Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Akynzeo (netupitant / palonosetron hydrochloride) – Sažetak opisa svojstava lijeka - A04AA

Updated on site: 05-Oct-2017

Naziv lijekaAkynzeo
ATK šifraA04AA
Tvarnetupitant / palonosetron hydrochloride
ProizvođačHelsinn Birex Pharmaceuticals Ltd

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

Akynzeo 300 mg / 0,5 mg tvrde kapsule

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna kapsula sadrži 300 mg netupitanta i 0,5 mg palonozetrona u obliku palonozetronklorida.

Pomoćna(e) tvar(i) s poznatim učinkom:

Jedna kapsula sadrži 7 mg sorbitola i 20 mg saharoze.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Tvrda kapsula

Neprozirna želatinska kapsula veličine “0” (duljina 21,7 mm), s bijelim tijelom i kapicom boje karamele i oznakom “HE1” otisnutom na tijelu. Tvrda kapsula napunjena je s tri tablete i jednom mekom kapsulom.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Akynzeo je indiciran u odraslih za:

-sprječavanje akutne i odgođene mučnine i povraćanja povezanih s visoko emetogenom kemoterapijom protiv raka na bazi cisplatina

-sprječavanje akutne i odgođene mučnine i povraćanja povezanih s umjereno emetogenom kemoterapijom protiv raka.

4.2Doziranje i način primjene

Doziranje

Odrasli

Jednu kapsulu od 300 mg / 0,5 mg treba primijeniti otprilike jedan sat prije početka svakog ciklusa kemoterapije.

Kad se primjenjuje istovremeno s Akynzeom, preporučena doza peroralnog deksametazona treba biti snižena za približno 50% (vidjeti dio 4.5 i raspored primjene u kliničkim ispitivanjima u dijelu 5.1).

Starije osobe

U bolesnika starije dobi nije potrebna prilagodba doze. Potreban je oprez kada se ovaj lijek primjenjuje u bolesnika starijih od 75 godina zbog dugog poluvijeka djelatnih tvari i ograničenog iskustva s tom populacijom.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost Akynzea u pedijatrijskoj populaciji nisu ustanovljene. Nema podataka o primjeni u djece.

Oštećenje funkcije bubrega

U bolesnika s blagim do teškim oštećenjem funkcije bubrega ne smatra se potrebnim prilagođavati dozu. Izlučivanje netupitanta putem bubrega je zanemarivo. Blago do umjereno oštećenje funkcije bubrega ne utječe značajno na farmakokinetičke parametre palonozetrona. Ukupna sistemska izloženost intravenskom palonozetronu povećala se za približno 28% u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega u odnosu na zdrave ispitanike. Farmakokinetika palonozetrona ili netupitanta nije ispitana u bolesnika sa završnim stadijem bolesti bubrega kojima je potrebna hemodijaliza, te nema podataka o djelotvornosti ili sigurnosti Akynzea u tih bolesnika. Stoga treba izbjegavati primjenu u tih bolesnika.

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre

(Child Pugh rezultat 5-8). Za bolesnike s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh rezultat ≥ 9) postoje ograničeni podaci. Budući da se primjena u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre može povezati s povećanom izloženosti netupitantu, Akynzeo se u tih bolesnika mora primjenjivati s oprezom (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Način primjene

Za peroralnu primjenu.

Tvrdu kapsulu treba progutati cijelu.

Može se uzimati s hranom ili bez nje.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Trudnoća (vidjeti dio 4.6).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Konstipacija

Budući da palonozetron može produljiti vrijeme prolaska stolice kroz debelo crijevo, bolesnike s anamnezom konstipacije ili znakovima subakutne crijevne opstrukcije treba nakon primjene nadzirati. Povezano s primjenom palonozetrona u dozi od 0,75 mg, zabilježeni su slučajevi konstipacije s fekalnom impakcijom koji su zahtijevali hospitalizaciju.

Serotoninski sindrom

Bilo je izvješća o serotoninskom sindromu uz primjenu antagonista 5-HT3, bilo samih ili u kombinaciji s drugim serotoninergičnim lijekovima (uključujući selektivne inhibitore ponovne pohrane serotonina (SSRI) i inhibitore ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (SNRI)). Savjetuje se odgovarajuće promatranje bolesnika zbog simptoma sličnih serotoninskom sindromu.

Produljenje QT intervala

EKG ispitivanje provedeno je u zdravih odraslih dobrovoljaca, muškaraca i žena, s peroralnim netupitantom u dozi od 200 ili 600 mg primijenjeno u kombinaciji s peroralnim palonozetronom od 0,5 odnosno 1,5 mg. Ispitivanje nije dokazalo klinički važne učinke na EKG parametre: najveća točkovna procjena QTc intervala korigiranog za placebo i početnu vrijednost bila je 7,0 ms (gornja granica jednostranog 95%-tnog intervala pouzdanosti 8,8 ms), opažena 16 sati nakon primjene

supraterapijskih doza (600 mg netupitanta i 1,5 mg palonozetrona). Gornja granica 95%-tnog intervala pouzdanosti točkovne procjene QTc intervala korigiranog za placebo i početnu vrijednost bila je neprekidno unutar 10 ms u svim vremenskim točkama tijekom 2 dana poslije primjene ispitivanog lijeka.

Međutim, budući da Akynzeo sadrži antagonist receptora 5-HT3, potreban je oprez kad se istovremeno primjenjuju lijekovi koji produljuju QT interval ili u bolesnika koji imaju ili u kojih bi se moglo razviti produljenje QT intervala. Ova stanja uključuju bolesnike s osobnom ili obiteljskom anamnezom produljenog QT intervala, poremećajem elektrolita, kongestivnim zatajenjem srca, bradiaritmijom, poremećajima provodljivosti te u bolesnika koji uzimaju antiaritmike ili druge lijekove koji dovode do produljenja QT intervala ili poremećaja elektrolita. Prije primjene potrebno je korigirati hipokalemiju i hipomagnezemiju.

Ovaj lijek se ne smije primjenjivati za sprječavanje mučnine i povraćanja u dane nakon kemoterapije ako to nije povezano s primjenom druge kemoterapije.

Ne smije se primjenjivati za liječenje mučnine i povraćanja nakon kemoterapije.

Potreban je oprez u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre jer su podaci u tih bolesnika ograničeni.

Ovaj lijek treba primjenjivati s oprezom u bolesnika koji istovremeno peroralno primaju djelatne tvari koje se metaboliziraju primarno putem CYP3A4 te imaju usku terapijsku širinu, kao što su ciklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, diergotamin, ergotamin, fentanil i kinidin (vidjeti dio 4.5).

Kemoterapijski lijekovi koji su supstrati za CYP3A4

Netupitant je umjereni inhibitor CYP3A4 i može povećati izloženost kemoterapijskim lijekovima koji su supstrati za CYP3A4, npr. docetaksel (vidjeti dio 4.5). Stoga je bolesnike potrebno nadzirati zbog povećane toksičnosti kemoterapijskih lijekova koji su supstrati za CYP3A4, uključujući irinotekan. Nadalje, netupitant može također utjecati na djelotvornost kemoterapijskih lijekova kojima je potrebna metabolička aktivacija pomoću izoenzima CYP3A4.

Pomoćne tvari

Akynzeo sadrži sorbitol i saharozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajima nepodnošenja fruktoze, malapsorpcije glukoze-galaktoze ili nedostatka saharoza-izomaltaze ne smiju uzimati ovaj lijek.

Ovaj lijek može također sadržavati u tragovima lecitin dobiven od soje. Stoga bolesnike za koje se zna da su preosjetljivi na kikiriki ili soju treba pomno nadzirati zbog znakova alergijske reakcije.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Kada se Akynzeo uzima istovremeno s drugim inhibitorom CYP3A4, koncentracije netupitanta u plazmi mogu biti povišene. Kada se Akynzeo uzima istovremeno s lijekovima koji induciraju aktivnost CYP3A4, koncentracije netupitanta u plazmi mogu biti snižene, a to može rezultirati smanjenom djelotvornošću. Ovaj lijek može povećati plazmatske koncentracije istovremeno primjenjivanih lijekova koji se metaboliziraju putem CYP3A4.

U ljudi, netupitant se eliminira uglavnom metabolizmom u jetri posredovanim pomoću CYP3A4 uz minimalno izlučivanje putem bubrega. U dozi od 300 mg netupitant je u ljudi supstrat i umjereni inhibitor CYP3A4. Palonozetron se iz tijela eliminira i izlučivanjem putem bubrega i metaboličkim putevima, s tim da kod izlučivanja metaboličkim putevima posreduje više enzima CYP-a. Palonozetron se uglavnom metabolizira putem CYP2D6, uz manji doprinos izoenzima CYP3A4 i CYP1A2. Na temelju ispitivanja in vitro, palonozetron ne inhibira niti ne inducira izoenzime citokroma P450 u klinički važnim koncentracijama.

Interakcija između peroralnog netupitanta i peroralnog palonozetrona:

Između peroralnog netupitanta i peroralnog palonozetrona nisu opažene klinički važne farmakokinetičke interakcije.

Interakcija sa supstratima izoenzima CYP3A4:

Deksametazon

Istovremena primjena jedne doze netupitanta od 300 mg s režimom deksametazona (20 mg 1. dana, a zatim 8 mg dvaput na dan od 2. do 4. dana) značajno je povećala izloženost deksametazonu na način ovisan o vremenu i dozi. Kod istovremene primjene netupitanta od 300 mg, vrijednosti AUC0-24

(1. dan), AUC24-36 (2. dan) i AUC84-108 te AUC84-∞ (4. dan) deksametazona povećale su se 2,4 puta. Kada se davao u kombinaciji s deksametazonom, farmakokinetički profil netupitanta bio je

nepromijenjen.

S obzirom na to, doza peroralnog deksametazona treba biti smanjena za otprilike 50% kada se primjenjuje istovremeno s Akynzeom (vidjeti dio 4.2).

Kemoterapijski lijekovi (docetaksel, etopozid, ciklofosfamid)

Kod istovremene primjene s Akynzeom, izloženost docetakselu povećala se 37%, a etopozidu 21%. Takav učinak nije opažen s ciklofosfamidom nakon istovremene primjene s netupitantom.

Oralna kontracepcija

Kad se Akynzeo davao s jednom peroralnom dozom od 60 μg etinilestradiola i 300 μg levonorgestrela nije imao značajan učinak na AUC etinilestradiola i povećao je AUC levonorgestrela za 1,4 puta; klinički učinci na djelotvornost hormonskih kontraceptiva nisu vjerojatni. Nisu opažene značajne promjene farmakokinetike netupitanta i palonozetrona.

Eritromicin i midazolam

Izloženost eritromicinu povećala se približno 1,3 puta, a midazolamu 2,4 puta kada je svaki od njih primijenjen istovremeno s netupitantom. Ti se učinci nisu smatrali klinički značajnima. Kod istovremene primjene bilo midazolama bilo eritromicina, farmakokinetički profil netupitanta ostao je nepromijenjen. Mogući učinci povećanih plazmatskih koncentracija midazolama ili drugih benzodiazepina metaboliziranih putem CYP3A4 (alprazolam, triazolam) moraju se uzeti u obzir kada se te djelatne tvari primjenjuju istovremeno s Akynzeom.

Serotonergički lijekovi (npr. SSRI i SNRI)

Bilo je izvješća o serotoninskom sindromu nakon istovremene primjene antagonista 5-HT3 i drugih serotoninergičnih lijekova (uključujući SSRI i SNRI) (vidjeti dio 4.4).

Učinak drugih lijekova na farmakokinetiku Akynzea

Netupitant se metabolizira uglavnom putem CYP3A4; stoga istovremena primjena s lijekovima koji inhibiraju ili induciraju aktivnost CYP3A4 može utjecati na koncentraciju netupitanta u plazmi. Zbog toga istovremenoj primjeni s jakim inhibitorima CYP3A4 (npr. ketokonazolom) treba pristupati oprezno, a istovremenu primjenu s jakim induktorima CYP3A4 (npr. rifampicinom) treba izbjegavati.

Učinak ketokonazola i rifampicina

Primjena ketokonazola, inhibitora CYP3A4, s Akynzeom povećala je AUC netupitanta 1,8 puta, a Cmax 1,3 puta u usporedbi s primjenom samog Akynzea. Istovremena primjena ketokonazola nije utjecala na farmakokinetiku palonozetrona.

Primjena rifampicina, induktora CYP3A4, sa samim Akynzeom smanjila je AUC netupitanta 5,2 puta, a Cmax 2,6 puta. Istovremena primjena rifampicina nije utjecala na farmakokinetiku palonozetrona. Stoga istovremenoj primjeni s jakim inhibitorima CYP3A4 (npr. ketokonazolom) treba pristupati oprezno, a istovremenu primjenu s jakim induktorima (npr. rifampicinom) treba izbjegavati.

Dodatne interakcije

Nije vjerojatna interakcija između Akynzea i lijekova koji su supstrati P-gp-a. Netupitant nije supstrat za P-gp. Kada se netupitant primjenjivao 8. dana u 12-dnevnom režimu digoksina, nisu opažene promjene u farmakokinetici digoksina.

Nije vjerojatno da će netupitant i njegovi metaboliti inhibirati efluksni prijenosnik BCRP i izoenzim glukuronidacije UGT2B7 i, ako se to dogodi, od male je kliničke značajnosti.

In vitro podaci pokazuju da netupitant inhibira UGT2B7, no veličina takvog učinka nije ustanovljena u kliničkom okruženju. Preporučuje se oprez kada se netupitant kombinira s peroralnim supstratom ovoga enzima (npr. zidovudinom, valproatnom kiselinom, morfinom).

In vitro podaci upućuju na to da netupitant inhibira efluks prijenosnika BCRP. Klinička značajnost toga učinka nije ustanovljena.

In vitro podaci pokazuju da je netupitant inhibitor P-gp-a. Prema ispitivanju provedenom u zdravih dobrovoljaca, netupitant ne utječe na izloženost digoksinu, supstratu P-gp-a, ali povećava njegov Cmax za 1,09 puta [90% CI 0,9-1,31]. Nije isključeno da ovaj učinak možda bude i izraženiji, a time i klinički značajan u bolesnika s rakom, a osobito onih s poremećenom funkcijom bubrega. Stoga se preporučuje oprez kada se netupitant kombinira s digoksinom ili s drugim supstratima P-gp-a kao što su dabigatran ili kolhicin.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi/ kontracepcija u žena

Žene reproduktivne dobi ne smiju biti trudne ili zatrudnjeti dok se liječe Akynzeom. Prije liječenja, svim ženama koje nisu u menopauzi treba provesti test na trudnoću. Žene u reproduktivnoj dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom terapije i još do mjesec dana nakon liječenja ovim lijekom.

Trudnoća

Netupitant

Nema podataka o primjeni netupitanta u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost, uključujući teratogene učinke u kunića bez granice sigurnosti (vidjeti dio 5.3).

Palonozetron

Nema podataka o primjeni palonozetrona u trudnica. Podaci dobiveni na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak palonozetrona na reprodukciju (vidjeti dio 5.3).

Akynzeo je kontraindiciran tijekom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se palonozetron ili netupitant u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za dojenče. Akynzeo se ne smije primjenjivati u razdoblju dojenja. Dojenje treba prekinuti tijekom liječenja Akynzeom i još 1mjesec nakon zadnje doze.

Plodnost

Netupitant

U ispitivanjima na životinjama nije opažen učinak na plodnost.

Palonozetron

U ispitivanju na štakorima opažena je degeneracija sjemenskog epitela (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Akynzeo umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Budući da može izazvati omaglicu, somnolenciju ili umor, bolesnike treba upozoriti da ne upravljaju vozilima niti ne rukuju strojevima ako im se pojave takvi simptomi.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Česte nuspojave zabilježene uz Akynzeo bile su glavobolja (3,6%), konstipacija (3,0%) i umor (1,2%). Nijedan od tih događaja nije bio ozbiljan.

Tablični popis nuspojava

Sigurnosni profil Akynzea procijenjen je u 1169 bolesnika s rakom, koji su u tri dvostruko slijepa ispitivanja s aktivnom kontrolom primili najmanje jedan ciklus visoko emetogene ili umjereno emetogene kemoterapije protiv raka. Nuspojave za koje je zabilježena veća incidencija uz Akynzeo nego uz samo peroralni palonozetron u dozi od 0,5 mg navedene su niže prema MedDRA-inoj klasifikaciji organskih sustava i učestalosti.

Učestalosti su klasificirane prema sljedećem dogovoru: vrlo često (≥1/10)

često (≥1/100 i <1/10)

manje često (≥1/1000 i <1/100) rijetko (≥1/10 000 i <1/1000) vrlo rijetko (<1/10 000)

nepoznato (ne može se procijenitii iz dostupnih podataka)

Nuspojave prema klasifikaciji organskih sustava

Klasifikacija

Česte

Manje česte

Rijetke nuspojave

organskih sustava

nuspojave

nuspojave

 

Infekcije i infestacije

 

 

cistitis

Poremećaji krvi i

 

neutropenija

leukopenija

limfnog sustava

 

leukocitoza

limfocitoza

Poremećaji

 

oslabljen apetit

hipokalemija

metabolizma i

 

 

 

prehrane

 

 

 

Psihijatrijski

 

nesanica

akutna psihoza

poremećaji

 

 

promijenjeno raspoloženje

 

 

 

poremećaj spavanja

Poremećaji

glavobolja

omaglica

hipoestezija

živčanog sustava

 

 

 

Poremećaji oka

 

 

konjunktivitis

 

 

 

zamućen vid

Poremećaji uha i

 

vrtoglavica

 

labirinta

 

 

 

Srčani poremećaji

 

atrioventrikularni

aritmija

 

 

blok prvog stupnja

 

 

 

kardiomiopatija

atrioventrikularni blok drugog stupnja

 

 

poremećaj

blok grane snopa

 

 

provodljivosti

 

 

 

 

insuficijencija mitralnog zaliska

 

 

 

ishemija miokarda

 

 

 

ventrikularne ekstrasistole

Krvožilni

 

hipertenzija

hipotenzija

poremećaji

 

 

 

Poremećaji dišnog

 

štucanje

 

sustava, prsišta i

 

 

 

sredoprsja

 

 

 

Poremećaji

konstipacija

bol u abdomenu

disfagija

probavnog sustava

 

proljev

obložen jezik

 

 

dispepsija

 

 

 

flatulencija

 

 

 

mučnina

 

Poremećaji kože i

 

alopecija

 

potkožnog tkiva

 

urtikarija

 

Poremećaji mišićno-

 

 

bol u leđima

koštanog sustava i

 

 

 

vezivnog tkiva

 

 

 

Opći poremećaji i

umor

astenija

osjećaj vrućine

reakcije na mjestu

 

 

 

primjene

 

 

nekardijalni bol u prsištu

 

 

 

nenormalan okus lijeka

Pretrage

 

povišene

povišen bilirubin u krvi

 

 

transaminaze u jetri

 

 

 

povišena alkalna

povišena kreatinfosfokinaza MB u krvi

 

 

fosfataza u krvi

 

 

 

povišen kreatinin u

depresija ST segmenta u

 

 

krvi

elektrokardiogramu

 

 

produljen QT u

nepravilan ST-T segment u

 

 

elektrokardiogramu

elektrokardiogramu

 

 

 

povišen troponin

 

 

 

Opis odabranih nuspojava

Nema čestih nuspojava koje se mogu pripisati netupitantu, novom sastojku fiksne kombinacije, jer je njihova učestalost bila slična onoj uz primjenu samo peroralnog palonozetrona. Osim toga, oticanje očiju, dispneja i mijalgija zabilježene su kao nuspojave peroralnog palonozetrona, ali nisu opažene tijekom razvoja lijeka Akynzeo. Sve ove nuspojave bile su manje česte.

Vrlo rijetki slučajevi anafilaksije, anafilaktičnih/anafilaktoidnih reakcija i šoka zabilježeni su tijekom upotrebe intravenskog palonozetrona nakon stavljanja lijeka na tržište.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Nisu dostupne specifične informacije o liječenju predoziranja Akynzeom. U kliničkim ispitivanjima primjenjivan je netupitant u dozama do 600 mg i palonozetron u dozama do 6 mg bez ikakvih razloga za zabrinutost glede sigurnosti. U slučaju predoziranja, primjenu lijeka treba prekinuti i pristupiti općem potpornom liječenju uz praćenje. Zbog antimetičkog djelovanja netupitanta i palonozetrona, emeza potaknuta lijekom možda ne bude učinkovita. Nisu provedena ispitivanja uklanjanja dijalizom. Međutim, zbog velikog volumena distribucije palonozetrona i netupitanta, nije vjerojatno da je dijaliza učinkoviti način liječenja predoziranja.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Antiemetici i lijekovi protiv mučnine, antagonisti serotonina (5-HT3) ATK oznaka: A04AA55

Mehanizam djelovanja

Netupitant je selektivni antagonist receptora tvari P/ neurokinina 1 (NK1) u ljudi.

Palonozetron je antagonist receptora 5-HT3, koji ima veliki afinitet vezanja za taj receptor, a mali ili nikakav afinitet za druge receptore. Kemoterapijske tvari uzrokuju mučninu i povraćanje stimulacijom otpuštanja serotonina iz enterokromafinih stanica tankog crijeva. Serotonin zatim aktivira receptore 5- HT3 smještene na vagusnim aferentnim vlaknima, čime se pobuđuje refleks povraćanja.

Odgođena emeza povezana je s djelovanjem tvari P koja aktivira receptore neurokinina 1 (NK1) iz obitelji tahikinina (široko rasprostranjeni u središnjem i perifernom živčanom sustavu). Kako su pokazala ispitivanja in vitro i in vivo, netupitant inhibira odgovore posredovane putem tvari P.

Pokazalo se da netupitant, nakon primjene u dozi od 300 mg, prolazi krvno-moždanu barijeru uz popunjenost receptora NK1 od 92,5%, 86,5%, 85,0%, 78,0% i 76,0% u strijatumu u 6., 24., 48., 72. odnosno 96. satu.

Klinička djelotvornost i sigurnost

U dva zasebna ključna ispitivanja, pokazalo se da peroralna primjena Akynzea u kombinaciji s deksametazonom sprječava akutnu i odgođenu mučninu i povraćanje povezane s visoko i umjereno emetogenom kemoterapijom protiv raka.

Ispitivanje visoko emetogene kemoterapije (HEC)

U multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, kontroliranom kliničkom ispitivanju sa 694 bolesnika u usporednim skupinama, uspoređena je djelotvornost i sigurnost jednostrukih doza peroralnog netupitanta u kombinaciji s peroralnim palonozetronom i jedne peroralne doze palonozetrona, u bolesnika s rakom na kemoterapijskom protokolu s cisplatinom (medijan doze

= 75 mg/m2). Djelotvornost Akynzea procijenjena je u 135 bolesnika koji su primili jednu peroralnu dozu (netupitant 300 mg i palonozetron 0,5 mg) te 136 bolesnika koji su primili samo peroralni palonozetron u dozi od 0,5 mg.

U tablici ispod prikazani su terapijski režimi skupina koje su primale Akynzeo i palonozetron 0,5 mg.

Režim liječenja peroralnim antiemeticima – ispitivanje visoko emetogene kemoterapije (HEC)

Režim liječenja

1. dan

Od 2. do 4. dana

Akynzeo

Akynzeo (netupitant 300 mg +

deksametazon 8 mg jedanput

 

palonozetron 0,5 mg)

na dan

 

deksametazon 12 mg

 

Palonozetron

palonozetron 0,5 mg

deksametazon 8 mg dvaput na

 

deksametazon 20 mg

dan

Primarni ishod djelotvornosti bila je stopa potpunog odgovora (engl. complete response, CR) (definiran kao stanje bez emetičkih epizoda, bez simptomatske terapije) unutar 120 sati (cijela faza) nakon početka primjene visoko emetogene kemoterapije.

Ključni rezultati iz ovog ispitivanja sažeto su prikazani u tablici ispod.

Udio bolesnika koji su primali kemoterapiju cisplatinom u kojih je postignut odgovor, prema terapijskoj skupini i fazi

 

 

Palonozetron

 

 

Akynzeo

0,5 mg

 

 

N = 135

N = 136

 

 

%

%

p-vrijednost

Primarni ishod

 

 

 

Potpuni odgovor

 

 

 

Cijela faza§

89,6

76,5

0,004

Glavni sekundarni ishodi

 

 

 

Potpuni odgovor

 

 

 

Akutna faza

98,5

89,7

0,007

Odgođena faza

90,4

80,1

0,018

Bez emeze

 

 

 

Akutna faza

98,5

89,7

0,007

Odgođena faza

91,9

80,1

0,006

Cijela faza

91,1

76,5

0,001

 

 

Palonozetron

 

 

Akynzeo

0,5 mg

 

 

N = 135

N = 136

 

 

%

%

p-vrijednost

Bez značajne mučnine

 

 

 

Akutna faza

98,5

93,4

0,050

Odgođena faza

90,4

80,9

0,004

Cijela faza

89,6

79,4

0,021

Akutna faza: od 0 do 24 sata poslije terapije cisplatinom.

Odgođena faza: od 25 do 120 sati poslije terapije cisplatinom. §Cijela faza: od 0 do 120 sati poslije terapije cisplatinom.

Ispitivanje umjereno emetogene kemoterapije (MEC)

U multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju superiornosti na usporednim skupinama s aktivnom kontrolom, djelotvornost i sigurnost jedne peroralne doze Akynzea uspoređena je s jednom peroralnom dozom palonozetrona od 0,5 mg u bolesnika s rakom, za koje je bio planiran prvi ciklus protokola s antraciklinom i ciklofosfamidom za liječenje solidnog zloćudnog tumora. U vrijeme provedbe ispitivanja, kemoterapijski protokoli koji su sadržavali antraciklin i ciklofosfamid smatrali su se umjereno emetogenim. Novijim smjernicama ovi su protokoli promijenjeni u visoko emetogene.

Svi bolesnici primili su jednu peroralnu dozu deksametazona.

Režim liječenja peroralnim antiemeticima – ispitivanje umjereno emetogene kemoterapije (MEC)

Režim liječenja

1. dan

Od 2. do 3. dana

Akynzeo

Akynzeo (netupitant 300 mg

bez antiemetičkog liječenja

 

palonozetron 0,5 mg)

 

 

deksametazon 12 mg

 

Palonozetron

palonozetron 0,5 mg

bez antiemetičkog liječenja

 

deksametazon 20 mg

 

Nakon završetka 1. ciklusa, bolesnici su mogli izabrati da sudjeluju u produžetku od nekoliko ciklusa, s tim da primaju istu terapiju koja im je dodijeljena u 1. ciklusu. Nije bilo unaprijed određene granice u broju ponavljanih uzastopnih ciklusa za bilo kojeg bolesnika. Ispitivani lijek primilo je ukupno 1450 bolesnika (Akynzeo n = 725; palonozetron n = 725). Od njih, 1438 bolesnika (98,8%) završilo je

1. ciklus, a 1286 bolesnika (88,4%) nastavilo je liječenje u produžetku od više ciklusa. Ukupno 907 bolesnika (62,3%) završilo je produžetak ispitivanja od više ciklusa, do najviše osam ciklusa liječenja.

Ukupno 724 bolesnika (99,9%) liječeno je ciklofosfamidom. Svi bolesnici bili su dodatno liječeni ili doksorubicinom (68,0%) ili epirubicinom (32,0%).

Primarni ishod djelotvornosti bila je stopa potpunog odgovora u odgođenoj fazi, 25 – 120 sati nakon početka primjene kemoterapije.

Ključni rezultati iz ovog ispitivanja sažeto su prikazani u tablici ispod.

Udio bolesnika koji su primali kemoterapiju antraciklinom i ciklofosfamidom u kojih je postignut odgovor, po terapijskoj skupini i fazi – 1. ciklus

 

 

 

 

Palonozetron

 

 

 

Akynzeo

 

0,5 mg

 

 

 

N = 724

 

N = 725

 

 

%

%

p-vrijednost*

 

Primarni ishod

 

 

 

 

 

Potpuni odgovor

 

 

 

 

 

Odgođena faza

76,9

69,5

0,001

Glavni sekundarni ishodi

 

 

 

 

 

Potpuni odgovor

 

 

 

 

 

Akutna faza

88,4

85,0

0,047

Cijela faza§

74,3

66,6

0,001

Bez emeze

 

 

 

 

 

Akutna faza

90,9

87,3

0,025

Odgođena faza

81,8

75,6

0,004

Cijela faza

79,8

72,1

<0,001

Bez značajne mučnine

 

 

 

 

 

Akutna faza

87,3

87,9

nije značajno

Odgođena faza

76,9

71,3

0,014

Cijela faza

74,6

69,1

0,020

* p-vrijednost iz Cochran-Mantel-Haenszelova testa, stratificirana prema dobnoj skupini i regiji.

Akutna faza: od 0 do 24 sata nakon protokola s antraciklinom i ciklofosfamidom

Odgođena faza: od 25 do 120 sati nakon protokola s antraciklinom i ciklofosfamidom §Cijela faza: od 0 do 120 sati nakon protokola s antraciklinom i ciklofosfamidom

Bolesnici su nastavili u produžetku od više ciklusa do 7 dodatnih ciklusa kemoterapije. Antiemetičko djelovanje Akynzea održalo se kroz sve ponavljane cikluse u onih bolesnika koji su nastavili sudjelovanje u svakom od višestrukih ciklusa.

Utjecaj mučnine i povraćanja na svakodnevni život bolesnika bio je procijenjen na temelju FLIE upitnika (engl. Functional Living Index - Emesis). Udio bolesnika bez sveukupnog utjecaja na svakodnevni život bio je 6,3% veći (p-vrijednost = 0,005) u skupini koja je primala Akynzeo (78,5%) nego u skupini koja je primala palonozetron (72,1%).

Ispitivanje sigurnosti primjene u više ciklusa u bolesnika koji su primali visoko emetogenu kemoterapiju ili umjereno emetogenu kemoterapiju

U odvojenom ispitivanju, ukupno 413 bolesnika koji su primali početni i ponavljane cikluse kemoterapije (uključujući protokole s karboplatinom, cisplatinom, oksaliplatinom i doksorubicinom) bili su randomizirani i primali su ili Akynzeo (n = 309) ili aprepitant i palonozetron (n = 104). Sigurnost i djelotvornost održale su se tijekom svih ciklusa.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Akynzeo u svim podskupinama pedijatrijske populacije u sprječavanju akutne i odgođene mučnine i povraćanja povezanih s visoko emetogenom kemoterapijom protiv raka temeljenom na cisplatinu, i umjereno emetogenom kemoterapijom protiv raka (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Netupitant

Nema podataka za apsolutnu bioraspoloživost netupitanta u ljudi; na temelju podataka iz dva ispitivanja s intravenskim netupitantom, procijenjeno je da je bioraspoloživost u ljudi veća od 60%. U ispitivanjima s jednom peroralnom dozom, netupitant je bio mjerljiv u plazmi između 15 minuta i 3 sata nakon primljene doze. Koncentracije u plazmi slijedile su proces apsorpcije prema kinetici prvog reda i dosegle Cmax za otprilike 5 sati. Postojao je supra-proporcionalan porast u parametrima Cmax i AUC za doze od 10 mg do 300 mg.

U 82 zdrava ispitanika koji su primili jednu peroralnu dozu netupitanta od 300 mg, maksimalna koncentracija netupitanta u plazmi (Cmax) bila je 486 ± 268 ng/ml (srednja vrijednost ± SD), medijan vremena do maksimalne koncentracije (Tmax) bio je 5,25 sati, a vrijednost AUC-a bila je

15032 ± 6858 h.ng/ml. U analizi objedinjenih podataka, izloženost netupitantu bila je viša u žena nego u muškaraca; zabilježeno je povećanje od 1,31 puta u Cmax, 1,02 puta za AUC i 1,36 puta u poluvijeku. AUC0-∞ i Cmax netupitanta povećali su se 1,1 puta odnosno 1,2 puta nakon obroka s visokim udjelom masti.

Palonozetron

Nakon peroralne primjene, palonozetron se dobro apsorbira uz svoju apsolutnu bioraspoloživost koja doseže 97%. Nakon jedne peroralne doze puferirane otopine, prosječna maksimalna koncentracija palonozetrona (Cmax) i površina ispod krivulje koncentracija-vrijeme (AUC0-∞) bile se proporcionalne dozi za raspon doze od 3,0 do 80 µg/kg u zdravih ispitanika.

U 36 zdravih muškaraca i žena koji su primili jednu peroralnu dozu palonozetrona od 0,5 mg, maksimalna koncentracija palonozetrona u plazmi (Cmax) bila je 0,81 ± 1,66 ng/ml (srednja vrijednost

± SD), a vrijeme do maksimalne koncentracije (Tmax) iznosilo je 5,1 ± 1,7 sati. U žena (n = 18), srednja vrijednost AUC-a bila je 35% viša, a srednja vrijednost Cmax 26% viša nego u muškaraca

(n = 18). U 12 bolesnika s rakom koji su primili jednu peroralnu dozu palonozetrona u dozi od 0,5 mg jedan sat prije kemoterapije, Cmax je iznosio 0,93 ± 0,34 ng/ml, a Tmax 5,1 ± 5,9 sati. Vrijednost AUC-a bila je 30% veća u u bolesnika s rakom nego u zdravih ispitanika. Obrok s visokim sadržajem masti nije utjecao na Cmax i AUC peroralnog palonozetrona.

Distribucija

Netupitant

Nakon jedne peroralne doze netupitanta od 300 mg u bolesnika s rakom, raspoređivanje netupitanta bilo je karakterizirano modelom od dva odjeljka s procijenjenim medijanom sistemskog klirensa od 20,5 l/h i velikim volumenom distribucije u središnjem odjeljku (486 l). Vezanje netupitanta te njegovih dvaju glavnih metabolita M1 i M3 na proteine u ljudskoj plazmi iznosi > 99% pri koncentracijama u rasponu od 10 do 1500 ng/ml. Treći glavni metabolit, M2, vezan je za proteine plazme > 97%.

Palonozetron

Palonozetron ima volumen distribucije od približno 8,3 ± 2,5 l/kg. Približno 62% palonozetrona vezano je za proteine plazme.

Biotransformacija

Netupitant

Kod peroralnih doza netupitanta od 30 mg i više, u ljudskoj plazmi otkrivena su tri metabolita (dezmetil derivat, M1; N-oksid derivat, M2; OH-metil derivat, M3). Ispitivanja metabolizma in vitro ukazala su na sudjelovanje CYP3A4, a u manjoj mjeri CYP2D6 i CYP2C9 u metabolizmu netupitanta. Nakon primjene jedne peroralne doze od 300 mg netupitanta, prosječni omjeri netupitanta u plazmi/radioaktivnosti u plazmi kretali su se u rasponu od 0,13 do 0,49 tijekom 96 sati poslije doze. Omjeri su ovisili o vremenu s tim da su se vrijednosti postupno smanjivale nakon više od 24 sata poslije doze, što ukazuje da se netupitant brzo metabolizira. Srednja vrijednost Cmax bila je približno

11%, 47% i 16% ishodišnog spoja za M1, M2 odnosno M3; M2 je imao najniži AUC u odnosu na ishodišni spoj (14%) dok su M1 i M3 imali AUC približno 29% odnosno 33% ishodišnog spoja. Svi metaboliti M1, M2 i M3 pokazali su se farmakološki djelatnim u životinjskom modelu farmakodinamike, pri čemu je M3 bio najpotentiji, a M2 najmanje djelatan.

Palonozetron

Palonozetron se eliminira višestrukim putevima, s tim da se približno 50% metabolizira i tvori dva primarna metabolita: N-oksid-palonozetron i 6-S­hidroksi-palonozetron. Svaki od ovih metabolita ima manje od 1% djelovanja palonozetrona kao antagonista receptora 5-HT3. Ispitivanja metabolizma in vitro ukazala su na sudjelovanje CYP2D6, a u manjoj mjeri CYP3A4 i CYP1A2 u metabolizmu palonozetrona. Međutim, klinički farmakokinetički parametri nisu značajno različiti između slabih i jakih metabolizatora supstrata CYP2D6.

Eliminacija

Netupitant

Nakon primjene jedne doze Akynzea u bolesnika s rakom, netupitant se eliminira iz tijela multi- eksponencijalno, s prividnim srednjim poluvijekom eliminacije od 88 sati.

Klirens putem bubrega nije značajan put eliminacije za tvari povezane s netupitantom. Prosječna frakcija peroralne doze netupitanta koji se izlučuje nepromijenjen u mokraći manja je od 1%; ukupno 3,95% radioaktivne doze nađeno je u mokraći, a 70,7% u stolici.

Približno pola radioaktivnosti primijenjene peroralno kao [14C]­netupitant otkriveno je u mokraći i stolici unutar 120 h od primjene doze. Procijenjeno je da je eliminacija na oba načina završila do 29.- 30. dana nakon doze.

Palonozetron

Nakon primjene jedne peroralne doze od 0,75 mg [14C]-palonozetrona u šest zdravih ispitanika, 85% do 93% ukupne radioaktivnosti bilo je izlučeno mokraćom, a 5% do 8% eliminirano stolicom. Količina nepromijenjenog palonozetrona izlučenog mokraćom predstavljala je približno 40% primijenjene doze. U zdravih ispitanika koji su uzeli kapsule palonozetrona od 0,5 mg, terminalni poluvijek eliminacije (t½) palonozetrona iznosio je 37 ± 12 sati (srednja vrijednost ± SD), a u bolesnika s rakom, t½ je bio 48 ± 19 sati. Nakon jedne doze od približno 0,75 mg intravenski primijenjenog palonozetrona, ukupni tjelesni klirens palonozetrona u zdravih ispitanika iznosio je 160

± 35 ml/h/kg (srednja vrijednost ± SD), a bubrežni klirens 66,5 ± 18,2 ml/h/kg.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije jetre

Netupitant

Maksimalna koncentracija i ukupna izloženost netupitantu bile su povećane u ispitanika s blagim (n = 8), umjerenim (n = 8) i teškim (n = 2) oštećenjem funkcije jetre u usporedbi s podudarnim

zdravim ispitanicima, iako je postojala naglašena individualna varijabilnost i u ispitanika s oštećenjem funkcije jetre i u zdravih ispitanika. U usporedbi s podudarnim zdravim ispitanicima, izloženost netupitantu (Cmax, AUC0-t i AUC0-∞) bila je 11%, 28% i 19% viša u ispitanika s blagim oštećenjem funkcije jetre i 70%, 88% odnosno 143% viša u onih s umjerenim oštećenjem funkcije jetre. S obzirom na to, prilagodba doze nije potrebna u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Ograničeni su podaci u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh rezultat ≥ 9).

Palonozetron

Oštećenje jetrene funkcije ne utječe značajno na ukupni tjelesni klirens palonozetrona u usporedbi sa zdravim ispitanicima. Iako su terminalni poluvijek eliminacije i srednja sistemska izloženost palonestronu povećani u ispitanika s teškim oštećenjem jetre, to ne zahtijeva sniženje doze.

Oštećenje funkcije bubrega

Netupitant

Nisu provedena posebna ispitivanja za procjenu netupitanta u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega. U ispitivanju ADME, manje od 5% svih tvari povezanih s netupitantom izlučeno je u mokraći, a manje od 1% doze netupitanta izlučeno je nepromijenjeno u mokraći te bi stoga sva akumulacija netupitanta ili metabolita nakon jedne doze trebala biti zanemariva. Nadalje, ispitivanje populacijske farmakokinetike nije pokazalo korelaciju između farmakokinetičkih parametara netupitanta i biljega poremećaja funkcije bubrega.

Palonozetron

Blago do umjereno oštećenje funkcije bubrega ne utječe značajno na farmakokinetičke parametre palonozetrona. Ukupna sistemska izloženost intravenskom palonozetronu povećala se približno 28% u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega u odnosu na zdrave ispitanike. U ispitivanju populacijske farmakokinetike, bolesnici sa smanjenim klirensom kreatinina (CLCR) imali su također smanjeni klirens palonozetrona, ali to smanjenje ne bi trebalo rezultirati značajnom promjenom u izloženosti palonozetronu.

Stoga se u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega Akynzeo može primjenjivati bez prilagodbe doze.

Ni netupitant niti palonozetron nisu bili procijenjeni u bolesnika sa završnim stadijem bubrežne bolesti.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Palonozetron

U nekliničkim ispitivanjima zapaženi su učinci samo pri izloženostima koje su znatno veće od maksimalnih izloženosti u ljudi, što ukazuje na njihov mali značaj za kliničku primjenu. Neklinička ispitivanja pokazuju da palonozetron samo u vrlo visokim koncentracijama može blokirati ionske kanale uključene u ventrikularnu depolarizaciju i repolarizaciju te produljiti trajanje akcijskog potencijala. Degeneracija sjemenskog epitela bila je povezana s palonozetronom nakon mjesec dana ispitivanja toksičnosti ponovljenih peroralnih doze u štakora. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravne ili neizravne štetne učinke na trudnoću, razvoj embrija/fetusa, parturiciju ili postnatalni razvoj. O prijenosu kroz posteljicu postoje tek ograničeni podaci dobiveni u ispitivanjima na životinjama (vidjeti dio 4.6). Palonozetron nije mutagen. Visoke doze palonozetrona (svaka doza uzrokovala je izloženost najmanje 15 puta veću od terapijske izloženosti u čovjeka) primijenjene svakodnevno tijekom dvije godine, uzrokovale su povećanu stopu tumora jetre, neoplazmi endokrinog sustava (u štitnjači, hipofizi, gušterači, moždini nadbubrežnih žlijezda) i tumora kože u štakora, ali ne u miševa. Osnovni mehanizmi nisu sasvim poznati, ali budući da se radilo o visokim dozama, a ovaj lijek je namijenjen za jednokratnu primjenu u ljudi, ti se nalazi ne smatraju značajnim za kliničku primjenu.

Netupitant i kombinacija s palonozetronom

Učinci u nekliničkim ispitivanjima temljenim na sigurnosnoj farmakologiji i toksičnosti jedne i ponovljenih doza bili su opaženi samo kod izloženosti koje su se smatrale većima od maksimalne ljudske izloženosti, što ukazuje na mali značaj za kliničku primjenu. Fosfolipidoza (pjenasti makrofazi) opažena je uz primjenu netupitanta nakon ponavljane primjene u štakora i pasa. Učinci su bili reverzibilni ili djelomično reverzibilni nakon razdoblja oporavka. Nije poznat značaj ovih nalaza u ljudi.

Neklinička ispitivanja pokazuju da netupitant i njegovi metaboliti te kombinacija s palonozetronom, samo u vrlo visokim koncentracijama mogu blokirati ionske kanale uključene u ventrikularnu depolarizaciju i repolarizaciju te produljiti trajanje akcijskog potencijala. Ispitivanja reprodukcije u životinja s netupitantom ne ukazuju na izravne ili neizravne štetne učinke na plodnost, parturiciju ili postnatalni razvoj. Povećana incidencija položajnih abnormalnosti udova i šapa u fetusa, spojene sternebre i ageneze akcesornog režnja pluća, opažena je nakon svakodnevne primjene netupitanta u kunića u dozi od 10 mg/kg na dan i višoj u razdoblju organogeneze. U pilot ispitivanju određivanja raspona doze u kunića, rascjep nepca, mikroftalmija i afakija opaženi su u četiri fetusa iz jednog legla

u skupini koja je primala 30 mg/kg na dan. Značajnost tih nalaza u ljudi nije poznata. Nema podataka iz ispitivanja na životinjama za netupitant s obzirom na prijenos kroz posteljicu i laktaciju. Netupitant nije mutagen.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Sadržaj tvrde kapsule:

Tablete netupitanta mikrokristalična celuloza (E460) saharozni esteri lauratne kiseline povidon K-30

umrežena karmelozanatrij

koloidni hidratizirani silicijev dioksid natrijev stearilfumarat

magnezijev stearat

Palonozetron meka kapsula Sadržaj kapsule glicerolmonokaprilokaprat (vrsta I) glicerol

poligliceriloleat pročišćena voda butilhidroksianizol (E320)

Ovojnica kapsule

želatina glicerol sorbitol 1,4 sorbitan

titanijev dioksid (E171)

Ovojnica tvrde kapsule:

želatina

titanijev dioksid (E171) željezov oksid, žuti (E172) željezov oksid, crveni (E172)

Tinta za označavanje

šelakova glazura (djelomično esterificirana) željezov oksid, crni (E172)

propilenglikol (E1520)

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

4 godine

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Al/Al blister koji sadrži jednu tvrdu kapsulu.

Veličina pakiranja od jedne kapsule.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd

Damastown

Mulhuddart

Dublin 15

Irska

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/15/1001/001

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 27. svibanj 2015

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept