Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Afinitor (everolimus) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L01XE10

Updated on site: 05-Oct-2017

Naziv lijekaAfinitor
ATK šifraL01XE10
Tvareverolimus
ProizvođačNovartis Europharm Limited

1.NAZIV LIJEKA

Afinitor 2,5 mg tablete

Afinitor 5 mg tablete

Afinitor 10 mg tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Afinitor 2,5 mg tablete

Jedna tableta sadrži 2,5 mg everolimusa.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom:

Jedna tableta sadrži 74 mg laktoze.

Afinitor 5 mg tablete

Jedna tableta sadrži 5 mg everolimusa.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom:

Jedna tableta sadrži 149 mg laktoze.

Afinitor 10 mg tablete

Jedna tableta sadrži 10 mg everolimusa.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom:

Jedna tableta sadrži 297 mg laktoze.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Tableta.

Afinitor 2,5 mg tablete

Bijele do žućkaste, izduljene tablete ukošenoga ruba bez ureza, s utisnutom oznakom „LCL” na jednoj te oznakom „NVR” na drugoj strani.

Afinitor 5 mg tablete

Bijele do žućkaste, izduljene tablete ukošenoga ruba bez ureza, s utisnutom oznakom „5” na jednoj te oznakom „NVR” na drugoj strani.

Afinitor 10 mg tablete

Bijele do žućkaste, izduljene tablete ukošenoga ruba bez ureza, s utisnutom oznakom „UHE” na jednoj te oznakom „NVR” na drugoj strani.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Uznapredovali rak dojke pozitivan na hormonske receptore

Afinitor je indiciran u kombinaciji s eksemestanom za liječenje uznapredovalog raka dojke pozitivnog na hormonske receptore, a negativnog na HER2/neu, u žena u postmenopauzi bez simptomatske visceralne bolesti nakon recidiva ili progresije bolesti do kojih je došlo nakon uzimanja nesteroidnog inhibitora aromataze.

Neuroendokrini tumori s primarnim sijelom u gušterači

Afinitor je indiciran za liječenje neresektabilnih ili metastatskih, dobro ili umjereno diferenciranih neuroendokrinih tumora s primarnim sijelom u gušterači, u odraslih bolesnika s progresivnom bolešću.

Neuroendokrini tumori s primarnim sijelom u probavnom sustavu ili plućima

Afinitor je indiciran za liječenje neresektabilnih ili metastatskih, dobro diferenciranih (gradus 1 ili gradus 2) nefunkcionalnih neuroendokrinih tumora s primarnim sijelom u probavnom sustavu ili plućima, u odraslih bolesnika s progresivnom bolešću (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Karcinom bubrežnih stanica

Afinitor je indiciran za liječenje bolesnika s uznapredovalim karcinomom bubrežnih stanica u kojih je bolest napredovala tijekom ili nakon liječenja lijekovima koji ciljano djeluju protiv čimbenika rasta vaskularnog endotela (VEGF-ciljana terapija).

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje Afinitorom mora započeti i nadgledati liječnik s iskustvom u primjeni antineoplastičnih lijekova.

Doziranje

Afinitor je dostupan u obliku tableta od 2,5 mg, 5 mg i 10 mg za različite režime doziranja.

Preporučena doza je 10 mg everolimusa jednom dnevno. Liječenje treba nastaviti sve dok postoji klinička dobit ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.

U slučaju propuštene doze, bolesnik ne smije uzeti dodatnu dozu, već uzeti uobičajeno propisanu sljedeću dozu.

Prilagodba doze zbog nuspojava

Zbrinjavanje suspektnih teških i/ili nepodnošljivih nuspojava moglo bi zahtijevati smanjenje doze i/ili privremeni prekid liječenja Afinitorom. Za nuspojave stupnja 1, prilagođavanje doze obično nije potrebno. Ako je potrebno smanjenje doze, preporučuje se doza od 5 mg dnevno pri čemu doza ne smije biti manja od 5 mg dnevno.

Tablica 1 sadrži sažetak preporuka za prilagođavanje doze kod specifičnih nuspojava (vidjeti također dio 4.4).

Tablica 1 Preporuke za prilagođavanje doze Afinitora

Nuspojava

Težina1

Prilagođavanje doze Afinitora

Neinfektivni

Stupanj 2

Razmotriti prekid liječenja dok se simptomi ne poboljšaju

pneumonitis

 

do stupnja 1.

 

 

Ponovno započeti liječenje u dozi od 5 mg dnevno.

 

 

Prekinuti liječenje ako nema oporavka unutar 4 tjedna.

 

Stupanj 3

Privremeno prekinuti liječenje dok simptomi ne dođu do

 

 

stupnja 1.

 

 

Razmotriti ponovno uvođenje liječenja u dozi od 5 mg

 

 

dnevno. Ako se vrati toksičnost stupnja 3, razmotriti prekid

 

 

liječenja.

 

Stupanj 4

Prekinuti liječenje.

Stomatitis

Stupanj 2

Privremeni prekid primjene do oporavka do stupnja 1.

 

 

Ponovno započeti liječenje u istoj dozi.

 

 

Ako se vrati stomatitis stupnja 2, prekinuti primjenu do

 

 

oporavka do stupnja 1. Ponovno započeti liječenje u dozi

 

 

od 5 mg dnevno.

 

Stupanj 3

Privremeni prekid primjene do oporavka do stupnja 1.

 

 

Ponovno započeti liječenje u dozi od 5 mg dnevno.

 

Stupanj 4

Prekinuti liječenje.

Druge

Stupanj 2

Ako je toksičnost podnošljiva, nije potrebno prilagođavanje

nehematološke

 

doze.

toksičnosti

 

Ako toksičnost postane nepodnošljiva, privremeno prekinuti

(isključujući

 

primjenu do oporavka do stupnja 1. Ponovno započeti

metaboličke

 

liječenje u istoj dozi.

događaje)

 

Ako se vrati toksičnost stupnja 2, prekinuti liječenje do

 

 

oporavka do stupnja 1. Ponovno započeti liječenje u dozi

 

 

od 5 mg dnevno.

 

Stupanj 3

Privremeno prekinuti primjenu do oporavka na stupanj 1.

 

 

Razmotriti ponovno uvođenje liječenja u dozi od 5 mg

 

 

dnevno. Ako se vrati toksičnost stupnja 3, razmotriti prekid

 

 

liječenja.

 

Stupanj 4

Prekinuti liječenje.

Metabolički

Stupanj 2

Nije potrebno prilagođavanje doze.

događaji

 

 

(npr.

 

 

hiperglikemija,

 

 

dislipidemija)

 

 

 

Stupanj 3

Privremeni prekid primjene.

 

 

Ponovno započeti liječenje u dozi od 5 mg dnevno.

 

Stupanj 4

Prekinuti liječenje.

Trombocitopenija

Stupanj 2

Privremeni prekid primjene do oporavka do stupnja 1

 

(<75, ≥50x109/l)

(≥75x109/l). Ponovno započeti liječenje u istoj dozi.

 

Stupanj 3 i 4

Privremeni prekid primjene do oporavka do stupnja 1

 

(<50x109/l)

(≥75x109/l). Ponovno započeti liječenje u dozi od 5 mg

 

 

dnevno.

Neutropenija

Stupanj 2

Nije potrebno prilagođavanje doze.

 

 

(≥1x109/l)

 

 

 

Stupanj 3

Privremeni prekid primjene do oporavka do stupnja 2

 

 

(<1, ≥0,5x109/l)

(≥1x109/l). Ponovno započeti liječenje u istoj dozi.

 

 

Stupanj 4

Privremeni prekid primjene do oporavka do stupnja 2

 

 

(<0,5x109/l)

(≥1x109/l). Ponovno započeti liječenje u dozi od 5 mg

 

 

 

dnevno.

Febrilna

Stupanj 3

Privremeni prekid primjenu do oporavka do stupnja 2

neutropenija

 

(≥1,25x109/l) i povlačenja vrućice.

 

 

 

Ponovno započeti liječenje u dozi od 5 mg dnevno.

 

 

Stupanj 4

Prekinuti liječenje.

Stupnjevi se temelje na Zajedničkoj terminologiji za nuspojave (CTCAE) v3.0 Nacionalnog

 

instituta za rak (NCI)

Posebne populacije

Stariji bolesnici (≥65 godina)

Nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Blago oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh A) – preporučena doza je 7,5 mg dnevno.

Umjereno oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh B) – preporučena doza je 5 mg dnevno.

Teško oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh C) – Afinitor se preporučuje samo ako željena dobit

od liječenja premašuje potencijalni rizik. U tom slučaju, doza ne smije biti veća od 2,5 mg dnevno.

Dozu se mora prilagoditi ako se bolesnikov jetreni status (prema Child-Pugh klasifikaciji) promijeni tijekom liječenja (također vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost Afinitora u djece u dobi od 0 do 18 godina nisu još ustanovljene. Nema podataka o primjeni u djece.

Način primjene

Afinitor je potrebno uzimati peroralno, jednom dnevno, svaki dan u isto vrijeme, dosljedno ili uz obrok ili bez obroka (vidjeti dio 5.2). Afinitor tablete moraju se progutati cijele sa čašom vode.

Tablete se ne smiju žvakati niti drobiti.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar, druge derivate rapamicina ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Neinfektivni pneumonitis

Neinfektivni pneumonitis je učinak specifičan za cijelu skupinu derivata rapamicina, uključujući everolimus. Neinfektivni pneumonitis (uključujući intersticijsku bolest pluća) učestalo se prijavljuje u bolesnika koji uzimaju Afinitor (vidjeti dio 4.8). Neki su slučajevi bili teški i rijetko doveli do smrtnog ishoda. Dijagnozu neinfektivnog pneumonitisa mora se uzeti u obzir u bolesnika s nespecifičnim respiratornim znakovima i simptomima kao što su hipoksija, pleuralni izljev, kašalj ili dispneja, te u kojih su odgovarajućim pretragama isključeni infekcija, novotvorine i drugi nemedicinski uzroci. Pri diferencijalnoj dijagnozi neinfektivnog pneumonitisa potrebno je isključiti oportunističke infekcije kao što je pneumonija koju uzrokuje Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP,

PCP) (vidjeti niže „Infekcije“). Bolesnike se mora savjetovati da odmah prijave nove respiratorne simptome ili pogoršanje postojećih simptoma.

Bolesnici u kojih se razviju radiološke promjene koje govore u prilog neinfektivnog pneumonitisa, a koji imaju malo simptoma, ili uopće nemaju simptoma, mogu nastaviti liječenje Afinitorom bez prilagodbe doze. Ako su simptomi umjereni (stupanj 2) ili teški (stupanj 3) možda će biti indicirana primjena kortikosteroida dok se klinički simptomi ne povuku.

U bolesnika koji zahtijevaju primjenu kortikosteroida za liječenje neinfektivnog pneumonitisa može se razmotriti profilaksa pneumonije koju uzrokuje Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP).

Infekcije

Everolimus ima imunosupresivna svojstva i može povećati sklonost bolesnika prema bakterijskim, gljivičnim, virusnim ili protozoalnim infekcijama, uključujući infekcije uzrokovane oportunističkim uzročnicima (vidjeti dio 4.8). Lokalizirane i sistemske infekcije, uključujući upalu pluća, druge bakterijske infekcije, invazivne gljivične infekcije, kao što je aspergiloza, kandidijaza ili pneumonija koju uzrokuje Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) i virusne infekcije uključujući reaktivaciju hepatitis B virusa, opisane su u bolesnika koji su uzimali Afinitor. Neke od ovih infekcija su bile teške (npr. dovele su do sepse, zatajenja disanja ili jetre) i ponekad smrtonosne.

Liječnici i bolesnici moraju biti svjesni povećanog rizika za nastanak infekcije tijekom primjene Afinitora. Već postojeće infekcije potrebno je pravilno liječiti i potpuno izliječiti prije početka liječenja Afinitorom. Za vrijeme uzimanja Afinitora, potrebno je biti na oprezu zbog mogućnosti pojave simptoma i znakova infekcije; u slučaju potvrde dijagnoze infekcije, odmah je potrebno započeti odgovarajuće liječenje i razmotriti privremeni ili trajni prekid primjene Afinitora.

Ako je postavljena dijagnoza invazivne sistemske gljivične infekcije, liječenje Afinitorom potrebno je odmah i trajno prekinuti i u bolesnika provesti odgovarajuće antifungalno liječenje.

U bolesnika koji su primali everolimus prijavljeni su slučajevi pneumonije koju uzrokuje Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), ponekad sa smrtnim ishodom. PJP/PCP se može povezati s istodobnom primjenom kortikosteroida ili drugih imunosupresiva. Kada je potrebna istodobna primjena kortikosteroida ili drugih imunosupresiva, potrebno je razmotriti profilaksu za PJP/PCP.

Reakcije preosjetljivosti

Reakcije preosjetljivosti koje se očituju simptomima koji uključuju, ali nisu ograničeni na anafilaksiju, dispneju, crvenilo, bol u prsima ili angioedem (tj. oticanje dišnih puteva ili jezika, s ili bez poremećaja disanja) zabilježene su pri primjeni everolimusa (vidjeti dio 4.3).

Istodobna primjena inhibitora angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE)

Bolesnici koji istodobno uzimaju terapiju ACE inhibitorima (npr. ramipril) mogu imati povećan rizik od angioedema (npr. oticanje dišnih puteva ili jezika, sa ili bez respiratornog oštećenja) (vidjeti

dio 4.5).

Ulceracije u usnoj šupljini

Ulkusi usne šupljine, stomatitis i upala sluznice usne šupljine zabilježeni su u bolesnika liječenih

Afinitorom (vidjeti dio 4.8). U takvim se slučajevima preporučuje topikalno liječenje, ali moraju se izbjegavati vodice za ispiranje usta koje sadrže alkohol, perokside, jod i derivate majčine dušice jer one mogu dovesti do pogoršanja stanja. Ne smiju se koristiti antimikotici ako nije dijagnosticirana gljivična infekcija (vidjeti dio 4.5).

Slučajevi zatajenja bubrega

Slučajevi zatajenja bubrega (uključujući akutno zatajenje bubrega), neki sa smrtnim ishodom, bili su prijavljeni u bolesnika liječenih Afinitorom (vidjeti dio 4.8). Potrebno je pratiti funkciju bubrega osobito u bolesnika koji imaju dodatne rizične čimbenike koji bi mogli dodatno oštetiti funkciju bubrega.

Laboratorijski testovi i praćenje

Funkcija bubrega

Prijavljen je porast kreatinina u serumu, obično umjeren te proteinurija (vidjeti dio 4.8). Preporučuje se praćenje funkcije bubrega, uključujući mjerenje dušika iz ureje u krvi (BUN – engl. blood urea nitrogen), proteina u mokraći ili kreatinina u serumu, prije početka liječenja Afinitorom i periodično nakon toga.

Glukoza u krvi

Prijavljena je hiperglikemija (vidjeti dio 4.8). Praćenje glukoze u serumu natašte preporučuje se prije početka terapije Afinitorom i periodično nakon toga. Preporučuje se češće praćenje kada se Afinitor istodobno primjenjuje s drugim lijekovima koji mogu inducirati hiperglikemiju. Kada je moguće, treba postići optimalnu kontrolu glukoze u krvi prije nego bolesnik počne uzimati Afinitor.

Lipidi u krvi

Prijavljena je dislipidemija (uključujući hiperkolesterolemiju i hipertrigliceridemiju). Također se preporučuje praćenje kolesterola i triglicerida u krvi prije početka terapije Afinitorom i periodično nakon toga, kao i liječenje odgovarajućom terapijom.

Hematološki parametri

Prijavljeno je sniženje vrijednosti hemoglobina, broja limfocita, neutrofila i trombocita (vidjeti dio 4.8). Preporučuje se kontrola kompletne krvne slike prije početka liječenja Afinitorom i periodično nakon toga.

Funkcionalni karcinoidni tumori

U randomiziranom, dvostruko slijepom, multicentričnom ispitivanju u bolesnika s funkcionalnim karcinoidnim tumorima, Afinitor primijenjen zajedno s depo preparatom oktreotida bio je uspoređen s primjenom placeba i depo preparata oktreotida. U ispitivanju nije postignuta mjera primarnog ishoda za djelotvornost (preživljenje bez progresije bolesti [eng. progression-free-survival - PFS]), a interim analiza ukupnog preživljenja brojčano je govorila u prilog skupine koja je primala placebo i depo preparat oktreotida. Stoga, sigurnost primjene i djelotvornost Afinitora u bolesnika s funkcionalnim karcinoidnim tumorima nije utvrđena.

Prognostički čimbenici kod neuroendokrinih tumora s primarnim sijelom u probavnom sustavu ili plućima

U bolesnika s nefunkcionalnim neuroendokrinim tumorima probavnog sustava ili pluća i dobrim početnim prognostičkim čimbenicima, npr. ileumom kao primarnim sijelom tumora i normalnim vrijednostima kromogranina A ili bez zahvaćenosti kostiju, potrebno je individualno procijeniti koristi i rizike prije početka liječenja Afinitorom. Ograničeni dokaz PFS koristi je prijavljen u podskupini bolesnika s ileumom kao primarnim sijelom tumora (vidjeti dio 5.1)

Interakcije

Mora se izbjegavati istodobna primjena s inhibitorima i induktorima CYP3A4 i/ili pumpe za izbacivanje mnogih lijekova P-glikoproteinom (PgP). Ako se ne može izbjeći istodobna primjena umjerenog inhibitora ili induktora CYP3A4 i/ili PgP, potrebno je razmotriti prilagodbu doze Afinitora prema predviđenom AUC-u (vidjeti dio 4.5).

Istodobno liječenje s potentnim inhibitorima CYP3A4 dovodi do dramatičnog povišenja koncentracije everolimusa u plazmi (vidjeti dio 4.5). Za sada nema dovoljno podataka iz kojih bi se moglo preporučiti doziranje u ovoj situaciji. Dakle, istodobno liječenje Afinitorom i potentnim inhibitorima se ne preporučuje.

Potreban je oprez pri uzimanju Afinitora u kombinaciji s oralno primijenjenim CYP3A4 supstratima s uskom terapijskom širinom zbog mogućih interakcija među lijekovima. Ako se Afinitor uzima s peroralno primijenjenim CYP3A4 supstratima s uskom terapijskom širinom (npr. pimozid, terfenadin, astemizol, cisaprid, kinidin ili derivati ergot alkaloida), bolesnike je potrebno pratiti kako bi se uočile nuspojave opisane u informacijama o lijeku peroralno primijenjenih supstrata CYP3A4 (vidjeti

dio 4.5).

Oštećenje funkcije jetre

Izloženost everolimusu bila je povećana u bolesnika s blagim (Child-Pugh A), umjerenim (Child-Pugh B) i teškim (Child-Pugh C) oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).

Primjena Afinitora se preporučuje u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh C), samo ako je moguća dobit veća od rizika (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Trenutačno nema dostupnih podataka o kliničkoj sigurnosti ili djelotvornosti na temelju kojih bi se mogle donijeti preporuke o prilagođavanju doze za zbrinjavanje nuspojava u bolesnika s oštećenjem jetre.

Cijepljenja

Tijekom liječenja Afinitorom mora se izbjegavati primjena živih cjepiva (vidjeti dio 4.5).

Laktoza

Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.

Komplikacije pri cijeljenju rane

Odgođeno cijeljenje rane je učinak povezan sa skupinom derivata rapamicina, uključujući everolimus. Potreban je oprez pri primjeni Afinitora neposredno prije i poslije kirurškog zahvata.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Everolimus je supstrat za CYP3A4, te također supstrat i umjereni inhibitor PgP. Prema tome, apsorpcija i posljedična eliminacija everolimusa mogu biti pod utjecajem lijekova koji utječu na

CYP3A4 i/ili PgP. In vitro, everolimus je kompetitivni inhibitor CYP3A4 i miješani inhibitor CYP2D6.

Poznate i teoretske interakcije s izabranim inhibitorima i induktorima CYP3A4 i PgP-a navedene su niže u Tablici 2.

CYP3A4 i PgP inhibitori povisuju koncentraciju everolimusa

Tvari koje inhibiraju CYP3A4 ili PgP mogu povisiti koncentraciju everolimusa u krvi smanjenjem metabolizma everolimusa ili njegovog izbacivanja iz stanica crijeva.

CYP3A4 i PgP induktori snižavaju koncentraciju everolimusa

Tvari koje induciraju CYP3A4 ili PgP mogu sniziti koncentraciju everolimusa u krvi povećanjem metabolizma everolimusa ili njegovog izbacivanja iz stanica crijeva.

Tablica 2 Učinci drugih djelatnih tvari na everolimus

Djelatna tvar po

Interakcija – promjena u

Preporuke za istodobnu primjenu

interakciji

AUC/Cmax everolimusa

 

 

Omjer geometrijskih sredina

 

 

(zapaženi raspon)

 

 

 

Potentni inhibitori CYP3A4/PgP

 

Ketokonazol

AUC ↑15,3-puta

Istodobna primjena Afinitora i

 

(raspon 11,2-22,5)

potentnih inhibitora se ne

 

Cmax ↑4,1-puta

preporučuje.

 

(raspon 2,6-7,0)

 

Itrakonazol,

Nije ispitano. Očekuje se veliko

 

posakonazol, vorikonazol

povećanje koncentracije

 

Telitromicin,

everolimusa.

 

klaritromicin

 

 

Nefazodon

 

 

Ritonavir, atazanavir,

 

 

sakvinavir, darunavir,

 

 

indinavir, nelfinavir

 

 

 

 

Umjereni inhibitori CYP3A4/PgP

 

Eritromicin

AUC ↑4,4-puta

Potreban je oprez ako se ne može

 

(raspon 2,0-12,6)

izbjeći istodobna primjena s

 

Cmax ↑2,0-puta

umjerenim inhibitorima CYP3A4 ili

 

(raspon 0,9-3,5)

PgP. Ako je u bolesnika potrebno

Imatinib

AUC 3,7-puta

istodobno primijeniti umjereni

 

Cmax 2,2-puta

inhibitor CYP3A4 ili PgP, može se

Verapamil

AUC ↑3,5-puta

razmotriti sniženje doze na 5 mg

 

(raspon 2,2-6,3)

dnevno ili 2,5 mg dnevno. Međutim,

 

Cmax ↑2,3-puta

ne postoje klinički podaci uz tu

 

(raspon 1,3-3,8)

prilagodbu doze. Zbog varijabilnosti

Oralni ciklosporin

AUC ↑2,7-puta

između ispitanika preporučene

 

(raspon 1,5-4,7)

prilagodbe doze možda nisu

 

Cmax ↑1,8-puta

optimalne u svih pojedinaca, stoga

 

(raspon 1,3-2,6)

se preporučuje pažljivo praćenje

Flukonazol

Nije ispitano. Očekuje se

nuspojava. Ako se prekine primjena

Diltiazem

povećana izloženost.

umjerenog inhibitora, potrebno je

Dronedaron

Nije ispitano. Očekuje se

uzeti u obzir period ispiranja

organizma od najmanje 2 do 3 dana

 

povećana izloženost.

 

 

Amprenavir,

Nije ispitano. Očekuje se

(prosječno vrijeme eliminacije za

najčešće korištene umjerene

fosamprenavir

povećana izloženost.

inhibitore) prije povratka doze

 

 

 

 

Afinitora na dozu primjenjivanu

 

 

prije početka istodobne primjene.

Sok od grejpa ili druga

Nije ispitano. Očekuje se

Kombinaciju je potrebno

hrana koja utječe na

povećana izloženost (učinak

izbjegavati.

CYP3A4/PgP

znatno varira).

 

 

 

 

Potentni i umjereni induktori CYP3A4

Rifampicin

AUC ↓63%

Potrebno je izbjegavati istodobnu

 

(raspon 0-80%)

primjenu potentnih induktora

 

Cmax ↓58%

CYP3A4. Ako je u bolesnika

 

(raspon 10-70%)

potrebna istodobna primjena

Deksametazon

Nije ispitivano. Očekuje se

potentnog CYP3A4 induktora, mora

 

smanjena izloženost.

se razmotriti povećanje doze

Karbamazepin,

Nije ispitivano. Očekuje se

Afinitora s 10 mg dnevno do najviše

fenobarbital, fenitoin

smanjena izloženost.

20 mg dnevno s povišenjima od po

Efavirenz, nevirapin

Nije ispitivano. Očekuje se

5 mg ili manje primijenjenima na 4.

 

smanjena izloženost.

i 8. dan nakon početka primjene

 

 

induktora. Predviđa se da će ta doza

 

 

Afinitora prilagoditi AUC na raspon

 

 

uočen bez induktora. Međutim,

 

 

nema kliničkih podataka za ovakvu

 

 

prilagodbu doze. Ako se prekine

 

 

liječenje induktorom, potrebno je

 

 

uzeti u obzir period ispiranja

 

 

organizma od najmanje 3 do 5 dana

 

 

(prihvatljivo vrijeme za značajno

 

 

smanjenje indukcije enzima) prije

 

 

povratka doze Afinitora na dozu

 

 

primjenjivanu prije početka

 

 

istodobne primjene.

Gospina trava

Nije ispitano. Očekuje se jako

Pripravci koji sadrže gospinu travu

(Hypericum perforatum)

smanjena izloženost.

se ne smiju koristiti tijekom

 

 

liječenja everolimusom

Lijekovi čiju koncentraciju u plazmi everolimus može promijeniti

Na temelju in vitro rezultata, sistemske koncentracije postignute nakon dnevne peroralne doze od 10 mg vjerojatno ne utječu na inhibiciju PgP-a, CYP3A4 i CYP2D6. Međutim, ne može se isključiti inhibicija CYP3A4 i PgP-a u crijevima. Ispitivanje interakcije u zdravih ispitanika pokazalo je da je istodobna primjena oralne doze midazolama, osjetljivog CYP3A4 supstrata, s everolimusom

rezultirala 25%-tnim povećanjem Cmax midazolama i 30%-tnim povećanjem AUC(0-inf) midazolama. Učinak je vjerojatno posljedica inhibicije CYP3A4 u crijevima izazvane everolimusom. Dakle,

everolimus može utjecati na bioraspoloživost istodobno peroralno primijenjenih supstrata CYP3A4. Međutim ne očekuje se klinički značajna promjena izloženosti sistemski primijenjenih CYP3A4 supstrata (vidjeti dio 4.4).

Istodobna primjena everolimusa i depo preparata oktreotida povećala je Cmin oktreotida s geometrijskim srednjim omjerom (everolimus/placebo) od 1,47. Ne može se utvrditi klinički značajan učinak na djelotvornost everolimusa u bolesnika s uznapredovalim neuroendokrinim tumorima.

Istodobna primjena everolimusa i eksemestana povećala je Cmin i C2h eksemestana za 45% odnosno 64%. Međutim, među dvjema skupinama bolesnica nije bilo razlika u usporedivim razinama estradiola u stanju dinamičke ravnoteže (4 tjedna). U bolesnica s uznapredovalim rakom dojke pozitivnim na hormonske receptore koje su primale spomenutu kombinaciju nije uočen povećani broj štetnih događaja povezanih s eksemestanom. Nije vjerojatno da bi porast razina eksemestana imao učinka na djelotvornost ili sigurnost primjene.

Istodobna primjena inhibitora angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE)

Bolesnici koji istodobno uzimaju terapiju ACE inhibitorima (npr. ramipril) mogu imati povećan rizik od angioedema (vidjeti dio 4.4).

Cijepljenja

Afinitor može utjecati na imunološki odgovor na cijepljenje, pa stoga cijepljenje može biti manje djelotvorno tijekom liječenja Afinitorom. Primjenu živih cjepiva potrebno je izbjegavati tijekom liječenja Afinitorom (vidjeti dio 4.4). Primjeri živih cjepiva su: intranazalno cjepivo protiv gripe, ospice, zaušnjaci, rubeola, oralni polio, BCG (Bacillus Calmette-Guérin), žuta groznica, vodene kozice i TY21a tifoidna cjepiva.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi/Kontracepcija u muškaraca i žena

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti visoko učinkovitu kontracepciju tijekom uzimanja everolimusa i do 8 tjedana nakon završetka liječenja (npr. hormonski kontraceptivi koji ne sadrže estrogene namijenjeni za oralnu, injekcijsku ili implantacijsku primjenu, kontraceptivi koji sadrže progesteron, histerektomija, podvezivanje jajovoda, potpuna seksualna apstinencija, metode barijere, intrauterini uložak i/ili sterilizacija žene/muškarca). Bolesnicima muškoga spola ne treba zabraniti da pokušaju postati očevi.

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni everolimusa u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost, uključujući embriotoksičnost i fetotoksičnost (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.

Ne preporučuje se primjena everolimusa u trudnoći i u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se everolimus u majčino mlijeko u ljudi. Međutim, u štakora se everolimus i/ili njegovi metaboliti lako izlučuju u mlijeko (vidjeti dio 5.3). Stoga žene koje uzimaju everolimus ne smiju dojiti.

Plodnost

Nije poznato izaziva li everolimus u liječenih muških i ženskih bolesnika neplodnost, no u bolesnica je uočena amenoreja (sekundarna amenoreja i druge menstrualne nepravilnosti) i s njome povezana neravnoteža luteinizirajućeg hormona (LH) i hormona koji stimulira folikule (FSH). Na temelju nekliničkih podataka, plodnost u muškaraca i žena može biti smanjena zbog liječenja everolimusom (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Afinitor može malo ili umjereno utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnicima je potrebno savjetovati da budu oprezni pri upravljanju vozilima ili radu sa strojevima ako tijekom liječenja Afinitorom osjete umor.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnosni profil temelji se na objedinjenim podacima od 2672 bolesnika liječenih Afinitorom u deset kliničkih ispitivanja, od kojih su pet bila randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja faze III, a pet su bila otvorena ispitivanja faze I i faze II, vezana uz odobrene indikacije.

Najčešće nuspojave (incidencija ≥1/10) iz objedinjenih sigurnosnih podataka su (prema padajućem redoslijedu): stomatitis, osip, umor, proljev, infekcije, mučnina, smanjeni apetit, anemija, disgeuzija, pneumonitis, periferni edem, hiperglikemija, astenija, svrbež, gubitak tjelesne težine, hiperkolesterolemija, epistaksa, kašalj i glavobolja.

Najučestalije nuspojave stupnja 3-4 (incidencija ≥1/100 do <1/10) su bile stomatitis, anemija, hiperglikemija, infekcije, umor, proljev, pneumonitis, astenija, trombocitopenija, neutropenija, dispneja, proteinurija, limfopenija, hemoragija, hipofosfatemija, osip, hipertenzija, pneumonija, povišena alanin aminotransferaza (ALT), povišena aspartat aminotransferaza (AST) i šećerna bolest. Stupnjevi nuspojava određeni su prema CTCAE Verziji 3.0 i 4.03.

Tabelarni popis nuspojava

U Tablici 3 prikazana je kategorija učestalosti nuspojava prijavljenih u objedinjenoj analizi razmatranoj za sigurnosno praćenje. Navedene su nuspojave s najvećom učestalošću u ključnom ispitivanju. Nuspojave su navedene prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i kategoriji učestalosti. Kategorije učestalosti definirane su na sljedeći način: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000).

Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su navedene od najozbiljnjih prema manje ozbiljnima.

Tablica 3 Nuspojave prijavljene u kliničkim ispitivanjima

Infekcije i infestacije

Vrlo često

 

Infekcije a, *

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Vrlo često

 

Anemija

Često

 

Trombocitopenija, neutropenija, leukopenija, limfopenija

Manje često

 

Pancitopenija

Rijetko

 

Čista aplazija crvenih krvnih stanica

Poremećaji imunološkog sustava

Manje često

 

Preosjetljivost

Poremećaji metabolizma i prehrane

Vrlo često

 

Smanjeni apetit, hiperglikemija, hiperkolesterolemija

Često

 

Hipertrigliceridemija, hipofosfatemija, diabetes mellitus, hiperlipidemija,

 

 

hipokalijemija, dehidracija, hipokalcijemija

Psihijatrijski poremećaji

Često

 

Nesanica

Poremećaji živčanog sustava

Vrlo često

 

Disgeuzija, glavobolja

Manje često

 

Ageuzija

Poremećaji oka

 

Često

 

Edem očnog kapka

Manje često

 

Konjunktivitis

Srčani poremećaji

Manje često

 

Kongestivno zatajenje srca

Krvožilni poremećaji

Često

 

Hemoragija b, hipertenzija

Manje često

 

Navale crvenila, duboka venska tromboza

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Vrlo često

 

Pneumonitis c, epistaksa, kašalj

Često

 

Dispneja

Manje često

 

Hemoptiza, plućna embolija

Rijetko

 

Sindrom akutnog respiratornog distresa

Poremećaji probavnog sustava

Vrlo često

 

Stomatitis d, proljev, mučnina

Često

 

Povraćanje, suha usta, bolovi u abdomenu, upala sluznice, bol u ustima, dispepsija,

 

 

disfagija

Poremećaji jetre i žuči

Često

 

Povišena aspartat aminotransferaza, povišena alanin aminotransferaza

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Vrlo često

Osip, svrbež

Često

 

Suha koža, poremećaj noktiju, blaga alopecija, akne, eritem, onihoklaza, sindrom

 

 

palmarno-plantarne eritrodizestezije, ljuštenje kože, kožne lezije

Rijetko

Angioedem

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Često

 

Artralgija

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Često

 

Proteinurija*, povišenje kreatinina u krvi, zatajenje bubrega*

Manje često

Učestalo dnevno mokrenje, akutno zatajenje bubrega*

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

Često

 

Nepravilno menstrualno krvarenje e

Manje često

Amenoreja e

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Vrlo često

Umor, astenija, periferni edem

Često

 

Pireksija

Manje često

Ne-srčana bol u prsima, otežano cijeljenje rane

Pretrage

 

Vrlo često

Gubitak tjelesne težine

*

Vidjeti i pododjeljak “Opis odabranih nuspojava”

a

Uključuje sve reakcije unutar klasifikacije organskog sustava ‘infekcije i infestacije’

 

uključujući (često) pneumoniju, infekciju mokraćnog sustava; (manje često) bronhitis, herpes zoster, sepsu, apsces i izolirane slučajeve oportunističkih infekcija [npr. aspergiloza, kandidijaza, pneumonija koju uzrokuje Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) i hepatitis B (vidjeti također dio 4.4)] i (rijetko) virusni miokarditis

b

Uključuje različite događaje krvarenja iz različitih mjesta koji nisu pojedinačno navedeni

 

c

Uključuje (često) pneumonitis, intersticijsku plućnu bolest, infiltraciju pluća i (rijetko) plućno

 

 

alveolarno krvarenje, plućnu toksičnost i alveolitis

d

Uključuje (vrlo često) stomatitis, (često) aftozni stomatitis, ulceraciju usne šupljine i jezika i

 

 

(manje često) glosodiniju i glositis

e

Učestalost temeljena na broju žena od 10 do 55 godina u objedinjenim podacima

 

Opis odabranih nuspojava

U kliničkim ispitivanjima i spontanim prijavama nakon stavljanja lijeka u promet, everolimus je bio povezan s ozbiljnim slučajevima reaktivacije hepatitisa B, uključujući smrtni ishod. Reaktivacija infekcije je očekivani događaj tijekom razdoblja imunosupresije.

U kliničkim ispitivanjima i spontanim prijavama nakon stavljanja lijeka u promet, everolimus je bio povezan s događajima zatajenja bubrega (uključujući smrtni ishod) i proteinurije. Preporučuje se praćenje bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.4).

U kliničkim ispitivanjima i spontanim prijavama nakon stavljanja lijeka u promet, everolimus je bio povezan sa slučajevima amenoreje (sekundarna amenoreja i druge menstrualne nepravilnosti).

U kliničkim ispitivanjima i spontanim prijavama nakon stavljanja lijeka u promet, everolimus je bio povezan sa slučajevima pneumonije koju uzrokuje Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), od kojih su neki imali smrtni ishod (vidjeti dio 4.4).

U kliničkim ispitivanjima i spontanim prijavama nakon stavljanja lijeka u promet prijavljen je angioedem uz istodobnu primjenu ili bez istodobne primjene s ACE inhibitorima (vidjeti dio 4.4).

Stariji bolesnici

U objedinjenim sigurnosnim podacima, 37% bolesnika liječenih Afinitorom imalo je ≥65 godina. Broj bolesnika s nuspojavama zbog kojih je došlo do prekida primjene lijeka bio je viši u bolesnika s

≥65 godina (20% u odnosu na 13%). Najčešće nuspojave koje su dovele do prekida primjene bile su pneumonitis (uključujući intersticijsku plućnu bolest), stomatitis, umor i dispneja.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Prijavljeno iskustvo s predoziranjem u ljudi je vrlo ograničeno. Jednokratne doze do 70 mg su davane uz prihvatljivu akutnu podnošljivost u odrasloj populaciji. U svim slučajevima predoziranja potrebno je provoditi opće potporne mjere.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici, ostali antineoplastici, inhibitori protein kinaze, ATK oznaka: L01XE10

Mehanizam djelovanja

Everolimus je selektivni mTOR (engl. mammalian target of rapamycin) inhibitor. mTOR je serin-treonin kinaza od ključne važnosti, čija je aktivnost povećana u raznih karcinoma u ljudi. Everolimus se veže na unutarstanični protein FKBP-12, pri čemu stvara kompleks koji inhibira aktivnost mTOR kompleksa-1 (mTORC1). Inhibicija mTORC1 signalnog puta interferira s translacijom i sintezom proteina tako da smanjuje aktivnost S6 ribosomske protein kinaze (S6K1) i proteina koji veže eukariotski faktor elongacije 4E (4EBP-1; engl. 4E-binding protein) koje reguliraju proteine uključene u stanični ciklus, angiogenezu i glikolizu. Smatra se da S6K1 fosforilira aktivacijsku funkcionalnu domenu 1 estrogenskog receptora, koja je odgovorna za aktivaciju receptora neovisnu o ligandu. Everolimus snižava razine vaskularnog endotelnog čimbenika rasta

(VEGF) koji potencira procese tumorske angiogeneze. Everolimus je potentni inhibitor rasta i proliferacije tumorskih stanica, endotelnih stanica, fibroblasta i glatkih mišićnih stanica u krvnim

žilama te je in vitro i in vivo pokazano da smanjuje glikolizu u solidnim tumorima.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Uznapredovali rak dojke pozitivan na hormonske receptore

BOLERO-2 (CRAD001Y2301 ispitivanje), randomizirano, dvostruko slijepo, multicentrično ispitivanje faze III Afinitora i eksemestana u odnosu na placebo i eksemestan, provedeno je u postmenopauzalnih žena s uznapredovalim rakom dojke pozitivnim na estrogenske receptore i negativnim na HER2/neu, u kojih je došlo do recidiva ili progresije bolesti nakon prethodnog liječenja letrozolom ili anastrozolom. Dodatna randomizacija provedena je s obzirom na dokumentiranu osjetljivost na prethodno hormonsko liječenje i prisutnosti visceralnih metastaza. Osjetljivost na prethodno hormonsko liječenje bila je definirana ili kao (1) dokumentirana klinička dobit (potpuni odgovor, djelomičan odgovor, stabilna bolest ≥24 tjedna) od najmanje jedne linije hormonskog liječenja u uznapredovaloj bolesti, ili kao (2) najmanje 24 mjeseca adjuvantnog hormonskog liječenja prije recidiva bolesti.

Primarni ishod ispitivanja bilo je preživljenje bez progresije bolesti prema RECIST kriterijima (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), na temelju ocjene ispitivača (lokalna radiologija).

Suportivne analize preživljenja bez progresije bolesti temeljile su se na neovisnoj centralnoj radiološkoj procjeni.

Sekundarni ishod ispitivanja uključivao je ukupno preživljenje, objektivnu stopu odgovora, stopu kliničke dobiti, sigurnost primjene, promjenu u kvaliteti života i vrijeme do pogoršanja općeg stanja prema ECOG-u.

Ukupno 724 bolesnice bile su randomizirane u omjeru 2:1 ili u skupinu koja je primala kombinaciju everolimusa (10 mg dnevno) i eksemestana (25 mg dnevno) (n=485) ili u skupinu koja je primala kombinaciju placeba i eksemestana (25 mg dnevno) (n=239). U trenutku konačne analize ukupnog preživljenja, medijan trajanja liječenja everolimusom bio je 24,0 tjedana (raspon 1,0-199,1 tjedana).

Medijan trajanja liječenja eksemestanom bio je dulji u skupini koja je primala everolimus i eksemestan i iznosio je 29,5 tjedana (1,0-199,1) u usporedbi s 14,1 tjedan (1,0-156,0) u skupini koja je primala placebo i eksemestan.

Rezultati djelotvornosti za primarni ishod ispitivanja dobiveni su konačnom analizom preživljenja bez progresije bolesti (vidjeti Tablicu 4 i Sliku 1). Bolesnice u skupini koja je primala placebo i eksemestan nisu prešle na everolimus u trenutku progresije bolesti.

Tablica 4 BOLERO-2 rezultati djelotvornosti

Analiza

Afinitora

 

Placeboa

Omjer

p

 

 

n=485

 

n=239

hazarda

vrijednost

Medijan preživljenja bez progresije bolesti (mjeseci) (95% CI)

 

 

 

 

Radiološka procjena od strane

7,8

 

3,2

 

0,45

<0,0001

ispitivača

(6,9 do 8,5)

 

(2,8 do

4,1)

(0,38 do 0,54)

 

 

Neovisna radiološka procjena

11,0

 

4,1

 

0,38

<0,0001

 

(9,7 do 15,0)

 

(2,9 do

5,6)

(0,31 do 0,48)

 

 

Medijan ukupnog preživljenja (mjeseci) (95% CI)

 

 

 

 

 

 

Medijan ukupnog preživljenja

31,0

 

26,6

0,89

0,1426

 

 

(28,0 – 34,6)

 

(22,6 – 33,1)

(0,73 – 1,10)

 

 

Najbolji ukupan odgovor (%) (95% CI)

 

 

 

 

 

 

Objektivna stopa odgovorab

12,6%

 

1,7%

n/p

d

<0,0001

e

 

(9,8 do 15,9)

 

(0,5 do

4,2)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Stopa kliničke dobitic

51,3%

 

26,4%

n/pd

<0,0001e

 

(46,8 do 55,9)

 

(20,9 do

32,4)

 

 

 

 

a

Plus eksemestan

 

b

Objektivna stopa odgovora = udio bolesnica s potpunim ili djelomičnim odgovorom

 

c

Stopa kliničke dobiti = udio bolesnica s potpunim ili djelomičnim odgovorom ili stabilnom

 

 

bolešću ≥24 tjedna

d

Nije primjenjivo

 

e

p vrijednost preuzeta je iz egzaktnoga Cochran-Mantel-Haenszelovog testa primjenom

 

 

stratificirane verzije Cochran-Armitageovog permutacijskog testa.

Slika 1 BOLERO-2 Kaplan-Meierove krivulje preživljenja bez progresije bolesti

(radiološka procjena od strane ispitivača)

događaja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vjerojatnost

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Broj bolesnica koje su još pod rizikom

 

 

 

 

 

 

 

 

Vrijeme(mjeseci)0

Everolimus

Placebo

 

Omjer hazarda = 0,45 95% CI [0,38, 0,54]

Log-rank p vrijednost: <0,0001

Kaplan-Meierovi medijani

Everolimus 10 mg + eksemestan: 7,82 mjeseci

Placebo + eksemestan: 3,19 mjeseci

Vrijeme cenzuriranja

Everolimus 10 mg + eksemestan (n/N = 310/485) Placebo + eksemestan (n/N = 200/239)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vrijeme (mjeseci)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Procjenu učinka liječenja na preživljenje bez progresije bolesti podupiru i rezultati analize preživljenja bez progresije bolesti u planiranim podskupinama prema ocjeni ispitivača. U svim analiziranim podskupinama (dob, osjetljivost na ranije hormonsko liječenje, broj zahvaćenih organa, status samo koštanih lezija na početku liječenja i prisutnost visceralnih metastaza te u svim velikim demografskim i prognostičkim podskupinama) uočen je pozitivan učinak liječenja kombinacijom everolimusa i eksemestana s procijenjenim omjerom hazarda u usporedbi s kombinacijom placeba i eksemestana u rasponu od 0,25 do 0,60.

Nije bilo razlike između dvije skupine s obzirom na vrijeme do ≥5% pogoršanja rezultata ukupne i funkcionalne sposobnosti bolesnica prema ljestvici QLQ-C30.

Uznapredovali neuroendokrini tumori s primarnim sijelom u gušterači (pNET)

RADIANT-3 (ispitivanje CRAD001C2324), multicentrično, randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje faze III, u kojem je uspoređivana kombinacija Afinitora i najboljeg potpornog liječenja s kombinacijom placeba i najboljeg potpornog liječenja u bolesnika s uznapredovalim pNET-om, pokazalo je statistički značajnu kliničku dobit za Afinitor u odnosu na placebo, s 2,4-puta duljim medijanom preživljenja bez progresije bolesti (11,04 mjeseca naspram 4,6 mjeseci), (omjer hazarda 0,35; 95% CI: 0,27; 0,45; p<0,0001) (vidjeti Tablicu 5 i Sliku 2).

Ispitivanje RADIANT-3 uključivalo je bolesnike s dobro i umjereno diferenciranim uznapredovalim pNET-om čija je bolest napredovala tijekom prethodnih 12 mjeseci. Liječenje analozima somatostatina bilo je dopušteno kao dio najboljeg potpornog liječenja.

Primarni ishod ispitivanja bilo je preživljenje bez progresije bolesti ocijenjeno prema RECIST kriterijima. Nakon zabilježene radiološke progresije, ispitivač je mogao otkriti terapiju koju su primali bolesnici. Oni koji su bili randomizirani u skupinu koja je primala placebo mogli su nakon toga primati Afinitor u otvorenom dijelu ispitivanja.

Sekundarni ishod ispitivanja uključivao je sigurnost primjene, objektivnu stopu odgovora, trajanje odgovora i ukupno preživljenje.

Ukupno je bilo randomizirano 410 bolesnika u odnosu 1:1 u skupinu koja je primala Afinitor

10 mg/dan (n=207) ili u skupinu koja je primala placebo (n=203). Skupine su bile dobro uravnotežene prema demografskim karakteristikama (medijan dobi od 58 godina, 55% muški, 78,5% bijelci). Pedesetosam posto bolesnika u obje skupine prethodno je primalo sistemsko liječenje. Medijan trajanja slijepog dijela ispitivanja iznosio je 37,8 tjedana (raspon 1,1-129,9 tjedana) za bolesnike koji su primali everolimus i 16,1 tjedan (raspon 0,4-147,0 tjedana) za one koji su primali placebo.

Nakon progresije bolesti ili nakon otkrivanja terapije koju su primali bolesnici, 172 od 203 bolesnika

(84,7%) inicijalno randomiziranih na placebo prešlo je na Afinitor u otvorenom dijelu ispitivanja.

Medijan trajanja otvorenog dijela liječenja bio je 47,7 tjedana za sve bolesnike; 67,1 tjedan u

53 bolesnika randomiziranih na everolimus koji su prešli na everolimus u otvorenom dijelu ispitivanja i 44,1 tjedan u 172 bolesnika randomiziranih na placebo koji su prešli na everolimus u otvorenom dijelu ispitivanja.

Tablica 5 RADIANT-3 – rezultati djelotvornosti

Populacija

Afinitor

Placebo

Omjer hazarda

p-

 

n=207

n=203

(95% CI)

vrijednost

Medijan preživljenja bez progresije bolesti (mjeseci) (95% CI)

 

Radiološka procjena

11,04

4,60

0,35

<0,0001

od strane ispitivača

(8,41, 13,86)

(3,06,

5,39)

(0,27, 0,45)

 

 

 

 

Neovisna radiološka

13,67

5,68

0,38

<0,0001

procjena

(11,17, 18,79)

(5,39,

8,31)

(0,28, 0,51)

 

Medijan ukupnog preživljenja (mjeseci) (95% CI)

 

 

 

Medijan ukupnog

44,02

37,68

0,94

0,300

preživljenja

(35,61, 51,75)

(29,14,

45,77)

(0,73, 1,20)

 

Slika 2 RADIANT-3Kaplan-Meierove krivulje preživljenja bez progresije bolesti

(radiološka procjena od strane ispitivača)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Omjer hazarda = 0,35

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

95% CI [0,27, 0,45]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Log-rank p vrijednost = <0,001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kaplan-Meierovi medijani

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Afinitor : 11,04 mjeseci

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo :

4,60 mjeseci

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vrijeme cenzuriranja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Afinitor (n=207)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo (n=203)

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vjerojatnost

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vrijeme (mjeseci)

 

 

 

 

 

 

Broj bolesnika koji su još pod rizikom

Afinitor

Placebo

Uznapredovali neuroendokrini tumori s primarnim sijelom u probavnom sustavu ili plućima

RADIANT-4 (ispitivanje CRAD001T2302), randomizirano, dvostruko slijepo, multicentrično ispitivanje faze III u kojem je uspoređivana kombinacija Afinitora i najboljeg potpornog liječenja (NPL) s kombinacijom placeba i NPL-a, provedeno je u bolesnika s uznapredovalim, dobro diferenciranim (gradus 1 ili gradus 2) nefunkcionalnim neuroendokrinim tumorima s primarnim sijelom u probavnom sustavu ili plućima bez karcinoidnog sindroma u anamnezi ili aktivnih simptoma povezanih s karcinoidnim sindromom.

Primarni ishod ispitivanja bilo je preživljenje bez progresije (PFS) ocijenjeno prema RECIST (od engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) kriterijima, na temelju neovisne radiološke ocjene. Suportivna analiza PFS-a temeljila se na procjeni lokalnog ispitivača. Sekundarni ishodi ispitivanja uključivali su ukupno preživljenje, ukupnu stopu odgovora, stopu kontrole bolesti, sigurnost, promjenu u kvaliteti života (FACT-G) i vrijeme do pogoršanja funkcionalnog stanja prema SZO-u (FS SZO).

Ukupno je 302 bolesnika bilo randomizirano u odnosu 2:1 u skupinu koja je primala everolimus (10 mg na dan) (n=205) ili placebo (n=97). Demografski podaci i karakteristike bolesti bili su

općenito uravnoteženi (medijan dobi od 63 godine [raspon 22 do 86], 76% bijelci, prijašnja upotreba analoga somatostatina [SSA]. Medijan trajanja slijepog dijela ispitivanja iznosio je 40,4 tjedana za bolesnike koji su primali Afinitor i 19,6 tjedana za one koji su primali placebo. Bolesnici u placebo skupini nisu prešli na everolimus u vrijeme progresije.

Rezultati djelotvornosti za mjeru primarnog ishoda dobiveni su iz završne analize PFS-a (vidjeti Tablicu 6 i Sliku 3).

Tablica 6 RADIANT-4 – Rezultati za preživljenje bez progresije bolesti

Populacija

Afinitor

Placebo

 

Omjer hazarda

p-vrijednosta

 

n=205

n=97

 

(95% CI)

 

Medijan preživljenja bez progresije bolesti (mjeseci) (95% CI)

 

 

 

 

 

 

 

 

Neovisna radiološka

11,01

3,91

 

0,48

<0,0001

procjena

(9,2; 13,3)

(3,6; 7,4)

 

(0,35; 0,67)

 

 

 

 

 

Radiološka procjena od

13,96

5,45

 

0,39

<0,0001

strane ispitivača

(11,2; 17,7)

(3,7; 7,4)

 

(0,28; 0,54)

 

a Jednostrana p-vrijednost iz stratificiranog log-rang testa

Slika 3 RADIANT-4Kaplan-Meierove krivulje preživljenja bez progresije bolesti (neovisna radiološka procjena)

 

 

 

 

 

 

 

 

Omjer hazarda = 0,48

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

95% CI [0,35; 0,67]

 

 

 

događaja

 

 

 

 

 

 

 

Kaplan-Meierovi medijani

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Everolimus + NPL: 11,01 [9,23;13,31] mjeseci

 

 

 

 

 

 

 

Placebo + NPL: 3,91 [3,58;7,43] mjeseci

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

Log-rang p vrijednost = <0,001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vjerojatnost

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vrijeme cenzuriranja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Everolimus + NPL (n/N = 113/205)

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo + NPL (n/N = 65/97)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vrijeme (mjeseci)

Broj bolesnika koji su još pod rizikom

Vrijeme (mjeseci)

Everolimus

Placebo

U suportivnim analizama uočen je pozitivan učinak liječenja u svim podskupinama uz iznimku podskupine bolesnika s ileumom kao primarnim sijelom tumora (ileum: omjer hazarda=1,22 [95% CI: 0,56 do 2,65]; ne-ileum: omjer hazarda=0,34 [95% CI: 0,22 do 0,54]; pluća: omjer hazarda=0,43 [95% CI: 0,24 do 0,79]) (vidjeti Sliku 4).

Slika 4 RADIANT-4 – Rezultati za preživljenje bez progresije prema unaprijed određenim podskupinama bolesnika (neovisna radiološka procjena)

 

Svi (N=302)

Dob

<65 godina (N=159)

≥65 godina (N=143)

 

FS SZO

0 (N=216)

1 (N=86)

 

Prethodni SSA

Da (N=157)

Ne (N=145)

 

Prethodna

Da (N=77)

 

kemoterapija

Ne (N=225)

 

Primarno sijelo

Pluća (N=90)

Ileum (N=71)

tumora

Ne-ileum* (N=141)

 

Gradus tumora

Gradus 1 (N=194)

Gradus 2 (N=107)

 

Tumorsko

≤10% (N=228)

opterećenje jetre

>10% (N=72)

Početni CgA

>2xGGN (N=139)

≤2xGGN (n=138)

 

Početni NSE

>GGN (N=87)

≤GGN (N=188)

 

Everolimus+NPL

U prilog

Placebo + NPL

 

 

*Ne-ileum: želudac, debelo crijevo, rektum, crvuljak, slijepo crijevo, dvanaesnik, jejunum, karcinom nepoznatog primarnog sijela i sijela u drugim djelovima probavnog sustava

GGN: Gornja granica normale CgA: Kromogranin A

NSE: Neuron specifična enolaza

Omjer hazarda (95% CI) iz stratificiranog Coxovog modela.

Unaprijed planirana interim analiza ukupnog preživljenja nakon 101 smrti (od 191 koliko je potrebno za završnu analizu) i 33 mjeseca praćenja išli su u prilog skupini koja je primala everolimus; međutim, nije opažena statistički značajna razlika u ukupnom preživljenju (omjer hazarda= 0,73 [95% CI: 0,48 do 1,11; p=0,071]).

Nije opažena razlika u vremenu do definitivnog pogoršanja funkcionalnog stanja prema SZO-u

(≥1 bod) i vremena do definitivnog pogoršanja kvalitete života (ukupni rezultat na FACT-G-u ≥7 bodova) između dviju skupina.

Uznapredovali karcinom bubrežnih stanica

RECORD-1 (ispitivanje CRAD001C2240), je bilo internacionalno, multicentrično, randomizirano dvostruko slijepo ispitivanje faze III u kojem je uspoređivan everolimus u dozi od 10 mg/dan i placebo, oba uz najbolje potporno liječenje, i koje je provedeno u bolesnika s metastatskim karcinomom bubrežnih stanica u kojih je bolest napredovala tijekom ili nakon liječenja VEGFR-TK inhibitorom (inhibitorom tirozin kinaze receptora čimbenika rasta vaskularnog endotela; sunitinib, sorafenib, ili i sunitinib i sorafenib). Prethodno liječenje bevacizumabom i interferonom-α također je bilo dopušteno. Bolesnici su bili stratificirani prema prognostičkoj ljestvici Centra za liječenje karcinoma Memorial Sloan-Kettering (MSKCC skupina s povoljnim, srednjim i niskim rizikom) i prethodnom citostatskom liječenju (na skupinu s prethodnom primjenom jednog ili dva VEGFR-TK inhibitora).

Primarni ishod ispitivanja je bilo preživljenje bez progresije bolesti, prema RECIST kriterijima, procijenjeno kroz slijepu neovisnu centralnu procjenu. Sekundarni ishod ispitivanja uključivao je sigurnost primjene, objektivnu stopu tumorskog odgovora, ukupno preživljenje, simptome povezane s bolešću i kvalitetu života. Nakon dokumentirane radiološke progresije, ispitivač je mogao otkriti terapiju koju su primali bolesnici: oni koji su bili randomizirani u skupinu koja je primala placebo mogli su nakon toga primati everolimus 10 mg/dan u otvorenom dijelu ispitivanja. Nezavisno povjerenstvo koje prikuplja podatke je preporučilo prekid ovog ispitivanja u vrijeme kada je napravljena druga interim analiza, jer je primarni ishod bio postignut.

Ukupno je bilo randomizirano 416 bolesnika u odnosu 2:1 u skupinu koja je primala Afinitor (n =277) ili u skupinu koja je primala placebo (n =139). Skupine su bile dobro uravnotežene prema demografskim karakteristikama (zajednički medijan dobi [61 godina; raspon 27-85], 78% muškaraca, 88% bijelaca, broj prethodnih liječenja VEGFR-TK inhibitorom [1-74%, 2-26%]). Medijan trajanja slijepog dijela ispitivanja iznosio je 141 dan (raspon 19-451 dana) za bolesnike koji su primali Afinitor i 60 dana (raspon 21-295 dana) za one koji su primali placebo.

Afinitor je bio bolji od placeba s obzirom na primarni ishoda preživljenja bez progresije bolesti, uz statistički značajno sniženje rizika za progresiju ili smrt od 67% (vidjeti Tablicu 7 i Sliku 5).

Tablica 7 RECORD-1 – Rezultati za preživljenje bez progresije bolesti

Populacija

n

Afinitor

Placebo

Omjer hazarda

p-

 

 

n=277

n=139

(95% CI)

vrijednost

 

 

Medijan preživljenja bez progresije

 

 

 

 

bolesti (mjeseci) (95% CI)

 

 

Primarna analiza

 

 

 

 

 

Svi (slijepa neovisna

4,9

1,9

0,33

<0,0001a

centralna procjena)

 

(4,0-5,5)

(1,8-1,9)

(0,25-0,43)

 

Suportivna analiza/analiza osjetljivosti

 

 

 

Svi (lokalna procjena

5,5

1,9

0,32

<0,0001a

od strane ispitivača)

 

(4,6-5,8)

(1,8-2,2)

(0,25-0,41)

 

MSKCC prognostička ljestvica (slijepa neovisna centralna procjena)

 

 

Povoljan rizik

5,8

1,9

0,31

<0,0001

 

 

(4,0-7,4)

(1,9-2,8)

(0,19-0,50)

 

Srednji rizik

4,5

1,8

0,32

<0,0001

 

 

(3,8-5,5)

(1,8-1,9)

(0,22-0,44)

 

Nizak rizik

3,6

1,8

0,44

0,007

 

 

(1,9-4,6)

(1,8-3,6)

(0,22-0,85)

 

a Stratificirano log-rank testom

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Slika 5 RECORD-1Kaplan-Meierove krivulje preživljenja bez progresije bolesti

(neovisna centralna procjena)

Vjerojatnost (%)

Broj bolesnika koji su još pod rizikom

Vrijeme (mjeseci) Afinitor

Placebo

Vrijeme cenzuriranja

Everolimus (n/N = 155/277)

Placebo (n/N = 111/139)

Omjer hazarda = 0,33 95% CI [0,25, 0,43]

Kaplan-Meierovi medijani

Everolimus: 4,90 mjeseci

Placebo: 1,87 mjeseci

Log-rank p vrijednost = <0,0001

Vrijeme (mjeseci)

Šestomjesečne stope preživljenja bez progresije bolesti bile su 36% za terapiju Afinitorom u usporedbi s 9% za placebo.

Potvrđeni objektivni tumorski odgovori zabilježeni su u 5 bolesnika (2%) koji su primili Afinitor, dok u bolesnika koji su primili placebo nije zabilježen niti jedan. Zbog toga se prednost u preživljenju bez progresije bolesti prvenstveno odnosi na populaciju u kojoj je bolest postala stabilna (što predstavlja

67% bolesnika u skupini liječenoj Afinitorom).

Nije zabilježena statistički značajna razlika s obzirom na liječenje u ukupnom preživljenju (omjer hazarda 0,87; interval pouzdanosti: 0,65-1,17; p=0,177). Prelazak na otvoreno liječenje Afinitorom nakon progresije bolesti za bolesnike koji su prethodno primali placebo onemogućilo je otkrivanje bilo kakve razlike vezane uz liječenje u ukupnom preživljenju.

Pedijatrijska populacija

Europska Agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Afinitor u svim podskupinama pedijatrijske populacije za neuroendokrine tumore s primarnim sijelom u gušterači, torakalne neuroendokrine tumore i za karcinom bubrežnih stanica (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

U bolesnika s uznapredovalim solidnim tumorima, vršne koncentracije (Cmax) everolimusa dosežu se u medijanu vremena od jednog sata nakon primjene dnevne doze od 5 i 10 mg everolimusa, uzete natašte ili uz lagani bezmasni obrok. U rasponu doza od 5 do 10 mg, Cmax je razmjeran primijenjenoj dozi. Everolimus je supstrat i umjereni inhibitor PgP-a.

Učinak hrane

U zdravih ispitanika, obroci s visokim sadržajem masti smanjili su sistemsku izloženost everolimusu u dozi od 10 mg (mjerenu putem AUC-a) za 22%, a vršnu koncentraciju (Cmax) u plazmi za 54%. Obroci s malom količinom masti smanjili su AUC za 32%, a Cmax za 42%. No nakon apsorpcije lijeka hrana nije imala nikakvoga vidljivoga učinka na profil koncentracije lijeka u plazmi.

Distribucija

Omjer koncentracija everolimusa u krvi i plazmi, koji je u rasponu doza od 5 do 5000 ng/ml ovisan o dozi, iznosi 17% do 73%. U bolesnika oboljelih od raka liječenih everolimusom u dozi od 10 mg/dan, približno 20% koncentracije everolimusa u punoj krvi bilo je ograničeno na plazmu. I u zdravih ispitanika i u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre, postotak vezanja everolimusa za proteine plazme iznosi 74%. U bolesnika s uznapredovalim solidnim tumorima, Vd je u prividnom središnjem odjeljku iznosio 191 l, a u prividnom perifernom odjeljku 517 l.

Biotransformacija

Everolimus je supstrat CYP3A4 i PgP-a. Nakon peroralne primjene lijeka, glavnu cirkulirajuću komponentu u krvi ljudi predstavlja everolimus. U ljudskoj je krvi nađeno 6 glavnih metabolita everolimusa, uključujući tri monohidroksilirana metabolita, dva hidrolitička produkta otvorene prstenaste stereokonfiguracije, te fosfatidilkolinski konjugat everolimusa. Ovi metaboliti nađeni su i u životinjskih vrsta korištenih u ispitivanjima toksičnosti, a pokazali su se približno 100 puta manje aktivnima od samoga everolimusa. Stoga se smatra da je veći dio ukupne farmakološke aktivnosti lijeka pripisiv everolimusu.

Eliminacija

Nakon primjene dnevne doze od 10 mg, u bolesnika s uznapredovalim solidnim tumorima srednja vrijednost oralnog klirensa (CL/F) everolimusa iznosila je 24,5 l/h. Srednja vrijednost poluvremena eliminacije everolimusa iznosi približno 30 sati.

U bolesnika oboljelih od raka nisu provedena posebna ispitivanja eliminacije, no postoje podaci iz ispitivanja provedenih na transplantiranim bolesnicima. Nakon primjene jednokratne doze radioaktivno obilježenog everolimusa i ciklosporina, 80% radioaktivnosti izmjereno je u stolici, a 5% je bilo izlučeno u mokraći. Ni u mokraći ni u stolici nije nađena ishodišna tvar.

Farmakokinetika u stanju dinamičke ravnoteže

Nakon primjene everolimusa u bolesnika s uznapredovalim solidnim tumorima AUC0-τ u stanju dinamičke ravnoteže bio je razmjeran dozi u rasponu dnevnih doza od 5 do 10 mg. Stanje dinamičke ravnoteže postignuto je unutar dva tjedna. U rasponu doza od 5 do 10 mg, Cmax je razmjeran dozi. Tmax se postiže 1 do 2 sata nakon primjene. Između AUC0-τ i najniže koncentracije lijeka u plazmi, zabilježene u stanju dinamičke ravnoteže neposredno prije primjene, ustanovljena je značajna korelacija.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije jetre

Sigurnost primjene, podnošljivost i farmakokinetika everolimusa ocjenjivane su u dva ispitivanja jednokratne peroralne doze tableta Afinitora provedena u 8 odnosno 34 ispitanika s oštećenom funkcijom jetre u odnosu na ispitanike s normalnom funkcijom jetre.

U prvom ispitivanju, prosječni AUC everolimusa u 8 ispitanika s umjerenim oštećenjem jetre

(Child-Pugh B) bio je dvostruko veći od AUC-a uočenoga u 8 ispitanika s normalnom funkcijom jetre.

U drugom ispitivanju provedenom u 34 ispitanika s različitim stupnjevima oštećenja funkcije jetre u usporedbi s normalnim ispitanicima, došlo je do povećanja od 1,6, 3,3 odnosno 3,6 puta u izloženosti (tj. AUC0-inf) u ispitanika s blagim (Child-Pugh A), umjerenim (Child-Pugh B), odnosno teškim (Child-Pugh C) oštećenjem funkcije jetre.

Simulacije farmakokinetike višestrukih doza podupiru preporuke o doziranju u ispitanika s oštećenjem funkcije jetre na temelju njihovog Child-Pugh statusa.

Na temelju rezultata ovih dvaju ispitivanja, za bolesnike s oštećenjem funkcije jetre preporučuje se prilagodba doze (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega

U analizi populacijske farmakokinetike u 170 bolesnika s uznapredovalim solidnim tumorima nije zabilježen značajni utjecaj klirensa kreatinina (25-178 ml/min) na CL/F everolimusa. Oštećenje bubrega nakon presađivanja (raspon klirensa kreatinina 11-107 ml/min) nije utjecalo na farmakokinetiku everolimusa u bolesnika s presatkom.

Stariji bolesnici

Procjena populacijske farmakokinetike u bolesnika oboljelih od raka nije pokazala značajan utjecaj dobi (27-85 godina) na oralni klirens everolimusa.

Etnička pripadnost

Oralni klirens (CL/F) je sličan u Japanaca i bijelaca oboljelih od raka, uz sličnu funkciju jetre. CL/F je u prosjeku 20% viši u crnaca s presatkom, na temelju analize populacijske farmakokinetike.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički profil sigurnosti everolimusa bio je ispitivan u miševa, štakora, patuljastih svinja, majmuna i kunića. Najčešći ciljni organi su bili muški i ženski reproduktivni sustavi (testikularna tubularna degeneracija, smanjen sadržaj sperme u epididimusu i atrofija uterusa) u nekoliko vrsta; pluća (povećani broj alveolarnih makrofaga) u štakora i miševa; gušterača (degranulacija i vakuolizacija egzokrinih stanica u majmuna odnosno u patuljastih svinja te degeneracija stanica otočića u majmuna) te oči samo u štakora (zamućenje prednje linije leće). Manje promjene bubrega zabilježene su u štakora (egzacerbacija lipofuscina vezanog uz dob u epitelu tubula, povećanje hidronefroze) i miševa (egzacerbacija postojećih lezija). Nije bilo znakova bubrežne toksičnosti u majmuna ili patuljastih svinja.

Čini se da everolimus spontano dovodi do egzacerbacije postojećih bolesti (kronični miokarditis u štakora, infekcije plazme i srca coxsackie-virusom u majmuna, infestacija kokcidijom probavnog sustava u patuljastih svinja, kožne lezije u miševa i majmuna). Ovi nalazi su općenito zabilježeni pri razinama sistemske izloženosti unutar raspona terapijske izloženosti ili iznad nje, uz izuzetak nalaza u štakora koji se pojavio ispod razine terapijske izloženosti zbog visoke distribucije u tkivima.

U ispitivanjima učinaka lijeka na plodnost mužjaka štakora, morfologija testisa bila je promijenjena pri primjeni doza od 0,5 mg/kg i višim, a do smanjenja motiliteta spermija, broja glavica spermija i razine testosterona u plazmi došlo je pri primjeni doze od 5 mg/kg što je uzrokovalo smanjenje plodnosti mužjaka. Nađeni su dokazi da su opisane promjene reverzibilne.

U ispitivanjima reprodukcije provedenim na životinjama nije bilo utjecaja na plodnost ženki.

Međutim, peroralne doze everolimusa u ženki štakora pri dozi od ≥0,1 mg/kg (otprilike 4% AUC0-24h u bolesnika koji primaju dnevnu dozu od 10 mg) rezultirale su povećanjem u gubitku ploda prije implantacije.

Everolimus je prošao placentarnu barijeru i bio je toksičan za plod. U štakora izloženih sistemskim dozama nižim od terapijskih, everolimus se pokazao embrio/fetotoksičnim. Ovo se očitovalo smrtnošću i smanjenjem težine ploda. Pri primjeni doza od 0,3 i 0,9 mg/kg porasla je incidencija skeletnih varijacija i malformacija (npr. rascjepa prsne kosti). U kunića se embriotoksičnost očitovala porastom učestalosti kasnih resorpcija zametka.

Ispitivanja genotoksičnosti koja su obuhvatila sve značajne ishode genotoksičnosti nisu pokazala klastogenu, odnosno mutagenu aktivnost lijeka. Primjena everolimusa u trajanju do 2 godine, nije pokazala onkogeni potencijal u miševa odnosno štakora čak ni u najvišim dozama koje odgovaraju dozi 3,9 odnosno 0,2 puta višoj od procijenjene kliničke izloženosti.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

butilhidroksitoluen (E321) magnezijev stearat laktoza hidrat hipromeloza

krospovidon tipa A laktoza, bezvodna

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

3 godine.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne čuvati na temperaturi iznad 25°C.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti i vlage.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Aluminij/poliamid/aluminij/PVC blister sadrži 10 tableta.

Afinitor 2,5 mg tablete

Pakiranja sadrže 30 ili 90 tableta.

Afinitor 5 mg tablete

Pakiranja sadrže 10, 30 ili 90 tableta.

Afinitor 10 mg tablete

Pakiranja sadrže 10, 30 ili 90 tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Afinitor 2,5 mg tablete

EU/1/09/538/009

EU/1/09/538/010

Afinitor 5 mg tablete

EU/1/09/538/001

EU/1/09/538/003

EU/1/09/538/007

Afinitor 10 mg tablete

EU/1/09/538/004

EU/1/09/538/006

EU/1/09/538/008

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 03. kolovoza 2009.

Datum posljednje obnove: 16. svibnja 2014.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept