešću vezivnog tkiva (vidjeti dio 5.1).

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje mora započeti i nadzirati samo liječnik s iskustvom u liječenju KTEPH-a ili PAH-a.

Doziranje

Titracija doze

Preporučena početna doza je 1 mg tri puta na dan tijekom 2 tjedna. Tablete se moraju uzimati tri puta na dan u razmaku od približno 6 do 8 sati (vidjeti dio 5.2).

Dozu se mora povećavati za 0,5 mg tri puta na dan svaka dva tjedna do najviše 2,5 mg tri puta na dan, ako je sistolički krvni tlak ≥ 95 mmHg i bolesnik nema znakove ili simptome hipotenzije. U nekih bolesnika s PAH-om može se postići zadovoljavajući odgovor na liječenje procijenjen testom 6-minutnog hoda (6MWD) pri dozi od 1,5 mg tri puta na dan (vidjeti dio 5.1). Ako se sistolički krvni tlak snizi na manje od 95 mmHg, dozu se mora održati na istoj razini pod uvjetom da bolesnik ne pokazuje nikakve znakove ili simptome hipotenzije. Ako se u bilo kojem trenutku tijekom faze postupnog povećavanja doze sistolički krvni tlak snizi na manje od 95 mmHg i bolesnik pokazuje znakove ili simptome hipotenzije, trenutnu dozu se mora sniziti za 0,5 mg tri puta na dan.

Doza održavanja

Uspostavljenu individualnu dozu potrebno je održavati osim ako se jave znakovi i simptomi hipotenzije. Maksimalna ukupna dnevna doza je 7,5 mg, odnosno 2,5 mg 3 puta na dan. Ako se propusti doza, liječenje se mora nastaviti sljedećom dozom prema rasporedu.

Ako se lijek ne podnosi, potrebno je razmotriti sniženje doze, u bilo kojem trenutku.

Hrana

Tablete se općenito mogu uzimati s hranom ili bez nje. Za bolesnike sklone hipotenziji, kao mjera predostrožnosti, ne preporučuju se izmjene između uzimanja lijeka Adempas s hranom pa natašte zbog povišenih vršnih razina u plazmi riocigvata uzetog natašte u usporedbi s onima nakon uzimanja hrane (vidjeti dio 5.2).

Prekid liječenja

U slučaju da liječenje treba prekinuti na 3 dana ili dulje, liječenje ponovno započnite dozom od 1 mg tri puta na dan tijekom 2 tjedna pa nastavite s liječenjem uz titraciju doze kako je opisano gore.

Posebne populacije

Individualna titracija doze na početku liječenja omogućuje prilagodbu doze potrebama bolesnika.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost riocigvata u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih kliničkih podataka. Neklinički podaci pokazuju štetni učinak na rast kostiju (vidjeti dio 5.3). Dok se ne sazna više o značenju ovih nalaza potrebno je izbjegavati primjenu riocigvata u djece i adolescenata koji rastu (vidjeti dio 4.4).

Starija populacija

U starijih bolesnika (u dobi od 65 godina i starijih) postoji povećan rizik od hipotenzije pa je stoga potreban poseban oprez tijekom individualne titracije doze (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Bolesnici s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh C) nisu ispitani i stoga je primjena lijeka Adempas u ovih bolesnika kontraindicirana (vidjeti dio 4.3). Pokazalo se da je izloženost ovom lijeku u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh B) povećana (vidjeti dio 5.2). Potreban je poseban oprez tijekom titracije doze u pojedinog bolesnika.

Oštećenje funkcije bubrega

Podaci za bolesnike s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) su ograničeni, a podataka za bolesnike na dijalizi nema. Stoga se ne preporučuje primjena lijeka Adempas u ovih bolesnika (vidjeti dio 4.4).

Pokazalo se da je izloženost ovom lijeku u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina od < 50-30 ml/min) povećana (vidjeti dio 5.2). U bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega postoji povećan rizik od hipotenzije pa je stoga potreban poseban oprez tijekom titracije doze u pojedinog bolesnika.

Pušači

Aktivnim pušačima treba savjetovati da prestanu pušiti zbog rizika od slabijeg odgovora. U usporedbi s nepušačima, pušači imaju smanjene koncentracije riocigvata u plazmi. U bolesnika koji puše ili počnu pušiti tijekom liječenja može biti potrebno povisiti dozu na najvišu dnevnu od 2,5 mg tri puta na dan (vidjeti dijelove 4.5 i 5.2).

Sniženje doze može biti potrebno kod bolesnika koji prestanu pušiti.

Način primjene

Za peroralnu primjenu.

Zdrobljene tablete

Za bolesnike koji ne mogu progutati cijele tablete, tablete lijeka Adempas mogu se zdrobiti i pomiješati s vodom ili mekom hranom kao što je kaša od jabuke neposredno prije peroralne primjene (vidjeti dio 5.2).

4.3Kontraindikacije

-Istodobna primjena s inhibitorima PDE-5 (kao što su sildenafil, tadalafil, vardenafil) (vidjeti dio 4.5).

-Teško oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh C).

-Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

-Trudnoća (vidjeti dijelove 4.4, 4.5 i 4.6).

-Istodobna primjena s nitratima ili donorima dušičnog oksida (kao što je amil-nitrit) u bilo kojem obliku, uključujući rekreacijske droge, tzv. „poppers“ (vidjeti dio 4.5).

-Bolesnici sa sistoličkim krvnim tlakom < 95 mmHg na početku liječenja.

-Bolesnici s plućnom hipertenzijom povezanom s idiopatskim intersticijskim pneumonijama (PH-IIP) (vidjeti dio 5.1.).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

U plućnoj arterijskoj hipertenziji, ispitivanja s riocigvatom provedena su većinom u idiopatskom ili nasljednom PAH-u i PAH-u povezanom s bolešću vezivnog tkiva. Ne preporučuje se primjena riocigvata u drugim oblicima PAH-a koji nisu ispitani (vidjeti dio 5.1).

U kroničnoj tromboembolijskoj plućnoj hipertenziji, izbor liječenja je plućna endarterektomija jer je to potencijalno kurativna opcija. Prema standardnoj medicinskoj praksi, prije liječenja riocigvatom mora se učiniti stručna procjena o mogućnosti izvođenja operativnog zahvata.

Plućna venookluzivna bolest

Plućni vazodilatatori mogu značajno pogoršati kardiovaskularno stanje bolesnika s plućnom venookluzivnom bolešću (PVOB). Stoga se ne preporučuje primjena riocigvata u takvih bolesnika. Ako nastanu znakovi plućnog edema, potrebno je razmotriti mogućnost povezanosti s PVOB-om i prekinuti liječenje riocigvatom.

Krvarenje u dišnom sustavu

U bolesnika s plućnom hipertenzijom povećana je vjerojatnost krvarenja u dišnom sustavu, osobito u bolesnika koji primaju antikoagulantnu terapiju. Preporučuje se pažljiv nadzor bolesnika koji uzimaju antikoagulanse, sukladno uobičajenoj medicinskoj praksi.

Liječenje riocigvatom može dodatno pojačati rizik od ozbiljnog i smrtonosnog krvarenja u dišnom sustavu, osobito ako su prisutni čimbenici rizika, kao što su nedavne epizode ozbiljne hemoptize uključujući one liječene embolizacijom bronhalnih arterija. Riocigvat je potrebno izbjegavati u bolesnika s ozbiljnom hemoptizom u anamnezi ili onih u kojih je prethodno napravljena embolizacija bronhalnih arterija. U slučaju krvarenja u dišnom sustavu, liječnik koji propisuje lijek mora redovito procjenjivati omjer koristi i rizika od nastavka liječenja.

Ozbiljno krvarenje nastupilo je u 2,4% (12/490) bolesnika koji su uzimali riocigvat u usporedbi s 0/214 bolesnika koji su primali placebo. Ozbiljna hemoptiza nastupila je u 1% (5/490) bolesnika koji su uzimali riocigvat u usporedbi s 0/214 bolesnika koji su primali placebo, uključujući jedan događaj sa smrtnim ishodom. Ozbiljni hemoragijski događaji također su uključivali 2 bolesnice s vaginalnom hemoragijom, 2 bolesnika s krvarenjem na mjestu katetera i po jednog s subduralnim hematomom, hematemezom i intraabdominalnim krvarenjem.

Hipotenzija

Riocigvat ima vazodilatacijska svojstva koja mogu dovesti do sniženja krvnog tlaka. Prije propisivanja riocigvata, liječnici moraju pažljivo razmotriti mogu li vazodilatacijski učinci štetno utjecati na bolesnike s određenim osnovnim bolestima (npr. bolesnike na antihipertenzivnoj terapiji ili s hipotenzijom u mirovanju, hipovolemijom, teškom opstrukcijom izgonskog dijela lijeve klijetke ili poremećajem funkcije autonomnog živčanog sustava).

Riocigvat ne smije se primjenjivati u bolesnika sa sistoličkim krvnim tlakom nižim od 95 mmHg (vidjeti dio 4.3). Bolesnici stariji od 65 godina imaju povećan rizik od hipotenzije. Stoga je potreban oprez kad se riocigvat primjenjuje u ovih bolesnika.

Oštećenje funkcije bubrega

Podaci za bolesnike s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) su ograničeni, a podataka za bolesnike na dijalizi nema, pa se stoga riocigvat ne preporučuje u tih bolesnika. Bolesnici s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega bili su uključeni u glavna ispitivanja. U tih je bolesnika povećana izloženost riocigvatu (vidjeti dio 5.2). Postoji veći rizik od hipotenzije u ovih bolesnika pa je titraciji doze u pojedinog bolesnika potrebno pristupiti osobito pažljivo.

Oštećenje funkcije jetre

Nema iskustva u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh C); riocigvat je kontraindiciran u ovih bolesnika (vidjeti dio 4.3). Farmakokinetički podaci pokazuju da je u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh B) opažena povećana izloženost riocigvatu (vidjeti dio 5.2). Potreban je poseban oprez tijekom titracije doze u pojedinog bolesnika.

Nema kliničkog iskustva s riocigvatom u bolesnika s povišenim vrijednostima jetrenih aminotransferaza (> 3 x gornje granice normale (GGN)) ili povećanim direktnim bilirubinom (> 2 x GGN) prije početka liječenja; riocigvat se ne preporučuje u ovih bolesnika.

Trudnoća/kontracepcija

Adempas je kontraindiciran tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.3). Stoga bolesnice reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju. Preporučuju se testovi na trudnoću svaki mjesec.

Pušači

U usporedbi s nepušačima, pušači imaju smanjene koncentracije riocigvata u plazmi. U bolesnika koji puše ili počnu pušiti tijekom liječenja može biti potrebna prilagodba doze tijekom liječenja riocigvatom (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Istodobna primjena s drugim lijekovima

Ne preporučuje se istodobna primjena riocigvata s jakim inhibitorima višestrukih puteva citokroma P450 (CYP) i P-glikoproteina (P-gp)/proteina za rezistenciju na karcinom dojke (BCRP) poput azolnih antimikotika (npr. ketokonazol, itrakonazol) ili inhibitorima HIV proteaze (npr. ritonavirom) zbog izrazitog povećanja izloženosti riocigvatu (vidjeti dijelove 4.5 i 5.2).

Istodobna primjena riocigvata s jakim inhibitorima CYP1A1, kao što je inhibitor tirozin-kinaze erlotinib, i jakim inhibitorima P-glikoproteina (P-gp)/proteina za rezistenciju na karcinom dojke (BCRP), kao što je imunosupresiv ciklosporin A, može povećati izloženost riocigvatu (vidjeti dijelove 4.5 i 5.2). Ovi lijekovi moraju se primjenjivati s oprezom. Krvni tlak mora se nadzirati i razmotriti sniženje doze riocigvata.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost riocigvata u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih kliničkih podataka. Neklinički podaci pokazuju štetni učinak na rast kostiju (vidjeti dio 5.3). Dok se ne sazna više o značenju ovih nalaza potrebno je izbjegavati primjenu riocigvata u djece i adolescenata koji rastu.

Podaci o pomoćnim tvarima

Svaka filmom obložena tableta od 0,5 mg sadrži 37,8 mg laktoze (u obliku hidrata). Svaka filmom obložena tableta od 1 mg sadrži 37,2 mg laktoze (u obliku hidrata). Svaka filmom obložena tableta od 1,5 mg sadrži 36,8 mg laktoze (u obliku hidrata). Svaka filmom obložena tableta od 2 mg sadrži 36,3 mg laktoze (u obliku hidrata). Svaka filmom obložena tableta od 2,5 mg sadrži 35,8 mg laktoze (u obliku hidrata).

Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Farmakodinamičke interakcije

Nitrati

U jednom kliničkom ispitivanju najviša doza lijeka Adempas (tablete od 2,5 mg tri puta na dan) pojačala je učinak na sniženje krvnog tlaka sublingualnog nitroglicerina (0,4 mg) uzetog 4 i 8 sati kasnije. Stoga je istodobna primjena lijeka Adempas s nitratima ili donorima dušičnog oksida (kao što je amil nitrit) u bilo kojem obliku, uključujući rekreacijske droge, tzv. „poppers“, kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

Inhibitori PDE-5

Pretklinička ispitivanja na životinjskim modelima pokazala su aditivni učinak riocigvata u kombinaciji sa sildenafilom ili vardenafilom na sniženje sistemskog krvnog tlaka. Kod viših su doza u nekim slučajevima bili opaženi i više nego aditivni učinci na sistemski krvni tlak.

U jednom eksplorativnom ispitivanju interakcija u 7 bolesnika s PAH-om na stabilnom liječenju sildenafilom (20 mg tri puta na dan) pokazalo se da jednostruke doze riocigvata (0,5 mg i 1 mg uzastopno) imaju aditivne hemodinamske učinke. Doze iznad 1 mg riocigvata nisu bile ispitane u ovom ispitivanju.

Provedeno je 12-tjedno kombinirano ispitivanje u 18 bolesnika s PAH-om na stabilnom liječenju sildenafilom (20 mg tri puta na dan) i riocigvatom (1,0 mg do 2,5 mg tri puta na dan) u usporedbi sa samo sildenafilom. U dugoročnom produžetku ovog ispitivanja (nekontroliranog) istodobna primjena sildenafila i riocigvata dovela je do visoke stope prekida liječenja, pretežno zbog hipotenzije. Nije bilo dokaza da ova kombinacija ima povoljan klinički učinak u ispitivanoj populaciji.

Istodobna primjena riocigvata s inhibitorima PDE-5 (kao što su sildenafil, tadalafil i vardenafil) je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

Varfarin/fenprokumon

Istodobno liječenje riocigvatom i varfarinom nije promijenilo protrombinsko vrijeme inducirano antikoagulansom. Ne očekuje se ni da će istodobna primjena riocigvata s drugim derivatima kumarina (npr. fenprokumonom) promijeniti protrombinsko vrijeme.

Nedostatak farmakokinetičkih interakcija između riocigvata i supstrata CYP2C9 varfarina dokazan je in vivo.

Acetilsalicilatna kiselina

Riocigvat nije pojačao učinak acetilsalicilatne kiseline na vrijeme krvarenja niti utjecao na agregaciju trombocita u ljudi.

Učinci drugih lijekova na riocigvat

Riocigvat se uglavnom uklanja putem oksidativnog metabolizma posredovanog citokromom P450 (CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5, CYP2J2), izravnim izlučivanjem riocigvata u neizmijenjenom obliku putem žuči/stolice i izlučivanjem riocigvata u neizmijenjenom obliku preko bubrega putem glomerularne filtracije.

In vitro se pokazalo da ketokonazol, koji se klasificira kao jaki inhibitor CYP3A4 i P-glikoproteina (P-gp), inhibira metabolizam i izlučivanje riocigvata preko višestrukih puteva CYP i P-gp/proteina za rezistenciju na karcinom dojke (BCRP) (vidjeti dio 5.2). Istodobna primjena 400 mg ketokonazola jedanput na dan dovela je do povećanja srednje vrijednosti AUC-a riocigvata za 150% (u rasponu do 370%) i povećanja srednje vrijednosti Cmax za 46%. Poluvijek se produljio sa 7,3 na 9,2 sati, a ukupni klirens iz tijela smanjio sa 6,1 na 2,4 l/sat.

Stoga se ne preporučuje istodobna primjena jakih inhibitora višestrukih puteva CYP i P-gp/BCRP, kao što su azolni antimikotici (npr. ketokonazol, itrakonazol) ili inhibitori HIV-proteaze (npr. ritonavir) (vidjeti dio 4.4).

Lijekovi koji jako inhibiraju P-gp/BCRP, poput imunosupresiva ciklosporina A, moraju se primjenjivati s oprezom (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Inhibitori UDP-glikoziltransferaza (UGT) 1A1 i 1A9 mogu potencijalno povećati izloženost metabolitu riocigvata M1, koji je farmakološki aktivan (farmakološka aktivnost: 1/10 do 1/3 riocigvata).

Od rekombinantnih izooblika CYP ispitivanih in vitro, CYP1A1 najučinkovitije je katalizirao stvaranje glavnog metabolita riocigvata. Ustanovljeno je da je razred inhibitora tirozin kinaze jak inhibitor CYP1A1, među kojima su erlotinib i gefitinib pokazali najveću inhibicijsku potentnost in vitro. Stoga bi interakcije između lijekova putem inhibicije CYP1A1 mogle dovesti do povećane izloženosti riocigvatu, osobito u pušača (vidjeti dio 5.2). Jaki inhibitori CYP1A1 moraju se primjenjivati s oprezom (vidjeti dio 4.4).

Riocigvat pokazuje smanjenu topljivost u neutralnom pH naspram kiselog medija. Istodobno liječenje lijekovima koji povećavaju pH u gornjem dijelu gastrointestinalnog sustava mogu dovesti do smanjene bioraspoloživosti riocigvata nakon peroralne primjene.

Istodobna primjena antacida aluminijevog hidroksida / magnezijevog hidroksida smanjila je srednju vrijednost AUC riocigvata za 34%, a srednju vrijednost Cmax za 56% (vidjeti dio 4.2). Primijenite antacide u razmaku od najmanje 2 sata prije ili 1 sata nakon riocigvata.

Bosentan, zabilježen kao umjereni induktor CYP3A4, doveo je do sniženja koncentracije riocigvata u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže u bolesnika s PAH-om za 27% (vidjeti dijelove 4.1 i 5.1).

Istodobna primjena riocigvata s jakim induktorima CYP3A4 (npr. fenitoinom, karbamazepinom, fenobarbitonom ili gospinom travom) također može dovesti do sniženja koncentracije riocigvata u plazmi.

Pušenje

U pušača je izloženost riocigvatu smanjena za 50-60% (vidjeti dio 5.2). Stoga se bolesnicima savjetuje da prestanu pušiti (vidjeti dio 4.2).

Učinci riocigvata na druge lijekove

Riocigvat i njegov glavni metabolit nisu inhibitori niti induktori glavnih izooblika CYP-a (uključujući CYP3A4) ili transportere (npr. P-gp/BCRP) in vitro pri terapijskim koncentracijama u plazmi.

Bolesnice ne smiju zatrudniti za vrijeme liječenja lijekom Adempas (vidjeti dio 4.3). Riocigvat

(2,5 mg tri puta na dan) nije imao klinički značajan učinak na plazmatsku razinu kombiniranih oralnih kontraceptiva koji sadrže levonorgestrel i etinilestradiol kada se istodobno primijenio zdravim ispitanicama. S obzirom na ovo ispitivanje i na to da riocigvat nije induktor ikojeg značajnog metaboličkog enzima, također se ne očekuju farmakokinetičke interakcije s drugim hormonskim kontraceptivima.

Riocigvat i njegov glavni metabolit jaki su inhibitori CYP1A1 in vitro i stoga se ne mogu isključiti klinički važne interakcije između istodobno primijenjenih lijekova koji se u značajnoj mjeri uklanjaju biotransformacijom posredovanom CYP1A1, kao što su erlotinib ili granizetron.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka o primjeni riocigvata u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost i prijenos preko posteljice (vidjeti dio 5.3). Stoga je Adempas kontraindiciran tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.3). Preporučuju se testovi na trudnoću svaki mjesec.

Žene u reproduktivnoj dobi

Žene u reproduktivnoj dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja lijekom Adempas.

Dojenje

Nema dostupnih podataka o primjeni riocigvata u dojilja. Podaci pokazuju da se riocigvat izlučuje u majčino mlijeko kod životinja. Zbog mogućih ozbiljnih nuspojava u dojenčadi, Adempas se ne smije primjenjivati tijekom dojenja. Ne može se isključiti rizik za dojenče. Dojenje se mora prekinuti za vrijeme liječenja ovim lijekom.

Plodnost

Nisu provedena posebna ispitivanja riocigvata u ljudi da bi se procijenili učinci na plodnost. U ispitivanju reproduktivne toksičnosti na štakorima opažena je smanjena težina testisa, ali nije bilo učinaka na plodnost (vidjeti dio 5.3). Važnost ovog nalaza za ljude nije poznata.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Adempas umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Zabilježena je omaglica koja može utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima (vidjeti dio 4.8). Bolesnici moraju biti svjesni kako reagiraju na ovaj lijek prije upravljanja vozilima ili rada sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnost lijeka Adempas procijenjena je u ispitivanjima faze III u više od 681 bolesnika s KTEPH-om i PAH-om koji su primili najmanje jednu dozu riocigvata (vidjeti dio 5.1).

Većina nuspojava uzrokovana je opuštanjem stanica glatkih mišića u krvnim žilama ili gastrointestinalnom traktu.

Najčešće zabilježene nuspojave, koje nastaju u ≥ 10% bolesnika liječenih lijekom Adempas (u dozi do 2,5 mg tri puta na dan), bile su glavobolja, omaglica, dispepsija, periferni edemi, mučnina, proljev i povraćanje.

U bolesnika s KTEPH-om ili PAH-om liječenih lijekom Adempas opaženi su ozbiljna hemoptiza i krvarenje u pluća, uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.4).

Čini se da Adempas ima sličan sigurnosni profil u bolesnika s KTEPH-om i PAH-om pa su stoga nuspojave utvrđene u placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima u trajanju od 12 i 16 tjedana prikazane objedinjenom učestalošću u niže navedenoj tablici (vidjeti tablicu 1).

Tablični popis nuspojava

Nuspojave zabilježene uz Adempas navedene su u sljedećoj tablici prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Učestalost se definira na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10) i manje često (≥ 1/1000 i < 1/100).

Tablica 1: Nuspojave zabilježene uz Adempas u ispitivanjima faze III

MedDRA

Vrlo često

Često

Manje često

klasifikacija

 

 

 

organskih sustava

 

 

 

Infekcije i infestacije

 

Gastroenteritis

 

Poremećaji krvi i

 

Anemija (uklj. odgovarajuće

 

limfnog sustava

 

laboratorijske parametre)

 

Poremećaji živčanog

Omaglica,

 

 

sustava

Glavobolja

 

 

Srčani poremećaji

 

Palpitacije

 

Krvožilni poremećaji

 

Hipotenzija

 

Poremećaji dišnog

 

Hemoptiza,

Plućno krvarenje*

sustava, prsišta i

 

Epistaksa,

 

sredoprsja

 

Kongestija nosa

 

Poremećaji

Dispepsija,

Gastritis,

 

probavnog sustava

Proljev,

Gastroezofagealna

 

 

Mučnina,

refluksna bolest,

 

 

Povraćanje

Disfagija,

 

 

 

Gastrointestinalni i

 

 

 

abdominalni bolovi,

 

 

 

Konstipacija,

 

 

 

Abdominalna distenzija

 

Opći poremećaji i

Periferni edem

 

 

reakcije na mjestu

 

 

 

primjene

 

 

 

*u dugotrajnim nekontroliranim produžecima ispitivanja zabilježeno je plućno krvarenje sa smrtnim ishodom

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Zabilježeno je nehotično predoziranje ukupnim dnevnim dozama od 9 do 25 mg riocigvata između 2 i 32 dana. Nuspojave su bile slične onima koje se opažaju pri nižim dozama (vidjeti dio 4.8).

U slučaju predoziranja potrebno je primijeniti standardne potporne mjere prema potrebi. U slučaju naglašene hipotenzije, može biti potrebna aktivna kardiovaskularna potpora.

Budući da se riocigvat u visokom postotku veže za proteine plazme, ne očekuje se da se može ukloniti dijalizom.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antihipertenzivi za plućnu arterijsku hipertenziju,

ATK oznaka: C02KX05

Mehanizam djelovanja

Riocigvat je stimulator topljive gvanilat-ciklaze (sGC), enzima u kardiopulmonalnom sustavu i receptora za dušikov oksid (NO). Kad se NO veže za sGC, taj enzim katalizira sintezu signalne molekule cikličkog gvanozin monofosfata (cGMP). Unutarstanični cGMP igra važnu ulogu u procesu regulacije koji utječe na tonus krvnih žila, proliferaciju, fibrozu i upalu.

Plućna hipertenzija povezana je s poremećajem funkcije endotela, oštećenom sintezom NO i nedostatnom stimulacijom puta NO-sGC-cGMP.

Riocigvat ima dvojni način djelovanja. Senzibilizira sGC na endogeni NO tako što stabilizira vezu NO-sGC. Riocigvat također izravno stimulira sGC neovisno o NO.

Riocigvat obnavlja put NO-sGC-cGMP i dovodi do povećanog stvaranja cGMP.

Farmakodinamički učinci

Riocigvat obnavlja put NO-sGC-cGMP, što rezultira značajnim poboljšanjem plućne vaskularne hemodinamike i poboljšanjem tolerancije fizičke aktivnosti.

Postoji izravan odnos između koncentracije riocigvata u plazmi i hemodinamičkih parametara kao što su sistemski i plućni vaskularni otpor, sistolički krvni tlak i srčani minutni volumen.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Djelotvornost u bolesnika s KTEPH-om

Randomizirano, dvostruko slijepo, multinacionalno, placebom kontrolirano ispitivanje faze III (CHEST-1) bilo je provedeno u 261 odraslih bolesnika s inoperabilnom kroničnom tromboembolijskom plućnom hipertenzijom (KTEPH) (72%) ili perzistentnim ili recidivirajućim KTEPH-om nakon plućne endarterektomije (PEA; 28%). Tijekom prvih 8 tjedana riocigvat je bio titriran svaka 2 tjedna na temelju bolesnikovog sistoličkog krvnog tlaka i znakova ili simptoma hipotenzije do optimalne individualne doze (raspon od 0,5 mg do 2,5 mg tri puta na dan) koja se onda održavala tijekom daljnjih 8 tjedana. Primarni ishod ispitivanja bila je promjena prevaljenog puta tijekom 6-minutnog hoda (6MWD) kod posljednjeg posjeta (16. tjedan) u odnosu na početnu vrijednost, prilagođena za placebo.

Na posljednjem posjetu, 6MWD u bolesnika liječenih riocigvatom povećao se za 46 m (95% interval pouzdanosti (CI): 25 m do 67 m; p < 0,0001) u usporedbi s placebom. Rezultati u glavnim podskupinama koje su bile procijenjene bili su sukladni tome (ITT analiza, vidjeti tablicu 2).

Tablica 2: Učinci riocigvata na 6MWD u ispitivanju CHEST-1 na posljednjem posjetu

Cijela populacija bolesnika

Riocigvat

 

Placebo

 

(n=173)

 

(n=88)

Početna vrijednost (m)

 

[SD]

[82]

 

[75]

Srednja vrijednost promjene od

 

-6

početne vrijednosti (m)

[79]

 

[84]

[SD]

 

 

 

Razlika prilagođena za placebo (m)

 

95% CI, [p-vrijednost]

 

25 do 67 [< 0,0001]

Populacija bolesnika

Riocigvat

 

Placebo

funkcionalnog razreda III

(n=107)

 

(n=60)

Početna vrijednost (m)

 

[SD]

[81]

 

[73]

Srednja vrijednost promjene od

 

-17

početne vrijednosti (m)

[75]

 

[95]

[SD]

 

 

 

Razlika prilagođena za placebo (m)

 

95% CI

 

29 do 83

Populacija bolesnika

Riocigvat

 

Placebo

funkcionalnog razreda II

(n=55)

 

(n=25)

Početna vrijednost (m)

 

[SD]

[59]

 

[64]

Srednja vrijednost promjene od

 

početne vrijednosti (m)

[82]

 

[51]

[SD]

 

 

 

Razlika prilagođena za placebo (m)

 

95% CI

 

-10 do 61

Populacija inoperabilnih

Riocigvat

 

Placebo

bolesnika

(n=121)

 

(n=68)

Početna vrijednost (m)

 

[SD]

[83]

 

[75]

Srednja vrijednost promjene od

 

-8

početne vrijednosti (m)

[84]

 

[88]

[SD]

 

 

 

Razlika prilagođena za placebo (m)

 

95% CI

 

29 do 79

Populacija bolesnika s

Riocigvat

 

Placebo

KTEPH-om nakon-PEA

(n=52)

 

(n=20)

Početna vrijednost (m)

 

[SD]

[78]

 

[72]

Srednja vrijednost promjene od

 

1,8

početne vrijednosti (m) [SD]

[68]

 

[73]

Razlika prilagođena za placebo (m)

 

95% CI

 

-10 do 63

Poboljšanje kapaciteta podnošenja fizičkog napora bilo je praćeno višestrukim klinički važnim sekundarnim mjerama ishoda. Ovi su nalazi bili sukladni poboljšanjima u dodatnim hemodinamskim parametrima.

Tablica 3: Učinci riocigvata u ispitivanju CHEST-1 na PVR, NT-proBNP i funkcionalni razred prema SZO-u na posljednjem posjetu

 

Riocigvat

 

Placebo

PVR

(n=151)

 

(n=82)

Početna vrijednost (dyn·s·cm-5)

790,7

 

779,3

[SD]

[431,6]

 

[400,9]

Srednja vrijednost promjene od

-225,7

 

23,1

početne vrijednosti (dyn·s·cm-5)

 

 

 

[SD]

[247,5]

 

[273,5]

Placebom prilagođena razlika

 

-246,4

(dyn·s·cm-5)

 

 

 

95% CI, [p-vrijednost]

–303,3 do –189,5 [< 0,0001]

NT-proBNP

Riocigvat

 

Placebo

 

(n=150)

 

(n=73)

Početna vrijednost (ng/l)

1508,3

 

1705,8

[SD]

[2337,8]

 

[2567,2]

Srednja vrijednost promjene od

-290,7

 

76,4

početne vrijednosti (ng/l) [SD]

[1716,9]

 

[1446,6]

Placebom prilagođena razlika (ng/l)

 

-444,0

95% CI, [p-vrijednost]

-843,0 do -45,0 [< 0,0001]

Promjena funkcionalnog razreda

Riocigvat

 

Placebo

prema SZO-u

(n=173)

 

(n=87)

Poboljšano

57 (32,9%)

 

(14,9%)

Stabilno

107 (61,8%)

 

(78,2%)

Pogoršano

9 (5,2%)

 

(6,9%)

p-vrijednost

 

0,0026

 

PVR=plućna vaskularna rezistencija (od eng. pulmonary vascular resistance)

NT-proBNP= N-terminalni prohormonski fragment moždanog natriuretskog peptide (od eng. N-terminal prohormone of brain natriuretic peptide)

Učestalost nuspojava koje su dovele do prekida liječenja bila je slična u obje terapijske skupine (riocigvat individualna titracija doze (IDT) 1,0-2,5 mg, 2,9%; placebo, 2,3%).

Dugotrajno liječenje

Otvoreni produžetak ispitivanja (CHEST-2) uključio je 237 bolesnika koji su završili ispitivanje CHEST-1. U ispitivanju CHEST-2, svi su bolesnici primili riocigvat u pojedinačnoj dozi do 2,5 mg tri puta na dan.

Srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti do 12. tjedna (zadnje zapažanje do 12. tjedna) u CHEST-2 (28 tjedana u ispitivanju za CHEST-1 + CHEST-2) bila je 63 m u skupini koja je prethodno primala riocigvat u dozi od 1,0 do 2,5 mg i 35 m u skupini koja je prethodno primala placebo.

Vjerojatnost jednogodišnjeg preživljenja bila je 97%, dvogodišnjeg 94%, a trogodišnjeg 88%. Preživljenje u bolesnika funkcionalnog razreda II prema SZO na početku liječenja, nakon 1, 2 i

3 godine, bilo je 97%, 94% odnosno 88%, a za bolesnike funkcionalnog razreda III prema SZO na početku liječenja bilo je 97%, 94% odnosno 87%.

Djelotvornost u bolesnika s PAH-om

Randomizirano, dvostruko slijepo, multinacionalno, placebom kontrolirano ispitivanje faze III (PATENT-1) bilo je provedeno u 443 odraslih bolesnika s PAH-om (titracija pojedinačne doze riocigvata do 2,5 mg tri puta na dan: n=254, placebo: n=126, riocigvat titriran do“ograničene” doze do 1,5 mg (krak koji je primao eksplorativnu dozu, bez provedenog statističkog testiranja; n=63). Bolesnici nisu prethodno primali nikakvo liječenje (50%) ili su prethodno bili liječeni antagonistom endotelinskog receptora (ERA; 43%) ili analogom prostaciklina (inhalacijski (iloprost), peroralno

(beraprost) ili supkutano (treprostinil); 7%) i bio im je dijagnosticiran idiopatski ili nasljedni PAH (63,4%), PAH povezan s bolešću vezivnog tkiva (25,1%) i kongenitalna srčana bolest (7,9%). Tijekom prvih 8 tjedana riocigvat je bio titriran svaka 2 tjedna prema bolesnikovom sistoličkom krvnom tlaku i znakovima ili simptomima hipotenzije do optimalne pojedinačne doze (raspon od 0,5 mg do 2,5 mg tri puta na dan), koja se onda održavala tijekom sljedeća 4 tjedna. Primarna mjera ishoda ispitivanja bila je placebom prilagođena promjena od početne vrijednosti u 6MWD na posljednjem posjetu (12. tjedan).

Na posljednjem posjetu, povećanje 6MWD uz individualnu titraciju doze riocigvata (IDT) bilo je 36 m (95% CI: 20 m do 52 m; p 0,0001) u usporedbi s placebom. U bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni (n=189) poboljšanje je iznosilo 38 m, a kod prethodno liječenih bolesnika (n=191) iznosilo je 36 m (ITT analiza, vidjeti tablicu 4). Daljnja eksplorativna analiza podskupina otkrila je učinak liječenja od 26 m, (95% CI: 5 m do 46 m) u bolesnika prethodno liječenih ERA-ovima (n=167) i učinak liječenja od 101 m (95% CI: 27 m do 176 m) u bolesnika prethodno liječenih analozima prostaciklina (n=27).

Tablica 4: Učinci riocigvata na 6MWD u ispitivanju PATENT-1 na posljednjem posjetu

Cijela populacija bolesnika

Riocigvat IDT

Placebo

Riocigvat CT

 

(n=254)

(n=126)

(n=63)

Početna vrijednost (m)

[SD]

[68]

[75]

[67]

Srednja vrijednost promjene od početne

-6

vrijednosti (m)

 

 

 

[SD]

[66]

[86]

[79]

Placebu prilagođena razlika (m)

 

 

95% CI, [p-vrijednost]

20 do 52 [< 0,0001]

 

Bolesnici funkcionalnog razreda III

Riocigvat IDT

 

Placebo

Riocigvat CT

 

(n=140)

 

(n=58)

(n=39)

Početna vrijednost (m)

 

[SD]

[70]

 

[78]

[68]

Srednja vrijednost promjene od početne

 

-27

vrijednosti (m)

 

 

 

 

[SD]

[64]

 

[98]

[94]

Placebom prilagođena razlika (m)

 

 

 

95% CI

 

35 do 81

 

Bolesnici funkcionalnog razreda II

Riocigvat IDT

 

Placebo

Riocigvat CT

 

(n=108)

 

(n=25)

(n=39)

Početna vrijednost (m)

 

[SD]

[51]

 

[61]

[64]

Srednja vrijednost promjene od početne

 

vrijednosti (m)

 

 

 

 

[SD]

[69]

 

[63]

[50]

Placebom prilagođena razlika (m)

 

 

 

95% CI

 

-11 do 31

 

Populacija bolesnika koji prethodno

Riocigvat IDT

Placebo

Riocigvat CT

nisu bili liječeni

(n=123)

(n=66)

(n=32)

Početna vrijednost (m)

[SD]

[66]

[80]

[72]

Srednja vrijednost promjene od početne

-6

vrijednosti (m)

 

 

 

[SD]

[74]

[88]

[47]

Placebom prilagođena razlika (m)

 

 

95% CI

14 do 62

 

 

Populacija prethodno liječenih

Riocigvat IDT

Placebo

Riocigvat CT

bolesnika

(n=131)

(n=60)

(n=31)

Početna vrijednost (m)

[SD]

[69]

[68]

[57]

Srednja vrijednost promjene od početne

-5

vrijednosti (m)

 

 

 

[SD]

[58]

[83]

[100]

Placebom prilagođena razlika(m)

 

 

95% CI

15 do 56

 

 

Poboljšanje kapaciteta podnošenja fizičkog napora bilo je popraćeno dosljednim poboljšanjem većeg broja klinički važnih sekundarnih mjera ishoda. Ovi su nalazi bili sukladni poboljšanjima dodatnih hemodinamičkih parametara (vidjeti tablicu 5).

Tablica 5: Učinci riocigvata u ispitivanju PATENT-1 na PVR i NT-proBNP na posljednjem posjetu

 

Riocigvat IDT

Placebo

Riocigvat CT

PVR

(n=232)

(n=107)

(n=58)

Početna vrijednost (dyn·s·cm-5)

834,1

847,8

[SD]

[452,6]

[476,7]

[548,2]

Srednja vrijednost promjene od početne

-223

-8,9

-167,8

vrijednosti PVR (dyn·s·cm-5)

 

 

 

[SD]

[260,1]

[316,6]

[320,2]

Placebom prilagođena razlika

-225,7

 

 

(dyn·s·cm-5)

 

 

 

95% CI, [p-vrijednost]

-281,4 do -170,1[< 0,0001]

 

NT-proBNP

Riocigvat IDT

Placebo

Riocigvat CT

 

(n=228)

(n=106)

(n=54)

Početna vrijednost (ng/l)

1026,7

1228,1

1189,7

[SD]

[1799,2]

[1774,9]

[1404,7]

Srednja vrijednost promjene od početne

-197,9

232,4

-471,5

vrijednosti (ng/l) [SD]

[1721,3]

[1011,1]

[913,0]

Placebom prilagođena razlika (ng/l)

-431,8

 

 

95% CI, [p-vrijednost]

-781,5 do -82,1 [< 0,0001]

 

Promjena u funkcionalnom razredu

Riocigvat IDT

Placebo

Riocigvat CT

prema SZO-u

(n=254)

(n=125)

(n=63)

Poboljšano

(20,9%)

18 (14,4%)

(23,8%)

Stabilno

192 (75,6%)

89 (71,2%)

(68,3%)

Pogoršano

(3,6%)

18 (14,4%)

(7,9%)

p-vrijednost

 

0,0033

 

 

 

U bolesnika liječenih riocigvatom kliničko pogoršanje nastupilo je značajno kasnije naspram bolesnika koji su primali placebo (p=0,0046; stratificirani log-rank test) (vidjeti tablicu 6).

Tablica 6: Učinci riocigvata u ispitivanju PATENT-1 na događaje koji pokazuju kliničko pogoršanje

Događaji koji pokazuju kliničko

Riocigvat IDT

Placebo

Riocigvat CT

pogoršanje

(n=254)

(n=126)

(n=63)

Bolesnici s bilo kakvim kliničkim

3 (1,2%)

8 (6,3%)

2 (3,2%)*

pogoršanjem

 

 

 

smrt

2 (0,8%)

3 (2,4%)

1 (1,6%)

hospitalizacije zbog PH

1 (0,4%)

4 (3,2%)

smanjenje 6MWD zbog PH

1 (0,4%)

2 (1,6%)

1 (1,6%)

uporno pogoršavanje funkcionalnog

1 (0,8%)

razreda zbog PH

 

 

 

početak novog liječenja PH

1 (0,4%)

5 (4,0%)

1 (1,6%)

Bolesnici liječeni riocigvatom pokazali su značajno poboljšanje dispneje prema rezultatu na Borg CR 10 (srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti (SD): riocigvat -0,4 (2), placebo 0,1 (2); p=0,0022).

Učestalost nuspojava koje su dovele do prekida liječenja bila je manja u obje terapijske skupine koje su primale riocigvat nego u placebo skupini (riocigvat IDT 1,0-2,5 mg, 3,1%; riocigvat CT 1,6%; placebo, 7,1%).

Dugotrajno liječenje

Otvoreni produžetak ispitivanja (PATENT-2) uključio je 363 bolesnika koji su dovršili ispitivanje PATENT-1 do datuma završetka ispitivanja. U ispitivanju PATENT-2, svi su bolesnici primali individualiziranu dozu riocigvata do 2,5 mg tri puta na dan. Srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti do 12. tjedna (zadnje opažanje do 12. tjedna) u PATENT-2 (24 tjedna u ispitivanju za

PATENT-1 + PATENT-2) iznosila je 53 m u skupini koja je prethodno primala 1,0-2,5 mg riocigvata, 42 m u skupini koja je prethodno primala placebo i 54 m u skupini koja je prethodno primala

1,0-1,5 mg riocigvata.

Vjerojatnost jednogodišnjeg preživljenja bila je 97%, dvogodišnjeg 93%, a trogodišnjeg 91%. Preživljenje u bolesnika funkcionalnog razreda II prema SZO na početku liječenja, nakon 1, 2 i

3 godine, bilo je 98%, 96% odnosno 96%, a za bolesnike funkcionalnog razreda III prema SZO na početku liječenja bilo je 96%, 91% odnosno 87%.

Bolesnici s plućnom hipertenzijom povezanom s idiopatskim intersticijskim pneumonijama (PH-IIP)

Randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje faze II (RISE-IIP) u kojem su se ocjenjivale djelotvornost i sigurnost riocigvata u bolesnika sa simptomatskom plućnom hipertenzijom povezanom s idiopatskim intersticijskim pneumonijama (PH-IIP) prekinuto je ranije. Rezultati interim analize pokazali su da postoji povećani rizik od smrtnosti i ozbiljnih štetnih događaja u ispitanika koji primaju riocigvat u usporedbi s onima koji primaju placebo. Dostupni podaci ne ukazuju na klinički značajnu korist od liječenja riocigvatom u tih bolesnika.

Stoga je riocigvat kontraindiciran u bolesnika s plućnom hipertenzijom povezanom s idiopatskim intersticijskim pneumonijama (vidjeti dio 4.3.).

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je odgodila obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Adempas u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u liječenju plućne hipertenzije.

Vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni.

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Riocigvat ima visoku apsolutnu bioraspoloživost (94%). Riocigvat se brzo apsorbira i postiže najveću koncentraciju (Cmax) 1-1,5 sati nakon uzimanja tablete. Uzimanje riocigvata s hranom blago smanjuje njegov AUC, a Cmax je bio smanjen za 35%.

Bioraspoloživost (AUC i Cmax) za Adempas primijenjen peroralno u obliku zdrobljene tablete pomiješane s kašom od jabuka ili vodom usporediva je s bioraspoloživosti pri primjeni cijele tablete (vidjeti dio 4.2).

Distribucija

Vezanje za proteine plazme u ljudi je visoko i iznosi približno 95%, s time da su serumski albumin i alfa 1-kiseli glikoprotein glavne komponente za koje se veže. Volumen distribucije je umjeren i u stanju dinamičke ravnoteže iznosi približno 30 l.

Biotransformacija

N-demetilacija, koju kataliziraju CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5 i CYP2J2, glavni je put biotransformacije riocigvata kojim nastaje njegov glavni aktivni metabolit u cirkulaciji, M-1 (farmakološka aktivnost: 1/10 do 1/3 od riocigvata), koji se dalje metabolizira do farmakološki neaktivnog N-glukuronida.

CYP1A1 katalizira stvaranje glavnog metabolita riocigvata u jetri i plućima, a poznato je da ga induciraju policiklički aromatski ugljikovodici, koji su prisutni, na primjer, u duhanskom dimu.

Eliminacija

Ukupni riocigvat (ishodišni spoj i metaboliti) izlučuje se putem bubrega (33-45%) i žuči/stolicom (48-59%). Približno 4-19% primijenjene doze bilo je izlučeno kao nepromijenjeni riocigvat putem bubrega. Približno 9-44% primijenjene doze pronađeno je kao nepromijenjeni riocigvat u stolici.

Na temelju in vitro podataka, riocigvat i njegov glavni metabolit supstrati su transportnih proteina P-gp (P-glikoproteina) i BCRP (proteina rezistencije na karcinom dojke). Uz sistemski klirens od približno 3-6 l/sat, riocigvat se može klasificirati kao lijek niskog klirensa. Poluvrijeme eliminacije je približno 7 sati u zdravih ispitanika, a oko 12 sati u bolesnika.

Linearnost

Farmakokinetika riocigvata je linearna od 0,5 do 2,5 mg. Interindividualna varijabilnost (CV) izloženosti riocigvatu (AUC) kod svih doza je približno 60%.

Posebne populacije

Spol

Farmakokinetički podaci ne pokazuju važne razlike između spolova u izloženosti riocigvatu.

Pedijatrijska populacija

Nisu provedena ispitivanja farmakokinetike riocigvata u pedijatrijskoj populaciji.

Starija populacija

Stariji bolesnici (u dobi od 65 godina ili stariji) imali su veće koncentracije u plazmi nego mlađi bolesnici, s time da su srednje vrijednosti AUC bile približno 40% veća u starijih, uglavnom zbog smanjenog (prividnog) ukupnog i bubrežnog klirensa.

Međuetničke razlike

Farmakokinetički podaci nisu pokazali važne međuetničke razlike.

Različite kategorije tjelesne težine

Farmakokinetički podaci nisu pokazali važne razlike zbog tjelesne težine u izloženosti riocigvatu.

Oštećenje funkcije jetre

U bolesnika s cirozom (nepušača) i blagim oštećenjem funkcije jetre (klasificiranog kao Child-Pugh A) srednja vrijednost AUC riocigvata bila je povećana za 35% u usporedbi sa zdravim

kontrolnim ispitanicima, što je unutar normalne intraindividalne varijabilnosti. U bolesnika s cirozom (nepušača) i umjerenim oštećenjem funkcije jetre (klasificiranog kao Child-Pugh B), srednja vrijednost AUC riocigvata bila je povećana za 51% u usporedbi sa zdravim kontrolnim ispitanicima. Nema podataka za bolesnike s teškim oštećenjem funkcije jetre (klasificiranog kao Child-Pugh C).

Bolesnici s ALT > 3 x GGN i bilirubinom > 2 x GGN nisu bili ispitani (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega

Općenito su srednje vrijednosti izloženosti riocigvatu normalizirane prema dozi i tjelesnoj težini bile veće u ispitanika s oštećenjem funkcije bubrega u usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom bubrega. Odgovarajuće vrijednosti glavnog metabolita bile su veće u ispitanika s oštećenjem funkcije bubrega nego u zdravih ispitanika. U nepušača s blagim (klirens kreatinina 80-50 ml/min), umjerenim (klirens kreatinina < 50-30 ml/min) ili teškim (klirens kreatinina < 30 ml/min) oštećenjem funkcije bubrega, koncentracije riocigvata u plazmi (AUC) bile su povećane za 53%, 139% odnosno 54%. Podaci za bolesnike s klirensom kreatinina < 30 ml/min su ograničeni, dok podataka za bolesnike na dijalizi nema.

Zbog visokog postotka vezanja riocigvata za proteine plazme, ne očekuje se da ga se može ukloniti dijalizom.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti jednokratne doze, fototoksičnosti, genotoksičnosti i kancerogenog potencijala.

Učinci opaženi u ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza bili su uglavnom posljedica pretjeranog farmakodinamičkog djelovanja riocigvata (hemodinamički učinci i relaksirajući učinci na glatke mišiće).

U mladunčadi i adolescentnih štakora koji još rastu opaženi su učinci na stvaranje kosti. U mladunčadi štakora, promjene su se sastojale od zadebljanja trabekularne kosti i hiperostoze te remodeliranja metafiza i dijafiza kostiju, dok je u adolescentnih štakora opaženo općenito povećanje koštane mase. Takvi učinci nisu opaženi u odraslih štakora.

U ispitivanjima plodnosti na štakorima, smanjena težina testisa nastala je kod sistemske izloženosti koja je bila oko 7 puta veća od izloženosti u ljudi, dok učinci na plodnost u mužjaka i ženki nisu bili opaženi. Opažen je umjereni prolazak riocigvata kroz placentalnu barijeru. Ispitivanja razvojne toksičnosti na štakorima i kunićima pokazala su reproduktivnu toksičnost riocigvata. U štakora je bila opažena povećana stopa srčanih malformacija, kao i smanjena stopa gestacije zbog rane resorpcije kod sistemske izloženosti majke koja je bila oko 7 puta veća od izloženosti u ljudi (2,5 mg tri puta na dan). U kunića su opaženi pobačaji i fetalna toksičnost, počevši od razine sistemske izloženosti koja je bila približno 3 puta veća od one u ljudi (2,5 mg tri puta na dan).

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

 

Jezgra tablete:

 

celuloza, mikrokristalična

 

krospovidon

 

hipromeloza

 

magnezijev stearat

 

laktoza hidrat

 

natrijev laurilsulfat

 

Film ovojnica*:

 

hidroksipropilceluloza

 

hipromeloza

 

propilenglikol

 

titanijev dioksid (E 171)

 

*željezov oksid, žuti (E 172)

(samo u tabletama od 1 mg, 1,5 mg, 2 mg i 2,5 mg)

*željezov oksid, crveni (E 172)

(samo u tabletama od 2 mg i 2,5 mg)

6.2

Inkompatibilnosti

 

Nije primjenjivo.

 

6.3

Rok valjanosti

 

3 godine

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Blister od PP/alumijske folije.

Veličine pakiranja: 42, 84, 90 ili 294 filmom obloženih tableta

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Bayer AG

51368 Leverkusen

Njemačka

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Adempas 0,5 mg filmom obložene tablete

EU/1/13/907/001

EU/1/13/907/002

EU/1/13/907/003

EU/1/13/907/016

Adempas 1 mg filmom obložene tablete

EU/1/13/907/004

EU/1/13/907/005

EU/1/13/907/006

EU/1/13/907/017

Adempas 1,5 mg filmom obložene tablete

EU/1/13/907/007

EU/1/13/907/008

EU/1/13/907/009

EU/1/13/907/018

Adempas 2 mg filmom obložene tablete

EU/1/13/907/010

EU/1/13/907/011

EU/1/13/907/012

EU/1/13/907/019

Adempas 2,5 mg filmom obložene tablete

EU/1/13/907/013

EU/1/13/907/014

EU/1/13/907/015

EU/1/13/907/020

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 27. ožujka 2014

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept