Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Advate (octocog alfa) – Sažetak opisa svojstava lijeka - B02BD02

Updated on site: 05-Oct-2017

Naziv lijekaAdvate
ATK šifraB02BD02
Tvaroctocog alfa
ProizvođačBaxter AG

1.NAZIV LIJEKA

ADVATE 250 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna bočica nominalno sadrži 250 IU ljudskog koagulacijskog faktora VIII (rDNK), oktokoga alfa. ADVATE sadrži približno 50 IU po ml ljudskog koagulacijskog faktora VIII (rDNK), oktokoga alfa nakon rekonstitucije.

Potentnost (međunarodne jedinice) se određuje korištenjem kromogenog ispitivanja Europske farmakopeje. Specifična aktivnost lijeka ADVATE iznosi približno 4000-10 000 IU/mg proteina. Oktokog alfa (ljudski koagulacijski faktor VIII (rDNK)) je pročišćeni protein koji

ima 2332 aminokiselina. Proizveden je tehnologijom rekombinantne DNK u stanicama jajnika kineskog hrčka (CHO – Chinese hamster ovary). Proizveden je bez dodavanja bilo kakvih (egzogenih) proteina ljudskog ili životinjskog podrijetla tijekom postupka kultiviranja stanica, pročišćavanja ili konačne formulacije.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom: 0,45 mmol natrija (10 mg) po bočici.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak i otapalo za otopinu za injekciju

Prašak: bijeli do gotovo bijeli rastresiti prašak.

Otapalo: bistra i bezbojna otopina.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Liječenje i profilaksa krvarenja u bolesnika s hemofilijom A (urođeni nedostatak faktora VIII). ADVATE je indiciran u svim dobnim skupinama.

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje se mora započeti uz nadzor liječnika s iskustvom u liječenju hemofilije te uz neposrednu dostupnost sustava za reanimaciju u slučaju anafilaksije.

Doziranje

Doziranje i trajanje nadomjesne terapije ovise o težini nedostatka faktora VIII, mjestu te opsegu krvarenja kao i o kliničkom stanju bolesnika.

Broj jedinica faktora VIII izražava se u međunarodnim jedinicama (IU), koje su u skladu s važećim SZO standardom za preparate faktora VIII. Aktivnost faktora VIII u plazmi izražava se ili u postotku (u odnosu na normalnu ljudsku plazmu) ili u IU (u odnosu na međunarodni standard za faktor VIII u plazmi).

Jedna međunarodna jedinica (IU) aktivnosti faktora VIII jednaka je količini faktora VIII u jednom ml normalne ljudske plazme.

Liječenje kada se pojavi krvarenje

Izračun potrebne doze faktora VIII temelji se na empirijskim saznanjima da 1 IU faktora VIII po kg tjelesne težine povećava aktivnost faktora VIII u plazmi za 2 IU/dl. Potrebna doza se određuje korištenjem sljedeće formule:

Potrebne jedinice (IU) = tjelesna težina (kg) x željeni porast faktora VIII (%) x 0,5

U primjerima niže navedenih krvarenja, aktivnost faktora VIII ne smije pasti ispod navedene razine aktivnosti u plazmi (izraženo kao % od normalne ili IU/dl) u odgovarajućem vremenskom razdoblju. Sljedeća tablica 1 može koristiti kao vodič za doziranje kod krvarenja i u kirurgiji:

Tablica 1 Vodič za doziranje kod krvarenja i u kirurgiji

Stupanj krvarenja/vrsta

Potrebna razina

Učestalost doziranja (sati)/trajanje

kirurškog zahvata

faktora VIII (% ili IU/dl)

terapije (dani)

Krvarenje

 

 

Rano krvarenje

20 – 40

Injekcije ponavljati svakih 12 do 24 sata

u zglobove, mišićno

 

(8 do 24 sata u bolesnika mlađih

krvarenje ili krvarenje

 

od 6 godina života) tijekom

u usnoj šupljini.

 

najmanje 1 dana, sve dok se krvarenje,

 

 

na koje ukazuje bol, ne zaustavi ili ne

 

 

dođe do zacjeljenja.

Jače krvarenje

30 – 60

Injekcije ponavljati svakih 12 do 24 sata

u zglobove, mišićno

 

(8 do 24 sata u bolesnika mlađih

krvarenje ili hematom.

 

od 6 godina života) tijekom 3 – 4 dana ili

 

 

više, sve do prestanka boli i akutne

 

 

onesposobljenosti.

Krvarenja opasna po

60 – 100

Injekcije ponavljati svakih 8 do 24 sata

život.

 

(6 do 12 sati u bolesnika mlađih

 

 

od 6 godina života) sve do otklanjanja

 

 

životne opasnosti.

Kirurški zahvati

 

 

Manji

30 – 60

Svaka 24 sata (12 do 24 sata u bolesnika

Uključujući vađenje zuba.

 

mlađih od 6 godina života), tijekom

 

 

najmanje 1 dana, sve do zacjeljenja rane.

Veći

80 – 100

Injekcije ponavljati svakih 8 do 24 sata

 

(prije i nakon operacije)

(6 do 24 sata u bolesnika mlađih

 

 

od 6 godina života) sve do zacjeljenja

 

 

rane, a nakon toga nastaviti liječenje

 

 

tijekom najmanje 7 narednih dana kako bi

 

 

se održala aktivnost faktora VIII

 

 

između 30% i 60% (IU/dl).

Dozu i učestalost primjene potrebno je prilagoditi kliničkom odgovoru svakog bolesnika ponaosob. U određenim uvjetima (npr. kod prisutnosti niskog titra inhibitora) može biti potrebno primijeniti

i doze veće od onih izračunatih korištenjem formule.

Tijekom ciklusa liječenja, savjetuje se redovito određivanje razine faktora VIII u plazmi, kako bi se mogla prilagoditi doza i učestalost ponavljanja injekcija. Osobito kod većih kirurških zahvata, nadomjesna terapija se mora pomno nadgledati određivanjem aktivnosti faktora VIII u plazmi.

Bolesnici mogu različito reagirati na faktor VIII, postizanjem različitih vrijednosti povrata in vivo i pokazujući različite poluvijeke.

Profilaksa

Za dugotrajnu profilaksu krvarenja u bolesnika s teškom hemofilijom A, uobičajene doze su 20 do 40 IU faktora VIII po kg tjelesne težine u razmacima od 2 do 3 dana.

Pedijatrijska populacija

Doziranje kod liječenja kada se pojavi krvarenje u pedijatrijskih bolesnika (od 0 do 18 godina) ne razlikuje se od odraslih bolesnika. U bolesnika mlađih od 6 godina života, preporučuju se doze od 20 do 50 IU faktora VIII po kg tjelesne težine 3 do 4 puta tjedno kao preventivna terapija.

Način primjene

ADVATE treba primijeniti intravenskim putem. U slučaju da lijek primjenjuje osoba koja nije zdravstveni djelatnik, ona mora biti odgovarajuće osposobljena za to.

Brzinu primjene treba odrediti prema stupnju ugode bolesnika, a ona ne smije biti veća od 10 ml/min.

Otopina je nakon rekonstitucije bistra, bezbojna, bez vidljivih čestica i pH otopine iznosi između 6,7 i 7,3.

Za uputu o rekonstituciji lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1 ili proteine miša ili hrčka.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Preosjetljivost

Pri primjeni lijeka ADVATE zabilježene su reakcije preosjetljivosti alergijskog tipa, uključujući anafilaksiju. Ovaj lijek sadrži proteine miša i hrčka u tragovima. Bolesnike je potrebno upozoriti da u slučaju pojave simptoma preosjetljivosti odmah prestanu uzimati ovaj lijek te da se bez odgode obrate liječniku. Bolesnike treba upoznati s ranim znacima reakcija preosjetljivosti kao što su koprivnjača, generalizirana urtikarija, stezanje u prsima, piskanje, hipotenzija i anafilaksija.

U slučaju šoka, potrebno je primijeniti uobičajene medicinske mjere za liječenje takvog stanja.

Inhibitori

Stvaranje neutralizirajućih antitijela (inhibitora) protiv faktora VIII poznata je komplikacija u liječenju osoba s hemofilijom A. Ti inhibitori su obično IgG imunoglobulini koji djeluju protiv prokoagulantne aktivnosti faktora VIII, a njihova količina se određuje u Bethesda jedinicama (BU) po ml plazme korištenjem modificiranog testa. U bolesnika u kojih su se razvili inhibitori faktora VIII, nastalo stanje se može manifestirati kao nedovoljan klinički odgovor. U takvim slučajevima se preporučuje kontaktirati specijalizirani centar za hemofiliju. Rizik od razvijanja inhibitora povezan je sa stupnjem izlaganja faktoru VIII, najveći je unutar prvih 20 dana izloženosti, te s ostalim genetskim čimbenicima i čimbenicima okoliša. Inhibitori se rijetko mogu razviti nakon prvih 100 dana izlaganja.

Uočeni su primjeri ponovne pojave inhibitora (nizak titar) kod prijelaza s jednog lijeka s faktorom VIII na drugi u bolesnika koji su prethodno bili liječeni duže od 100 dana te koji su u prethodnoj povijesti bolesti imali razvoj inhibitora. Stoga se preporučuje pozorno pratiti sve bolesnike na pojavu inhibitora nakon svakog prijelaza s jednog lijeka na drugi.

Općenito, sve bolesnike liječene koagulacijskim faktorom VIII treba pozorno pratiti na razvoj inhibitora odgovarajućim kliničkim pregledima i laboratorijskim testovima. Ako nije postignuta neophodna razina aktivnosti faktora VIII u plazmi ili ako krvarenje nije moguće staviti pod kontrolu nakon davanja prikladne doze, potrebno je napraviti ispitivanje na prisutnost inhibitora faktora VIII. U bolesnika s visokim razinama inhibitora, nadomjesna terapija faktorom VIII može biti neučinkovita

te je potrebno razmotriti druge terapijske opcije. Liječenje takvih bolesnika smiju voditi samo liječnici s iskustvom liječenja bolesnika s hemofilijom i inhibitorima faktora VIII.

Komplikacije u liječenju vezane za kateter

Ako je neophodan centralni venski kateter (CVK), treba uzeti u obzir komplikacije vezane uz centralni venski kateter koje uključuju lokalnu infekciju, bakterijemiju i trombozu na mjestu katetera.

Napomena za pomoćne tvari

Nakon rekonstitucije, ovaj lijek sadrži 0,45 mmol natrija (10 mg) po bočici. O tome treba voditi računa u bolesnika s ograničenjem unosa natrija.

Strogo se preporučuje da se svaki put kada se bolesniku primijeni ADVATE zabilježi naziv i broj serije lijeka kako bi se vodila evidencija o primijenjenom serijskom broju lijeka svakom bolesniku.

Pedijatrijska populacija

Navedena upozorenja i mjere opreza isti su u odraslih kao i za djecu.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

S lijekom ADVATE nisu provedena ispitivanja interakcija.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Nisu provođena ispitivanja utjecaja faktora VIII na reprodukciju životinja. Zbog rijetke pojave hemofilije A u žena, ne postoje iskustva s primjenom faktora VIII tijekom trudnoće i dojenja. Stoga se faktor VIII smije primjenjivati tijekom trudnoće i dojenja samo ako je to jasno indicirano.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

ADVATE ne utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila lijeka

Klinička ispitivanja lijeka ADVATE uključivala su 418 ispitanika s najmanje jednom izloženosti lijeku ADVATE, a prijavljeno je ukupno 93 nuspojava. Nuspojave koje su se najčešće javile bile su stvaranje neutralizirajućih antitijela na faktor VIII (inhibitora), glavobolja i vrućica.

Preosjetljivost ili alergijske reakcije (koje mogu uključivati angioedem, žarenje i probadanje na mjestu infuzije, zimicu, crvenilo praćeno osjećajem vrućine, generaliziranu urtikariju, glavobolju, koprivnjaču, hipotenziju, letargiju, mučninu, nemir, tahikardiju, stezanje u prsima, trnce, povraćanje, piskanje) uočene su rijetko, no u nekim slučajevima mogu napredovati do teške anafilaksije (uključujući šok).

Može se opaziti stvaranje antitijela na proteine miša i/ili hrčka s povezanim reakcijama preosjetljivosti.

U bolesnika s hemofilijom A mogu se razviti neutralizirajuća antitijela (inhibitori) na faktor VIII. Ako se pojave takvi inhibitori, nastalo stanje se manifestira kao nedovoljan klinički odgovor. U takvim slučajevima se preporučuje kontaktirati specijalizirani centar za hemofiliju.

Tablični sažetak nuspojava

Sljedeća tablica 2 prikazuje učestalost nuspojava tijekom kliničkih ispitivanja i tijekom spontanih prijava. Tablica je u skladu s klasifikacijom organskih sustava prema MedDRA (SOC i razina preporučenog pojma).

Nuspojave su prikazane prema sljedećim kategorijama učestalosti: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000) te nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake kategorije učestalosti, nuspojave su poredane prema padajućem nizu ozbiljnosti.

Tablica 2 Učestalost nuspojava na lijek tijekom kliničkih ispitivanja i spontanih prijava

 

 

 

MedDRA – klasifikacije organskih

Nuspojava

Učestalosta

sustava

 

 

Infekcije i infestacije

gripa

manje često

 

laringitis

manje često

Poremećaji krvi i limfnog sustava

inhibicija faktora VIIIc

često

 

limfangitis

manje često

Poremećaji imunološkog sustava

anafilaktička reakcija

nepoznato

 

preosjetljivostc

nepoznato

Poremećaji živčanog sustava

glavobolja

često

 

omaglica

manje često

 

oštećenje pamćenja

manje često

 

nesvjestica

manje često

 

tremor

manje često

 

migrena

manje često

 

dizgeuzija

manje često

Poremećaji oka

upala oka

manje često

Srčani poremećaji

palpitacije

manje često

Krvožilni poremećaji

hematom

manje često

 

navala vrućine

manje često

 

bljedoća

manje često

Poremećaji dišnog sustava, prsišta

dispneja

manje često

i sredoprsja

 

 

Poremećaji probavnog sustava

proljev

manje često

 

bol u gornjem abdomenu

manje često

 

mučnina

manje često

 

povraćanje

manje često

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

svrbež

manje često

 

osip

manje često

 

hiperhidroza

manje često

 

urtikarija

manje često

Opći poremećaji i reakcije na mjestu

pireksija

često

primjene

periferni edem

manje često

 

bol u prsnom košu

manje često

 

nelagoda u prsima

manje često

 

zimica

manje često

 

neuobičajen osjećaj

manje često

 

hematom na mjestu punkcije žile

manje često

 

umor

nepoznato

 

reakcija na mjestu injekcije

nepoznato

 

malaksalost

nepoznato

Pretrage

porast broja monocita

manje često

 

snižena razina koagulacijskog faktora

manje često

 

VIIIb

 

 

snižen hematokrit

manje često

 

abnormalni rezultati laboratorijskih

manje često

 

ispitivanja

 

Tablica 2 Učestalost nuspojava na lijek tijekom kliničkih ispitivanja i spontanih prijava

MedDRA – klasifikacije organskih

Nuspojava

Učestalosta

sustava

 

 

Ozljede, trovanja i proceduralne

komplikacije nakon zahvata

manje često

komplikacije

krvarenje nakon zahvata

manje često

 

reakcija na mjestu zahvata

manje često

a)Izračunato temeljem ukupnog broja bolesnika koji su primali ADVATE (418).

b)Neočekivano sniženje razine koagulacijskog faktora VIII pojavilo se u jednog bolesnika tijekom kontinuirane infuzije lijeka ADVATE nakon kirurškog zahvata (tijekom 10-14 dana nakon kirurškog zahvata). Tijekom cijelog tog vremena održavala se hemostaza te su se do 15. dana nakon kirurškog zahvata razine faktora VIII u plazmi i klirens vratili u normalne vrijednosti. Ispitivanja na inhibitor faktora VIII bila su negativna nakon završetka kontinuirane infuzije kao i po završetku studije.

c)Nuspojava na lijek objašnjena u nastavku.

Opis izabranih nuspojava Razvoj inhibitora

Zabilježen je razvoj inhibitora u prethodno liječenih bolesnika (PTPs - previously treated patients) i u prethodno neliječenih bolesnika (PUPs - previously untreated patients). Za detalje vidjeti

dio 5.1 (Farmakološka svojstva) i 4.4 (Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi).

Nuspojave na lijek specifične za ostatne tvari iz proizvodnog postupka

Kod ispitivanja razvoja antitijela na proteine jajnih stanica kineskog hrčka (CHO), od 229 liječenih bolesnika, u 3 je uočen trend povišenja titra, što je bilo statistički značajno, u 4 bolesnika povišenje se održalo ili su vrhovi titra bili prolazni, a u jednog bolesnika opaženo je i jedno i drugo ali bez kliničkih simptoma. Od 229 bolesnika u kojih su se ispitivala antitijela protiv mišjih IgG, u 10 bolesnika uočen je trend povišenja titra, što je bilo statistički značajno, u 2 bolesnika povišenje se održalo ili su vrhovi titra bili prolazni, a u jednog bolesnika opaženo je i jedno i drugo. Četvero od tih bolesnika je nakon ponovljenih izlaganja lijeku prijavilo izolirane slučajeve urtikarije, svrbeža, osipa te lagano povišenje broja eozinofila.

Preosjetljivost

Zabilježene su sljedeće reakcije preosjetljivosti alergijskog tipa, uključujući anafilaksiju: omaglica, parestezije, osip, crvenilo praćeno osjećajem vrućine, naticanje lica, urtikarija i svrbež.

Pedijatrijska populacija

Osim razvijanja inhibitora u prethodno neliječenih pedijatrijskih bolesnika (PUPs – previously untreated paediatric patients) i komplikacija vezanih za kateter, tijekom kliničkih ispitivanja nisu uočene nikakve razlike u nuspojavama vezanim za dob.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Nisu prijavljeni simptomi predoziranja s rekombinantnim koagulacijskim faktorom VIII.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antihemoragici, koagulacijski faktor krvi VIII. ATK oznaka: B02BD02.

Kompleks faktor VIII/von Willebrandov faktor sastoji se od dvije molekule (faktora VIII i von Willebrandovog faktora) koje imaju različite fiziološke funkcije. ADVATE sadrži rekombinantni koagulacijski faktor VIII (oktokog alfa), glikoprotein koji je biološki jednak glikoproteinu faktora VIII koji se nalazi u ljudskoj plazmi.

Oktokog alfa je glikoprotein koji se sastoji od 2332 aminokiseline s približnom molekularnom masom od 280 kD. Nakon infuzije bolesniku s hemofilijom, oktokog alfa se veže na endogeni von Willebrandov faktor u krvnoj cirkulaciji bolesnika. Aktivirani faktor VIII djeluje kao kofaktor za aktivirani faktor IX, čime se pospješuje pretvorba faktora X u aktivirani faktor X. Aktivirani faktor X pretvara protrombin u trombin. Trombin potom pretvara fibrinogen u fibrin što dovodi do stvaranja krvnog ugruška. Hemofilija A je spolno vezani nasljedni poremećaj koagulacije krvi zbog smanjene aktivnosti faktora VIII. Posljedice su obilno krvarenje u zglobove, mišiće ili unutarnje organe, koje mogu nastati spontano ili nakon ozljede ili kirurškog zahvata. Nadomjesnom terapijom, razine faktora VIII u plazmi se povećavaju, što privremeno ispravlja nedostatak faktora VIII te smanjuje sklonost krvarenju.

Razvoj inhibitora

Imunogenost lijeka ADVATE ispitivala se u prethodno liječenih bolesnika. Tijekom kliničkih ispitivanja lijeka ADVATE u 233 djece i odraslih bolesnika [djeca (0 –16 godina) i odrasli bolesnici (preko 16 godina života)] s dijagnozom teške hemofilije A (faktor VIII < 1%) i koji su prethodno bili izloženi koncentratima faktora VIII ≥ 150 dana kod odraslih i starije djece te ≥ 50 dana kod djece

< 6 godina života, u jednog bolesnika su se nakon 26 dana liječenja lijekom ADVATE razvili inhibitori u niskom titru (2,4 BU prema modificiranom Bethesda testu). Ponovljena ispitivanja na inhibitore koja su provedena na bolesniku nakon što je bio isključen iz studije bila su negativna.

U svim ispitivanjima, medijan izloženosti lijeku ADVATE bio je 97,0 dana izloženosti po ispitaniku (raspon od 1 do 709) u prethodno liječenih bolesnika. Ukupna incidencija svih razvoja inhibitora faktora VIII (nizak ili visok) bila je 0,4% (1 od 233).

U dovršenom nekontroliranom ispitivanju 060103, 16 od 45 (35,6%) prethodno neliječenih bolesnika s teškom hemofilijom A (FVIII < 1%) i najmanje 25 dana izloženosti faktoru VIII razvilo je inhibitore FVIII: 7 (15,6%) ispitanika razvilo je inhibitore u visokom titru, a 9 (20%) ispitanika razvilo je inhibitore u niskom titru, od kojih je 1 također klasificiran kao prolazni inhibitor.

Faktori rizika povezani uz razvoj inhibitora u tom ispitivanju uključivali su ispitanike koji nisu bijele rase, s inhibitorima u obiteljskoj anamnezi i intenzivno liječeni visokim dozama unutar prvih 20 dana izloženosti. U 20 ispitanika koji nisu imali nijedan od navedenih faktora rizika nije bilo razvoja inhibitora.

Prikupljeni su podaci o liječenju metodom imunotolerancije (ITI – Immune Tolerance Induction) u bolesnika s inhibitorima. U okviru podstudije u PUP studiji 060103, zabilježeno je liječenje metodom imunotolerancije u 11 prethodno neliječenih pedijatrijskih bolesnika. Za 30 bolesnika

liječenih metodom imunotolerancije (studija 060703), proveden je retrospektivni pregled evidencije, a trenutno je u tijeku prikupljanje podataka registra.

U studiji 060201, dvije sheme dugotrajnog profilaktičnog liječenja uspoređene su u 53 prethodno liječenih bolesnika: individualiziran režim doziranja na temelju farmakokinetike (u rasponu

od 20 do 80 IU faktora VIII po kg tjelesne težine u razmacima od 72 ± 6 sati, n=23) sa standardnim profilaktičnim režimom doziranja (20 do 40 IU/kg svakih 48 ± 6 sati, n=30). Režim doziranja na temelju farmakokinetike (prema posebnoj formuli) bio je usmjeren održavanju najniže vrijednosti faktora VIII na razinama ≥ 1% u razdoblju od 72 sati između doza. Podaci iz navedene studije pokazuju da su dva profilaktična režima doziranja usporediva što se tiče smanjenja stope krvarenja.

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka ADVATE

u svim podskupinama pedijatrijske populacije s hemofilijom A (urođeni nedostatak faktora VIII) kod "liječenja metodom imunotolerancije (ITI-Immune Tolerance Induction) u bolesnika s hemofilijom A (urođeni nedostatak faktora VIII) koji su razvili inhibitore na faktor VIII" te kod "liječenja i profilaksi krvarenja u bolesnika s hemofilijom A (urođeni nedostatak faktora VIII)". (za informacije

o pedijatrijskoj primjeni vidjeti dio 4.2).

5.2Farmakokinetička svojstva

Sva farmakokinetička ispitivanja lijeka ADVATE bila su provedena na prethodno liječenim bolesnicima s teškom do srednje teškom hemofilijom A (početna vrijednost faktora VIII ≤ 2%). Analiza uzoraka plazme provedena je u središnjem laboratoriju korištenjem jednostupanjskog ispitivanja zgrušavanja.

Ukupno 195 ispitanika s teškom hemofilijom A (početna vrijednost faktora VIII <1%) dalo je farmakokinetičke parametre koji su uključeni u niz farmakokinetičkih analiza prema planu ispitivanja. Kategorije navedenih analiza za dojenčad (u dobi od 1 mjeseca do <2 godine), djecu (u dobi od 2 do <5 godina), stariju djecu (u dobi od 5 do <12 godina), adolescente (u dobi od 12 do <18 godina)

i odrasle (u dobi od 18 godina i starije) korištene su za sažimanje farmakokinetičkih parametara, a dob je definirana kao dob u trenutku farmakokinetičke infuzije.

Tablica 3 Sažetak farmakokinetičkih parametara lijeka ADVATE po dobnim skupinama bolesnika s teškom hemofilijom A (početna vrijednost faktora VIII < 1%)

Parametar

Dojenčad

Djeca

Starija djeca

Adolescenti

Odrasli

(srednja

(n=5)

(n=30)

(n=18)

(n=33)

(n=109)

vrijednost ±

 

 

 

 

 

standardna

 

 

 

 

 

devijacija)

 

 

 

 

 

Ukupni AUC

1362,1 ± 311,8

1180,0 ± 432,7

1506,6 ± 530,0

1317,1 ± 438,6

1538,5 ± 519,1

(IU*h/dl)

 

 

 

 

 

Prilagođeni

2,2 ± 0,6

1,8 ± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

prirast po

 

 

 

 

 

jedinici doze

 

 

 

 

 

pri Cmax

 

 

 

 

 

(IU/dl po

 

 

 

 

 

IU/kg)a

 

 

 

 

 

Poluvijek (h)

9,0 ± 1,5

9,6 ± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

Maksimalna

110,5 ± 30,2

90,8 ± 19,1

100,5 ± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

koncentracija

 

 

 

 

 

u plazmi

 

 

 

 

 

nakon infuzije

 

 

 

 

 

(IU/dl)

 

 

 

 

 

Srednje

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

vrijeme

 

 

 

 

 

zadržavanja

 

 

 

 

 

(h)

 

 

 

 

 

Volumen

0,4 ± 0,1

0,5 ± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

distribucije

 

 

 

 

 

u stanju

 

 

 

 

 

dinamičke

 

 

 

 

 

ravnoteže

 

 

 

 

 

(dl/kg)

 

 

 

 

 

Tablica 3 Sažetak farmakokinetičkih parametara lijeka ADVATE po dobnim skupinama bolesnika s teškom hemofilijom A (početna vrijednost faktora VIII < 1%)

Parametar

Dojenčad

Djeca

Starija djeca

Adolescenti

Odrasli

(srednja

(n=5)

(n=30)

(n=18)

(n=33)

(n=109)

vrijednost ±

 

 

 

 

 

standardna

 

 

 

 

 

devijacija)

 

 

 

 

 

Klirens

3,9 ± 0,9

4,8 ± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

(ml/kg*h)

 

 

 

 

 

a)Izračunato kao (Cmax - početna vrijednost faktora VIII) podijeljeno s dozom u IU/kg, gdje je Cmax maksimalna izmjerena vrijednost faktora VIII nakon infuzije.

Sigurnost i hemostatska djelotvornost lijeka ADVATE u pedijatrijskoj populaciji slične su kao

u odraslih bolesnika. Prilagođena vrijednost povrata i poluvijek (t½) bili su za približno 20% manje u mlađe djece (mlađe od 6 godina života) u odnosu na odrasle bolesnike, što je za očekivati s obzirom na poznatu činjenicu da je volumen plazme po kilogramu tjelesne težine veći u mlađih bolesnika.

Farmakokinetički podaci za ADVATE u bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni, trenutno nisu dostupni.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, akutne toksičnosti, toksičnosti ponovljenih doza, lokalne toksičnosti i genotoksičnosti.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Prašak manitol natrijev klorid histidin trehaloza kalcijev klorid trometamol polisorbat 80

glutation (reducirani)

Otapalo

sterilizirana voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima ili otapalima.

6.3Rok valjanosti

2 godine.

S mikrobiološkog stajališta, lijek je potrebno primijeniti odmah nakon rekonstitucije. Međutim, kemijska i fizikalna stabilnost tijekom primjene dokazana je tijekom 3 sata na temperaturi od 25 °C.

Unutar roka valjanosti, lijek se može čuvati na sobnoj temperaturi (do 25 °C) u jednom razdoblju ne duljem od 6 mjeseci. Na kutiju lijeka potrebno je zabilježiti kraj šestomjesečnog čuvanja lijeka na sobnoj temperaturi. Nakon čuvanja na sobnoj temperaturi, lijek se ne smije vratiti u hladnjak.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.

ADVATE s uređajem BAXJECT II: Bočicu lijeka čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

ADVATE u sustavu BAXJECT III: Hermetički zatvoreni blister čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Bočica s praškom i bočica s 5 ml otapala su od stakla tipa I i zatvorene su čepovima od klorobutilne gume. Lijek dolazi u jednoj od sljedećih konfiguracija:

-ADVATE s uređajem BAXJECT II: Jedno pakiranje sastoji se od bočice s praškom, bočice s 5 ml otapala i uređaja za rekonstituciju (BAXJECT II).

-ADVATE u sustavu BAXJECT III: Jedno pakiranje sastoji se od sustava BAXJECT III spremnog za uporabu, u hermetički zatvorenom blisteru (bočica s praškom i bočica s 5 ml otapala već su pričvršćene na sustav za rekonstituciju).

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Nakon rekonstitucije lijeka, ADVATE se treba primijeniti intravenski.

Rekonstituiranu otopinu treba vizualno pregledati na prisutnost vidljivih čestica i/ili promjenu boje. Otopina nakon rekonstitucije treba biti bistra, bezbojna i bez vidljivih čestica.

Nemojte koristiti otopine koje su mutne ili imaju naslage.

-Za primjenu lijeka koristiti luer-lock štrcaljku.

-Primijeniti lijek u roku od tri sata od rekonstitucije otopine.

-Nakon rekonstitucije, lijek se ne smije vratiti u hladnjak.

-Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

Rekonstitucija pomoću uređaja BAXJECT II

-Za rekonstituciju koristiti samo steriliziranu vodu za injekcije i uređaj za rekonstituciju koji se nalaze u pakiranju lijeka.

-Ne upotrebljavati ako su uređaj BAXJECT II, njegov sterilni zaštitni sustav ili pakiranje oštećeni ili pokazuju bilo koji znak dotrajalosti.

-Treba koristiti aseptičku tehniku

1.Ako se lijek još uvijek čuva u hladnjaku, izvadite bočice s ADVATE praškom i otapalom iz hladnjaka i ostavite ih da se zagriju na sobnu temperaturu (između 15 °C i 25 °C).

2.Ruke temeljito operite sapunom i toplom vodom.

3.Uklonite zatvarače s bočica u kojima su prašak i otapalo.

4.Očistite čepove koristeći vate natopljene alkoholom. Stavite bočice na ravnu i čistu površinu.

5.Otvorite papirnati pokrov s pakiranja uređaja BAXJECT II, pazeći da pri tome ne dodirnete unutrašnjost (slika a). Ne vadite uređaj iz pakiranja. Ne upotrebljavati ako su uređaj BAXJECT II, njegov sterilni zaštitni sustav ili pakiranje oštećeni ili pokazuju bilo koji znak dotrajalosti.

6.Okrenite pakiranje te ubodite prozirni plastični šiljak kroz čep bočice s otapalom. Primite pakiranje na njegovim rubovima te ga skinite s uređaja BAXJECT II (slika b). Ne uklanjajte plavi zatvarač s uređaja BAXJECT II.

7.Za rekonstituciju se smiju koristiti samo sterilizirana voda za injekcije i uređaj za rekonstituciju priloženi u pakiranju. Bočicu s otapalom, na koju je pričvršćen uređaj BAXJECT II, okrenite naopako tako da bočica s otapalom bude iznad uređaja. Ubodite bijeli plastični šiljak kroz čep bočice s praškom ADVATE. Otapalo će zbog vakuma prijeći u bočicu s praškom ADVATE (slika c).

8.Nježno okrećite bočicu dok se sav prašak ne otopi. Pobrinite se da se prašak ADVATE potpuno otopi, jer nepotpuno rekonstituirana otopina neće moći proći kroz filtar uređaja. Prašak se brzo otapa (obično za manje od 1 minute). Otopina nakon rekonstitucije treba biti bistra, bezbojna

i bez vidljivih čestica.

Slika a

Slika b

Slika c

Rekonstitucija pomoću sustava BAXJECT III

-Ne upotrebljavajte ako pokrov na blisteru nije u potpunosti zatvoren.

1.Ako se lijek i dalje čuva u hladnjaku, izvadite hermetički zatvoreni blister (sadrži bočicu s praškom i bočicu s otapalom već pričvršćene na sustav za rekonstituciju) iz hladnjaka i pričekajte da postigne sobnu temperaturu (između 15 °C i 25 °C).

2.Temeljito operite ruke koristeći sapun i toplu vodu.

3.Otvorite pakiranje lijeka ADVATE tako da odlijepite pokrov. Izvadite sustav BAXJECT III iz blistera.

4.Postavite ADVATE na ravnu površinu s bočicom otapala na vrhu (slika 1). Bočica s otapalom ima plavu traku. Ne uklanjajte plavi zatvarač dok ne dobijete upute u kasnijem koraku.

5.Jednom rukom držite ADVATE u sustavu BAXJECT III, drugom rukom čvrsto pritisnite bočicu otapala prema dolje sve dok u potpunosti ne potisnete sustav i dok otapalo ne teče u bočicu s lijekom ADVATE (slika 2). Ne nagibajte sustav sve do završetka prijenosa.

6.Provjerite da je prijenos otapala potpun. Nježno okrećite bočicu dok se sav materijal ne otopi. Budite sigurni da je prašak ADVATE u potpunosti otopljen, inače sva rekonstituirana otopina neće proći kroz filtar uređaja. Lijek se brzo otapa (obično za manje od 1 minute). Nakon rekonstitucije, otopina treba biti bistra, bezbojna i bez vidljivih čestica.

Slika 1

Slika 2

Slika 3

Primjena

Treba koristiti aseptičku tehniku

Lijekove za parenteralnu primjenu treba prije primjene pregledati na prisutnost vidljivih čestica, kad god to omogućavaju vrsta otopine i spremnika. Smije se upotrijebiti samo bistra i bezbojna otopina.

1.Uklonite plavi zatvarač s uređaja BAXJECT II / sustava BAXJECT III. Ne smijete uvući zrak u štrcaljku. Spojite štrcaljku na uređaj BAXJECT II / sustav BAXJECT III.

2.Preokrenite sustav (tako da bočica s rekonstituiranom otopinom bude na vrhu). Uvucite rekonstituiranu otopinu u štrcaljku polagano izvlačeći klip.

3.Odvojite štrcaljku.

4.Stavite leptir iglu na štrcaljku. Injicirajte intravenski. Otopinu treba primijeniti polagano, brzinom koja je ugodna bolesniku i ne većom od 10 ml po minuti. Prije i za vrijeme primjene lijeka ADVATE treba izmjeriti brzinu pulsa. Ako dođe do značajnijeg povećanja pulsa, smanjenjem brzine primjene ili privremenim prekidom injiciranja simptomi obično brzo nestaju (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Baxter AG

Industriestrasse 67

A-1221 Beč

Austrija

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/03/271/001

EU/1/03/271/011

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 2. ožujka 2004.

Datum posljednje obnove: 2. ožujka 2014.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu/.

1. NAZIV LIJEKA

ADVATE 500 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna bočica nominalno sadrži 500 IU ljudskog koagulacijskog faktora VIII (rDNK), oktokoga alfa. ADVATE sadrži približno 100 IU po ml ljudskog koagulacijskog faktora VIII (rDNK), oktokoga alfa nakon rekonstitucije.

Potentnost (međunarodne jedinice) se određuje korištenjem kromogenog ispitivanja Europske farmakopeje. Specifična aktivnost lijeka ADVATE iznosi približno 4000-10 000 IU/mg proteina. Oktokog alfa (ljudski koagulacijski faktor VIII (rDNK)) je pročišćeni protein koji

ima 2332 aminokiselina. Proizveden je tehnologijom rekombinantne DNK u stanicama jajnika kineskog hrčka (CHO – Chinese hamster ovary). Proizveden je bez dodavanja bilo kakvih (egzogenih) proteina ljudskog ili životinjskog podrijetla tijekom postupka kultiviranja stanica, pročišćavanja ili konačne formulacije.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom: 0,45 mmol natrija (10 mg) po bočici.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak i otapalo za otopinu za injekciju

Prašak: bijeli do gotovo bijeli rastresiti prašak.

Otapalo: bistra i bezbojna otopina.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Liječenje i profilaksa krvarenja u bolesnika s hemofilijom A (urođeni nedostatak faktora VIII). ADVATE je indiciran u svim dobnim skupinama.

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje se mora započeti uz nadzor liječnika s iskustvom u liječenju hemofilije te uz neposrednu dostupnost sustava za reanimaciju u slučaju anafilaksije.

Doziranje

Doziranje i trajanje nadomjesne terapije ovise o težini nedostatka faktora VIII, mjestu te opsegu krvarenja kao i o kliničkom stanju bolesnika.

Broj jedinica faktora VIII izražava se u međunarodnim jedinicama (IU), koje su u skladu s važećim SZO standardom za preparate faktora VIII. Aktivnost faktora VIII u plazmi izražava se ili u postotku (u odnosu na normalnu ljudsku plazmu) ili u IU (u odnosu na međunarodni standard za faktor VIII u plazmi).

Jedna međunarodna jedinica (IU) aktivnosti faktora VIII jednaka je količini faktora VIII u jednom ml normalne ljudske plazme.

Liječenje kada se pojavi krvarenje

Izračun potrebne doze faktora VIII temelji se na empirijskim saznanjima da 1 IU faktora VIII po kg tjelesne težine povećava aktivnost faktora VIII u plazmi za 2 IU/dl. Potrebna doza se određuje korištenjem sljedeće formule:

Potrebne jedinice (IU) = tjelesna težina (kg) x željeni porast faktora VIII (%) x 0,5

U primjerima niže navedenih krvarenja, aktivnost faktora VIII ne smije pasti ispod navedene razine aktivnosti u plazmi (izraženo kao % od normalne ili IU/dl) u odgovarajućem vremenskom razdoblju. Sljedeća tablica 1 može koristiti kao vodič za doziranje kod krvarenja i u kirurgiji:

Tablica 1 Vodič za doziranje kod krvarenja i u kirurgiji

Stupanj krvarenja/vrsta

Potrebna razina

Učestalost doziranja (sati)/trajanje

kirurškog zahvata

faktora VIII (% ili IU/dl)

terapije (dani)

Krvarenje

 

 

Rano krvarenje

20 – 40

Injekcije ponavljati svakih 12 do 24 sata

u zglobove, mišićno

 

(8 do 24 sata u bolesnika mlađih

krvarenje ili krvarenje

 

od 6 godina života) tijekom

u usnoj šupljini.

 

najmanje 1 dana, sve dok se krvarenje,

 

 

na koje ukazuje bol, ne zaustavi ili ne

 

 

dođe do zacjeljenja.

Jače krvarenje

30 – 60

Injekcije ponavljati svakih 12 do 24 sata

u zglobove, mišićno

 

(8 do 24 sata u bolesnika mlađih

krvarenje ili hematom.

 

od 6 godina života) tijekom 3 – 4 dana ili

 

 

više, sve do prestanka boli i akutne

 

 

onesposobljenosti.

Krvarenja opasna po

60 – 100

Injekcije ponavljati svakih 8 do 24 sata

život.

 

(6 do 12 sati u bolesnika mlađih

 

 

od 6 godina života) sve do otklanjanja

 

 

životne opasnosti.

Kirurški zahvati

 

 

Manji

30 – 60

Svaka 24 sata (12 do 24 sata u bolesnika

Uključujući vađenje zuba.

 

mlađih od 6 godina života), tijekom

 

 

najmanje 1 dana, sve do zacjeljenja rane.

Veći

80 – 100

Injekcije ponavljati svakih 8 do 24 sata

 

(prije i nakon operacije)

(6 do 24 sata u bolesnika mlađih

 

 

od 6 godina života) sve do zacjeljenja

 

 

rane, a nakon toga nastaviti liječenje

 

 

tijekom najmanje 7 narednih dana kako bi

 

 

se održala aktivnost faktora VIII

 

 

između 30% i 60% (IU/dl).

Dozu i učestalost primjene potrebno je prilagoditi kliničkom odgovoru svakog bolesnika ponaosob. U određenim uvjetima (npr. kod prisutnosti niskog titra inhibitora) može biti potrebno primijeniti

i doze veće od onih izračunatih korištenjem formule.

Tijekom ciklusa liječenja, savjetuje se redovito određivanje razine faktora VIII u plazmi, kako bi se mogla prilagoditi doza i učestalost ponavljanja injekcija. Osobito kod većih kirurških zahvata, nadomjesna terapija se mora pomno nadgledati određivanjem aktivnosti faktora VIII u plazmi.

Bolesnici mogu različito reagirati na faktor VIII, postizanjem različitih vrijednosti povrata in vivo i pokazujući različite poluvijeke.

Profilaksa

Za dugotrajnu profilaksu krvarenja u bolesnika s teškom hemofilijom A, uobičajene doze su 20 do 40 IU faktora VIII po kg tjelesne težine u razmacima od 2 do 3 dana.

Pedijatrijska populacija

Doziranje kod liječenja kada se pojavi krvarenje u pedijatrijskih bolesnika (od 0 do 18 godina) ne razlikuje se od odraslih bolesnika. U bolesnika mlađih od 6 godina života, preporučuju se doze od 20 do 50 IU faktora VIII po kg tjelesne težine 3 do 4 puta tjedno kao preventivna terapija.

Način primjene

ADVATE treba primijeniti intravenskim putem. U slučaju da lijek primjenjuje osoba koja nije zdravstveni djelatnik, ona mora biti odgovarajuće osposobljena za to.

Brzinu primjene treba odrediti prema stupnju ugode bolesnika, a ona ne smije biti veća od 10 ml/min.

Otopina je nakon rekonstitucije bistra, bezbojna, bez vidljivih čestica i pH otopine iznosi između 6,7 i 7,3.

Za uputu o rekonstituciji lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1 ili proteine miša ili hrčka.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Preosjetljivost

Pri primjeni lijeka ADVATE zabilježene su reakcije preosjetljivosti alergijskog tipa, uključujući anafilaksiju. Ovaj lijek sadrži proteine miša i hrčka u tragovima. Bolesnike je potrebno upozoriti da u slučaju pojave simptoma preosjetljivosti odmah prestanu uzimati ovaj lijek te da se bez odgode obrate liječniku. Bolesnike treba upoznati s ranim znacima reakcija preosjetljivosti kao što su koprivnjača, generalizirana urtikarija, stezanje u prsima, piskanje, hipotenzija i anafilaksija.

U slučaju šoka, potrebno je primijeniti uobičajene medicinske mjere za liječenje takvog stanja.

Inhibitori

Stvaranje neutralizirajućih antitijela (inhibitora) protiv faktora VIII poznata je komplikacija u liječenju osoba s hemofilijom A. Ti inhibitori su obično IgG imunoglobulini koji djeluju protiv prokoagulantne aktivnosti faktora VIII, a njihova količina se određuje u Bethesda jedinicama (BU) po ml plazme korištenjem modificiranog testa. U bolesnika u kojih su se razvili inhibitori faktora VIII, nastalo stanje se može manifestirati kao nedovoljan klinički odgovor. U takvim slučajevima se preporučuje kontaktirati specijalizirani centar za hemofiliju. Rizik od razvijanja inhibitora povezan je sa stupnjem izlaganja faktoru VIII, najveći je unutar prvih 20 dana izloženosti, te s ostalim genetskim čimbenicima i čimbenicima okoliša. Inhibitori se rijetko mogu razviti nakon prvih 100 dana izlaganja.

Uočeni su primjeri ponovne pojave inhibitora (nizak titar) kod prijelaza s jednog lijeka s faktorom VIII na drugi u bolesnika koji su prethodno bili liječeni duže od 100 dana te koji su u prethodnoj povijesti bolesti imali razvoj inhibitora. Stoga se preporučuje pozorno pratiti sve bolesnike na pojavu inhibitora nakon svakog prijelaza s jednog lijeka na drugi.

Općenito, sve bolesnike liječene koagulacijskim faktorom VIII treba pozorno pratiti na razvoj inhibitora odgovarajućim kliničkim pregledima i laboratorijskim testovima. Ako nije postignuta neophodna razina aktivnosti faktora VIII u plazmi ili ako krvarenje nije moguće staviti pod kontrolu nakon davanja prikladne doze, potrebno je napraviti ispitivanje na prisutnost inhibitora faktora VIII. U bolesnika s visokim razinama inhibitora, nadomjesna terapija faktorom VIII može biti neučinkovita

te je potrebno razmotriti druge terapijske opcije. Liječenje takvih bolesnika smiju voditi samo liječnici s iskustvom liječenja bolesnika s hemofilijom i inhibitorima faktora VIII.

Komplikacije u liječenju vezane za kateter

Ako je neophodan centralni venski kateter (CVK), treba uzeti u obzir komplikacije vezane uz centralni venski kateter koje uključuju lokalnu infekciju, bakterijemiju i trombozu na mjestu katetera.

Napomena za pomoćne tvari

Nakon rekonstitucije, ovaj lijek sadrži 0,45 mmol natrija (10 mg) po bočici. O tome treba voditi računa u bolesnika s ograničenjem unosa natrija.

Strogo se preporučuje da se svaki put kada se bolesniku primijeni ADVATE zabilježi naziv i broj serije lijeka kako bi se vodila evidencija o primijenjenom serijskom broju lijeka svakom bolesniku.

Pedijatrijska populacija

Navedena upozorenja i mjere opreza isti su u odraslih kao i za djecu.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

S lijekom ADVATE nisu provedena ispitivanja interakcija.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Nisu provođena ispitivanja utjecaja faktora VIII na reprodukciju životinja. Zbog rijetke pojave hemofilije A u žena, ne postoje iskustva s primjenom faktora VIII tijekom trudnoće i dojenja. Stoga se faktor VIII smije primjenjivati tijekom trudnoće i dojenja samo ako je to jasno indicirano.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

ADVATE ne utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila lijeka

Klinička ispitivanja lijeka ADVATE uključivala su 418 ispitanika s najmanje jednom izloženosti lijeku ADVATE, a prijavljeno je ukupno 93 nuspojava. Nuspojave koje su se najčešće javile bile su stvaranje neutralizirajućih antitijela na faktor VIII (inhibitora), glavobolja i vrućica.

Preosjetljivost ili alergijske reakcije (koje mogu uključivati angioedem, žarenje i probadanje na mjestu infuzije, zimicu, crvenilo praćeno osjećajem vrućine, generaliziranu urtikariju, glavobolju, koprivnjaču, hipotenziju, letargiju, mučninu, nemir, tahikardiju, stezanje u prsima, trnce, povraćanje, piskanje) uočene su rijetko, no u nekim slučajevima mogu napredovati do teške anafilaksije (uključujući šok).

Može se opaziti stvaranje antitijela na proteine miša i/ili hrčka s povezanim reakcijama preosjetljivosti.

U bolesnika s hemofilijom A mogu se razviti neutralizirajuća antitijela (inhibitori) na faktor VIII. Ako se pojave takvi inhibitori, nastalo stanje se manifestira kao nedovoljan klinički odgovor. U takvim slučajevima se preporučuje kontaktirati specijalizirani centar za hemofiliju.

Tablični sažetak nuspojava

Sljedeća tablica 2 prikazuje učestalost nuspojava tijekom kliničkih ispitivanja i tijekom spontanih prijava. Tablica je u skladu s klasifikacijom organskih sustava prema MedDRA (SOC i razina preporučenog pojma).

Nuspojave su prikazane prema sljedećim kategorijama učestalosti: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000) te nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake kategorije učestalosti, nuspojave su poredane prema padajućem nizu ozbiljnosti.

Tablica 2 Učestalost nuspojava na lijek tijekom kliničkih ispitivanja i spontanih prijava

 

 

 

MedDRA – klasifikacije organskih

Nuspojava

Učestalosta

sustava

 

 

Infekcije i infestacije

gripa

manje često

 

laringitis

manje često

Poremećaji krvi i limfnog sustava

inhibicija faktora VIIIc

često

 

limfangitis

manje često

Poremećaji imunološkog sustava

anafilaktička reakcija

nepoznato

 

preosjetljivostc

nepoznato

Poremećaji živčanog sustava

glavobolja

često

 

omaglica

manje često

 

oštećenje pamćenja

manje često

 

nesvjestica

manje često

 

tremor

manje često

 

migrena

manje često

 

dizgeuzija

manje često

Poremećaji oka

upala oka

manje često

Srčani poremećaji

palpitacije

manje često

Krvožilni poremećaji

hematom

manje često

 

navala vrućine

manje često

 

bljedoća

manje često

Poremećaji dišnog sustava, prsišta

dispneja

manje često

i sredoprsja

 

 

Poremećaji probavnog sustava

proljev

manje često

 

bol u gornjem abdomenu

manje često

 

mučnina

manje često

 

povraćanje

manje često

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

svrbež

manje često

 

osip

manje često

 

hiperhidroza

manje često

 

urtikarija

manje često

Opći poremećaji i reakcije na mjestu

pireksija

često

primjene

periferni edem

manje često

 

bol u prsnom košu

manje često

 

nelagoda u prsima

manje često

 

zimica

manje često

 

neuobičajen osjećaj

manje često

 

hematom na mjestu punkcije žile

manje često

 

umor

nepoznato

 

reakcija na mjestu injekcije

nepoznato

 

malaksalost

nepoznato

Pretrage

porast broja monocita

manje često

 

snižena razina koagulacijskog faktora

manje često

 

VIIIb

 

 

snižen hematokrit

manje često

 

abnormalni rezultati laboratorijskih

manje često

 

ispitivanja

 

Tablica 2 Učestalost nuspojava na lijek tijekom kliničkih ispitivanja i spontanih prijava

MedDRA – klasifikacije organskih

Nuspojava

Učestalosta

sustava

 

 

Ozljede, trovanja i proceduralne

komplikacije nakon zahvata

manje često

komplikacije

krvarenje nakon zahvata

manje često

 

reakcija na mjestu zahvata

manje često

a)Izračunato temeljem ukupnog broja bolesnika koji su primali ADVATE (418).

b)Neočekivano sniženje razine koagulacijskog faktora VIII pojavilo se u jednog bolesnika tijekom kontinuirane infuzije lijeka ADVATE nakon kirurškog zahvata (tijekom 10-14 dana nakon kirurškog zahvata). Tijekom cijelog tog vremena održavala se hemostaza te su se do 15. dana nakon kirurškog zahvata razine faktora VIII u plazmi i klirens vratili u normalne vrijednosti. Ispitivanja na inhibitor faktora VIII bila su negativna nakon završetka kontinuirane infuzije kao i po završetku studije.

c)Nuspojava na lijek objašnjena u nastavku.

Opis izabranih nuspojava Razvoj inhibitora

Zabilježen je razvoj inhibitora u prethodno liječenih bolesnika (PTPs - previously treated patients) i u prethodno neliječenih bolesnika (PUPs - previously untreated patients). Za detalje vidjeti

dio 5.1 (Farmakološka svojstva) i 4.4 (Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi).

Nuspojave na lijek specifične za ostatne tvari iz proizvodnog postupka

Kod ispitivanja razvoja antitijela na proteine jajnih stanica kineskog hrčka (CHO), od 229 liječenih bolesnika, u 3 je uočen trend povišenja titra, što je bilo statistički značajno, u 4 bolesnika povišenje se održalo ili su vrhovi titra bili prolazni, a u jednog bolesnika opaženo je i jedno i drugo ali bez kliničkih simptoma. Od 229 bolesnika u kojih su se ispitivala antitijela protiv mišjih IgG, u 10 bolesnika uočen je trend povišenja titra, što je bilo statistički značajno, u 2 bolesnika povišenje se održalo ili su vrhovi titra bili prolazni, a u jednog bolesnika opaženo je i jedno i drugo. Četvero od tih bolesnika je nakon ponovljenih izlaganja lijeku prijavilo izolirane slučajeve urtikarije, svrbeža, osipa te lagano povišenje broja eozinofila.

Preosjetljivost

Zabilježene su sljedeće reakcije preosjetljivosti alergijskog tipa, uključujući anafilaksiju: omaglica, parestezije, osip, crvenilo praćeno osjećajem vrućine, naticanje lica, urtikarija i svrbež.

Pedijatrijska populacija

Osim razvijanja inhibitora u prethodno neliječenih pedijatrijskih bolesnika (PUPs – previously untreated paediatric patients) i komplikacija vezanih za kateter, tijekom kliničkih ispitivanja nisu uočene nikakve razlike u nuspojavama vezanim za dob.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Nisu prijavljeni simptomi predoziranja s rekombinantnim koagulacijskim faktorom VIII.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antihemoragici, koagulacijski faktor krvi VIII. ATK oznaka: B02BD02.

Kompleks faktor VIII/von Willebrandov faktor sastoji se od dvije molekule (faktora VIII i von Willebrandovog faktora) koje imaju različite fiziološke funkcije. ADVATE sadrži rekombinantni koagulacijski faktor VIII (oktokog alfa), glikoprotein koji je biološki jednak glikoproteinu faktora VIII koji se nalazi u ljudskoj plazmi.

Oktokog alfa je glikoprotein koji se sastoji od 2332 aminokiseline s približnom molekularnom masom od 280 kD. Nakon infuzije bolesniku s hemofilijom, oktokog alfa se veže na endogeni von Willebrandov faktor u krvnoj cirkulaciji bolesnika. Aktivirani faktor VIII djeluje kao kofaktor za aktivirani faktor IX, čime se pospješuje pretvorba faktora X u aktivirani faktor X. Aktivirani faktor X pretvara protrombin u trombin. Trombin potom pretvara fibrinogen u fibrin što dovodi do stvaranja krvnog ugruška. Hemofilija A je spolno vezani nasljedni poremećaj koagulacije krvi zbog smanjene aktivnosti faktora VIII. Posljedice su obilno krvarenje u zglobove, mišiće ili unutarnje organe, koje mogu nastati spontano ili nakon ozljede ili kirurškog zahvata. Nadomjesnom terapijom, razine faktora VIII u plazmi se povećavaju, što privremeno ispravlja nedostatak faktora VIII te smanjuje sklonost krvarenju.

Razvoj inhibitora

Imunogenost lijeka ADVATE ispitivala se u prethodno liječenih bolesnika. Tijekom kliničkih ispitivanja lijeka ADVATE u 233 djece i odraslih bolesnika [djeca (0 –16 godina) i odrasli bolesnici (preko 16 godina života)] s dijagnozom teške hemofilije A (faktor VIII < 1%) i koji su prethodno bili izloženi koncentratima faktora VIII ≥ 150 dana kod odraslih i starije djece te ≥ 50 dana kod djece

< 6 godina života, u jednog bolesnika su se nakon 26 dana liječenja lijekom ADVATE razvili inhibitori u niskom titru (2,4 BU prema modificiranom Bethesda testu). Ponovljena ispitivanja na inhibitore koja su provedena na bolesniku nakon što je bio isključen iz studije bila su negativna.

U svim ispitivanjima, medijan izloženosti lijeku ADVATE bio je 97,0 dana izloženosti po ispitaniku (raspon od 1 do 709) u prethodno liječenih bolesnika. Ukupna incidencija svih razvoja inhibitora faktora VIII (nizak ili visok) bila je 0,4% (1 od 233).

U dovršenom nekontroliranom ispitivanju 060103, 16 od 45 (35,6%) prethodno neliječenih bolesnika s teškom hemofilijom A (FVIII < 1%) i najmanje 25 dana izloženosti faktoru VIII razvilo je inhibitore FVIII: 7 (15,6%) ispitanika razvilo je inhibitore u visokom titru, a 9 (20%) ispitanika razvilo je inhibitore u niskom titru, od kojih je 1 također klasificiran kao prolazni inhibitor.

Faktori rizika povezani uz razvoj inhibitora u tom ispitivanju uključivali su ispitanike koji nisu bijele rase, s inhibitorima u obiteljskoj anamnezi i intenzivno liječeni visokim dozama unutar prvih 20 dana izloženosti. U 20 ispitanika koji nisu imali nijedan od navedenih faktora rizika nije bilo razvoja inhibitora.

Prikupljeni su podaci o liječenju metodom imunotolerancije (ITI – Immune Tolerance Induction) u bolesnika s inhibitorima. U okviru podstudije u PUP studiji 060103, zabilježeno je liječenje metodom imunotolerancije u 11 prethodno neliječenih pedijatrijskih bolesnika. Za 30 bolesnika

liječenih metodom imunotolerancije (studija 060703), proveden je retrospektivni pregled evidencije, a trenutno je u tijeku prikupljanje podataka registra.

U studiji 060201, dvije sheme dugotrajnog profilaktičnog liječenja uspoređene su u 53 prethodno liječenih bolesnika: individualiziran režim doziranja na temelju farmakokinetike (u rasponu

od 20 do 80 IU faktora VIII po kg tjelesne težine u razmacima od 72 ± 6 sati, n=23) sa standardnim profilaktičnim režimom doziranja (20 do 40 IU/kg svakih 48 ± 6 sati, n=30). Režim doziranja na temelju farmakokinetike (prema posebnoj formuli) bio je usmjeren održavanju najniže vrijednosti faktora VIII na razinama ≥ 1% u razdoblju od 72 sati između doza. Podaci iz navedene studije pokazuju da su dva profilaktična režima doziranja usporediva što se tiče smanjenja stope krvarenja.

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka ADVATE

u svim podskupinama pedijatrijske populacije s hemofilijom A (urođeni nedostatak faktora VIII) kod "liječenja metodom imunotolerancije (ITI-Immune Tolerance Induction) u bolesnika s hemofilijom A (urođeni nedostatak faktora VIII) koji su razvili inhibitore na faktor VIII" te kod "liječenja i profilaksi krvarenja u bolesnika s hemofilijom A (urođeni nedostatak faktora VIII)". (za informacije

o pedijatrijskoj primjeni vidjeti dio 4.2).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Sva farmakokinetička ispitivanja lijeka ADVATE bila su provedena na prethodno liječenim bolesnicima s teškom do srednje teškom hemofilijom A (početna vrijednost faktora VIII ≤ 2%). Analiza uzoraka plazme provedena je u središnjem laboratoriju korištenjem jednostupanjskog ispitivanja zgrušavanja.

Ukupno 195 ispitanika s teškom hemofilijom A (početna vrijednost faktora VIII <1%) dalo je farmakokinetičke parametre koji su uključeni u niz farmakokinetičkih analiza prema planu ispitivanja. Kategorije navedenih analiza za dojenčad (u dobi od 1 mjeseca do <2 godine), djecu (u dobi od 2 do <5 godina), stariju djecu (u dobi od 5 do <12 godina), adolescente (u dobi od 12 do <18 godina)

i odrasle (u dobi od 18 godina i starije) korištene su za sažimanje farmakokinetičkih parametara, a dob je definirana kao dob u trenutku farmakokinetičke infuzije.

Tablica 3 Sažetak farmakokinetičkih parametara lijeka ADVATE po dobnim skupinama bolesnika s teškom hemofilijom A (početna vrijednost faktora VIII < 1%)

Parametar

Dojenčad

Djeca

Starija djeca

Adolescenti

Odrasli

(srednja

(n=5)

(n=30)

(n=18)

(n=33)

(n=109)

vrijednost ±

 

 

 

 

 

standardna

 

 

 

 

 

devijacija)

 

 

 

 

 

Ukupni AUC

1362,1 ± 311,8

1180,0 ± 432,7

1506,6 ± 530,0

1317,1 ± 438,6

1538,5 ± 519,1

(IU*h/dl)

 

 

 

 

 

Prilagođeni

2,2 ± 0,6

1,8 ± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

prirast po

 

 

 

 

 

jedinici doze

 

 

 

 

 

pri Cmax

 

 

 

 

 

(IU/dl po

 

 

 

 

 

IU/kg)a

 

 

 

 

 

Poluvijek (h)

9,0 ± 1,5

9,6 ± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

Maksimalna

110,5 ± 30,2

90,8 ± 19,1

100,5 ± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

koncentracija

 

 

 

 

 

u plazmi

 

 

 

 

 

nakon

 

 

 

 

 

infuzije

 

 

 

 

 

(IU/dl)

 

 

 

 

 

Srednje

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

vrijeme

 

 

 

 

 

zadržavanja

 

 

 

 

 

(h)

 

 

 

 

 

Volumen

0,4 ± 0,1

0,5 ± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

distribucije

 

 

 

 

 

u stanju

 

 

 

 

 

dinamičke

 

 

 

 

 

ravnoteže

 

 

 

 

 

(dl/kg)

 

 

 

 

 

Tablica 3 Sažetak farmakokinetičkih parametara lijeka ADVATE po dobnim skupinama bolesnika s teškom hemofilijom A (početna vrijednost faktora VIII < 1%)

Parametar

Dojenčad

Djeca

Starija djeca

Adolescenti

Odrasli

(srednja

(n=5)

(n=30)

(n=18)

(n=33)

(n=109)

vrijednost ±

 

 

 

 

 

standardna

 

 

 

 

 

devijacija)

 

 

 

 

 

Klirens

3,9 ± 0,9

4,8 ± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

(ml/kg*h)

 

 

 

 

 

a)Izračunato kao (Cmax - početna vrijednost faktora VIII) podijeljeno s dozom u IU/kg, gdje je Cmax maksimalna izmjerena vrijednost faktora VIII nakon infuzije.

Sigurnost i hemostatska djelotvornost lijeka ADVATE u pedijatrijskoj populaciji slične su kao

u odraslih bolesnika. Prilagođena vrijednost povrata i poluvijek (t½) bili su za približno 20% manje u mlađe djece (mlađe od 6 godina života) u odnosu na odrasle bolesnike, što je za očekivati s obzirom na poznatu činjenicu da je volumen plazme po kilogramu tjelesne težine veći u mlađih bolesnika.

Farmakokinetički podaci za ADVATE u bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni, trenutno nisu dostupni.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, akutne toksičnosti, toksičnosti ponovljenih doza, lokalne toksičnosti i genotoksičnosti.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Prašak manitol natrijev klorid histidin trehaloza kalcijev klorid trometamol polisorbat 80

glutation (reducirani)

Otapalo

sterilizirana voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima ili otapalima.

6.3 Rok valjanosti

2 godine.

S mikrobiološkog stajališta, lijek je potrebno primijeniti odmah nakon rekonstitucije. Međutim, kemijska i fizikalna stabilnost tijekom primjene dokazana je tijekom 3 sata na temperaturi od 25 °C.

Unutar roka valjanosti, lijek se može čuvati na sobnoj temperaturi (do 25 °C) u jednom razdoblju ne duljem od 6 mjeseci. Na kutiju lijeka potrebno je zabilježiti kraj šestomjesečnog čuvanja lijeka na sobnoj temperaturi. Nakon čuvanja na sobnoj temperaturi, lijek se ne smije vratiti u hladnjak.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.

ADVATE s uređajem BAXJECT II: Bočicu lijeka čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

ADVATE u sustavu BAXJECT III: Hermetički zatvoreni blister čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Bočica s praškom i bočica s 5 ml otapala su od stakla tipa I i zatvorene su čepovima od klorobutilne gume. Lijek dolazi u jednoj od sljedećih konfiguracija:

-ADVATE s uređajem BAXJECT II: Jedno pakiranje sastoji se od bočice s praškom, bočice s 5 ml otapala i uređaja za rekonstituciju (BAXJECT II).

-ADVATE u sustavu BAXJECT III: Jedno pakiranje sastoji se od sustava BAXJECT III spremnog za uporabu, u hermetički zatvorenom blisteru (bočica s praškom i bočica s 5 ml otapala već su pričvršćene na sustav za rekonstituciju).

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Nakon rekonstitucije lijeka, ADVATE se treba primijeniti intravenski.

Rekonstituiranu otopinu treba vizualno pregledati na prisutnost vidljivih čestica i/ili promjenu boje. Otopina nakon rekonstitucije treba biti bistra, bezbojna i bez vidljivih čestica.

Nemojte koristiti otopine koje su mutne ili imaju naslage.

-Za primjenu lijeka koristiti luer-lock štrcaljku.

-Primijeniti lijek u roku od tri sata od rekonstitucije otopine.

-Nakon rekonstitucije, lijek se ne smije vratiti u hladnjak.

-Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

Rekonstitucija pomoću uređaja BAXJECT II

-Za rekonstituciju koristiti samo steriliziranu vodu za injekcije i uređaj za rekonstituciju koji se nalaze u pakiranju lijeka.

-Ne upotrebljavati ako su uređaj BAXJECT II, njegov sterilni zaštitni sustav ili pakiranje oštećeni ili pokazuju bilo koji znak dotrajalosti.

-Treba koristiti aseptičku tehniku

1.Ako se lijek još uvijek čuva u hladnjaku, izvadite bočice s ADVATE praškom i otapalom iz hladnjaka i ostavite ih da se zagriju na sobnu temperaturu (između 15 °C i 25 °C).

2.Ruke temeljito operite sapunom i toplom vodom.

3.Uklonite zatvarače s bočica u kojima su prašak i otapalo.

4.Očistite čepove koristeći vate natopljene alkoholom. Stavite bočice na ravnu i čistu površinu.

5.Otvorite papirnati pokrov s pakiranja uređaja BAXJECT II, pazeći da pri tome ne dodirnete unutrašnjost (slika a). Ne vadite uređaj iz pakiranja. Ne upotrebljavati ako su uređaj BAXJECT II, njegov sterilni zaštitni sustav ili pakiranje oštećeni ili pokazuju bilo koji znak dotrajalosti.

6.Okrenite pakiranje te ubodite prozirni plastični šiljak kroz čep bočice s otapalom. Primite pakiranje na njegovim rubovima te ga skinite s uređaja BAXJECT II (slika b). Ne uklanjajte plavi zatvarač s uređaja BAXJECT II.

7.Za rekonstituciju se smiju koristiti samo sterilizirana voda za injekcije i uređaj za rekonstituciju priloženi u pakiranju. Bočicu s otapalom, na koju je pričvršćen uređaj BAXJECT II, okrenite naopako tako da bočica s otapalom bude iznad uređaja. Ubodite bijeli plastični šiljak kroz čep bočice s praškom ADVATE. Otapalo će zbog vakuma prijeći u bočicu s praškom ADVATE (slika c).

8.Nježno okrećite bočicu dok se sav prašak ne otopi. Pobrinite se da se prašak ADVATE potpuno otopi, jer nepotpuno rekonstituirana otopina neće moći proći kroz filtar uređaja. Prašak se brzo otapa (obično za manje od 1 minute). Otopina nakon rekonstitucije treba biti bistra, bezbojna

i bez vidljivih čestica.

Slika a

Slika b

Slika c

Rekonstitucija pomoću sustava BAXJECT III

-Ne upotrebljavajte ako pokrov na blisteru nije u potpunosti zatvoren.

1.Ako se lijek i dalje čuva u hladnjaku, izvadite hermetički zatvoreni blister (sadrži bočicu s praškom i bočicu s otapalom već pričvršćene na sustav za rekonstituciju) iz hladnjaka i pričekajte da postigne sobnu temperaturu (između 15 °C i 25 °C).

2.Temeljito operite ruke koristeći sapun i toplu vodu.

3.Otvorite pakiranje lijeka ADVATE tako da odlijepite pokrov. Izvadite sustav BAXJECT III iz blistera.

4.Postavite ADVATE na ravnu površinu s bočicom otapala na vrhu (slika 1). Bočica s otapalom ima plavu traku. Ne uklanjajte plavi zatvarač dok ne dobijete upute u kasnijem koraku.

5.Jednom rukom držite ADVATE u sustavu BAXJECT III, drugom rukom čvrsto pritisnite bočicu otapala prema dolje sve dok u potpunosti ne potisnete sustav i dok otapalo ne teče u bočicu s lijekom ADVATE (slika 2). Ne nagibajte sustav sve do završetka prijenosa.

6.Provjerite da je prijenos otapala potpun. Nježno okrećite bočicu dok se sav materijal ne otopi. Budite sigurni da je prašak ADVATE u potpunosti otopljen, inače sva rekonstituirana otopina neće proći kroz filtar uređaja. Lijek se brzo otapa (obično za manje od 1 minute). Nakon rekonstitucije, otopina treba biti bistra, bezbojna i bez vidljivih čestica.

Slika 1

Slika 2

Slika 3

Primjena

Treba koristiti aseptičku tehniku

Lijekove za parenteralnu primjenu treba prije primjene pregledati na prisutnost vidljivih čestica, kad god to omogućavaju vrsta otopine i spremnika. Smije se upotrijebiti samo bistra i bezbojna otopina.

1.Uklonite plavi zatvarač s uređaja BAXJECT II / sustava BAXJECT III. Ne smijete uvući zrak u štrcaljku. Spojite štrcaljku na uređaj BAXJECT II / sustav BAXJECT III.

2.Preokrenite sustav (tako da bočica s rekonstituiranom otopinom bude na vrhu). Uvucite rekonstituiranu otopinu u štrcaljku polagano izvlačeći klip.

3.Odvojite štrcaljku.

4.Stavite leptir iglu na štrcaljku. Injicirajte intravenski. Otopinu treba primijeniti polagano, brzinom koja je ugodna bolesniku i ne većom od 10 ml po minuti. Prije i za vrijeme primjene lijeka ADVATE treba izmjeriti brzinu pulsa. Ako dođe do značajnijeg povećanja pulsa, smanjenjem brzine primjene ili privremenim prekidom injiciranja simptomi obično brzo nestaju (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Baxter AG

Industriestrasse 67

A-1221 Beč

Austrija

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/03/271/002

EU/1/03/271/012

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 2. ožujka 2004.

Datum posljednje obnove: 2. ožujka 2014.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu/.

1. NAZIV LIJEKA

ADVATE 1000 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna bočica nominalno sadrži 1000 IU ljudskog koagulacijskog faktora VIII (rDNK), oktokoga alfa. ADVATE sadrži približno 200 IU po ml ljudskog koagulacijskog faktora VIII (rDNK), oktokoga alfa nakon rekonstitucije.

Potentnost (međunarodne jedinice) se određuje korištenjem kromogenog ispitivanja Europske farmakopeje. Specifična aktivnost lijeka ADVATE iznosi približno 4000-10 000 IU/mg proteina. Oktokog alfa (ljudski koagulacijski faktor VIII (rDNK)) je pročišćeni protein koji

ima 2332 aminokiselina. Proizveden je tehnologijom rekombinantne DNK u stanicama jajnika kineskog hrčka (CHO – Chinese hamster ovary). Proizveden je bez dodavanja bilo kakvih (egzogenih) proteina ljudskog ili životinjskog podrijetla tijekom postupka kultiviranja stanica, pročišćavanja ili konačne formulacije.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom: 0,45 mmol natrija (10 mg) po bočici.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak i otapalo za otopinu za injekciju

Prašak: bijeli do gotovo bijeli rastresiti prašak.

Otapalo: bistra i bezbojna otopina.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Liječenje i profilaksa krvarenja u bolesnika s hemofilijom A (urođeni nedostatak faktora VIII). ADVATE je indiciran u svim dobnim skupinama.

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje se mora započeti uz nadzor liječnika s iskustvom u liječenju hemofilije te uz neposrednu dostupnost sustava za reanimaciju u slučaju anafilaksije.

Doziranje

Doziranje i trajanje nadomjesne terapije ovise o težini nedostatka faktora VIII, mjestu te opsegu krvarenja kao i o kliničkom stanju bolesnika.

Broj jedinica faktora VIII izražava se u međunarodnim jedinicama (IU), koje su u skladu s važećim SZO standardom za preparate faktora VIII. Aktivnost faktora VIII u plazmi izražava se ili u postotku (u odnosu na normalnu ljudsku plazmu) ili u IU (u odnosu na međunarodni standard za faktor VIII u plazmi).

Jedna međunarodna jedinica (IU) aktivnosti faktora VIII jednaka je količini faktora VIII u jednom ml normalne ljudske plazme.

Liječenje kada se pojavi krvarenje

Izračun potrebne doze faktora VIII temelji se na empirijskim saznanjima da 1 IU faktora VIII po kg tjelesne težine povećava aktivnost faktora VIII u plazmi za 2 IU/dl. Potrebna doza se određuje korištenjem sljedeće formule:

Potrebne jedinice (IU) = tjelesna težina (kg) x željeni porast faktora VIII (%) x 0,5

U primjerima niže navedenih krvarenja, aktivnost faktora VIII ne smije pasti ispod navedene razine aktivnosti u plazmi (izraženo kao % od normalne ili IU/dl) u odgovarajućem vremenskom razdoblju. Sljedeća tablica 1 može koristiti kao vodič za doziranje kod krvarenja i u kirurgiji:

Tablica 1 Vodič za doziranje kod krvarenja i u kirurgiji

Stupanj krvarenja/vrsta

Potrebna razina

Učestalost doziranja (sati)/trajanje

kirurškog zahvata

faktora VIII (% ili IU/dl)

terapije (dani)

Krvarenje

 

 

Rano krvarenje

20 – 40

Injekcije ponavljati svakih 12 do 24 sata

u zglobove, mišićno

 

(8 do 24 sata u bolesnika mlađih

krvarenje ili krvarenje

 

od 6 godina života) tijekom

u usnoj šupljini.

 

najmanje 1 dana, sve dok se krvarenje,

 

 

na koje ukazuje bol, ne zaustavi ili ne

 

 

dođe do zacjeljenja.

Jače krvarenje

30 – 60

Injekcije ponavljati svakih 12 do 24 sata

u zglobove, mišićno

 

(8 do 24 sata u bolesnika mlađih

krvarenje ili hematom.

 

od 6 godina života) tijekom 3 – 4 dana ili

 

 

više, sve do prestanka boli i akutne

 

 

onesposobljenosti.

Krvarenja opasna po

60 – 100

Injekcije ponavljati svakih 8 do 24 sata

život.

 

(6 do 12 sati u bolesnika mlađih

 

 

od 6 godina života) sve do otklanjanja

 

 

životne opasnosti.

Kirurški zahvati

 

 

Manji

30 – 60

Svaka 24 sata (12 do 24 sata u bolesnika

Uključujući vađenje zuba.

 

mlađih od 6 godina života), tijekom

 

 

najmanje 1 dana, sve do zacjeljenja rane.

Veći

80 – 100

Injekcije ponavljati svakih 8 do 24 sata

 

(prije i nakon operacije)

(6 do 24 sata u bolesnika mlađih

 

 

od 6 godina života) sve do zacjeljenja

 

 

rane, a nakon toga nastaviti liječenje

 

 

tijekom najmanje 7 narednih dana kako bi

 

 

se održala aktivnost faktora VIII

 

 

između 30% i 60% (IU/dl).

Dozu i učestalost primjene potrebno je prilagoditi kliničkom odgovoru svakog bolesnika ponaosob. U određenim uvjetima (npr. kod prisutnosti niskog titra inhibitora) može biti potrebno primijeniti

i doze veće od onih izračunatih korištenjem formule.

Tijekom ciklusa liječenja, savjetuje se redovito određivanje razine faktora VIII u plazmi, kako bi se mogla prilagoditi doza i učestalost ponavljanja injekcija. Osobito kod većih kirurških zahvata, nadomjesna terapija se mora pomno nadgledati određivanjem aktivnosti faktora VIII u plazmi.

Bolesnici mogu različito reagirati na faktor VIII, postizanjem različitih vrijednosti povrata in vivo i pokazujući različite poluvijeke.

Profilaksa

Za dugotrajnu profilaksu krvarenja u bolesnika s teškom hemofilijom A, uobičajene doze su 20 do 40 IU faktora VIII po kg tjelesne težine u razmacima od 2 do 3 dana.

Pedijatrijska populacija

Doziranje kod liječenja kada se pojavi krvarenje u pedijatrijskih bolesnika (od 0 do 18 godina) ne razlikuje se od odraslih bolesnika. U bolesnika mlađih od 6 godina života, preporučuju se doze od 20 do 50 IU faktora VIII po kg tjelesne težine 3 do 4 puta tjedno kao preventivna terapija.

Način primjene

ADVATE treba primijeniti intravenskim putem. U slučaju da lijek primjenjuje osoba koja nije zdravstveni djelatnik, ona mora biti odgovarajuće osposobljena za to.

Brzinu primjene treba odrediti prema stupnju ugode bolesnika, a ona ne smije biti veća od 10 ml/min.

Otopina je nakon rekonstitucije bistra, bezbojna, bez vidljivih čestica i pH otopine iznosi između 6,7 i 7,3.

Za uputu o rekonstituciji lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1 ili proteine miša ili hrčka.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Preosjetljivost

Pri primjeni lijeka ADVATE zabilježene su reakcije preosjetljivosti alergijskog tipa, uključujući anafilaksiju. Ovaj lijek sadrži proteine miša i hrčka u tragovima. Bolesnike je potrebno upozoriti da u slučaju pojave simptoma preosjetljivosti odmah prestanu uzimati ovaj lijek te da se bez odgode obrate liječniku. Bolesnike treba upoznati s ranim znacima reakcija preosjetljivosti kao što su koprivnjača, generalizirana urtikarija, stezanje u prsima, piskanje, hipotenzija i anafilaksija.

U slučaju šoka, potrebno je primijeniti uobičajene medicinske mjere za liječenje takvog stanja.

Inhibitori

Stvaranje neutralizirajućih antitijela (inhibitora) protiv faktora VIII poznata je komplikacija u liječenju osoba s hemofilijom A. Ti inhibitori su obično IgG imunoglobulini koji djeluju protiv prokoagulantne aktivnosti faktora VIII, a njihova količina se određuje u Bethesda jedinicama (BU) po ml plazme korištenjem modificiranog testa. U bolesnika u kojih su se razvili inhibitori faktora VIII, nastalo stanje se može manifestirati kao nedovoljan klinički odgovor. U takvim slučajevima se preporučuje kontaktirati specijalizirani centar za hemofiliju. Rizik od razvijanja inhibitora povezan je sa stupnjem izlaganja faktoru VIII, najveći je unutar prvih 20 dana izloženosti, te s ostalim genetskim čimbenicima i čimbenicima okoliša. Inhibitori se rijetko mogu razviti nakon prvih 100 dana izlaganja.

Uočeni su primjeri ponovne pojave inhibitora (nizak titar) kod prijelaza s jednog lijeka s faktorom VIII na drugi u bolesnika koji su prethodno bili liječeni duže od 100 dana te koji su u prethodnoj povijesti bolesti imali razvoj inhibitora. Stoga se preporučuje pozorno pratiti sve bolesnike na pojavu inhibitora nakon svakog prijelaza s jednog lijeka na drugi.

Općenito, sve bolesnike liječene koagulacijskim faktorom VIII treba pozorno pratiti na razvoj inhibitora odgovarajućim kliničkim pregledima i laboratorijskim testovima. Ako nije postignuta neophodna razina aktivnosti faktora VIII u plazmi ili ako krvarenje nije moguće staviti pod kontrolu nakon davanja prikladne doze, potrebno je napraviti ispitivanje na prisutnost inhibitora faktora VIII. U bolesnika s visokim razinama inhibitora, nadomjesna terapija faktorom VIII može biti neučinkovita

te je potrebno razmotriti druge terapijske opcije. Liječenje takvih bolesnika smiju voditi samo liječnici s iskustvom liječenja bolesnika s hemofilijom i inhibitorima faktora VIII.

Komplikacije u liječenju vezane za kateter

Ako je neophodan centralni venski kateter (CVK), treba uzeti u obzir komplikacije vezane uz centralni venski kateter koje uključuju lokalnu infekciju, bakterijemiju i trombozu na mjestu katetera.

Napomena za pomoćne tvari

Nakon rekonstitucije, ovaj lijek sadrži 0,45 mmol natrija (10 mg) po bočici. O tome treba voditi računa u bolesnika s ograničenjem unosa natrija.

Strogo se preporučuje da se svaki put kada se bolesniku primijeni ADVATE zabilježi naziv i broj serije lijeka kako bi se vodila evidencija o primijenjenom serijskom broju lijeka svakom bolesniku.

Pedijatrijska populacija

Navedena upozorenja i mjere opreza isti su u odraslih kao i za djecu.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

S lijekom ADVATE nisu provedena ispitivanja interakcija.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Nisu provođena ispitivanja utjecaja faktora VIII na reprodukciju životinja. Zbog rijetke pojave hemofilije A u žena, ne postoje iskustva s primjenom faktora VIII tijekom trudnoće i dojenja. Stoga se faktor VIII smije primjenjivati tijekom trudnoće i dojenja samo ako je to jasno indicirano.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

ADVATE ne utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila lijeka

Klinička ispitivanja lijeka ADVATE uključivala su 418 ispitanika s najmanje jednom izloženosti lijeku ADVATE, a prijavljeno je ukupno 93 nuspojava. Nuspojave koje su se najčešće javile bile su stvaranje neutralizirajućih antitijela na faktor VIII (inhibitora), glavobolja i vrućica.

Preosjetljivost ili alergijske reakcije (koje mogu uključivati angioedem, žarenje i probadanje na mjestu infuzije, zimicu, crvenilo praćeno osjećajem vrućine, generaliziranu urtikariju, glavobolju, koprivnjaču, hipotenziju, letargiju, mučninu, nemir, tahikardiju, stezanje u prsima, trnce, povraćanje, piskanje) uočene su rijetko, no u nekim slučajevima mogu napredovati do teške anafilaksije (uključujući šok).

Može se opaziti stvaranje antitijela na proteine miša i/ili hrčka s povezanim reakcijama preosjetljivosti.

U bolesnika s hemofilijom A mogu se razviti neutralizirajuća antitijela (inhibitori) na faktor VIII. Ako se pojave takvi inhibitori, nastalo stanje se manifestira kao nedovoljan klinički odgovor. U takvim slučajevima se preporučuje kontaktirati specijalizirani centar za hemofiliju.

Tablični sažetak nuspojava

Sljedeća tablica 2 prikazuje učestalost nuspojava tijekom kliničkih ispitivanja i tijekom spontanih prijava. Tablica je u skladu s klasifikacijom organskih sustava prema MedDRA (SOC i razina preporučenog pojma).

Nuspojave su prikazane prema sljedećim kategorijama učestalosti: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000) te nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake kategorije učestalosti, nuspojave su poredane prema padajućem nizu ozbiljnosti.

Tablica 2 Učestalost nuspojava na lijek tijekom kliničkih ispitivanja i spontanih prijava

 

 

 

MedDRA – klasifikacije organskih

Nuspojava

Učestalosta

sustava

 

 

Infekcije i infestacije

gripa

manje često

 

laringitis

manje često

Poremećaji krvi i limfnog sustava

inhibicija faktora VIIIc

često

 

limfangitis

manje često

Poremećaji imunološkog sustava

anafilaktička reakcija

nepoznato

 

preosjetljivostc

nepoznato

Poremećaji živčanog sustava

glavobolja

često

 

omaglica

manje često

 

oštećenje pamćenja

manje često

 

nesvjestica

manje često

 

tremor

manje često

 

migrena

manje često

 

dizgeuzija

manje često

Poremećaji oka

upala oka

manje često

Srčani poremećaji

palpitacije

manje često

Krvožilni poremećaji

hematom

manje često

 

navala vrućine

manje često

 

bljedoća

manje često

Poremećaji dišnog sustava, prsišta

dispneja

manje često

i sredoprsja

 

 

Poremećaji probavnog sustava

proljev

manje često

 

bol u gornjem abdomenu

manje često

 

mučnina

manje često

 

povraćanje

manje često

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

svrbež

manje često

 

osip

manje često

 

hiperhidroza

manje često

 

urtikarija

manje često

Opći poremećaji i reakcije na mjestu

pireksija

često

primjene

periferni edem

manje često

 

bol u prsnom košu

manje često

 

nelagoda u prsima

manje često

 

zimica

manje često

 

neuobičajen osjećaj

manje često

 

hematom na mjestu punkcije žile

manje često

 

umor

nepoznato

 

reakcija na mjestu injekcije

nepoznato

 

malaksalost

nepoznato

Pretrage

porast broja monocita

manje često

 

snižena razina koagulacijskog faktora

manje često

 

VIIIb

 

 

snižen hematokrit

manje često

 

abnormalni rezultati laboratorijskih

manje često

 

ispitivanja

 

Tablica 2 Učestalost nuspojava na lijek tijekom kliničkih ispitivanja i spontanih prijava

MedDRA – klasifikacije organskih

Nuspojava

Učestalosta

sustava

 

 

Ozljede, trovanja i proceduralne

komplikacije nakon zahvata

manje često

komplikacije

krvarenje nakon zahvata

manje često

 

reakcija na mjestu zahvata

manje često

a)Izračunato temeljem ukupnog broja bolesnika koji su primali ADVATE (418).

b)Neočekivano sniženje razine koagulacijskog faktora VIII pojavilo se u jednog bolesnika tijekom kontinuirane infuzije lijeka ADVATE nakon kirurškog zahvata (tijekom 10-14 dana nakon kirurškog zahvata). Tijekom cijelog tog vremena održavala se hemostaza te su se do 15. dana nakon kirurškog zahvata razine faktora VIII u plazmi i klirens vratili u normalne vrijednosti. Ispitivanja na inhibitor faktora VIII bila su negativna nakon završetka kontinuirane infuzije kao i po završetku studije.

c)Nuspojava na lijek objašnjena u nastavku.

Opis izabranih nuspojava Razvoj inhibitora

Zabilježen je razvoj inhibitora u prethodno liječenih bolesnika (PTPs - previously treated patients) i u prethodno neliječenih bolesnika (PUPs - previously untreated patients). Za detalje vidjeti

dio 5.1 (Farmakološka svojstva) i 4.4 (Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi).

Nuspojave na lijek specifične za ostatne tvari iz proizvodnog postupka

Kod ispitivanja razvoja antitijela na proteine jajnih stanica kineskog hrčka (CHO), od 229 liječenih bolesnika, u 3 je uočen trend povišenja titra, što je bilo statistički značajno, u 4 bolesnika povišenje se održalo ili su vrhovi titra bili prolazni, a u jednog bolesnika opaženo je i jedno i drugo ali bez kliničkih simptoma. Od 229 bolesnika u kojih su se ispitivala antitijela protiv mišjih IgG, u 10 bolesnika uočen je trend povišenja titra, što je bilo statistički značajno, u 2 bolesnika povišenje se održalo ili su vrhovi titra bili prolazni, a u jednog bolesnika opaženo je i jedno i drugo. Četvero od tih bolesnika je nakon ponovljenih izlaganja lijeku prijavilo izolirane slučajeve urtikarije, svrbeža, osipa te lagano povišenje broja eozinofila.

Preosjetljivost

Zabilježene su sljedeće reakcije preosjetljivosti alergijskog tipa, uključujući anafilaksiju: omaglica, parestezije, osip, crvenilo praćeno osjećajem vrućine, naticanje lica, urtikarija i svrbež.

Pedijatrijska populacija

Osim razvijanja inhibitora u prethodno neliječenih pedijatrijskih bolesnika (PUPs – previously untreated paediatric patients) i komplikacija vezanih za kateter, tijekom kliničkih ispitivanja nisu uočene nikakve razlike u nuspojavama vezanim za dob.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Nisu prijavljeni simptomi predoziranja s rekombinantnim koagulacijskim faktorom VIII.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antihemoragici, koagulacijski faktor krvi VIII. ATK oznaka: B02BD02.

Kompleks faktor VIII/von Willebrandov faktor sastoji se od dvije molekule (faktora VIII i von Willebrandovog faktora) koje imaju različite fiziološke funkcije. ADVATE sadrži rekombinantni koagulacijski faktor VIII (oktokog alfa), glikoprotein koji je biološki jednak glikoproteinu faktora VIII koji se nalazi u ljudskoj plazmi.

Oktokog alfa je glikoprotein koji se sastoji od 2332 aminokiseline s približnom molekularnom masom od 280 kD. Nakon infuzije bolesniku s hemofilijom, oktokog alfa se veže na endogeni von Willebrandov faktor u krvnoj cirkulaciji bolesnika. Aktivirani faktor VIII djeluje kao kofaktor za aktivirani faktor IX, čime se pospješuje pretvorba faktora X u aktivirani faktor X. Aktivirani faktor X pretvara protrombin u trombin. Trombin potom pretvara fibrinogen u fibrin što dovodi do stvaranja krvnog ugruška. Hemofilija A je spolno vezani nasljedni poremećaj koagulacije krvi zbog smanjene aktivnosti faktora VIII. Posljedice su obilno krvarenje u zglobove, mišiće ili unutarnje organe, koje mogu nastati spontano ili nakon ozljede ili kirurškog zahvata. Nadomjesnom terapijom, razine faktora VIII u plazmi se povećavaju, što privremeno ispravlja nedostatak faktora VIII te smanjuje sklonost krvarenju.

Razvoj inhibitora

Imunogenost lijeka ADVATE ispitivala se u prethodno liječenih bolesnika. Tijekom kliničkih ispitivanja lijeka ADVATE u 233 djece i odraslih bolesnika [djeca (0 –16 godina) i odrasli bolesnici (preko 16 godina života)] s dijagnozom teške hemofilije A (faktor VIII < 1%) i koji su prethodno bili izloženi koncentratima faktora VIII ≥ 150 dana kod odraslih i starije djece te ≥ 50 dana kod djece

< 6 godina života, u jednog bolesnika su se nakon 26 dana liječenja lijekom ADVATE razvili inhibitori u niskom titru (2,4 BU prema modificiranom Bethesda testu). Ponovljena ispitivanja na inhibitore koja su provedena na bolesniku nakon što je bio isključen iz studije bila su negativna.

U svim ispitivanjima, medijan izloženosti lijeku ADVATE bio je 97,0 dana izloženosti po ispitaniku (raspon od 1 do 709) u prethodno liječenih bolesnika. Ukupna incidencija svih razvoja inhibitora faktora VIII (nizak ili visok) bila je 0,4% (1 od 233).

U dovršenom nekontroliranom ispitivanju 060103, 16 od 45 (35,6%) prethodno neliječenih bolesnika s teškom hemofilijom A (FVIII < 1%) i najmanje 25 dana izloženosti faktoru VIII razvilo je inhibitore FVIII: 7 (15,6%) ispitanika razvilo je inhibitore u visokom titru, a 9 (20%) ispitanika razvilo je inhibitore u niskom titru, od kojih je 1 također klasificiran kao prolazni inhibitor.

Faktori rizika povezani uz razvoj inhibitora u tom ispitivanju uključivali su ispitanike koji nisu bijele rase, s inhibitorima u obiteljskoj anamnezi i intenzivno liječeni visokim dozama unutar prvih 20 dana izloženosti. U 20 ispitanika koji nisu imali nijedan od navedenih faktora rizika nije bilo razvoja inhibitora.

Prikupljeni su podaci o liječenju metodom imunotolerancije (ITI – Immune Tolerance Induction) u bolesnika s inhibitorima. U okviru podstudije u PUP studiji 060103, zabilježeno je liječenje metodom imunotolerancije u 11 prethodno neliječenih pedijatrijskih bolesnika. Za 30 bolesnika

liječenih metodom imunotolerancije (studija 060703), proveden je retrospektivni pregled evidencije, a trenutno je u tijeku prikupljanje podataka registra.

U studiji 060201, dvije sheme dugotrajnog profilaktičnog liječenja uspoređene su u 53 prethodno liječenih bolesnika: individualiziran režim doziranja na temelju farmakokinetike (u rasponu

od 20 do 80 IU faktora VIII po kg tjelesne težine u razmacima od 72 ± 6 sati, n=23) sa standardnim profilaktičnim režimom doziranja (20 do 40 IU/kg svakih 48 ± 6 sati, n=30). Režim doziranja na temelju farmakokinetike (prema posebnoj formuli) bio je usmjeren održavanju najniže vrijednosti faktora VIII na razinama ≥ 1% u razdoblju od 72 sati između doza. Podaci iz navedene studije pokazuju da su dva profilaktična režima doziranja usporediva što se tiče smanjenja stope krvarenja.

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka ADVATE

u svim podskupinama pedijatrijske populacije s hemofilijom A (urođeni nedostatak faktora VIII) kod "liječenja metodom imunotolerancije (ITI-Immune Tolerance Induction) u bolesnika s hemofilijom A (urođeni nedostatak faktora VIII) koji su razvili inhibitore na faktor VIII" te kod "liječenja i profilaksi krvarenja u bolesnika s hemofilijom A (urođeni nedostatak faktora VIII)". (za informacije

o pedijatrijskoj primjeni vidjeti dio 4.2).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Sva farmakokinetička ispitivanja lijeka ADVATE bila su provedena na prethodno liječenim bolesnicima s teškom do srednje teškom hemofilijom A (početna vrijednost faktora VIII ≤ 2%). Analiza uzoraka plazme provedena je u središnjem laboratoriju korištenjem jednostupanjskog ispitivanja zgrušavanja.

Ukupno 195 ispitanika s teškom hemofilijom A (početna vrijednost faktora VIII <1%) dalo je farmakokinetičke parametre koji su uključeni u niz farmakokinetičkih analiza prema planu ispitivanja. Kategorije navedenih analiza za dojenčad (u dobi od 1 mjeseca do <2 godine), djecu (u dobi od 2 do <5 godina), stariju djecu (u dobi od 5 do <12 godina), adolescente (u dobi od 12 do <18 godina)

i odrasle (u dobi od 18 godina i starije) korištene su za sažimanje farmakokinetičkih parametara, a dob je definirana kao dob u trenutku farmakokinetičke infuzije.

Tablica 3 Sažetak farmakokinetičkih parametara lijeka ADVATE po dobnim skupinama bolesnika s teškom hemofilijom A (početna vrijednost faktora VIII < 1%)

Parametar

Dojenčad

Djeca

Starija djeca

Adolescenti

Odrasli

(srednja

(n=5)

(n=30)

(n=18)

(n=33)

(n=109)

vrijednost ±

 

 

 

 

 

standardna

 

 

 

 

 

devijacija)

 

 

 

 

 

Ukupni AUC

1362,1 ± 311,8

1180,0 ± 432,7

1506,6 ± 530,0

1317,1 ± 438,6

1538,5 ± 519,1

(IU*h/dl)

 

 

 

 

 

Prilagođeni

2,2 ± 0,6

1,8 ± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

prirast po

 

 

 

 

 

jedinici doze

 

 

 

 

 

pri Cmax

 

 

 

 

 

(IU/dl po

 

 

 

 

 

IU/kg)a

 

 

 

 

 

Poluvijek (h)

9,0 ± 1,5

9,6 ± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

Maksimalna

110,5 ± 30,2

90,8 ± 19,1

100,5 ± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

koncentracija

 

 

 

 

 

u plazmi

 

 

 

 

 

nakon infuzije

 

 

 

 

 

(IU/dl)

 

 

 

 

 

Srednje

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

vrijeme

 

 

 

 

 

zadržavanja

 

 

 

 

 

(h)

 

 

 

 

 

Volumen

0,4 ± 0,1

0,5 ± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

distribucije

 

 

 

 

 

u stanju

 

 

 

 

 

dinamičke

 

 

 

 

 

ravnoteže

 

 

 

 

 

(dl/kg)

 

 

 

 

 

Tablica 3 Sažetak farmakokinetičkih parametara lijeka ADVATE po dobnim skupinama bolesnika s teškom hemofilijom A (početna vrijednost faktora VIII < 1%)

Parametar

Dojenčad

Djeca

Starija djeca

Adolescenti

Odrasli

(srednja

(n=5)

(n=30)

(n=18)

(n=33)

(n=109)

vrijednost ±

 

 

 

 

 

standardna

 

 

 

 

 

devijacija)

 

 

 

 

 

Klirens

3,9 ± 0,9

4,8 ± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

(ml/kg*h)

 

 

 

 

 

a)Izračunato kao (Cmax - početna vrijednost faktora VIII) podijeljeno s dozom u IU/kg, gdje je Cmax maksimalna izmjerena vrijednost faktora VIII nakon infuzije.

Sigurnost i hemostatska djelotvornost lijeka ADVATE u pedijatrijskoj populaciji slične su kao

u odraslih bolesnika. Prilagođena vrijednost povrata i poluvijek (t½) bili su za približno 20% manje u mlađe djece (mlađe od 6 godina života) u odnosu na odrasle bolesnike, što je za očekivati s obzirom na poznatu činjenicu da je volumen plazme po kilogramu tjelesne težine veći u mlađih bolesnika.

Farmakokinetički podaci za ADVATE u bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni, trenutno nisu dostupni.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, akutne toksičnosti, toksičnosti ponovljenih doza, lokalne toksičnosti i genotoksičnosti.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Prašak manitol natrijev klorid histidin trehaloza kalcijev klorid trometamol polisorbat 80

glutation (reducirani)

Otapalo

sterilizirana voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima ili otapalima.

6.3 Rok valjanosti

2 godine.

S mikrobiološkog stajališta, lijek je potrebno primijeniti odmah nakon rekonstitucije. Međutim, kemijska i fizikalna stabilnost tijekom primjene dokazana je tijekom 3 sata na temperaturi od 25 °C.

Unutar roka valjanosti, lijek se može čuvati na sobnoj temperaturi (do 25 °C) u jednom razdoblju ne duljem od 6 mjeseci. Na kutiju lijeka potrebno je zabilježiti kraj šestomjesečnog čuvanja lijeka na sobnoj temperaturi. Nakon čuvanja na sobnoj temperaturi, lijek se ne smije vratiti u hladnjak.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.

ADVATE s uređajem BAXJECT II: Bočicu lijeka čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

ADVATE u sustavu BAXJECT III: Hermetički zatvoreni blister čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Bočica s praškom i bočica s 5 ml otapala su od stakla tipa I i zatvorene su čepovima od klorobutilne gume. Lijek dolazi u jednoj od sljedećih konfiguracija:

-ADVATE s uređajem BAXJECT II: Jedno pakiranje sastoji se od bočice s praškom, bočice s 5 ml otapala i uređaja za rekonstituciju (BAXJECT II).

-ADVATE u sustavu BAXJECT III: Jedno pakiranje sastoji se od sustava BAXJECT III spremnog za uporabu, u hermetički zatvorenom blisteru (bočica s praškom i bočica s 5 ml otapala već su pričvršćene na sustav za rekonstituciju).

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Nakon rekonstitucije lijeka, ADVATE se treba primijeniti intravenski.

Rekonstituiranu otopinu treba vizualno pregledati na prisutnost vidljivih čestica i/ili promjenu boje. Otopina nakon rekonstitucije treba biti bistra, bezbojna i bez vidljivih čestica.

Nemojte koristiti otopine koje su mutne ili imaju naslage.

-Za primjenu lijeka koristiti luer-lock štrcaljku.

-Primijeniti lijek u roku od tri sata od rekonstitucije otopine.

-Nakon rekonstitucije, lijek se ne smije vratiti u hladnjak.

-Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

Rekonstitucija pomoću uređaja BAXJECT II

-Za rekonstituciju koristiti samo steriliziranu vodu za injekcije i uređaj za rekonstituciju koji se nalaze u pakiranju lijeka.

-Ne upotrebljavati ako su uređaj BAXJECT II, njegov sterilni zaštitni sustav ili pakiranje oštećeni ili pokazuju bilo koji znak dotrajalosti.

-Treba koristiti aseptičku tehniku

1.Ako se lijek još uvijek čuva u hladnjaku, izvadite bočice s ADVATE praškom i otapalom iz hladnjaka i ostavite ih da se zagriju na sobnu temperaturu (između 15 °C i 25 °C).

2.Ruke temeljito operite sapunom i toplom vodom.

3.Uklonite zatvarače s bočica u kojima su prašak i otapalo.

4.Očistite čepove koristeći vate natopljene alkoholom. Stavite bočice na ravnu i čistu površinu.

5.Otvorite papirnati pokrov s pakiranja uređaja BAXJECT II, pazeći da pri tome ne dodirnete unutrašnjost (slika a). Ne vadite uređaj iz pakiranja. Ne upotrebljavati ako su uređaj BAXJECT II, njegov sterilni zaštitni sustav ili pakiranje oštećeni ili pokazuju bilo koji znak dotrajalosti.

6.Okrenite pakiranje te ubodite prozirni plastični šiljak kroz čep bočice s otapalom. Primite pakiranje na njegovim rubovima te ga skinite s uređaja BAXJECT II (slika b). Ne uklanjajte plavi zatvarač s uređaja BAXJECT II.

7.Za rekonstituciju se smiju koristiti samo sterilizirana voda za injekcije i uređaj za rekonstituciju priloženi u pakiranju. Bočicu s otapalom, na koju je pričvršćen uređaj BAXJECT II, okrenite naopako tako da bočica s otapalom bude iznad uređaja. Ubodite bijeli plastični šiljak kroz čep bočice s praškom ADVATE. Otapalo će zbog vakuma prijeći u bočicu s praškom ADVATE (slika c).

8.Nježno okrećite bočicu dok se sav prašak ne otopi. Pobrinite se da se prašak ADVATE potpuno otopi, jer nepotpuno rekonstituirana otopina neće moći proći kroz filtar uređaja. Prašak se brzo otapa (obično za manje od 1 minute). Otopina nakon rekonstitucije treba biti bistra, bezbojna

i bez vidljivih čestica.

Slika a

Slika b

Slika c

Rekonstitucija pomoću sustava BAXJECT III

-Ne upotrebljavajte ako pokrov na blisteru nije u potpunosti zatvoren.

1.Ako se lijek i dalje čuva u hladnjaku, izvadite hermetički zatvoreni blister (sadrži bočicu s praškom i bočicu s otapalom već pričvršćene na sustav za rekonstituciju) iz hladnjaka i pričekajte da postigne sobnu temperaturu (između 15 °C i 25 °C).

2.Temeljito operite ruke koristeći sapun i toplu vodu.

3.Otvorite pakiranje lijeka ADVATE tako da odlijepite pokrov. Izvadite sustav BAXJECT III iz blistera.

4.Postavite ADVATE na ravnu površinu s bočicom otapala na vrhu (slika 1). Bočica s otapalom ima plavu traku. Ne uklanjajte plavi zatvarač dok ne dobijete upute u kasnijem koraku.

5.Jednom rukom držite ADVATE u sustavu BAXJECT III, drugom rukom čvrsto pritisnite bočicu otapala prema dolje sve dok u potpunosti ne potisnete sustav i dok otapalo ne teče u bočicu s lijekom ADVATE (slika 2). Ne nagibajte sustav sve do završetka prijenosa.

6.Provjerite da je prijenos otapala potpun. Nježno okrećite bočicu dok se sav materijal ne otopi. Budite sigurni da je prašak ADVATE u potpunosti otopljen, inače sva rekonstituirana otopina neće proći kroz filtar uređaja. Lijek se brzo otapa (obično za manje od 1 minute). Nakon rekonstitucije, otopina treba biti bistra, bezbojna i bez vidljivih čestica.

Slika 1

Slika 2

Slika 3

Primjena

Treba koristiti aseptičku tehniku

Lijekove za parenteralnu primjenu treba prije primjene pregledati na prisutnost vidljivih čestica, kad god to omogućavaju vrsta otopine i spremnika. Smije se upotrijebiti samo bistra i bezbojna otopina.

1.Uklonite plavi zatvarač s uređaja BAXJECT II / sustava BAXJECT III. Ne smijete uvući zrak u štrcaljku. Spojite štrcaljku na uređaj BAXJECT II / sustav BAXJECT III.

2.Preokrenite sustav (tako da bočica s rekonstituiranom otopinom bude na vrhu). Uvucite rekonstituiranu otopinu u štrcaljku polagano izvlačeći klip.

3.Odvojite štrcaljku.

4.Stavite leptir iglu na štrcaljku. Injicirajte intravenski. Otopinu treba primijeniti polagano, brzinom koja je ugodna bolesniku i ne većom od 10 ml po minuti. Prije i za vrijeme primjene lijeka ADVATE treba izmjeriti brzinu pulsa. Ako dođe do značajnijeg povećanja pulsa, smanjenjem brzine primjene ili privremenim prekidom injiciranja simptomi obično brzo nestaju (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Baxter AG

Industriestrasse 67

A-1221 Beč

Austrija

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/03/271/003

EU/1/03/271/013

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 2. ožujka 2004.

Datum posljednje obnove: 2. ožujka 2014.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu/.

1. NAZIV LIJEKA

ADVATE 1500 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna bočica nominalno sadrži 1500 IU ljudskog koagulacijskog faktora VIII (rDNK), oktokoga alfa. ADVATE sadrži približno 300 IU po ml ljudskog koagulacijskog faktora VIII (rDNK), oktokoga alfa nakon rekonstitucije.

Potentnost (međunarodne jedinice) se određuje korištenjem kromogenog ispitivanja Europske farmakopeje. Specifična aktivnost lijeka ADVATE iznosi približno 4000-10 000 IU/mg proteina. Oktokog alfa (ljudski koagulacijski faktor VIII (rDNK)) je pročišćeni protein koji

ima 2332 aminokiselina. Proizveden je tehnologijom rekombinantne DNK u stanicama jajnika kineskog hrčka (CHO – Chinese hamster ovary). Proizveden je bez dodavanja bilo kakvih (egzogenih) proteina ljudskog ili životinjskog podrijetla tijekom postupka kultiviranja stanica, pročišćavanja ili konačne formulacije.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom: 0,45 mmol natrija (10 mg) po bočici.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak i otapalo za otopinu za injekciju

Prašak: bijeli do gotovo bijeli rastresiti prašak.

Otapalo: bistra i bezbojna otopina.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Liječenje i profilaksa krvarenja u bolesnika s hemofilijom A (urođeni nedostatak faktora VIII). ADVATE je indiciran u svim dobnim skupinama.

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje se mora započeti uz nadzor liječnika s iskustvom u liječenju hemofilije te uz neposrednu dostupnost sustava za reanimaciju u slučaju anafilaksije.

Doziranje

Doziranje i trajanje nadomjesne terapije ovise o težini nedostatka faktora VIII, mjestu te opsegu krvarenja kao i o kliničkom stanju bolesnika.

Broj jedinica faktora VIII izražava se u međunarodnim jedinicama (IU), koje su u skladu s važećim SZO standardom za preparate faktora VIII. Aktivnost faktora VIII u plazmi izražava se ili u postotku (u odnosu na normalnu ljudsku plazmu) ili u IU (u odnosu na međunarodni standard za faktor VIII u plazmi).

Jedna međunarodna jedinica (IU) aktivnosti faktora VIII jednaka je količini faktora VIII u jednom ml normalne ljudske plazme.

Liječenje kada se pojavi krvarenje

Izračun potrebne doze faktora VIII temelji se na empirijskim saznanjima da 1 IU faktora VIII po kg tjelesne težine povećava aktivnost faktora VIII u plazmi za 2 IU/dl. Potrebna doza se određuje korištenjem sljedeće formule:

Potrebne jedinice (IU) = tjelesna težina (kg) x željeni porast faktora VIII (%) x 0,5

U primjerima niže navedenih krvarenja, aktivnost faktora VIII ne smije pasti ispod navedene razine aktivnosti u plazmi (izraženo kao % od normalne ili IU/dl) u odgovarajućem vremenskom razdoblju. Sljedeća tablica 1 može koristiti kao vodič za doziranje kod krvarenja i u kirurgiji:

Tablica 1 Vodič za doziranje kod krvarenja i u kirurgiji

Stupanj krvarenja/vrsta

Potrebna razina

Učestalost doziranja (sati)/trajanje

kirurškog zahvata

faktora VIII (% ili IU/dl)

terapije (dani)

Krvarenje

 

 

Rano krvarenje

20 – 40

Injekcije ponavljati svakih 12 do 24 sata

u zglobove, mišićno

 

(8 do 24 sata u bolesnika mlađih

krvarenje ili krvarenje

 

od 6 godina života) tijekom

u usnoj šupljini.

 

najmanje 1 dana, sve dok se krvarenje,

 

 

na koje ukazuje bol, ne zaustavi ili ne

 

 

dođe do zacjeljenja.

Jače krvarenje

30 – 60

Injekcije ponavljati svakih 12 do 24 sata

u zglobove, mišićno

 

(8 do 24 sata u bolesnika mlađih

krvarenje ili hematom.

 

od 6 godina života) tijekom 3 – 4 dana ili

 

 

više, sve do prestanka boli i akutne

 

 

onesposobljenosti.

Krvarenja opasna po

60 – 100

Injekcije ponavljati svakih 8 do 24 sata

život.

 

(6 do 12 sati u bolesnika mlađih

 

 

od 6 godina života) sve do otklanjanja

 

 

životne opasnosti.

Kirurški zahvati

 

 

Manji

30 – 60

Svaka 24 sata (12 do 24 sata u bolesnika

Uključujući vađenje zuba.

 

mlađih od 6 godina života), tijekom

 

 

najmanje 1 dana, sve do zacjeljenja rane.

Veći

80 – 100

Injekcije ponavljati svakih 8 do 24 sata

 

(prije i nakon operacije)

(6 do 24 sata u bolesnika mlađih

 

 

od 6 godina života) sve do zacjeljenja

 

 

rane, a nakon toga nastaviti liječenje

 

 

tijekom najmanje 7 narednih dana kako bi

 

 

se održala aktivnost faktora VIII

 

 

između 30% i 60% (IU/dl).

Dozu i učestalost primjene potrebno je prilagoditi kliničkom odgovoru svakog bolesnika ponaosob. U određenim uvjetima (npr. kod prisutnosti niskog titra inhibitora) može biti potrebno primijeniti

i doze veće od onih izračunatih korištenjem formule.

Tijekom ciklusa liječenja, savjetuje se redovito određivanje razine faktora VIII u plazmi, kako bi se mogla prilagoditi doza i učestalost ponavljanja injekcija. Osobito kod većih kirurških zahvata, nadomjesna terapija se mora pomno nadgledati određivanjem aktivnosti faktora VIII u plazmi.

Bolesnici mogu različito reagirati na faktor VIII, postizanjem različitih vrijednosti povrata in vivo i pokazujući različite poluvijeke.

Profilaksa

Za dugotrajnu profilaksu krvarenja u bolesnika s teškom hemofilijom A, uobičajene doze su 20 do 40 IU faktora VIII po kg tjelesne težine u razmacima od 2 do 3 dana.

Pedijatrijska populacija

Doziranje kod liječenja kada se pojavi krvarenje u pedijatrijskih bolesnika (od 0 do 18 godina) ne razlikuje se od odraslih bolesnika. U bolesnika mlađih od 6 godina života, preporučuju se doze od 20 do 50 IU faktora VIII po kg tjelesne težine 3 do 4 puta tjedno kao preventivna terapija.

Način primjene

ADVATE treba primijeniti intravenskim putem. U slučaju da lijek primjenjuje osoba koja nije zdravstveni djelatnik, ona mora biti odgovarajuće osposobljena za to.

Brzinu primjene treba odrediti prema stupnju ugode bolesnika, a ona ne smije biti veća od 10 ml/min.

Otopina je nakon rekonstitucije bistra, bezbojna, bez vidljivih čestica i pH otopine iznosi između 6,7 i 7,3.

Za uputu o rekonstituciji lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1 ili proteine miša ili hrčka.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Preosjetljivost

Pri primjeni lijeka ADVATE zabilježene su reakcije preosjetljivosti alergijskog tipa, uključujući anafilaksiju. Ovaj lijek sadrži proteine miša i hrčka u tragovima. Bolesnike je potrebno upozoriti da u slučaju pojave simptoma preosjetljivosti odmah prestanu uzimati ovaj lijek te da se bez odgode obrate liječniku. Bolesnike treba upoznati s ranim znacima reakcija preosjetljivosti kao što su koprivnjača, generalizirana urtikarija, stezanje u prsima, piskanje, hipotenzija i anafilaksija.

U slučaju šoka, potrebno je primijeniti uobičajene medicinske mjere za liječenje takvog stanja.

Inhibitori

Stvaranje neutralizirajućih antitijela (inhibitora) protiv faktora VIII poznata je komplikacija u liječenju osoba s hemofilijom A. Ti inhibitori su obično IgG imunoglobulini koji djeluju protiv prokoagulantne aktivnosti faktora VIII, a njihova količina se određuje u Bethesda jedinicama (BU) po ml plazme korištenjem modificiranog testa. U bolesnika u kojih su se razvili inhibitori faktora VIII, nastalo stanje se može manifestirati kao nedovoljan klinički odgovor. U takvim slučajevima se preporučuje kontaktirati specijalizirani centar za hemofiliju. Rizik od razvijanja inhibitora povezan je sa stupnjem izlaganja faktoru VIII, najveći je unutar prvih 20 dana izloženosti, te s ostalim genetskim čimbenicima i čimbenicima okoliša. Inhibitori se rijetko mogu razviti nakon prvih 100 dana izlaganja.

Uočeni su primjeri ponovne pojave inhibitora (nizak titar) kod prijelaza s jednog lijeka s faktorom VIII na drugi u bolesnika koji su prethodno bili liječeni duže od 100 dana te koji su u prethodnoj povijesti bolesti imali razvoj inhibitora. Stoga se preporučuje pozorno pratiti sve bolesnike na pojavu inhibitora nakon svakog prijelaza s jednog lijeka na drugi.

Općenito, sve bolesnike liječene koagulacijskim faktorom VIII treba pozorno pratiti na razvoj inhibitora odgovarajućim kliničkim pregledima i laboratorijskim testovima. Ako nije postignuta neophodna razina aktivnosti faktora VIII u plazmi ili ako krvarenje nije moguće staviti pod kontrolu nakon davanja prikladne doze, potrebno je napraviti ispitivanje na prisutnost inhibitora faktora VIII. U bolesnika s visokim razinama inhibitora, nadomjesna terapija faktorom VIII može biti neučinkovita

te je potrebno razmotriti druge terapijske opcije. Liječenje takvih bolesnika smiju voditi samo liječnici s iskustvom liječenja bolesnika s hemofilijom i inhibitorima faktora VIII.

Komplikacije u liječenju vezane za kateter

Ako je neophodan centralni venski kateter (CVK), treba uzeti u obzir komplikacije vezane uz centralni venski kateter koje uključuju lokalnu infekciju, bakterijemiju i trombozu na mjestu katetera.

Napomena za pomoćne tvari

Nakon rekonstitucije, ovaj lijek sadrži 0,45 mmol natrija (10 mg) po bočici. O tome treba voditi računa u bolesnika s ograničenjem unosa natrija.

Strogo se preporučuje da se svaki put kada se bolesniku primijeni ADVATE zabilježi naziv i broj serije lijeka kako bi se vodila evidencija o primijenjenom serijskom broju lijeka svakom bolesniku.

Pedijatrijska populacija

Navedena upozorenja i mjere opreza isti su u odraslih kao i za djecu.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

S lijekom ADVATE nisu provedena ispitivanja interakcija.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Nisu provođena ispitivanja utjecaja faktora VIII na reprodukciju životinja. Zbog rijetke pojave hemofilije A u žena, ne postoje iskustva s primjenom faktora VIII tijekom trudnoće i dojenja. Stoga se faktor VIII smije primjenjivati tijekom trudnoće i dojenja samo ako je to jasno indicirano.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

ADVATE ne utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila lijeka

Klinička ispitivanja lijeka ADVATE uključivala su 418 ispitanika s najmanje jednom izloženosti lijeku ADVATE, a prijavljeno je ukupno 93 nuspojava. Nuspojave koje su se najčešće javile bile su stvaranje neutralizirajućih antitijela na faktor VIII (inhibitora), glavobolja i vrućica.

Preosjetljivost ili alergijske reakcije (koje mogu uključivati angioedem, žarenje i probadanje na mjestu infuzije, zimicu, crvenilo praćeno osjećajem vrućine, generaliziranu urtikariju, glavobolju, koprivnjaču, hipotenziju, letargiju, mučninu, nemir, tahikardiju, stezanje u prsima, trnce, povraćanje, piskanje) uočene su rijetko, no u nekim slučajevima mogu napredovati do teške anafilaksije (uključujući šok).

Može se opaziti stvaranje antitijela na proteine miša i/ili hrčka s povezanim reakcijama preosjetljivosti.

U bolesnika s hemofilijom A mogu se razviti neutralizirajuća antitijela (inhibitori) na faktor VIII. Ako se pojave takvi inhibitori, nastalo stanje se manifestira kao nedovoljan klinički odgovor. U takvim slučajevima se preporučuje kontaktirati specijalizirani centar za hemofiliju.

Tablični sažetak nuspojava

Sljedeća tablica 2 prikazuje učestalost nuspojava tijekom kliničkih ispitivanja i tijekom spontanih prijava. Tablica je u skladu s klasifikacijom organskih sustava prema MedDRA (SOC i razina preporučenog pojma).

Nuspojave su prikazane prema sljedećim kategorijama učestalosti: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000) te nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake kategorije učestalosti, nuspojave su poredane prema padajućem nizu ozbiljnosti.

Tablica 2 Učestalost nuspojava na lijek tijekom kliničkih ispitivanja i spontanih prijava

 

 

 

MedDRA – klasifikacije organskih

Nuspojava

Učestalosta

sustava

 

 

Infekcije i infestacije

gripa

manje često

 

laringitis

manje često

Poremećaji krvi i limfnog sustava

inhibicija faktora VIIIc

često

 

limfangitis

manje često

Poremećaji imunološkog sustava

anafilaktička reakcija

nepoznato

 

preosjetljivostc

nepoznato

Poremećaji živčanog sustava

glavobolja

često

 

omaglica

manje često

 

oštećenje pamćenja

manje često

 

nesvjestica

manje često

 

tremor

manje često

 

migrena

manje često

 

dizgeuzija

manje često

Poremećaji oka

upala oka

manje često

Srčani poremećaji

palpitacije

manje često

Krvožilni poremećaji

hematom

manje često

 

navala vrućine

manje često

 

bljedoća

manje često

Poremećaji dišnog sustava, prsišta

dispneja

manje često

i sredoprsja

 

 

Poremećaji probavnog sustava

proljev

manje često

 

bol u gornjem abdomenu

manje često

 

mučnina

manje često

 

povraćanje

manje često

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

svrbež

manje često

 

osip

manje često

 

hiperhidroza

manje često

 

urtikarija

manje često

Opći poremećaji i reakcije na mjestu

pireksija

često

primjene

periferni edem

manje često

 

bol u prsnom košu

manje često

 

nelagoda u prsima

manje često

 

zimica

manje često

 

neuobičajen osjećaj

manje često

 

hematom na mjestu punkcije žile

manje često

 

umor

nepoznato

 

reakcija na mjestu injekcije

nepoznato

 

malaksalost

nepoznato

Pretrage

porast broja monocita

manje često

 

snižena razina koagulacijskog faktora

manje često

 

VIIIb

 

 

snižen hematokrit

manje često

 

abnormalni rezultati laboratorijskih

manje često

 

ispitivanja

 

Tablica 2 Učestalost nuspojava na lijek tijekom kliničkih ispitivanja i spontanih prijava

MedDRA – klasifikacije organskih

Nuspojava

Učestalosta

sustava

 

 

Ozljede, trovanja i proceduralne

komplikacije nakon zahvata

manje često

komplikacije

krvarenje nakon zahvata

manje često

 

reakcija na mjestu zahvata

manje često

a)Izračunato temeljem ukupnog broja bolesnika koji su primali ADVATE (418).

b)Neočekivano sniženje razine koagulacijskog faktora VIII pojavilo se u jednog bolesnika tijekom kontinuirane infuzije lijeka ADVATE nakon kirurškog zahvata (tijekom 10-14 dana nakon kirurškog zahvata). Tijekom cijelog tog vremena održavala se hemostaza te su se do 15. dana nakon kirurškog zahvata razine faktora VIII u plazmi i klirens vratili u normalne vrijednosti. Ispitivanja na inhibitor faktora VIII bila su negativna nakon završetka kontinuirane infuzije kao i po završetku studije.

c)Nuspojava na lijek objašnjena u nastavku.

Opis izabranih nuspojava Razvoj inhibitora

Zabilježen je razvoj inhibitora u prethodno liječenih bolesnika (PTPs - previously treated patients) i u prethodno neliječenih bolesnika (PUPs - previously untreated patients). Za detalje vidjeti

dio 5.1 (Farmakološka svojstva) i 4.4 (Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi).

Nuspojave na lijek specifične za ostatne tvari iz proizvodnog postupka

Kod ispitivanja razvoja antitijela na proteine jajnih stanica kineskog hrčka (CHO), od 229 liječenih bolesnika, u 3 je uočen trend povišenja titra, što je bilo statistički značajno, u 4 bolesnika povišenje se održalo ili su vrhovi titra bili prolazni, a u jednog bolesnika opaženo je i jedno i drugo ali bez kliničkih simptoma. Od 229 bolesnika u kojih su se ispitivala antitijela protiv mišjih IgG, u 10 bolesnika uočen je trend povišenja titra, što je bilo statistički značajno, u 2 bolesnika povišenje se održalo ili su vrhovi titra bili prolazni, a u jednog bolesnika opaženo je i jedno i drugo. Četvero od tih bolesnika je nakon ponovljenih izlaganja lijeku prijavilo izolirane slučajeve urtikarije, svrbeža, osipa te lagano povišenje broja eozinofila.

Preosjetljivost

Zabilježene su sljedeće reakcije preosjetljivosti alergijskog tipa, uključujući anafilaksiju: omaglica, parestezije, osip, crvenilo praćeno osjećajem vrućine, naticanje lica, urtikarija i svrbež.

Pedijatrijska populacija

Osim razvijanja inhibitora u prethodno neliječenih pedijatrijskih bolesnika (PUPs – previously untreated paediatric patients) i komplikacija vezanih za kateter, tijekom kliničkih ispitivanja nisu uočene nikakve razlike u nuspojavama vezanim za dob.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Nisu prijavljeni simptomi predoziranja s rekombinantnim koagulacijskim faktorom VIII.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antihemoragici, koagulacijski faktor krvi VIII. ATK oznaka: B02BD02.

Kompleks faktor VIII/von Willebrandov faktor sastoji se od dvije molekule (faktora VIII i von Willebrandovog faktora) koje imaju različite fiziološke funkcije. ADVATE sadrži rekombinantni koagulacijski faktor VIII (oktokog alfa), glikoprotein koji je biološki jednak glikoproteinu faktora VIII koji se nalazi u ljudskoj plazmi.

Oktokog alfa je glikoprotein koji se sastoji od 2332 aminokiseline s približnom molekularnom masom od 280 kD. Nakon infuzije bolesniku s hemofilijom, oktokog alfa se veže na endogeni von Willebrandov faktor u krvnoj cirkulaciji bolesnika. Aktivirani faktor VIII djeluje kao kofaktor za aktivirani faktor IX, čime se pospješuje pretvorba faktora X u aktivirani faktor X. Aktivirani faktor X pretvara protrombin u trombin. Trombin potom pretvara fibrinogen u fibrin što dovodi do stvaranja krvnog ugruška. Hemofilija A je spolno vezani nasljedni poremećaj koagulacije krvi zbog smanjene aktivnosti faktora VIII. Posljedice su obilno krvarenje u zglobove, mišiće ili unutarnje organe, koje mogu nastati spontano ili nakon ozljede ili kirurškog zahvata. Nadomjesnom terapijom, razine faktora VIII u plazmi se povećavaju, što privremeno ispravlja nedostatak faktora VIII te smanjuje sklonost krvarenju.

Razvoj inhibitora

Imunogenost lijeka ADVATE ispitivala se u prethodno liječenih bolesnika. Tijekom kliničkih ispitivanja lijeka ADVATE u 233 djece i odraslih bolesnika [djeca (0 –16 godina) i odrasli bolesnici (preko 16 godina života)] s dijagnozom teške hemofilije A (faktor VIII < 1%) i koji su prethodno bili izloženi koncentratima faktora VIII ≥ 150 dana kod odraslih i starije djece te ≥ 50 dana kod djece

< 6 godina života, u jednog bolesnika su se nakon 26 dana liječenja lijekom ADVATE razvili inhibitori u niskom titru (2,4 BU prema modificiranom Bethesda testu). Ponovljena ispitivanja na inhibitore koja su provedena na bolesniku nakon što je bio isključen iz studije bila su negativna.

U svim ispitivanjima, medijan izloženosti lijeku ADVATE bio je 97,0 dana izloženosti po ispitaniku (raspon od 1 do 709) u prethodno liječenih bolesnika. Ukupna incidencija svih razvoja inhibitora faktora VIII (nizak ili visok) bila je 0,4% (1 od 233).

U dovršenom nekontroliranom ispitivanju 060103, 16 od 45 (35,6%) prethodno neliječenih bolesnika s teškom hemofilijom A (FVIII < 1%) i najmanje 25 dana izloženosti faktoru VIII razvilo je inhibitore FVIII: 7 (15,6%) ispitanika razvilo je inhibitore u visokom titru, a 9 (20%) ispitanika razvilo je inhibitore u niskom titru, od kojih je 1 također klasificiran kao prolazni inhibitor.

Faktori rizika povezani uz razvoj inhibitora u tom ispitivanju uključivali su ispitanike koji nisu bijele rase, s inhibitorima u obiteljskoj anamnezi i intenzivno liječeni visokim dozama unutar prvih 20 dana izloženosti. U 20 ispitanika koji nisu imali nijedan od navedenih faktora rizika nije bilo razvoja inhibitora.

Prikupljeni su podaci o liječenju metodom imunotolerancije (ITI – Immune Tolerance Induction) u bolesnika s inhibitorima. U okviru podstudije u PUP studiji 060103, zabilježeno je liječenje metodom imunotolerancije u 11 prethodno neliječenih pedijatrijskih bolesnika. Za 30 bolesnika

liječenih metodom imunotolerancije (studija 060703), proveden je retrospektivni pregled evidencije, a trenutno je u tijeku prikupljanje podataka registra.

U studiji 060201, dvije sheme dugotrajnog profilaktičnog liječenja uspoređene su u 53 prethodno liječenih bolesnika: individualiziran režim doziranja na temelju farmakokinetike (u rasponu

od 20 do 80 IU faktora VIII po kg tjelesne težine u razmacima od 72 ± 6 sati, n=23) sa standardnim profilaktičnim režimom doziranja (20 do 40 IU/kg svakih 48 ± 6 sati, n=30). Režim doziranja na temelju farmakokinetike (prema posebnoj formuli) bio je usmjeren održavanju najniže vrijednosti faktora VIII na razinama ≥ 1% u razdoblju od 72 sati između doza. Podaci iz navedene studije pokazuju da su dva profilaktična režima doziranja usporediva što se tiče smanjenja stope krvarenja.

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka ADVATE

u svim podskupinama pedijatrijske populacije s hemofilijom A (urođeni nedostatak faktora VIII) kod "liječenja metodom imunotolerancije (ITI-Immune Tolerance Induction) u bolesnika s hemofilijom A (urođeni nedostatak faktora VIII) koji su razvili inhibitore na faktor VIII" te kod "liječenja i profilaksi krvarenja u bolesnika s hemofilijom A (urođeni nedostatak faktora VIII)". (za informacije

o pedijatrijskoj primjeni vidjeti dio 4.2).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Sva farmakokinetička ispitivanja lijeka ADVATE bila su provedena na prethodno liječenim bolesnicima s teškom do srednje teškom hemofilijom A (početna vrijednost faktora VIII ≤ 2%). Analiza uzoraka plazme provedena je u središnjem laboratoriju korištenjem jednostupanjskog ispitivanja zgrušavanja.

Ukupno 195 ispitanika s teškom hemofilijom A (početna vrijednost faktora VIII <1%) dalo je farmakokinetičke parametre koji su uključeni u niz farmakokinetičkih analiza prema planu ispitivanja. Kategorije navedenih analiza za dojenčad (u dobi od 1 mjeseca do <2 godine), djecu (u dobi od 2 do <5 godina), stariju djecu (u dobi od 5 do <12 godina), adolescente (u dobi od 12 do <18 godina)

i odrasle (u dobi od 18 godina i starije) korištene su za sažimanje farmakokinetičkih parametara, a dob je definirana kao dob u trenutku farmakokinetičke infuzije.

Tablica 3 Sažetak farmakokinetičkih parametara lijeka ADVATE po dobnim skupinama bolesnika s teškom hemofilijom A (početna vrijednost faktora VIII < 1%)

Parametar

Dojenčad

Djeca

Starija djeca

Adolescenti

Odrasli

(srednja

(n=5)

(n=30)

(n=18)

(n=33)

(n=109)

vrijednost ±

 

 

 

 

 

standardna

 

 

 

 

 

devijacija)

 

 

 

 

 

Ukupni AUC

1362,1 ± 311,8

1180,0 ± 432,7

1506,6 ± 530,0

1317,1 ± 438,6

1538,5 ± 519,1

(IU*h/dl)

 

 

 

 

 

Prilagođeni

2,2 ± 0,6

1,8 ± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

prirast po

 

 

 

 

 

jedinici doze

 

 

 

 

 

pri Cmax

 

 

 

 

 

(IU/dl po

 

 

 

 

 

IU/kg)a

 

 

 

 

 

Poluvijek (h)

9,0 ± 1,5

9,6 ± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

Maksimalna

110,5 ± 30,2

90,8 ± 19,1

100,5 ± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

koncentracija

 

 

 

 

 

u plazmi

 

 

 

 

 

nakon

 

 

 

 

 

infuzije

 

 

 

 

 

(IU/dl)

 

 

 

 

 

Srednje

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

vrijeme

 

 

 

 

 

zadržavanja

 

 

 

 

 

(h)

 

 

 

 

 

Volumen

0,4 ± 0,1

0,5 ± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

distribucije

 

 

 

 

 

u stanju

 

 

 

 

 

dinamičke

 

 

 

 

 

ravnoteže

 

 

 

 

 

(dl/kg)

 

 

 

 

 

Tablica 3 Sažetak farmakokinetičkih parametara lijeka ADVATE po dobnim skupinama bolesnika s teškom hemofilijom A (početna vrijednost faktora VIII < 1%)

Parametar

Dojenčad

Djeca

Starija djeca

Adolescenti

Odrasli

(srednja

(n=5)

(n=30)

(n=18)

(n=33)

(n=109)

vrijednost ±

 

 

 

 

 

standardna

 

 

 

 

 

devijacija)

 

 

 

 

 

Klirens

3,9 ± 0,9

4,8 ± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

(ml/kg*h)

 

 

 

 

 

a)Izračunato kao (Cmax - početna vrijednost faktora VIII) podijeljeno s dozom u IU/kg, gdje je Cmax maksimalna izmjerena vrijednost faktora VIII nakon infuzije.

Sigurnost i hemostatska djelotvornost lijeka ADVATE u pedijatrijskoj populaciji slične su kao

u odraslih bolesnika. Prilagođena vrijednost povrata i poluvijek (t½) bili su za približno 20% manje u mlađe djece (mlađe od 6 godina života) u odnosu na odrasle bolesnike, što je za očekivati s obzirom na poznatu činjenicu da je volumen plazme po kilogramu tjelesne težine veći u mlađih bolesnika.

Farmakokinetički podaci za ADVATE u bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni, trenutno nisu dostupni.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, akutne toksičnosti, toksičnosti ponovljenih doza, lokalne toksičnosti i genotoksičnosti.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Prašak manitol natrijev klorid histidin trehaloza kalcijev klorid trometamol polisorbat 80

glutation (reducirani)

Otapalo

sterilizirana voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima ili otapalima.

6.3 Rok valjanosti

2 godine.

S mikrobiološkog stajališta, lijek je potrebno primijeniti odmah nakon rekonstitucije. Međutim, kemijska i fizikalna stabilnost tijekom primjene dokazana je tijekom 3 sata na temperaturi od 25 °C.

Unutar roka valjanosti, lijek se može čuvati na sobnoj temperaturi (do 25 °C) u jednom razdoblju ne duljem od 6 mjeseci. Na kutiju lijeka potrebno je zabilježiti kraj šestomjesečnog čuvanja lijeka na sobnoj temperaturi. Nakon čuvanja na sobnoj temperaturi, lijek se ne smije vratiti u hladnjak.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.

ADVATE s uređajem BAXJECT II: Bočicu lijeka čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

ADVATE u sustavu BAXJECT III: Hermetički zatvoreni blister čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Bočica s praškom i bočica s 5 ml otapala su od stakla tipa I i zatvorene su čepovima od klorobutilne gume. Lijek dolazi u jednoj od sljedećih konfiguracija:

-ADVATE s uređajem BAXJECT II: Jedno pakiranje sastoji se od bočice s praškom, bočice s 5 ml otapala i uređaja za rekonstituciju (BAXJECT II).

-ADVATE u sustavu BAXJECT III: Jedno pakiranje sastoji se od sustava BAXJECT III spremnog za uporabu, u hermetički zatvorenom blisteru (bočica s praškom i bočica s 5 ml otapala već su pričvršćene na sustav za rekonstituciju).

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Nakon rekonstitucije lijeka, ADVATE se treba primijeniti intravenski.

Rekonstituiranu otopinu treba vizualno pregledati na prisutnost vidljivih čestica i/ili promjenu boje. Otopina nakon rekonstitucije treba biti bistra, bezbojna i bez vidljivih čestica.

Nemojte koristiti otopine koje su mutne ili imaju naslage.

-Za primjenu lijeka koristiti luer-lock štrcaljku.

-Primijeniti lijek u roku od tri sata od rekonstitucije otopine.

-Nakon rekonstitucije, lijek se ne smije vratiti u hladnjak.

-Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

Rekonstitucija pomoću uređaja BAXJECT II

-Za rekonstituciju koristiti samo steriliziranu vodu za injekcije i uređaj za rekonstituciju koji se nalaze u pakiranju lijeka.

-Ne upotrebljavati ako su uređaj BAXJECT II, njegov sterilni zaštitni sustav ili pakiranje oštećeni ili pokazuju bilo koji znak dotrajalosti.

-Treba koristiti aseptičku tehniku

1.Ako se lijek još uvijek čuva u hladnjaku, izvadite bočice s ADVATE praškom i otapalom iz hladnjaka i ostavite ih da se zagriju na sobnu temperaturu (između 15 °C i 25 °C).

2.Ruke temeljito operite sapunom i toplom vodom.

3.Uklonite zatvarače s bočica u kojima su prašak i otapalo.

4.Očistite čepove koristeći vate natopljene alkoholom. Stavite bočice na ravnu i čistu površinu.

5.Otvorite papirnati pokrov s pakiranja uređaja BAXJECT II, pazeći da pri tome ne dodirnete unutrašnjost (slika a). Ne vadite uređaj iz pakiranja. Ne upotrebljavati ako su uređaj BAXJECT II, njegov sterilni zaštitni sustav ili pakiranje oštećeni ili pokazuju bilo koji znak dotrajalosti.

6.Okrenite pakiranje te ubodite prozirni plastični šiljak kroz čep bočice s otapalom. Primite pakiranje na njegovim rubovima te ga skinite s uređaja BAXJECT II (slika b). Ne uklanjajte plavi zatvarač s uređaja BAXJECT II.

7.Za rekonstituciju se smiju koristiti samo sterilizirana voda za injekcije i uređaj za rekonstituciju priloženi u pakiranju. Bočicu s otapalom, na koju je pričvršćen uređaj BAXJECT II, okrenite naopako tako da bočica s otapalom bude iznad uređaja. Ubodite bijeli plastični šiljak kroz čep bočice s praškom ADVATE. Otapalo će zbog vakuma prijeći u bočicu s praškom ADVATE (slika c).

8.Nježno okrećite bočicu dok se sav prašak ne otopi. Pobrinite se da se prašak ADVATE potpuno otopi, jer nepotpuno rekonstituirana otopina neće moći proći kroz filtar uređaja. Prašak se brzo otapa (obično za manje od 1 minute). Otopina nakon rekonstitucije treba biti bistra, bezbojna

i bez vidljivih čestica.

Slika a

Slika b

Slika c

Rekonstitucija pomoću sustava BAXJECT III

-Ne upotrebljavajte ako pokrov na blisteru nije u potpunosti zatvoren.

1.Ako se lijek i dalje čuva u hladnjaku, izvadite hermetički zatvoreni blister (sadrži bočicu s praškom i bočicu s otapalom već pričvršćene na sustav za rekonstituciju) iz hladnjaka i pričekajte da postigne sobnu temperaturu (između 15 °C i 25 °C).

2.Temeljito operite ruke koristeći sapun i toplu vodu.

3.Otvorite pakiranje lijeka ADVATE tako da odlijepite pokrov. Izvadite sustav BAXJECT III iz blistera.

4.Postavite ADVATE na ravnu površinu s bočicom otapala na vrhu (slika 1). Bočica s otapalom ima plavu traku. Ne uklanjajte plavi zatvarač dok ne dobijete upute u kasnijem koraku.

5.Jednom rukom držite ADVATE u sustavu BAXJECT III, drugom rukom čvrsto pritisnite bočicu otapala prema dolje sve dok u potpunosti ne potisnete sustav i dok otapalo ne teče u bočicu s lijekom ADVATE (slika 2). Ne nagibajte sustav sve do završetka prijenosa.

6.Provjerite da je prijenos otapala potpun. Nježno okrećite bočicu dok se sav materijal ne otopi. Budite sigurni da je prašak ADVATE u potpunosti otopljen, inače sva rekonstituirana otopina neće proći kroz filtar uređaja. Lijek se brzo otapa (obično za manje od 1 minute). Nakon rekonstitucije, otopina treba biti bistra, bezbojna i bez vidljivih čestica.

Slika 1

Slika 2

Slika 3

Primjena

Treba koristiti aseptičku tehniku

Lijekove za parenteralnu primjenu treba prije primjene pregledati na prisutnost vidljivih čestica, kad god to omogućavaju vrsta otopine i spremnika. Smije se upotrijebiti samo bistra i bezbojna otopina.

1.Uklonite plavi zatvarač s uređaja BAXJECT II / sustava BAXJECT III. Ne smijete uvući zrak u štrcaljku. Spojite štrcaljku na uređaj BAXJECT II / sustav BAXJECT III.

2.Preokrenite sustav (tako da bočica s rekonstituiranom otopinom bude na vrhu). Uvucite rekonstituiranu otopinu u štrcaljku polagano izvlačeći klip.

3.Odvojite štrcaljku.

4.Stavite leptir iglu na štrcaljku. Injicirajte intravenski. Otopinu treba primijeniti polagano, brzinom koja je ugodna bolesniku i ne većom od 10 ml po minuti. Prije i za vrijeme primjene lijeka ADVATE treba izmjeriti brzinu pulsa. Ako dođe do značajnijeg povećanja pulsa, smanjenjem brzine primjene ili privremenim prekidom injiciranja simptomi obično brzo nestaju (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Baxter AG

Industriestrasse 67

A-1221 Beč

Austrija

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/03/271/004

EU/1/03/271/014

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 2. ožujka 2004.

Datum posljednje obnove: 2. ožujka 2014.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu/.

1. NAZIV LIJEKA

ADVATE 2000 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna bočica nominalno sadrži 2000 IU ljudskog koagulacijskog faktora VIII (rDNK), oktokoga alfa. ADVATE sadrži približno 400 IU po ml ljudskog koagulacijskog faktora VIII (rDNK), oktokoga alfa nakon rekonstitucije.

Potentnost (međunarodne jedinice) se određuje korištenjem kromogenog ispitivanja Europske farmakopeje. Specifična aktivnost lijeka ADVATE iznosi približno 4000-10 000 IU/mg proteina. Oktokog alfa (ljudski koagulacijski faktor VIII (rDNK)) je pročišćeni protein koji

ima 2332 aminokiselina. Proizveden je tehnologijom rekombinantne DNK u stanicama jajnika kineskog hrčka (CHO – Chinese hamster ovary). Proizveden je bez dodavanja bilo kakvih (egzogenih) proteina ljudskog ili životinjskog podrijetla tijekom postupka kultiviranja stanica, pročišćavanja ili konačne formulacije.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom: 0,45 mmol natrija (10 mg) po bočici.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak i otapalo za otopinu za injekciju

Prašak: bijeli do gotovo bijeli rastresiti prašak.

Otapalo: bistra i bezbojna otopina.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Liječenje i profilaksa krvarenja u bolesnika s hemofilijom A (urođeni nedostatak faktora VIII). ADVATE je indiciran u svim dobnim skupinama.

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje se mora započeti uz nadzor liječnika s iskustvom u liječenju hemofilije te uz neposrednu dostupnost sustava za reanimaciju u slučaju anafilaksije.

Doziranje

Doziranje i trajanje nadomjesne terapije ovise o težini nedostatka faktora VIII, mjestu te opsegu krvarenja kao i o kliničkom stanju bolesnika.

Broj jedinica faktora VIII izražava se u međunarodnim jedinicama (IU), koje su u skladu s važećim SZO standardom za preparate faktora VIII. Aktivnost faktora VIII u plazmi izražava se ili u postotku (u odnosu na normalnu ljudsku plazmu) ili u IU (u odnosu na međunarodni standard za faktor VIII u plazmi).

Jedna međunarodna jedinica (IU) aktivnosti faktora VIII jednaka je količini faktora VIII u jednom ml normalne ljudske plazme.

Liječenje kada se pojavi krvarenje

Izračun potrebne doze faktora VIII temelji se na empirijskim saznanjima da 1 IU faktora VIII po kg tjelesne težine povećava aktivnost faktora VIII u plazmi za 2 IU/dl. Potrebna doza se određuje korištenjem sljedeće formule:

Potrebne jedinice (IU) = tjelesna težina (kg) x željeni porast faktora VIII (%) x 0,5

U primjerima niže navedenih krvarenja, aktivnost faktora VIII ne smije pasti ispod navedene razine aktivnosti u plazmi (izraženo kao % od normalne ili IU/dl) u odgovarajućem vremenskom razdoblju. Sljedeća tablica 1 može koristiti kao vodič za doziranje kod krvarenja i u kirurgiji:

Tablica 1 Vodič za doziranje kod krvarenja i u kirurgiji

Stupanj krvarenja/vrsta

Potrebna razina

Učestalost doziranja (sati)/trajanje

kirurškog zahvata

faktora VIII (% ili IU/dl)

terapije (dani)

Krvarenje

 

 

Rano krvarenje

20 – 40

Injekcije ponavljati svakih 12 do 24 sata

u zglobove, mišićno

 

(8 do 24 sata u bolesnika mlađih

krvarenje ili krvarenje

 

od 6 godina života) tijekom

u usnoj šupljini.

 

najmanje 1 dana, sve dok se krvarenje,

 

 

na koje ukazuje bol, ne zaustavi ili ne

 

 

dođe do zacjeljenja.

Jače krvarenje

30 – 60

Injekcije ponavljati svakih 12 do 24 sata

u zglobove, mišićno

 

(8 do 24 sata u bolesnika mlađih

krvarenje ili hematom.

 

od 6 godina života) tijekom 3 – 4 dana ili

 

 

više, sve do prestanka boli i akutne

 

 

onesposobljenosti.

Krvarenja opasna po

60 – 100

Injekcije ponavljati svakih 8 do 24 sata

život.

 

(6 do 12 sati u bolesnika mlađih

 

 

od 6 godina života) sve do otklanjanja

 

 

životne opasnosti.

Kirurški zahvati

 

 

Manji

30 – 60

Svaka 24 sata (12 do 24 sata u bolesnika

Uključujući vađenje zuba.

 

mlađih od 6 godina života), tijekom

 

 

najmanje 1 dana, sve do zacjeljenja rane.

Veći

80 – 100

Injekcije ponavljati svakih 8 do 24 sata

 

(prije i nakon operacije)

(6 do 24 sata u bolesnika mlađih

 

 

od 6 godina života) sve do zacjeljenja

 

 

rane, a nakon toga nastaviti liječenje

 

 

tijekom najmanje 7 narednih dana kako bi

 

 

se održala aktivnost faktora VIII

 

 

između 30% i 60% (IU/dl).

Dozu i učestalost primjene potrebno je prilagoditi kliničkom odgovoru svakog bolesnika ponaosob. U određenim uvjetima (npr. kod prisutnosti niskog titra inhibitora) može biti potrebno primijeniti

i doze veće od onih izračunatih korištenjem formule.

Tijekom ciklusa liječenja, savjetuje se redovito određivanje razine faktora VIII u plazmi, kako bi se mogla prilagoditi doza i učestalost ponavljanja injekcija. Osobito kod većih kirurških zahvata, nadomjesna terapija se mora pomno nadgledati određivanjem aktivnosti faktora VIII u plazmi.

Bolesnici mogu različito reagirati na faktor VIII, postizanjem različitih vrijednosti povrata in vivo i pokazujući različite poluvijeke.

Profilaksa

Za dugotrajnu profilaksu krvarenja u bolesnika s teškom hemofilijom A, uobičajene doze su 20 do 40 IU faktora VIII po kg tjelesne težine u razmacima od 2 do 3 dana.

Pedijatrijska populacija

Doziranje kod liječenja kada se pojavi krvarenje u pedijatrijskih bolesnika (od 0 do 18 godina) ne razlikuje se od odraslih bolesnika. U bolesnika mlađih od 6 godina života, preporučuju se doze od 20 do 50 IU faktora VIII po kg tjelesne težine 3 do 4 puta tjedno kao preventivna terapija.

Način primjene

ADVATE treba primijeniti intravenskim putem. U slučaju da lijek primjenjuje osoba koja nije zdravstveni djelatnik, ona mora biti odgovarajuće osposobljena za to.

Brzinu primjene treba odrediti prema stupnju ugode bolesnika, a ona ne smije biti veća od 10 ml/min.

Otopina je nakon rekonstitucije bistra, bezbojna, bez vidljivih čestica i pH otopine iznosi između 6,7 i 7,3.

Za uputu o rekonstituciji lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1 ili proteine miša ili hrčka.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Preosjetljivost

Pri primjeni lijeka ADVATE zabilježene su reakcije preosjetljivosti alergijskog tipa, uključujući anafilaksiju. Ovaj lijek sadrži proteine miša i hrčka u tragovima. Bolesnike je potrebno upozoriti da u slučaju pojave simptoma preosjetljivosti odmah prestanu uzimati ovaj lijek te da se bez odgode obrate liječniku. Bolesnike treba upoznati s ranim znacima reakcija preosjetljivosti kao što su koprivnjača, generalizirana urtikarija, stezanje u prsima, piskanje, hipotenzija i anafilaksija.

U slučaju šoka, potrebno je primijeniti uobičajene medicinske mjere za liječenje takvog stanja.

Inhibitori

Stvaranje neutralizirajućih antitijela (inhibitora) protiv faktora VIII poznata je komplikacija u liječenju osoba s hemofilijom A. Ti inhibitori su obično IgG imunoglobulini koji djeluju protiv prokoagulantne aktivnosti faktora VIII, a njihova količina se određuje u Bethesda jedinicama (BU) po ml plazme korištenjem modificiranog testa. U bolesnika u kojih su se razvili inhibitori faktora VIII, nastalo stanje se može manifestirati kao nedovoljan klinički odgovor. U takvim slučajevima se preporučuje kontaktirati specijalizirani centar za hemofiliju. Rizik od razvijanja inhibitora povezan je sa stupnjem izlaganja faktoru VIII, najveći je unutar prvih 20 dana izloženosti, te s ostalim genetskim čimbenicima i čimbenicima okoliša. Inhibitori se rijetko mogu razviti nakon prvih 100 dana izlaganja.

Uočeni su primjeri ponovne pojave inhibitora (nizak titar) kod prijelaza s jednog lijeka s faktorom VIII na drugi u bolesnika koji su prethodno bili liječeni duže od 100 dana te koji su u prethodnoj povijesti bolesti imali razvoj inhibitora. Stoga se preporučuje pozorno pratiti sve bolesnike na pojavu inhibitora nakon svakog prijelaza s jednog lijeka na drugi.

Općenito, sve bolesnike liječene koagulacijskim faktorom VIII treba pozorno pratiti na razvoj inhibitora odgovarajućim kliničkim pregledima i laboratorijskim testovima. Ako nije postignuta neophodna razina aktivnosti faktora VIII u plazmi ili ako krvarenje nije moguće staviti pod kontrolu nakon davanja prikladne doze, potrebno je napraviti ispitivanje na prisutnost inhibitora faktora VIII. U bolesnika s visokim razinama inhibitora, nadomjesna terapija faktorom VIII može biti neučinkovita

te je potrebno razmotriti druge terapijske opcije. Liječenje takvih bolesnika smiju voditi samo liječnici s iskustvom liječenja bolesnika s hemofilijom i inhibitorima faktora VIII.

Komplikacije u liječenju vezane za kateter

Ako je neophodan centralni venski kateter (CVK), treba uzeti u obzir komplikacije vezane uz centralni venski kateter koje uključuju lokalnu infekciju, bakterijemiju i trombozu na mjestu katetera.

Napomena za pomoćne tvari

Nakon rekonstitucije, ovaj lijek sadrži 0,45 mmol natrija (10 mg) po bočici. O tome treba voditi računa u bolesnika s ograničenjem unosa natrija.

Strogo se preporučuje da se svaki put kada se bolesniku primijeni ADVATE zabilježi naziv i broj serije lijeka kako bi se vodila evidencija o primijenjenom serijskom broju lijeka svakom bolesniku.

Pedijatrijska populacija

Navedena upozorenja i mjere opreza isti su u odraslih kao i za djecu.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

S lijekom ADVATE nisu provedena ispitivanja interakcija.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Nisu provođena ispitivanja utjecaja faktora VIII na reprodukciju životinja. Zbog rijetke pojave hemofilije A u žena, ne postoje iskustva s primjenom faktora VIII tijekom trudnoće i dojenja. Stoga se faktor VIII smije primjenjivati tijekom trudnoće i dojenja samo ako je to jasno indicirano.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

ADVATE ne utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila lijeka

Klinička ispitivanja lijeka ADVATE uključivala su 418 ispitanika s najmanje jednom izloženosti lijeku ADVATE, a prijavljeno je ukupno 93 nuspojava. Nuspojave koje su se najčešće javile bile su stvaranje neutralizirajućih antitijela na faktor VIII (inhibitora), glavobolja i vrućica.

Preosjetljivost ili alergijske reakcije (koje mogu uključivati angioedem, žarenje i probadanje na mjestu infuzije, zimicu, crvenilo praćeno osjećajem vrućine, generaliziranu urtikariju, glavobolju, koprivnjaču, hipotenziju, letargiju, mučninu, nemir, tahikardiju, stezanje u prsima, trnce, povraćanje, piskanje) uočene su rijetko, no u nekim slučajevima mogu napredovati do teške anafilaksije (uključujući šok).

Može se opaziti stvaranje antitijela na proteine miša i/ili hrčka s povezanim reakcijama preosjetljivosti.

U bolesnika s hemofilijom A mogu se razviti neutralizirajuća antitijela (inhibitori) na faktor VIII. Ako se pojave takvi inhibitori, nastalo stanje se manifestira kao nedovoljan klinički odgovor. U takvim slučajevima se preporučuje kontaktirati specijalizirani centar za hemofiliju.

Tablični sažetak nuspojava

Sljedeća tablica 2 prikazuje učestalost nuspojava tijekom kliničkih ispitivanja i tijekom spontanih prijava. Tablica je u skladu s klasifikacijom organskih sustava prema MedDRA (SOC i razina preporučenog pojma).

Nuspojave su prikazane prema sljedećim kategorijama učestalosti: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000) te nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake kategorije učestalosti, nuspojave su poredane prema padajućem nizu ozbiljnosti.

Tablica 2 Učestalost nuspojava na lijek tijekom kliničkih ispitivanja i spontanih prijava

 

 

 

MedDRA – klasifikacije organskih

Nuspojava

Učestalosta

sustava

 

 

Infekcije i infestacije

gripa

manje često

 

laringitis

manje često

Poremećaji krvi i limfnog sustava

inhibicija faktora VIIIc

često

 

limfangitis

manje često

Poremećaji imunološkog sustava

anafilaktička reakcija

nepoznato

 

preosjetljivostc

nepoznato

Poremećaji živčanog sustava

glavobolja

često

 

omaglica

manje često

 

oštećenje pamćenja

manje često

 

nesvjestica

manje često

 

tremor

manje često

 

migrena

manje često

 

dizgeuzija

manje često

Poremećaji oka

upala oka

manje često

Srčani poremećaji

palpitacije

manje često

Krvožilni poremećaji

hematom

manje često

 

navala vrućine

manje često

 

bljedoća

manje često

Poremećaji dišnog sustava, prsišta

dispneja

manje često

i sredoprsja

 

 

Poremećaji probavnog sustava

proljev

manje često

 

bol u gornjem abdomenu

manje često

 

mučnina

manje često

 

povraćanje

manje često

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

svrbež

manje često

 

osip

manje često

 

hiperhidroza

manje često

 

urtikarija

manje često

Opći poremećaji i reakcije na mjestu

pireksija

često

primjene

periferni edem

manje često

 

bol u prsnom košu

manje često

 

nelagoda u prsima

manje često

 

zimica

manje često

 

neuobičajen osjećaj

manje često

 

hematom na mjestu punkcije žile

manje često

 

umor

nepoznato

 

reakcija na mjestu injekcije

nepoznato

 

malaksalost

nepoznato

Pretrage

porast broja monocita

manje često

 

snižena razina koagulacijskog faktora

manje često

 

VIIIb

 

 

snižen hematokrit

manje često

 

abnormalni rezultati laboratorijskih

manje često

 

ispitivanja

 

Tablica 2 Učestalost nuspojava na lijek tijekom kliničkih ispitivanja i spontanih prijava

MedDRA – klasifikacije organskih

Nuspojava

Učestalosta

sustava

 

 

Ozljede, trovanja i proceduralne

komplikacije nakon zahvata

manje često

komplikacije

krvarenje nakon zahvata

manje često

 

reakcija na mjestu zahvata

manje često

a)Izračunato temeljem ukupnog broja bolesnika koji su primali ADVATE (418).

b)Neočekivano sniženje razine koagulacijskog faktora VIII pojavilo se u jednog bolesnika tijekom kontinuirane infuzije lijeka ADVATE nakon kirurškog zahvata (tijekom 10-14 dana nakon kirurškog zahvata). Tijekom cijelog tog vremena održavala se hemostaza te su se do 15. dana nakon kirurškog zahvata razine faktora VIII u plazmi i klirens vratili u normalne vrijednosti. Ispitivanja na inhibitor faktora VIII bila su negativna nakon završetka kontinuirane infuzije kao i po završetku studije.

c)Nuspojava na lijek objašnjena u nastavku.

Opis izabranih nuspojava Razvoj inhibitora

Zabilježen je razvoj inhibitora u prethodno liječenih bolesnika (PTPs - previously treated patients) i u prethodno neliječenih bolesnika (PUPs - previously untreated patients). Za detalje vidjeti

dio 5.1 (Farmakološka svojstva) i 4.4 (Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi).

Nuspojave na lijek specifične za ostatne tvari iz proizvodnog postupka

Kod ispitivanja razvoja antitijela na proteine jajnih stanica kineskog hrčka (CHO), od 229 liječenih bolesnika, u 3 je uočen trend povišenja titra, što je bilo statistički značajno, u 4 bolesnika povišenje se održalo ili su vrhovi titra bili prolazni, a u jednog bolesnika opaženo je i jedno i drugo ali bez kliničkih simptoma. Od 229 bolesnika u kojih su se ispitivala antitijela protiv mišjih IgG, u 10 bolesnika uočen je trend povišenja titra, što je bilo statistički značajno, u 2 bolesnika povišenje se održalo ili su vrhovi titra bili prolazni, a u jednog bolesnika opaženo je i jedno i drugo. Četvero od tih bolesnika je nakon ponovljenih izlaganja lijeku prijavilo izolirane slučajeve urtikarije, svrbeža, osipa te lagano povišenje broja eozinofila.

Preosjetljivost

Zabilježene su sljedeće reakcije preosjetljivosti alergijskog tipa, uključujući anafilaksiju: omaglica, parestezije, osip, crvenilo praćeno osjećajem vrućine, naticanje lica, urtikarija i svrbež.

Pedijatrijska populacija

Osim razvijanja inhibitora u prethodno neliječenih pedijatrijskih bolesnika (PUPs – previously untreated paediatric patients) i komplikacija vezanih za kateter, tijekom kliničkih ispitivanja nisu uočene nikakve razlike u nuspojavama vezanim za dob.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Nisu prijavljeni simptomi predoziranja s rekombinantnim koagulacijskim faktorom VIII.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antihemoragici, koagulacijski faktor krvi VIII. ATK oznaka: B02BD02.

Kompleks faktor VIII/von Willebrandov faktor sastoji se od dvije molekule (faktora VIII i von Willebrandovog faktora) koje imaju različite fiziološke funkcije. ADVATE sadrži rekombinantni koagulacijski faktor VIII (oktokog alfa), glikoprotein koji je biološki jednak glikoproteinu faktora VIII koji se nalazi u ljudskoj plazmi.

Oktokog alfa je glikoprotein koji se sastoji od 2332 aminokiseline s približnom molekularnom masom od 280 kD. Nakon infuzije bolesniku s hemofilijom, oktokog alfa se veže na endogeni von Willebrandov faktor u krvnoj cirkulaciji bolesnika. Aktivirani faktor VIII djeluje kao kofaktor za aktivirani faktor IX, čime se pospješuje pretvorba faktora X u aktivirani faktor X. Aktivirani faktor X pretvara protrombin u trombin. Trombin potom pretvara fibrinogen u fibrin što dovodi do stvaranja krvnog ugruška. Hemofilija A je spolno vezani nasljedni poremećaj koagulacije krvi zbog smanjene aktivnosti faktora VIII. Posljedice su obilno krvarenje u zglobove, mišiće ili unutarnje organe, koje mogu nastati spontano ili nakon ozljede ili kirurškog zahvata. Nadomjesnom terapijom, razine faktora VIII u plazmi se povećavaju, što privremeno ispravlja nedostatak faktora VIII te smanjuje sklonost krvarenju.

Razvoj inhibitora

Imunogenost lijeka ADVATE ispitivala se u prethodno liječenih bolesnika. Tijekom kliničkih ispitivanja lijeka ADVATE u 233 djece i odraslih bolesnika [djeca (0 –16 godina) i odrasli bolesnici (preko 16 godina života)] s dijagnozom teške hemofilije A (faktor VIII < 1%) i koji su prethodno bili izloženi koncentratima faktora VIII ≥ 150 dana kod odraslih i starije djece te ≥ 50 dana kod djece

< 6 godina života, u jednog bolesnika su se nakon 26 dana liječenja lijekom ADVATE razvili inhibitori u niskom titru (2,4 BU prema modificiranom Bethesda testu). Ponovljena ispitivanja na inhibitore koja su provedena na bolesniku nakon što je bio isključen iz studije bila su negativna.

U svim ispitivanjima, medijan izloženosti lijeku ADVATE bio je 97,0 dana izloženosti po ispitaniku (raspon od 1 do 709) u prethodno liječenih bolesnika. Ukupna incidencija svih razvoja inhibitora faktora VIII (nizak ili visok) bila je 0,4% (1 od 233).

U dovršenom nekontroliranom ispitivanju 060103, 16 od 45 (35,6%) prethodno neliječenih bolesnika s teškom hemofilijom A (FVIII < 1%) i najmanje 25 dana izloženosti faktoru VIII razvilo je inhibitore FVIII: 7 (15,6%) ispitanika razvilo je inhibitore u visokom titru, a 9 (20%) ispitanika razvilo je inhibitore u niskom titru, od kojih je 1 također klasificiran kao prolazni inhibitor.

Faktori rizika povezani uz razvoj inhibitora u tom ispitivanju uključivali su ispitanike koji nisu bijele rase, s inhibitorima u obiteljskoj anamnezi i intenzivno liječeni visokim dozama unutar prvih 20 dana izloženosti. U 20 ispitanika koji nisu imali nijedan od navedenih faktora rizika nije bilo razvoja inhibitora.

Prikupljeni su podaci o liječenju metodom imunotolerancije (ITI – Immune Tolerance Induction) u bolesnika s inhibitorima. U okviru podstudije u PUP studiji 060103, zabilježeno je liječenje metodom imunotolerancije u 11 prethodno neliječenih pedijatrijskih bolesnika. Za 30 bolesnika

liječenih metodom imunotolerancije (studija 060703), proveden je retrospektivni pregled evidencije, a trenutno je u tijeku prikupljanje podataka registra.

U studiji 060201, dvije sheme dugotrajnog profilaktičnog liječenja uspoređene su u 53 prethodno liječenih bolesnika: individualiziran režim doziranja na temelju farmakokinetike (u rasponu

od 20 do 80 IU faktora VIII po kg tjelesne težine u razmacima od 72 ± 6 sati, n=23) sa standardnim profilaktičnim režimom doziranja (20 do 40 IU/kg svakih 48 ± 6 sati, n=30). Režim doziranja na temelju farmakokinetike (prema posebnoj formuli) bio je usmjeren održavanju najniže vrijednosti faktora VIII na razinama ≥ 1% u razdoblju od 72 sati između doza. Podaci iz navedene studije pokazuju da su dva profilaktična režima doziranja usporediva što se tiče smanjenja stope krvarenja.

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka ADVATE

u svim podskupinama pedijatrijske populacije s hemofilijom A (urođeni nedostatak faktora VIII) kod "liječenja metodom imunotolerancije (ITI-Immune Tolerance Induction) u bolesnika s hemofilijom A (urođeni nedostatak faktora VIII) koji su razvili inhibitore na faktor VIII" te kod "liječenja i profilaksi krvarenja u bolesnika s hemofilijom A (urođeni nedostatak faktora VIII)". (za informacije

o pedijatrijskoj primjeni vidjeti dio 4.2).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Sva farmakokinetička ispitivanja lijeka ADVATE bila su provedena na prethodno liječenim bolesnicima s teškom do srednje teškom hemofilijom A (početna vrijednost faktora VIII ≤ 2%). Analiza uzoraka plazme provedena je u središnjem laboratoriju korištenjem jednostupanjskog ispitivanja zgrušavanja.

Ukupno 195 ispitanika s teškom hemofilijom A (početna vrijednost faktora VIII <1%) dalo je farmakokinetičke parametre koji su uključeni u niz farmakokinetičkih analiza prema planu ispitivanja. Kategorije navedenih analiza za dojenčad (u dobi od 1 mjeseca do <2 godine), djecu (u dobi od 2 do <5 godina), stariju djecu (u dobi od 5 do <12 godina), adolescente (u dobi od 12 do <18 godina)

i odrasle (u dobi od 18 godina i starije) korištene su za sažimanje farmakokinetičkih parametara, a dob je definirana kao dob u trenutku farmakokinetičke infuzije.

Tablica 3 Sažetak farmakokinetičkih parametara lijeka ADVATE po dobnim skupinama bolesnika s teškom hemofilijom A (početna vrijednost faktora VIII < 1%)

Parametar (srednja

Dojenčad

Djeca

Starija djeca

Adolescenti

Odrasli

vrijednost ± standardna

(n=5)

(n=30)

(n=18)

(n=33)

(n=109)

devijacija)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ukupni AUC (IU*h/dl)

1362,1 ± 311,8

1180,0 ± 432,7

1506,6

± 530,0

1317,1

± 438,6

1538,5

± 519,1

Prilagođeni prirast po

2,2 ± 0,6

1,8

± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

jedinici doze pri Cmax

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(IU/dl po IU/kg)a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poluvijek (h)

9,0 ± 1,5

9,6

± 1,7

11,8

± 3,8

12,1

± 3,2

12,9

± 4,3

Maksimalna

110,5 ± 30,2

90,8

± 19,1

100,5

± 25,6

107,6

± 27,6

111,3

± 27,1

koncentracija u plazmi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nakon infuzije (IU/dl)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Srednje vrijeme

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1

± 4,7

15,0

± 5,0

16,2

± 6,1

zadržavanja (h)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Volumen distribucije

0,4 ± 0,1

0,5

± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

u stanju dinamičke

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ravnoteže (dl/kg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Klirens (ml/kg*h)

3,9 ± 0,9

4,8

± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

a)Izračunato kao (Cmax - početna vrijednost faktora VIII) podijeljeno s dozom u IU/kg, gdje je Cmax maksimalna izmjerena vrijednost faktora VIII nakon infuzije.

Sigurnost i hemostatska djelotvornost lijeka ADVATE u pedijatrijskoj populaciji slične su kao

u odraslih bolesnika. Prilagođena vrijednost povrata i poluvijek (t½) bili su za približno 20% manje u mlađe djece (mlađe od 6 godina života) u odnosu na odrasle bolesnike, što je za očekivati s obzirom na poznatu činjenicu da je volumen plazme po kilogramu tjelesne težine veći u mlađih bolesnika.

Farmakokinetički podaci za ADVATE u bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni, trenutno nisu dostupni.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, akutne toksičnosti, toksičnosti ponovljenih doza, lokalne toksičnosti i genotoksičnosti.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Prašak manitol natrijev klorid histidin trehaloza kalcijev klorid trometamol polisorbat 80

glutation (reducirani)

Otapalo

sterilizirana voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima ili otapalima.

6.3 Rok valjanosti

2 godine.

S mikrobiološkog stajališta, lijek je potrebno primijeniti odmah nakon rekonstitucije. Međutim, kemijska i fizikalna stabilnost tijekom primjene dokazana je tijekom 3 sata na temperaturi od 25 °C.

Unutar roka valjanosti, lijek se može čuvati na sobnoj temperaturi (do 25 °C) u jednom razdoblju ne duljem od 6 mjeseci. Na kutiju lijeka potrebno je zabilježiti kraj šestomjesečnog čuvanja lijeka na sobnoj temperaturi. Nakon čuvanja na sobnoj temperaturi, lijek se ne smije vratiti u hladnjak.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.

ADVATE s uređajem BAXJECT II: Bočicu lijeka čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

ADVATE u sustavu BAXJECT III: Hermetički zatvoreni blister čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Bočica s praškom i bočica s 5 ml otapala su od stakla tipa I i zatvorene su čepovima od klorobutilne gume. Lijek dolazi u jednoj od sljedećih konfiguracija:

-ADVATE s uređajem BAXJECT II: Jedno pakiranje sastoji se od bočice s praškom, bočice s 5 ml otapala i uređaja za rekonstituciju (BAXJECT II).

-ADVATE u sustavu BAXJECT III: Jedno pakiranje sastoji se od sustava BAXJECT III spremnog za uporabu, u hermetički zatvorenom blisteru (bočica s praškom i bočica s 5 ml otapala već su pričvršćene na sustav za rekonstituciju).

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Nakon rekonstitucije lijeka, ADVATE se treba primijeniti intravenski.

Rekonstituiranu otopinu treba vizualno pregledati na prisutnost vidljivih čestica i/ili promjenu boje. Otopina nakon rekonstitucije treba biti bistra, bezbojna i bez vidljivih čestica.

Nemojte koristiti otopine koje su mutne ili imaju naslage.

-Za primjenu lijeka koristiti luer-lock štrcaljku.

-Primijeniti lijek u roku od tri sata od rekonstitucije otopine.

-Nakon rekonstitucije, lijek se ne smije vratiti u hladnjak.

-Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

Rekonstitucija pomoću uređaja BAXJECT II

-Za rekonstituciju koristiti samo steriliziranu vodu za injekcije i uređaj za rekonstituciju koji se nalaze u pakiranju lijeka.

-Ne upotrebljavati ako su uređaj BAXJECT II, njegov sterilni zaštitni sustav ili pakiranje oštećeni ili pokazuju bilo koji znak dotrajalosti.

-Treba koristiti aseptičku tehniku

1.Ako se lijek još uvijek čuva u hladnjaku, izvadite bočice s ADVATE praškom i otapalom iz hladnjaka i ostavite ih da se zagriju na sobnu temperaturu (između 15 °C i 25 °C).

2.Ruke temeljito operite sapunom i toplom vodom.

3.Uklonite zatvarače s bočica u kojima su prašak i otapalo.

4.Očistite čepove koristeći vate natopljene alkoholom. Stavite bočice na ravnu i čistu površinu.

5.Otvorite papirnati pokrov s pakiranja uređaja BAXJECT II, pazeći da pri tome ne dodirnete unutrašnjost (slika a). Ne vadite uređaj iz pakiranja. Ne upotrebljavati ako su uređaj BAXJECT II, njegov sterilni zaštitni sustav ili pakiranje oštećeni ili pokazuju bilo koji znak dotrajalosti.

6.Okrenite pakiranje te ubodite prozirni plastični šiljak kroz čep bočice s otapalom. Primite pakiranje na njegovim rubovima te ga skinite s uređaja BAXJECT II (slika b). Ne uklanjajte plavi zatvarač s uređaja BAXJECT II.

7.Za rekonstituciju se smiju koristiti samo sterilizirana voda za injekcije i uređaj za rekonstituciju priloženi u pakiranju. Bočicu s otapalom, na koju je pričvršćen uređaj BAXJECT II, okrenite naopako tako da bočica s otapalom bude iznad uređaja. Ubodite bijeli plastični šiljak kroz čep bočice s praškom ADVATE. Otapalo će zbog vakuma prijeći u bočicu s praškom ADVATE (slika c).

8.Nježno okrećite bočicu dok se sav prašak ne otopi. Pobrinite se da se prašak ADVATE potpuno otopi, jer nepotpuno rekonstituirana otopina neće moći proći kroz filtar uređaja. Prašak se brzo otapa (obično za manje od 1 minute). Otopina nakon rekonstitucije treba biti bistra, bezbojna

i bez vidljivih čestica.

Slika a

Slika b

Slika c

Rekonstitucija pomoću sustava BAXJECT III

-Ne upotrebljavajte ako pokrov na blisteru nije u potpunosti zatvoren.

1.Ako se lijek i dalje čuva u hladnjaku, izvadite hermetički zatvoreni blister (sadrži bočicu s praškom i bočicu s otapalom već pričvršćene na sustav za rekonstituciju) iz hladnjaka i pričekajte da postigne sobnu temperaturu (između 15 °C i 25 °C).

2.Temeljito operite ruke koristeći sapun i toplu vodu.

3.Otvorite pakiranje lijeka ADVATE tako da odlijepite pokrov. Izvadite sustav BAXJECT III iz blistera.

4.Postavite ADVATE na ravnu površinu s bočicom otapala na vrhu (slika 1). Bočica s otapalom ima plavu traku. Ne uklanjajte plavi zatvarač dok ne dobijete upute u kasnijem koraku.

5.Jednom rukom držite ADVATE u sustavu BAXJECT III, drugom rukom čvrsto pritisnite bočicu otapala prema dolje sve dok u potpunosti ne potisnete sustav i dok otapalo ne teče u bočicu s lijekom ADVATE (slika 2). Ne nagibajte sustav sve do završetka prijenosa.

6.Provjerite da je prijenos otapala potpun. Nježno okrećite bočicu dok se sav materijal ne otopi. Budite sigurni da je prašak ADVATE u potpunosti otopljen, inače sva rekonstituirana otopina neće proći kroz filtar uređaja. Lijek se brzo otapa (obično za manje od 1 minute). Nakon rekonstitucije, otopina treba biti bistra, bezbojna i bez vidljivih čestica.

Slika 1

Slika 2

Slika 3

Primjena

Treba koristiti aseptičku tehniku

Lijekove za parenteralnu primjenu treba prije primjene pregledati na prisutnost vidljivih čestica, kad god to omogućavaju vrsta otopine i spremnika. Smije se upotrijebiti samo bistra i bezbojna otopina.

1.Uklonite plavi zatvarač s uređaja BAXJECT II / sustava BAXJECT III. Ne smijete uvući zrak u štrcaljku. Spojite štrcaljku na uređaj BAXJECT II / sustav BAXJECT III.

2.Preokrenite sustav (tako da bočica s rekonstituiranom otopinom bude na vrhu). Uvucite rekonstituiranu otopinu u štrcaljku polagano izvlačeći klip.

3.Odvojite štrcaljku.

4.Stavite leptir iglu na štrcaljku. Injicirajte intravenski. Otopinu treba primijeniti polagano, brzinom koja je ugodna bolesniku i ne većom od 10 ml po minuti. Prije i za vrijeme primjene

lijeka ADVATE treba izmjeriti brzinu pulsa. Ako dođe do značajnijeg povećanja pulsa, smanjenjem brzine primjene ili privremenim prekidom injiciranja simptomi obično brzo nestaju (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Baxter AG

Industriestrasse 67

A-1221 Beč

Austrija

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/03/271/005

EU/1/03/271/015

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 2. ožujka 2004.

Datum posljednje obnove: 2. ožujka 2014.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu/.

1. NAZIV LIJEKA

ADVATE 3000 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna bočica nominalno sadrži 3000 IU ljudskog koagulacijskog faktora VIII (rDNK), oktokoga alfa. ADVATE sadrži približno 600 IU po ml ljudskog koagulacijskog faktora VIII (rDNK), oktokoga alfa nakon rekonstitucije.

Potentnost (međunarodne jedinice) se određuje korištenjem kromogenog ispitivanja Europske farmakopeje. Specifična aktivnost lijeka ADVATE iznosi približno 4000-10 000 IU/mg proteina. Oktokog alfa (ljudski koagulacijski faktor VIII (rDNK)) je pročišćeni protein koji

ima 2332 aminokiselina. Proizveden je tehnologijom rekombinantne DNK u stanicama jajnika kineskog hrčka (CHO – Chinese hamster ovary). Proizveden je bez dodavanja bilo kakvih (egzogenih) proteina ljudskog ili životinjskog podrijetla tijekom postupka kultiviranja stanica, pročišćavanja ili konačne formulacije.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom: 0,45 mmol natrija (10 mg) po bočici.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak i otapalo za otopinu za injekciju

Prašak: bijeli do gotovo bijeli rastresiti prašak.

Otapalo: bistra i bezbojna otopina.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Liječenje i profilaksa krvarenja u bolesnika s hemofilijom A (urođeni nedostatak faktora VIII). ADVATE je indiciran u svim dobnim skupinama.

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje se mora započeti uz nadzor liječnika s iskustvom u liječenju hemofilije te uz neposrednu dostupnost sustava za reanimaciju u slučaju anafilaksije.

Doziranje

Doziranje i trajanje nadomjesne terapije ovise o težini nedostatka faktora VIII, mjestu te opsegu krvarenja kao i o kliničkom stanju bolesnika.

Broj jedinica faktora VIII izražava se u međunarodnim jedinicama (IU), koje su u skladu s važećim SZO standardom za preparate faktora VIII. Aktivnost faktora VIII u plazmi izražava se ili u postotku (u odnosu na normalnu ljudsku plazmu) ili u IU (u odnosu na međunarodni standard za faktor VIII u plazmi).

Jedna međunarodna jedinica (IU) aktivnosti faktora VIII jednaka je količini faktora VIII u jednom ml normalne ljudske plazme.

Liječenje kada se pojavi krvarenje

Izračun potrebne doze faktora VIII temelji se na empirijskim saznanjima da 1 IU faktora VIII po kg tjelesne težine povećava aktivnost faktora VIII u plazmi za 2 IU/dl. Potrebna doza se određuje korištenjem sljedeće formule:

Potrebne jedinice (IU) = tjelesna težina (kg) x željeni porast faktora VIII (%) x 0,5

U primjerima niže navedenih krvarenja, aktivnost faktora VIII ne smije pasti ispod navedene razine aktivnosti u plazmi (izraženo kao % od normalne ili IU/dl) u odgovarajućem vremenskom razdoblju. Sljedeća tablica 1 može koristiti kao vodič za doziranje kod krvarenja i u kirurgiji:

Tablica 1 Vodič za doziranje kod krvarenja i u kirurgiji

Stupanj krvarenja/vrsta

Potrebna razina

Učestalost doziranja (sati)/trajanje

kirurškog zahvata

faktora VIII (% ili IU/dl)

terapije (dani)

Krvarenje

 

 

Rano krvarenje

20 – 40

Injekcije ponavljati svakih 12 do 24 sata

u zglobove, mišićno

 

(8 do 24 sata u bolesnika mlađih

krvarenje ili krvarenje

 

od 6 godina života) tijekom

u usnoj šupljini.

 

najmanje 1 dana, sve dok se krvarenje,

 

 

na koje ukazuje bol, ne zaustavi ili ne

 

 

dođe do zacjeljenja.

Jače krvarenje

30 – 60

Injekcije ponavljati svakih 12 do 24 sata

u zglobove, mišićno

 

(8 do 24 sata u bolesnika mlađih

krvarenje ili hematom.

 

od 6 godina života) tijekom 3 – 4 dana ili

 

 

više, sve do prestanka boli i akutne

 

 

onesposobljenosti.

Krvarenja opasna po

60 – 100

Injekcije ponavljati svakih 8 do 24 sata

život.

 

(6 do 12 sati u bolesnika mlađih

 

 

od 6 godina života) sve do otklanjanja

 

 

životne opasnosti.

Kirurški zahvati

 

 

Manji

30 – 60

Svaka 24 sata (12 do 24 sata u bolesnika

Uključujući vađenje zuba.

 

mlađih od 6 godina života), tijekom

 

 

najmanje 1 dana, sve do zacjeljenja rane.

Veći

80 – 100

Injekcije ponavljati svakih 8 do 24 sata

 

(prije i nakon operacije)

(6 do 24 sata u bolesnika mlađih

 

 

od 6 godina života) sve do zacjeljenja

 

 

rane, a nakon toga nastaviti liječenje

 

 

tijekom najmanje 7 narednih dana kako bi

 

 

se održala aktivnost faktora VIII

 

 

između 30% i 60% (IU/dl).

Dozu i učestalost primjene potrebno je prilagoditi kliničkom odgovoru svakog bolesnika ponaosob. U određenim uvjetima (npr. kod prisutnosti niskog titra inhibitora) može biti potrebno primijeniti

i doze veće od onih izračunatih korištenjem formule.

Tijekom ciklusa liječenja, savjetuje se redovito određivanje razine faktora VIII u plazmi, kako bi se mogla prilagoditi doza i učestalost ponavljanja injekcija. Osobito kod većih kirurških zahvata, nadomjesna terapija se mora pomno nadgledati određivanjem aktivnosti faktora VIII u plazmi.

Bolesnici mogu različito reagirati na faktor VIII, postizanjem različitih vrijednosti povrata in vivo i pokazujući različite poluvijeke.

Profilaksa

Za dugotrajnu profilaksu krvarenja u bolesnika s teškom hemofilijom A, uobičajene doze su 20 do 40 IU faktora VIII po kg tjelesne težine u razmacima od 2 do 3 dana.

Pedijatrijska populacija

Doziranje kod liječenja kada se pojavi krvarenje u pedijatrijskih bolesnika (od 0 do 18 godina) ne razlikuje se od odraslih bolesnika. U bolesnika mlađih od 6 godina života, preporučuju se doze od 20 do 50 IU faktora VIII po kg tjelesne težine 3 do 4 puta tjedno kao preventivna terapija.

Način primjene

ADVATE treba primijeniti intravenskim putem. U slučaju da lijek primjenjuje osoba koja nije zdravstveni djelatnik, ona mora biti odgovarajuće osposobljena za to.

Brzinu primjene treba odrediti prema stupnju ugode bolesnika, a ona ne smije biti veća od 10 ml/min.

Otopina je nakon rekonstitucije bistra, bezbojna, bez vidljivih čestica i pH otopine iznosi između 6,7 i 7,3.

Za uputu o rekonstituciji lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1 ili proteine miša ili hrčka.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Preosjetljivost

Pri primjeni lijeka ADVATE zabilježene su reakcije preosjetljivosti alergijskog tipa, uključujući anafilaksiju. Ovaj lijek sadrži proteine miša i hrčka u tragovima. Bolesnike je potrebno upozoriti da u slučaju pojave simptoma preosjetljivosti odmah prestanu uzimati ovaj lijek te da se bez odgode obrate liječniku. Bolesnike treba upoznati s ranim znacima reakcija preosjetljivosti kao što su koprivnjača, generalizirana urtikarija, stezanje u prsima, piskanje, hipotenzija i anafilaksija.

U slučaju šoka, potrebno je primijeniti uobičajene medicinske mjere za liječenje takvog stanja.

Inhibitori

Stvaranje neutralizirajućih antitijela (inhibitora) protiv faktora VIII poznata je komplikacija u liječenju osoba s hemofilijom A. Ti inhibitori su obično IgG imunoglobulini koji djeluju protiv prokoagulantne aktivnosti faktora VIII, a njihova količina se određuje u Bethesda jedinicama (BU) po ml plazme korištenjem modificiranog testa. U bolesnika u kojih su se razvili inhibitori faktora VIII, nastalo stanje se može manifestirati kao nedovoljan klinički odgovor. U takvim slučajevima se preporučuje kontaktirati specijalizirani centar za hemofiliju. Rizik od razvijanja inhibitora povezan je sa stupnjem izlaganja faktoru VIII, najveći je unutar prvih 20 dana izloženosti, te s ostalim genetskim čimbenicima i čimbenicima okoliša. Inhibitori se rijetko mogu razviti nakon prvih 100 dana izlaganja.

Uočeni su primjeri ponovne pojave inhibitora (nizak titar) kod prijelaza s jednog lijeka s faktorom VIII na drugi u bolesnika koji su prethodno bili liječeni duže od 100 dana te koji su u prethodnoj povijesti bolesti imali razvoj inhibitora. Stoga se preporučuje pozorno pratiti sve bolesnike na pojavu inhibitora nakon svakog prijelaza s jednog lijeka na drugi.

Općenito, sve bolesnike liječene koagulacijskim faktorom VIII treba pozorno pratiti na razvoj inhibitora odgovarajućim kliničkim pregledima i laboratorijskim testovima. Ako nije postignuta neophodna razina aktivnosti faktora VIII u plazmi ili ako krvarenje nije moguće staviti pod kontrolu nakon davanja prikladne doze, potrebno je napraviti ispitivanje na prisutnost inhibitora faktora VIII. U bolesnika s visokim razinama inhibitora, nadomjesna terapija faktorom VIII može biti neučinkovita

te je potrebno razmotriti druge terapijske opcije. Liječenje takvih bolesnika smiju voditi samo liječnici s iskustvom liječenja bolesnika s hemofilijom i inhibitorima faktora VIII.

Komplikacije u liječenju vezane za kateter

Ako je neophodan centralni venski kateter (CVK), treba uzeti u obzir komplikacije vezane uz centralni venski kateter koje uključuju lokalnu infekciju, bakterijemiju i trombozu na mjestu katetera.

Napomena za pomoćne tvari

Nakon rekonstitucije, ovaj lijek sadrži 0,45 mmol natrija (10 mg) po bočici. O tome treba voditi računa u bolesnika s ograničenjem unosa natrija.

Strogo se preporučuje da se svaki put kada se bolesniku primijeni ADVATE zabilježi naziv i broj serije lijeka kako bi se vodila evidencija o primijenjenom serijskom broju lijeka svakom bolesniku.

Pedijatrijska populacija

Navedena upozorenja i mjere opreza isti su u odraslih kao i za djecu.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

S lijekom ADVATE nisu provedena ispitivanja interakcija.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Nisu provođena ispitivanja utjecaja faktora VIII na reprodukciju životinja. Zbog rijetke pojave hemofilije A u žena, ne postoje iskustva s primjenom faktora VIII tijekom trudnoće i dojenja. Stoga se faktor VIII smije primjenjivati tijekom trudnoće i dojenja samo ako je to jasno indicirano.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

ADVATE ne utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila lijeka

Klinička ispitivanja lijeka ADVATE uključivala su 418 ispitanika s najmanje jednom izloženosti lijeku ADVATE, a prijavljeno je ukupno 93 nuspojava. Nuspojave koje su se najčešće javile bile su stvaranje neutralizirajućih antitijela na faktor VIII (inhibitora), glavobolja i vrućica.

Preosjetljivost ili alergijske reakcije (koje mogu uključivati angioedem, žarenje i probadanje na mjestu infuzije, zimicu, crvenilo praćeno osjećajem vrućine, generaliziranu urtikariju, glavobolju, koprivnjaču, hipotenziju, letargiju, mučninu, nemir, tahikardiju, stezanje u prsima, trnce, povraćanje, piskanje) uočene su rijetko, no u nekim slučajevima mogu napredovati do teške anafilaksije (uključujući šok).

Može se opaziti stvaranje antitijela na proteine miša i/ili hrčka s povezanim reakcijama preosjetljivosti.

U bolesnika s hemofilijom A mogu se razviti neutralizirajuća antitijela (inhibitori) na faktor VIII. Ako se pojave takvi inhibitori, nastalo stanje se manifestira kao nedovoljan klinički odgovor. U takvim slučajevima se preporučuje kontaktirati specijalizirani centar za hemofiliju.

Tablični sažetak nuspojava

Sljedeća tablica 2 prikazuje učestalost nuspojava tijekom kliničkih ispitivanja i tijekom spontanih prijava. Tablica je u skladu s klasifikacijom organskih sustava prema MedDRA (SOC i razina preporučenog pojma).

Nuspojave su prikazane prema sljedećim kategorijama učestalosti: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000) te nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake kategorije učestalosti, nuspojave su poredane prema padajućem nizu ozbiljnosti.

Tablica 2 Učestalost nuspojava na lijek tijekom kliničkih ispitivanja i spontanih prijava

 

 

 

MedDRA – klasifikacije organskih

Nuspojava

Učestalosta

sustava

 

 

Infekcije i infestacije

gripa

manje često

 

laringitis

manje često

Poremećaji krvi i limfnog sustava

inhibicija faktora VIIIc

često

 

limfangitis

manje često

Poremećaji imunološkog sustava

anafilaktička reakcija

nepoznato

 

preosjetljivostc

nepoznato

Poremećaji živčanog sustava

glavobolja

često

 

omaglica

manje često

 

oštećenje pamćenja

manje često

 

nesvjestica

manje često

 

tremor

manje često

 

migrena

manje često

 

dizgeuzija

manje često

Poremećaji oka

upala oka

manje često

Srčani poremećaji

palpitacije

manje često

Krvožilni poremećaji

hematom

manje često

 

navala vrućine

manje često

 

bljedoća

manje često

Poremećaji dišnog sustava, prsišta

dispneja

manje često

i sredoprsja

 

 

Poremećaji probavnog sustava

proljev

manje često

 

bol u gornjem abdomenu

manje često

 

mučnina

manje često

 

povraćanje

manje često

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

svrbež

manje često

 

osip

manje često

 

hiperhidroza

manje često

 

urtikarija

manje često

Opći poremećaji i reakcije na mjestu

pireksija

često

primjene

periferni edem

manje često

 

bol u prsnom košu

manje često

 

nelagoda u prsima

manje često

 

zimica

manje često

 

neuobičajen osjećaj

manje često

 

hematom na mjestu punkcije žile

manje često

 

umor

nepoznato

 

reakcija na mjestu injekcije

nepoznato

 

malaksalost

nepoznato

Pretrage

porast broja monocita

manje često

 

snižena razina koagulacijskog faktora

manje često

 

VIIIb

 

 

snižen hematokrit

manje često

 

abnormalni rezultati laboratorijskih

manje često

 

ispitivanja

 

Tablica 2 Učestalost nuspojava na lijek tijekom kliničkih ispitivanja i spontanih prijava

MedDRA – klasifikacije organskih

Nuspojava

Učestalosta

sustava

 

 

Ozljede, trovanja i proceduralne

komplikacije nakon zahvata

manje često

komplikacije

krvarenje nakon zahvata

manje često

 

reakcija na mjestu zahvata

manje često

a)Izračunato temeljem ukupnog broja bolesnika koji su primali ADVATE (418).

b)Neočekivano sniženje razine koagulacijskog faktora VIII pojavilo se u jednog bolesnika tijekom kontinuirane infuzije lijeka ADVATE nakon kirurškog zahvata (tijekom 10-14 dana nakon kirurškog zahvata). Tijekom cijelog tog vremena održavala se hemostaza te su se do 15. dana nakon kirurškog zahvata razine faktora VIII u plazmi i klirens vratili u normalne vrijednosti. Ispitivanja na inhibitor faktora VIII bila su negativna nakon završetka kontinuirane infuzije kao i po završetku studije.

c)Nuspojava na lijek objašnjena u nastavku.

Opis izabranih nuspojava Razvoj inhibitora

Zabilježen je razvoj inhibitora u prethodno liječenih bolesnika (PTPs - previously treated patients) i u prethodno neliječenih bolesnika (PUPs - previously untreated patients). Za detalje vidjeti

dio 5.1 (Farmakološka svojstva) i 4.4 (Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi).

Nuspojave na lijek specifične za ostatne tvari iz proizvodnog postupka

Kod ispitivanja razvoja antitijela na proteine jajnih stanica kineskog hrčka (CHO), od 229 liječenih bolesnika, u 3 je uočen trend povišenja titra, što je bilo statistički značajno, u 4 bolesnika povišenje se održalo ili su vrhovi titra bili prolazni, a u jednog bolesnika opaženo je i jedno i drugo ali bez kliničkih simptoma. Od 229 bolesnika u kojih su se ispitivala antitijela protiv mišjih IgG, u 10 bolesnika uočen je trend povišenja titra, što je bilo statistički značajno, u 2 bolesnika povišenje se održalo ili su vrhovi titra bili prolazni, a u jednog bolesnika opaženo je i jedno i drugo. Četvero od tih bolesnika je nakon ponovljenih izlaganja lijeku prijavilo izolirane slučajeve urtikarije, svrbeža, osipa te lagano povišenje broja eozinofila.

Preosjetljivost

Zabilježene su sljedeće reakcije preosjetljivosti alergijskog tipa, uključujući anafilaksiju: omaglica, parestezije, osip, crvenilo praćeno osjećajem vrućine, naticanje lica, urtikarija i svrbež.

Pedijatrijska populacija

Osim razvijanja inhibitora u prethodno neliječenih pedijatrijskih bolesnika (PUPs – previously untreated paediatric patients) i komplikacija vezanih za kateter, tijekom kliničkih ispitivanja nisu uočene nikakve razlike u nuspojavama vezanim za dob.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Nisu prijavljeni simptomi predoziranja s rekombinantnim koagulacijskim faktorom VIII.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antihemoragici, koagulacijski faktor krvi VIII. ATK oznaka: B02BD02.

Kompleks faktor VIII/von Willebrandov faktor sastoji se od dvije molekule (faktora VIII i von Willebrandovog faktora) koje imaju različite fiziološke funkcije. ADVATE sadrži rekombinantni koagulacijski faktor VIII (oktokog alfa), glikoprotein koji je biološki jednak glikoproteinu faktora VIII koji se nalazi u ljudskoj plazmi.

Oktokog alfa je glikoprotein koji se sastoji od 2332 aminokiseline s približnom molekularnom masom od 280 kD. Nakon infuzije bolesniku s hemofilijom, oktokog alfa se veže na endogeni von Willebrandov faktor u krvnoj cirkulaciji bolesnika. Aktivirani faktor VIII djeluje kao kofaktor za aktivirani faktor IX, čime se pospješuje pretvorba faktora X u aktivirani faktor X. Aktivirani faktor X pretvara protrombin u trombin. Trombin potom pretvara fibrinogen u fibrin što dovodi do stvaranja krvnog ugruška. Hemofilija A je spolno vezani nasljedni poremećaj koagulacije krvi zbog smanjene aktivnosti faktora VIII. Posljedice su obilno krvarenje u zglobove, mišiće ili unutarnje organe, koje mogu nastati spontano ili nakon ozljede ili kirurškog zahvata. Nadomjesnom terapijom, razine faktora VIII u plazmi se povećavaju, što privremeno ispravlja nedostatak faktora VIII te smanjuje sklonost krvarenju.

Razvoj inhibitora

Imunogenost lijeka ADVATE ispitivala se u prethodno liječenih bolesnika. Tijekom kliničkih ispitivanja lijeka ADVATE u 233 djece i odraslih bolesnika [djeca (0 –16 godina) i odrasli bolesnici (preko 16 godina života)] s dijagnozom teške hemofilije A (faktor VIII < 1%) i koji su prethodno bili izloženi koncentratima faktora VIII ≥ 150 dana kod odraslih i starije djece te ≥ 50 dana kod djece

< 6 godina života, u jednog bolesnika su se nakon 26 dana liječenja lijekom ADVATE razvili inhibitori u niskom titru (2,4 BU prema modificiranom Bethesda testu). Ponovljena ispitivanja na inhibitore koja su provedena na bolesniku nakon što je bio isključen iz studije bila su negativna.

U svim ispitivanjima, medijan izloženosti lijeku ADVATE bio je 97,0 dana izloženosti po ispitaniku (raspon od 1 do 709) u prethodno liječenih bolesnika. Ukupna incidencija svih razvoja inhibitora faktora VIII (nizak ili visok) bila je 0,4% (1 od 233).

U dovršenom nekontroliranom ispitivanju 060103, 16 od 45 (35,6%) prethodno neliječenih bolesnika s teškom hemofilijom A (FVIII < 1%) i najmanje 25 dana izloženosti faktoru VIII razvilo je inhibitore FVIII: 7 (15,6%) ispitanika razvilo je inhibitore u visokom titru, a 9 (20%) ispitanika razvilo je inhibitore u niskom titru, od kojih je 1 također klasificiran kao prolazni inhibitor.

Faktori rizika povezani uz razvoj inhibitora u tom ispitivanju uključivali su ispitanike koji nisu bijele rase, s inhibitorima u obiteljskoj anamnezi i intenzivno liječeni visokim dozama unutar prvih 20 dana izloženosti. U 20 ispitanika koji nisu imali nijedan od navedenih faktora rizika nije bilo razvoja inhibitora.

Prikupljeni su podaci o liječenju metodom imunotolerancije (ITI – Immune Tolerance Induction) u bolesnika s inhibitorima. U okviru podstudije u PUP studiji 060103, zabilježeno je liječenje metodom imunotolerancije u 11 prethodno neliječenih pedijatrijskih bolesnika. Za 30 bolesnika

liječenih metodom imunotolerancije (studija 060703), proveden je retrospektivni pregled evidencije, a trenutno je u tijeku prikupljanje podataka registra.

U studiji 060201, dvije sheme dugotrajnog profilaktičnog liječenja uspoređene su u 53 prethodno liječenih bolesnika: individualiziran režim doziranja na temelju farmakokinetike (u rasponu

od 20 do 80 IU faktora VIII po kg tjelesne težine u razmacima od 72 ± 6 sati, n=23) sa standardnim profilaktičnim režimom doziranja (20 do 40 IU/kg svakih 48 ± 6 sati, n=30). Režim doziranja na temelju farmakokinetike (prema posebnoj formuli) bio je usmjeren održavanju najniže vrijednosti faktora VIII na razinama ≥ 1% u razdoblju od 72 sati između doza. Podaci iz navedene studije pokazuju da su dva profilaktična režima doziranja usporediva što se tiče smanjenja stope krvarenja.

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka ADVATE

u svim podskupinama pedijatrijske populacije s hemofilijom A (urođeni nedostatak faktora VIII) kod "liječenja metodom imunotolerancije (ITI-Immune Tolerance Induction) u bolesnika s hemofilijom A (urođeni nedostatak faktora VIII) koji su razvili inhibitore na faktor VIII" te kod "liječenja i profilaksi krvarenja u bolesnika s hemofilijom A (urođeni nedostatak faktora VIII)". (za informacije

o pedijatrijskoj primjeni vidjeti dio 4.2).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Sva farmakokinetička ispitivanja lijeka ADVATE bila su provedena na prethodno liječenim bolesnicima s teškom do srednje teškom hemofilijom A (početna vrijednost faktora VIII ≤ 2%). Analiza uzoraka plazme provedena je u središnjem laboratoriju korištenjem jednostupanjskog ispitivanja zgrušavanja.

Ukupno 195 ispitanika s teškom hemofilijom A (početna vrijednost faktora VIII <1%) dalo je farmakokinetičke parametre koji su uključeni u niz farmakokinetičkih analiza prema planu ispitivanja. Kategorije navedenih analiza za dojenčad (u dobi od 1 mjeseca do <2 godine), djecu (u dobi od 2 do <5 godina), stariju djecu (u dobi od 5 do <12 godina), adolescente (u dobi od 12 do <18 godina)

i odrasle (u dobi od 18 godina i starije) korištene su za sažimanje farmakokinetičkih parametara, a dob je definirana kao dob u trenutku farmakokinetičke infuzije.

Tablica 3 Sažetak farmakokinetičkih parametara lijeka ADVATE po dobnim skupinama bolesnika s teškom hemofilijom A (početna vrijednost faktora VIII < 1%)

Parametar

Dojenčad

Djeca

Starija djeca

Adolescenti

Odrasli

(srednja

(n=5)

(n=30)

(n=18)

(n=33)

(n=109)

vrijednost ±

 

 

 

 

 

standardna

 

 

 

 

 

devijacija)

 

 

 

 

 

Ukupni AUC

1362,1 ± 311,8

1180,0 ± 432,7

1506,6 ± 530,0

1317,1 ± 438,6

1538,5 ± 519,1

(IU*h/dl)

 

 

 

 

 

Prilagođeni

2,2 ± 0,6

1,8 ± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

prirast po

 

 

 

 

 

jedinici doze

 

 

 

 

 

pri Cmax

 

 

 

 

 

(IU/dl po

 

 

 

 

 

IU/kg)a

 

 

 

 

 

Poluvijek (h)

9,0 ± 1,5

9,6 ± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

Maksimalna

110,5 ± 30,2

90,8 ± 19,1

100,5 ± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

koncentracija

 

 

 

 

 

u plazmi

 

 

 

 

 

nakon

 

 

 

 

 

infuzije

 

 

 

 

 

(IU/dl)

 

 

 

 

 

Srednje

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

vrijeme

 

 

 

 

 

zadržavanja

 

 

 

 

 

(h)

 

 

 

 

 

Volumen

0,4 ± 0,1

0,5 ± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

distribucije

 

 

 

 

 

u stanju

 

 

 

 

 

dinamičke

 

 

 

 

 

ravnoteže

 

 

 

 

 

(dl/kg)

 

 

 

 

 

Tablica 3 Sažetak farmakokinetičkih parametara lijeka ADVATE po dobnim skupinama bolesnika s teškom hemofilijom A (početna vrijednost faktora VIII < 1%)

Parametar

Dojenčad

Djeca

Starija djeca

Adolescenti

Odrasli

(srednja

(n=5)

(n=30)

(n=18)

(n=33)

(n=109)

vrijednost ±

 

 

 

 

 

standardna

 

 

 

 

 

devijacija)

 

 

 

 

 

Klirens

3,9 ± 0,9

4,8 ± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

(ml/kg*h)

 

 

 

 

 

a)Izračunato kao (Cmax - početna vrijednost faktora VIII) podijeljeno s dozom u IU/kg, gdje je Cmax maksimalna izmjerena vrijednost faktora VIII nakon infuzije.

Sigurnost i hemostatska djelotvornost lijeka ADVATE u pedijatrijskoj populaciji slične su kao

u odraslih bolesnika. Prilagođena vrijednost povrata i poluvijek (t½) bili su za približno 20% manje u mlađe djece (mlađe od 6 godina života) u odnosu na odrasle bolesnike, što je za očekivati s obzirom na poznatu činjenicu da je volumen plazme po kilogramu tjelesne težine veći u mlađih bolesnika.

Farmakokinetički podaci za ADVATE u bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni, trenutno nisu dostupni.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, akutne toksičnosti, toksičnosti ponovljenih doza, lokalne toksičnosti i genotoksičnosti.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Prašak manitol natrijev klorid histidin trehaloza kalcijev klorid trometamol polisorbat 80

glutation (reducirani)

Otapalo

sterilizirana voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima ili otapalima.

6.3 Rok valjanosti

2 godine.

S mikrobiološkog stajališta, lijek je potrebno primijeniti odmah nakon rekonstitucije. Međutim, kemijska i fizikalna stabilnost tijekom primjene dokazana je tijekom 3 sata na temperaturi od 25 °C.

Unutar roka valjanosti, lijek se može čuvati na sobnoj temperaturi (do 25 °C) u jednom razdoblju ne duljem od 6 mjeseci. Na kutiju lijeka potrebno je zabilježiti kraj šestomjesečnog čuvanja lijeka na sobnoj temperaturi. Nakon čuvanja na sobnoj temperaturi, lijek se ne smije vratiti u hladnjak.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.

ADVATE s uređajem BAXJECT II: Bočicu lijeka čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

ADVATE u sustavu BAXJECT III: Hermetički zatvoreni blister čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Bočica s praškom i bočica s 5 ml otapala su od stakla tipa I i zatvorene su čepovima od klorobutilne gume. Lijek dolazi u jednoj od sljedećih konfiguracija:

-ADVATE s uređajem BAXJECT II: Jedno pakiranje sastoji se od bočice s praškom, bočice s 5 ml otapala i uređaja za rekonstituciju (BAXJECT II).

-ADVATE u sustavu BAXJECT III: Jedno pakiranje sastoji se od sustava BAXJECT III spremnog za uporabu, u hermetički zatvorenom blisteru (bočica s praškom i bočica s 5 ml otapala već su pričvršćene na sustav za rekonstituciju).

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Nakon rekonstitucije lijeka, ADVATE se treba primijeniti intravenski.

Rekonstituiranu otopinu treba vizualno pregledati na prisutnost vidljivih čestica i/ili promjenu boje. Otopina nakon rekonstitucije treba biti bistra, bezbojna i bez vidljivih čestica.

Nemojte koristiti otopine koje su mutne ili imaju naslage.

-Za primjenu lijeka koristiti luer-lock štrcaljku.

-Primijeniti lijek u roku od tri sata od rekonstitucije otopine.

-Nakon rekonstitucije, lijek se ne smije vratiti u hladnjak.

-Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

Rekonstitucija pomoću uređaja BAXJECT II

-Za rekonstituciju koristiti samo steriliziranu vodu za injekcije i uređaj za rekonstituciju koji se nalaze u pakiranju lijeka.

-Ne upotrebljavati ako su uređaj BAXJECT II, njegov sterilni zaštitni sustav ili pakiranje oštećeni ili pokazuju bilo koji znak dotrajalosti.

-Treba koristiti aseptičku tehniku

1.Ako se lijek još uvijek čuva u hladnjaku, izvadite bočice s ADVATE praškom i otapalom iz hladnjaka i ostavite ih da se zagriju na sobnu temperaturu (između 15 °C i 25 °C).

2.Ruke temeljito operite sapunom i toplom vodom.

3.Uklonite zatvarače s bočica u kojima su prašak i otapalo.

4.Očistite čepove koristeći vate natopljene alkoholom. Stavite bočice na ravnu i čistu površinu.

5.Otvorite papirnati pokrov s pakiranja uređaja BAXJECT II, pazeći da pri tome ne dodirnete unutrašnjost (slika a). Ne vadite uređaj iz pakiranja. Ne upotrebljavati ako su uređaj BAXJECT II, njegov sterilni zaštitni sustav ili pakiranje oštećeni ili pokazuju bilo koji znak dotrajalosti.

6.Okrenite pakiranje te ubodite prozirni plastični šiljak kroz čep bočice s otapalom. Primite pakiranje na njegovim rubovima te ga skinite s uređaja BAXJECT II (slika b). Ne uklanjajte plavi zatvarač s uređaja BAXJECT II.

7.Za rekonstituciju se smiju koristiti samo sterilizirana voda za injekcije i uređaj za rekonstituciju priloženi u pakiranju. Bočicu s otapalom, na koju je pričvršćen uređaj BAXJECT II, okrenite naopako tako da bočica s otapalom bude iznad uređaja. Ubodite bijeli plastični šiljak kroz čep bočice s praškom ADVATE. Otapalo će zbog vakuma prijeći u bočicu s praškom ADVATE (slika c).

8.Nježno okrećite bočicu dok se sav prašak ne otopi. Pobrinite se da se prašak ADVATE potpuno otopi, jer nepotpuno rekonstituirana otopina neće moći proći kroz filtar uređaja. Prašak se brzo otapa (obično za manje od 1 minute). Otopina nakon rekonstitucije treba biti bistra, bezbojna

i bez vidljivih čestica.

Slika a

Slika b

Slika c

Rekonstitucija pomoću sustava BAXJECT III

-Ne upotrebljavajte ako pokrov na blisteru nije u potpunosti zatvoren.

1.Ako se lijek i dalje čuva u hladnjaku, izvadite hermetički zatvoreni blister (sadrži bočicu s praškom i bočicu s otapalom već pričvršćene na sustav za rekonstituciju) iz hladnjaka i pričekajte da postigne sobnu temperaturu (između 15 °C i 25 °C).

2.Temeljito operite ruke koristeći sapun i toplu vodu.

3.Otvorite pakiranje lijeka ADVATE tako da odlijepite pokrov. Izvadite sustav BAXJECT III iz blistera.

4.Postavite ADVATE na ravnu površinu s bočicom otapala na vrhu (slika 1). Bočica s otapalom ima plavu traku. Ne uklanjajte plavi zatvarač dok ne dobijete upute u kasnijem koraku.

5.Jednom rukom držite ADVATE u sustavu BAXJECT III, drugom rukom čvrsto pritisnite bočicu otapala prema dolje sve dok u potpunosti ne potisnete sustav i dok otapalo ne teče u bočicu s lijekom ADVATE (slika 2). Ne nagibajte sustav sve do završetka prijenosa.

6.Provjerite da je prijenos otapala potpun. Nježno okrećite bočicu dok se sav materijal ne otopi. Budite sigurni da je prašak ADVATE u potpunosti otopljen, inače sva rekonstituirana otopina neće proći kroz filtar uređaja. Lijek se brzo otapa (obično za manje od 1 minute). Nakon rekonstitucije, otopina treba biti bistra, bezbojna i bez vidljivih čestica.

Slika 1

Slika 2

Slika 3

Primjena

Treba koristiti aseptičku tehniku

Lijekove za parenteralnu primjenu treba prije primjene pregledati na prisutnost vidljivih čestica, kad god to omogućavaju vrsta otopine i spremnika. Smije se upotrijebiti samo bistra i bezbojna otopina.

1.Uklonite plavi zatvarač s uređaja BAXJECT II / sustava BAXJECT III. Ne smijete uvući zrak u štrcaljku. Spojite štrcaljku na uređaj BAXJECT II / sustav BAXJECT III.

2.Preokrenite sustav (tako da bočica s rekonstituiranom otopinom bude na vrhu). Uvucite rekonstituiranu otopinu u štrcaljku polagano izvlačeći klip.

3.Odvojite štrcaljku.

4.Stavite leptir iglu na štrcaljku. Injicirajte intravenski. Otopinu treba primijeniti polagano, brzinom koja je ugodna bolesniku i ne većom od 10 ml po minuti. Prije i za vrijeme primjene lijeka ADVATE treba izmjeriti brzinu pulsa. Ako dođe do značajnijeg povećanja pulsa, smanjenjem brzine primjene ili privremenim prekidom injiciranja simptomi obično brzo nestaju (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Baxter AG

Industriestrasse 67

A-1221 Beč

Austrija

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/03/271/006

EU/1/03/271/016

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 2. ožujka 2004.

Datum posljednje obnove: 2. ožujka 2014.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu/.

1. NAZIV LIJEKA

ADVATE 250 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna bočica nominalno sadrži 250 IU ljudskog koagulacijskog faktora VIII (rDNK), oktokoga alfa. ADVATE sadrži približno 125 IU po ml ljudskog koagulacijskog faktora VIII (rDNK), oktokoga alfa nakon rekonstitucije.

Potentnost (međunarodne jedinice) se određuje korištenjem kromogenog ispitivanja Europske farmakopeje. Specifična aktivnost lijeka ADVATE iznosi približno 4000-10 000 IU/mg proteina. Oktokog alfa (ljudski koagulacijski faktor VIII (rDNK)) je pročišćeni protein koji

ima 2332 aminokiselina. Proizveden je tehnologijom rekombinantne DNK u stanicama jajnika kineskog hrčka (CHO – Chinese hamster ovary). Proizveden je bez dodavanja bilo kakvih (egzogenih) proteina ljudskog ili životinjskog podrijetla tijekom postupka kultiviranja stanica, pročišćavanja ili konačne formulacije.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom: 0,45 mmol natrija (10 mg) po bočici.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak i otapalo za otopinu za injekciju

Prašak: bijeli do gotovo bijeli rastresiti prašak.

Otapalo: bistra i bezbojna otopina.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Liječenje i profilaksa krvarenja u bolesnika s hemofilijom A (urođeni nedostatak faktora VIII). ADVATE je indiciran u svim dobnim skupinama.

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje se mora započeti uz nadzor liječnika s iskustvom u liječenju hemofilije te uz neposrednu dostupnost sustava za reanimaciju u slučaju anafilaksije.

Doziranje

Doziranje i trajanje nadomjesne terapije ovise o težini nedostatka faktora VIII, mjestu te opsegu krvarenja kao i o kliničkom stanju bolesnika.

Broj jedinica faktora VIII izražava se u međunarodnim jedinicama (IU), koje su u skladu s važećim SZO standardom za preparate faktora VIII. Aktivnost faktora VIII u plazmi izražava se ili u postotku (u odnosu na normalnu ljudsku plazmu) ili u IU (u odnosu na međunarodni standard za faktor VIII u plazmi).

Jedna međunarodna jedinica (IU) aktivnosti faktora VIII jednaka je količini faktora VIII u jednom ml normalne ljudske plazme.

Liječenje kada se pojavi krvarenje

Izračun potrebne doze faktora VIII temelji se na empirijskim saznanjima da 1 IU faktora VIII po kg tjelesne težine povećava aktivnost faktora VIII u plazmi za 2 IU/dl. Potrebna doza se određuje korištenjem sljedeće formule:

Potrebne jedinice (IU) = tjelesna težina (kg) x željeni porast faktora VIII (%) x 0,5

U primjerima niže navedenih krvarenja, aktivnost faktora VIII ne smije pasti ispod navedene razine aktivnosti u plazmi (izraženo kao % od normalne ili IU/dl) u odgovarajućem vremenskom razdoblju. Sljedeća tablica 1 može koristiti kao vodič za doziranje kod krvarenja i u kirurgiji:

Tablica 1 Vodič za doziranje kod krvarenja i u kirurgiji

Stupanj krvarenja/vrsta

Potrebna razina

Učestalost doziranja (sati)/trajanje

kirurškog zahvata

faktora VIII (% ili IU/dl)

terapije (dani)

Krvarenje

 

 

Rano krvarenje

20 – 40

Injekcije ponavljati svakih 12 do 24 sata

u zglobove, mišićno

 

(8 do 24 sata u bolesnika mlađih

krvarenje ili krvarenje

 

od 6 godina života) tijekom

u usnoj šupljini.

 

najmanje 1 dana, sve dok se krvarenje,

 

 

na koje ukazuje bol, ne zaustavi ili ne

 

 

dođe do zacjeljenja.

Jače krvarenje

30 – 60

Injekcije ponavljati svakih 12 do 24 sata

u zglobove, mišićno

 

(8 do 24 sata u bolesnika mlađih

krvarenje ili hematom.

 

od 6 godina života) tijekom 3 – 4 dana ili

 

 

više, sve do prestanka boli i akutne

 

 

onesposobljenosti.

Krvarenja opasna po

60 – 100

Injekcije ponavljati svakih 8 do 24 sata

život.

 

(6 do 12 sati u bolesnika mlađih

 

 

od 6 godina života) sve do otklanjanja

 

 

životne opasnosti.

Kirurški zahvati

 

 

Manji

30 – 60

Svaka 24 sata (12 do 24 sata u bolesnika

Uključujući vađenje zuba.

 

mlađih od 6 godina života), tijekom

 

 

najmanje 1 dana, sve do zacjeljenja rane.

Veći

80 – 100

Injekcije ponavljati svakih 8 do 24 sata

 

(prije i nakon operacije)

(6 do 24 sata u bolesnika mlađih

 

 

od 6 godina života) sve do zacjeljenja

 

 

rane, a nakon toga nastaviti liječenje

 

 

tijekom najmanje 7 narednih dana kako bi

 

 

se održala aktivnost faktora VIII

 

 

između 30% i 60% (IU/dl).

Dozu i učestalost primjene potrebno je prilagoditi kliničkom odgovoru svakog bolesnika ponaosob. U određenim uvjetima (npr. kod prisutnosti niskog titra inhibitora) može biti potrebno primijeniti

i doze veće od onih izračunatih korištenjem formule.

Tijekom ciklusa liječenja, savjetuje se redovito određivanje razine faktora VIII u plazmi, kako bi se mogla prilagoditi doza i učestalost ponavljanja injekcija. Osobito kod većih kirurških zahvata, nadomjesna terapija se mora pomno nadgledati određivanjem aktivnosti faktora VIII u plazmi.

Bolesnici mogu različito reagirati na faktor VIII, postizanjem različitih vrijednosti povrata in vivo i pokazujući različite poluvijeke.

Profilaksa

Za dugotrajnu profilaksu krvarenja u bolesnika s teškom hemofilijom A, uobičajene doze su 20 do 40 IU faktora VIII po kg tjelesne težine u razmacima od 2 do 3 dana.

Pedijatrijska populacija

Doziranje kod liječenja kada se pojavi krvarenje u pedijatrijskih bolesnika (od 0 do 18 godina) ne razlikuje se od odraslih bolesnika. U bolesnika mlađih od 6 godina života, preporučuju se doze od 20 do 50 IU faktora VIII po kg tjelesne težine 3 do 4 puta tjedno kao preventivna terapija. Primjena oblika od 2 ml nije dokumentirana u djeci mlađoj od 2 godine.

Način primjene

ADVATE treba primijeniti intravenskim putem. U slučaju da lijek primjenjuje osoba koja nije zdravstveni djelatnik, ona mora biti odgovarajuće osposobljena za to.

Brzinu primjene treba odrediti prema stupnju ugode bolesnika, a ona ne smije biti veća od 10 ml/min.

Otopina je nakon rekonstitucije bistra, bezbojna, bez vidljivih čestica i pH otopine iznosi između 6,7 i 7,3.

Za uputu o rekonstituciji lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1 ili proteine miša ili hrčka.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Preosjetljivost

Pri primjeni lijeka ADVATE zabilježene su reakcije preosjetljivosti alergijskog tipa, uključujući anafilaksiju. Ovaj lijek sadrži proteine miša i hrčka u tragovima. Bolesnike je potrebno upozoriti da u slučaju pojave simptoma preosjetljivosti odmah prestanu uzimati ovaj lijek te da se bez odgode obrate liječniku. Bolesnike treba upoznati s ranim znacima reakcija preosjetljivosti kao što su koprivnjača, generalizirana urtikarija, stezanje u prsima, piskanje, hipotenzija i anafilaksija.

U slučaju šoka, potrebno je primijeniti uobičajene medicinske mjere za liječenje takvog stanja.

Zbog smanjenog volumena injiciranja lijeka ADVATE pripremljenog s 2 ml sterilizirane vode za injekcije, ako nastupi reakcija preosjetljivosti manje je vremena za reagiranje zaustavljanjem injiciranja. Stoga se preporučuje oprez tijekom injiciranja lijeka ADVATE pripremljenog s 2 ml, naročito u djece.

Inhibitori

Stvaranje neutralizirajućih antitijela (inhibitora) protiv faktora VIII poznata je komplikacija u liječenju osoba s hemofilijom A. Ti inhibitori su obično IgG imunoglobulini koji djeluju protiv prokoagulantne aktivnosti faktora VIII, a njihova količina se određuje u Bethesda jedinicama (BU) po ml plazme korištenjem modificiranog testa. U bolesnika u kojih su se razvili inhibitori faktora VIII, nastalo stanje se može manifestirati kao nedovoljan klinički odgovor. U takvim slučajevima se preporučuje kontaktirati specijalizirani centar za hemofiliju. Rizik od razvijanja inhibitora povezan je sa stupnjem izlaganja faktoru VIII, najveći je unutar prvih 20 dana izloženosti, te s ostalim genetskim čimbenicima i čimbenicima okoliša. Inhibitori se rijetko mogu razviti nakon prvih 100 dana izlaganja.

Uočeni su primjeri ponovne pojave inhibitora (nizak titar) kod prijelaza s jednog lijeka s faktorom VIII na drugi u bolesnika koji su prethodno bili liječeni duže od 100 dana te koji su u prethodnoj povijesti bolesti imali razvoj inhibitora. Stoga se preporučuje pozorno pratiti sve bolesnike na pojavu inhibitora nakon svakog prijelaza s jednog lijeka na drugi.

Općenito, sve bolesnike liječene koagulacijskim faktorom VIII treba pozorno pratiti na razvoj inhibitora odgovarajućim kliničkim pregledima i laboratorijskim testovima. Ako nije postignuta neophodna razina aktivnosti faktora VIII u plazmi ili ako krvarenje nije moguće staviti pod kontrolu nakon davanja prikladne doze, potrebno je napraviti ispitivanje na prisutnost inhibitora faktora VIII. U bolesnika s visokim razinama inhibitora, nadomjesna terapija faktorom VIII može biti neučinkovita te je potrebno razmotriti druge terapijske opcije. Liječenje takvih bolesnika smiju voditi samo liječnici s iskustvom liječenja bolesnika s hemofilijom i inhibitorima faktora VIII.

Kriva primjena lijeka ADVATE

Za ADVATE pripremljen s 2 ml sterilizirane vode za injekcije, kriva primjena (intraarterijska ili paravenska) može izazvati na mjestu uboda blage, kratkotrajne reakcije, poput modrica i eritema.

Komplikacije u liječenju vezane za kateter

Ako je neophodan centralni venski kateter (CVK), treba uzeti u obzir komplikacije vezane uz centralni venski kateter koje uključuju lokalnu infekciju, bakterijemiju i trombozu na mjestu katetera.

Napomena za pomoćne tvari

Nakon rekonstitucije, ovaj lijek sadrži 0,45 mmol natrija (10 mg) po bočici. O tome treba voditi računa u bolesnika s ograničenjem unosa natrija.

Strogo se preporučuje da se svaki put kada se bolesniku primijeni ADVATE zabilježi naziv i broj serije lijeka kako bi se vodila evidencija o primijenjenom serijskom broju lijeka svakom bolesniku.

Pedijatrijska populacija

Navedena upozorenja i mjere opreza isti su u odraslih kao i za djecu.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

S lijekom ADVATE nisu provedena ispitivanja interakcija.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Nisu provođena ispitivanja utjecaja faktora VIII na reprodukciju životinja. Zbog rijetke pojave hemofilije A u žena, ne postoje iskustva s primjenom faktora VIII tijekom trudnoće i dojenja. Stoga se faktor VIII smije primjenjivati tijekom trudnoće i dojenja samo ako je to jasno indicirano.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

ADVATE ne utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila lijeka

Klinička ispitivanja lijeka ADVATE uključivala su 418 ispitanika s najmanje jednom izloženosti lijeku ADVATE, a prijavljeno je ukupno 93 nuspojava. Nuspojave koje su se najčešće javile bile su stvaranje neutralizirajućih antitijela na faktor VIII (inhibitora), glavobolja i vrućica.

Preosjetljivost ili alergijske reakcije (koje mogu uključivati angioedem, žarenje i probadanje na mjestu infuzije, zimicu, crvenilo praćeno osjećajem vrućine, generaliziranu urtikariju, glavobolju, koprivnjaču, hipotenziju, letargiju, mučninu, nemir, tahikardiju, stezanje u prsima, trnce, povraćanje, piskanje) uočene su rijetko, no u nekim slučajevima mogu napredovati do teške anafilaksije (uključujući šok).

Može se opaziti stvaranje antitijela na proteine miša i/ili hrčka s povezanim reakcijama preosjetljivosti.

U bolesnika s hemofilijom A mogu se razviti neutralizirajuća antitijela (inhibitori) na faktor VIII. Ako se pojave takvi inhibitori, nastalo stanje se manifestira kao nedovoljan klinički odgovor. U takvim slučajevima se preporučuje kontaktirati specijalizirani centar za hemofiliju.

Tablični sažetak nuspojava

Sljedeća tablica 2 prikazuje učestalost nuspojava tijekom kliničkih ispitivanja i tijekom spontanih prijava. Tablica je u skladu s klasifikacijom organskih sustava prema MedDRA (SOC i razina preporučenog pojma).

Nuspojave su prikazane prema sljedećim kategorijama učestalosti: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000) te nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake kategorije učestalosti, nuspojave su poredane prema padajućem nizu ozbiljnosti.

Tablica 2 Učestalost nuspojava na lijek tijekom kliničkih ispitivanja i spontanih prijava

 

 

 

MedDRA – klasifikacije organskih

Nuspojava

Učestalosta

sustava

 

 

Infekcije i infestacije

gripa

manje često

 

laringitis

manje često

Poremećaji krvi i limfnog sustava

inhibicija faktora VIIIc

često

 

limfangitis

manje često

Poremećaji imunološkog sustava

anafilaktička reakcija

nepoznato

 

preosjetljivostc

nepoznato

Poremećaji živčanog sustava

glavobolja

često

 

omaglica

manje često

 

oštećenje pamćenja

manje često

 

nesvjestica

manje često

 

tremor

manje često

 

migrena

manje često

 

dizgeuzija

manje često

Poremećaji oka

upala oka

manje često

Srčani poremećaji

palpitacije

manje često

Krvožilni poremećaji

hematom

manje često

 

navala vrućine

manje često

 

bljedoća

manje često

Poremećaji dišnog sustava, prsišta

dispneja

manje često

i sredoprsja

 

 

Poremećaji probavnog sustava

proljev

manje često

 

bol u gornjem abdomenu

manje često

 

mučnina

manje često

 

povraćanje

manje često

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

svrbež

manje često

 

osip

manje često

 

hiperhidroza

manje često

 

urtikarija

manje često

Opći poremećaji i reakcije na mjestu

pireksija

često

primjene

periferni edem

manje često

 

bol u prsnom košu

manje često

 

nelagoda u prsima

manje često

 

zimica

manje često

 

neuobičajen osjećaj

manje često

 

hematom na mjestu punkcije žile

manje često

 

umor

nepoznato

 

reakcija na mjestu injekcije

nepoznato

 

malaksalost

nepoznato

Tablica 2 Učestalost nuspojava na lijek tijekom kliničkih ispitivanja i spontanih prijava

MedDRA – klasifikacije organskih

Nuspojava

Učestalosta

sustava

 

 

Pretrage

porast broja monocita

manje često

 

snižena razina koagulacijskog faktora

manje često

 

VIIIb

 

 

snižen hematokrit

manje često

 

abnormalni rezultati laboratorijskih

manje često

 

ispitivanja

 

Ozljede, trovanja i proceduralne

komplikacije nakon zahvata

manje često

komplikacije

krvarenje nakon zahvata

manje često

 

reakcija na mjestu zahvata

manje često

a)Izračunato temeljem ukupnog broja bolesnika koji su primali ADVATE (418).

b)Neočekivano sniženje razine koagulacijskog faktora VIII pojavilo se u jednog bolesnika tijekom kontinuirane infuzije lijeka ADVATE nakon kirurškog zahvata (tijekom 10-14 dana nakon kirurškog zahvata). Tijekom cijelog tog vremena održavala se hemostaza te su se do 15. dana nakon kirurškog zahvata razine faktora VIII u plazmi i klirens vratili u normalne vrijednosti. Ispitivanja na inhibitor faktora VIII bila su negativna nakon završetka kontinuirane infuzije kao i po završetku studije.

c)Nuspojava na lijek objašnjena u nastavku.

Opis izabranih nuspojava Razvoj inhibitora

Zabilježen je razvoj inhibitora u prethodno liječenih bolesnika (PTPs - previously treated patients) i u prethodno neliječenih bolesnika (PUPs - previously untreated patients). Za detalje vidjeti

dio 5.1 (Farmakološka svojstva) i 4.4 (Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi).

Nuspojave na lijek specifične za ostatne tvari iz proizvodnog postupka

Kod ispitivanja razvoja antitijela na proteine jajnih stanica kineskog hrčka (CHO), od 229 liječenih bolesnika, u 3 je uočen trend povišenja titra, što je bilo statistički značajno, u 4 bolesnika povišenje se održalo ili su vrhovi titra bili prolazni, a u jednog bolesnika opaženo je i jedno i drugo ali bez kliničkih simptoma. Od 229 bolesnika u kojih su se ispitivala antitijela protiv mišjih IgG, u 10 bolesnika uočen je trend povišenja titra, što je bilo statistički značajno, u 2 bolesnika povišenje se održalo ili su vrhovi titra bili prolazni, a u jednog bolesnika opaženo je i jedno i drugo. Četvero od tih bolesnika je nakon ponovljenih izlaganja lijeku prijavilo izolirane slučajeve urtikarije, svrbeža, osipa te lagano povišenje broja eozinofila.

Preosjetljivost

Zabilježene su sljedeće reakcije preosjetljivosti alergijskog tipa, uključujući anafilaksiju: omaglica, parestezije, osip, crvenilo praćeno osjećajem vrućine, naticanje lica, urtikarija i svrbež.

Pedijatrijska populacija

Osim razvijanja inhibitora u prethodno neliječenih pedijatrijskih bolesnika (PUPs – previously untreated paediatric patients) i komplikacija vezanih za kateter, tijekom kliničkih ispitivanja nisu uočene nikakve razlike u nuspojavama vezanim za dob.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Nisu prijavljeni simptomi predoziranja s rekombinantnim koagulacijskim faktorom VIII.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antihemoragici, koagulacijski faktor krvi VIII. ATK oznaka: B02BD02.

Kompleks faktor VIII/von Willebrandov faktor sastoji se od dvije molekule (faktora VIII i von Willebrandovog faktora) koje imaju različite fiziološke funkcije. ADVATE sadrži rekombinantni koagulacijski faktor VIII (oktokog alfa), glikoprotein koji je biološki jednak glikoproteinu faktora VIII koji se nalazi u ljudskoj plazmi.

Oktokog alfa je glikoprotein koji se sastoji od 2332 aminokiseline s približnom molekularnom masom od 280 kD. Nakon infuzije bolesniku s hemofilijom, oktokog alfa se veže na endogeni von Willebrandov faktor u krvnoj cirkulaciji bolesnika. Aktivirani faktor VIII djeluje kao kofaktor za aktivirani faktor IX, čime se pospješuje pretvorba faktora X u aktivirani faktor X. Aktivirani faktor X pretvara protrombin u trombin. Trombin potom pretvara fibrinogen u fibrin što dovodi do stvaranja krvnog ugruška. Hemofilija A je spolno vezani nasljedni poremećaj koagulacije krvi zbog smanjene aktivnosti faktora VIII. Posljedice su obilno krvarenje u zglobove, mišiće ili unutarnje organe, koje mogu nastati spontano ili nakon ozljede ili kirurškog zahvata. Nadomjesnom terapijom, razine faktora VIII u plazmi se povećavaju, što privremeno ispravlja nedostatak faktora VIII te smanjuje sklonost krvarenju.

Razvoj inhibitora

Imunogenost lijeka ADVATE ispitivala se u prethodno liječenih bolesnika. Tijekom kliničkih ispitivanja lijeka ADVATE u 233 djece i odraslih bolesnika [djeca (0 –16 godina) i odrasli bolesnici (preko 16 godina života)] s dijagnozom teške hemofilije A (faktor VIII < 1%) i koji su prethodno bili izloženi koncentratima faktora VIII ≥ 150 dana kod odraslih i starije djece te ≥ 50 dana kod djece

< 6 godina života, u jednog bolesnika su se nakon 26 dana liječenja lijekom ADVATE razvili inhibitori u niskom titru (2,4 BU prema modificiranom Bethesda testu). Ponovljena ispitivanja na inhibitore koja su provedena na bolesniku nakon što je bio isključen iz studije bila su negativna.

U svim ispitivanjima, medijan izloženosti lijeku ADVATE bio je 97,0 dana izloženosti po ispitaniku (raspon od 1 do 709) u prethodno liječenih bolesnika. Ukupna incidencija svih razvoja inhibitora faktora VIII (nizak ili visok) bila je 0,4% (1 od 233).

U dovršenom nekontroliranom ispitivanju 060103, 16 od 45 (35,6%) prethodno neliječenih bolesnika s teškom hemofilijom A (FVIII < 1%) i najmanje 25 dana izloženosti faktoru VIII razvilo je inhibitore FVIII: 7 (15,6%) ispitanika razvilo je inhibitore u visokom titru, a 9 (20%) ispitanika razvilo je inhibitore u niskom titru, od kojih je 1 također klasificiran kao prolazni inhibitor.

Faktori rizika povezani uz razvoj inhibitora u tom ispitivanju uključivali su ispitanike koji nisu bijele rase, s inhibitorima u obiteljskoj anamnezi i intenzivno liječeni visokim dozama unutar prvih 20 dana izloženosti. U 20 ispitanika koji nisu imali nijedan od navedenih faktora rizika nije bilo razvoja inhibitora.

Prikupljeni su podaci o liječenju metodom imunotolerancije (ITI – Immune Tolerance Induction) u bolesnika s inhibitorima. U okviru podstudije u PUP studiji 060103, zabilježeno je liječenje metodom imunotolerancije u 11 prethodno neliječenih pedijatrijskih bolesnika. Za 30 bolesnika

liječenih metodom imunotolerancije (studija 060703), proveden je retrospektivni pregled evidencije, a trenutno je u tijeku prikupljanje podataka registra.

U studiji 060201, dvije sheme dugotrajnog profilaktičnog liječenja uspoređene su u 53 prethodno liječenih bolesnika: individualiziran režim doziranja na temelju farmakokinetike (u rasponu

od 20 do 80 IU faktora VIII po kg tjelesne težine u razmacima od 72 ± 6 sati, n=23) sa standardnim profilaktičnim režimom doziranja (20 do 40 IU/kg svakih 48 ± 6 sati, n=30). Režim doziranja na temelju farmakokinetike (prema posebnoj formuli) bio je usmjeren održavanju najniže vrijednosti

faktora VIII na razinama ≥ 1% u razdoblju od 72 sati između doza. Podaci iz navedene studije pokazuju da su dva profilaktična režima doziranja usporediva što se tiče smanjenja stope krvarenja.

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka ADVATE

u svim podskupinama pedijatrijske populacije s hemofilijom A (urođeni nedostatak faktora VIII) kod "liječenja metodom imunotolerancije (ITI-Immune Tolerance Induction) u bolesnika s hemofilijom A (urođeni nedostatak faktora VIII) koji su razvili inhibitore na faktor VIII" te kod "liječenja i profilaksi krvarenja u bolesnika s hemofilijom A (urođeni nedostatak faktora VIII)". (za informacije

o pedijatrijskoj primjeni vidjeti dio 4.2).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Sva farmakokinetička ispitivanja lijeka ADVATE bila su provedena na prethodno liječenim bolesnicima s teškom do srednje teškom hemofilijom A (početna vrijednost faktora VIII ≤ 2%). Analiza uzoraka plazme provedena je u središnjem laboratoriju korištenjem jednostupanjskog ispitivanja zgrušavanja.

Ukupno 195 ispitanika s teškom hemofilijom A (početna vrijednost faktora VIII <1%) dalo je farmakokinetičke parametre koji su uključeni u niz farmakokinetičkih analiza prema planu ispitivanja. Kategorije navedenih analiza za dojenčad (u dobi od 1 mjeseca do <2 godine), djecu (u dobi od 2 do <5 godina), stariju djecu (u dobi od 5 do <12 godina), adolescente (u dobi od 12 do <18 godina)

i odrasle (u dobi od 18 godina i starije) korištene su za sažimanje farmakokinetičkih parametara, a dob je definirana kao dob u trenutku farmakokinetičke infuzije.

Tablica 3 Sažetak farmakokinetičkih parametara lijeka ADVATE po dobnim skupinama bolesnika s teškom hemofilijom A (početna vrijednost faktora VIII < 1%)

Parametar

Dojenčad

Djeca

Starija djeca

Adolescenti

Odrasli

(srednja

(n=5)

(n=30)

(n=18)

(n=33)

(n=109)

vrijednost ±

 

 

 

 

 

standardna

 

 

 

 

 

devijacija)

 

 

 

 

 

Ukupni AUC

1362,1 ± 311,8

1180,0 ± 432,7

1506,6 ± 530,0

1317,1 ± 438,6

1538,5 ± 519,1

(IU*h/dl)

 

 

 

 

 

Prilagođeni

2,2 ± 0,6

1,8 ± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

prirast po

 

 

 

 

 

jedinici doze

 

 

 

 

 

pri Cmax

 

 

 

 

 

(IU/dl po

 

 

 

 

 

IU/kg)a

 

 

 

 

 

Poluvijek (h)

9,0 ± 1,5

9,6 ± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

Maksimalna

110,5 ± 30,2

90,8 ± 19,1

100,5 ± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

koncentracija

 

 

 

 

 

u plazmi

 

 

 

 

 

nakon

 

 

 

 

 

infuzije

 

 

 

 

 

(IU/dl)

 

 

 

 

 

Srednje

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

vrijeme

 

 

 

 

 

zadržavanja

 

 

 

 

 

(h)

 

 

 

 

 

Volumen

0,4 ± 0,1

0,5 ± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

distribucije

 

 

 

 

 

u stanju

 

 

 

 

 

dinamičke

 

 

 

 

 

ravnoteže

 

 

 

 

 

(dl/kg)

 

 

 

 

 

Klirens

3,9 ± 0,9

4,8 ± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

(ml/kg*h)

Tablica 3 Sažetak farmakokinetičkih parametara lijeka ADVATE po dobnim skupinama bolesnika s teškom hemofilijom A (početna vrijednost faktora VIII < 1%)

Parametar

Dojenčad

Djeca

Starija djeca

Adolescenti

Odrasli

(srednja

(n=5)

(n=30)

(n=18)

(n=33)

(n=109)

vrijednost ±

 

 

 

 

 

standardna

 

 

 

 

 

devijacija)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

a)Izračunato kao (Cmax - početna vrijednost faktora VIII) podijeljeno s dozom u IU/kg, gdje je Cmax maksimalna izmjerena vrijednost faktora VIII nakon infuzije.

Sigurnost i hemostatska djelotvornost lijeka ADVATE u pedijatrijskoj populaciji slične su kao

u odraslih bolesnika. Prilagođena vrijednost povrata i poluvijek (t½) bili su za približno 20% manje u mlađe djece (mlađe od 6 godina života) u odnosu na odrasle bolesnike, što je za očekivati s obzirom na poznatu činjenicu da je volumen plazme po kilogramu tjelesne težine veći u mlađih bolesnika.

Farmakokinetički podaci za ADVATE u bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni, trenutno nisu dostupni.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, akutne toksičnosti, toksičnosti ponovljenih doza, lokalne toksičnosti i genotoksičnosti.

Ispitivanje lokalne tolerancije provedene na kunićima pokazalo je da se ADVATE pripremljen s 2 ml sterilizirane vode za injekcije dobro tolerira nakon intravenske primjene. Na mjestu uboda primijećeno je lagano prolazno crvenilo nakon intraarterijske primjene i nakon paravenske primjene. Međutim, nisu primijećene povezane nepoželjne histopatološke promjene, što ukazuje na prolaznost te pojave.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Prašak manitol natrijev klorid histidin trehaloza kalcijev klorid trometamol polisorbat 80

glutation (reducirani)

Otapalo

sterilizirana voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima ili otapalima.

6.3 Rok valjanosti

2 godine.

S mikrobiološkog stajališta, lijek je potrebno primijeniti odmah nakon rekonstitucije. Međutim, kemijska i fizikalna stabilnost tijekom primjene dokazana je tijekom 3 sata na temperaturi od 25 °C.

Unutar roka valjanosti, lijek se može čuvati na sobnoj temperaturi (do 25 °C) u jednom razdoblju ne duljem od 6 mjeseci. Na kutiju lijeka potrebno je zabilježiti kraj šestomjesečnog čuvanja lijeka na sobnoj temperaturi. Nakon čuvanja na sobnoj temperaturi, lijek se ne smije vratiti u hladnjak.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.

ADVATE s uređajem BAXJECT II: Bočicu lijeka čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

ADVATE u sustavu BAXJECT III: Hermetički zatvoreni blister čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Bočica s praškom i bočica s 2 ml otapala su od stakla tipa I i zatvorene su čepovima od klorobutilne gume. Lijek dolazi u jednoj od sljedećih konfiguracija:

-ADVATE s uređajem BAXJECT II: Jedno pakiranje sastoji se od bočice s praškom, bočice s 2 ml otapala i uređaja za rekonstituciju (BAXJECT II).

-ADVATE u sustavu BAXJECT III: Jedno pakiranje sastoji se od sustava BAXJECT III spremnog za uporabu, u hermetički zatvorenom blisteru (bočica s praškom i bočica s 2 ml otapala već su pričvršćene na sustav za rekonstituciju).

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Nakon rekonstitucije lijeka, ADVATE se treba primijeniti intravenski.

Rekonstituiranu otopinu treba vizualno pregledati na prisutnost vidljivih čestica i/ili promjenu boje. Otopina nakon rekonstitucije treba biti bistra, bezbojna i bez vidljivih čestica.

Nemojte koristiti otopine koje su mutne ili imaju naslage.

-Za primjenu lijeka koristiti luer-lock štrcaljku.

-Primijeniti lijek u roku od tri sata od rekonstitucije otopine.

-Nakon rekonstitucije, lijek se ne smije vratiti u hladnjak.

-Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

Rekonstitucija pomoću uređaja BAXJECT II

-Za rekonstituciju koristiti samo steriliziranu vodu za injekcije i uređaj za rekonstituciju koji se nalaze u pakiranju lijeka.

-Ne upotrebljavati ako su uređaj BAXJECT II, njegov sterilni zaštitni sustav ili pakiranje oštećeni ili pokazuju bilo koji znak dotrajalosti.

-Treba koristiti aseptičku tehniku

1.Ako se lijek još uvijek čuva u hladnjaku, izvadite bočice s ADVATE praškom i otapalom iz hladnjaka i ostavite ih da se zagriju na sobnu temperaturu (između 15 °C i 25 °C).

2.Ruke temeljito operite sapunom i toplom vodom.

3.Uklonite zatvarače s bočica u kojima su prašak i otapalo.

4.Očistite čepove koristeći vate natopljene alkoholom. Stavite bočice na ravnu i čistu površinu.

5.Otvorite papirnati pokrov s pakiranja uređaja BAXJECT II, pazeći da pri tome ne dodirnete unutrašnjost (slika a). Ne vadite uređaj iz pakiranja. Ne upotrebljavati ako su uređaj BAXJECT II, njegov sterilni zaštitni sustav ili pakiranje oštećeni ili pokazuju bilo koji znak dotrajalosti.

6.Okrenite pakiranje te ubodite prozirni plastični šiljak kroz čep bočice s otapalom. Primite pakiranje na njegovim rubovima te ga skinite s uređaja BAXJECT II (slika b). Ne uklanjajte plavi zatvarač s uređaja BAXJECT II.

7.Za rekonstituciju se smiju koristiti samo sterilizirana voda za injekcije i uređaj za rekonstituciju priloženi u pakiranju. Bočicu s otapalom, na koju je pričvršćen uređaj BAXJECT II, okrenite naopako tako da bočica s otapalom bude iznad uređaja. Ubodite bijeli plastični šiljak kroz čep bočice s praškom ADVATE. Otapalo će zbog vakuma prijeći u bočicu s praškom ADVATE (slika c).

8.Nježno okrećite bočicu dok se sav prašak ne otopi. Pobrinite se da se prašak ADVATE potpuno otopi, jer nepotpuno rekonstituirana otopina neće moći proći kroz filtar uređaja. Prašak se brzo otapa (obično za manje od 1 minute). Otopina nakon rekonstitucije treba biti bistra, bezbojna

i bez vidljivih čestica.

Slika a

Slika b

Slika c

Rekonstitucija pomoću sustava BAXJECT III

-Ne upotrebljavajte ako pokrov na blisteru nije u potpunosti zatvoren.

1.Ako se lijek i dalje čuva u hladnjaku, izvadite hermetički zatvoreni blister (sadrži bočicu s praškom i bočicu s otapalom već pričvršćene na sustav za rekonstituciju) iz hladnjaka i pričekajte da postigne sobnu temperaturu (između 15 °C i 25 °C).

2.Temeljito operite ruke koristeći sapun i toplu vodu.

3.Otvorite pakiranje lijeka ADVATE tako da odlijepite pokrov. Izvadite sustav BAXJECT III iz blistera.

4.Postavite ADVATE na ravnu površinu s bočicom otapala na vrhu (slika 1). Bočica s otapalom ima plavu traku. Ne uklanjajte plavi zatvarač dok ne dobijete upute u kasnijem koraku.

5.Jednom rukom držite ADVATE u sustavu BAXJECT III, drugom rukom čvrsto pritisnite bočicu otapala prema dolje sve dok u potpunosti ne potisnete sustav i dok otapalo ne teče u bočicu s lijekom ADVATE (slika 2). Ne nagibajte sustav sve do završetka prijenosa.

6.Provjerite da je prijenos otapala potpun. Nježno okrećite bočicu dok se sav materijal ne otopi. Budite sigurni da je prašak ADVATE u potpunosti otopljen, inače sva rekonstituirana otopina neće proći kroz filtar uređaja. Lijek se brzo otapa (obično za manje od 1 minute). Nakon rekonstitucije, otopina treba biti bistra, bezbojna i bez vidljivih čestica.

Slika 1

Slika 2

Slika 3

Primjena

Treba koristiti aseptičku tehniku

Lijekove za parenteralnu primjenu treba prije primjene pregledati na prisutnost vidljivih čestica, kad god to omogućavaju vrsta otopine i spremnika. Smije se upotrijebiti samo bistra i bezbojna otopina.

1.Uklonite plavi zatvarač s uređaja BAXJECT II / sustava BAXJECT III. Ne smijete uvući zrak u štrcaljku. Spojite štrcaljku na uređaj BAXJECT II / sustav BAXJECT III.

2.Preokrenite sustav (tako da bočica s rekonstituiranom otopinom bude na vrhu). Uvucite rekonstituiranu otopinu u štrcaljku polagano izvlačeći klip.

3.Odvojite štrcaljku.

4.Stavite leptir iglu na štrcaljku. Injicirajte intravenski. Otopinu treba primijeniti polagano, brzinom koja je ugodna bolesniku i ne većom od 10 ml po minuti. Prije i za vrijeme primjene lijeka ADVATE treba izmjeriti brzinu pulsa. Ako dođe do značajnijeg povećanja pulsa, smanjenjem brzine primjene ili privremenim prekidom injiciranja simptomi obično brzo nestaju (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Baxter AG

Industriestrasse 67

A-1221 Beč

Austrija

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/03/271/007

EU/1/03/271/017

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 2. ožujka 2004.

Datum posljednje obnove: 2. ožujka 2014.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu/.

1. NAZIV LIJEKA

ADVATE 500 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna bočica nominalno sadrži 500 IU ljudskog koagulacijskog faktora VIII (rDNK), oktokoga alfa. ADVATE sadrži približno 250 IU po ml ljudskog koagulacijskog faktora VIII (rDNK), oktokoga alfa nakon rekonstitucije.

Potentnost (međunarodne jedinice) se određuje korištenjem kromogenog ispitivanja Europske farmakopeje. Specifična aktivnost lijeka ADVATE iznosi približno 4000-10 000 IU/mg proteina. Oktokog alfa (ljudski koagulacijski faktor VIII (rDNK)) je pročišćeni protein koji

ima 2332 aminokiselina. Proizveden je tehnologijom rekombinantne DNK u stanicama jajnika kineskog hrčka (CHO – Chinese hamster ovary). Proizveden je bez dodavanja bilo kakvih (egzogenih) proteina ljudskog ili životinjskog podrijetla tijekom postupka kultiviranja stanica, pročišćavanja ili konačne formulacije.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom: 0,45 mmol natrija (10 mg) po bočici.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak i otapalo za otopinu za injekciju

Prašak: bijeli do gotovo bijeli rastresiti prašak.

Otapalo: bistra i bezbojna otopina.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Liječenje i profilaksa krvarenja u bolesnika s hemofilijom A (urođeni nedostatak faktora VIII). ADVATE je indiciran u svim dobnim skupinama.

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje se mora započeti uz nadzor liječnika s iskustvom u liječenju hemofilije te uz neposrednu dostupnost sustava za reanimaciju u slučaju anafilaksije.

Doziranje

Doziranje i trajanje nadomjesne terapije ovise o težini nedostatka faktora VIII, mjestu te opsegu krvarenja kao i o kliničkom stanju bolesnika.

Broj jedinica faktora VIII izražava se u međunarodnim jedinicama (IU), koje su u skladu s važećim SZO standardom za preparate faktora VIII. Aktivnost faktora VIII u plazmi izražava se ili u postotku (u odnosu na normalnu ljudsku plazmu) ili u IU (u odnosu na međunarodni standard za faktor VIII u plazmi).

Jedna međunarodna jedinica (IU) aktivnosti faktora VIII jednaka je količini faktora VIII u jednom ml normalne ljudske plazme.

Liječenje kada se pojavi krvarenje

Izračun potrebne doze faktora VIII temelji se na empirijskim saznanjima da 1 IU faktora VIII po kg tjelesne težine povećava aktivnost faktora VIII u plazmi za 2 IU/dl. Potrebna doza se određuje korištenjem sljedeće formule:

Potrebne jedinice (IU) = tjelesna težina (kg) x željeni porast faktora VIII (%) x 0,5

U primjerima niže navedenih krvarenja, aktivnost faktora VIII ne smije pasti ispod navedene razine aktivnosti u plazmi (izraženo kao % od normalne ili IU/dl) u odgovarajućem vremenskom razdoblju. Sljedeća tablica 1 može koristiti kao vodič za doziranje kod krvarenja i u kirurgiji:

Tablica 1 Vodič za doziranje kod krvarenja i u kirurgiji

Stupanj krvarenja/vrsta

Potrebna razina

Učestalost doziranja (sati)/trajanje

kirurškog zahvata

faktora VIII (% ili IU/dl)

terapije (dani)

Krvarenje

 

 

Rano krvarenje

20 – 40

Injekcije ponavljati svakih 12 do 24 sata

u zglobove, mišićno

 

(8 do 24 sata u bolesnika mlađih

krvarenje ili krvarenje

 

od 6 godina života) tijekom

u usnoj šupljini.

 

najmanje 1 dana, sve dok se krvarenje,

 

 

na koje ukazuje bol, ne zaustavi ili ne

 

 

dođe do zacjeljenja.

Jače krvarenje

30 – 60

Injekcije ponavljati svakih 12 do 24 sata

u zglobove, mišićno

 

(8 do 24 sata u bolesnika mlađih

krvarenje ili hematom.

 

od 6 godina života) tijekom 3 – 4 dana ili

 

 

više, sve do prestanka boli i akutne

 

 

onesposobljenosti.

Krvarenja opasna po

60 – 100

Injekcije ponavljati svakih 8 do 24 sata

život.

 

(6 do 12 sati u bolesnika mlađih

 

 

od 6 godina života) sve do otklanjanja

 

 

životne opasnosti.

Kirurški zahvati

 

 

Manji

30 – 60

Svaka 24 sata (12 do 24 sata u bolesnika

Uključujući vađenje zuba.

 

mlađih od 6 godina života), tijekom

 

 

najmanje 1 dana, sve do zacjeljenja rane.

Veći

80 – 100

Injekcije ponavljati svakih 8 do 24 sata

 

(prije i nakon operacije)

(6 do 24 sata u bolesnika mlađih

 

 

od 6 godina života) sve do zacjeljenja

 

 

rane, a nakon toga nastaviti liječenje

 

 

tijekom najmanje 7 narednih dana kako bi

 

 

se održala aktivnost faktora VIII

 

 

između 30% i 60% (IU/dl).

Dozu i učestalost primjene potrebno je prilagoditi kliničkom odgovoru svakog bolesnika ponaosob. U određenim uvjetima (npr. kod prisutnosti niskog titra inhibitora) može biti potrebno primijeniti

i doze veće od onih izračunatih korištenjem formule.

Tijekom ciklusa liječenja, savjetuje se redovito određivanje razine faktora VIII u plazmi, kako bi se mogla prilagoditi doza i učestalost ponavljanja injekcija. Osobito kod većih kirurških zahvata, nadomjesna terapija se mora pomno nadgledati određivanjem aktivnosti faktora VIII u plazmi.

Bolesnici mogu različito reagirati na faktor VIII, postizanjem različitih vrijednosti povrata in vivo i pokazujući različite poluvijeke.

Profilaksa

Za dugotrajnu profilaksu krvarenja u bolesnika s teškom hemofilijom A, uobičajene doze su 20 do 40 IU faktora VIII po kg tjelesne težine u razmacima od 2 do 3 dana.

Pedijatrijska populacija

Doziranje kod liječenja kada se pojavi krvarenje u pedijatrijskih bolesnika (od 0 do 18 godina) ne razlikuje se od odraslih bolesnika. U bolesnika mlađih od 6 godina života, preporučuju se doze od 20 do 50 IU faktora VIII po kg tjelesne težine 3 do 4 puta tjedno kao preventivna terapija. Primjena oblika od 2 ml nije dokumentirana u djeci mlađoj od 2 godine.

Način primjene

ADVATE treba primijeniti intravenskim putem. U slučaju da lijek primjenjuje osoba koja nije zdravstveni djelatnik, ona mora biti odgovarajuće osposobljena za to.

Brzinu primjene treba odrediti prema stupnju ugode bolesnika, a ona ne smije biti veća od 10 ml/min.

Otopina je nakon rekonstitucije bistra, bezbojna, bez vidljivih čestica i pH otopine iznosi između 6,7 i 7,3.

Za uputu o rekonstituciji lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1 ili proteine miša ili hrčka.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Preosjetljivost

Pri primjeni lijeka ADVATE zabilježene su reakcije preosjetljivosti alergijskog tipa, uključujući anafilaksiju. Ovaj lijek sadrži proteine miša i hrčka u tragovima. Bolesnike je potrebno upozoriti da u slučaju pojave simptoma preosjetljivosti odmah prestanu uzimati ovaj lijek te da se bez odgode obrate liječniku. Bolesnike treba upoznati s ranim znacima reakcija preosjetljivosti kao što su koprivnjača, generalizirana urtikarija, stezanje u prsima, piskanje, hipotenzija i anafilaksija.

U slučaju šoka, potrebno je primijeniti uobičajene medicinske mjere za liječenje takvog stanja.

Zbog smanjenog volumena injiciranja lijeka ADVATE pripremljenog s 2 ml sterilizirane vode za injekcije, ako nastupi reakcija preosjetljivosti manje je vremena za reagiranje zaustavljanjem injiciranja. Stoga se preporučuje oprez tijekom injiciranja lijeka ADVATE pripremljenog s 2 ml, naročito u djece.

Inhibitori

Stvaranje neutralizirajućih antitijela (inhibitora) protiv faktora VIII poznata je komplikacija u liječenju osoba s hemofilijom A. Ti inhibitori su obično IgG imunoglobulini koji djeluju protiv prokoagulantne aktivnosti faktora VIII, a njihova količina se određuje u Bethesda jedinicama (BU) po ml plazme korištenjem modificiranog testa. U bolesnika u kojih su se razvili inhibitori faktora VIII, nastalo stanje se može manifestirati kao nedovoljan klinički odgovor. U takvim slučajevima se preporučuje kontaktirati specijalizirani centar za hemofiliju. Rizik od razvijanja inhibitora povezan je sa stupnjem izlaganja faktoru VIII, najveći je unutar prvih 20 dana izloženosti, te s ostalim genetskim čimbenicima i čimbenicima okoliša. Inhibitori se rijetko mogu razviti nakon prvih 100 dana izlaganja.

Uočeni su primjeri ponovne pojave inhibitora (nizak titar) kod prijelaza s jednog lijeka s faktorom VIII na drugi u bolesnika koji su prethodno bili liječeni duže od 100 dana te koji su u prethodnoj povijesti bolesti imali razvoj inhibitora. Stoga se preporučuje pozorno pratiti sve bolesnike na pojavu inhibitora nakon svakog prijelaza s jednog lijeka na drugi.

Općenito, sve bolesnike liječene koagulacijskim faktorom VIII treba pozorno pratiti na razvoj inhibitora odgovarajućim kliničkim pregledima i laboratorijskim testovima. Ako nije postignuta neophodna razina aktivnosti faktora VIII u plazmi ili ako krvarenje nije moguće staviti pod kontrolu nakon davanja prikladne doze, potrebno je napraviti ispitivanje na prisutnost inhibitora faktora VIII. U bolesnika s visokim razinama inhibitora, nadomjesna terapija faktorom VIII može biti neučinkovita te je potrebno razmotriti druge terapijske opcije. Liječenje takvih bolesnika smiju voditi samo liječnici s iskustvom liječenja bolesnika s hemofilijom i inhibitorima faktora VIII.

Kriva primjena lijeka ADVATE

Za ADVATE pripremljen s 2 ml sterilizirane vode za injekcije, kriva primjena (intraarterijska ili paravenska) može izazvati na mjestu uboda blage, kratkotrajne reakcije, poput modrica i eritema.

Komplikacije u liječenju vezane za kateter

Ako je neophodan centralni venski kateter (CVK), treba uzeti u obzir komplikacije vezane uz centralni venski kateter koje uključuju lokalnu infekciju, bakterijemiju i trombozu na mjestu katetera.

Napomena za pomoćne tvari

Nakon rekonstitucije, ovaj lijek sadrži 0,45 mmol natrija (10 mg) po bočici. O tome treba voditi računa u bolesnika s ograničenjem unosa natrija.

Strogo se preporučuje da se svaki put kada se bolesniku primijeni ADVATE zabilježi naziv i broj serije lijeka kako bi se vodila evidencija o primijenjenom serijskom broju lijeka svakom bolesniku.

Pedijatrijska populacija

Navedena upozorenja i mjere opreza isti su u odraslih kao i za djecu.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

S lijekom ADVATE nisu provedena ispitivanja interakcija.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Nisu provođena ispitivanja utjecaja faktora VIII na reprodukciju životinja. Zbog rijetke pojave hemofilije A u žena, ne postoje iskustva s primjenom faktora VIII tijekom trudnoće i dojenja. Stoga se faktor VIII smije primjenjivati tijekom trudnoće i dojenja samo ako je to jasno indicirano.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

ADVATE ne utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila lijeka

Klinička ispitivanja lijeka ADVATE uključivala su 418 ispitanika s najmanje jednom izloženosti lijeku ADVATE, a prijavljeno je ukupno 93 nuspojava. Nuspojave koje su se najčešće javile bile su stvaranje neutralizirajućih antitijela na faktor VIII (inhibitora), glavobolja i vrućica.

Preosjetljivost ili alergijske reakcije (koje mogu uključivati angioedem, žarenje i probadanje na mjestu infuzije, zimicu, crvenilo praćeno osjećajem vrućine, generaliziranu urtikariju, glavobolju, koprivnjaču, hipotenziju, letargiju, mučninu, nemir, tahikardiju, stezanje u prsima, trnce, povraćanje, piskanje) uočene su rijetko, no u nekim slučajevima mogu napredovati do teške anafilaksije (uključujući šok).

Može se opaziti stvaranje antitijela na proteine miša i/ili hrčka s povezanim reakcijama preosjetljivosti.

U bolesnika s hemofilijom A mogu se razviti neutralizirajuća antitijela (inhibitori) na faktor VIII. Ako se pojave takvi inhibitori, nastalo stanje se manifestira kao nedovoljan klinički odgovor. U takvim slučajevima se preporučuje kontaktirati specijalizirani centar za hemofiliju.

Tablični sažetak nuspojava

Sljedeća tablica 2 prikazuje učestalost nuspojava tijekom kliničkih ispitivanja i tijekom spontanih prijava. Tablica je u skladu s klasifikacijom organskih sustava prema MedDRA (SOC i razina preporučenog pojma).

Nuspojave su prikazane prema sljedećim kategorijama učestalosti: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000) te nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake kategorije učestalosti, nuspojave su poredane prema padajućem nizu ozbiljnosti.

Tablica 2 Učestalost nuspojava na lijek tijekom kliničkih ispitivanja i spontanih prijava

 

 

 

MedDRA – klasifikacije organskih

Nuspojava

Učestalosta

sustava

 

 

Infekcije i infestacije

gripa

manje često

 

laringitis

manje često

Poremećaji krvi i limfnog sustava

inhibicija faktora VIIIc

često

 

limfangitis

manje često

Poremećaji imunološkog sustava

anafilaktička reakcija

nepoznato

 

preosjetljivostc

nepoznato

Poremećaji živčanog sustava

glavobolja

često

 

omaglica

manje često

 

oštećenje pamćenja

manje često

 

nesvjestica

manje često

 

tremor

manje često

 

migrena

manje često

 

dizgeuzija

manje često

Poremećaji oka

upala oka

manje često

Srčani poremećaji

palpitacije

manje često

Krvožilni poremećaji

hematom

manje često

 

navala vrućine

manje često

 

bljedoća

manje često

Poremećaji dišnog sustava, prsišta

dispneja

manje često

i sredoprsja

 

 

Poremećaji probavnog sustava

proljev

manje često

 

bol u gornjem abdomenu

manje često

 

mučnina

manje često

 

povraćanje

manje često

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

svrbež

manje često

 

osip

manje često

 

hiperhidroza

manje često

 

urtikarija

manje često

Opći poremećaji i reakcije na mjestu

pireksija

često

primjene

periferni edem

manje često

 

bol u prsnom košu

manje često

 

nelagoda u prsima

manje često

 

zimica

manje često

 

neuobičajen osjećaj

manje često

 

hematom na mjestu punkcije žile

manje često

 

umor

nepoznato

 

reakcija na mjestu injekcije

nepoznato

 

malaksalost

nepoznato

Tablica 2 Učestalost nuspojava na lijek tijekom kliničkih ispitivanja i spontanih prijava

MedDRA – klasifikacije organskih

Nuspojava

Učestalosta

sustava

 

 

Pretrage

porast broja monocita

manje često

 

snižena razina koagulacijskog faktora

manje često

 

VIIIb

 

 

snižen hematokrit

manje često

 

abnormalni rezultati laboratorijskih

manje često

 

ispitivanja

 

Ozljede, trovanja i proceduralne

komplikacije nakon zahvata

manje često

komplikacije

krvarenje nakon zahvata

manje često

 

reakcija na mjestu zahvata

manje često

a)Izračunato temeljem ukupnog broja bolesnika koji su primali ADVATE (418).

b)Neočekivano sniženje razine koagulacijskog faktora VIII pojavilo se u jednog bolesnika tijekom kontinuirane infuzije lijeka ADVATE nakon kirurškog zahvata (tijekom 10-14 dana nakon kirurškog zahvata). Tijekom cijelog tog vremena održavala se hemostaza te su se do 15. dana nakon kirurškog zahvata razine faktora VIII u plazmi i klirens vratili u normalne vrijednosti. Ispitivanja na inhibitor faktora VIII bila su negativna nakon završetka kontinuirane infuzije kao i po završetku studije.

c)Nuspojava na lijek objašnjena u nastavku.

Opis izabranih nuspojava Razvoj inhibitora

Zabilježen je razvoj inhibitora u prethodno liječenih bolesnika (PTPs - previously treated patients) i u prethodno neliječenih bolesnika (PUPs - previously untreated patients). Za detalje vidjeti

dio 5.1 (Farmakološka svojstva) i 4.4 (Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi).

Nuspojave na lijek specifične za ostatne tvari iz proizvodnog postupka

Kod ispitivanja razvoja antitijela na proteine jajnih stanica kineskog hrčka (CHO), od 229 liječenih bolesnika, u 3 je uočen trend povišenja titra, što je bilo statistički značajno, u 4 bolesnika povišenje se održalo ili su vrhovi titra bili prolazni, a u jednog bolesnika opaženo je i jedno i drugo ali bez kliničkih simptoma. Od 229 bolesnika u kojih su se ispitivala antitijela protiv mišjih IgG, u 10 bolesnika uočen je trend povišenja titra, što je bilo statistički značajno, u 2 bolesnika povišenje se održalo ili su vrhovi titra bili prolazni, a u jednog bolesnika opaženo je i jedno i drugo. Četvero od tih bolesnika je nakon ponovljenih izlaganja lijeku prijavilo izolirane slučajeve urtikarije, svrbeža, osipa te lagano povišenje broja eozinofila.

Preosjetljivost

Zabilježene su sljedeće reakcije preosjetljivosti alergijskog tipa, uključujući anafilaksiju: omaglica, parestezije, osip, crvenilo praćeno osjećajem vrućine, naticanje lica, urtikarija i svrbež.

Pedijatrijska populacija

Osim razvijanja inhibitora u prethodno neliječenih pedijatrijskih bolesnika (PUPs – previously untreated paediatric patients) i komplikacija vezanih za kateter, tijekom kliničkih ispitivanja nisu uočene nikakve razlike u nuspojavama vezanim za dob.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Nisu prijavljeni simptomi predoziranja s rekombinantnim koagulacijskim faktorom VIII.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antihemoragici, koagulacijski faktor krvi VIII. ATK oznaka: B02BD02.

Kompleks faktor VIII/von Willebrandov faktor sastoji se od dvije molekule (faktora VIII i von Willebrandovog faktora) koje imaju različite fiziološke funkcije. ADVATE sadrži rekombinantni koagulacijski faktor VIII (oktokog alfa), glikoprotein koji je biološki jednak glikoproteinu faktora VIII koji se nalazi u ljudskoj plazmi.

Oktokog alfa je glikoprotein koji se sastoji od 2332 aminokiseline s približnom molekularnom masom od 280 kD. Nakon infuzije bolesniku s hemofilijom, oktokog alfa se veže na endogeni von Willebrandov faktor u krvnoj cirkulaciji bolesnika. Aktivirani faktor VIII djeluje kao kofaktor za aktivirani faktor IX, čime se pospješuje pretvorba faktora X u aktivirani faktor X. Aktivirani faktor X pretvara protrombin u trombin. Trombin potom pretvara fibrinogen u fibrin što dovodi do stvaranja krvnog ugruška. Hemofilija A je spolno vezani nasljedni poremećaj koagulacije krvi zbog smanjene aktivnosti faktora VIII. Posljedice su obilno krvarenje u zglobove, mišiće ili unutarnje organe, koje mogu nastati spontano ili nakon ozljede ili kirurškog zahvata. Nadomjesnom terapijom, razine faktora VIII u plazmi se povećavaju, što privremeno ispravlja nedostatak faktora VIII te smanjuje sklonost krvarenju.

Razvoj inhibitora

Imunogenost lijeka ADVATE ispitivala se u prethodno liječenih bolesnika. Tijekom kliničkih ispitivanja lijeka ADVATE u 233 djece i odraslih bolesnika [djeca (0 –16 godina) i odrasli bolesnici (preko 16 godina života)] s dijagnozom teške hemofilije A (faktor VIII < 1%) i koji su prethodno bili izloženi koncentratima faktora VIII ≥ 150 dana kod odraslih i starije djece te ≥ 50 dana kod djece

< 6 godina života, u jednog bolesnika su se nakon 26 dana liječenja lijekom ADVATE razvili inhibitori u niskom titru (2,4 BU prema modificiranom Bethesda testu). Ponovljena ispitivanja na inhibitore koja su provedena na bolesniku nakon što je bio isključen iz studije bila su negativna.

U svim ispitivanjima, medijan izloženosti lijeku ADVATE bio je 97,0 dana izloženosti po ispitaniku (raspon od 1 do 709) u prethodno liječenih bolesnika. Ukupna incidencija svih razvoja inhibitora faktora VIII (nizak ili visok) bila je 0,4% (1 od 233).

U dovršenom nekontroliranom ispitivanju 060103, 16 od 45 (35,6%) prethodno neliječenih bolesnika s teškom hemofilijom A (FVIII < 1%) i najmanje 25 dana izloženosti faktoru VIII razvilo je inhibitore FVIII: 7 (15,6%) ispitanika razvilo je inhibitore u visokom titru, a 9 (20%) ispitanika razvilo je inhibitore u niskom titru, od kojih je 1 također klasificiran kao prolazni inhibitor.

Faktori rizika povezani uz razvoj inhibitora u tom ispitivanju uključivali su ispitanike koji nisu bijele rase, s inhibitorima u obiteljskoj anamnezi i intenzivno liječeni visokim dozama unutar prvih 20 dana izloženosti. U 20 ispitanika koji nisu imali nijedan od navedenih faktora rizika nije bilo razvoja inhibitora.

Prikupljeni su podaci o liječenju metodom imunotolerancije (ITI – Immune Tolerance Induction) u bolesnika s inhibitorima. U okviru podstudije u PUP studiji 060103, zabilježeno je liječenje metodom imunotolerancije u 11 prethodno neliječenih pedijatrijskih bolesnika. Za 30 bolesnika

liječenih metodom imunotolerancije (studija 060703), proveden je retrospektivni pregled evidencije, a trenutno je u tijeku prikupljanje podataka registra.

U studiji 060201, dvije sheme dugotrajnog profilaktičnog liječenja uspoređene su u 53 prethodno liječenih bolesnika: individualiziran režim doziranja na temelju farmakokinetike (u rasponu

od 20 do 80 IU faktora VIII po kg tjelesne težine u razmacima od 72 ± 6 sati, n=23) sa standardnim profilaktičnim režimom doziranja (20 do 40 IU/kg svakih 48 ± 6 sati, n=30). Režim doziranja na temelju farmakokinetike (prema posebnoj formuli) bio je usmjeren održavanju najniže vrijednosti

faktora VIII na razinama ≥ 1% u razdoblju od 72 sati između doza. Podaci iz navedene studije pokazuju da su dva profilaktična režima doziranja usporediva što se tiče smanjenja stope krvarenja.

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka ADVATE

u svim podskupinama pedijatrijske populacije s hemofilijom A (urođeni nedostatak faktora VIII) kod "liječenja metodom imunotolerancije (ITI-Immune Tolerance Induction) u bolesnika s hemofilijom A (urođeni nedostatak faktora VIII) koji su razvili inhibitore na faktor VIII" te kod "liječenja i profilaksi krvarenja u bolesnika s hemofilijom A (urođeni nedostatak faktora VIII)". (za informacije

o pedijatrijskoj primjeni vidjeti dio 4.2).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Sva farmakokinetička ispitivanja lijeka ADVATE bila su provedena na prethodno liječenim bolesnicima s teškom do srednje teškom hemofilijom A (početna vrijednost faktora VIII ≤ 2%). Analiza uzoraka plazme provedena je u središnjem laboratoriju korištenjem jednostupanjskog ispitivanja zgrušavanja.

Ukupno 195 ispitanika s teškom hemofilijom A (početna vrijednost faktora VIII <1%) dalo je farmakokinetičke parametre koji su uključeni u niz farmakokinetičkih analiza prema planu ispitivanja. Kategorije navedenih analiza za dojenčad (u dobi od 1 mjeseca do <2 godine), djecu (u dobi od 2 do <5 godina), stariju djecu (u dobi od 5 do <12 godina), adolescente (u dobi od 12 do <18 godina)

i odrasle (u dobi od 18 godina i starije) korištene su za sažimanje farmakokinetičkih parametara, a dob je definirana kao dob u trenutku farmakokinetičke infuzije.

Tablica 3 Sažetak farmakokinetičkih parametara lijeka ADVATE po dobnim skupinama bolesnika s teškom hemofilijom A (početna vrijednost faktora VIII < 1%)

Parametar

Dojenčad

Djeca

Starija djeca

Adolescenti

Odrasli

(srednja

(n=5)

(n=30)

(n=18)

(n=33)

(n=109)

vrijednost ±

 

 

 

 

 

standardna

 

 

 

 

 

devijacija)

 

 

 

 

 

Ukupni AUC

1362,1 ± 311,8

1180,0 ± 432,7

1506,6 ± 530,0

1317,1 ± 438,6

1538,5 ± 519,1

(IU*h/dl)

 

 

 

 

 

Prilagođeni

2,2 ± 0,6

1,8 ± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

prirast po

 

 

 

 

 

jedinici doze

 

 

 

 

 

pri Cmax

 

 

 

 

 

(IU/dl po

 

 

 

 

 

IU/kg)a

 

 

 

 

 

Poluvijek (h)

9,0 ± 1,5

9,6 ± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

Maksimalna

110,5 ± 30,2

90,8 ± 19,1

100,5 ± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

koncentracija

 

 

 

 

 

u plazmi

 

 

 

 

 

nakon

 

 

 

 

 

infuzije

 

 

 

 

 

(IU/dl)

 

 

 

 

 

Srednje

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

vrijeme

 

 

 

 

 

zadržavanja

 

 

 

 

 

(h)

 

 

 

 

 

Volumen

0,4 ± 0,1

0,5 ± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

distribucije

 

 

 

 

 

u stanju

 

 

 

 

 

dinamičke

 

 

 

 

 

ravnoteže

 

 

 

 

 

(dl/kg)

 

 

 

 

 

Klirens

3,9 ± 0,9

4,8 ± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

(ml/kg*h)

Tablica 3 Sažetak farmakokinetičkih parametara lijeka ADVATE po dobnim skupinama bolesnika s teškom hemofilijom A (početna vrijednost faktora VIII < 1%)

Parametar

Dojenčad

Djeca

Starija djeca

Adolescenti

Odrasli

(srednja

(n=5)

(n=30)

(n=18)

(n=33)

(n=109)

vrijednost ±

 

 

 

 

 

standardna

 

 

 

 

 

devijacija)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

a)Izračunato kao (Cmax - početna vrijednost faktora VIII) podijeljeno s dozom u IU/kg, gdje je Cmax maksimalna izmjerena vrijednost faktora VIII nakon infuzije.

Sigurnost i hemostatska djelotvornost lijeka ADVATE u pedijatrijskoj populaciji slične su kao

u odraslih bolesnika. Prilagođena vrijednost povrata i poluvijek (t½) bili su za približno 20% manje u mlađe djece (mlađe od 6 godina života) u odnosu na odrasle bolesnike, što je za očekivati s obzirom na poznatu činjenicu da je volumen plazme po kilogramu tjelesne težine veći u mlađih bolesnika.

Farmakokinetički podaci za ADVATE u bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni, trenutno nisu dostupni.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, akutne toksičnosti, toksičnosti ponovljenih doza, lokalne toksičnosti i genotoksičnosti.

Ispitivanje lokalne tolerancije provedene na kunićima pokazalo je da se ADVATE pripremljen s 2 ml sterilizirane vode za injekcije dobro tolerira nakon intravenske primjene. Na mjestu uboda primijećeno je lagano prolazno crvenilo nakon intraarterijske primjene i nakon paravenske primjene. Međutim, nisu primijećene povezane nepoželjne histopatološke promjene, što ukazuje na prolaznost te pojave.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Prašak manitol natrijev klorid histidin trehaloza kalcijev klorid trometamol polisorbat 80

glutation (reducirani)

Otapalo

sterilizirana voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima ili otapalima.

6.3 Rok valjanosti

2 godine.

S mikrobiološkog stajališta, lijek je potrebno primijeniti odmah nakon rekonstitucije. Međutim, kemijska i fizikalna stabilnost tijekom primjene dokazana je tijekom 3 sata na temperaturi od 25 °C.

Unutar roka valjanosti, lijek se može čuvati na sobnoj temperaturi (do 25 °C) u jednom razdoblju ne duljem od 6 mjeseci. Na kutiju lijeka potrebno je zabilježiti kraj šestomjesečnog čuvanja lijeka na sobnoj temperaturi. Nakon čuvanja na sobnoj temperaturi, lijek se ne smije vratiti u hladnjak.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.

ADVATE s uređajem BAXJECT II: Bočicu lijeka čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

ADVATE u sustavu BAXJECT III: Hermetički zatvoreni blister čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Bočica s praškom i bočica s 2 ml otapala su od stakla tipa I i zatvorene su čepovima od klorobutilne gume. Lijek dolazi u jednoj od sljedećih konfiguracija:

-ADVATE s uređajem BAXJECT II: Jedno pakiranje sastoji se od bočice s praškom, bočice s 2 ml otapala i uređaja za rekonstituciju (BAXJECT II).

-ADVATE u sustavu BAXJECT III: Jedno pakiranje sastoji se od sustava BAXJECT III spremnog za uporabu, u hermetički zatvorenom blisteru (bočica s praškom i bočica s 2 ml otapala već su pričvršćene na sustav za rekonstituciju).

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Nakon rekonstitucije lijeka, ADVATE se treba primijeniti intravenski.

Rekonstituiranu otopinu treba vizualno pregledati na prisutnost vidljivih čestica i/ili promjenu boje. Otopina nakon rekonstitucije treba biti bistra, bezbojna i bez vidljivih čestica.

Nemojte koristiti otopine koje su mutne ili imaju naslage.

-Za primjenu lijeka koristiti luer-lock štrcaljku.

-Primijeniti lijek u roku od tri sata od rekonstitucije otopine.

-Nakon rekonstitucije, lijek se ne smije vratiti u hladnjak.

-Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

Rekonstitucija pomoću uređaja BAXJECT II

-Za rekonstituciju koristiti samo steriliziranu vodu za injekcije i uređaj za rekonstituciju koji se nalaze u pakiranju lijeka.

-Ne upotrebljavati ako su uređaj BAXJECT II, njegov sterilni zaštitni sustav ili pakiranje oštećeni ili pokazuju bilo koji znak dotrajalosti.

-Treba koristiti aseptičku tehniku

1.Ako se lijek još uvijek čuva u hladnjaku, izvadite bočice s ADVATE praškom i otapalom iz hladnjaka i ostavite ih da se zagriju na sobnu temperaturu (između 15 °C i 25 °C).

2.Ruke temeljito operite sapunom i toplom vodom.

3.Uklonite zatvarače s bočica u kojima su prašak i otapalo.

4.Očistite čepove koristeći vate natopljene alkoholom. Stavite bočice na ravnu i čistu površinu.

5.Otvorite papirnati pokrov s pakiranja uređaja BAXJECT II, pazeći da pri tome ne dodirnete unutrašnjost (slika a). Ne vadite uređaj iz pakiranja. Ne upotrebljavati ako su uređaj BAXJECT II, njegov sterilni zaštitni sustav ili pakiranje oštećeni ili pokazuju bilo koji znak dotrajalosti.

6.Okrenite pakiranje te ubodite prozirni plastični šiljak kroz čep bočice s otapalom. Primite pakiranje na njegovim rubovima te ga skinite s uređaja BAXJECT II (slika b). Ne uklanjajte plavi zatvarač s uređaja BAXJECT II.

7.Za rekonstituciju se smiju koristiti samo sterilizirana voda za injekcije i uređaj za rekonstituciju priloženi u pakiranju. Bočicu s otapalom, na koju je pričvršćen uređaj BAXJECT II, okrenite naopako tako da bočica s otapalom bude iznad uređaja. Ubodite bijeli plastični šiljak kroz čep bočice s praškom ADVATE. Otapalo će zbog vakuma prijeći u bočicu s praškom ADVATE (slika c).

8.Nježno okrećite bočicu dok se sav prašak ne otopi. Pobrinite se da se prašak ADVATE potpuno otopi, jer nepotpuno rekonstituirana otopina neće moći proći kroz filtar uređaja. Prašak se brzo otapa (obično za manje od 1 minute). Otopina nakon rekonstitucije treba biti bistra, bezbojna

i bez vidljivih čestica.

Slika a

Slika b

Slika c

Rekonstitucija pomoću sustava BAXJECT III

-Ne upotrebljavajte ako pokrov na blisteru nije u potpunosti zatvoren.

1.Ako se lijek i dalje čuva u hladnjaku, izvadite hermetički zatvoreni blister (sadrži bočicu s praškom i bočicu s otapalom već pričvršćene na sustav za rekonstituciju) iz hladnjaka i pričekajte da postigne sobnu temperaturu (između 15 °C i 25 °C).

2.Temeljito operite ruke koristeći sapun i toplu vodu.

3.Otvorite pakiranje lijeka ADVATE tako da odlijepite pokrov. Izvadite sustav BAXJECT III iz blistera.

4.Postavite ADVATE na ravnu površinu s bočicom otapala na vrhu (slika 1). Bočica s otapalom ima plavu traku. Ne uklanjajte plavi zatvarač dok ne dobijete upute u kasnijem koraku.

5.Jednom rukom držite ADVATE u sustavu BAXJECT III, drugom rukom čvrsto pritisnite bočicu otapala prema dolje sve dok u potpunosti ne potisnete sustav i dok otapalo ne teče u bočicu s lijekom ADVATE (slika 2). Ne nagibajte sustav sve do završetka prijenosa.

6.Provjerite da je prijenos otapala potpun. Nježno okrećite bočicu dok se sav materijal ne otopi. Budite sigurni da je prašak ADVATE u potpunosti otopljen, inače sva rekonstituirana otopina neće proći kroz filtar uređaja. Lijek se brzo otapa (obično za manje od 1 minute). Nakon rekonstitucije, otopina treba biti bistra, bezbojna i bez vidljivih čestica.

Slika 1

Slika 2

Slika 3

Primjena

Treba koristiti aseptičku tehniku

Lijekove za parenteralnu primjenu treba prije primjene pregledati na prisutnost vidljivih čestica, kad god to omogućavaju vrsta otopine i spremnika. Smije se upotrijebiti samo bistra i bezbojna otopina.

1.Uklonite plavi zatvarač s uređaja BAXJECT II / sustava BAXJECT III. Ne smijete uvući zrak u štrcaljku. Spojite štrcaljku na uređaj BAXJECT II / sustav BAXJECT III.

2.Preokrenite sustav (tako da bočica s rekonstituiranom otopinom bude na vrhu). Uvucite rekonstituiranu otopinu u štrcaljku polagano izvlačeći klip.

3.Odvojite štrcaljku.

4.Stavite leptir iglu na štrcaljku. Injicirajte intravenski. Otopinu treba primijeniti polagano, brzinom koja je ugodna bolesniku i ne većom od 10 ml po minuti. Prije i za vrijeme primjene lijeka ADVATE treba izmjeriti brzinu pulsa. Ako dođe do značajnijeg povećanja pulsa, smanjenjem brzine primjene ili privremenim prekidom injiciranja simptomi obično brzo nestaju (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Baxter AG

Industriestrasse 67

A-1221 Beč

Austrija

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/03/271/008

EU/1/03/271/018

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 2. ožujka 2004.

Datum posljednje obnove: 2. ožujka 2014.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu/.

1. NAZIV LIJEKA

ADVATE 1000 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna bočica nominalno sadrži 1000 IU ljudskog koagulacijskog faktora VIII (rDNK), oktokoga alfa. ADVATE sadrži približno 500 IU po ml ljudskog koagulacijskog faktora VIII (rDNK), oktokoga alfa nakon rekonstitucije.

Potentnost (međunarodne jedinice) se određuje korištenjem kromogenog ispitivanja Europske farmakopeje. Specifična aktivnost lijeka ADVATE iznosi približno 4000-10 000 IU/mg proteina. Oktokog alfa (ljudski koagulacijski faktor VIII (rDNK)) je pročišćeni protein koji

ima 2332 aminokiselina. Proizveden je tehnologijom rekombinantne DNK u stanicama jajnika kineskog hrčka (CHO – Chinese hamster ovary). Proizveden je bez dodavanja bilo kakvih (egzogenih) proteina ljudskog ili životinjskog podrijetla tijekom postupka kultiviranja stanica, pročišćavanja ili konačne formulacije.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom: 0,45 mmol natrija (10 mg) po bočici.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak i otapalo za otopinu za injekciju

Prašak: bijeli do gotovo bijeli rastresiti prašak.

Otapalo: bistra i bezbojna otopina.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Liječenje i profilaksa krvarenja u bolesnika s hemofilijom A (urođeni nedostatak faktora VIII). ADVATE je indiciran u svim dobnim skupinama.

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje se mora započeti uz nadzor liječnika s iskustvom u liječenju hemofilije te uz neposrednu dostupnost sustava za reanimaciju u slučaju anafilaksije.

Doziranje

Doziranje i trajanje nadomjesne terapije ovise o težini nedostatka faktora VIII, mjestu te opsegu krvarenja kao i o kliničkom stanju bolesnika.

Broj jedinica faktora VIII izražava se u međunarodnim jedinicama (IU), koje su u skladu s važećim SZO standardom za preparate faktora VIII. Aktivnost faktora VIII u plazmi izražava se ili u postotku (u odnosu na normalnu ljudsku plazmu) ili u IU (u odnosu na međunarodni standard za faktor VIII u plazmi).

Jedna međunarodna jedinica (IU) aktivnosti faktora VIII jednaka je količini faktora VIII u jednom ml normalne ljudske plazme.

Liječenje kada se pojavi krvarenje

Izračun potrebne doze faktora VIII temelji se na empirijskim saznanjima da 1 IU faktora VIII po kg tjelesne težine povećava aktivnost faktora VIII u plazmi za 2 IU/dl. Potrebna doza se određuje korištenjem sljedeće formule:

Potrebne jedinice (IU) = tjelesna težina (kg) x željeni porast faktora VIII (%) x 0,5

U primjerima niže navedenih krvarenja, aktivnost faktora VIII ne smije pasti ispod navedene razine aktivnosti u plazmi (izraženo kao % od normalne ili IU/dl) u odgovarajućem vremenskom razdoblju. Sljedeća tablica 1 može koristiti kao vodič za doziranje kod krvarenja i u kirurgiji:

Tablica 1 Vodič za doziranje kod krvarenja i u kirurgiji

Stupanj krvarenja/vrsta

Potrebna razina

Učestalost doziranja (sati)/trajanje

kirurškog zahvata

faktora VIII (% ili IU/dl)

terapije (dani)

Krvarenje

 

 

Rano krvarenje

20 – 40

Injekcije ponavljati svakih 12 do 24 sata

u zglobove, mišićno

 

(8 do 24 sata u bolesnika mlađih

krvarenje ili krvarenje

 

od 6 godina života) tijekom

u usnoj šupljini.

 

najmanje 1 dana, sve dok se krvarenje,

 

 

na koje ukazuje bol, ne zaustavi ili ne

 

 

dođe do zacjeljenja.

Jače krvarenje

30 – 60

Injekcije ponavljati svakih 12 do 24 sata

u zglobove, mišićno

 

(8 do 24 sata u bolesnika mlađih

krvarenje ili hematom.

 

od 6 godina života) tijekom 3 – 4 dana ili

 

 

više, sve do prestanka boli i akutne

 

 

onesposobljenosti.

Krvarenja opasna po

60 – 100

Injekcije ponavljati svakih 8 do 24 sata

život.

 

(6 do 12 sati u bolesnika mlađih

 

 

od 6 godina života) sve do otklanjanja

 

 

životne opasnosti.

Kirurški zahvati

 

 

Manji

30 – 60

Svaka 24 sata (12 do 24 sata u bolesnika

Uključujući vađenje zuba.

 

mlađih od 6 godina života), tijekom

 

 

najmanje 1 dana, sve do zacjeljenja rane.

Veći

80 – 100

Injekcije ponavljati svakih 8 do 24 sata

 

(prije i nakon operacije)

(6 do 24 sata u bolesnika mlađih

 

 

od 6 godina života) sve do zacjeljenja

 

 

rane, a nakon toga nastaviti liječenje

 

 

tijekom najmanje 7 narednih dana kako bi

 

 

se održala aktivnost faktora VIII

 

 

između 30% i 60% (IU/dl).

Dozu i učestalost primjene potrebno je prilagoditi kliničkom odgovoru svakog bolesnika ponaosob. U određenim uvjetima (npr. kod prisutnosti niskog titra inhibitora) može biti potrebno primijeniti

i doze veće od onih izračunatih korištenjem formule.

Tijekom ciklusa liječenja, savjetuje se redovito određivanje razine faktora VIII u plazmi, kako bi se mogla prilagoditi doza i učestalost ponavljanja injekcija. Osobito kod većih kirurških zahvata, nadomjesna terapija se mora pomno nadgledati određivanjem aktivnosti faktora VIII u plazmi.

Bolesnici mogu različito reagirati na faktor VIII, postizanjem različitih vrijednosti povrata in vivo i pokazujući različite poluvijeke.

Profilaksa

Za dugotrajnu profilaksu krvarenja u bolesnika s teškom hemofilijom A, uobičajene doze su 20 do 40 IU faktora VIII po kg tjelesne težine u razmacima od 2 do 3 dana.

Pedijatrijska populacija

Doziranje kod liječenja kada se pojavi krvarenje u pedijatrijskih bolesnika (od 0 do 18 godina) ne razlikuje se od odraslih bolesnika. U bolesnika mlađih od 6 godina života, preporučuju se doze od 20 do 50 IU faktora VIII po kg tjelesne težine 3 do 4 puta tjedno kao preventivna terapija. Primjena oblika od 2 ml nije dokumentirana u djeci mlađoj od 2 godine.

Način primjene

ADVATE treba primijeniti intravenskim putem. U slučaju da lijek primjenjuje osoba koja nije zdravstveni djelatnik, ona mora biti odgovarajuće osposobljena za to.

Brzinu primjene treba odrediti prema stupnju ugode bolesnika, a ona ne smije biti veća od 10 ml/min.

Otopina je nakon rekonstitucije bistra, bezbojna, bez vidljivih čestica i pH otopine iznosi između 6,7 i 7,3.

Za uputu o rekonstituciji lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1 ili proteine miša ili hrčka.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Preosjetljivost

Pri primjeni lijeka ADVATE zabilježene su reakcije preosjetljivosti alergijskog tipa, uključujući anafilaksiju. Ovaj lijek sadrži proteine miša i hrčka u tragovima. Bolesnike je potrebno upozoriti da u slučaju pojave simptoma preosjetljivosti odmah prestanu uzimati ovaj lijek te da se bez odgode obrate liječniku. Bolesnike treba upoznati s ranim znacima reakcija preosjetljivosti kao što su koprivnjača, generalizirana urtikarija, stezanje u prsima, piskanje, hipotenzija i anafilaksija.

U slučaju šoka, potrebno je primijeniti uobičajene medicinske mjere za liječenje takvog stanja.

Zbog smanjenog volumena injiciranja lijeka ADVATE pripremljenog s 2 ml sterilizirane vode za injekcije, ako nastupi reakcija preosjetljivosti manje je vremena za reagiranje zaustavljanjem injiciranja. Stoga se preporučuje oprez tijekom injiciranja lijeka ADVATE pripremljenog s 2 ml, naročito u djece.

Inhibitori

Stvaranje neutralizirajućih antitijela (inhibitora) protiv faktora VIII poznata je komplikacija u liječenju osoba s hemofilijom A. Ti inhibitori su obično IgG imunoglobulini koji djeluju protiv prokoagulantne aktivnosti faktora VIII, a njihova količina se određuje u Bethesda jedinicama (BU) po ml plazme korištenjem modificiranog testa. U bolesnika u kojih su se razvili inhibitori faktora VIII, nastalo stanje se može manifestirati kao nedovoljan klinički odgovor. U takvim slučajevima se preporučuje kontaktirati specijalizirani centar za hemofiliju. Rizik od razvijanja inhibitora povezan je sa stupnjem izlaganja faktoru VIII, najveći je unutar prvih 20 dana izloženosti, te s ostalim genetskim čimbenicima i čimbenicima okoliša. Inhibitori se rijetko mogu razviti nakon prvih 100 dana izlaganja.

Uočeni su primjeri ponovne pojave inhibitora (nizak titar) kod prijelaza s jednog lijeka s faktorom VIII na drugi u bolesnika koji su prethodno bili liječeni duže od 100 dana te koji su u prethodnoj povijesti bolesti imali razvoj inhibitora. Stoga se preporučuje pozorno pratiti sve bolesnike na pojavu inhibitora nakon svakog prijelaza s jednog lijeka na drugi.

Općenito, sve bolesnike liječene koagulacijskim faktorom VIII treba pozorno pratiti na razvoj inhibitora odgovarajućim kliničkim pregledima i laboratorijskim testovima. Ako nije postignuta neophodna razina aktivnosti faktora VIII u plazmi ili ako krvarenje nije moguće staviti pod kontrolu nakon davanja prikladne doze, potrebno je napraviti ispitivanje na prisutnost inhibitora faktora VIII. U bolesnika s visokim razinama inhibitora, nadomjesna terapija faktorom VIII može biti neučinkovita te je potrebno razmotriti druge terapijske opcije. Liječenje takvih bolesnika smiju voditi samo liječnici s iskustvom liječenja bolesnika s hemofilijom i inhibitorima faktora VIII.

Kriva primjena lijeka ADVATE

Za ADVATE pripremljen s 2 ml sterilizirane vode za injekcije, kriva primjena (intraarterijska ili paravenska) može izazvati na mjestu uboda blage, kratkotrajne reakcije, poput modrica i eritema.

Komplikacije u liječenju vezane za kateter

Ako je neophodan centralni venski kateter (CVK), treba uzeti u obzir komplikacije vezane uz centralni venski kateter koje uključuju lokalnu infekciju, bakterijemiju i trombozu na mjestu katetera.

Napomena za pomoćne tvari

Nakon rekonstitucije, ovaj lijek sadrži 0,45 mmol natrija (10 mg) po bočici. O tome treba voditi računa u bolesnika s ograničenjem unosa natrija.

Strogo se preporučuje da se svaki put kada se bolesniku primijeni ADVATE zabilježi naziv i broj serije lijeka kako bi se vodila evidencija o primijenjenom serijskom broju lijeka svakom bolesniku.

Pedijatrijska populacija

Navedena upozorenja i mjere opreza isti su u odraslih kao i za djecu.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

S lijekom ADVATE nisu provedena ispitivanja interakcija.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Nisu provođena ispitivanja utjecaja faktora VIII na reprodukciju životinja. Zbog rijetke pojave hemofilije A u žena, ne postoje iskustva s primjenom faktora VIII tijekom trudnoće i dojenja. Stoga se faktor VIII smije primjenjivati tijekom trudnoće i dojenja samo ako je to jasno indicirano.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

ADVATE ne utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila lijeka

Klinička ispitivanja lijeka ADVATE uključivala su 418 ispitanika s najmanje jednom izloženosti lijeku ADVATE, a prijavljeno je ukupno 93 nuspojava. Nuspojave koje su se najčešće javile bile su stvaranje neutralizirajućih antitijela na faktor VIII (inhibitora), glavobolja i vrućica.

Preosjetljivost ili alergijske reakcije (koje mogu uključivati angioedem, žarenje i probadanje na mjestu infuzije, zimicu, crvenilo praćeno osjećajem vrućine, generaliziranu urtikariju, glavobolju, koprivnjaču, hipotenziju, letargiju, mučninu, nemir, tahikardiju, stezanje u prsima, trnce, povraćanje, piskanje) uočene su rijetko, no u nekim slučajevima mogu napredovati do teške anafilaksije (uključujući šok).

Može se opaziti stvaranje antitijela na proteine miša i/ili hrčka s povezanim reakcijama preosjetljivosti.

U bolesnika s hemofilijom A mogu se razviti neutralizirajuća antitijela (inhibitori) na faktor VIII. Ako se pojave takvi inhibitori, nastalo stanje se manifestira kao nedovoljan klinički odgovor. U takvim slučajevima se preporučuje kontaktirati specijalizirani centar za hemofiliju.

Tablični sažetak nuspojava

Sljedeća tablica 2 prikazuje učestalost nuspojava tijekom kliničkih ispitivanja i tijekom spontanih prijava. Tablica je u skladu s klasifikacijom organskih sustava prema MedDRA (SOC i razina preporučenog pojma).

Nuspojave su prikazane prema sljedećim kategorijama učestalosti: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000) te nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake kategorije učestalosti, nuspojave su poredane prema padajućem nizu ozbiljnosti.

Tablica 2 Učestalost nuspojava na lijek tijekom kliničkih ispitivanja i spontanih prijava

 

 

 

MedDRA – klasifikacije organskih

Nuspojava

Učestalosta

sustava

 

 

Infekcije i infestacije

gripa

manje često

 

laringitis

manje često

Poremećaji krvi i limfnog sustava

inhibicija faktora VIIIc

često

 

limfangitis

manje često

Poremećaji imunološkog sustava

anafilaktička reakcija

nepoznato

 

preosjetljivostc

nepoznato

Poremećaji živčanog sustava

glavobolja

često

 

omaglica

manje često

 

oštećenje pamćenja

manje često

 

nesvjestica

manje često

 

tremor

manje često

 

migrena

manje često

 

dizgeuzija

manje često

Poremećaji oka

upala oka

manje često

Srčani poremećaji

palpitacije

manje često

Krvožilni poremećaji

hematom

manje često

 

navala vrućine

manje često

 

bljedoća

manje često

Poremećaji dišnog sustava, prsišta

dispneja

manje često

i sredoprsja

 

 

Poremećaji probavnog sustava

proljev

manje često

 

bol u gornjem abdomenu

manje često

 

mučnina

manje često

 

povraćanje

manje često

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

svrbež

manje često

 

osip

manje često

 

hiperhidroza

manje često

 

urtikarija

manje često

Opći poremećaji i reakcije na mjestu

pireksija

često

primjene

periferni edem

manje često

 

bol u prsnom košu

manje često

 

nelagoda u prsima

manje često

 

zimica

manje često

 

neuobičajen osjećaj

manje često

 

hematom na mjestu punkcije žile

manje često

 

umor

nepoznato

 

reakcija na mjestu injekcije

nepoznato

 

malaksalost

nepoznato

Tablica 2 Učestalost nuspojava na lijek tijekom kliničkih ispitivanja i spontanih prijava

MedDRA – klasifikacije organskih

Nuspojava

Učestalosta

sustava

 

 

Pretrage

porast broja monocita

manje često

 

snižena razina koagulacijskog faktora

manje često

 

VIIIb

 

 

snižen hematokrit

manje često

 

abnormalni rezultati laboratorijskih

manje često

 

ispitivanja

 

Ozljede, trovanja i proceduralne

komplikacije nakon zahvata

manje često

komplikacije

krvarenje nakon zahvata

manje često

 

reakcija na mjestu zahvata

manje često

a)Izračunato temeljem ukupnog broja bolesnika koji su primali ADVATE (418).

b)Neočekivano sniženje razine koagulacijskog faktora VIII pojavilo se u jednog bolesnika tijekom kontinuirane infuzije lijeka ADVATE nakon kirurškog zahvata (tijekom 10-14 dana nakon kirurškog zahvata). Tijekom cijelog tog vremena održavala se hemostaza te su se do 15. dana nakon kirurškog zahvata razine faktora VIII u plazmi i klirens vratili u normalne vrijednosti. Ispitivanja na inhibitor faktora VIII bila su negativna nakon završetka kontinuirane infuzije kao i po završetku studije.

c)Nuspojava na lijek objašnjena u nastavku.

Opis izabranih nuspojava Razvoj inhibitora

Zabilježen je razvoj inhibitora u prethodno liječenih bolesnika (PTPs - previously treated patients) i u prethodno neliječenih bolesnika (PUPs - previously untreated patients). Za detalje vidjeti

dio 5.1 (Farmakološka svojstva) i 4.4 (Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi).

Nuspojave na lijek specifične za ostatne tvari iz proizvodnog postupka

Kod ispitivanja razvoja antitijela na proteine jajnih stanica kineskog hrčka (CHO), od 229 liječenih bolesnika, u 3 je uočen trend povišenja titra, što je bilo statistički značajno, u 4 bolesnika povišenje se održalo ili su vrhovi titra bili prolazni, a u jednog bolesnika opaženo je i jedno i drugo ali bez kliničkih simptoma. Od 229 bolesnika u kojih su se ispitivala antitijela protiv mišjih IgG, u 10 bolesnika uočen je trend povišenja titra, što je bilo statistički značajno, u 2 bolesnika povišenje se održalo ili su vrhovi titra bili prolazni, a u jednog bolesnika opaženo je i jedno i drugo. Četvero od tih bolesnika je nakon ponovljenih izlaganja lijeku prijavilo izolirane slučajeve urtikarije, svrbeža, osipa te lagano povišenje broja eozinofila.

Preosjetljivost

Zabilježene su sljedeće reakcije preosjetljivosti alergijskog tipa, uključujući anafilaksiju: omaglica, parestezije, osip, crvenilo praćeno osjećajem vrućine, naticanje lica, urtikarija i svrbež.

Pedijatrijska populacija

Osim razvijanja inhibitora u prethodno neliječenih pedijatrijskih bolesnika (PUPs – previously untreated paediatric patients) i komplikacija vezanih za kateter, tijekom kliničkih ispitivanja nisu uočene nikakve razlike u nuspojavama vezanim za dob.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Nisu prijavljeni simptomi predoziranja s rekombinantnim koagulacijskim faktorom VIII.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antihemoragici, koagulacijski faktor krvi VIII. ATK oznaka: B02BD02.

Kompleks faktor VIII/von Willebrandov faktor sastoji se od dvije molekule (faktora VIII i von Willebrandovog faktora) koje imaju različite fiziološke funkcije. ADVATE sadrži rekombinantni koagulacijski faktor VIII (oktokog alfa), glikoprotein koji je biološki jednak glikoproteinu faktora VIII koji se nalazi u ljudskoj plazmi.

Oktokog alfa je glikoprotein koji se sastoji od 2332 aminokiseline s približnom molekularnom masom od 280 kD. Nakon infuzije bolesniku s hemofilijom, oktokog alfa se veže na endogeni von Willebrandov faktor u krvnoj cirkulaciji bolesnika. Aktivirani faktor VIII djeluje kao kofaktor za aktivirani faktor IX, čime se pospješuje pretvorba faktora X u aktivirani faktor X. Aktivirani faktor X pretvara protrombin u trombin. Trombin potom pretvara fibrinogen u fibrin što dovodi do stvaranja krvnog ugruška. Hemofilija A je spolno vezani nasljedni poremećaj koagulacije krvi zbog smanjene aktivnosti faktora VIII. Posljedice su obilno krvarenje u zglobove, mišiće ili unutarnje organe, koje mogu nastati spontano ili nakon ozljede ili kirurškog zahvata. Nadomjesnom terapijom, razine faktora VIII u plazmi se povećavaju, što privremeno ispravlja nedostatak faktora VIII te smanjuje sklonost krvarenju.

Razvoj inhibitora

Imunogenost lijeka ADVATE ispitivala se u prethodno liječenih bolesnika. Tijekom kliničkih ispitivanja lijeka ADVATE u 233 djece i odraslih bolesnika [djeca (0 –16 godina) i odrasli bolesnici (preko 16 godina života)] s dijagnozom teške hemofilije A (faktor VIII < 1%) i koji su prethodno bili izloženi koncentratima faktora VIII ≥ 150 dana kod odraslih i starije djece te ≥ 50 dana kod djece

< 6 godina života, u jednog bolesnika su se nakon 26 dana liječenja lijekom ADVATE razvili inhibitori u niskom titru (2,4 BU prema modificiranom Bethesda testu). Ponovljena ispitivanja na inhibitore koja su provedena na bolesniku nakon što je bio isključen iz studije bila su negativna.

U svim ispitivanjima, medijan izloženosti lijeku ADVATE bio je 97,0 dana izloženosti po ispitaniku (raspon od 1 do 709) u prethodno liječenih bolesnika. Ukupna incidencija svih razvoja inhibitora faktora VIII (nizak ili visok) bila je 0,4% (1 od 233).

U dovršenom nekontroliranom ispitivanju 060103, 16 od 45 (35,6%) prethodno neliječenih bolesnika s teškom hemofilijom A (FVIII < 1%) i najmanje 25 dana izloženosti faktoru VIII razvilo je inhibitore FVIII: 7 (15,6%) ispitanika razvilo je inhibitore u visokom titru, a 9 (20%) ispitanika razvilo je inhibitore u niskom titru, od kojih je 1 također klasificiran kao prolazni inhibitor.

Faktori rizika povezani uz razvoj inhibitora u tom ispitivanju uključivali su ispitanike koji nisu bijele rase, s inhibitorima u obiteljskoj anamnezi i intenzivno liječeni visokim dozama unutar prvih 20 dana izloženosti. U 20 ispitanika koji nisu imali nijedan od navedenih faktora rizika nije bilo razvoja inhibitora.

Prikupljeni su podaci o liječenju metodom imunotolerancije (ITI – Immune Tolerance Induction) u bolesnika s inhibitorima. U okviru podstudije u PUP studiji 060103, zabilježeno je liječenje metodom imunotolerancije u 11 prethodno neliječenih pedijatrijskih bolesnika. Za 30 bolesnika

liječenih metodom imunotolerancije (studija 060703), proveden je retrospektivni pregled evidencije, a trenutno je u tijeku prikupljanje podataka registra.

U studiji 060201, dvije sheme dugotrajnog profilaktičnog liječenja uspoređene su u 53 prethodno liječenih bolesnika: individualiziran režim doziranja na temelju farmakokinetike (u rasponu

od 20 do 80 IU faktora VIII po kg tjelesne težine u razmacima od 72 ± 6 sati, n=23) sa standardnim profilaktičnim režimom doziranja (20 do 40 IU/kg svakih 48 ± 6 sati, n=30). Režim doziranja na temelju farmakokinetike (prema posebnoj formuli) bio je usmjeren održavanju najniže vrijednosti

faktora VIII na razinama ≥ 1% u razdoblju od 72 sati između doza. Podaci iz navedene studije pokazuju da su dva profilaktična režima doziranja usporediva što se tiče smanjenja stope krvarenja.

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka ADVATE

u svim podskupinama pedijatrijske populacije s hemofilijom A (urođeni nedostatak faktora VIII) kod "liječenja metodom imunotolerancije (ITI-Immune Tolerance Induction) u bolesnika s hemofilijom A (urođeni nedostatak faktora VIII) koji su razvili inhibitore na faktor VIII" te kod "liječenja i profilaksi krvarenja u bolesnika s hemofilijom A (urođeni nedostatak faktora VIII)". (za informacije

o pedijatrijskoj primjeni vidjeti dio 4.2).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Sva farmakokinetička ispitivanja lijeka ADVATE bila su provedena na prethodno liječenim bolesnicima s teškom do srednje teškom hemofilijom A (početna vrijednost faktora VIII ≤ 2%). Analiza uzoraka plazme provedena je u središnjem laboratoriju korištenjem jednostupanjskog ispitivanja zgrušavanja.

Ukupno 195 ispitanika s teškom hemofilijom A (početna vrijednost faktora VIII <1%) dalo je farmakokinetičke parametre koji su uključeni u niz farmakokinetičkih analiza prema planu ispitivanja. Kategorije navedenih analiza za dojenčad (u dobi od 1 mjeseca do <2 godine), djecu (u dobi od 2 do <5 godina), stariju djecu (u dobi od 5 do <12 godina), adolescente (u dobi od 12 do <18 godina)

i odrasle (u dobi od 18 godina i starije) korištene su za sažimanje farmakokinetičkih parametara, a dob je definirana kao dob u trenutku farmakokinetičke infuzije.

Tablica 3 Sažetak farmakokinetičkih parametara lijeka ADVATE po dobnim skupinama bolesnika s teškom hemofilijom A (početna vrijednost faktora VIII < 1%)

Parametar

Dojenčad

Djeca

Starija djeca

Adolescenti

Odrasli

(srednja

(n=5)

(n=30)

(n=18)

(n=33)

(n=109)

vrijednost ±

 

 

 

 

 

standardna

 

 

 

 

 

devijacija)

 

 

 

 

 

Ukupni AUC

1362,1 ± 311,8

1180,0 ± 432,7

1506,6 ± 530,0

1317,1 ± 438,6

1538,5 ± 519,1

(IU*h/dl)

 

 

 

 

 

Prilagođeni

2,2 ± 0,6

1,8 ± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

prirast po

 

 

 

 

 

jedinici doze

 

 

 

 

 

pri Cmax

 

 

 

 

 

(IU/dl po

 

 

 

 

 

IU/kg)a

 

 

 

 

 

Poluvijek (h)

9,0 ± 1,5

9,6 ± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

Maksimalna

110,5 ± 30,2

90,8 ± 19,1

100,5 ± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

koncentracija

 

 

 

 

 

u plazmi

 

 

 

 

 

nakon

 

 

 

 

 

infuzije

 

 

 

 

 

(IU/dl)

 

 

 

 

 

Srednje

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

vrijeme

 

 

 

 

 

zadržavanja

 

 

 

 

 

(h)

 

 

 

 

 

Volumen

0,4 ± 0,1

0,5 ± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

distribucije

 

 

 

 

 

u stanju

 

 

 

 

 

dinamičke

 

 

 

 

 

ravnoteže

 

 

 

 

 

(dl/kg)

 

 

 

 

 

Klirens

3,9 ± 0,9

4,8 ± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

(ml/kg*h)

Tablica 3 Sažetak farmakokinetičkih parametara lijeka ADVATE po dobnim skupinama bolesnika s teškom hemofilijom A (početna vrijednost faktora VIII < 1%)

Parametar

Dojenčad

Djeca

Starija djeca

Adolescenti

Odrasli

(srednja

(n=5)

(n=30)

(n=18)

(n=33)

(n=109)

vrijednost ±

 

 

 

 

 

standardna

 

 

 

 

 

devijacija)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

a)Izračunato kao (Cmax - početna vrijednost faktora VIII) podijeljeno s dozom u IU/kg, gdje je Cmax maksimalna izmjerena vrijednost faktora VIII nakon infuzije.

Sigurnost i hemostatska djelotvornost lijeka ADVATE u pedijatrijskoj populaciji slične su kao

u odraslih bolesnika. Prilagođena vrijednost povrata i poluvijek (t½) bili su za približno 20% manje u mlađe djece (mlađe od 6 godina života) u odnosu na odrasle bolesnike, što je za očekivati s obzirom na poznatu činjenicu da je volumen plazme po kilogramu tjelesne težine veći u mlađih bolesnika.

Farmakokinetički podaci za ADVATE u bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni, trenutno nisu dostupni.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, akutne toksičnosti, toksičnosti ponovljenih doza, lokalne toksičnosti i genotoksičnosti.

Ispitivanje lokalne tolerancije provedene na kunićima pokazalo je da se ADVATE pripremljen s 2 ml sterilizirane vode za injekcije dobro tolerira nakon intravenske primjene. Na mjestu uboda primijećeno je lagano prolazno crvenilo nakon intraarterijske primjene i nakon paravenske primjene. Međutim, nisu primijećene povezane nepoželjne histopatološke promjene, što ukazuje na prolaznost te pojave.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Prašak manitol natrijev klorid histidin trehaloza kalcijev klorid trometamol polisorbat 80

glutation (reducirani)

Otapalo

sterilizirana voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima ili otapalima.

6.3 Rok valjanosti

2 godine.

S mikrobiološkog stajališta, lijek je potrebno primijeniti odmah nakon rekonstitucije. Međutim, kemijska i fizikalna stabilnost tijekom primjene dokazana je tijekom 3 sata na temperaturi od 25 °C.

Unutar roka valjanosti, lijek se može čuvati na sobnoj temperaturi (do 25 °C) u jednom razdoblju ne duljem od 6 mjeseci. Na kutiju lijeka potrebno je zabilježiti kraj šestomjesečnog čuvanja lijeka na sobnoj temperaturi. Nakon čuvanja na sobnoj temperaturi, lijek se ne smije vratiti u hladnjak.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.

ADVATE s uređajem BAXJECT II: Bočicu lijeka čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

ADVATE u sustavu BAXJECT III: Hermetički zatvoreni blister čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Bočica s praškom i bočica s 2 ml otapala su od stakla tipa I i zatvorene su čepovima od klorobutilne gume. Lijek dolazi u jednoj od sljedećih konfiguracija:

-ADVATE s uređajem BAXJECT II: Jedno pakiranje sastoji se od bočice s praškom, bočice s 2 ml otapala i uređaja za rekonstituciju (BAXJECT II).

-ADVATE u sustavu BAXJECT III: Jedno pakiranje sastoji se od sustava BAXJECT III spremnog za uporabu, u hermetički zatvorenom blisteru (bočica s praškom i bočica s 2 ml otapala već su pričvršćene na sustav za rekonstituciju).

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Nakon rekonstitucije lijeka, ADVATE se treba primijeniti intravenski.

Rekonstituiranu otopinu treba vizualno pregledati na prisutnost vidljivih čestica i/ili promjenu boje. Otopina nakon rekonstitucije treba biti bistra, bezbojna i bez vidljivih čestica.

Nemojte koristiti otopine koje su mutne ili imaju naslage.

-Za primjenu lijeka koristiti luer-lock štrcaljku.

-Primijeniti lijek u roku od tri sata od rekonstitucije otopine.

-Nakon rekonstitucije, lijek se ne smije vratiti u hladnjak.

-Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

Rekonstitucija pomoću uređaja BAXJECT II

-Za rekonstituciju koristiti samo steriliziranu vodu za injekcije i uređaj za rekonstituciju koji se nalaze u pakiranju lijeka.

-Ne upotrebljavati ako su uređaj BAXJECT II, njegov sterilni zaštitni sustav ili pakiranje oštećeni ili pokazuju bilo koji znak dotrajalosti.

-Treba koristiti aseptičku tehniku

1.Ako se lijek još uvijek čuva u hladnjaku, izvadite bočice s ADVATE praškom i otapalom iz hladnjaka i ostavite ih da se zagriju na sobnu temperaturu (između 15 °C i 25 °C).

2.Ruke temeljito operite sapunom i toplom vodom.

3.Uklonite zatvarače s bočica u kojima su prašak i otapalo.

4.Očistite čepove koristeći vate natopljene alkoholom. Stavite bočice na ravnu i čistu površinu.

5.Otvorite papirnati pokrov s pakiranja uređaja BAXJECT II, pazeći da pri tome ne dodirnete unutrašnjost (slika a). Ne vadite uređaj iz pakiranja. Ne upotrebljavati ako su uređaj BAXJECT II, njegov sterilni zaštitni sustav ili pakiranje oštećeni ili pokazuju bilo koji znak dotrajalosti.

6.Okrenite pakiranje te ubodite prozirni plastični šiljak kroz čep bočice s otapalom. Primite pakiranje na njegovim rubovima te ga skinite s uređaja BAXJECT II (slika b). Ne uklanjajte plavi zatvarač s uređaja BAXJECT II.

7.Za rekonstituciju se smiju koristiti samo sterilizirana voda za injekcije i uređaj za rekonstituciju priloženi u pakiranju. Bočicu s otapalom, na koju je pričvršćen uređaj BAXJECT II, okrenite naopako tako da bočica s otapalom bude iznad uređaja. Ubodite bijeli plastični šiljak kroz čep bočice s praškom ADVATE. Otapalo će zbog vakuma prijeći u bočicu s praškom ADVATE (slika c).

8.Nježno okrećite bočicu dok se sav prašak ne otopi. Pobrinite se da se prašak ADVATE potpuno otopi, jer nepotpuno rekonstituirana otopina neće moći proći kroz filtar uređaja. Prašak se brzo otapa (obično za manje od 1 minute). Otopina nakon rekonstitucije treba biti bistra, bezbojna

i bez vidljivih čestica.

Slika a

Slika b

Slika c

Rekonstitucija pomoću sustava BAXJECT III

-Ne upotrebljavajte ako pokrov na blisteru nije u potpunosti zatvoren.

1.Ako se lijek i dalje čuva u hladnjaku, izvadite hermetički zatvoreni blister (sadrži bočicu s praškom i bočicu s otapalom već pričvršćene na sustav za rekonstituciju) iz hladnjaka i pričekajte da postigne sobnu temperaturu (između 15 °C i 25 °C).

2.Temeljito operite ruke koristeći sapun i toplu vodu.

3.Otvorite pakiranje lijeka ADVATE tako da odlijepite pokrov. Izvadite sustav BAXJECT III iz blistera.

4.Postavite ADVATE na ravnu površinu s bočicom otapala na vrhu (slika 1). Bočica s otapalom ima plavu traku. Ne uklanjajte plavi zatvarač dok ne dobijete upute u kasnijem koraku.

5.Jednom rukom držite ADVATE u sustavu BAXJECT III, drugom rukom čvrsto pritisnite bočicu otapala prema dolje sve dok u potpunosti ne potisnete sustav i dok otapalo ne teče u bočicu s lijekom ADVATE (slika 2). Ne nagibajte sustav sve do završetka prijenosa.

6.Provjerite da je prijenos otapala potpun. Nježno okrećite bočicu dok se sav materijal ne otopi. Budite sigurni da je prašak ADVATE u potpunosti otopljen, inače sva rekonstituirana otopina neće proći kroz filtar uređaja. Lijek se brzo otapa (obično za manje od 1 minute). Nakon rekonstitucije, otopina treba biti bistra, bezbojna i bez vidljivih čestica.

Slika 1

Slika 2

Slika 3

Primjena

Treba koristiti aseptičku tehniku

Lijekove za parenteralnu primjenu treba prije primjene pregledati na prisutnost vidljivih čestica, kad god to omogućavaju vrsta otopine i spremnika. Smije se upotrijebiti samo bistra i bezbojna otopina.

1.Uklonite plavi zatvarač s uređaja BAXJECT II / sustava BAXJECT III. Ne smijete uvući zrak u štrcaljku. Spojite štrcaljku na uređaj BAXJECT II / sustav BAXJECT III.

2.Preokrenite sustav (tako da bočica s rekonstituiranom otopinom bude na vrhu). Uvucite rekonstituiranu otopinu u štrcaljku polagano izvlačeći klip.

3.Odvojite štrcaljku.

4.Stavite leptir iglu na štrcaljku. Injicirajte intravenski. Otopinu treba primijeniti polagano, brzinom koja je ugodna bolesniku i ne većom od 10 ml po minuti. Prije i za vrijeme primjene lijeka ADVATE treba izmjeriti brzinu pulsa. Ako dođe do značajnijeg povećanja pulsa, smanjenjem brzine primjene ili privremenim prekidom injiciranja simptomi obično brzo nestaju (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Baxter AG

Industriestrasse 67

A-1221 Beč

Austrija

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/03/271/009

EU/1/03/271/019

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 2. ožujka 2004.

Datum posljednje obnove: 2. ožujka 2014.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu/.

1. NAZIV LIJEKA

ADVATE 1500 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna bočica nominalno sadrži 1500 IU ljudskog koagulacijskog faktora VIII (rDNK), oktokoga alfa. ADVATE sadrži približno 750 IU po ml ljudskog koagulacijskog faktora VIII (rDNK), oktokoga alfa nakon rekonstitucije.

Potentnost (međunarodne jedinice) se određuje korištenjem kromogenog ispitivanja Europske farmakopeje. Specifična aktivnost lijeka ADVATE iznosi približno 4000-10 000 IU/mg proteina. Oktokog alfa (ljudski koagulacijski faktor VIII (rDNK)) je pročišćeni protein koji

ima 2332 aminokiselina. Proizveden je tehnologijom rekombinantne DNK u stanicama jajnika kineskog hrčka (CHO – Chinese hamster ovary). Proizveden je bez dodavanja bilo kakvih (egzogenih) proteina ljudskog ili životinjskog podrijetla tijekom postupka kultiviranja stanica, pročišćavanja ili konačne formulacije.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom: 0,45 mmol natrija (10 mg) po bočici.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak i otapalo za otopinu za injekciju

Prašak: bijeli do gotovo bijeli rastresiti prašak.

Otapalo: bistra i bezbojna otopina.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Liječenje i profilaksa krvarenja u bolesnika s hemofilijom A (urođeni nedostatak faktora VIII). ADVATE je indiciran u svim dobnim skupinama.

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje se mora započeti uz nadzor liječnika s iskustvom u liječenju hemofilije te uz neposrednu dostupnost sustava za reanimaciju u slučaju anafilaksije.

Doziranje

Doziranje i trajanje nadomjesne terapije ovise o težini nedostatka faktora VIII, mjestu te opsegu krvarenja kao i o kliničkom stanju bolesnika.

Broj jedinica faktora VIII izražava se u međunarodnim jedinicama (IU), koje su u skladu s važećim SZO standardom za preparate faktora VIII. Aktivnost faktora VIII u plazmi izražava se ili u postotku (u odnosu na normalnu ljudsku plazmu) ili u IU (u odnosu na međunarodni standard za faktor VIII u plazmi).

Jedna međunarodna jedinica (IU) aktivnosti faktora VIII jednaka je količini faktora VIII u jednom ml normalne ljudske plazme.

Liječenje kada se pojavi krvarenje

Izračun potrebne doze faktora VIII temelji se na empirijskim saznanjima da 1 IU faktora VIII po kg tjelesne težine povećava aktivnost faktora VIII u plazmi za 2 IU/dl. Potrebna doza se određuje korištenjem sljedeće formule:

Potrebne jedinice (IU) = tjelesna težina (kg) x željeni porast faktora VIII (%) x 0,5

U primjerima niže navedenih krvarenja, aktivnost faktora VIII ne smije pasti ispod navedene razine aktivnosti u plazmi (izraženo kao % od normalne ili IU/dl) u odgovarajućem vremenskom razdoblju. Sljedeća tablica 1 može koristiti kao vodič za doziranje kod krvarenja i u kirurgiji:

Tablica 1 Vodič za doziranje kod krvarenja i u kirurgiji

Stupanj krvarenja/vrsta

Potrebna razina

Učestalost doziranja (sati)/trajanje

kirurškog zahvata

faktora VIII (% ili IU/dl)

terapije (dani)

Krvarenje

 

 

Rano krvarenje

20 – 40

Injekcije ponavljati svakih 12 do 24 sata

u zglobove, mišićno

 

(8 do 24 sata u bolesnika mlađih

krvarenje ili krvarenje

 

od 6 godina života) tijekom

u usnoj šupljini.

 

najmanje 1 dana, sve dok se krvarenje,

 

 

na koje ukazuje bol, ne zaustavi ili ne

 

 

dođe do zacjeljenja.

Jače krvarenje

30 – 60

Injekcije ponavljati svakih 12 do 24 sata

u zglobove, mišićno

 

(8 do 24 sata u bolesnika mlađih

krvarenje ili hematom.

 

od 6 godina života) tijekom 3 – 4 dana ili

 

 

više, sve do prestanka boli i akutne

 

 

onesposobljenosti.

Krvarenja opasna po

60 – 100

Injekcije ponavljati svakih 8 do 24 sata

život.

 

(6 do 12 sati u bolesnika mlađih

 

 

od 6 godina života) sve do otklanjanja

 

 

životne opasnosti.

Kirurški zahvati

 

 

Manji

30 – 60

Svaka 24 sata (12 do 24 sata u bolesnika

Uključujući vađenje zuba.

 

mlađih od 6 godina života), tijekom

 

 

najmanje 1 dana, sve do zacjeljenja rane.

Veći

80 – 100

Injekcije ponavljati svakih 8 do 24 sata

 

(prije i nakon operacije)

(6 do 24 sata u bolesnika mlađih

 

 

od 6 godina života) sve do zacjeljenja

 

 

rane, a nakon toga nastaviti liječenje

 

 

tijekom najmanje 7 narednih dana kako bi

 

 

se održala aktivnost faktora VIII

 

 

između 30% i 60% (IU/dl).

Dozu i učestalost primjene potrebno je prilagoditi kliničkom odgovoru svakog bolesnika ponaosob. U određenim uvjetima (npr. kod prisutnosti niskog titra inhibitora) može biti potrebno primijeniti

i doze veće od onih izračunatih korištenjem formule.

Tijekom ciklusa liječenja, savjetuje se redovito određivanje razine faktora VIII u plazmi, kako bi se mogla prilagoditi doza i učestalost ponavljanja injekcija. Osobito kod većih kirurških zahvata, nadomjesna terapija se mora pomno nadgledati određivanjem aktivnosti faktora VIII u plazmi.

Bolesnici mogu različito reagirati na faktor VIII, postizanjem različitih vrijednosti povrata in vivo i pokazujući različite poluvijeke.

Profilaksa

Za dugotrajnu profilaksu krvarenja u bolesnika s teškom hemofilijom A, uobičajene doze su 20 do 40 IU faktora VIII po kg tjelesne težine u razmacima od 2 do 3 dana.

Pedijatrijska populacija

Doziranje kod liječenja kada se pojavi krvarenje u pedijatrijskih bolesnika (od 0 do 18 godina) ne razlikuje se od odraslih bolesnika. U bolesnika mlađih od 6 godina života, preporučuju se doze od 20 do 50 IU faktora VIII po kg tjelesne težine 3 do 4 puta tjedno kao preventivna terapija. Primjena oblika od 2 ml nije dokumentirana u djeci mlađoj od 2 godine.

Način primjene

ADVATE treba primijeniti intravenskim putem. U slučaju da lijek primjenjuje osoba koja nije zdravstveni djelatnik, ona mora biti odgovarajuće osposobljena za to.

Brzinu primjene treba odrediti prema stupnju ugode bolesnika, a ona ne smije biti veća od 10 ml/min.

Otopina je nakon rekonstitucije bistra, bezbojna, bez vidljivih čestica i pH otopine iznosi između 6,7 i 7,3.

Za uputu o rekonstituciji lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1 ili proteine miša ili hrčka.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Preosjetljivost

Pri primjeni lijeka ADVATE zabilježene su reakcije preosjetljivosti alergijskog tipa, uključujući anafilaksiju. Ovaj lijek sadrži proteine miša i hrčka u tragovima. Bolesnike je potrebno upozoriti da u slučaju pojave simptoma preosjetljivosti odmah prestanu uzimati ovaj lijek te da se bez odgode obrate liječniku. Bolesnike treba upoznati s ranim znacima reakcija preosjetljivosti kao što su koprivnjača, generalizirana urtikarija, stezanje u prsima, piskanje, hipotenzija i anafilaksija.

U slučaju šoka, potrebno je primijeniti uobičajene medicinske mjere za liječenje takvog stanja.

Zbog smanjenog volumena injiciranja lijeka ADVATE pripremljenog s 2 ml sterilizirane vode za injekcije, ako nastupi reakcija preosjetljivosti manje je vremena za reagiranje zaustavljanjem injiciranja. Stoga se preporučuje oprez tijekom injiciranja lijeka ADVATE pripremljenog s 2 ml, naročito u djece.

Inhibitori

Stvaranje neutralizirajućih antitijela (inhibitora) protiv faktora VIII poznata je komplikacija u liječenju osoba s hemofilijom A. Ti inhibitori su obično IgG imunoglobulini koji djeluju protiv prokoagulantne aktivnosti faktora VIII, a njihova količina se određuje u Bethesda jedinicama (BU) po ml plazme korištenjem modificiranog testa. U bolesnika u kojih su se razvili inhibitori faktora VIII, nastalo stanje se može manifestirati kao nedovoljan klinički odgovor. U takvim slučajevima se preporučuje kontaktirati specijalizirani centar za hemofiliju. Rizik od razvijanja inhibitora povezan je sa stupnjem izlaganja faktoru VIII, najveći je unutar prvih 20 dana izloženosti, te s ostalim genetskim čimbenicima i čimbenicima okoliša. Inhibitori se rijetko mogu razviti nakon prvih 100 dana izlaganja.

Uočeni su primjeri ponovne pojave inhibitora (nizak titar) kod prijelaza s jednog lijeka s faktorom VIII na drugi u bolesnika koji su prethodno bili liječeni duže od 100 dana te koji su u prethodnoj povijesti bolesti imali razvoj inhibitora. Stoga se preporučuje pozorno pratiti sve bolesnike na pojavu inhibitora nakon svakog prijelaza s jednog lijeka na drugi.

Općenito, sve bolesnike liječene koagulacijskim faktorom VIII treba pozorno pratiti na razvoj inhibitora odgovarajućim kliničkim pregledima i laboratorijskim testovima. Ako nije postignuta neophodna razina aktivnosti faktora VIII u plazmi ili ako krvarenje nije moguće staviti pod kontrolu nakon davanja prikladne doze, potrebno je napraviti ispitivanje na prisutnost inhibitora faktora VIII. U bolesnika s visokim razinama inhibitora, nadomjesna terapija faktorom VIII može biti neučinkovita te je potrebno razmotriti druge terapijske opcije. Liječenje takvih bolesnika smiju voditi samo liječnici s iskustvom liječenja bolesnika s hemofilijom i inhibitorima faktora VIII.

Kriva primjena lijeka ADVATE

Za ADVATE pripremljen s 2 ml sterilizirane vode za injekcije, kriva primjena (intraarterijska ili paravenska) može izazvati na mjestu uboda blage, kratkotrajne reakcije, poput modrica i eritema.

Komplikacije u liječenju vezane za kateter

Ako je neophodan centralni venski kateter (CVK), treba uzeti u obzir komplikacije vezane uz centralni venski kateter koje uključuju lokalnu infekciju, bakterijemiju i trombozu na mjestu katetera.

Napomena za pomoćne tvari

Nakon rekonstitucije, ovaj lijek sadrži 0,45 mmol natrija (10 mg) po bočici. O tome treba voditi računa u bolesnika s ograničenjem unosa natrija.

Strogo se preporučuje da se svaki put kada se bolesniku primijeni ADVATE zabilježi naziv i broj serije lijeka kako bi se vodila evidencija o primijenjenom serijskom broju lijeka svakom bolesniku.

Pedijatrijska populacija

Navedena upozorenja i mjere opreza isti su u odraslih kao i za djecu.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

S lijekom ADVATE nisu provedena ispitivanja interakcija.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Nisu provođena ispitivanja utjecaja faktora VIII na reprodukciju životinja. Zbog rijetke pojave hemofilije A u žena, ne postoje iskustva s primjenom faktora VIII tijekom trudnoće i dojenja. Stoga se faktor VIII smije primjenjivati tijekom trudnoće i dojenja samo ako je to jasno indicirano.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

ADVATE ne utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila lijeka

Klinička ispitivanja lijeka ADVATE uključivala su 418 ispitanika s najmanje jednom izloženosti lijeku ADVATE, a prijavljeno je ukupno 93 nuspojava. Nuspojave koje su se najčešće javile bile su stvaranje neutralizirajućih antitijela na faktor VIII (inhibitora), glavobolja i vrućica.

Preosjetljivost ili alergijske reakcije (koje mogu uključivati angioedem, žarenje i probadanje na mjestu infuzije, zimicu, crvenilo praćeno osjećajem vrućine, generaliziranu urtikariju, glavobolju, koprivnjaču, hipotenziju, letargiju, mučninu, nemir, tahikardiju, stezanje u prsima, trnce, povraćanje, piskanje) uočene su rijetko, no u nekim slučajevima mogu napredovati do teške anafilaksije (uključujući šok).

Može se opaziti stvaranje antitijela na proteine miša i/ili hrčka s povezanim reakcijama preosjetljivosti.

U bolesnika s hemofilijom A mogu se razviti neutralizirajuća antitijela (inhibitori) na faktor VIII. Ako se pojave takvi inhibitori, nastalo stanje se manifestira kao nedovoljan klinički odgovor. U takvim slučajevima se preporučuje kontaktirati specijalizirani centar za hemofiliju.

Tablični sažetak nuspojava

Sljedeća tablica 2 prikazuje učestalost nuspojava tijekom kliničkih ispitivanja i tijekom spontanih prijava. Tablica je u skladu s klasifikacijom organskih sustava prema MedDRA (SOC i razina preporučenog pojma).

Nuspojave su prikazane prema sljedećim kategorijama učestalosti: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000) te nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake kategorije učestalosti, nuspojave su poredane prema padajućem nizu ozbiljnosti.

Tablica 2 Učestalost nuspojava na lijek tijekom kliničkih ispitivanja i spontanih prijava

 

 

 

MedDRA – klasifikacije organskih

Nuspojava

Učestalosta

sustava

 

 

Infekcije i infestacije

gripa

manje često

 

laringitis

manje često

Poremećaji krvi i limfnog sustava

inhibicija faktora VIIIc

često

 

limfangitis

manje često

Poremećaji imunološkog sustava

anafilaktička reakcija

nepoznato

 

preosjetljivostc

nepoznato

Poremećaji živčanog sustava

glavobolja

često

 

omaglica

manje često

 

oštećenje pamćenja

manje često

 

nesvjestica

manje često

 

tremor

manje često

 

migrena

manje često

 

dizgeuzija

manje često

Poremećaji oka

upala oka

manje često

Srčani poremećaji

palpitacije

manje često

Krvožilni poremećaji

hematom

manje često

 

navala vrućine

manje često

 

bljedoća

manje često

Poremećaji dišnog sustava, prsišta

dispneja

manje često

i sredoprsja

 

 

Poremećaji probavnog sustava

proljev

manje često

 

bol u gornjem abdomenu

manje često

 

mučnina

manje često

 

povraćanje

manje često

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

svrbež

manje često

 

osip

manje često

 

hiperhidroza

manje često

 

urtikarija

manje često

Opći poremećaji i reakcije na mjestu

pireksija

često

primjene

periferni edem

manje često

 

bol u prsnom košu

manje često

 

nelagoda u prsima

manje često

 

zimica

manje često

 

neuobičajen osjećaj

manje često

 

hematom na mjestu punkcije žile

manje često

 

umor

nepoznato

 

reakcija na mjestu injekcije

nepoznato

 

malaksalost

nepoznato

Tablica 2 Učestalost nuspojava na lijek tijekom kliničkih ispitivanja i spontanih prijava

MedDRA – klasifikacije organskih

Nuspojava

Učestalosta

sustava

 

 

Pretrage

porast broja monocita

manje često

 

snižena razina koagulacijskog faktora

manje često

 

VIIIb

 

 

snižen hematokrit

manje često

 

abnormalni rezultati laboratorijskih

manje često

 

ispitivanja

 

Ozljede, trovanja i proceduralne

komplikacije nakon zahvata

manje često

komplikacije

krvarenje nakon zahvata

manje često

 

reakcija na mjestu zahvata

manje često

a)Izračunato temeljem ukupnog broja bolesnika koji su primali ADVATE (418).

b)Neočekivano sniženje razine koagulacijskog faktora VIII pojavilo se u jednog bolesnika tijekom kontinuirane infuzije lijeka ADVATE nakon kirurškog zahvata (tijekom 10-14 dana nakon kirurškog zahvata). Tijekom cijelog tog vremena održavala se hemostaza te su se do 15. dana nakon kirurškog zahvata razine faktora VIII u plazmi i klirens vratili u normalne vrijednosti. Ispitivanja na inhibitor faktora VIII bila su negativna nakon završetka kontinuirane infuzije kao i po završetku studije.

c)Nuspojava na lijek objašnjena u nastavku.

Opis izabranih nuspojava Razvoj inhibitora

Zabilježen je razvoj inhibitora u prethodno liječenih bolesnika (PTPs - previously treated patients) i u prethodno neliječenih bolesnika (PUPs - previously untreated patients). Za detalje vidjeti

dio 5.1 (Farmakološka svojstva) i 4.4 (Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi).

Nuspojave na lijek specifične za ostatne tvari iz proizvodnog postupka

Kod ispitivanja razvoja antitijela na proteine jajnih stanica kineskog hrčka (CHO), od 229 liječenih bolesnika, u 3 je uočen trend povišenja titra, što je bilo statistički značajno, u 4 bolesnika povišenje se održalo ili su vrhovi titra bili prolazni, a u jednog bolesnika opaženo je i jedno i drugo ali bez kliničkih simptoma. Od 229 bolesnika u kojih su se ispitivala antitijela protiv mišjih IgG, u 10 bolesnika uočen je trend povišenja titra, što je bilo statistički značajno, u 2 bolesnika povišenje se održalo ili su vrhovi titra bili prolazni, a u jednog bolesnika opaženo je i jedno i drugo. Četvero od tih bolesnika je nakon ponovljenih izlaganja lijeku prijavilo izolirane slučajeve urtikarije, svrbeža, osipa te lagano povišenje broja eozinofila.

Preosjetljivost

Zabilježene su sljedeće reakcije preosjetljivosti alergijskog tipa, uključujući anafilaksiju: omaglica, parestezije, osip, crvenilo praćeno osjećajem vrućine, naticanje lica, urtikarija i svrbež.

Pedijatrijska populacija

Osim razvijanja inhibitora u prethodno neliječenih pedijatrijskih bolesnika (PUPs – previously untreated paediatric patients) i komplikacija vezanih za kateter, tijekom kliničkih ispitivanja nisu uočene nikakve razlike u nuspojavama vezanim za dob.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Nisu prijavljeni simptomi predoziranja s rekombinantnim koagulacijskim faktorom VIII.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antihemoragici, koagulacijski faktor krvi VIII. ATK oznaka: B02BD02.

Kompleks faktor VIII/von Willebrandov faktor sastoji se od dvije molekule (faktora VIII i von Willebrandovog faktora) koje imaju različite fiziološke funkcije. ADVATE sadrži rekombinantni koagulacijski faktor VIII (oktokog alfa), glikoprotein koji je biološki jednak glikoproteinu faktora VIII koji se nalazi u ljudskoj plazmi.

Oktokog alfa je glikoprotein koji se sastoji od 2332 aminokiseline s približnom molekularnom masom od 280 kD. Nakon infuzije bolesniku s hemofilijom, oktokog alfa se veže na endogeni von Willebrandov faktor u krvnoj cirkulaciji bolesnika. Aktivirani faktor VIII djeluje kao kofaktor za aktivirani faktor IX, čime se pospješuje pretvorba faktora X u aktivirani faktor X. Aktivirani faktor X pretvara protrombin u trombin. Trombin potom pretvara fibrinogen u fibrin što dovodi do stvaranja krvnog ugruška. Hemofilija A je spolno vezani nasljedni poremećaj koagulacije krvi zbog smanjene aktivnosti faktora VIII. Posljedice su obilno krvarenje u zglobove, mišiće ili unutarnje organe, koje mogu nastati spontano ili nakon ozljede ili kirurškog zahvata. Nadomjesnom terapijom, razine faktora VIII u plazmi se povećavaju, što privremeno ispravlja nedostatak faktora VIII te smanjuje sklonost krvarenju.

Razvoj inhibitora

Imunogenost lijeka ADVATE ispitivala se u prethodno liječenih bolesnika. Tijekom kliničkih ispitivanja lijeka ADVATE u 233 djece i odraslih bolesnika [djeca (0 –16 godina) i odrasli bolesnici (preko 16 godina života)] s dijagnozom teške hemofilije A (faktor VIII < 1%) i koji su prethodno bili izloženi koncentratima faktora VIII ≥ 150 dana kod odraslih i starije djece te ≥ 50 dana kod djece

< 6 godina života, u jednog bolesnika su se nakon 26 dana liječenja lijekom ADVATE razvili inhibitori u niskom titru (2,4 BU prema modificiranom Bethesda testu). Ponovljena ispitivanja na inhibitore koja su provedena na bolesniku nakon što je bio isključen iz studije bila su negativna.

U svim ispitivanjima, medijan izloženosti lijeku ADVATE bio je 97,0 dana izloženosti po ispitaniku (raspon od 1 do 709) u prethodno liječenih bolesnika. Ukupna incidencija svih razvoja inhibitora faktora VIII (nizak ili visok) bila je 0,4% (1 od 233).

U dovršenom nekontroliranom ispitivanju 060103, 16 od 45 (35,6%) prethodno neliječenih bolesnika s teškom hemofilijom A (FVIII < 1%) i najmanje 25 dana izloženosti faktoru VIII razvilo je inhibitore FVIII: 7 (15,6%) ispitanika razvilo je inhibitore u visokom titru, a 9 (20%) ispitanika razvilo je inhibitore u niskom titru, od kojih je 1 također klasificiran kao prolazni inhibitor.

Faktori rizika povezani uz razvoj inhibitora u tom ispitivanju uključivali su ispitanike koji nisu bijele rase, s inhibitorima u obiteljskoj anamnezi i intenzivno liječeni visokim dozama unutar prvih 20 dana izloženosti. U 20 ispitanika koji nisu imali nijedan od navedenih faktora rizika nije bilo razvoja inhibitora.

Prikupljeni su podaci o liječenju metodom imunotolerancije (ITI – Immune Tolerance Induction) u bolesnika s inhibitorima. U okviru podstudije u PUP studiji 060103, zabilježeno je liječenje metodom imunotolerancije u 11 prethodno neliječenih pedijatrijskih bolesnika. Za 30 bolesnika

liječenih metodom imunotolerancije (studija 060703), proveden je retrospektivni pregled evidencije, a trenutno je u tijeku prikupljanje podataka registra.

U studiji 060201, dvije sheme dugotrajnog profilaktičnog liječenja uspoređene su u 53 prethodno liječenih bolesnika: individualiziran režim doziranja na temelju farmakokinetike (u rasponu

od 20 do 80 IU faktora VIII po kg tjelesne težine u razmacima od 72 ± 6 sati, n=23) sa standardnim profilaktičnim režimom doziranja (20 do 40 IU/kg svakih 48 ± 6 sati, n=30). Režim doziranja na temelju farmakokinetike (prema posebnoj formuli) bio je usmjeren održavanju najniže vrijednosti

faktora VIII na razinama ≥ 1% u razdoblju od 72 sati između doza. Podaci iz navedene studije pokazuju da su dva profilaktična režima doziranja usporediva što se tiče smanjenja stope krvarenja.

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka ADVATE

u svim podskupinama pedijatrijske populacije s hemofilijom A (urođeni nedostatak faktora VIII) kod "liječenja metodom imunotolerancije (ITI-Immune Tolerance Induction) u bolesnika s hemofilijom A (urođeni nedostatak faktora VIII) koji su razvili inhibitore na faktor VIII" te kod "liječenja i profilaksi krvarenja u bolesnika s hemofilijom A (urođeni nedostatak faktora VIII)". (za informacije

o pedijatrijskoj primjeni vidjeti dio 4.2).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Sva farmakokinetička ispitivanja lijeka ADVATE bila su provedena na prethodno liječenim bolesnicima s teškom do srednje teškom hemofilijom A (početna vrijednost faktora VIII ≤ 2%). Analiza uzoraka plazme provedena je u središnjem laboratoriju korištenjem jednostupanjskog ispitivanja zgrušavanja.

Ukupno 195 ispitanika s teškom hemofilijom A (početna vrijednost faktora VIII <1%) dalo je farmakokinetičke parametre koji su uključeni u niz farmakokinetičkih analiza prema planu ispitivanja. Kategorije navedenih analiza za dojenčad (u dobi od 1 mjeseca do <2 godine), djecu (u dobi od 2 do <5 godina), stariju djecu (u dobi od 5 do <12 godina), adolescente (u dobi od 12 do <18 godina)

i odrasle (u dobi od 18 godina i starije) korištene su za sažimanje farmakokinetičkih parametara, a dob je definirana kao dob u trenutku farmakokinetičke infuzije.

Tablica 3 Sažetak farmakokinetičkih parametara lijeka ADVATE po dobnim skupinama bolesnika s teškom hemofilijom A (početna vrijednost faktora VIII < 1%)

Parametar

Dojenčad

Djeca

Starija djeca

Adolescenti

Odrasli

(srednja

(n=5)

(n=30)

(n=18)

(n=33)

(n=109)

vrijednost ±

 

 

 

 

 

standardna

 

 

 

 

 

devijacija)

 

 

 

 

 

Ukupni AUC

1362,1 ± 311,8

1180,0 ± 432,7

1506,6 ± 530,0

1317,1 ± 438,6

1538,5 ± 519,1

(IU*h/dl)

 

 

 

 

 

Prilagođeni

2,2 ± 0,6

1,8 ± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

prirast po

 

 

 

 

 

jedinici doze

 

 

 

 

 

pri Cmax

 

 

 

 

 

(IU/dl po

 

 

 

 

 

IU/kg)a

 

 

 

 

 

Poluvijek (h)

9,0 ± 1,5

9,6 ± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

Maksimalna

110,5 ± 30,2

90,8 ± 19,1

100,5 ± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

koncentracija

 

 

 

 

 

u plazmi

 

 

 

 

 

nakon

 

 

 

 

 

infuzije

 

 

 

 

 

(IU/dl)

 

 

 

 

 

Srednje

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

vrijeme

 

 

 

 

 

zadržavanja

 

 

 

 

 

(h)

 

 

 

 

 

Volumen

0,4 ± 0,1

0,5 ± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

distribucije

 

 

 

 

 

u stanju

 

 

 

 

 

dinamičke

 

 

 

 

 

ravnoteže

 

 

 

 

 

(dl/kg)

 

 

 

 

 

Klirens

3,9 ± 0,9

4,8 ± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

(ml/kg*h)

Tablica 3 Sažetak farmakokinetičkih parametara lijeka ADVATE po dobnim skupinama bolesnika s teškom hemofilijom A (početna vrijednost faktora VIII < 1%)

Parametar

Dojenčad

Djeca

Starija djeca

Adolescenti

Odrasli

(srednja

(n=5)

(n=30)

(n=18)

(n=33)

(n=109)

vrijednost ±

 

 

 

 

 

standardna

 

 

 

 

 

devijacija)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

a)Izračunato kao (Cmax - početna vrijednost faktora VIII) podijeljeno s dozom u IU/kg, gdje je Cmax maksimalna izmjerena vrijednost faktora VIII nakon infuzije.

Sigurnost i hemostatska djelotvornost lijeka ADVATE u pedijatrijskoj populaciji slične su kao

u odraslih bolesnika. Prilagođena vrijednost povrata i poluvijek (t½) bili su za približno 20% manje u mlađe djece (mlađe od 6 godina života) u odnosu na odrasle bolesnike, što je za očekivati s obzirom na poznatu činjenicu da je volumen plazme po kilogramu tjelesne težine veći u mlađih bolesnika.

Farmakokinetički podaci za ADVATE u bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni, trenutno nisu dostupni.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, akutne toksičnosti, toksičnosti ponovljenih doza, lokalne toksičnosti i genotoksičnosti.

Ispitivanje lokalne tolerancije provedene na kunićima pokazalo je da se ADVATE pripremljen s 2 ml sterilizirane vode za injekcije dobro tolerira nakon intravenske primjene. Na mjestu uboda primijećeno je lagano prolazno crvenilo nakon intraarterijske primjene i nakon paravenske primjene. Međutim, nisu primijećene povezane nepoželjne histopatološke promjene, što ukazuje na prolaznost te pojave.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Prašak manitol natrijev klorid histidin trehaloza kalcijev klorid trometamol polisorbat 80

glutation (reducirani)

Otapalo

sterilizirana voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima ili otapalima.

6.3 Rok valjanosti

2 godine.

S mikrobiološkog stajališta, lijek je potrebno primijeniti odmah nakon rekonstitucije. Međutim, kemijska i fizikalna stabilnost tijekom primjene dokazana je tijekom 3 sata na temperaturi od 25 °C.

Unutar roka valjanosti, lijek se može čuvati na sobnoj temperaturi (do 25 °C) u jednom razdoblju ne duljem od 6 mjeseci. Na kutiju lijeka potrebno je zabilježiti kraj šestomjesečnog čuvanja lijeka na sobnoj temperaturi. Nakon čuvanja na sobnoj temperaturi, lijek se ne smije vratiti u hladnjak.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.

ADVATE s uređajem BAXJECT II: Bočicu lijeka čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

ADVATE u sustavu BAXJECT III: Hermetički zatvoreni blister čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Bočica s praškom i bočica s 2 ml otapala su od stakla tipa I i zatvorene su čepovima od klorobutilne gume. Lijek dolazi u jednoj od sljedećih konfiguracija:

-ADVATE s uređajem BAXJECT II: Jedno pakiranje sastoji se od bočice s praškom, bočice s 2 ml otapala i uređaja za rekonstituciju (BAXJECT II).

-ADVATE u sustavu BAXJECT III: Jedno pakiranje sastoji se od sustava BAXJECT III spremnog za uporabu, u hermetički zatvorenom blisteru (bočica s praškom i bočica s 2 ml otapala već su pričvršćene na sustav za rekonstituciju).

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Nakon rekonstitucije lijeka, ADVATE se treba primijeniti intravenski.

Rekonstituiranu otopinu treba vizualno pregledati na prisutnost vidljivih čestica i/ili promjenu boje. Otopina nakon rekonstitucije treba biti bistra, bezbojna i bez vidljivih čestica.

Nemojte koristiti otopine koje su mutne ili imaju naslage.

-Za primjenu lijeka koristiti luer-lock štrcaljku.

-Primijeniti lijek u roku od tri sata od rekonstitucije otopine.

-Nakon rekonstitucije, lijek se ne smije vratiti u hladnjak.

-Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

Rekonstitucija pomoću uređaja BAXJECT II

-Za rekonstituciju koristiti samo steriliziranu vodu za injekcije i uređaj za rekonstituciju koji se nalaze u pakiranju lijeka.

-Ne upotrebljavati ako su uređaj BAXJECT II, njegov sterilni zaštitni sustav ili pakiranje oštećeni ili pokazuju bilo koji znak dotrajalosti.

-Treba koristiti aseptičku tehniku

1.Ako se lijek još uvijek čuva u hladnjaku, izvadite bočice s ADVATE praškom i otapalom iz hladnjaka i ostavite ih da se zagriju na sobnu temperaturu (između 15 °C i 25 °C).

2.Ruke temeljito operite sapunom i toplom vodom.

3.Uklonite zatvarače s bočica u kojima su prašak i otapalo.

4.Očistite čepove koristeći vate natopljene alkoholom. Stavite bočice na ravnu i čistu površinu.

5.Otvorite papirnati pokrov s pakiranja uređaja BAXJECT II, pazeći da pri tome ne dodirnete unutrašnjost (slika a). Ne vadite uređaj iz pakiranja. Ne upotrebljavati ako su uređaj BAXJECT II, njegov sterilni zaštitni sustav ili pakiranje oštećeni ili pokazuju bilo koji znak dotrajalosti.

6.Okrenite pakiranje te ubodite prozirni plastični šiljak kroz čep bočice s otapalom. Primite pakiranje na njegovim rubovima te ga skinite s uređaja BAXJECT II (slika b). Ne uklanjajte plavi zatvarač s uređaja BAXJECT II.

7.Za rekonstituciju se smiju koristiti samo sterilizirana voda za injekcije i uređaj za rekonstituciju priloženi u pakiranju. Bočicu s otapalom, na koju je pričvršćen uređaj BAXJECT II, okrenite naopako tako da bočica s otapalom bude iznad uređaja. Ubodite bijeli plastični šiljak kroz čep bočice s praškom ADVATE. Otapalo će zbog vakuma prijeći u bočicu s praškom ADVATE (slika c).

8.Nježno okrećite bočicu dok se sav prašak ne otopi. Pobrinite se da se prašak ADVATE potpuno otopi, jer nepotpuno rekonstituirana otopina neće moći proći kroz filtar uređaja. Prašak se brzo otapa (obično za manje od 1 minute). Otopina nakon rekonstitucije treba biti bistra, bezbojna

i bez vidljivih čestica.

Slika a

Slika b

Slika c

Rekonstitucija pomoću sustava BAXJECT III

-Ne upotrebljavajte ako pokrov na blisteru nije u potpunosti zatvoren.

1.Ako se lijek i dalje čuva u hladnjaku, izvadite hermetički zatvoreni blister (sadrži bočicu s praškom i bočicu s otapalom već pričvršćene na sustav za rekonstituciju) iz hladnjaka i pričekajte da postigne sobnu temperaturu (između 15 °C i 25 °C).

2.Temeljito operite ruke koristeći sapun i toplu vodu.

3.Otvorite pakiranje lijeka ADVATE tako da odlijepite pokrov. Izvadite sustav BAXJECT III iz blistera.

4.Postavite ADVATE na ravnu površinu s bočicom otapala na vrhu (slika 1). Bočica s otapalom ima plavu traku. Ne uklanjajte plavi zatvarač dok ne dobijete upute u kasnijem koraku.

5.Jednom rukom držite ADVATE u sustavu BAXJECT III, drugom rukom čvrsto pritisnite bočicu otapala prema dolje sve dok u potpunosti ne potisnete sustav i dok otapalo ne teče u bočicu s lijekom ADVATE (slika 2). Ne nagibajte sustav sve do završetka prijenosa.

6.Provjerite da je prijenos otapala potpun. Nježno okrećite bočicu dok se sav materijal ne otopi. Budite sigurni da je prašak ADVATE u potpunosti otopljen, inače sva rekonstituirana otopina neće proći kroz filtar uređaja. Lijek se brzo otapa (obično za manje od 1 minute). Nakon rekonstitucije, otopina treba biti bistra, bezbojna i bez vidljivih čestica.

Slika 1

Slika 2

Slika 3

Primjena

Treba koristiti aseptičku tehniku

Lijekove za parenteralnu primjenu treba prije primjene pregledati na prisutnost vidljivih čestica, kad god to omogućavaju vrsta otopine i spremnika. Smije se upotrijebiti samo bistra i bezbojna otopina.

1.Uklonite plavi zatvarač s uređaja BAXJECT II / sustava BAXJECT III. Ne smijete uvući zrak u štrcaljku. Spojite štrcaljku na uređaj BAXJECT II / sustav BAXJECT III.

2.Preokrenite sustav (tako da bočica s rekonstituiranom otopinom bude na vrhu). Uvucite rekonstituiranu otopinu u štrcaljku polagano izvlačeći klip.

3.Odvojite štrcaljku.

4.Stavite leptir iglu na štrcaljku. Injicirajte intravenski. Otopinu treba primijeniti polagano, brzinom koja je ugodna bolesniku i ne većom od 10 ml po minuti. Prije i za vrijeme primjene lijeka ADVATE treba izmjeriti brzinu pulsa. Ako dođe do značajnijeg povećanja pulsa, smanjenjem brzine primjene ili privremenim prekidom injiciranja simptomi obično brzo nestaju (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Baxter AG

Industriestrasse 67

A-1221 Beč

Austrija

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/03/271/010

EU/1/03/271/020

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 2. ožujka 2004.

Datum posljednje obnove: 2. ožujka 2014.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu/.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept