Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Aerivio Spiromax (salmeterol xinafoate / fluticasone propionate) – Sažetak opisa svojstava lijeka - R03AK06

Updated on site: 05-Oct-2017

Naziv lijekaAerivio Spiromax
ATK šifraR03AK06
Tvarsalmeterol xinafoate / fluticasone propionate
ProizvođačTeva B.V.

1.NAZIV LIJEKA

Aerivio Spiromax 50 mikrograma/500 mikrograma, prašak inhalata

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna odmjerena doza sadrži 50 mikrograma salmeterola (u obliku salmeterolksinafoata) i 500 mikrograma flutikazonpropionata.

Jedna isporučena doza (doza iz nastavka za usta) sadrži 45 mikrograma salmeterola (u obliku salmeterolksinafoata) i 465 mikrograma flutikazonpropionata.

Pomoćna(e) tvar(i) s poznatim učinkom:

Jedna doza sadrži približno 10 miligrama laktoze (u obliku hidrata).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak inhalata.

Bijeli prašak.

Bijeli inhalator s poluprozirnim žutim poklopcem nastavka za usta.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Aerivio Spiromax je indiciran samo za primjenu u odraslih u dobi od 18 godina i starijih.

Astma

Aerivio Spiromax je indiciran za redovito liječenje bolesnika s teškom astmom kod kojih je primjereno primijeniti kombinirani lijek (inhalacijski kortikosteroid i dugodjelujući β2-agonist):

-bolesnici u kojih bolest nije odgovarajuće kontrolirana primjenom kombiniranog lijeka koji sadrži kortikosteroid manje jačine

ili

-bolesnici u kojih je bolest već dobro kontrolirana primjenom visokih doza inhalacijskih kortikosteroida i dugodjelujućeg β2-agonista.

Kronična opstruktivna plućna bolest (KOPB)

Aerivio Spiromax je indiciran za simptomatsko liječenje bolesnika s KOPB-om, s FEV1 <60% predviđene normale (prije primjene bronhodilatatora) i s ponavljajućim egzacerbacijama u anamnezi, koji imaju značajne simptome unatoč redovitoj terapiji bronhodilatatorom.

4.2Doziranje i način primjene

Aerivio Spiromax je indiciran samo u odraslih u dobi od 18 godina i starijih.

Aerivio Spiromax nije indiciran za primjenu u djece u dobi od 12 godina i mlađih ili adolescenata u dobi od 13 do 17 godina.

Doziranje

Put primjene: za primjenu inhalacijom

Bolesnici trebaju biti svjesni da se za postizanje optimalne koristi Aerivio Spiromax mora primjenjivati svaki dan, čak i kad nema simptoma.

Liječnik treba redovito pregledavati bolesnike kako bi doza salmeterola/flutikazonpropionata koju primaju iz inhalatora bila optimalna i mijenjana samo na liječnički savjet. Dozu treba titrirati na najnižu dozu kojom se održava učinkovita kontrola simptoma. Aerivio Spiromax nije dostupan na tržištu u dozama manjima od 50/500 mikrograma. Kada je dozu primjereno titrirati na manju od one dostupne u ovom lijeku, Aerivio Spiromax je potrebno zamijeniti drugom fiksnom kombinacijom salmeterola i flutikazonpropionata koja sadrži nižu dozu inhalacijskog kortikosteroida.

Bolesnicima treba dati onu jačinu salmeterol/flutikazonpropionat inhalatora koja sadrži odgovarajuću dozu flutikazonpropionata s obzirom na težinu njihove bolesti. Aerivio Spiromax je primjeren za primjenu samo u liječenju bolesnika s teškom astmom. Ako pojednom bolesniku bude potrebna doza izvan preporučenog režima doziranja, treba propisati odgovarajuće doze β2 agonista i/ili kortikosteroida.

Preporučene doze:

Astma

Odrasli u dobi od 18 godina i stariji.

Jedna inhalacija od 50 mikrograma salmeterola i 500 mikrograma flutikazonpropionata primijenjena dvaput dnevno.

Kad se postigne kontrola astme, potrebno je revidirati terapiju i razmotriti je li ju u bolesnika potrebno smanjivati na način da se zamijeni fiksnom kombinacijom salmeterola i flutikazonpropionata koja sadrži nižu dozu inhalacijskog kortikosteroida i naposljetku samo inhalacijskim kortikosteroidom. Važno je redovito pregledavati bolesnike kod smanjivanja doze.

Nije pokazana jasna korist u usporedbi s primjenom samo inhalacijskog flutikazonpropionata kao početne terapije održavanja kad nisu prisutni jedan ili dva kriterija težine bolesti. Inhalacijski kortikosteroidi općenito ostaju prva linija liječenja za većinu bolesnika.

Aerivio Spiromax namijenjen je samo za liječenje bolesnika s teškom astmom. Ne smije se primjenjivati za liječenje bolesnika s blagom ili umjerenom astmom ili za započinjanje liječenja bolesnika s teškom astmom, osim ako prethodno nije ustanovljeno da je potrebna tako visoka doza kortikosteroida zajedno s dugodjelujućim β2-agonistom.

Aerivio Spiromax nije namijenjen za liječenje astme kada se prvi put pokaže da je potrebna fiksna kombinacija salmeterola i flutikazon propionata. Bolesnici trebaju započeti liječenje fiksnom kombinacijom koja sadrži nižu dozu kortikosteroidne komponente, a zatim im se doza kortikosteroida postupno povećava sve dok se ne postigne kontrola astme. Kad se postigne kontrola astme, bolesnike treba redovito pregledavati i postupno snižavati dozu inhalacijskog kortikosteroida na onu koja je potrebna da se održi kontrola bolesti.

Prije nego što se primijeni bilo koja fiksna kombinacija u bolesnika s teškom astmom, preporučuje se ustanoviti odgovarajuću dozu inhalacijskog kortikosteroida.

Pedijatrijska populacija

Aerivio Spiromax se ne preporučuje za primjenu ni u djece u dobi od 12 godina i mlađe niti u adolescenata u dobi od 13 do 17 godina. Sigurnost i djelotvornost Aerivio Spiromaxa u djece i adolescenata mlađih od

18 godina nije ustanovljena. Nema dostupnih podataka.

KOPB

Jedna inhalacija od 50 mikrograma salmeterola i 500 mikrograma flutikazonpropionata primijenjena dvaput dnevno.

Posebne skupine bolesnika

Nije potrebna prilagodba doze u starijih bolesnika ili onih s oštećenjem funkcije bubrega.

Nema dostupnih podataka o primjeni Aerivio Spiromaxa u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre.

Način primjene/Upute za uporabu

Spiromax je inhalator koji se aktivira udahom i pogoni ga protok zraka tijekom udisanja, što znači da se djelatne tvari isporučuju u dišne putove kada bolesnik udiše kroz nastavak za usta. Bolesnici s teškom astmom i KOPB-om, kada snažno udahnu kroz Spiromax inhalator,.mogu stvoriti dovoljnu brzinu protoka zraka tijekom udaha da bi se iz Spiromaxa isporučila terapijska doza u pluća (također vidjeti dio 5.1 – zadnjih 5 odlomaka)

Potrebna poduka

Da bi se ostvarilo učinkovito liječenje, Aerivio Spiromax treba ispravno koristiti. Tako bolesnicima treba savjetovati da pažljivo pročitaju uputu o lijeku i slijede upute za primjenu koje su tamo detaljno opisane. Liječnik koji bolesnicima propisuje Aerivio Spiromax treba im omogućiti poduku o tome kako da ga koriste. Na taj način će se osigurati da razumiju kako ispravno koristiti inhalator i shvate zašto je potrebno snažno udahnuti tijekom inhalacije kako bi uzeli potrebnu dozu. Važno je snažno udahnuti kako bi se osiguralo optimalno doziranje.

Uporaba Aerivio Spiromaxa odvija se u tri jednostavna koraka: otvaranje, udisanje i zatvaranje, koja su opisana niže.

Otvaranje: Držite Spiromax tako da nastavak za usta s poklopcem bude dolje pa odmaknite poklopac nastavka za usta tako što ćete poklopac zakrenuti prema dolje sve dok ne bude potpuno otvoren, kada će se začuti jedan škljocaj.

Udisanje: Polako izdahnite (onoliko koliko Vam je ugodno). Nemojte disati kroz inhalator. Postavite nastavak za usta između zubiju i obuhvatite ga usnama; nemojte zagristi nastavak za usta inhalatora. Snažno i duboko udahnite kroz nastavak za usta. Izvadite Spiromax iz usta i zadržite dah na 10 sekundi ili onoliko dugo koliko je ugodno.

Zatvaranje: Polako izdahnite i zatvorite poklopcem nastavak za usta.

Bolesnici ni u kojem trenutku ne smiju zatvoriti otvore za zrak niti izdisati kroz Spiromax kad se pripremaju za korak „Udisanje”. Nije potrebno da bolesnici protresaju inhalator prije uporabe.

Bolesnicima također treba savjetovati da nakon inhalacije isperu usta vodom i ispljunu je i/ili da operu zube (vidjeti dio 4.4).

Bolesnici mogu osjetiti nekakav okus nakon uporabe Aerivio Spiromaxa, zbog pomoćne tvari laktoze.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Astma

Aerivio Spiromax namijenjen je samo za primjenu u bolesnika s teškom astmom. Ne smije se primjenjivati za liječenje akutnih simptoma astme za koje je potreban brzo- i kratkodjelujući brohnodilatator. Bolesnicima treba savjetovati da uvijek pri ruci imaju inhalator koji koriste za ublažavanje akutnog napadaja astme.

Bolesnicima se ne smije započeti liječenje Aerivio Spiromaxom tijekom egzacerbacije ili ako imaju značajno ili akutno pogoršanje astme.

Tijekom liječenja Aerivio Spiromaxom mogu nastati ozbiljni štetni događaji povezani s astmom i egzacerbacije. Bolesnicima treba savjetovati da nastave s liječenjem, ali da potraže liječnički savjet ako simptomi astme i dalje budu nekontrolirani ili se pogoršaju nakon uvođenja liječenja Aerivio Spiromaxom.

Povećana potreba za primjenom lijeka za brzo ublažavanje simptoma (kratkodjelujućih bronhodilatatora) ili smanjeni odgovor na lijek za brzo ublažavanje simptoma ukazuju na slabljenje kontrole astme i bolesnike treba pregledati liječnik.

Iznenadno i progresivno slabljenje kontrole astme može ugroziti život i bolesnik treba biti podvrgnut hitnoj liječničkoj procjeni. Potrebno je razmotriti mogućnost pojačanja kortikosteroidne terapije.

Kad simptomi astme budu pod kontrolom, može se razmotriti postupno snižavanje doze inhalacijskog kortikosteroida i stoga je potrebna zamjena drugom fiksnom kombinacijom salmeterola i flutikazonpropionata koja sadrži nižu dozu inhalacijskog kortikosteroida. Važno je provoditi redovite preglede bolesnika kod smanjivanja doze. Treba primijeniti najnižu dozu inhalacijskog kortikosteroida.

KOPB

Bolesnicima s KOPB-om koji imaju egzacerbacije obično je indicirano liječenje sistemskim kortikosteroidima; stoga bolesnicima treba savjetovati da potraže liječničku pomoć ako im se simptomi pogoršavaju uz Aerivio Spiromax.

Prestanak terapije

Liječenje Aerivio Spiromaxom ne smije se naglo prekinuti u bolesnika s astmom zbog rizika od egzacerbacije. Terapiju treba postupno snižavati na manju dozu pod liječničkim nadzorom. I u bolesnika s

KOPB-om prestanak terapije može biti povezan sa simptomatskom dekompenzacijom i treba se provesti pod nadzorom liječnika.

Oprez s posebnim bolestima

Aerivio Spiromax treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s aktivnom ili latentnom tuberkulozom i gljivičnim, virusnim ili drugim infekcijama dišnih putova. Ako je indicirano, potrebno je odmah uvesti odgovarajuće liječenje.

U rijetkim slučajevima, Aerivio Spiromax može prouzročiti srčane aritmije, npr. supraventrikularnu tahikardiju, ekstrasistole i atrijsku fibrilaciju te blago, prolazno sniženje kalija u serumu pri visokim terapijskim dozama. Aerivio Spiromax treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s teškim kardiovaskularnim poremećajima i poremećajima srčanog ritma te u bolesnika sa šećernom bolešću, tireotoksikozom, nekorigiranom hipokalijemijom ili u bolesnika sklonih niskim razinama kalija u serumu.

Vrlo je rijetko zabilježeno povišenje razine glukoze u krvi (vidjeti dio 4.8) pa to treba uzeti u obzir kad se propisuje bolesnicima sa šećernom bolešću u anamnezi.

Paradoksalni bronhospazam

Nakon doziranja može nastati paradoksalni bronhospazam koji je odmah praćen pojačanim piskanjem pri disanju i nedostatkom zraka. Paradoksalni bronhospazam odgovara na brzodjelujući bronhodilatator i mora se odmah liječiti. Potrebno je odmah prekinuti primjenu Aerivio Spiromaxa, pregledati bolesnika i, po potrebi, uvesti zamjensku terapiju.

Agonisti beta 2 adrenoreceptora

Zabilježeni su farmakološki učinci liječenja β2-agonistima, kao što su tremor, palpitacije i glavobolja, ali obično su prolazni i smanjuju se s redovitom terapijom.

Sistemski učinci

Sistemski učinci mogu nastati uz svaki inhalacijski kortikosteroid, osobito kad se propisuje u visokim dozama tijekom dugih razdoblja. Vjerojatnost nastanka tih učinaka puno je manja nego kod peroralnih kortikosteroida. Mogući sistemski učinci uključuju Cushingov sindrom, kušingoidni izgled, supresiju nadbubrežnih žlijezda, smanjenje mineralne gustoće kostiju, kataraktu i glaukom te rjeđe, niz psihičkih učinaka ili učinaka na ponašanje uključujući psihomotornu hiperaktivnost, poremećaje spavanja, anksioznost, depresiju ili agresivnost (osobito u djece) (vidjeti niže podnaslov „Pedijatrijska populacija“ za informacije o sistemskim učincima inhalacijskih kortikosteroida u djece i adolescenata). Stoga je važno redovito pregledavati bolesnika i sniziti dozu inhalacijskog kortikosteroida na onu najnižu kojom se održava učinkovita kontrola astme.

Funkcija nadbubrežnih žlijezda

Dugotrajno liječenje bolesnika visokim dozama inhalacijskih kortikosteroida može dovesti do supresije nadbubrežnih žlijezda i akutne adrenalne krize. Opisani su i vrlo rijetki slučajevi supresije nadbubrežnih

žlijezda i akutne adrenalne krize uz doze flutikazonpropionata između 500 i manje od 1000 mikrograma. Situacije koje potencijalno mogu dovesti do akutne adrenalne krize uključuju traumu, kirurški zahvat, infekciju ili svako brzo sniženje doze. Simptomi kojima se očituje obično su neodređeni i mogu uključivati anoreksiju, abdominalnu bol, gubitak tjelesne težine, umor, glavobolju, mučninu, povraćanje, hipotenziju, sniženu razinu svijesti, hipoglikemiju i napadaje. Tijekom razdoblja stresa ili elektivnog kirurškog zahvata potrebno je razmotriti dodatnu terapiju sistemskim kortikosteroidima.

Koristi terapije inhalacijskim flutikazonpropionatom trebale bi svesti potrebu za peroralnim kortikosteroidima na najmanju moguću mjeru, ali bolesnici koji se prebacuju s peroralnih steroida i dalje mogu prilično dugo biti pod rizikom od smanjene adrenalne rezerve. Stoga te bolesnike treba liječiti s posebnom pažnjom i redovito im pratiti adrenokortikalnu funkciju. Bolesnici kojima je u prošlosti bilo potrebno hitno liječenje visokim dozama kortikosteroida također mogu biti pod rizikom. Mogućnost rezidualnog smanjenja adrenalne rezerve uvijek treba imati na umu u hitnim i elektivnim situacijama koje će vjerojatno izazvati stres pa se mora razmotriti odgovarajuće kortikosteroidno liječenje. Opseg oštećenja nadbubrežne žlijezde može iziskivati specijalistički savjet prije elektivnih zahvata.

Interakcije s drugim lijekovima

Ritonavir može jako povećati koncentraciju flutikazonpropionata u plazmi. Stoga je potrebno izbjegavati njihovu istodobnu primjenu, osim ako je moguća korist za bolesnika veća od rizika sistemskih nuspojava kortikosteroida. Povećan rizik od sistemskih nuspojava postoji i kad se flutikazonpropionat kombinira s drugim jakim inhibitorima CYP3A (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena sistemskog ketokonazola značajno povećava sistemsku izloženost salmeterolu. To može dovesti do povećane incidencije sistemskih učinaka (npr. produljenja QTc intervala i palpitacija). Stoga treba izbjegavati istodobno liječenje ketokonazolom ili drugim jakim inhibitorima CYP3A4 osim ako su koristi veće od potencijalno povećanog rizika od sistemskih nuspojava liječenja salmeterolom (vidjeti dio 4.5).

Infekcije dišnih putova

Broj prijavljenih infekcija donjih dišnih putova (osobito pneumonije i bronhitisa) bio je povećan u ispitivanju TORCH u bolesnika s KOPB-om koji su primali salmeterol/flutikazonpropionat u dozi od

50/500 mikrograma dvaput dnevno u usporedbi s placebom, kao i u ispitivanjima SCO40043 i SCO100250 u kojima se uspoređivala niža doza salmeterol/flutikazonpropionata od 50/250 mikrograma dvaput dnevno (doza koja nije odobrena za primjenu u KOPB-u), sa samo salmeterolom u dozi od 50 mikrograma dvaput dnevno (vidjeti dio 4.8 i dio 5.1). U skupini koja je primala salmeterol/flutikazonpropionat bila je opažena slična incidencija pneumonije u svim ispitivanjima. U ispitivanju TORCH, stariji bolesnici, bolesnici s nižim indeksom tjelesne mase (<25 kg/m2) i bolesnici s jako teškom bolešću (FEV1<30% predviđenog) imali su najveći rizik od razvoja pneumonije bez obzira na liječenje.

Liječnici trebaju budno paziti na mogući razvoj pneumonije i drugih infekcija donjih dišnih putova u bolesnika s KOPB-om jer se klinička slika takvih infekcija često preklapa sa slikom egzacerbacije. Ako bolesnik s teškim KOPB-om dobije pneumoniju, potrebno je ponovno procijeniti liječenje Aerivio Spiromaxom.

Pneumonija u bolesnika s KOPB-om

U bolesnika s KOPB-om koji primaju inhalacijske kortikosteroide opažena je povećana incidencija pneumonije, uključujući i hospitalizaciju zbog pneumonije. Ima dokaza koji ukazuju na povećanje rizika od pneumonije s povećanjem doze steroida, ali na temelju dokaza o tome se ne može donijeti konačan zaključak u svim ispitivanjima.

Nema kliničkog dokaza ne temelju kojeg se može se donijeti konačan zakjučak da se inhalacijski kortikosteroidni lijekovi unutar iste međusobno razlikuju po veličini rizika od pneumonije.

Liječnici moraju paziti na mogući razvoj pneumonije u bolesnika s KOPB-om jer se klinička slika takvih infekcija preklapa sa simptomima egzacerbacije KOPB-a. Ako bolesnik s teškim KOPB-om dobije pneumoniju, potrebno je ponovno procijeniti liječenje Aerivio Spiromaxom.

Rizični čimbenici za pneumoniju u bolesnika s KOPB-om uključuju aktivno pušenje, stariju dob, niski indeks tjelesne mase (ITM) i teški KOPB.

Etničke populacije

Podaci iz velikog kliničkog ispitivanja pod nazivom Multicentrično kliničko istraživanje salmeterola kod astme (engl. Salmeterol Multi-Center Asthma Research Trial - SMART) pokazali su da su afroamerički bolesnici bili pod povećanim rizikom od ozbiljnih događaja vezanih uz dišni sustav ili smrti kada su primjenjivali salmeterol u usporedbi s placebom (vidjeti dio 5.1). Nije poznato jesu li razlog tome bili farmakogenetički ili drugi čimbenici. Bolesnicima crnačkog afričkog ili afrokaripskog podrijetla stoga treba savjetovati da nastave s liječenjem, ali da potraže liječnički savjet ako simptomi astme ostanu nekontrolirani ili se pogoršaju dok primjenjuju Aerivio Spiromax.

Pedijatrijska populacija

Aerivio Spiromax nije indiciran za primjenu u djece i adolescenata mlađih od 18 godina (vidjeti dio 4.2). Međutim, treba napomenuti da djeca i adolescenti mlađi od 16 godina koji uzimaju visoke doze flutikazonpropionata (obično ≥1000 mikrograma/dan) mogu biti pod osobitim rizikom. Mogu nastati sistemski učinci, osobito pri visokim dozama propisanima tijekom dugih razdoblja. Mogući sistemski učinci uključuju Cushingov sindrom, kušingoidni izgled, supresiju nadbubrežne žlijezde, akutnu adrenalnu krizu i usporen rast u djece i adolescenata, a rjeđe niz psihičkih učinaka i učinaka na ponašanje uključujući psihomotornu hiperaktivnost, poremećaje spavanja, anksioznost, depresiju i agresivnost. Potrebno je razmotriti upućivanje djeteta ili adolescenta pedijatru specialistu za respiratorne bolesti. Preporučuje se redovito pratiti visinu djece koja primaju produljeno liječenje inhalacijskim kortikosteroidima. Dozu inhalacijskog kortikosteroida uvijek treba sniziti na onu najnižu kojom se održava učinkovita kontrola astme.

Oralne infekcije

Zbog komponente flutikazonpropionata, u nekih bolesnika mogu nastati promuklost i kandidijaza (soor) usta i grla, te rijetko jednjaka. I promuklost i incidencija kandidijaze usta i grla mogu se smanjiti tako da se nakon primjene tog lijeka usta isperu vodom i ta voda ispljune i/ili da se operu zubi. Simptomatska kandidijaza usta i grla može se liječiti topikalnim antimikoticima dok se istodobno može nastaviti terapija Aerivio Spiromaxom.

Pomoćne tvari

Ovaj lijek sadrži laktozu. Bolesnici s teškom intolerancijom laktoze trebaju koristiti ovaj lijek s oprezom, a bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem intolerancije galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi trebali uzimati ovaj lijek. Pomoćna tvar laktoza može sadržavati male količine proteina mlijeka, koji mogu uzrokovati alergijsku reakciju u osoba s teškom preosjetljivošću ili alregijom na proteine mlijeka.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Beta adrenergički blokatori mogu oslabiti ili imati antagonistički učinak salmeterolu. Potrebno je izbjegavati i neselektivne i selektivne β-blokatore osim ako postoje opravdani razlozi za njihovu primjenu. Posljedica terapije β2-agonistima može biti potencijalno ozbiljna hipokalemija. Savjetuje se poseban oprez kod akutne teške astme jer taj učinak može biti pojačan istodobnim liječenjem derivatima ksantina, steroidima i diureticima.

Istodobna primjena drugih lijekova koji sadrže β adrenergičke blokatore može imati potencijalno aditivni učinak.

Salmeterol

Jaki inhibitori CYP3A4

Istodobna primjena ketokonazola (400 mg peroralno jedanput dnevno) i salmeterola (inhalacija

50 mikrograma dvaput dnevno) u 15 zdravih ispitanika tijekom 7 dana dovela je do značajnog povećanja izloženosti salmeterolu u plazmi (za 1,4 puta Cmax i za 15 puta AUC). To može dovesti do značajnog povećanja incidencije drugih sistemskih učinaka liječenja salmeterolom (npr. produljenja QTc intervala i palpitacije) u usporedbi s liječenjem samo salmeterolom ili samo ketokonazolom (vidjeti dio 4.4).

Nisu bili opaženi klinički značajni učinci na krvni tlak, frekvenciju srca, glukozu u krvi i razine kalija u krvi. Istodobna primjena s ketokonazolom nije produljila poluvijek eliminacije salmeterola ili povećala nakupljanje salmeterola s ponavljanjem doziranja.

Istodobnu primjenu ketokonazola treba izbjegavati, osim ako su koristi veće od potencijalno povećanog rizika od sistemskih učinaka liječenja salmeterolom. Vjerojatno postoji sličan rizik od interakcija s drugim jakim inhibitorima CYP3A4 (npr. itrakonazolom, telitromicinom, ritonavirom).

Umjereni inhibitori CYP 3A4

Istodobna primjena eritromicina (500 mg peroralno tri puta na dan) i salmeterola (inhalacija 50 mikrograma dvaput dnevno) u 15 zdravih ispitanika tijekom 6 dana dovela je do malog, ali ne i statistički značajnog povećanja izloženosti salmeterolu (za 1,4 puta Cmax i za 1,2 puta AUC). Istodobna primjena s eritromicinom nije bila povezana ni s kakvim ozbiljnim nuspojavama.

Flutikazonpropionat

U normalnim okolnostima, nakon primjene inhalacijom postižu se niske koncentracije flutikazonpropionata u plazmi zbog opsežnog metabolizma prvog prolaska kroz jetru i visokog sistemskog klirensa posredovanog citokromom P450 3A4 u crijevima i jetri. Stoga klinički značajne interakcije lijekova posredovane flutikazonpropionatom nisu vjerojatne.

U ispitivanju interakcija u zdravih ispitanika s intranazalno primijenjenim flutikazonpropionatom, ritonavir (izrazito jak inhibitor citokroma P450 3A4) u dozi od 100 mg dvaput dnevno povisio je koncentracije flutikazonpropionata u plazmi za nekoliko stotina puta, što je dovelo do izazito smanjenih koncentracija kortizola u serumu. Informacija o toj interakciji za inhalacijski flutikazonpropionat nema, ali očekuje se izrazito povišenje razina flutikazonpropionata u plazmi. Zabilježeni su slučajevi Cushingovog sindroma i supresije nadbubrežnih žlijezda. Tu kombinaciju treba izbjegavati osim ako je korist veća od povećanog rizika od sistemskih nuspojava glukokortikoida.

U malom ispitivanju u zdravih dobrovoljaca, malo manje jak inhibitor CYP3A, ketokonazol, povećao je izloženost flutikazonpropionatu nakon jedne inhalacije za 150%. Rezultat toga bilo je veće smanjenje kortizola u plazmi u usporedbi sa samo flutikazonpropionatom. Očekuje se da će i istodobno liječenje drugim jakim inhibitorima CYP3A, kao što je itrakonazol, i umjerenim inhibitorima CYP3A, kao što je

eritromicin, povećati sistemsku izloženost flutikazonpropionatu i rizik od sistemskih nuspojava. Preporučuje se oprez, a dugotrajno liječenje takvim lijekovima treba, ako je moguće, izbjegavati.

Očekuje se da će istodobna primjena inhibitora CYP3A, uključujući lijekove koji sadrže kobicistat, povećati rizik od sistemskih nuspojava. Kombinaciju treba izbjegavati, osim kada korist nadmašuje povećani rizik od sistemskih nuspojava kortikosteroida, a u tom slučaju bolesnike je potrebno pratiti radi eventualnih sistemskih učinaka kortikosteroida.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Ograničeni podaci u trudnica (između 300-1000 trudnoća) ukazuju da salmeterol i flutikazonpropionat ne uzrokuju malformacije ili da nemaju feto/neonatalni toksični učinak. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost nakon primjene agonista β2 adrenoreceptora i glukokortikosteroida (vidjeti dio 5.3).

Primjenu Aerivio Spiromaxa u trudnica treba razmotriti samo ako je očekivana korist za majku veća od svakog mogućeg rizika za fetus.

U liječenju trudnica treba primjenjivati najnižu učinkovitu dozu flutikazonpropionata potrebnu da se održi odgovarajuća konrtrola astme.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se salmeterol i flutikazonpropionat /metaboliti u majčino mlijeko.

Ispitivanja su pokazala da se salmeterol i flutikazonpropionat te njihovi metaboliti izlučuju u mlijeko ženki štakora tijekom laktacije.

Ne može se isključiti rizik za dojeno novorođenče/dojenče. Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja lijekom Aerivio Spiromax uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.

Plodnost

Nema podataka u ljudi. Međutim, ispitivanja na životinjama nisu pokazala da salmeterol ili flutikazonpropionat utječu na plodnost.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Aerivio Spiromax ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Budući da Aerivio Spiromax sadrži salmeterol i flutikazonpropionat, mogu se očekivati vrste i težine nuspojava povezanih sa svakom od tih djelatnih tvari. Nema pojave dodatnih nuspojava nakon istovremene primjene te dvije djelatne tvari.

Nuspojave koje su povezane sa salmeterolom/flutikazonpropionatom navedene su niže prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Učestalosti su definirane na sljedeći način: vrlo često (≥1/10), često ( 1/100 i

1/10), manje često ( 1/1000 i 1/100), rijetko ( 1/10 000 i <1/1000) i nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka). Učestalosti su izvedene iz podataka iz kliničkih ispitivanja. Pojava uz placebo nije se uzela u obzir.

Klasifikacija

Nuspojava

Učestalost

organskih sustava

 

 

Infekcije i infestacije

kandidijaza usta i grla

često

 

 

 

Klasifikacija

Nuspojava

Učestalost

organskih sustava

 

 

 

pneumonija (u bolesnika s KOPB-om)

često1,3,5

 

bronhitis

često1,3

 

kandidijaza jednjaka

rijetko

Poremećaji

Reakcije preosjetljivosti sa sljedećim

 

imunološkog sustava

manifestacijama:

 

 

kožne reakcije preosjetljivosti

manje često

 

angioedem (uglavnom edem lica ili orofaringealni

rijetko

 

edem)

 

 

respiratorni simptomi (dispneja)

manje često

 

respiratorni simptomi (bronhospazam)

rijetko

 

anafilaktičke reakcije uključujući anafilaktički šok

rijetko

Endokrini poremećaji

Cushingov sindrom, kušingoidni izgled, supresija

rijetko4

 

nadbubrežnih žlijezda, usporen rast u djece i

 

 

adolescenata, smanjena mineralna gustoća kosti

 

Poremećaji

hipokalijemija

često3

metabolizma i

 

 

prehrane

hiperglikemija

manje često4

Psihijatrijski

anksioznost

manje često

poremećaji

 

 

 

poremećaji spavanja

manje često

 

promjene ponašanja, uključujući psihomotornu

rijetko

 

hiperaktivnost i razdražljivost (pretežno u djece)

 

 

depresija, agresivnost (pretežno u djece)

nepoznato

Poremećaji živčanog

glavobolja

vrlo često1

sustava

 

 

 

tremor

manje često

Poremećaji oka

katarakta

manje često

 

glaukom

rijetko4

Srčani poremećaji

palpitacije

manje često

 

tahikardija

manje često

 

srčane aritmije (uključujući supraventrikularnu

rijetko

 

tahikardiju i ekstrasistole).

 

 

atrijska fibrilacija

manje često

 

angina pektoris

manje često

Poremećaji dišnog

nazofaringitis

vrlo često2,3

sustava, prsišta i

 

 

sredoprsja

nadraženost grla

često

 

promuklost/disfonija

često

Klasifikacija

Nuspojava

Učestalost

organskih sustava

 

 

 

sinusitis

često1,3

 

paradoksalni bronhospazam

rijetko4

Poremećaji kože i

kontuzije

često1,3

potkožnog tkiva

 

 

Poremećaji mišićno-

mišićni grčevi

često

koštanog sustava i

 

 

vezivnog tkiva

traumatski prijelom

često1,3

 

artralgija

često

 

mialgija

često

1.Često zabilježene uz placebo

2.Vrlo često zabilježene uz placebo

3.Zabilježene tijekom 3 godine u ispitivanju KOPB-a

4.Vidjeti dio 4.4

5.Vidjeti dio 5.1.

Opis odabranih nuspojava

Zabilježeni su farmakološki učinci liječenja β2-agonistima, kao što su tremor, palpitacije i glavobolja, ali oni su obično prolazni i smanjuju se s redovitom terapijom.

Nakon doziranja može nastati paradoksalni bronhospazam koji je odmah praćen pojačanim piskanjem pri disanju i nedostatkom zraka. Paradoksalni bronhospazam odgovara na brzodjelujući bronhodilatator i mora se odmah liječiti. Potrebno je odmah prekinuti primjenu Aerivio Spiromaxa, pregledati bolesnika i, po potrebi, uvesti zamjensku terapiju.

Zbog komponente flutikazonpropionata, u nekih bolesnika mogu nastati promuklost i kandidijaza (soor) usta i grla, a rijetko i jednjaka. I promuklost i incidencija kandidijaze usta i grla mogu se smanjiti tako da se nakon primjene lijeka usta isperu vodom i ta voda ispljune i/ili da se operu zubi. Simptomatska kandidijaza usta i grla može se liječiti topikalnim antimikoticima dok se istodobno može nastaviti terapija Aerivio Spiromaxom.

Pedijatrijska populacija

Aerivio Spiromax nije indiciran za primjenu u djece i adolescenata mlađih od 18 godina (vidjeti dio 4.2). Mogući sistemski učinci u tim dobnim skupinama uključuju Cushingov sindrom, kušingoidni izgled, supresiju nadbubrežnih žlijezda i usporen rast u djece i adolescenata (vidjeti dio 4.4). Djeca također mogu imati anksioznost, poremećaje spavanja i promjene u ponašanju, uključujući hiperaktivnost i razdražljivost.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Nema dostupnih podataka iz kliničkih ispitivanja o predoziranju Aerivio Spiromaxom; međutim, podaci o predoziranju objema djelatnim tvarima navedeni su niže:

Salmeterol

Znakovi i simptomi predoziranja salmeterolom su omaglica, povećanje sistoličkog krvnog tlaka, tremor, glavobolja i tahikardija. Ako se terapija Aerivio Spiromaxom mora obustaviti zbog predoziranja komponentom β agonista u ovom lijeku, potrebno je razmotriti davanje odgovarajuće zamjenske steroidne terapije. Uz to, može nastati hipokalijemija pa je stoga potrebno pratiti razine kalija u serumu. Potrebno je razmotriti nadoknadu kalija.

Flutikazonpropionat

Akutno: Akutna inhalacija doza flutikazonpropionata koje su veće od preporučenih može dovesti do privremene supresije funkcije nadbubrežnih žlijezdea To ne zahtijeva hitno djelovanje jer se funkcija nadbubrežnih žlijezda oporavi za nekoliko dana, kako je potvrđeno mjerenjima kortizola u plazmi.

Kronično predoziranje: Potrebno je pratiti adrenalnu rezervu i može biti nužno liječenje sistemskim kortikosteroidima. Nakon stabilizacije, liječenje treba nastaviti inhalacijskim kortikosteroidom u preporučenoj dozi. Vidjeti dio 4.4: „Funkcija nadbubrežnih žlijezda“.

U slučajevima i akutnog i kroničnog predoziranja flutikazonpropionatom potrebno je nastaviti terapiju Aerivio Spiromaxom u prikladnoj dozi za kontrolu simptoma.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: lijekovi za opstruktivne bolesti dišnih putova, adrenergici u kombinaciji s kortikosteroidima ili drugim lijekovima, osim antikolinergicima, ATK oznaka: R03AK06

Mehanizam djelovanja i farmakodinamički učinci

Aerivio Spiromax sadrži salmeterol i flutikazonpropionat, koji imaju drugačije načine djelovanja. Mehanizmi djelovanja te dvije djelatne tvari opisani su niže.

Salmeterol:

Salmeterol je selektivni dugodjelujući (12 sati) agonist β2 adrenoceptora s dugim postraničnim lancem kojim se veže za egzo-mjesto na receptoru.

Salmeterol izaziva dugotrajniju bronhodilataciju, koja traje najmanje 12 sati, nego preporučene doze uobičajenih kratkodjelujućih β2 agonista.

Flutikazonpropionat:

Flutikazonpropionat koji se daje inhalacijom u preporučenim dozama ima glukokortikoidno protuupalno djelovanje unutar pluća, što dovodi do smanjenja simptoma i egzacerbacija astme, uz manje nuspojava nego kad se kortikosteroidi primjenjuju sistemski.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Niže opisana ispitivanja (GOAL, TORCH i SMART) provedena su s ovom istom fiksnom kombinacijom salmeterolksinafoata i flutikazonpropionata, ali su ispitivala prethodno odobren lijek; opisana ispitivanja nisu bila provedena s Aerivio Spiromaxom.

Salmeterol/Flutikazonpropionat klinička ispitivanja astme

Ispitivanje u trajanju od dvanaest mjeseci pod nazivom Uspostavljanje optimalne kontrole astme (engl. Gaining Optimal Asthma ControL - GOAL) u 3416 odraslih i adolescentnih bolesnika s perzistentnom astmom u usporedilo je sigurnost i djelotvornost salmeterola/flutikazonpropionata naspram samo inhalacijskog kortikosteroida (flutikazonpropionata) kako bi se utvrdilo mogu li se ostvariti ciljevi liječenja astme. Svakih 12 tjedana primjenjivalo se sve veće doze u liječenju dok se nije uspostavila **potpuna kontrola ili postigla najviša doza ispitivanog lijeka. Ispitivanje GOAL pokazalo je da je kontrolu astme postiglo više bolesnika liječenih salmeterolom/flutikazonpropionatom nego bolesnika liječenih samo inhalacijskim kortikosteroidom i ta je kontrola bila uspostavljena pri nižoj dozi kortikosteroida.

*Dobro kontrolirana astma postigla se brže sa salmeterolom/flutikazonpropionatom nego samo inhalacijskim kortikosteroidom. Liječenje do postizanja prvog individualnog dobro kontroliranog tjedna u 50% ispitanika trajalo je 16 dana u skupini koja je primala salmeterol/flutikazonpropionat u usporedbi s 37 dana u skupini koja je primala inhalacijski kortikosteroid. U podskupini ispitanika s astmom koji nikad

prije nisu bili liječeni inhalacijskim kortikosteroidom, vrijeme do individualnog dobro kontroliranog tjedna iznosilo je 16 dana u skupini koja je primala liječenje salmeterolom/flutikazonpropionatom u usporedbi s 23 dana kod liječenja inhalacijskim kortikosteroidom.

Ukupni rezultati ispitivanja pokazali su sljedeće:

Postotak bolesnika koji su postigli *dobru kontrolu (DK) i **potpunu kontrolu (PK) astme tijekom 12 mjeseci

 

Salmeterol/FP

 

FP

Liječenje prije ispitivanja

DK

PK

DK

 

PK

Bez inhalacijskog kortikosteroida (samo

78%

50%

70%

 

40%

SABA – engl. Short Acting Beta Agonist)

 

 

 

 

 

Niska doza inhalacijskog kortikosteroida

75%

44%

60%

 

28%

(≤500 mikrograma BDP-a (beklometazon

 

 

 

 

 

dipropionat) ili ekvivalenta/dan)

 

 

 

 

 

Srednja doza inhalacijskog kortikosteroida

62%

29%

47%

 

16%

(>500 do 1000 mikrograma BDP-a ili

 

 

 

 

 

ekvivalenta/dan)

 

 

 

 

 

Objedinjeni rezultati sve 3 razine liječenja

71%

41%

59%

 

28%

*Dobro kontrolirana astma - manje od ili jednako 2 dana s skorom simptoma većim od 1 (skor simptoma koji iznosi 1 bio je definiran kao ‘simptomi tijekom jednog kratkog razdoblja tijekom dana’), primjena SABA-a manje od ili jednako 2 dana i u manje od ili jednako 4 navrata/tjedan, više od ili jednako 80% predviđenog jutarnjeg vršnog ekspiracijskog protoka, bez buđenja tijekom noći, bez egzacerbacija i bez nuspojava koje bi iziskivale promjenu terapije

**Potpuna kontrola astme - bez simptoma, bez primjene SABA-e, više od ili jednako 80% predviđenog jutarnjeg vršnog ekspiracijskog protoka, bez buđenja tijekom noći, bez egzacerbacija i bez nuspojava koje bi iziskivale promjenu terapije

Rezultati ovog ispitivanja pokazuju da se salmeterol/flutikazonpropionat u dozi od 50/100 mikrograma dvaput dnevno može razmatrati kao početna terapija održavanja u bolesnika s umjerenom perzistentnom astmom u kojih se brza kontrola astme smatra neophodnom (vidjeti dio 4.2).

Dvostruko slijepim, randomiziranim ispitivanjem u usporednim skupinama u 318 bolesnika s perzistentnom astmom u dobi od ≥18 godina procijenjivala se sigurnost i podnošljivost primjene dvije inhalacije dvaput dnevno (dvostruka doza) salmeterola/flutikazonpropionata tijekom dva tjedna. Ispitivanje je pokazalo da je udvostručavanje broja inhalacija za svaku pojedinu jačinu salmeterola/flutikazonpropionata tijekom najviše

14 dana rezultiralo malim povećanjem nuspojava povezanih s β-agonistom (tremor - 1 bolesnik [1%] naspram 0, palpitacije - 6 [3%] naspram 1 [<1%], mišićni grčevi - 6 [3%] naspram 1 [<1%]) i sličnom incidencijom nuspojava povezanih s inhalacijskim kortikosteroidom (npr. oralna kandidijaza- 6 [6%] naspram 16 [8%], promuklost- 2 [2%] naspram 4 [2%]) u usporedbi s jednom inhalacijom dvaput dnevno.

Malo povećanje nuspojava povezanih s β-agonistom treba uzeti u obzir ako liječnik razmatra udvostručavanje doze salmeterola/flutikazonpropionata u odraslih bolesnika kojima je potrebna dodatna kratkotrajna (do 14 dana) terapija inhalacijskim kortikosteroidom.

Klinička ispitivanja salmeterola/flutikazonpropionata u KOPB-u

TORCH je bilo ispitivanje u trajanju od 3 godine u kojem se procijenio učinak liječenja praškom inhalata salmeterola/flutikazonpropionata u dozi od 50/500 mikrograma dvaput dnevno, praškom inhalata salmeterola u dozi od 50 mikrograma dvaput dnevno, praškom inhalata flutikazonpropionata (FP) u dozi od

500 mikrograma dvaput dnevno ili placeba na smrtnost svih uzroka u bolesnika s KOPB-om. Bolesnici s KOPB-om i početnim (prije bronhodilatatora) FEV1 <60% predviđene normale bili su randomizirani u

terapijske skupine na dvostruko slijepi način. Tijekom ispitivanja, bolesnici su smjeli uzmati uobičajenu terapiju za KOPB izuzimajući druge inhalacijske kortikosteoride, dugodjelujuće bronhodilatatore i dugotrajne terapije sistemskim kortikosteroidima. Status s obzirom na preživljenje nakon 3 godine bio je utvrđen za sve bolesnike bez obzira na prestanak uzimanja ispitivanog lijeka. Primarni ishod bio je smanjenje smrtnosti svih uzroka nakon 3 godine za salmeterol/flutikazonpropionat naspram placeba.

 

Placebo

Salmeterol 50

FP 500

Salmeterol/

 

flutikazonpropionat 50/500

 

N = 1524

N = 1521

N = 1534

 

N = 1533

 

 

 

 

Smrtnost svih uzroka nakon 3 godine

 

 

 

Broj smrti (%)

(15,2%)

(13,5%)

(16,0%)

(12,6%)

 

Omjer hazarda

 

0,879

1,060

0,825

naspram placeba (CI)

N/A

(0,73; 1,06)

(0,89; 1,27)

(0,68; 1,00 )

p-vrijednost

 

0,180

0,525

0,0521

Omjer hazarda

 

 

 

 

flutikazonpropionata/

 

0,932

0,774

 

salmeterola 500/50

 

 

N/A

(0,77; 1,13)

(0,64; 0,93)

N/P

naspram komponenti

 

0,481

0,007

 

(CI)

 

 

 

 

 

 

p-vrijednost

 

 

 

 

1. P-vrijednost nije bila značajna nakon prilagodbe zbog 2 interim analize usporedbe primarne djelotvornosti iz log-rang analize stratificirane prema pušačkom statusu

Postojao je trend prema poboljšanom preživljenju ispitanika liječenih salmeterolom/flutikazonpropionatom u usporedbi s placebom tijekom 3 godine, međutim, to nije postiglo razinu statističke značajnosti od p≤0,05.

Postotak bolesnika koji su umrli unutar 3 godine od uzroka povezanih s KOPB-om iznosio je 6,0% za placebo, 6,1% za salmeterol, 6,9% za FP i 4,7% za salmeterol/flutikazonpropionat.

Srednja vrijednost broja umjerenih do teških egzacerbacija godišnje bila je značajno smanjena uz salmeterol/flutikazonpropionat (FP) u usporedbi s liječenjem salmeterolom, FP-om i placebom (srednja vrijednost stope u skupini liječenoj salmeterolom/flutikazonpropionatom bila je 0,85 u odnosu na 0,97 u skupini liječenoj salmeterolom, 0,93 u skupini liječenoj FP-om i 1,13 u skupini koja je primala placebo). To je odgovaralo smanjenju stope umjerenih do teških egzacerbacija od 25% (95% CI: 19% do 31%; p<0,001) u usporedbi s placebom, 12% u usporedbi sa salmeterolom (95% CI: 5% do 19%, p=0,002) i 9% u usporedbi s FP-om (95% CI: 1% do 16%, p=0,024). Salmeterol i FP značajno su smanjili stope egzacerbacija u usporedbi s placebom za 15% (95% CI: 7% do 22%; p<0,001) odnosno 18% (95% CI: 11% do 24%; p<0,001).

Kvalitetu života povezanu sa zdravljem, mjerenu pomoću St Georgeovog upitnika o respiratornim tegobama (engl. St. George's Respiratory Questionnaire - SGRQ), poboljšala su sva aktivna liječenja u usporedbi s placebom. Prosječno poboljšanje tijekom tri godine uzimanja salmeterola/flutikazonpropionata u usporedbi s placebom iznosilo je -3,1 jedinice (95% CI: -4,1 do -2,1; p<0,001), i u usporedbi sa salmeterolom iznosilo je -2,2 jedinice (p<0,001), a u usporedbi s FP-om iznosilo je -1,2 jedinica (p=0,017). Sniženje za 4 jedinice smatra se klinički značajnim.

Procijenjena trogodišnja vjerojatnost razvoja pneumonije koja se prijavljivala kao štetni događaj iznosila je 12,3% za placebo, 13,3% za salmeterol, 18,3% za FP i 19,6% za salmeterol/flutikazonpropionat (omjer hazarda za flutikazonpropionat/salmeterol naspram placeba: 1,64, 95% CI: 1,33 do 2,01, p<0,001). Broj smrti povezanih s pneumonijom nije bio povećan; broj smrti za vrijeme liječenja koje su bile pripisane prvenstveno pneumoniji iznosio je 7 za placebo, 9 za salmeterol, 13 za FP i 8 za salmeterol/flutikazonpropionat. Nije bilo značajne razlike u vjerojatnosti koštanog prijeloma (5,1% placebo, 5,1% salmeterol, 5,4% FP i 6,3% salmeterol/flutikazonpropionat; omjer hazarda za salmeterol/flutikazonpropionat naspram placeba: 1,22, 95% CI: 0,87 do 1,72, p=0,248).

Placebom kontrolirana klinička ispitivanja tijekom 6 i 12 mjeseci pokazala su da redovita primjena salmeterola/flutikazonpropionata u dozi od 50/500 mikrograma poboljšava funkciju pluća i smanjuje nedostatak zraka i uporabu lijekova za brzo ublažavanje simptoma.

Ispitivanja SCO40043 i SCO100250 bila su randomizirana, dvostruko slijepa ispitivanja na usporednim skupinama koja su ponovno usporedila učinak salmeterola/flutikazonpropionata u dozi od

50/250 mikrograma dvaput dnevno (doza koja nije odobrena za liječenje KOPB-a u Europskoj Uniji) sa salmeterolom u dozi od 50 mikrograma dvaput dnevno na godišnju stopu umjerenih/teških egzacerbacija u ispitanika s KOPB-om i FEV1 manjim od 50% predviđenog te egzacerbacijama u anamnezi. Umjerene/teške egzacerbacije bile su definirane kao pogoršanje simptoma koje iziskuje liječenje peroralnim kortikosteroidima i/ili antibiotcima ili hospitalizaciju.

Ta su ispitivanja imala uvodno razdoblje od 4 tjedna tijekom kojeg su svi ispitanici na otvoreni način primali salmeterol/FP 50/250 radi standardizacije farmakoterapije KOPB-a i stabilizacije bolesti prije randomizacije na maskirani ispitivani lijek tijekom 52 tjedna. Ispitanici su bili randomizirani u omjeru 1:1 u skupine koje su primale salmeterol/FP 50/250 (ukupni ITT n=776) ili salmeterol (ukupni ITT n=778). Prije uvodnog razdoblja, ispitanici su prekinuli primjenjivati prethodne lijekove za KOPB osim kratkodjelujućih bronhodilatatora. Istodobna primjena inhalacijskih dugodjelujućih β2 agonista i antikolinergičkih lijekova, kombiniranih lijekova salbutamol/ipratropij bromid, peroralnih β2 agonista i preparata teofilina nije bila dopuštena tijekom razdoblja liječenja. Peroralni kortikosteroidi i antibiotici bili su dopušteni za akutno liječenje egzacerbacija KOPB-a s posebnim smjernicama za primjenu. Ispitanici su primjenjivali salbutamol po potrebi tijekom cijelog trajanja tih ispitivanja.

Rezultati oba ispitivanja pokazali su da je liječenje salmeterolom/flutikazonpropionatom 50/250 rezultiralo značajno nižom godišnjom stopom umjerenih/teških egzacerbacija KOPB-a u usporedbi sa salmeterolom (SCO40043: 1,06 odnosno 1,53 po ispitaniku po godini, omjer stopa 0,70; 95% CI: 0,58 do 0,83, p<0,001; SCO100250: 1,10 odnosno 1,59 po ispitaniku po godini, omjer stopa 0,70; 95% CI: 0,58 do 0,83, p<0,001). Nalazi za sekundarne mjere djelotvornosti (vrijeme do prve umjerene/teške egzacerbacije, godišnja stopa egzacerbacija koja zahtijeva peroralne kortikosteroide i jutarnji (AM) FEV1 prije doziranja) davali su značajnu prednost salmeterolu/flutikazonpropionatu u dozi od 50/250 mikrograma dvaput dnevno nad salmeterolom. Profili nuspojava bili su slični uz iznimku više incidencije pneumonija i poznatih lokalnih nuspojava (kandidijaze i disfonije) u skupini liječenoj salmeterolom/flutikazonpropionatom u dozi od 50/250 mikrograma dvaput dnevno u usporedbi sa salmeterolom. Događaji povezani s pneumonijom bili su zabilježeni u 55 (7%) ispitanika u skupini liječenoj salmeterolom/flutikazonpropionatom u dozi od

50/250 mikrograma dvaput dnevno i njih 25 (3%) u skupini liječenoj salmeterolom. Povećana incidencija zabilježenih pneumonija sa salmeterolom/flutikazonpropionatom u dozi od 50/250 mikrograma dvaput dnevno čini se veličinom slične zabilježenoj incidenciji nakon liječenja salmeterolom/flutikazonpropionatom u dozi od 50/500 mikrograma dvaput dnevno u ispitivanju TORCH.

Multicentrično kliničko istraživanje salmeterola kod astme (The Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial - SMART)

SMART je bilo multicentrično, randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje na usporednim skupinama u trajanju od 28 tjedana u Sjedinjenim Američkim Državama u kojem je randomizirano 13 176 bolesnika na salmeterol (50 mikrograma dvaput dnevno) i 13 179 bolesnika na placebo uz uobičajenu terapiju astme koju su bolesnici uzimali. Bolesnici su bili uključeni ako su bili u dobi ≥12 godina, s astmom i ako su trenutno uzimali lijek protiv astme (ali ne LABA – engl. Long Acting Beta Agonist). Zabilježena je početna primjena inhalacijskog kortikosteroida pri ulasku u ispitivanje, ali nije se zahtijevala tijekom ispitivanja. Primarni ishod u ispitivanju SMART bio je kombinirani broj smrti povezanih s dišnim sustavom i životno ugrožavajući događaji povezani s dišnim sustavom.

Ključni nalazi u ispitivanju SMART: primarni ishod

Skupina bolesnika

Broj događaja primarnog ishoda/ broj

Relativni rizik

 

bolesnika

 

(95% intervali

 

salmeterol

placebo

 

pouzdanosti)

Svi bolesnici

50/13 176

36/13 179

1,40

(0,91; 2,14)

Bolesnici koji uzimaju inhalacijske

23/6127

19/6138

1,21

(0,66; 2,23)

steroide

 

 

 

 

Bolesnici koji ne uzimaju

27/7049

17/7041

1,60

(0,87; 2,93)

inhalacijske steroide

 

 

 

 

Afroamerički bolesnici

20/2366

5/2319

4,10

(1,54; 10,90)

(Rizik koji je podebljano otisnut statistički je značajan na razini od 95%.)

Ključni nalazi u ispitivanju SMART prema primjeni inhalacijskog steroida na početku: sekundarni ishodi

 

 

Broj događaja sekundarnog ishoda/ broj

Relativni rizik

 

 

bolesnika

 

(95% intervali

 

 

salmeterol

placebo

 

pouzdanosti)

 

 

 

 

 

 

 

Smrti povezane s dišnim sustavom

 

 

Bolesnici koji uzimaju inhalacijske

 

10/6127

5/6138

2,01

(0,69; 5,86)

steroide

 

 

 

 

 

Bolesnici koji ne uzimaju

 

14/7049

6/7041

2,28

(0,88; 5,94)

inhalacijske steroide

 

 

 

 

 

Kombinirano smrt ili životno ugrožavajući događaj povezani s astmom

 

Bolesnici koji uzimaju inhalacijske

 

16/6127

13/6138

1,24

(0,60; 2,58)

steroide

 

 

 

 

 

Bolesnici koji ne uzimaju

 

21/7049

9/7041

2,39

(1,10; 5,22)

inhalacijske steroide

 

 

 

 

 

 

 

Smrt povezana s astmom

 

 

Bolesnici koji uzimaju inhalacijske

 

4/6127

3/6138

1,35

(0,30; 6,04)

steroide

 

 

 

 

 

Bolesnici koji ne uzimaju

 

9/7049

0/7041

*

 

inhalacijske steroide

 

 

 

 

 

(*=nije se moglo izračunati jer u skupini koja je primala placebo nije bilo događaja. Rizik koji je podebljano otisnut statistički je značajan na razini od 95%. Sekundarni ishodi u gornjoj tablici postigli su statističku značajnost u cijeloj populaciji.) Sekundarni ishodi kombinirane smrti svih uzroka ili životno ugrožavajućeg događaja, smrt svih uzroka, ili hospitalizacija svih uzroka nisu postigli statističku značajnost u cijeloj populaciji.

Brzina vršnog inspiracijskog protoka kroz inhalator Spiromax

Randomizirano, otvoreno ukriženo (engl. cross-over) ispitivanje bilo je provedeno u djece i adolescenata s astmom (u dobi od 4 do 17 godina), odraslih s astmom (u dobi od 18 do 45 godina), odraslih s kroničnom opstruktivnom plućnom bolešću (KOPB) (starijih od 55 godina) i zdravih dobrovoljaca (u dobi od 18 do 45 godina) radi procjene brzine vršnog inspiratornog protoka (PIFR) i drugih povezanih inhalacijskih

parametara nakon inhalacije iz inhalatora Spiromax (koji je sadržavao placebo) u usporedbi s inhalacijom iz multidoznog inhalatora sa suhim praškom već dostupnog na tržištu (koji je sadržavao placebo). U ovim je skupinama ispitanika bio procijenjen učinak optimalne poduke (tj. snažni udah prilikom inhalacije) na brzinu i volumen udaha kod tehnike udisanja suhog praška iz inhalatora, zajedno s procjenom mogućih razlika u inhalacijskim rezultatima s obzirom na uporabljeni inhalator.

Podaci iz tog ispitivanja pokazali su da su, bez obzira na dob i težinu osnovne bolesti, djeca, adolescenti i odrasli s astmom, kao i bolesnici s KOPB-om, bili u stanju postići brzine inspiratornog protoka kroz inhalator Spiromax koje su bile slične onima postignutima kroz tržišno dostupan multidozni inhalator sa suhim praškom. Srednja vrijednost postignutog PIFR-a u bolesnika s astmom ili KOPB-om koji su bili optimalno podučeni (tj. snažni udah) iznosila je više od 60 l/min, što je brzina protoka pri kojoj se zna da oba ispitivana inhalatora ispostavljaju usporedive količine lijeka u pluća.

Svi su ispitanici s astmom ili KOPB-om postigli vrijednosti PIFR-a iznad 60 L/min nakon optimalne poduke.

Važno je snažno udahnuti kako bi se osiguralo optimalno doziranje.

Minimalna brzina protoka potrebna za optimalnu dostavu lijekova u pluća kroz multidozni inhalator Spiromax sa suhim praškom iznosi više od 60L/min.

Kako bi se osiguralo da bolesnici postignu PIFR potreban da se dostavi potrebna doza, bolesnike treba podučiti uporabi inhalatora Spiromax uključujući uputu o potrebi snažnog udaha (vidjeti dio 4.2).

Pedijatrijska populacija

Aerivio Spiromax se ne preporučuje za primjenu u djece i adolescenata mlađih od 18 godina. Sigurnost i djelotvornost Aerivio Spiromaxa u ove mlade populacije nisu ustanovljene. Niže prikazani podaci odnose se na nižu dozu fiksne kombinacije koja sadrži ove dvije djelatne tvari, dok Aerivio Spiromax nije dostupan u toj dozi i jačini. Opisana ispitivanja bila su provedena s prethodno odobrenim lijekom koji je dostupan u tri različite doze; ta ispitivanja nisu bila provedena s Aerivio Spiromaxom.

U ispitivanju u 158 djece u dobi od 6 do 16 godina sa simptomatskom astmom, kombinacija salmeterola/ flutikazonpropionata jednako je učinkovita s obzirom na kontrolu simptoma i plućnu funkciju kao i udvostručenje doze flutikazonpropionata. Ovo ispitivanje nije bilo osmišljeno da ispita učinak na egzacerbacije.

U 12-tjednom ispitivanju u djece u dobi od 4 do 11 godina [n=257] liječene salmeterolom/flutikazonpropionatom 50/100 ili salmeterolom 50 mikrograma + flutikazonpropionatom 100 mikrograma dvaput dnevno, u obje je terapijske skupine nastupilo povećanje vršnog ekspiratornog protoka za 14%, kao i poboljšanje skora simptoma te primjene salbutamola za brzo ublažavanje simptoma.

Nije bilo razlike između te dvije terapijske skupine. Nije bilo razlike u parametrima sigurnosti primjene između te dvije terapijske skupine.

U 12-tjednom ispitivanju u djece u dobi od 4 do 11 godina [n=203] randomizirane u usporedne skupine koja su imala perzistentnu astmu i simptome uz terapiju inhalacijskim kortikosteroidima, primarni je cilj bila sigurost primjene. Djeca su primala salmeterol/flutikazonpropionat (50/100 mikrograma) ili samo flutikazonpropionat (100 mikrograma) dvaput na dan. Dvoje djece koje je primalo salmeterol/ flutikazonpropionat i 5 djece koja su primala flutikazonpropionat povuklo se iz ispitivanja zbog pogoršanja astme. Nakon 12 tjedana, nijedno dijete ni u jednoj skupini nije imalo abnormalno nisko izlučivanje kortizola u 24-satnoj mokraći. Nije bilo drugih razlika u sigurnosnom profilu između terapijskih skupina.

5.2Farmakokinetička svojstva

U farmakokinetičke svrhe, svaka će se komponenta razmatrati zasebno.

Salmeterol

Salmeterol djeluje lokalno u plućima pa stoga razine u plazmi nisu pokazatelj terapijskih učinaka. Osim toga, dostupni su samo ograničeni podaci o farmakokinetici salmeterola zato što je tehnički teško procijenjivati lijek u plazmi zbog niskih koncentracija u plazmi pri terapijskim dozama (približno 200 pikograma/ml ili manje) koje se postižu nakon doziranja udisanjem.

Flutikazonpropionat

Apsolutna bioraspoloživost jedne doze udahnutog flutikazonpropionata u zdravih ispitanika varira između približno 5% i 11% nominalne doze ovisno o tome kakav se inhalator uporabio. U bolesnika s astmom ili KOPB-om opažen je niži stupanj sistemske izloženosti udahnutom flutikazonpropionatu.

Apsorpcija

Sistemska apsorpcija odvija se uglavnom kroz pluća i isprva je brza, a zatim produljena. Preostala udahnuta doza flutikazonpropionata može biti progutana, no minimalno pridonosi sistemskoj izloženosti zbog male topljivosti u vodi i presistemskog metabolizma, što rezultira peroralnom raspoloživošću manjom od 1%.

Sistemska izloženost linearno se povećava s povećanjem udahnute doze.

Distribucija

Raspoloživost flutikazonpropionata obilježena je visokim klirensom plazme (1150 ml/min), velikim volumenom distribucije u stanju dinamičke ravnoteže (približno 300 l) i terminalnim poluvijekom od približno 8 sati. Vezanje za proteine plazme iznosi 91%.

Biotransformacija

Flutikazonpropionat vrlo se brzo uklanja iz sistemske cirkulacije. Glavni put je metabolizam do nedjelatnog metabolita karboksilne kiseline, putem enzima CYP3A4 citokroma P450. Drugi neutvrđeni metaboliti također se pronalaze u stolici.

Eliminacija

Bubrežni klirens flutikazonpropionata je zanemariv. Manje od 5% doze izluči se mokraćom, uglavnom u obliku metabolita. Glavni dio doze izluči se stolicom u obliku metabolita i nepromijenjenog lijeka.

Pedijatrijska populacija

Aerivio Spiromax se ne preporučuje za primjenu u djece i adolescenata mlađih od 18 godina. Sigurnost i djelotvornost Aerivio Spiromaxa u ove mlade populacije nisu ustanovljene. Niže prikazani podaci odnose se na nižu dozu fiksne kombinacije koja sadrži ove dvije djelatne tvari, dok Aerivio Spiromax nije dostupan u toj dozi i jačini.

U analizi populacijske farmakokinetike iz 9 kontroliranih kliničkih ispitivanja u 350 bolesnika s astmom u dobi od 4 do 77 godina (174 bolesnika u dobi od 4 do 11 godina) bila je opažena veća sistemska izloženost flutikazonpropionatu nakon liječenja praškom inhalata salmeterola/flutikazonpropionata 50/100 u usporedbi s praškom inhalata flutikazonpropionata.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Jedini razlog za zabrinutost oko sigurnosti primjene u ljudi proizašao iz ispitivanja zasebno primjenjivanih salmeterola i flutikazonpropionata na životinjama bili su učinci povezani s pretjeranim farmakološkim djelovanjima.

Reproduktivna ispitivanja na životinjama pokazala su da glukokortikosteroidi izazivaju malformacije

(rascjep nepca, malformacije kostura). Međutim, čini se da ti rezultati pokusa na životinjama nisu važni za ljude kojima se daju preporučene doze. Ispitivanja salmeterola na životinjama pokazala su embriofetalnu toksičnost samo pri visokim razinama izloženosti. Nakon istovremene primjene, povećana incidencija transpozicije umbilikalne arterije i nepotpune osifikacije okcipitalne kosti pronađena je u štakora pri dozama povezanima s poznatim abnormalnostima koje izazivaju glukokortikoidi.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Laktoza hidrat.

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

2 godine.

Nakon otvaranja folije: 3 mjeseca.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne čuvati na temperaturi iznad 25°C.

Poklopac nastavka za usta držati zatvorenim nakon uklanjanja omota od folije.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Inhalator je bijeli, s poluprozirnim žutim poklopcem nastavka za usta. Dijelovi inhalatora koji dolaze u dodir s lijekom/sluznicama izrađeni su od akrilonitril butadien stirena (ABS), polietilena (PE) i polipropilena (PP).

Jedan inhalator sadrži 60 doza i omotan je folijom.

Veličine pakiranja od 1 ili 3 inhalatora.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Nema posebnih zahtjeva.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Teva B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Nizozemska

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/16/1122/001

EU/1/16/1122/002

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja:

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept