Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Adrovance (alendronate sodium trihydrate / colecalciferol) – Sažetak opisa svojstava lijeka - M05BB03

Updated on site: 05-Oct-2017

Naziv lijekaAdrovance
ATK šifraM05BB03
Tvaralendronate sodium trihydrate / colecalciferol
ProizvođačMerck Sharp

1.NAZIV LIJEKA

ADROVANCE 70 mg/2800 IU tablete

ADROVANCE 70 mg/5600 IU tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

ADROVANCE 70 mg/2800 IU tablete

Jedna tableta sadrži 70 mg alendronatne kiseline (u obliku natrijevog trihidrata) i 70 mikrograma (2800 IU) kolekalciferola (vitamina D3).

Pomoćne tvari s poznatim učinkom

Jedna tableta sadrži 62 mg laktoze (u obliku bezvodne laktoze) i 8 mg saharoze.

ADROVANCE 70 mg/5600 IU tablete

Jedna tableta sadrži 70 mg alendronatne kiseline (u obliku natrijevog trihidrata) i 140 mikrograma (5600 IU) kolekalciferola (vitamina D3).

Pomoćne tvari s poznatim učinkom

Jedna tableta sadrži 63 mg laktoze (u obliku bezvodne laktoze) i 16 mg saharoze.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Tableta

ADROVANCE 70 mg/2800 IU tablete

Bijele do gotovo bijele tablete oblika preinačene kapsule s oznakom kosti na jednoj strani i utisnutom oznakom '710' na drugoj.

ADROVANCE 70 mg/5600 IU tablete

Bijele do gotovo bijele tablete oblika preinačenog pravokutnika s oznakom kosti na jednoj strani i utisnutom oznakom '270' na drugoj.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

ADROVANCE je indiciran za liječenje osteoporoze u žena u postmenopauzi s rizikom od nedostatka vitamina D. Smanjuje rizik od prijeloma kralježnice i kuka.

4.2Doziranje i način primjene

Doziranje

Preporučena doza je jedna tableta jedanput na tjedan.

Bolesnice treba poučiti da, propuste li uzeti ADROVANCE tabletu, istu moraju uzeti sljedećeg jutra. Bolesnice ne smiju uzeti dvije tablete u istom danu, nego moraju nastaviti s uzimanjem jedne tablete jedanput na tjedan, u dan koji su odabrale na početku liječenja.

Zbog prirode bolesti, tj. razvoja osteoporoze, ADROVANCE je lijek za dugotrajnu primjenu. Nije ustanovljeno optimalno trajanje liječenja osteoporoze bisfosfonatima. Na temelju koristi i mogućih

rizika primjene lijeka ADROVANCE, potrebu za nastavkom liječenja u svake pojedine bolesnice treba periodički ponovno procijeniti, posebice nakon 5 ili više godina liječenja.

Bolesnice moraju uzimati dodatne količine kalcija ukoliko je unos hranom nedovoljan (vidjeti

dio 4.4). Potrebno je na individualnoj bazi razmotriti uzimanje dodatne količine vitamina D, a pri tome treba uzeti u obzir količinu vitamina D koju bolesnica unosi pripravcima vitamina ili dodacima prehrani.

ADROVANCE 70 mg/2800 IU tablete

Nije ispitano odgovara li tjedna doza vitamina D3 od 2800 IU u lijeku ADROVANCE dnevnom doziranju vitamina D od 400 IU.

ADROVANCE 70 mg/5600 IU tablete

Nije ispitano odgovara li tjedna doza vitamina D3 od 5600 IU u lijeku ADROVANCE dnevnom doziranju vitamina D od 800 IU.

Starije osobe

U kliničkim ispitivanjima nisu utvrđene razlike u profilima djelotvornosti ili sigurnosti primjene alendronata vezane za dob. Stoga u starijih osoba nije potrebno prilagođavati dozu.

Oštećenje funkcije bubrega

Zbog nedostatka iskustva ADROVANCE se ne preporučuje bolesnicama s oštećenjem funkcije bubrega u kojih je klirens kreatinina manji od 35 ml/min. U bolesnica u kojih je klirens kreatinina veći od 35 ml/min nije potrebno prilagođavati dozu.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka ADROVANCE u djece mlađe od 18 godina nisu ustanovljene. S obzirom da nema dostupnih podataka o primjeni kombinacije alendronatne kiseline/kolekalciferola, ovaj lijek se ne smije davati djeci mlađoj od 18 godina. Trenutno dostupni podaci o primjeni alendronatne kiseline u pedijatrijskoj populaciji opisani su u dijelu 5.1.

Način primjene

Za peroralnu primjenu.

Kako bi se osigurala odgovarajuća apsorpcija alendronata:

ADROVANCE se mora uzimati samo s vodom (ne mineralnom vodom) najmanje 30 minuta prije uzimanja prvoga dnevnog obroka, napitka ili drugih lijekova (uključujući antacide, nadomjestke kalcija i vitamine). Drugi napici (uključujući i mineralnu vodu), hrana i neki lijekovi mogu smanjiti apsorpciju alendronata (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8).

Kako bi se smanjio rizik od nadražaja jednjaka i s time povezanih nuspojava, treba se strogo pridržavati sljedećih uputa (vidjeti dio 4.4):

ADROVANCE se mora progutati ujutro, nakon ustajanja, s punom čašom vode (najmanje 200 ml).

Bolesnice moraju ADROVANCE tabletu progutati cijelu. Bolesnice ne smiju drobiti niti žvakati tablete, niti dopustiti da se tableta rastopi u ustima zbog mogućnosti razvoja ulceracija orofarinksa.

Bolesnice ne smiju leći najmanje 30 minuta nakon uzimanja ADROVANCE tablete i dok ne pojedu svoj prvi dnevni obrok.

ADROVANCE se ne smije uzimati navečer prije spavanja niti ujutro prije ustajanja.

4.3Kontraindikacije

-Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

-Abnormalnosti jednjaka i drugi faktori koji usporavaju njegovo pražnjenje kao što su strikture ili ahalazija.

-Nemogućnost stajanja ili uspravnog sjedenja najmanje 30 minuta.

-Hipokalcijemija.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Alendronat

Nuspojave gornjeg dijela probavnog sustava

Alendronat može nadražiti sluznicu gornjeg dijela gastrointestinalnog trakta. Zbog mogućnosti pogoršanja postojeće bolesti, posebna pozornost mora se obratiti kod primjene alendronata u bolesnica s aktivnim tegobama u gornjem dijelu gastrointestinalnog trakta kao što su disfagija, bolest jednjaka, gastritis, upala dvanaesnika, ulkusi ili nedavna anamneza (u posljednjih godinu dana) težih gastrointestinalnih bolesti kao što su peptički ulkus ili aktivno gastrointestinalno krvarenje ili operativni zahvat u gornjem dijelu gastrointestinalnog trakta, osim piloroplastike (vidjeti dio 4.3). U bolesnica s dijagnozom Barretovog jednjaka, liječnici koji propisuju ADROVANCE moraju procijeniti korist liječenja alendronatom u odnosu na moguće rizike u svake pojedine bolesnice.

U bolesnica koje su uzimale alendronat prijavljene su nuspojave na jednjaku (u pojedinim su slučajevima nuspojave bile teške i zahtijevale hospitalizaciju), poput ezofagitisa, ulkusa i erozija na jednjaku, koje su rijetko bile praćene strikturama jednjaka. Liječnici stoga moraju biti oprezni zbog pojave znakova ili simptoma koji bi upućivali na moguće nuspojave na jednjaku, a bolesnice se moraju uputiti da prestanu uzimati alendronat i zatraže liječničku pomoć pojave li se simptomi nadražaja jednjaka kao što su disfagija, bol pri gutanju ili retrosternalni bolovi, novonastala žgaravica ili pogoršanje žgaravice (vidjeti dio 4.8).

Čini se da je rizik od teških nuspojava na jednjaku veći u bolesnica koje se ne pridržavaju uputa o uzimanju alendronata i/ili u bolesnica koje nastave uzimati alendronat nakon pojave simptoma koji upućuju na nadražaj jednjaka. Zbog toga je vrlo važno da bolesnica dobije i razumije cjelovite upute o doziranju (vidjeti dio 4.2). Bolesnice se mora upozoriti da nepridržavanje uputa može povećati rizik od tegoba s jednjakom.

Iako u opsežnim kliničkim ispitivanjima s alendronatom nije zabilježen povećan rizik, bilo je rijetkih izvješća (nakon stavljanja lijeka u promet) o pojavi ulkusa želuca i dvanaesnika od kojih su neki bili teški i s komplikacijama (vidjeti dio 4.8).

Osteonekroza čeljusti

U bolesnica s rakom liječenih uglavnom intravenskom primjenom bisfosfonata prijavljena je osteonekroza čeljusti, u pravilu povezana s vađenjem zuba i/ili lokalnom infekcijom (uključujući osteomijelitis). Mnoge od tih bolesnica također su primale kemoterapiju i kortikosteroide. Osteonekroza čeljusti prijavljena je i u bolesnica s osteoporozom koje su uzimale oralne bisfosfonate.

Pri procjeni rizika od razvoja osteonekroze čeljusti u svake pojedine bolesnice, u obzir se moraju uzeti sljedeći rizični faktori:

potentnost bisfosfonata (najveća za zoledronatnu kiselinu), put primjene (vidjeti gore) i kumulativna doza

rak, kemoterapija, radioterapija, kortikosteroidi, inhibitori angiogeneze, pušenje

anamneza bolesti zuba, loša oralna higijena, bolesti parodonta, invazivni stomatološki zahvati i neodgovarajuće zubne proteze.

Prije početka liječenja oralnim bisfosfonatima u bolesnica s lošim dentalnim statusom mora se razmotriti stomatološki pregled uz primjenu odgovarajućih preventivnih stomatoloških mjera.

Tijekom liječenja, ove bolesnice moraju izbjegavati invazivne stomatološke zahvate ako je to moguće. U bolesnica u kojih se u vrijeme liječenja bisfosfonatima razvije osteonekroza čeljusti, dentalni kirurški zahvati mogu pogoršati stanje. Za bolesnice koje trebaju stomatološki zahvat nema dostupnih podataka koji bi pokazali da prekid liječenja bisfosfonatima smanjuje rizik od razvoja osteonekroze čeljusti. Klinička odluka liječnika koji provodi liječenje mora biti temelj plana liječenja prilagođenog svakoj pojedinoj bolesnici na temelju procjene individualne koristi i rizika.

Tijekom liječenja bisfosfonatima, sve se bolesnice mora poticati da održavaju dobru oralnu higijenu, redovito posjećuju stomatologa i prijave bilo koji oralni simptom kao što je pomičnost zuba, bol ili oticanje.

Osteonekroza vanjskog slušnog kanala

Osteonekroza vanjskog slušnog kanala prijavljena je s bisfosfonatima, uglavnom povezana s dugotrajnom terapijom. Mogući faktori rizika osteonekroze vanjskog slušnog kanala uključuju uporabu steroida i kemoterapiju i/ili lokalne faktore rizika poput infekcije ili traume. Mogućnost osteonekroze vanjskog slušnog kanala potrebno je razmotriti u bolesnika koji primaju bisfosfonate, a koji imaju simptome koji zahvaćaju uho uključujući bol ili iscjedak ili kronične infekcije uha.

Bolovi u mišićno-koštanom sustavu

U bolesnica koje uzimaju bisfosfonate prijavljeni su bolovi u kostima, zglobovima i/ili mišićima. Nakon stavljanja lijeka u promet ovi su simptomi rijetko bili teški i/ili takvi da su uzrokovali onesposobljenost (vidjeti dio 4.8). Simptomi su se javljali u rasponu od jednoga dana do nekoliko mjeseci od početka liječenja. U većine bolesnica simptomi su se povukli nakon prekida liječenja. U dijela bolesnica je nakon ponovnog uvođenja istog lijeka ili nekog drugog bisfosfonata došlo do ponovne pojave simptoma.

Netipični prijelomi femura

Kod liječenja bisfosfonatima prijavljeni su netipični suptrohanterični prijelomi i prijelomi dijafize femura, poglavito u bolesnica koje su se dugotrajno liječile zbog osteoporoze. Ti poprečni ili kratki kosi prijelomi mogu nastati na bilo kojem mjestu duž femura, od neposredno ispod malog trohantera do neposredno iznad suprakondilarnog ureza. Ti prijelomi nastaju nakon minimalne ili nikakve traume, a neke bolesnice osjećaju bolove u natkoljenici ili preponama, koji su često povezani s radiološkim znakovima stres fraktura, više tjedana ili mjeseci prije nego što se razvije klinička slika potpunog prijeloma femura. Prijelomi su često bilateralni, stoga se mora napraviti pregled kontralateralnog femura u bolesnica liječenih bisfosfonatima koje imaju prijelom dijafize femura. Prijavljeno je i slabo cijeljenje takvih prijeloma. U bolesnice u koje se posumnja na netipičan prijelom femura treba razmotriti prekid liječenja bisfosfonatima dok se ne ocijeni njezino stanje, na temelju procjene individualne koristi i rizika.

Tijekom liječenja bisfosfonatima bolesnicama treba savjetovati da prijave svaku bol u natkoljenici, kuku ili preponama, a u svake bolesnice s takvim simptomima treba ispitati da li je došlo do nepotpunog prijeloma femura.

Oštećenje funkcije bubrega

ADROVANCE se ne preporučuje bolesnicama s oštećenjem funkcije bubrega u kojih je klirens kreatinina manji od 35 ml/min (vidjeti dio 4.2).

Metabolizam minerala i kostiju

Moraju se razmotriti i drugi uzroci osteoporoze osim nedostatka estrogena i starenja.

Prije početka liječenja lijekom ADROVANCE mora se korigirati hipokalcijemija (vidjeti dio 4.3). Također se moraju učinkovito liječiti i drugi poremećaji koji utječu na metabolizam minerala (kao što su nedostatak vitamina D i hipoparatiroidizam) prije početka liječenja ovim lijekom. Količina vitamina D u lijeku ADROVANCE nije primjerena za korekciju nedostatka vitamina D. U bolesnica s

ovim stanjima se tijekom liječenja lijekom ADROVANCE moraju pratiti koncentracija kalcija u serumu i simptomi hipokalcijemije.

Zbog pozitivnog učinka alendronata na porast minerala u kostima može doći do sniženja koncentracije kalcija i fosfata u serumu, osobito u bolesnica koje uzimaju glukokortikoide pa mogu imati smanjenu apsorpciju kalcija. Taj je pad obično malen i asimptomatski. Ipak, prijavljeni su i rijetki slučajevi simptomatske hipokalcijemije, od kojih su neki bili teški i obično su se javljali u bolesnica s predisponirajućim stanjima (npr. hipoparatiroidizam, nedostatak vitamina D i malapsorpcija kalcija) (vidjeti dio 4.8).

Kolekalciferol

U bolesnica čija je bolest povezana s nereguliranom hiperprodukcijom kalcitriola (npr. leukemija, limfom, sarkoidoza), vitamin D3 može pojačati hiperkalcijemiju i/ili hiperkalciuriju. U tih se bolesnica mora pratiti koncentracija kalcija u serumu i mokraći.

U bolesnica s malapsorpcijom može doći do smanjenja apsorpcije vitamina D3.

Pomoćne tvari

Ovaj lijek sadrži laktozu i saharozu. Bolesnice s rijetkim nasljednim poremećajima nepodnošenja fruktoze, nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze, malapsorpcijom glukoze i galaktoze ili insuficijencijom saharaza-izomaltaza ne smiju uzimati ovaj lijek.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Alendronat

Moguće je da će hrana i napici (uključujući mineralnu vodu), nadomjesci kalcija, antacidi i neki peroralni lijekovi, ako se uzmu istodobno s alendronatom, utjecati na njegovu apsorpciju. Zato bolesnice moraju pričekati najmanje 30 minuta nakon uzimanja alendronata prije nego što uzmu neki drugi peroralni lijek (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Budući da je primjena nesteroidnih protuupalnih lijekova (NSAIL) povezana s nadražajem gastrointestinalne sluznice, potreban je oprez tijekom istodobne primjene s alendronatom.

Kolekalciferol

Apsorpciju vitamina D mogu smanjiti olestra, mineralna ulja, orlistat i ionski izmjenjivači (npr. kolestiramin i kolestipol). Katabolizam vitamina D mogu povećati antikonvulzivi, cimetidin i tiazidi. Kod svake pojedine bolesnice treba razmotriti dodatnu primjenu nadomjestaka vitamina D.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

ADROVANCE je namijenjen samo ženama u postmenopauzi i zbog toga se ne smije davati trudnicama ni dojiljama.

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni alendronata u trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost. U skotnih ženki štakora alendronat je uzrokovao otežan okot povezan s hipokalcijemijom (vidjeti dio 5.3). Ispitivanja na životinjama pokazala su hiperkalcijemiju i reproduktivnu toksičnost kod primjene visokih doza vitamina D (vidjeti dio 5.3). ADROVANCE se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se alendronat/metaboliti u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče. Kolekalciferol i neki njegovi aktivni metaboliti izlučuju se u majčino mlijeko. ADROVANCE se ne smije primjenjivati tijekom dojenja.

Plodnost

Bisfosfonati se ugrađuju u koštani matriks, odakle se postupno oslobađaju tijekom nekoliko godina. Količina bisfosfonata koja se ugrađuje u kosti odraslih osoba, pa tako i količina koja se može ponovno vratiti u sistemsku cirkulaciju, izravno ovisi o primijenjenoj dozi i duljini primjene bisfosfonata (vidjeti dio 5.2). Nema podatka o riziku za fetus u ljudi. Međutim, postoji teoretski rizik od oštećenja fetusa, pretežno oštećenja kostura, u žena koje zatrudne nakon liječenja bisfosfonatima. Nije ispitan učinak varijabli kao što su vrijeme od prestanka liječenja do začeća, vrsta primijenjenog bisfosfonata i put primjene (intravenska naspram peroralna primjena) na razvoj rizika.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

ADROVANCE ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnice mogu razviti određene nuspojave (npr. zamagljen vid, omaglicu i jake bolove u kostima, mišićima ili zglobovima (vidjeti dio 4.8)) koje mogu utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće prijavljene nuspojave su nuspojave u gornjem dijelu gastrointestinalnog trakta koje uključuju bol u abdomenu, dispepsiju, ulkus jednjaka, disfagiju, abdominalnu distenziju i regurgitaciju želučane kiseline (> 1%).

Tablični popis nuspojava

Niže navedene nuspojave prijavljene su u kliničkim ispitivanjima i/ili nakon stavljanja alendronata u promet.

Osim njih nisu bile prepoznate druge nuspojave vezane za kombinaciju alendronata i kolekalciferola.

Učestalost nuspojava definirana je kategorijama: vrlo često (≥1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000).

Organski sustav

Učestalost

Nuspojava

Poremećaji imunološkog

rijetko

reakcije preosjetljivosti uključujući urtikariju i

sustava

 

angioedem

Poremećaji metabolizma i

rijetko

simptomatska hipokalcijemija, često povezana s

prehrane

 

predisponirajućim stanjima§

Poremećaji živčanog

često

glavobolja, omaglica

sustava

manje često

disgeuzija

Poremećaji oka

manje često

upala oka (uveitis, skleritis ili episkleritis)

Poremećaji uha i labirinta

često

vrtoglavica

 

vrlo rijetko

osteonekroza vanjskog slušnog kanala (nuspojava

 

 

skupine bisfosfonata)

Poremećaji probavnog

često

bol u abdomenu, dispepsija, konstipacija, dijareja,

sustava

 

flatulencija, ulkus jednjaka*, disfagija*, distenzija

 

 

abdomena, regurgitacija želučane kiseline

 

manje često

mučnina, povraćanje, gastritis, ezofagitis*,

 

 

ezofagealne erozije*, melena

 

rijetko

ezofagealna striktura*, orofaringealni ulkus*,

 

 

perforacije, ulkusi i krvarenja u gornjem dijelu

 

 

gastrointestinalnog trakta§

Poremećaji kože i

često

alopecija, pruritus

potkožnog tkiva

manje često

osip, eritem

 

rijetko

osip s reakcijama preosjetljivosti na svjetlost, teške

 

 

kožne reakcije uključujući Stevens-Johnsonov

 

 

sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu

Poremećaji mišićno-

vrlo često

bolovi u mišićno-koštanom sustavu (u kostima,

koštanog sustava i

 

mišićima ili zglobovima), koji su ponekad jaki†§

vezivnog tkiva

često

oticanje zglobova

 

rijetko

osteonekroza čeljusti‡§; netipični subtrohanterični

 

 

prijelomi i prijelomi dijafize femura (nuspojava

 

 

skupine bisfosfonata)

Opći poremećaji i reakcije

često

astenija, periferni edem

na mjestu primjene

manje često

prolazni simptomi kao što su odgovor akutne faze

 

 

(mialgija, malaksalost i rijetko vrućica), tipično

 

 

povezani s početkom liječenja

§ Vidjeti dio 4.4

Učestalost u kliničkim ispitivanjima bila je slična u skupini koja je uzimala lijek i u skupini koja je uzimala placebo

*Vidjeti dijelove 4.2 i 4.4.

Ova je nuspojava zabilježena praćenjem nakon stavljanja lijeka u promet. Na temelju podataka iz odgovarajućih kliničkih ispitivanja učestalost je procijenjena kao rijetka.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Alendronat

Simptomi

Predoziranje nakon peroralne primjene može uzrokovati hipokalcijemiju, hipofosfatemiju i nuspojave u gornjem dijelu gastrointestinalnog trakta kao što su nadražen želudac, žgaravica, ezofagitis, gastritis ili ulkus.

Liječenje

Nisu raspoloživi specifični podaci o liječenju predoziranja alendronatom. Dođe li do predoziranja ADROVANCE tabletama, bolesnici se moraju dati mlijeko ili antacidi kako bi vezali alendronat. Zbog rizika od nadražaja jednjaka ne smije se izazivati povraćanje i bolesnica mora ostati u uspravnom položaju.

Kolekalciferol

U kroničnoj primjeni u zdravih odraslih osoba pri dozama nižim od 10 000 IU na dan nisu zabilježeni toksični učinci vitamina D. U kliničkom ispitivanju provedenom u zdravih odraslih osoba primjena vitamina D3 u dozi od 4000 IU na dan tijekom najdulje pet mjeseci nije bila povezana s hiperkalciurijom ni hiperkalcijemijom.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Lijekovi za liječenje bolesti kostiju, bisfosfonati, kombinacije, ATK oznaka: M05BB03

Mehanizam djelovanja

Alendronat

Natrijev alendronat je bisfosfonat koji inhibira resorpciju kosti posredovanu osteoklastima, bez izravnog utjecaja na formiranje kosti. Neklinička su ispitivanja pokazala da se alendronat veže ponajprije na mjesta aktivne resorpcije kostiju. Inhibirana je aktivnost osteoklasta, bez učinka na

nakupljanje osteoklasta ili njihovo vezanje za kost. Kost koja se formira tijekom liječenja alendronatom normalne je kakvoće.

Kolekalciferol (vitamin D3)

Vitamin D3 stvara se u koži pretvorbom 7-dehidrokolesterola u vitamin D3 nakon izlaganja ultraljubičastoj svjetlosti. Kad je izlaganje sunčevoj svjetlosti nedovoljno, neophodan je unos vitamina D3 hranom. Vitamin D3 se u jetri pretvara u 25-hidroksivitamin D3 i pohranjuje dok se ne ukaže potreba za njim. Pretvorba u aktivni hormon 1,25-dihidroksivitamin D3 (kalcitriol), koji mobilizira kalcij, odvija se u bubrezima i precizno je regulirana. Osnovni način na koji djeluje 1,25-dihidroksivitamin D3 jest povećavanje apsorpcije kalcija i fosfata iz crijeva, reguliranje koncentracije kalcija u serumu, izlučivanje kalcija i fosfata bubrezima, formiranje i resorpcija kostiju.

Vitamin D3 potreban je za normalno stvaranje kostiju. Nedostatak vitamina D javlja se kada su i izlaganje sunčevoj svjetlosti i njegov unos hranom nedovoljni. Nedostatak je povezan s negativnim balansom kalcija, gubitkom kosti i povećanim rizikom od prijeloma kostiju. U teškim slučajevima zbog nedostatka vitamina D dolazi do sekundarnoga hiperparatiroidizma, hipofosfatemije, slabljenja proksimalnih mišića i osteomalacije, čime se još više povećava rizik od padova i prijeloma kostiju u osoba s osteoporozom. Dodatni unos vitamina D smanjuje ove rizike kao i njihove posljedice.

Osteoporoza se definira kao mineralna gustoća kostiju (engl. bone mineral density, BMD) kralježnice ili kuka koja je za 2,5 standardne devijacije manja od srednje vrijednosti u zdrave mlade populacije, ili kao prethodni prijelom zbog krhkosti kosti, bez obzira na mineralnu gustoću kostiju.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Ispitivanja lijeka ADROVANCE

Učinak niže doze lijeka ADROVANCE (alendronat 70 mg/vitamin D3 2800 IU) na razine vitamina D dokazan je u multinacionalnom ispitivanju u trajanju od 15 tjedana koje je obuhvatilo 682 žene u postmenopauzi s osteoporozom (početne vrijednosti 25-hidroksivitamina D u serumu: srednja vrijednost 56 nmol/l [22,3 ng/ml]; raspon 22,5-225 nmol/l [9-90 ng/ml]). Bolesnice su jedanput na tjedan primale ADROVANCE u nižoj dozi (70 mg/2800 IU) (n=350) ili FOSAMAX (alendronat) u dozi od 70 mg (n=332); dodatni nadomjestak vitamina D bio je zabranjen. Nakon 15 tjedana liječenja, srednje vrijednosti 25-hidroksivitamina D u serumu bile su značajno više (26%) u skupini koja je primala ADROVANCE (70 mg/2800 IU) (56 nmol/l [23 ng/ml]) u odnosu na skupinu koja je primala samo alendronat (46 nmol/l [18,2 ng/ml]). Do 15. tjedna postotak bolesnica s nedostatkom vitamina D (25-hidroksivitamin D < 37,5 nmol/l [< 15 ng/ml] u serumu) u skupini koja je primala ADROVANCE (70 mg/2800 IU) značajno je smanjen za 62,5%, naspram skupine koja je primala samo alendronat (12% naspram 32%). Postotak ispitanica s manjkom vitamina D (25-hidroksivitamin D < 22,5 nmol/l [< 9 ng/ml] u serumu) značajno je smanjen za 92% u skupini koja je primala ADROVANCE

(70 mg/2800 IU) naspram skupine koja je primala samo alendronat (1% naspram 13%). U ovom su ispitivanju srednje vrijednosti 25-hidroksivitamina D u bolesnica s početnim nedostatkom vitamina D (25-hidroksivitamin D, 22,5 do 37,5 nmol/l [9 do < 15 ng/ml]) liječenih ADROVANCE tabletama (70 mg/2800 IU) (n=75) porasle s početnih 30 nmol/l (12,1 ng/ml) na 40 nmol/l (15,9 ng/ml) u

15. tjednu, dok su u skupini koja je primala samo alendronat one u 15. tjednu pale s početnih 30 nmol/l (12,0 ng/ml) na 26 nmol/l (10,4 ng/ml) (n=70). Dvije se skupine nisu razlikovale u srednjim vrijednostima koncentracije kalcija i fosfata u serumu niti 24-satnog kalcija u urinu.

U 24-tjednom nastavku ispitivanja koje je uključilo 619 žena u postmenopauzi s osteoporozom dokazan je učinak niže doze lijeka ADROVANCE (alendronat 70 mg/vitamin D3 2800 IU) uz dodatak 2800 IU vitamina D3, što čini ukupno 5600 IU (količina vitamina D3 u višoj dozi lijeka ADROVANCE) jedanput na tjedan. Bolesnice u skupini Vitamin D3 2800 uzimale su ADROVANCE (70 mg/2800 IU) (n=299) jedanput na tjedan, dok su bolesnice u skupini Vitamin D3 5600 uzimale ADROVANCE (70 mg/2800 IU) uz dodatak 2800 IU vitamina D3 (n=309) jedanput na tjedan; bio je dopušten dodatni nadomjestak vitamina D. Nakon 24 tjedna liječenja, srednje vrijednosti razina 25-hidroksivitamina D u serumu bile su značajno više u skupini Vitamin D3 5600 (69 nmol/l

[27,6 ng/ml]) nego u skupini Vitamin D3 2800 (64 nmol/l [25,5 ng/ml]). Tijekom 24-tjednog nastavka ispitivanja postotak bolesnica s nedostatkom vitamina D bio je 5,4% u skupini Vitamin D3 2800 u

odnosu na 3,2% u skupini Vitamin D3 5600. Postotak bolesnica s nedostatkom vitamina D bio je 0,3% u skupini Vitamin D3 2800 u usporedbi s 0% u skupini Vitamin D3 5600. Dvije se liječene skupine nisu razlikovale u srednjim vrijednostima koncentracije kalcija i fosfata u serumu niti 24-satnog kalcija u urinu. Do kraja 24-tjednog nastavka ispitivanja, postotak bolesnica s hiperkalciurijom nije se statistički značajno razlikovao između liječenih skupina.

Ispitivanja alendronata

U jednogodišnjem multicentričnom ispitivanju provedenom u žena u postmenopauzi s osteoporozom dokazana je terapijska istovrijednost alendronata u dozi od 70 mg jedanput na tjedan (n=519) i alendronata u dozi od 10 mg jedanput na dan (n=370). Prosječan porast BMD-a u lumbalnom dijelu kralježnice s obzirom na početne vrijednosti nakon godine dana ispitivanja iznosio je 5,1% (95% CI: 4,8, 5,4%) u skupini koja je primala tjednu dozu alendronata od 70 mg, odnosno 5,4% (95% CI: 5,0, 5,8%) u skupini koja je primala dnevnu dozu alendronata od 10 mg. Prosječan porast BMD-a u skupini koja je primala 70 mg jedanput na tjedan iznosio je 2,3% za vrat bedrene kosti i 2,9% za kuk, a u skupini koja je primala 10 mg jedanput na dan 2,9% za vrat bedrene kosti i 3,1% za kuk. Dvije ispitivane skupine imale su sličan rast mineralne gustoće kostiju i na drugim dijelovima skeleta.

U dva rana istovjetna ispitivanja djelotvornosti (n=994), kao i u ispitivanju pod nazivom Fracture Intervention Trial (FIT: n=6459) ispitivalo se djelovanje alendronata na koštanu masu i incidenciju prijeloma u žena u postmenopauzi.

U ranim je ispitivanjima djelotvornosti nakon tri godine u skupini koja je primala alendronat u dozi od 10 mg na dan srednji BMD bio veći za 8,8% za kralježnicu, 5,9% za vrat bedrene kosti i 7,8% za trohanter u odnosu na skupinu koja je primala placebo. Ukupni BMD svih kostiju također je bio značajno veći. Udio ispitanica s jednostrukim ili višestrukim prijelomom kralježnice bio je manji za 48% u skupini liječenoj alendronatom s obzirom na placebo (alendronat 3,2% naspram placebo 6,2%). U dvogodišnjem nastavku tih ispitivanja BMD kralježnice i trohantera nastavio je rasti, dok su njegove vrijednosti za vrat bedrene kosti i cijeloga tijela ostale očuvane.

FIT ispitivanje sastojalo se od dva placebom kontrolirana ispitivanja u kojima je alendronat primjenjivan kao dnevna terapija (5 mg na dan u trajanju od dvije godine i 10 mg na dan u trajanju od još jedne ili dvije dodatne godine):

FIT 1: trogodišnje ispitivanje koje je uključilo 2027 bolesnica koje su pri uključivanju u ispitivanje imale najmanje jedan prethodni prijelom kralješka (kompresivni). U tom je ispitivanju dnevna doza alendronata smanjila incidenciju ≥ 1 novog prijeloma kralježaka za 47% (alendronat 7,9% naspram placebo 15,0%). Osim toga statistički je značajno smanjena incidencija prijeloma kuka (1,1% naspram 2,2%, smanjenje od 51%);

FIT 2: četverogodišnje ispitivanje koje je uključilo 4432 bolesnice sa smanjenom koštanom masom, ali bez prethodnih prijeloma kralježaka pri uključivanju u ispitivanje. U ovom je ispitivanju zabilježena značajna razlika u podskupini žena s osteoporozom (37% globalne populacije prema prethodno navedenoj definiciji osteoporoze) u incidenciji prijeloma kuka (alendronat 1,0% naspram placebo 2,2%, smanjenje od 56%) te u incidenciji ≥ 1 prijeloma kralježaka (2,9% naspram 5,8%, smanjenje od 50%).

Nalazi laboratorijskih pretraga

U kliničkim je ispitivanjima uočeno asimptomatsko, blago i prolazno sniženje serumskog kalcija u približno 18% i fosfata u približno 10% bolesnica koje su uzimale alendronat u dozi od 10 mg na dan, naspram 12%, odnosno 3% u bolesnica koje su primale placebo. Incidencije sniženja serumskog kalcija na < 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) i serumskog fosfata na 2,0 mg/dl (0,65 mmol/l) bile su slične u obje ispitivane skupine.

Pedijatrijska populacija

Natrijev alendronat je ispitivan u malobrojnih bolesnika mlađih od 18 godina s osteogenesis imperfecta. Rezultati nisu dostatni da opravdaju primjenu natrijevog alendronata u pedijatrijskih bolesnika s osteogenesis imperfecta.

5.2Farmakokinetička svojstva

Alendronat

Apsorpcija

U usporedbi s intravenskom referentnom dozom, prosječna bioraspoloživost u žena nakon peroralne primjene alendronata ujutro natašte dva sata prije standardiziranog doručka u dozama od 5 mg do 70 mg bila je 0,64%. Bioraspoloživost se na sličan način smanjivala na približno 0,46% kada se alendronat uzimao jedan sat, odnosno na 0,39% kada se uzimao pola sata prije standardiziranog doručka. U ispitivanjima liječenja osteoporoze alendronat je bio učinkovit kada se primjenjivao najmanje 30 minuta prije uzimanja prvog dnevnog obroka ili napitka.

Alendronat sadržan u kombiniranoj ADROVANCE (70 mg/2800 IU) tableti i kombiniranoj ADROVANCE (70 mg/5600 IU) tableti bioekvivalentan je alendronatu u tableti od 70 mg.

Bioraspoloživost je bila zanemariva kad se alendronat uzimao sa standardiziranim doručkom ili do dva sata nakon njega. Istodobna primjena alendronata s kavom ili sokom od naranče smanjuje njegovu bioraspoloživost za oko 60%.

U zdravih osoba peroralno primijenjeni prednizolon (20 mg tri puta na dan tijekom pet dana) nije uzrokovao klinički značajne promjene bioraspoloživosti alendronata nakon peroralne primjene (prosječni porast u rasponu od 20% do 44%).

Distribucija

Istraživanja na štakorima pokazala su da se alendronat nakon intravenske primjene u dozi od 1 mg/kg privremeno raspodjeljuje u meka tkiva, a onda naglo preraspodjeljuje u kost ili eliminira mokraćom. Prosječan volumen raspodjele u stanju dinamičke ravnoteže, ne uključujući kosti, u ljudi iznosi najmanje 28 litara. Koncentracija alendronata u plazmi nakon peroralne primjene terapijskih doza

(< 5 ng/ml) preniska je za analitičko dokazivanje. Približno 78% doze veže se za proteine u ljudskoj plazmi.

Biotransformacija

Nema dokaza da se alendronat metabolizira u životinja niti u ljudi.

Eliminacija

Nakon primjene jedne intravenske doze [14C]-alendronata, približno 50% radioaktivnosti eliminira se mokraćom tijekom 72 sata, dok je u fecesu ustanovljeno malo ili ništa radioaktivnosti. Nakon primjene jedne intravenske doze od 10 mg bubrežni klirens alendronata iznosio je 71 ml/min, a sistemski klirens nije prelazio 200 ml/min. Koncentracija u plazmi pala je za više od 95% unutar 6 sati nakon intravenske primjene. Procjenjuje se da je u čovjeka terminalni poluvijek alendronata dulji od

10 godina, što odražava njegovo otpuštanje iz skeleta. Alendronat se u štakora ne eliminira kiselinskim ni baznim transportnim sustavom bubrega, pa se stoga ne očekuje da bi alendronat u čovjeka interferirao s eliminacijom drugih lijekova koji se eliminiraju putem tog sustava.

Kolekalciferol

Apsorpcija

Prosječna površina ispod krivulje koncentracija u serumu: vrijeme (AUC0-120 hrs) za vitamin D3 u zdravih je odraslih ispitanika (oba spola) nakon primjene ADROVANCE 70 mg/2800 IU tableta ujutro natašte i dva sata prije obroka (bez prilagodbe za endogene razine vitamina D3) iznosila 296,4 ng hr/ml. Prosječna najviša koncentracija (Cmax) vitamina D3 u serumu iznosila je 5,9 ng/ml,

dok je medijan vremena potrebnog za njezino postizanje (Tmax) bio 12 sati. Bioraspoloživost 2800 IU vitamina D3 u lijeku ADROVANCE slična je onoj kod primjene 2800 IU samog vitamina D3.

Prosječna površina ispod krivulje koncentracija u serumu: vrijeme (AUC0-80 hrs) za vitamin D3 u zdravih je odraslih ispitanika (oba spola) nakon primjene ADROVANCE 70 mg/5600 IU tableta ujutro natašte i dva sata prije obroka (bez prilagodbe za endogene razine vitamina D3) iznosila 490,2 ng hr/ml. Prosječna najviša koncentracija (Cmax) vitamina D3 u serumu iznosila je 12,2 ng/ml,

dok je medijan vremena potrebnog za njezino postizanje (Tmax) bio 10,6 sati. Bioraspoloživost 5600 IU vitamina D3 u lijeku ADROVANCE slična je onoj kod primjene 5600 IU samog vitamina D3.

Distribucija

Vitamin D3 nakon apsorpcije ulazi u krv u sastavu hilomikrona. Vitamin D3 brzo se raspodjeljuje, većinom u jetru, gdje se metabolizira do 25-hidroksivitamina D3, oblika u kojemu se najčešće pohranjuje. Manje se količine raspodjeljuju u masno i mišićno tkivo i na tim mjestima pohranjuju kao vitamin D3, koji se odatle kasnije otpušta u krvotok. Cirkulirajući vitamin D3 veže se za protein koji vezuje vitamin D.

Biotransformacija

Vitamin D3 se u jetri brzo metabolizira hidroksilacijom u 25-hidroksivitamin D3, a nakon toga se u bubrezima metabolizira u 1,25-dihidroksivitamin D3, koji je biološki aktivan oblik. Prije eliminacije dolazi do daljnje hidroksilacije. Manji udio vitamina D3 prije eliminacije podliježe glukuronidaciji.

Eliminacija

Nakon primjene radioaktivnog vitamina D3 u zdravih ispitanika, prosječna je eliminacija radioaktivnosti mokraćom nakon 48 sati iznosilo 2,4%, dok je prosječna eliminacija fecesom nakon 4 dana bila 4,9%. U oba je slučaja radioaktivni materijal gotovo isključivo bio eliminiran u obliku

metabolita osnovnog spoja. Prosječan poluvijek vitamina D3 u serumu nakon peroralne primjene lijeka ADROVANCE (70 mg/2800 IU) iznosi približno 24 sata.

Oštećenje funkcije bubrega

Neklinička su ispitivanja pokazala da se alendronat koji se nije odložio u kosti brzo eliminira mokraćom. U životinja nije utvrđeno da dolazi do zasićenja pohrane u kosti nakon dugotrajne primjene kumulativnih intravenskih doza do 35 mg/kg. Iako ne postoje klinički podaci, izgledno je da će, kao i u životinja, eliminacija alendronata putem bubrega biti smanjena u ljudi s oštećenom funkcijom bubrega. Stoga se može očekivati donekle povećano nakupljanje lijeka u kostima u bolesnica s oštećenom bubrežnom funkcijom (vidjeti dio 4.2).

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Nisu provedena neklinička ispitivanja kombinacije alendronata i kolekalciferola.

Alendronat

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i kancerogenog potencijala. Istraživanja na štakorima ukazala su na vezu između liječenja alendronatom tijekom skotnosti i otežanog okota ženki povezanog s hipokalcijemijom. Istraživanja su također ukazala na povećanu incidenciju nepotpune osifikacije fetusa ženki štakora koje su primale visoke doze lijeka. Nije poznato značenje tih saznanja za ljude.

Kolekalciferol

Reproduktivna toksičnost opažena je u istraživanjima na životinjama koje su primale doze daleko više od terapijskoga raspona za ljude.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

mikrokristalična celuloza (E460) laktoza, bezvodna

trigliceridi srednje duljine lanca želatina

umrežena karmelozanatrij saharoza

koloidni silicijev dioksid magnezijev stearat (E572) butilhidroksitoluen (E321) modificirani škrob (kukuruzni) natrijev aluminijev silikat (E554)

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

18 mjeseci.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u originalnom blisteru radi zaštite od vlage i svjetlosti.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

ADROVANCE 70 mg/2800 IU tablete

Aluminij/aluminij blisteri u kutijama sa 2, 4, 6 ili 12 tableta.

ADROVANCE 70 mg/5600 IU tablete

Aluminij/aluminij blisteri u kutijama sa 2, 4 ili 12 tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Merck Sharp & Dohme Ltd.

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJEVI ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

ADROVANCE 70 mg/2800 IU tablete

EU/1/06/364/001 – 2 tablete

EU/1/06/364/002 – 4 tablete

EU/1/06/364/003 – 6 tableta

EU/1/06/364/004 – 12 tableta

ADROVANCE 70 mg/5600 IU tablete

EU/1/06/364/006 – 2 tablete

EU/1/06/364/007 – 4 tablete

EU/1/06/364/008 – 12 tableta

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 4. siječnja 2007.

Datum posljednje obnove odobrenja: 21. studenog 2011.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept