Sadržaj članka
- 1. NAZIV LIJEKA
- 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
- 3. FARMACEUTSKI OBLIK
- 4. KLINIČKI PODACI
- 4.1 Terapijske indikacije
- 4.2 Doziranje i način primjene
- 4.3 Kontraindikacije
- 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi
- 4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija
- 4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje
- 4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima
- 4.8 Nuspojave
- 4.9 Predoziranje
- 5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA
- 6. FARMACEUTSKI PODACI
- 7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
- 8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
- 9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA
- 10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
1.NAZIV LIJEKA
Afinitor 2,5 mg tablete
Afinitor 5 mg tablete
Afinitor 10 mg tablete
2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Afinitor 2,5 mg tablete
Jedna tableta sadrži 2,5 mg everolimusa.
Pomoćna tvar s poznatim učinkom:
Jedna tableta sadrži 74 mg laktoze.
Afinitor 5 mg tablete
Jedna tableta sadrži 5 mg everolimusa.
Pomoćna tvar s poznatim učinkom:
Jedna tableta sadrži 149 mg laktoze.
Afinitor 10 mg tablete
Jedna tableta sadrži 10 mg everolimusa.
Pomoćna tvar s poznatim učinkom:
Jedna tableta sadrži 297 mg laktoze.
Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.
3.FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta.
Afinitor 2,5 mg tablete
Bijele do žućkaste, izduljene tablete ukošenoga ruba bez ureza, s utisnutom oznakom „LCL” na jednoj te oznakom „NVR” na drugoj strani.
Afinitor 5 mg tablete
Bijele do žućkaste, izduljene tablete ukošenoga ruba bez ureza, s utisnutom oznakom „5” na jednoj te oznakom „NVR” na drugoj strani.
Afinitor 10 mg tablete
Bijele do žućkaste, izduljene tablete ukošenoga ruba bez ureza, s utisnutom oznakom „UHE” na jednoj te oznakom „NVR” na drugoj strani.
4.KLINIČKI PODACI
4.1Terapijske indikacije
Uznapredovali rak dojke pozitivan na hormonske receptore
Afinitor je indiciran u kombinaciji s eksemestanom za liječenje uznapredovalog raka dojke pozitivnog na hormonske receptore, a negativnog na HER2/neu, u žena u postmenopauzi bez simptomatske visceralne bolesti nakon recidiva ili progresije bolesti do kojih je došlo nakon uzimanja nesteroidnog inhibitora aromataze.
Neuroendokrini tumori s primarnim sijelom u gušterači
Afinitor je indiciran za liječenje neresektabilnih ili metastatskih, dobro ili umjereno diferenciranih neuroendokrinih tumora s primarnim sijelom u gušterači, u odraslih bolesnika s progresivnom bolešću.
Neuroendokrini tumori s primarnim sijelom u probavnom sustavu ili plućima
Afinitor je indiciran za liječenje neresektabilnih ili metastatskih, dobro diferenciranih (gradus 1 ili gradus 2) nefunkcionalnih neuroendokrinih tumora s primarnim sijelom u probavnom sustavu ili plućima, u odraslih bolesnika s progresivnom bolešću (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).
Karcinom bubrežnih stanica
Afinitor je indiciran za liječenje bolesnika s uznapredovalim karcinomom bubrežnih stanica u kojih je bolest napredovala tijekom ili nakon liječenja lijekovima koji ciljano djeluju protiv čimbenika rasta vaskularnog endotela
4.2Doziranje i način primjene
Liječenje Afinitorom mora započeti i nadgledati liječnik s iskustvom u primjeni antineoplastičnih lijekova.
Doziranje
Afinitor je dostupan u obliku tableta od 2,5 mg, 5 mg i 10 mg za različite režime doziranja.
Preporučena doza je 10 mg everolimusa jednom dnevno. Liječenje treba nastaviti sve dok postoji klinička dobit ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.
U slučaju propuštene doze, bolesnik ne smije uzeti dodatnu dozu, već uzeti uobičajeno propisanu sljedeću dozu.
Prilagodba doze zbog nuspojava
Zbrinjavanje suspektnih teških i/ili nepodnošljivih nuspojava moglo bi zahtijevati smanjenje doze i/ili privremeni prekid liječenja Afinitorom. Za nuspojave stupnja 1, prilagođavanje doze obično nije potrebno. Ako je potrebno smanjenje doze, preporučuje se doza od 5 mg dnevno pri čemu doza ne smije biti manja od 5 mg dnevno.
Tablica 1 sadrži sažetak preporuka za prilagođavanje doze kod specifičnih nuspojava (vidjeti također dio 4.4).
Tablica 1 Preporuke za prilagođavanje doze Afinitora
Nuspojava | Težina1 | Prilagođavanje doze Afinitora |
Neinfektivni | Stupanj 2 | Razmotriti prekid liječenja dok se simptomi ne poboljšaju |
pneumonitis |
| do stupnja 1. |
|
| Ponovno započeti liječenje u dozi od 5 mg dnevno. |
|
| Prekinuti liječenje ako nema oporavka unutar 4 tjedna. |
| Stupanj 3 | Privremeno prekinuti liječenje dok simptomi ne dođu do |
|
| stupnja 1. |
|
| Razmotriti ponovno uvođenje liječenja u dozi od 5 mg |
|
| dnevno. Ako se vrati toksičnost stupnja 3, razmotriti prekid |
|
| liječenja. |
| Stupanj 4 | Prekinuti liječenje. |
Stomatitis | Stupanj 2 | Privremeni prekid primjene do oporavka do stupnja 1. |
|
| Ponovno započeti liječenje u istoj dozi. |
|
| Ako se vrati stomatitis stupnja 2, prekinuti primjenu do |
|
| oporavka do stupnja 1. Ponovno započeti liječenje u dozi |
|
| od 5 mg dnevno. |
| Stupanj 3 | Privremeni prekid primjene do oporavka do stupnja 1. |
|
| Ponovno započeti liječenje u dozi od 5 mg dnevno. |
| Stupanj 4 | Prekinuti liječenje. |
Druge | Stupanj 2 | Ako je toksičnost podnošljiva, nije potrebno prilagođavanje |
nehematološke |
| doze. |
toksičnosti |
| Ako toksičnost postane nepodnošljiva, privremeno prekinuti |
(isključujući |
| primjenu do oporavka do stupnja 1. Ponovno započeti |
metaboličke |
| liječenje u istoj dozi. |
događaje) |
| Ako se vrati toksičnost stupnja 2, prekinuti liječenje do |
|
| oporavka do stupnja 1. Ponovno započeti liječenje u dozi |
|
| od 5 mg dnevno. |
| Stupanj 3 | Privremeno prekinuti primjenu do oporavka na stupanj 1. |
|
| Razmotriti ponovno uvođenje liječenja u dozi od 5 mg |
|
| dnevno. Ako se vrati toksičnost stupnja 3, razmotriti prekid |
|
| liječenja. |
| Stupanj 4 | Prekinuti liječenje. |
Metabolički | Stupanj 2 | Nije potrebno prilagođavanje doze. |
događaji |
|
|
(npr. |
|
|
hiperglikemija, |
|
|
dislipidemija) |
|
|
| Stupanj 3 | Privremeni prekid primjene. |
|
| Ponovno započeti liječenje u dozi od 5 mg dnevno. |
| Stupanj 4 | Prekinuti liječenje. |
Trombocitopenija | Stupanj 2 | Privremeni prekid primjene do oporavka do stupnja 1 |
| (<75, ≥50x109/l) | (≥75x109/l). Ponovno započeti liječenje u istoj dozi. |
| Stupanj 3 i 4 | Privremeni prekid primjene do oporavka do stupnja 1 |
| (<50x109/l) | (≥75x109/l). Ponovno započeti liječenje u dozi od 5 mg |
|
| dnevno. |

Neutropenija | Stupanj 2 | Nije potrebno prilagođavanje doze. | |
|
| (≥1x109/l) |
|
|
| Stupanj 3 | Privremeni prekid primjene do oporavka do stupnja 2 |
|
| (<1, ≥0,5x109/l) | (≥1x109/l). Ponovno započeti liječenje u istoj dozi. |
|
| Stupanj 4 | Privremeni prekid primjene do oporavka do stupnja 2 |
|
| (<0,5x109/l) | (≥1x109/l). Ponovno započeti liječenje u dozi od 5 mg |
|
|
| dnevno. |
Febrilna | Stupanj 3 | Privremeni prekid primjenu do oporavka do stupnja 2 | |
neutropenija |
| (≥1,25x109/l) i povlačenja vrućice. | |
|
|
| Ponovno započeti liječenje u dozi od 5 mg dnevno. |
|
| Stupanj 4 | Prekinuti liječenje. |
Stupnjevi se temelje na Zajedničkoj terminologiji za nuspojave (CTCAE) v3.0 Nacionalnog | |||
|
instituta za rak (NCI)
Posebne populacije
Stariji bolesnici (≥65 godina)
Nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Blago oštećenje funkcije jetre
Umjereno oštećenje funkcije jetre
Teško oštećenje funkcije jetre
od liječenja premašuje potencijalni rizik. U tom slučaju, doza ne smije biti veća od 2,5 mg dnevno.
Dozu se mora prilagoditi ako se bolesnikov jetreni status (prema
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost Afinitora u djece u dobi od 0 do 18 godina nisu još ustanovljene. Nema podataka o primjeni u djece.
Način primjene
Afinitor je potrebno uzimati peroralno, jednom dnevno, svaki dan u isto vrijeme, dosljedno ili uz obrok ili bez obroka (vidjeti dio 5.2). Afinitor tablete moraju se progutati cijele sa čašom vode.
Tablete se ne smiju žvakati niti drobiti.
4.3Kontraindikacije
Preosjetljivost na djelatnu tvar, druge derivate rapamicina ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi
Neinfektivni pneumonitis
Neinfektivni pneumonitis je učinak specifičan za cijelu skupinu derivata rapamicina, uključujući everolimus. Neinfektivni pneumonitis (uključujući intersticijsku bolest pluća) učestalo se prijavljuje u bolesnika koji uzimaju Afinitor (vidjeti dio 4.8). Neki su slučajevi bili teški i rijetko doveli do smrtnog ishoda. Dijagnozu neinfektivnog pneumonitisa mora se uzeti u obzir u bolesnika s nespecifičnim respiratornim znakovima i simptomima kao što su hipoksija, pleuralni izljev, kašalj ili dispneja, te u kojih su odgovarajućim pretragama isključeni infekcija, novotvorine i drugi nemedicinski uzroci. Pri diferencijalnoj dijagnozi neinfektivnog pneumonitisa potrebno je isključiti oportunističke infekcije kao što je pneumonija koju uzrokuje Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP,
PCP) (vidjeti niže „Infekcije“). Bolesnike se mora savjetovati da odmah prijave nove respiratorne simptome ili pogoršanje postojećih simptoma.
Bolesnici u kojih se razviju radiološke promjene koje govore u prilog neinfektivnog pneumonitisa, a koji imaju malo simptoma, ili uopće nemaju simptoma, mogu nastaviti liječenje Afinitorom bez prilagodbe doze. Ako su simptomi umjereni (stupanj 2) ili teški (stupanj 3) možda će biti indicirana primjena kortikosteroida dok se klinički simptomi ne povuku.
U bolesnika koji zahtijevaju primjenu kortikosteroida za liječenje neinfektivnog pneumonitisa može se razmotriti profilaksa pneumonije koju uzrokuje Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP).
Infekcije
Everolimus ima imunosupresivna svojstva i može povećati sklonost bolesnika prema bakterijskim, gljivičnim, virusnim ili protozoalnim infekcijama, uključujući infekcije uzrokovane oportunističkim uzročnicima (vidjeti dio 4.8). Lokalizirane i sistemske infekcije, uključujući upalu pluća, druge bakterijske infekcije, invazivne gljivične infekcije, kao što je aspergiloza, kandidijaza ili pneumonija koju uzrokuje Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) i virusne infekcije uključujući reaktivaciju hepatitis B virusa, opisane su u bolesnika koji su uzimali Afinitor. Neke od ovih infekcija su bile teške (npr. dovele su do sepse, zatajenja disanja ili jetre) i ponekad smrtonosne.
Liječnici i bolesnici moraju biti svjesni povećanog rizika za nastanak infekcije tijekom primjene Afinitora. Već postojeće infekcije potrebno je pravilno liječiti i potpuno izliječiti prije početka liječenja Afinitorom. Za vrijeme uzimanja Afinitora, potrebno je biti na oprezu zbog mogućnosti pojave simptoma i znakova infekcije; u slučaju potvrde dijagnoze infekcije, odmah je potrebno započeti odgovarajuće liječenje i razmotriti privremeni ili trajni prekid primjene Afinitora.
Ako je postavljena dijagnoza invazivne sistemske gljivične infekcije, liječenje Afinitorom potrebno je odmah i trajno prekinuti i u bolesnika provesti odgovarajuće antifungalno liječenje.
U bolesnika koji su primali everolimus prijavljeni su slučajevi pneumonije koju uzrokuje Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), ponekad sa smrtnim ishodom. PJP/PCP se može povezati s istodobnom primjenom kortikosteroida ili drugih imunosupresiva. Kada je potrebna istodobna primjena kortikosteroida ili drugih imunosupresiva, potrebno je razmotriti profilaksu za PJP/PCP.
Reakcije preosjetljivosti
Reakcije preosjetljivosti koje se očituju simptomima koji uključuju, ali nisu ograničeni na anafilaksiju, dispneju, crvenilo, bol u prsima ili angioedem (tj. oticanje dišnih puteva ili jezika, s ili bez poremećaja disanja) zabilježene su pri primjeni everolimusa (vidjeti dio 4.3).
Istodobna primjena inhibitora angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE)
Bolesnici koji istodobno uzimaju terapiju ACE inhibitorima (npr. ramipril) mogu imati povećan rizik od angioedema (npr. oticanje dišnih puteva ili jezika, sa ili bez respiratornog oštećenja) (vidjeti
dio 4.5).
Ulceracije u usnoj šupljini
Ulkusi usne šupljine, stomatitis i upala sluznice usne šupljine zabilježeni su u bolesnika liječenih
Afinitorom (vidjeti dio 4.8). U takvim se slučajevima preporučuje topikalno liječenje, ali moraju se izbjegavati vodice za ispiranje usta koje sadrže alkohol, perokside, jod i derivate majčine dušice jer one mogu dovesti do pogoršanja stanja. Ne smiju se koristiti antimikotici ako nije dijagnosticirana gljivična infekcija (vidjeti dio 4.5).
Slučajevi zatajenja bubrega
- Votubia - everolimus
Popisanih lijekova na recept. Tvar: "Everolimus"
Slučajevi zatajenja bubrega (uključujući akutno zatajenje bubrega), neki sa smrtnim ishodom, bili su prijavljeni u bolesnika liječenih Afinitorom (vidjeti dio 4.8). Potrebno je pratiti funkciju bubrega osobito u bolesnika koji imaju dodatne rizične čimbenike koji bi mogli dodatno oštetiti funkciju bubrega.
Laboratorijski testovi i praćenje
Funkcija bubrega
Prijavljen je porast kreatinina u serumu, obično umjeren te proteinurija (vidjeti dio 4.8). Preporučuje se praćenje funkcije bubrega, uključujući mjerenje dušika iz ureje u krvi (BUN – engl. blood urea nitrogen), proteina u mokraći ili kreatinina u serumu, prije početka liječenja Afinitorom i periodično nakon toga.
Glukoza u krvi
Prijavljena je hiperglikemija (vidjeti dio 4.8). Praćenje glukoze u serumu natašte preporučuje se prije početka terapije Afinitorom i periodično nakon toga. Preporučuje se češće praćenje kada se Afinitor istodobno primjenjuje s drugim lijekovima koji mogu inducirati hiperglikemiju. Kada je moguće, treba postići optimalnu kontrolu glukoze u krvi prije nego bolesnik počne uzimati Afinitor.
Lipidi u krvi
Prijavljena je dislipidemija (uključujući hiperkolesterolemiju i hipertrigliceridemiju). Također se preporučuje praćenje kolesterola i triglicerida u krvi prije početka terapije Afinitorom i periodično nakon toga, kao i liječenje odgovarajućom terapijom.
Hematološki parametri
Prijavljeno je sniženje vrijednosti hemoglobina, broja limfocita, neutrofila i trombocita (vidjeti dio 4.8). Preporučuje se kontrola kompletne krvne slike prije početka liječenja Afinitorom i periodično nakon toga.
Funkcionalni karcinoidni tumori
U randomiziranom, dvostruko slijepom, multicentričnom ispitivanju u bolesnika s funkcionalnim karcinoidnim tumorima, Afinitor primijenjen zajedno s depo preparatom oktreotida bio je uspoređen s primjenom placeba i depo preparata oktreotida. U ispitivanju nije postignuta mjera primarnog ishoda za djelotvornost (preživljenje bez progresije bolesti [eng.
Prognostički čimbenici kod neuroendokrinih tumora s primarnim sijelom u probavnom sustavu ili plućima
U bolesnika s nefunkcionalnim neuroendokrinim tumorima probavnog sustava ili pluća i dobrim početnim prognostičkim čimbenicima, npr. ileumom kao primarnim sijelom tumora i normalnim vrijednostima kromogranina A ili bez zahvaćenosti kostiju, potrebno je individualno procijeniti koristi i rizike prije početka liječenja Afinitorom. Ograničeni dokaz PFS koristi je prijavljen u podskupini bolesnika s ileumom kao primarnim sijelom tumora (vidjeti dio 5.1)
Interakcije
Mora se izbjegavati istodobna primjena s inhibitorima i induktorima CYP3A4 i/ili pumpe za izbacivanje mnogih lijekova
Istodobno liječenje s potentnim inhibitorima CYP3A4 dovodi do dramatičnog povišenja koncentracije everolimusa u plazmi (vidjeti dio 4.5). Za sada nema dovoljno podataka iz kojih bi se moglo preporučiti doziranje u ovoj situaciji. Dakle, istodobno liječenje Afinitorom i potentnim inhibitorima se ne preporučuje.
Potreban je oprez pri uzimanju Afinitora u kombinaciji s oralno primijenjenim CYP3A4 supstratima s uskom terapijskom širinom zbog mogućih interakcija među lijekovima. Ako se Afinitor uzima s peroralno primijenjenim CYP3A4 supstratima s uskom terapijskom širinom (npr. pimozid, terfenadin, astemizol, cisaprid, kinidin ili derivati ergot alkaloida), bolesnike je potrebno pratiti kako bi se uočile nuspojave opisane u informacijama o lijeku peroralno primijenjenih supstrata CYP3A4 (vidjeti
dio 4.5).
Oštećenje funkcije jetre
Izloženost everolimusu bila je povećana u bolesnika s blagim
Primjena Afinitora se preporučuje u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre
Trenutačno nema dostupnih podataka o kliničkoj sigurnosti ili djelotvornosti na temelju kojih bi se mogle donijeti preporuke o prilagođavanju doze za zbrinjavanje nuspojava u bolesnika s oštećenjem jetre.
Cijepljenja
Tijekom liječenja Afinitorom mora se izbjegavati primjena živih cjepiva (vidjeti dio 4.5).
Laktoza
Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.
Komplikacije pri cijeljenju rane
Odgođeno cijeljenje rane je učinak povezan sa skupinom derivata rapamicina, uključujući everolimus. Potreban je oprez pri primjeni Afinitora neposredno prije i poslije kirurškog zahvata.
4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija
Everolimus je supstrat za CYP3A4, te također supstrat i umjereni inhibitor PgP. Prema tome, apsorpcija i posljedična eliminacija everolimusa mogu biti pod utjecajem lijekova koji utječu na
CYP3A4 i/ili PgP. In vitro, everolimus je kompetitivni inhibitor CYP3A4 i miješani inhibitor CYP2D6.
Poznate i teoretske interakcije s izabranim inhibitorima i induktorima CYP3A4 i
CYP3A4 i PgP inhibitori povisuju koncentraciju everolimusa
Tvari koje inhibiraju CYP3A4 ili PgP mogu povisiti koncentraciju everolimusa u krvi smanjenjem metabolizma everolimusa ili njegovog izbacivanja iz stanica crijeva.
CYP3A4 i PgP induktori snižavaju koncentraciju everolimusa
Tvari koje induciraju CYP3A4 ili PgP mogu sniziti koncentraciju everolimusa u krvi povećanjem metabolizma everolimusa ili njegovog izbacivanja iz stanica crijeva.
Tablica 2 Učinci drugih djelatnih tvari na everolimus
Djelatna tvar po | Interakcija – promjena u | Preporuke za istodobnu primjenu | |
interakciji | AUC/Cmax everolimusa |
| |
| Omjer geometrijskih sredina |
| |
| (zapaženi raspon) |
| |
|
| ||
Potentni inhibitori CYP3A4/PgP |
| ||
Ketokonazol | AUC | Istodobna primjena Afinitora i | |
| (raspon | potentnih inhibitora se ne | |
| Cmax | preporučuje. | |
| (raspon |
| |
Itrakonazol, | Nije ispitano. Očekuje se veliko |
| |
posakonazol, vorikonazol | povećanje koncentracije |
| |
Telitromicin, | everolimusa. |
| |
klaritromicin |
|
| |
Nefazodon |
|
| |
Ritonavir, atazanavir, |
|
| |
sakvinavir, darunavir, |
|
| |
indinavir, nelfinavir |
|
| |
|
| ||
Umjereni inhibitori CYP3A4/PgP |
| ||
Eritromicin | AUC | Potreban je oprez ako se ne može | |
| (raspon | izbjeći istodobna primjena s | |
| Cmax | umjerenim inhibitorima CYP3A4 ili | |
| (raspon | PgP. Ako je u bolesnika potrebno | |
Imatinib | AUC ↑ | istodobno primijeniti umjereni | |
| Cmax ↑ | inhibitor CYP3A4 ili PgP, može se | |
Verapamil | AUC | razmotriti sniženje doze na 5 mg | |
| (raspon | dnevno ili 2,5 mg dnevno. Međutim, | |
| Cmax | ne postoje klinički podaci uz tu | |
| (raspon | prilagodbu doze. Zbog varijabilnosti | |
Oralni ciklosporin | AUC | između ispitanika preporučene | |
| (raspon | prilagodbe doze možda nisu | |
| Cmax | optimalne u svih pojedinaca, stoga | |
| (raspon | se preporučuje pažljivo praćenje | |
Flukonazol | Nije ispitano. Očekuje se | nuspojava. Ako se prekine primjena | |
Diltiazem | povećana izloženost. | umjerenog inhibitora, potrebno je | |
Dronedaron | Nije ispitano. Očekuje se | uzeti u obzir period ispiranja | |
organizma od najmanje 2 do 3 dana | |||
| povećana izloženost. | ||
|
| ||
Amprenavir, | Nije ispitano. Očekuje se | (prosječno vrijeme eliminacije za | |
najčešće korištene umjerene | |||
fosamprenavir | povećana izloženost. | ||
inhibitore) prije povratka doze | |||
|
| ||
|
| Afinitora na dozu primjenjivanu | |
|
| prije početka istodobne primjene. | |
Sok od grejpa ili druga | Nije ispitano. Očekuje se | Kombinaciju je potrebno | |
hrana koja utječe na | povećana izloženost (učinak | izbjegavati. | |
CYP3A4/PgP | znatno varira). |
| |
|
|
|

Potentni i umjereni induktori CYP3A4
Rifampicin | AUC ↓63% | Potrebno je izbjegavati istodobnu |
| (raspon | primjenu potentnih induktora |
| Cmax ↓58% | CYP3A4. Ako je u bolesnika |
| (raspon | potrebna istodobna primjena |
Deksametazon | Nije ispitivano. Očekuje se | potentnog CYP3A4 induktora, mora |
| smanjena izloženost. | se razmotriti povećanje doze |
Karbamazepin, | Nije ispitivano. Očekuje se | Afinitora s 10 mg dnevno do najviše |
fenobarbital, fenitoin | smanjena izloženost. | 20 mg dnevno s povišenjima od po |
Efavirenz, nevirapin | Nije ispitivano. Očekuje se | 5 mg ili manje primijenjenima na 4. |
| smanjena izloženost. | i 8. dan nakon početka primjene |
|
| induktora. Predviđa se da će ta doza |
|
| Afinitora prilagoditi AUC na raspon |
|
| uočen bez induktora. Međutim, |
|
| nema kliničkih podataka za ovakvu |
|
| prilagodbu doze. Ako se prekine |
|
| liječenje induktorom, potrebno je |
|
| uzeti u obzir period ispiranja |
|
| organizma od najmanje 3 do 5 dana |
|
| (prihvatljivo vrijeme za značajno |
|
| smanjenje indukcije enzima) prije |
|
| povratka doze Afinitora na dozu |
|
| primjenjivanu prije početka |
|
| istodobne primjene. |
Gospina trava | Nije ispitano. Očekuje se jako | Pripravci koji sadrže gospinu travu |
(Hypericum perforatum) | smanjena izloženost. | se ne smiju koristiti tijekom |
|
| liječenja everolimusom |
Lijekovi čiju koncentraciju u plazmi everolimus može promijeniti
Na temelju in vitro rezultata, sistemske koncentracije postignute nakon dnevne peroralne doze od 10 mg vjerojatno ne utječu na inhibiciju
rezultirala
everolimus može utjecati na bioraspoloživost istodobno peroralno primijenjenih supstrata CYP3A4. Međutim ne očekuje se klinički značajna promjena izloženosti sistemski primijenjenih CYP3A4 supstrata (vidjeti dio 4.4).
Istodobna primjena everolimusa i depo preparata oktreotida povećala je Cmin oktreotida s geometrijskim srednjim omjerom (everolimus/placebo) od 1,47. Ne može se utvrditi klinički značajan učinak na djelotvornost everolimusa u bolesnika s uznapredovalim neuroendokrinim tumorima.
Istodobna primjena everolimusa i eksemestana povećala je Cmin i C2h eksemestana za 45% odnosno 64%. Međutim, među dvjema skupinama bolesnica nije bilo razlika u usporedivim razinama estradiola u stanju dinamičke ravnoteže (4 tjedna). U bolesnica s uznapredovalim rakom dojke pozitivnim na hormonske receptore koje su primale spomenutu kombinaciju nije uočen povećani broj štetnih događaja povezanih s eksemestanom. Nije vjerojatno da bi porast razina eksemestana imao učinka na djelotvornost ili sigurnost primjene.
Istodobna primjena inhibitora angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE)
Bolesnici koji istodobno uzimaju terapiju ACE inhibitorima (npr. ramipril) mogu imati povećan rizik od angioedema (vidjeti dio 4.4).
Cijepljenja
Afinitor može utjecati na imunološki odgovor na cijepljenje, pa stoga cijepljenje može biti manje djelotvorno tijekom liječenja Afinitorom. Primjenu živih cjepiva potrebno je izbjegavati tijekom liječenja Afinitorom (vidjeti dio 4.4). Primjeri živih cjepiva su: intranazalno cjepivo protiv gripe, ospice, zaušnjaci, rubeola, oralni polio, BCG (Bacillus
4.6Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene reproduktivne dobi/Kontracepcija u muškaraca i žena
Žene reproduktivne dobi moraju koristiti visoko učinkovitu kontracepciju tijekom uzimanja everolimusa i do 8 tjedana nakon završetka liječenja (npr. hormonski kontraceptivi koji ne sadrže estrogene namijenjeni za oralnu, injekcijsku ili implantacijsku primjenu, kontraceptivi koji sadrže progesteron, histerektomija, podvezivanje jajovoda, potpuna seksualna apstinencija, metode barijere, intrauterini uložak i/ili sterilizacija žene/muškarca). Bolesnicima muškoga spola ne treba zabraniti da pokušaju postati očevi.
Trudnoća
Nema odgovarajućih podataka o primjeni everolimusa u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost, uključujući embriotoksičnost i fetotoksičnost (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.
Ne preporučuje se primjena everolimusa u trudnoći i u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju.
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se everolimus u majčino mlijeko u ljudi. Međutim, u štakora se everolimus i/ili njegovi metaboliti lako izlučuju u mlijeko (vidjeti dio 5.3). Stoga žene koje uzimaju everolimus ne smiju dojiti.
Plodnost
Nije poznato izaziva li everolimus u liječenih muških i ženskih bolesnika neplodnost, no u bolesnica je uočena amenoreja (sekundarna amenoreja i druge menstrualne nepravilnosti) i s njome povezana neravnoteža luteinizirajućeg hormona (LH) i hormona koji stimulira folikule (FSH). Na temelju nekliničkih podataka, plodnost u muškaraca i žena može biti smanjena zbog liječenja everolimusom (vidjeti dio 5.3).
4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima
Afinitor može malo ili umjereno utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnicima je potrebno savjetovati da budu oprezni pri upravljanju vozilima ili radu sa strojevima ako tijekom liječenja Afinitorom osjete umor.
4.8Nuspojave
Sažetak sigurnosnog profila
Sigurnosni profil temelji se na objedinjenim podacima od 2672 bolesnika liječenih Afinitorom u deset kliničkih ispitivanja, od kojih su pet bila randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja faze III, a pet su bila otvorena ispitivanja faze I i faze II, vezana uz odobrene indikacije.
Najčešće nuspojave (incidencija ≥1/10) iz objedinjenih sigurnosnih podataka su (prema padajućem redoslijedu): stomatitis, osip, umor, proljev, infekcije, mučnina, smanjeni apetit, anemija, disgeuzija, pneumonitis, periferni edem, hiperglikemija, astenija, svrbež, gubitak tjelesne težine, hiperkolesterolemija, epistaksa, kašalj i glavobolja.

Najučestalije nuspojave stupnja
Tabelarni popis nuspojava
U Tablici 3 prikazana je kategorija učestalosti nuspojava prijavljenih u objedinjenoj analizi razmatranoj za sigurnosno praćenje. Navedene su nuspojave s najvećom učestalošću u ključnom ispitivanju. Nuspojave su navedene prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i kategoriji učestalosti. Kategorije učestalosti definirane su na sljedeći način: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000).
Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su navedene od najozbiljnjih prema manje ozbiljnima.
Tablica 3 Nuspojave prijavljene u kliničkim ispitivanjima
Infekcije i infestacije
Vrlo često |
| Infekcije a, * |
Poremećaji krvi i limfnog sustava | ||
Vrlo često |
| Anemija |
Često |
| Trombocitopenija, neutropenija, leukopenija, limfopenija |
Manje često |
| Pancitopenija |
Rijetko |
| Čista aplazija crvenih krvnih stanica |
Poremećaji imunološkog sustava | ||
Manje često |
| Preosjetljivost |
Poremećaji metabolizma i prehrane | ||
Vrlo često |
| Smanjeni apetit, hiperglikemija, hiperkolesterolemija |
Često |
| Hipertrigliceridemija, hipofosfatemija, diabetes mellitus, hiperlipidemija, |
|
| hipokalijemija, dehidracija, hipokalcijemija |
Psihijatrijski poremećaji | ||
Često |
| Nesanica |
Poremećaji živčanog sustava | ||
Vrlo često |
| Disgeuzija, glavobolja |
Manje često |
| Ageuzija |
Poremećaji oka |
| |
Često |
| Edem očnog kapka |
Manje često |
| Konjunktivitis |
Srčani poremećaji | ||
Manje često |
| Kongestivno zatajenje srca |
Krvožilni poremećaji | ||
Često |
| Hemoragija b, hipertenzija |
Manje često |
| Navale crvenila, duboka venska tromboza |
Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | ||
Vrlo često |
| Pneumonitis c, epistaksa, kašalj |
Često |
| Dispneja |
Manje često |
| Hemoptiza, plućna embolija |
Rijetko |
| Sindrom akutnog respiratornog distresa |
Poremećaji probavnog sustava | ||
Vrlo često |
| Stomatitis d, proljev, mučnina |
Često |
| Povraćanje, suha usta, bolovi u abdomenu, upala sluznice, bol u ustima, dispepsija, |
|
| disfagija |

Poremećaji jetre i žuči
Često |
| Povišena aspartat aminotransferaza, povišena alanin aminotransferaza |
Poremećaji kože i potkožnog tkiva | ||
Vrlo često | Osip, svrbež | |
Često |
| Suha koža, poremećaj noktiju, blaga alopecija, akne, eritem, onihoklaza, sindrom |
|
| |
Rijetko | Angioedem | |
Poremećaji | ||
Često |
| Artralgija |
Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | ||
Često |
| Proteinurija*, povišenje kreatinina u krvi, zatajenje bubrega* |
Manje često | Učestalo dnevno mokrenje, akutno zatajenje bubrega* | |
Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki | ||
Često |
| Nepravilno menstrualno krvarenje e |
Manje često | Amenoreja e | |
Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | ||
Vrlo često | Umor, astenija, periferni edem | |
Često |
| Pireksija |
Manje često | ||
Pretrage |
| |
Vrlo često | Gubitak tjelesne težine | |
* | Vidjeti i pododjeljak “Opis odabranih nuspojava” | |
a | Uključuje sve reakcije unutar klasifikacije organskog sustava ‘infekcije i infestacije’ | |
|
uključujući (često) pneumoniju, infekciju mokraćnog sustava; (manje često) bronhitis, herpes zoster, sepsu, apsces i izolirane slučajeve oportunističkih infekcija [npr. aspergiloza, kandidijaza, pneumonija koju uzrokuje Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) i hepatitis B (vidjeti također dio 4.4)] i (rijetko) virusni miokarditis
b | Uključuje različite događaje krvarenja iz različitih mjesta koji nisu pojedinačno navedeni |
| |
c | Uključuje (često) pneumonitis, intersticijsku plućnu bolest, infiltraciju pluća i (rijetko) plućno |
| |
| alveolarno krvarenje, plućnu toksičnost i alveolitis |
d | Uključuje (vrlo često) stomatitis, (često) aftozni stomatitis, ulceraciju usne šupljine i jezika i |
| |
| (manje često) glosodiniju i glositis |
e | Učestalost temeljena na broju žena od 10 do 55 godina u objedinjenim podacima |
|
Opis odabranih nuspojava
U kliničkim ispitivanjima i spontanim prijavama nakon stavljanja lijeka u promet, everolimus je bio povezan s ozbiljnim slučajevima reaktivacije hepatitisa B, uključujući smrtni ishod. Reaktivacija infekcije je očekivani događaj tijekom razdoblja imunosupresije.
U kliničkim ispitivanjima i spontanim prijavama nakon stavljanja lijeka u promet, everolimus je bio povezan s događajima zatajenja bubrega (uključujući smrtni ishod) i proteinurije. Preporučuje se praćenje bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.4).
U kliničkim ispitivanjima i spontanim prijavama nakon stavljanja lijeka u promet, everolimus je bio povezan sa slučajevima amenoreje (sekundarna amenoreja i druge menstrualne nepravilnosti).
U kliničkim ispitivanjima i spontanim prijavama nakon stavljanja lijeka u promet, everolimus je bio povezan sa slučajevima pneumonije koju uzrokuje Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), od kojih su neki imali smrtni ishod (vidjeti dio 4.4).
U kliničkim ispitivanjima i spontanim prijavama nakon stavljanja lijeka u promet prijavljen je angioedem uz istodobnu primjenu ili bez istodobne primjene s ACE inhibitorima (vidjeti dio 4.4).

Stariji bolesnici
U objedinjenim sigurnosnim podacima, 37% bolesnika liječenih Afinitorom imalo je ≥65 godina. Broj bolesnika s nuspojavama zbog kojih je došlo do prekida primjene lijeka bio je viši u bolesnika s
≥65 godina (20% u odnosu na 13%). Najčešće nuspojave koje su dovele do prekida primjene bile su pneumonitis (uključujući intersticijsku plućnu bolest), stomatitis, umor i dispneja.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.
4.9Predoziranje
- Jalra - Novartis Europharm Limited
- Zomarist - Novartis Europharm Limited
- Eucreas - Novartis Europharm Limited
- Signifor - Novartis Europharm Limited
- Revolade - Novartis Europharm Limited
- Galvus - Novartis Europharm Limited
Popisanih lijekova na recept. Proizvođač: "Novartis Europharm Limited"
Prijavljeno iskustvo s predoziranjem u ljudi je vrlo ograničeno. Jednokratne doze do 70 mg su davane uz prihvatljivu akutnu podnošljivost u odrasloj populaciji. U svim slučajevima predoziranja potrebno je provoditi opće potporne mjere.
5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA
5.1Farmakodinamička svojstva
Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici, ostali antineoplastici, inhibitori protein kinaze, ATK oznaka: L01XE10
Mehanizam djelovanja
Everolimus je selektivni mTOR (engl. mammalian target of rapamycin) inhibitor. mTOR je
(VEGF) koji potencira procese tumorske angiogeneze. Everolimus je potentni inhibitor rasta i proliferacije tumorskih stanica, endotelnih stanica, fibroblasta i glatkih mišićnih stanica u krvnim
žilama te je in vitro i in vivo pokazano da smanjuje glikolizu u solidnim tumorima.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Uznapredovali rak dojke pozitivan na hormonske receptore

Primarni ishod ispitivanja bilo je preživljenje bez progresije bolesti prema RECIST kriterijima (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), na temelju ocjene ispitivača (lokalna radiologija).
Suportivne analize preživljenja bez progresije bolesti temeljile su se na neovisnoj centralnoj radiološkoj procjeni.
Sekundarni ishod ispitivanja uključivao je ukupno preživljenje, objektivnu stopu odgovora, stopu kliničke dobiti, sigurnost primjene, promjenu u kvaliteti života i vrijeme do pogoršanja općeg stanja prema
Ukupno 724 bolesnice bile su randomizirane u omjeru 2:1 ili u skupinu koja je primala kombinaciju everolimusa (10 mg dnevno) i eksemestana (25 mg dnevno) (n=485) ili u skupinu koja je primala kombinaciju placeba i eksemestana (25 mg dnevno) (n=239). U trenutku konačne analize ukupnog preživljenja, medijan trajanja liječenja everolimusom bio je 24,0 tjedana (raspon
Medijan trajanja liječenja eksemestanom bio je dulji u skupini koja je primala everolimus i eksemestan i iznosio je 29,5 tjedana
Rezultati djelotvornosti za primarni ishod ispitivanja dobiveni su konačnom analizom preživljenja bez progresije bolesti (vidjeti Tablicu 4 i Sliku 1). Bolesnice u skupini koja je primala placebo i eksemestan nisu prešle na everolimus u trenutku progresije bolesti.
Tablica 4
Analiza | Afinitora |
| Placeboa | Omjer | p |
| ||
| n=485 |
| n=239 | hazarda | vrijednost | |||
Medijan preživljenja bez progresije bolesti (mjeseci) (95% CI) |
|
|
|
| ||||
Radiološka procjena od strane | 7,8 |
| 3,2 |
| 0,45 | <0,0001 | ||
ispitivača | (6,9 do 8,5) |
| (2,8 do | 4,1) | (0,38 do 0,54) |
|
| |
Neovisna radiološka procjena | 11,0 |
| 4,1 |
| 0,38 | <0,0001 | ||
| (9,7 do 15,0) |
| (2,9 do | 5,6) | (0,31 do 0,48) |
|
| |
Medijan ukupnog preživljenja (mjeseci) (95% CI) |
|
|
|
|
|
| ||
Medijan ukupnog preživljenja | 31,0 |
| 26,6 | 0,89 | 0,1426 |
| ||
| (28,0 – 34,6) |
| (22,6 – 33,1) | (0,73 – 1,10) |
|
| ||
Najbolji ukupan odgovor (%) (95% CI) |
|
|
|
|
|
| ||
Objektivna stopa odgovorab | 12,6% |
| 1,7% | n/p | d | <0,0001 | e | |
| (9,8 do 15,9) |
| (0,5 do | 4,2) |
|
| ||
|
|
|
|
|
| |||
|
|
|
|
|
| |||
Stopa kliničke dobitic | 51,3% |
| 26,4% | n/pd | <0,0001e | |||
| (46,8 do 55,9) |
| (20,9 do | 32,4) |
|
|
|
|
a | Plus eksemestan |
| |
b | Objektivna stopa odgovora = udio bolesnica s potpunim ili djelomičnim odgovorom |
| |
c | Stopa kliničke dobiti = udio bolesnica s potpunim ili djelomičnim odgovorom ili stabilnom |
| |
| bolešću ≥24 tjedna |
d | Nije primjenjivo |
| |
e | p vrijednost preuzeta je iz egzaktnoga |
| |
| stratificirane verzije |

Slika 1
(radiološka procjena od strane ispitivača)
događaja |
|
|
|
|
|
|
|
| |
|
|
|
|
|
|
|
| ||
|
|
|
|
|
|
|
| ||
|
|
|
|
|
|
|
| ||
|
|
|
|
|
|
|
| ||
|
|
|
|
|
|
|
| ||
|
|
|
|
|
|
|
| ||
|
|
|
|
|
|
|
| ||
|
|
|
|
|
|
|
| ||
|
|
|
|
|
|
|
| ||
|
|
|
|
|
|
|
| ||
|
|
|
|
|
|
|
| ||
|
|
|
|
|
|
|
| ||
|
|
|
|
|
|
|
| ||
|
|
|
|
|
|
|
| ||
|
|
|
|
|
|
|
| ||
|
|
|
|
|
|
|
| ||
|
|
|
|
|
|
|
| ||
|
|
|
|
|
|
|
| ||
(%) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Vjerojatnost |
|
|
|
|
|
|
|
| |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| ||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| ||
|
| |||||||||||||||||||
Broj bolesnica koje su još pod rizikom |
|
|
|
|
|
|
|
| ||||||||||||
Vrijeme(mjeseci)0 | ||||||||||||||||||||
Everolimus | ||||||||||||||||||||
Placebo | ||||||||||||||||||||
|
Omjer hazarda = 0,45 95% CI [0,38, 0,54]
Everolimus 10 mg + eksemestan: 7,82 mjeseci
Placebo + eksemestan: 3,19 mjeseci
Vrijeme cenzuriranja
Everolimus 10 mg + eksemestan (n/N = 310/485) Placebo + eksemestan (n/N = 200/239)
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Vrijeme (mjeseci) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |||||||||||||
Procjenu učinka liječenja na preživljenje bez progresije bolesti podupiru i rezultati analize preživljenja bez progresije bolesti u planiranim podskupinama prema ocjeni ispitivača. U svim analiziranim podskupinama (dob, osjetljivost na ranije hormonsko liječenje, broj zahvaćenih organa, status samo koštanih lezija na početku liječenja i prisutnost visceralnih metastaza te u svim velikim demografskim i prognostičkim podskupinama) uočen je pozitivan učinak liječenja kombinacijom everolimusa i eksemestana s procijenjenim omjerom hazarda u usporedbi s kombinacijom placeba i eksemestana u rasponu od 0,25 do 0,60.
Nije bilo razlike između dvije skupine s obzirom na vrijeme do ≥5% pogoršanja rezultata ukupne i funkcionalne sposobnosti bolesnica prema ljestvici
Uznapredovali neuroendokrini tumori s primarnim sijelom u gušterači (pNET)
Ispitivanje
Primarni ishod ispitivanja bilo je preživljenje bez progresije bolesti ocijenjeno prema RECIST kriterijima. Nakon zabilježene radiološke progresije, ispitivač je mogao otkriti terapiju koju su primali bolesnici. Oni koji su bili randomizirani u skupinu koja je primala placebo mogli su nakon toga primati Afinitor u otvorenom dijelu ispitivanja.
Sekundarni ishod ispitivanja uključivao je sigurnost primjene, objektivnu stopu odgovora, trajanje odgovora i ukupno preživljenje.
Ukupno je bilo randomizirano 410 bolesnika u odnosu 1:1 u skupinu koja je primala Afinitor
10 mg/dan (n=207) ili u skupinu koja je primala placebo (n=203). Skupine su bile dobro uravnotežene prema demografskim karakteristikama (medijan dobi od 58 godina, 55% muški, 78,5% bijelci). Pedesetosam posto bolesnika u obje skupine prethodno je primalo sistemsko liječenje. Medijan trajanja slijepog dijela ispitivanja iznosio je 37,8 tjedana (raspon
Nakon progresije bolesti ili nakon otkrivanja terapije koju su primali bolesnici, 172 od 203 bolesnika
(84,7%) inicijalno randomiziranih na placebo prešlo je na Afinitor u otvorenom dijelu ispitivanja.
Medijan trajanja otvorenog dijela liječenja bio je 47,7 tjedana za sve bolesnike; 67,1 tjedan u
53 bolesnika randomiziranih na everolimus koji su prešli na everolimus u otvorenom dijelu ispitivanja i 44,1 tjedan u 172 bolesnika randomiziranih na placebo koji su prešli na everolimus u otvorenom dijelu ispitivanja.
Tablica 5
Populacija | Afinitor | Placebo | Omjer hazarda | p- | |
| n=207 | n=203 | (95% CI) | vrijednost | |
Medijan preživljenja bez progresije bolesti (mjeseci) (95% CI) |
| ||||
Radiološka procjena | 11,04 | 4,60 | 0,35 | <0,0001 | |
od strane ispitivača | (8,41, 13,86) | (3,06, | 5,39) | (0,27, 0,45) |
|
|
|
| |||
Neovisna radiološka | 13,67 | 5,68 | 0,38 | <0,0001 | |
procjena | (11,17, 18,79) | (5,39, | 8,31) | (0,28, 0,51) |
|
Medijan ukupnog preživljenja (mjeseci) (95% CI) |
|
|
| ||
Medijan ukupnog | 44,02 | 37,68 | 0,94 | 0,300 | |
preživljenja | (35,61, 51,75) | (29,14, | 45,77) | (0,73, 1,20) |
|

Slika 2
(radiološka procjena od strane ispitivača)
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| ||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| Omjer hazarda = 0,35 |
| ||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| 95% CI [0,27, 0,45] |
|
| |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| Afinitor : 11,04 mjeseci |
| |||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| Placebo : | 4,60 mjeseci |
| |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| Vrijeme cenzuriranja |
| |||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| Afinitor (n=207) |
| ||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| ||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| Placebo (n=203) |
| |
(%) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
Vjerojatnost |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
| ||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
| Vrijeme (mjeseci) |
|
|
|
|
|
|
Broj bolesnika koji su još pod rizikom
Afinitor | ||||||||||||||||
Placebo |
Uznapredovali neuroendokrini tumori s primarnim sijelom u probavnom sustavu ili plućima
Primarni ishod ispitivanja bilo je preživljenje bez progresije (PFS) ocijenjeno prema RECIST (od engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) kriterijima, na temelju neovisne radiološke ocjene. Suportivna analiza
Ukupno je 302 bolesnika bilo randomizirano u odnosu 2:1 u skupinu koja je primala everolimus (10 mg na dan) (n=205) ili placebo (n=97). Demografski podaci i karakteristike bolesti bili su
općenito uravnoteženi (medijan dobi od 63 godine [raspon 22 do 86], 76% bijelci, prijašnja upotreba analoga somatostatina [SSA]. Medijan trajanja slijepog dijela ispitivanja iznosio je 40,4 tjedana za bolesnike koji su primali Afinitor i 19,6 tjedana za one koji su primali placebo. Bolesnici u placebo skupini nisu prešli na everolimus u vrijeme progresije.

Rezultati djelotvornosti za mjeru primarnog ishoda dobiveni su iz završne analize
Tablica 6
Populacija | Afinitor | Placebo |
| Omjer hazarda | |
| n=205 | n=97 |
| (95% CI) |
|
Medijan preživljenja bez progresije bolesti (mjeseci) (95% CI) |
|
| |||
|
|
|
|
|
|
Neovisna radiološka | 11,01 | 3,91 |
| 0,48 | <0,0001 |
procjena | (9,2; 13,3) | (3,6; 7,4) |
| (0,35; 0,67) |
|
|
|
|
| ||
Radiološka procjena od | 13,96 | 5,45 |
| 0,39 | <0,0001 |
strane ispitivača | (11,2; 17,7) | (3,7; 7,4) |
| (0,28; 0,54) |
|
a Jednostrana
Slika 3
|
|
|
|
|
|
|
| Omjer hazarda = 0,48 |
|
|
| ||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| ||
|
|
|
|
|
|
|
| 95% CI [0,35; 0,67] |
|
|
| ||
događaja |
|
|
|
|
|
|
|
|
| ||||
|
|
|
|
|
|
| Everolimus + NPL: 11,01 [9,23;13,31] mjeseci | ||||||
|
|
|
|
|
|
| Placebo + NPL: 3,91 [3,58;7,43] mjeseci |
| |||||
|
|
|
|
|
|
|
|
| |||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| ||
(%) |
|
|
|
|
|
|
|
|
| ||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| ||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| ||
Vjerojatnost |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| ||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| ||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
|
| Vrijeme cenzuriranja |
|
|
|
|
|
|
|
| |||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |||
|
| Everolimus + NPL (n/N = 113/205) |
|
|
|
|
|
| |||||
|
| Placebo + NPL (n/N = 65/97) |
|
|
|
|
|
|
| ||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| ||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
|
Vrijeme (mjeseci)
Broj bolesnika koji su još pod rizikom
Vrijeme (mjeseci) | |||||||||||||
Everolimus | |||||||||||||
Placebo |

U suportivnim analizama uočen je pozitivan učinak liječenja u svim podskupinama uz iznimku podskupine bolesnika s ileumom kao primarnim sijelom tumora (ileum: omjer hazarda=1,22 [95% CI: 0,56 do 2,65];
Slika 4
| Svi (N=302) | |
Dob | <65 godina (N=159) | |
≥65 godina (N=143) | ||
| ||
FS SZO | 0 (N=216) | |
1 (N=86) | ||
| ||
Prethodni SSA | Da (N=157) | |
Ne (N=145) | ||
| ||
Prethodna | Da (N=77) | |
| ||
kemoterapija | Ne (N=225) | |
| ||
Primarno sijelo | Pluća (N=90) | |
Ileum (N=71) | ||
tumora | ||
| ||
Gradus tumora | Gradus 1 (N=194) | |
Gradus 2 (N=107) | ||
| ||
Tumorsko | ≤10% (N=228) | |
opterećenje jetre | >10% (N=72) | |
Početni CgA | >2xGGN (N=139) | |
≤2xGGN (n=138) | ||
| ||
Početni NSE | >GGN (N=87) | |
≤GGN (N=188) | ||
|
Everolimus+NPL | U prilog | Placebo + NPL |
|
|
GGN: Gornja granica normale CgA: Kromogranin A
NSE: Neuron specifična enolaza
Omjer hazarda (95% CI) iz stratificiranog Coxovog modela.
Unaprijed planirana interim analiza ukupnog preživljenja nakon 101 smrti (od 191 koliko je potrebno za završnu analizu) i 33 mjeseca praćenja išli su u prilog skupini koja je primala everolimus; međutim, nije opažena statistički značajna razlika u ukupnom preživljenju (omjer hazarda= 0,73 [95% CI: 0,48 do 1,11; p=0,071]).
Nije opažena razlika u vremenu do definitivnog pogoršanja funkcionalnog stanja prema
(≥1 bod) i vremena do definitivnog pogoršanja kvalitete života (ukupni rezultat na
Uznapredovali karcinom bubrežnih stanica
Primarni ishod ispitivanja je bilo preživljenje bez progresije bolesti, prema RECIST kriterijima, procijenjeno kroz slijepu neovisnu centralnu procjenu. Sekundarni ishod ispitivanja uključivao je sigurnost primjene, objektivnu stopu tumorskog odgovora, ukupno preživljenje, simptome povezane s bolešću i kvalitetu života. Nakon dokumentirane radiološke progresije, ispitivač je mogao otkriti terapiju koju su primali bolesnici: oni koji su bili randomizirani u skupinu koja je primala placebo mogli su nakon toga primati everolimus 10 mg/dan u otvorenom dijelu ispitivanja. Nezavisno povjerenstvo koje prikuplja podatke je preporučilo prekid ovog ispitivanja u vrijeme kada je napravljena druga interim analiza, jer je primarni ishod bio postignut.
Ukupno je bilo randomizirano 416 bolesnika u odnosu 2:1 u skupinu koja je primala Afinitor (n =277) ili u skupinu koja je primala placebo (n =139). Skupine su bile dobro uravnotežene prema demografskim karakteristikama (zajednički medijan dobi [61 godina; raspon
Afinitor je bio bolji od placeba s obzirom na primarni ishoda preživljenja bez progresije bolesti, uz statistički značajno sniženje rizika za progresiju ili smrt od 67% (vidjeti Tablicu 7 i Sliku 5).
Tablica 7
Populacija | n | Afinitor | Placebo | Omjer hazarda | p- |
|
| n=277 | n=139 | (95% CI) | vrijednost |
|
| Medijan preživljenja bez progresije |
|
| |
|
| bolesti (mjeseci) (95% CI) |
|
| |
Primarna analiza |
|
|
|
|
|
Svi (slijepa neovisna | 4,9 | 1,9 | 0,33 | <0,0001a | |
centralna procjena) |
|
| |||
Suportivna analiza/analiza osjetljivosti |
|
|
| ||
Svi (lokalna procjena | 5,5 | 1,9 | 0,32 | <0,0001a | |
od strane ispitivača) |
|
| |||
MSKCC prognostička ljestvica (slijepa neovisna centralna procjena) |
|
| |||
Povoljan rizik | 5,8 | 1,9 | 0,31 | <0,0001 | |
|
|
| |||
Srednji rizik | 4,5 | 1,8 | 0,32 | <0,0001 | |
|
|
| |||
Nizak rizik | 3,6 | 1,8 | 0,44 | 0,007 | |
|
|
| |||
a Stratificirano |
|
|
|
| |
|
|
|
|
|
|

Slika 5
(neovisna centralna procjena)
Vjerojatnost (%)
Broj bolesnika koji su još pod rizikom
Vrijeme (mjeseci) Afinitor
Placebo
Vrijeme cenzuriranja
Everolimus (n/N = 155/277)
Placebo (n/N = 111/139)
Omjer hazarda = 0,33 95% CI [0,25, 0,43]
Everolimus: 4,90 mjeseci
Placebo: 1,87 mjeseci
Vrijeme (mjeseci)
- Votubia - L01XE10
Popisanih lijekova na recept. ATK šifra: "L01XE10"
Šestomjesečne stope preživljenja bez progresije bolesti bile su 36% za terapiju Afinitorom u usporedbi s 9% za placebo.
Potvrđeni objektivni tumorski odgovori zabilježeni su u 5 bolesnika (2%) koji su primili Afinitor, dok u bolesnika koji su primili placebo nije zabilježen niti jedan. Zbog toga se prednost u preživljenju bez progresije bolesti prvenstveno odnosi na populaciju u kojoj je bolest postala stabilna (što predstavlja
67% bolesnika u skupini liječenoj Afinitorom).
Nije zabilježena statistički značajna razlika s obzirom na liječenje u ukupnom preživljenju (omjer hazarda 0,87; interval pouzdanosti:
Pedijatrijska populacija
Europska Agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Afinitor u svim podskupinama pedijatrijske populacije za neuroendokrine tumore s primarnim sijelom u gušterači, torakalne neuroendokrine tumore i za karcinom bubrežnih stanica (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
5.2Farmakokinetička svojstva
Apsorpcija
U bolesnika s uznapredovalim solidnim tumorima, vršne koncentracije (Cmax) everolimusa dosežu se u medijanu vremena od jednog sata nakon primjene dnevne doze od 5 i 10 mg everolimusa, uzete natašte ili uz lagani bezmasni obrok. U rasponu doza od 5 do 10 mg, Cmax je razmjeran primijenjenoj dozi. Everolimus je supstrat i umjereni inhibitor
Učinak hrane
U zdravih ispitanika, obroci s visokim sadržajem masti smanjili su sistemsku izloženost everolimusu u dozi od 10 mg (mjerenu putem
Distribucija
Omjer koncentracija everolimusa u krvi i plazmi, koji je u rasponu doza od 5 do 5000 ng/ml ovisan o dozi, iznosi 17% do 73%. U bolesnika oboljelih od raka liječenih everolimusom u dozi od 10 mg/dan, približno 20% koncentracije everolimusa u punoj krvi bilo je ograničeno na plazmu. I u zdravih ispitanika i u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre, postotak vezanja everolimusa za proteine plazme iznosi 74%. U bolesnika s uznapredovalim solidnim tumorima, Vd je u prividnom središnjem odjeljku iznosio 191 l, a u prividnom perifernom odjeljku 517 l.
Biotransformacija
Everolimus je supstrat CYP3A4 i
Eliminacija
Nakon primjene dnevne doze od 10 mg, u bolesnika s uznapredovalim solidnim tumorima srednja vrijednost oralnog klirensa (CL/F) everolimusa iznosila je 24,5 l/h. Srednja vrijednost poluvremena eliminacije everolimusa iznosi približno 30 sati.
U bolesnika oboljelih od raka nisu provedena posebna ispitivanja eliminacije, no postoje podaci iz ispitivanja provedenih na transplantiranim bolesnicima. Nakon primjene jednokratne doze radioaktivno obilježenog everolimusa i ciklosporina, 80% radioaktivnosti izmjereno je u stolici, a 5% je bilo izlučeno u mokraći. Ni u mokraći ni u stolici nije nađena ishodišna tvar.
Farmakokinetika u stanju dinamičke ravnoteže
Nakon primjene everolimusa u bolesnika s uznapredovalim solidnim tumorima
Posebne populacije
Oštećenje funkcije jetre
Sigurnost primjene, podnošljivost i farmakokinetika everolimusa ocjenjivane su u dva ispitivanja jednokratne peroralne doze tableta Afinitora provedena u 8 odnosno 34 ispitanika s oštećenom funkcijom jetre u odnosu na ispitanike s normalnom funkcijom jetre.
U prvom ispitivanju, prosječni AUC everolimusa u 8 ispitanika s umjerenim oštećenjem jetre
U drugom ispitivanju provedenom u 34 ispitanika s različitim stupnjevima oštećenja funkcije jetre u usporedbi s normalnim ispitanicima, došlo je do povećanja od 1,6, 3,3 odnosno 3,6 puta u izloženosti (tj.
Simulacije farmakokinetike višestrukih doza podupiru preporuke o doziranju u ispitanika s oštećenjem funkcije jetre na temelju njihovog
Na temelju rezultata ovih dvaju ispitivanja, za bolesnike s oštećenjem funkcije jetre preporučuje se prilagodba doze (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
Oštećenje funkcije bubrega
U analizi populacijske farmakokinetike u 170 bolesnika s uznapredovalim solidnim tumorima nije zabilježen značajni utjecaj klirensa kreatinina
Stariji bolesnici
Procjena populacijske farmakokinetike u bolesnika oboljelih od raka nije pokazala značajan utjecaj dobi
Etnička pripadnost
Oralni klirens (CL/F) je sličan u Japanaca i bijelaca oboljelih od raka, uz sličnu funkciju jetre. CL/F je u prosjeku 20% viši u crnaca s presatkom, na temelju analize populacijske farmakokinetike.
5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene
Neklinički profil sigurnosti everolimusa bio je ispitivan u miševa, štakora, patuljastih svinja, majmuna i kunića. Najčešći ciljni organi su bili muški i ženski reproduktivni sustavi (testikularna tubularna degeneracija, smanjen sadržaj sperme u epididimusu i atrofija uterusa) u nekoliko vrsta; pluća (povećani broj alveolarnih makrofaga) u štakora i miševa; gušterača (degranulacija i vakuolizacija egzokrinih stanica u majmuna odnosno u patuljastih svinja te degeneracija stanica otočića u majmuna) te oči samo u štakora (zamućenje prednje linije leće). Manje promjene bubrega zabilježene su u štakora (egzacerbacija lipofuscina vezanog uz dob u epitelu tubula, povećanje hidronefroze) i miševa (egzacerbacija postojećih lezija). Nije bilo znakova bubrežne toksičnosti u majmuna ili patuljastih svinja.
Čini se da everolimus spontano dovodi do egzacerbacije postojećih bolesti (kronični miokarditis u štakora, infekcije plazme i srca
U ispitivanjima učinaka lijeka na plodnost mužjaka štakora, morfologija testisa bila je promijenjena pri primjeni doza od 0,5 mg/kg i višim, a do smanjenja motiliteta spermija, broja glavica spermija i razine testosterona u plazmi došlo je pri primjeni doze od 5 mg/kg što je uzrokovalo smanjenje plodnosti mužjaka. Nađeni su dokazi da su opisane promjene reverzibilne.
U ispitivanjima reprodukcije provedenim na životinjama nije bilo utjecaja na plodnost ženki.
Međutim, peroralne doze everolimusa u ženki štakora pri dozi od ≥0,1 mg/kg (otprilike 4%
Everolimus je prošao placentarnu barijeru i bio je toksičan za plod. U štakora izloženih sistemskim dozama nižim od terapijskih, everolimus se pokazao embrio/fetotoksičnim. Ovo se očitovalo smrtnošću i smanjenjem težine ploda. Pri primjeni doza od 0,3 i 0,9 mg/kg porasla je incidencija skeletnih varijacija i malformacija (npr. rascjepa prsne kosti). U kunića se embriotoksičnost očitovala porastom učestalosti kasnih resorpcija zametka.
Ispitivanja genotoksičnosti koja su obuhvatila sve značajne ishode genotoksičnosti nisu pokazala klastogenu, odnosno mutagenu aktivnost lijeka. Primjena everolimusa u trajanju do 2 godine, nije pokazala onkogeni potencijal u miševa odnosno štakora čak ni u najvišim dozama koje odgovaraju dozi 3,9 odnosno 0,2 puta višoj od procijenjene kliničke izloženosti.
6.FARMACEUTSKI PODACI
6.1Popis pomoćnih tvari
butilhidroksitoluen (E321) magnezijev stearat laktoza hidrat hipromeloza
krospovidon tipa A laktoza, bezvodna
6.2Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3Rok valjanosti
3 godine.
6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka
Ne čuvati na temperaturi iznad 25°C.
Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti i vlage.
6.5Vrsta i sadržaj spremnika
Aluminij/poliamid/aluminij/PVC blister sadrži 10 tableta.
Afinitor 2,5 mg tablete
Pakiranja sadrže 30 ili 90 tableta.
Afinitor 5 mg tablete
Pakiranja sadrže 10, 30 ili 90 tableta.
Afinitor 10 mg tablete
Pakiranja sadrže 10, 30 ili 90 tableta.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.
6.6Posebne mjere za zbrinjavanje
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.
7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Novartis Europharm Limited
Frimley Business Park
Camberley GU16 7SR
Ujedinjeno Kraljevstvo
8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Afinitor 2,5 mg tablete
EU/1/09/538/009
EU/1/09/538/010
Afinitor 5 mg tablete
EU/1/09/538/001
EU/1/09/538/003
EU/1/09/538/007
Afinitor 10 mg tablete
EU/1/09/538/004
EU/1/09/538/006
EU/1/09/538/008
9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA
Datum prvog odobrenja: 03. kolovoza 2009.
Datum posljednje obnove: 16. svibnja 2014.
- Luminity
- Orphacol
- Repaglinide accord
Popisanih lijekova na recept:
10.DATUM REVIZIJE TEKSTA
Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.
Komentari