Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Aldurazyme (laronidase) – Sažetak opisa svojstava lijeka - A16AB05

Updated on site: 05-Oct-2017

Naziv lijekaAldurazyme
ATK šifraA16AB05
Tvarlaronidase
ProizvođačGenzyme Europe B.V.

1.NAZIV LIJEKA

Aldurazyme 100 U/ml koncentrat za otopinu za infuziju

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

1 ml sadrži 100 U (približno 0,58 mg) laronidaze. Jedna bočica od 5 ml sadrži 500 U laronidaze.

Jedinica aktivnosti (U) definira se kao hidroliza jednog mikromola supstrata (4-MUI) po minuti.

Laronidaza je rekombinantni oblik humane α-L-iduronidaze i dobiva se tehnologijom rekombinantne DNK na staničnoj kulturi sisavaca, odnosno jajnika kineskog hrčka (engl. Chinese Hamster Ovary, CHO).

Pomoćna(e) tvar(i) s poznatim učinkom:

Jedna bočica od 5 ml sadrži 1,29 mmol natrija.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Koncentrat za otopinu za infuziju.

Bistra do blago opalescentna te bezbojna do blijedožuta otopina.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Aldurazyme je indiciran kao dugotrajna enzimska nadomjesna terapija kod bolesnika s potvrđenom dijagnozom mukopolisaharidoze I (MPS I; nedostatak α-L-iduronidaze) za liječenje manifestacija bolesti koje nisu neurološke naravi (vidjeti dio 5.1).

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje lijekom Aldurazyme mora nadzirati liječnik s iskustvom u liječenju bolesnika oboljelih od MSP I ili drugih nasljednih metaboličkih bolesti. Aldurazyme se mora primijeniti u odgovarajućem kliničkom okruženju s dostupnom opremom za reanimaciju za slučaj hitne medicinske intervencije.

Doziranje

Preporučeni režim doziranja lijeka Aldurazyme je 100 U/kg tjelesne težine jedanput na tjedan.

Pedijatrijska populacija

Nije potrebno prilagođavati dozu u pedijatrijskoj populaciji.

Starije osobe

Sigurnost i djelotvornost lijeka Aldurazyme kod bolesnika starijih od 65 godina nisu ustanovljene pa se ne može preporučiti režim doziranja za te bolesnike.

Oštećenje bubrežne i jetrene funkcije

Sigurnost i djelotvornost lijeka Aldurazyme kod bolesnika sa zatajivanjem bubrega ili jetre nisu ocijenjene pa se ne može preporučiti režim doziranja za te bolesnike.

Način primjene

Aldurazyme se primjenjuje intravenskom infuzijom.

Početna brzina infuzije od 2 U/kg/h može se, ako je bolesnik podnosi, postupno povećavati svakih petnaest minuta do najviše 43 U/kg/h. Ukupni volumen lijeka mora se primijeniti tijekom približno 3-4 sata. Za podatke o premedikaciji vidjeti dio 4.4.

Za uputu o razrjeđivanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

4.3Kontraindikacije

Teška preosjetljivost (npr. anafilaktička reakcija) na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1 (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Reakcije povezane s infuzijom

Kod bolesnika liječenih lijekom Aldurazyme mogu se razviti reakcije povezane s infuzijom, definirane kao bilo koji povezani štetni događaj koji se javi za vrijeme infuzije ili do kraja dana u kojem bolesnik primi infuziju (vidjeti dio 4.8). Neke od tih reakcija povezanih s infuzijom mogu biti teške (vidjeti u nastavku).

Treba pažljivo nadzirati bolesnike koji se liječe lijekom Aldurazyme i prijaviti sve slučajeve reakcija povezanih s infuzijom, odgođenih reakcija i mogućih imunoloških reakcija. Treba redovito kontrolirati i prijavljivati status protutijela.

Prijavljene su teške reakcije povezane s infuzijom kod bolesnika s postojećim teškim podležećim poremećajem gornjih dišnih puteva pa te bolesnike treba i dalje pomno nadzirati, a infuziju lijeka Aldurazyme primijeniti samo u odgovarajućim kliničkim uvjetima u kojima je odmah dostupna oprema za reanimaciju u hitnim slučajevima.

Bolesnici koji u vrijeme infuzije lijeka Aldurazyme boluju od neke akutne podležeće bolesti izloženi su većem riziku od reakcija povezanih s infuzijom. Prije primjene lijeka Aldurazyme treba pažljivo razmotriti klinički status bolesnika.

Na temelju kliničkog ispitivanja faze III očekuje se da će gotovo svi bolesnici stvoriti IgG protutijela na laronidazu, većinom u roku od 3 mjeseca nakon početka liječenja.

Aldurazyme se mora primjenjivati uz oprez kod bolesnika u kojih su se razvila protutijela ili simptomi reakcije povezane s infuzijom (vidjeti dijelove 4.3 i 4.8).

U kliničkim su se ispitivanjima reakcije povezane s infuzijom obično mogle zbrinuti smanjenjem brzine infuzije i (prethodnom) primjenom antihistaminika i/ili antipiretika (paracetamola ili ibuprofena), čime je bolesniku omogućen nastavak liječenja.

S obzirom na malo iskustvo s nastavkom liječenja nakon duljeg prekida, nužan je oprez zbog teoretske mogućnosti povećanog rizika za reakciju preosjetljivosti nakon prekida liječenja.

Kod prve primjene lijeka Aldurazyme ili kod ponovne primjene nakon prekida liječenja preporučuje se približno 60 minuta prije početka infuzije bolesnicima dati premedikaciju (antihistaminike i/ili antipiretike), kako bi se mogućnost reakcija povezanih s infuzijom svela na najmanju moguću mjeru. Ako je klinički indicirano, treba razmotriti primjenu premedikacije prije sljedećih infuzija lijeka Aldurazyme.

Ako se pojavi blaga ili umjerena reakcija povezana s infuzijom, treba razmotriti primjenu antihistaminika i paracetamola/ibuprofena i/ili smanjenje brzine infuzije na polovicu brzine pri kojoj se reakcija pojavila.

Ako dođe i do jedne teške reakcije povezane s infuzijom, infuzija se mora prekinuti dok se simptomi ne povuku te treba razmotriti liječenje antihistaminicima i paracetamolom/ibuprofenom. Infuzija se

može ponovno započeti nakon što se njezina brzina smanji na 1/2 – 1/4 brzine pri kojoj se reakcija pojavila.

U slučaju ponovne umjerene reakcije povezane s infuzijom ili ponovnog uvođenja lijeka nakon jedne teške reakcije, treba razmotriti premedikaciju (antihistaminicima i paracetamolom/ibuprofenom i/ili kortikosteroidima) te smanjenje brzine infuzije na 1/2 – 1/4 brzine pri kojoj se reakcija prethodno pojavila.

Kao i kod svakog proteinskog lijeka koji se primjenjuje intravenski, moguće su teške alergijske reakcije.

U slučaju takvih reakcija preporučuje se odmah prekinuti infuziju lijeka Aldurazyme i uvesti odgovarajuće liječenje. Moraju se poštivati važeći zdravstveni standardi za hitno liječenje.

Pomoćne tvari

Ovaj lijek sadrži natrij i primjenjuje se u intravenskoj 0,9%-tnoj otopini natrijeva klorida (vidjeti dio 6.6). O tome treba voditi računa kod bolesnika koji su na režimu prehrane s ograničenjem unosa natrija.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena ispitivanja interakcija. S obzirom na njezin metabolizam, nije vjerojatno da će laronidaza sudjelovati u interakcijama posredovanima citokromom P450.

Aldurazyme se ne smije primjenjivati istodobno s klorokinom ili prokainom zbog mogućeg rizika od ometanja unutarstaničnog pohranjivanja laronidaze.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni lijeka Aldurazyme kod trudnica. Istraživanja na životinjama ne ukazuju na izravne niti neizravne štetne učinke na trudnoću, razvoj embrija/fetusa, porod ili postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3). Moguć rizik za ljude nije poznat. Aldurazyme se stoga ne smije primjenjivati tijekom trudnoće osim ako to nije izričito neophodno.

Dojenje

Laronidaza se može izlučivati u mlijeko. Budući da nema podataka o učincima izloženosti novorođenčadi laronidazi putem majčinog mlijeka, preporučuje se prekinuti dojenje tijekom primjene lijeka Aldurazyme.

Plodnost

Nema kliničkih podataka o učincima laronidaze na plodnost. Pretklinički podaci nisu ukazali ni na kakve značajne štetne učinke (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nisu provedena ispitivanja utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Većina nuspojava povezanih s primjenom lijeka u kliničkim ispitivanja svrstana je u skupinu reakcija povezanih s infuzijom, koje su se javile kod 53% bolesnika u kliničkom ispitivanju faze III (liječenje u trajanju do 4 godine) te kod 35% bolesnika u ispitivanju u kojemu su sudjelovali bolesnici u dobi do 5 godina (liječenje u trajanju do 1 godine). Neke od reakcija povezanih s infuzijom bile su teške, ali se njihov broj s vremenom smanjivao. Najčešće nuspojave bile su: glavobolja, mučnina, bol u abdomenu, osip, artralgija, bol u leđima, bol u ekstremitetima, crvenilo praćeno osjećajem užarenosti, pireksija, alergijske reakcije na mjestu infuzije, povišen krvni tlak, smanjena zasićenost kisikom, tahikardija i

zimica. Nakon stavljanja lijeka u promet, u sklopu reakcija povezanih s infuzijom prijavljene su cijanoza, hipoksija, tahipneja, pireksija, povraćanje, zimica i eritem. Neke od tih reakcija bile su teške.

Tablični prikaz nuspojava

U tablici koja slijedi navedene su nuspojave na Aldurazyme prijavljene tijekom ispitivanja faze III i njegova produžetka kod ukupno 45 bolesnika u dobi od 5 ili više godina koji su lijek primali najviše 4 godine. Nuspojave su razvrstane prema sljedećim kategorijama učestalosti: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko

(< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Zbog male populacije bolesnika, nuspojava koja se pojavila u samo jednog bolesnika kategorizira se kao česta.

MedDRA

Vrlo često

Često

Nepoznato

klasifikacija organskih

 

 

 

sustava

 

 

 

Poremećaji imunološkog

 

anafilaktička reakcija

 

sustava

 

 

 

Psihijatrijski poremećaji

 

nemir

 

Poremećaji živčanog

glavobolja

parestezija, omaglica

 

sustava

 

 

 

 

 

 

 

Srčani poremećaji

 

tahikardija

 

Krvožilni poremećaji

crvenilo praćeno

hipotenzija, bljedoća,

 

 

osjećajem užarenosti

periferna hladnoća

 

 

 

 

 

Poremećaji dišnog

 

respiratorni distres,

cijanoza, hipoksija,

sustava, prsišta i

 

dispneja, kašalj

tahipneja,

sredoprsja

 

 

bronhospazam,

 

 

 

respiratorni arest

Poremećaji probavnog

mučnina, bol u

povraćanje, proljev

 

sustava

abdomenu

 

 

 

 

 

 

Poremećaji kože i

osip

angioneurotski edem,

eritrem, edem lica,

potkožnog tkiva

 

oticanje lica, urtikarija,

laringealni edem,

 

 

pruritus, hladan znoj,

periferni edem

 

 

alopecija, hiperhidroza

 

Poremećaji mišićno-

artropatija, artralgija,

mišićno-koštana bol

 

koštanog sustava i

bol u leđima, bol u

 

 

vezivnog tkiva

ekstremitetima

 

 

Opći poremećaji i

pireksija, reakcija na

zimica, osjećaj vrućine,

ekstravazacija

reakcije na mjestu

mjestu infuzije

osjećaj hladnoće, umor,

 

primjene

 

bolest nalik gripi

 

Pretrage

 

povišena tjelesna

 

 

 

temperatura, smanjena

 

 

 

zasićenost kisikom

 

Samo se kod jednog bolesnika s već postojećim poremećajem dišnih puteva javila teška reakcija tri sata nakon početka primjene infuzije (u 62. tjednu liječenja), a sastojala se od urtikarije i opstrukcije dišnih puteva koja je zahtijevala traheotomiju. Bolesnik je bio pozitivan na IgE.

Nadalje, kod nekoliko bolesnika koji su u povijesti bolesti imali težak poremećaj gornjih dišnih putova i pluća povezan s MPS I javile su se teške reakcije, uključujući bronhospazam, respiratorni arest i edem lica (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

U nastavku su navedene nuspojave na Aldurazyme prijavljene u ispitivanju faze II kod ukupno

20 bolesnika mlađih od 5 godina i uglavnom teškog fenotipa koji su liječeni najviše 12 mjeseci. Sve su nuspojave bile blage do umjerene težine.

MedDRA

MedDRA

Učestalost

klasifikacija organskih sustava

preporučeni izraz

 

Srčani poremećaji

tahikardija

vrlo često

Opći poremećaji i reakcije na mjestu

pireksija

vrlo često

primjene

zimica

vrlo često

Pretrage

povišen krvni tlak

vrlo često

smanjena zasićenost kisikom

vrlo često

 

U ispitivanju faze IV su 33 bolesnika oboljela od MPS I primala lijek prema jednom od sljedeća četiri režima doziranja: 100 U/kg intravenski svaki tjedan (preporučena doza), 200 U/kg i.v. svaki tjedan, 200 U/kg i.v. svaka 2 tjedna ili 300 U/kg i.v. svaka 2 tjedna. Najmanje bolesnika s nuspojavama i reakcijama povezanima s infuzijom bilo je u skupini koja je primala preporučenu dozu. Vrste reakcija povezanih s infuzijom bile su slične onima koje su primijećene u drugim kliničkim ispitivanjima.

Opis odabranih nuspojava

Imunogenost

Gotovo su svi bolesnici stvorili IgG protutijela na laronidazu. Kod većine bolesnika do serokonverzije je došlo unutar 3 mjeseca nakon početka liječenja, iako je kod bolesnika mlađih od 5 godina s težim fenotipom serokonverzija nastupila uglavnom u roku od mjesec dana (srednja vrijednost 26 dana u odnosu na 45 dana kod bolesnika u dobi od 5 ili više godina). Do završetka ispitivanja faze III (ili u vrijeme ranijeg izlaska iz ispitivanja) u 13/45 bolesnika, među koje se ubrajaju i 3 bolesnika u kojih serokonverzija nikada nije nastupila, testom radioimunoprecipitacije (RIP) nije otkrivena prisutnost protutijela. Kod bolesnika bez protutijela ili s niskom razinom protutijela opaženo je snažno smanjenje glikozaminoglikana (GAG) u mokraći, dok je kod bolesnika s visokim titrom protutijela smanjenje GAG-a u mokraći bilo varijabilno. Klinički značaj tog nalaza nije poznat jer nema dosljedne veze između razine IgG protutijela i mjera ishoda kliničke djelotvornosti.

Osim toga, u ispitivanjima faze II i faze III 60 je bolesnika ispitano na in vitro neutralizirajuće učinke. Kod četiri bolesnika (tri u ispitivanju faze III i jednog u ispitivanju faze II) uočena je zanemariva do niska razina inhibicije enzimske aktivnosti laronidaze in vitro, što nije imalo utjecaja na kliničku djelotvornost i/ili smanjenje koncentracije GAG-a u mokraći.

Čini se da prisutnost protutijela nije povezana s incidencijom reakcija povezanih s infuzijom iako se nastup reakcija povezanih s infuzijom obično podudarao sa stvaranjem IgG protutijela. Pojava IgE protutijela nije u potpunosti istražena.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Nije prijavljen niti jedan slučaj predoziranja.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: enzimi.

ATK oznaka: A16AB05.

Bolest MPS I

Poremećaji odlaganja mukopolisaharida prouzročeni su nedostatkom određenih lizosomskih enzima potrebnih za katabolizam glikozaminoglikana (GAG). MPS I je heterogeni i multisustavni poremećaj obilježen nedostatkom α-L-iduronidaze, lizosomske hidrolaze koja katalizira hidrolizu terminalnih α-L-iduronskih ostataka dermatan sulfata i heparan sulfata. Smanjenje ili izostanak aktivnosti α-L-iduronidaze uzrokuje nakupljanje glikozaminoglikana, dermatan sulfata i heparan sulfata u različitim vrstama stanica i tkivima.

Mehanizam djelovanja

Svrha enzimske nadomjesne terapije je vraćanje enzimske aktivnosti na razinu dostatnu za hidrolizu nakupljenog supstrata te za sprječavanje daljnjeg nakupljanja. Nakon intravenske infuzije laronidaza se vrlo brzo uklanja iz krvotoka, ulazi u stanice i prelazi u lizosome, najvjerojatnije preko receptora manoza-6 fosfata.

Pročišćena laronidaza je glikoprotein, molekularne mase od približno 83 kDa. Laronidaza se nakon cijepanja N-terminalnog kraja sastoji od 628 aminokiselina. Molekula ima 6 mjesta za reakciju s oligosaharidima vezanima s dušikom.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Provedena su tri klinička ispitivanja kako bi se ocijenila djelotvornost i sigurnost lijeka Aldurazyme. Jedno kliničko ispitivanje bilo je uglavnom usmjereno na utvrđivanje djelovanja lijeka Aldurazyme na sistemske manifestacije MPS I, kao što su slaba izdržljivost, restriktivna bolest pluća, opstrukcija gornjih dišnih puteva, smanjen raspon pokretljivosti zgloba, hepatomegalija i oštećenje vida. Drugo je ispitivanje uglavnom ocjenjivalo sigurnost i farmakokinetiku lijeka Aldurazyme kod bolesnika mlađih od 5 godina, no obuhvaćalo je i neke pokazatelje djelotvornosti. Treće ispitivanje provedeno je u svrhu ocjenjivanja farmakodinamike i sigurnosti različitih režima doziranja lijeka Aldurazyme.

Za sada nema kliničkih podataka koji dokazuju korisno djelovanje na neurološke manifestacije ovog poremećaja.

Sigurnost i djelotvornost lijeka Aldurazyme procijenjene su u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju faze III u kojemu je sudjelovalo 45 bolesnika u dobi od 6 do

43 godine. Iako su u ispitivanje uključeni bolesnici koji su predstavljali cjelokupan raspon spektra ove bolesti, većina je bolesnika imala intermedijarni fenotip, a samo je jedan bolesnik imao težak fenotip. Uključeni su bolesnici kojima je forsirani vitalni kapacitet (engl. Forced Vital Capacity, FVC) iznosio manje od 80% predviđene vrijednosti i koji su mogli stajati 6 minuta te hodati 5 metara. Bolesnici su svaki tjedan tijekom ukupno 26 tjedana primali 100 U/kg lijeka Aldurazyme ili placebo. Primarne mjere ishoda djelotvornosti bile su promjene postotka predviđenog normalnog FVC-a i apsolutne udaljenosti koju su mogli prijeći u šestominutnom ispitivanju hoda (engl. six-minute walk test, 6MWT). Svi su bolesnici nakon toga uključeni u otvoreni produžetak ispitivanja u kojemu su tijekom dodatnih 3,5 godina (182 tjedana) svaki tjedan primali 100 U/kg lijeka Aldurazyme.

Nakon 26 tjedana liječenja kod bolesnika liječenih lijekom Aldurazyme primijećeno je poboljšanje respiratorne funkcije i sposobnosti hoda u usporedbi s placebom, kao što je prikazano u nastavku.

 

Faza III, 26 tjedana liječenja

 

 

u usporedbi s placebom

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-vrijednost

Interval pouzdanosti

 

 

 

 

(95%)

Postotak

srednja

5,6

-

 

predviđenog FVC-a

vrijednost

 

 

 

(postotna točka)

medijan

3,0

0,009

0,9 – 8,6

Šestominutni test

srednja

38,1

-

 

vrijednost

 

 

 

hodanja (metri)

 

 

 

medijan

38,5

0,066

-2,0 – 79,0

 

U otvorenom produžetku ispitivanja primijećeno je poboljšanje i/ili održavanje tih učinaka do

208. tjedna u skupini Aldurazyme/Aldurazyme odnosno do 182. tjedna u placebo/Aldurazyme skupini, kao što je prikazano u tablici koja slijedi.

 

Aldurazyme/Aldurazyme

Placebo/Aldurazyme

 

208. tjedan

182. tjedan

Srednja promjena od početnih vrijednosti

 

 

prije početka liječenja

 

 

Postotak predviđenog FVC-a (%)1

- 1,2

- 3,3

Šestominutni test hodanja (metri)

+ 39,2

+ 19,4

Indeks apneja/hipopneja (AHI)

- 4,0

- 4,8

Raspon pokretljivosti ramena u fleksiji

 

 

(stupnjevi)

+ 13,1

+ 18,3

CHAQ/HAQ indeks onesposobljenosti2

- 0,43

- 0,26

1 Smanjenje postotka predviđenog FVC-a nije klinički značajno u tom vremenskom razdoblju, a apsolutni plućni volumen nastavio se povećavati proporcionalno promjenama visine u pedijatrijskih bolesnika u rastu.

2 U obje je skupine nadmašena najmanja klinički značajna razlika (-0,24)

Od 26 bolesnika s povećanom jetrom prije početka liječenja, jetra je postigla normalnu veličinu kod 22 bolesnika (85%) do završetka ispitivanja. U prva 4 tjedna došlo je do naglog smanjenja izlučivanja glikozaminoglikana mokraćom (µg/mg kreatinina), što se održalo tijekom cijelog trajanja ispitivanja. Vrijednost GAG-a u mokraći smanjila se za 77% u placebo/Aldurazyme skupini, odnosno za 66% u Aldurazyme/Aldurazyme skupini. Do kraja kliničkoga ispitivanja kod jedne trećine bolesnika (15 od 45) postignute su normalne vrijednosti GAG-a u mokraći.

Zbog heterogenih manifestacija bolesti kod različitih bolesnika, odgovor na liječenje mjeren je kompozitnom mjerom ishoda koja je objedinila klinički značajne promjene u pet varijabli djelotvornosti (postotak predviđenog normalnog FVC-a, udaljenost prijeđena u šestominutnom testu, raspon pokretljivosti ramena u fleksiji, indeks apneja/hipopneja i oštrina vida). Ukupan je odgovor kod 26 bolesnika (58%) bio poboljšanje, kod 10 bolesnika (22%) nije bilo promjena, a kod 9 je bolesnika (20%) primijećeno pogoršanje.

Provedeno je jednogodišnje otvoreno ispitivanje faze II u kojemu su se uglavnom ocjenjivale sigurnost i farmakokinetika lijeka Aldurazyme kod 20 bolesnika koji su u trenutku uključenja bili mlađi od

5 godina (16 bolesnika s teškim i 4 s intermedijarnim fenotipom). Bolesnici su svaki tjedan tijekom ukupno 52 tjedana primali infuziju lijeka Aldurazyme u dozi od 100 U/kg. Zbog povećanih vrijednosti GAG-a u mokraći u 22. tjednu četvorici je bolesnika doza u posljednjih 26 tjedana povećana na

200 U/kg.

Ispitivanje je dovršilo 18 bolesnika. Bolesnici su dobro podnosili Aldurazyme u obje ispitivane doze. Srednja vrijednost GAG-a u mokraći bila je 50% niža u 13. tjednu, a do kraja ispitivanja smanjila se za 61%. Do završetka ispitivanja, kod svih se bolesnika veličina jetre smanjila, a kod 50% (9/18) bila je normalne veličine. Udio bolesnika s umjerenom hipertrofijom lijeve klijetke smanjio se s 53% (10/19) na 17% (3/18), a srednja vrijednost mase lijeve klijetke, normalizirana prema tjelesnoj površini, smanjila se za 0,9 Z-vrijednosti (n=17). Kod nekoliko je bolesnika zabilježeno povećanje tjelesne visine (n=7) i težine (n=3) za Z-vrijednost dobi. Kod mlađih bolesnika s teškim fenotipom (< 2,5 godina) i kod sva 4 bolesnika s intermedijarnim fenotipom primijećen je normalan mentalni razvoj, dok je kod starijih bolesnika s teškim fenotipom zabilježeno malo ili nikakvo kognitivno poboljšanje.

Ispitivanje faze IV provedeno je kako bi se ispitali farmakodinamički učinci različitih režima doziranja lijeka Aldurazyme na glikozaminoglikane u mokraći, volumen jetre i 6MWT. U tom su otvorenom ispitivanju u trajanju od 26 tjedana, 33 bolesnika s MPS I primala jedan od četiri ispitivana režima doziranja lijeka Aldurazyme: 100 U/kg intravenski svaki tjedan (preporučena doza), 200 U/kg i.v. svaki tjedan, 200 U/kg i.v. svaka 2 tjedna ili 300 U/kg i.v. svaka 2 tjedna. Nije utvrđena korist od primjene većih doza u odnosu na preporučenu. Režim od 200 U/kg intravenski svaka 2 tjedna može

biti prihvatljiva alternativa za bolesnike koji imaju poteškoća s primanjem infuzije svaki tjedan. Međutim, nema dokaza da je dugoročna klinička djelotvornost tih dvaju režima doziranja jednaka.

5.2Farmakokinetička svojstva

Nakon primjene laronidaze intravenskom infuzijom u trajanju od 240 minuta te u dozi od 100 U/kg tjelesne težine, farmakokinetička svojstva mjerena su u 1., 12. i 26. tjednu.

Parametar

Infuzija 1

Infuzija 12

Infuzija 26

 

Srednja vrijednost ± SD

Srednja vrijednost ± SD

Srednja vrijednost ± SD

Cmax (U/ml)

0,197 ± 0,052

0,210 ± 0,079

0,302 ± 0,089

AUC(h•U/ml)

0,930 ± 0,214

0,913 ± 0,445

1,191 ± 0,451

CL (ml/min/kg)

1,96 ± 0,495

2,31 ± 1,13

1,68 ± 0,763

Vz (l/kg)

0,604 ± 0,172

0,307 ± 0,143

0,239 ± 0,128

Vss (l/kg)

0,440 ± 0,125

0,252 ± 0,079

0,217 ± 0,081

t1/2 (h)

3,61 ± 0,894

2,02 ± 1,26

1,94 ± 1,09

Vrijednost Cmax s vremenom se povećavala. Volumen distribucije smanjio se tijekom liječenja, što može biti povezano sa stvaranjem protutijela i/ili smanjenjem volumena jetre.

Farmakokinetički profil kod bolesnika mlađih od 5 godina bio je sličan onomu kod starijih bolesnika s manje teškim oblicima bolesti.

Laronidaza je protein za koji se očekuje da će se metabolički razgraditi hidrolizom peptida. Stoga se ne očekuje da bi oštećenje jetrene funkcije moglo utjecati na farmakokinetiku laronidaze na klinički značajan način. Eliminacija laronidaze bubrezima smatra se sporednim putem klirensa (vidjeti

dio 4.2).

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti pojedinačne doze, toksičnosti ponovljenih doza i reproduktivne toksičnosti. Ne očekuje se da bi lijek mogao imati genotoksičan ni karcinogen potencijal.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

natrijev klorid

natrijev dihidrogenfosfat hidrat natrijev hidrogenfosfat heptahidrat polisorbat 80

voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima, osim onih navedenih u dijelu 6.6.

6.3Rok valjanosti

Neotvorene bočice: 3 godine

Razrijeđene otopine:

S mikrobiološkog stajališta, lijek se mora odmah upotrijebiti. Ako se ne upotrijebi odmah, smije se

čuvati najduže 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, pod uvjetom da je razrjeđivanje provedeno u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C).

Uvjete čuvanja nakon razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

5 ml koncentrata za otopinu u bočici (staklo tipa I) s čepom (silikonizirana klorbutilna guma) i zaštitnim zatvaračem (aluminij) s „flip-off“ zatvaračem (polipropilen).

Veličine pakiranja: 1, 10 i 25 bočica.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Jedna bočica lijeka Aldurazyme namijenjena je isključivo za jednokratnu uporabu. Koncentrat za otopinu za infuziju mora se razrijediti s 0,9% otopinom natrijeva klorida za infuziju (9 mg/ml) aseptičkim postupkom. Preporučuje se razrijeđenu otopinu lijeka Aldurazyme primijeniti kroz infuzijski sustav s ugrađenim filtrom od 0,2 µm.

Priprema infuzije lijeka Aldurazyme (primijeniti aseptički postupak)

Odredite broj bočica koje treba razrijediti na temelju tjelesne težine pojedinog bolesnika. Potrebne bočice izvadite iz hladnjaka otprilike 20 minuta prije pripreme kako bi se ugrijale na sobnu temperaturu (ispod 30°C).

Prije razrjeđivanja vizualno pregledajte svaku bočicu i provjerite sadrži li čestice i je li sadržaj promijenio boju. Otopina mora biti bistra do blago opalescentna te bezbojna do blijedožuta i ne smije sadržavati vidljive čestice. Bočice koje sadrže čestice ili u kojima je sadržaj promijenio boju ne smiju se upotrijebiti.

Odredite ukupan volumen infuzije na temelju bolesnikove tjelesne težine; 100 ml (ako je tjelesna težina 20 kg ili manje) ili 250 ml (ako je tjelesna težina veća od 20 kg) 0,9% otopine natrijeva klorida za infuziju (9 mg/ml).

Iz infuzijske vrećice izvucite i bacite volumen 0,9% otopine natrijeva klorida za infuziju (9 mg/ml) jednak ukupnom volumenu lijeka Aldurazyme koji ćete dodati.

Izvucite željeni volumen lijeka Aldurazyme iz bočica pa pomiješajte volumene koje ste izvukli.

Pomiješane volumene lijeka Aldurazyme dodajte u 0,9% otopinu natrijeva klorida za infuziju (9 mg/ml).

Lagano promiješajte otopinu za infuziju.

Prije uporabe vizualno pregledajte sadrži li otopina čestice. Smiju se upotrijebiti samo bistre i bezbojne otopine bez vidljivih čestica.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Genzyme Europe B.V., Gooimeer 10, NL-1411 DD Naarden, Nizozemska.

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/03/253/001-003

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 10. lipnja 2003.

Datum posljednje obnove: 10. lipnja 2008.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

12/2015

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept