Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Alecensa (alectinib hydrochloride) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L01XE

Updated on site: 05-Oct-2017

Naziv lijekaAlecensa
ATK šifraL01XE
Tvaralectinib hydrochloride
ProizvođačRoche Registration Limited

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

Alecensa 150 mg tvrde kapsule

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna tvrda kapsula sadrži 150 mg alektiniba u obliku alektinibklorida.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom

Jedna tvrda kapsula sadrži 33,7 mg laktoze (u obliku hidrata) i 6 mg natrija (u obliku natrijeva laurilsulfata).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Tvrda kapsula.

Bijela tvrda kapsula duljine 19,2 mm, s oznakom 'ALE' otisnutom crnom tintom na kapici kapsule i oznakom '150 mg' otisnutom crnom tintom na tijelu kapsule.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Alecensa je kao monoterapija indicirana za liječenje odraslih bolesnika s uznapredovalim rakom pluća nemalih stanica (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC) pozitivnim na kinazu anaplastičnog limfoma (engl. anaplastic lymphoma kinase, ALK) koji su prethodno bili liječeni krizotinibom.

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje lijekom Alecensa mora započeti i nadzirati liječnik s iskustvom u primjeni lijekova za liječenje raka.

Za odabir bolesnika s ALK-pozitivnim NSCLC-om neophodan je validiran test na ALK. Prije započinjanja terapije lijekom Alecensa potrebno je utvrditi ALK-pozitivan status NSCLC-a.

Doziranje

Preporučena doza lijeka Alecensa je 600 mg (četiri kapsule od 150 mg) dvaput na dan s hranom (ukupna dnevna doza od 1200 mg).

Trajanje liječenja

Liječenje lijekom Alecensa treba nastaviti do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti.

Odgođene ili propuštene doze

Ako propusti uzeti planiranu dozu lijeka Alecensa, bolesnik je može nadoknaditi, osim ako je do sljedeće doze preostalo manje od 6 sati. Bolesnici ne smiju uzeti dvije doze odjednom kako bi nadoknadili propuštenu dozu. U slučaju povraćanja nakon uzimanja doze lijeka Alecensa bolesnici trebaju uzeti sljedeću dozu prema uobičajenom rasporedu.

Prilagođavanje doze

Zbrinjavanje štetnih događaja može zahtijevati smanjenje doze, privremeni prekid primjene ili trajnu obustavu liječenja lijekom Alecensa. Dozu lijeka Alecensa treba smanjivati u koracima od 150 mg dvaput na dan u skladu s podnošljivošću. Liječenje lijekom Alecensa treba trajno obustaviti ako bolesnici ne mogu podnijeti dozu od 300 mg dvaput na dan.

Preporuke za prilagodbu doze navedene su u Tablicama 1 i 2 u nastavku.

Tablica 1 Raspored smanjivanja doze

Raspored smanjivanja doze

Razina doze

 

 

Početna doza

600 mg dvaput na dan

Prvo smanjenje doze

450 mg dvaput na dan

Drugo smanjenje doze

300 mg dvaput na dan

Tablica 2 Preporuke za prilagodbu doze kod specifičnih nuspojava lijeka (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8)

Stupanj prema CTCAE kriterijima

Liječenje lijekom Alecensa

 

 

IBP/pneumonitis bilo kojeg stupnja težine

Odmah prekinuti primjenu i trajno obustaviti

 

liječenje lijekom Alecensa ako se ne identificiraju

 

drugi mogući uzroci IBP-a/pneumonitisa.

 

 

Povišene vrijednosti ALT-a ili AST-a

Privremeno odgoditi primjenu lijeka do oporavka

stupnja ≥ 3 (> 5 puta iznad GGN-a) uz ukupni

na početnu vrijednost ili stupnja ≤ 1 (≤ 3 puta

bilirubin ≤ 2 puta iznad GGN-a

iznad GGN-a), a zatim nastaviti liječenje

 

smanjenom dozom (vidjeti Tablicu 1).

 

 

Povišene vrijednosti ALT-a ili AST-a stupnja

Trajno obustaviti liječenje lijekom Alecensa.

≥ 2 (> 3 puta iznad GGN-a) uz porast vrijednosti

 

ukupnog bilirubina na > 2 puta iznad GGN-a,

 

bez kolestaze ili hemolize

 

Stupanj prema CTCAE kriterijima

Liječenje lijekom Alecensa

 

 

Bradikardijaa stupnja 2 ili stupnja 3

Privremeno odgoditi primjenu lijeka dok se

(simptomatska, može biti teška i medicinski

bradikardija ne ublaži do stupnja 1

značajna, indicirana je medicinska intervencija)

(asimptomatska bradikardija) ili dok srčana

 

frekvencija ne bude ≥ 60 otkucaja u minuti.

 

Procijeniti istodobno primijenjene lijekove za koje

 

se zna da uzrokuju bradikardiju, kao i

 

antihipertenzivne lijekove.

 

Ako se utvrdi da je bradikardiji pridonio jedan od

 

istodobno primijenjenih lijekova i ako se njegova

 

primjena ukine ili prilagodi doza, nastaviti

 

liječenje dotadašnjom dozom nakon što se

 

bradikardija ublaži do stupnja 1 (asimptomatska

 

bradikardija) ili srčani ritam bude ≥ 60 otkucaja u

 

minuti.

 

Ako se utvrdi da bradikardiji nije pridonio nijedan

 

od istodobno primijenjenih lijekova ili ako se ne

 

ukine ili ne prilagodi doza istodobno primijenjenih

 

lijekova koji su pridonijeli bradikardiji, nastaviti

 

liječenje smanjenom dozom (vidjeti Tablicu 1)

 

nakon što se bradikardija ublaži do stupnja ≤ 1

 

(asimptomatska bradikardija) ili srčani ritam bude

 

≥ 60 otkucaja u minuti.

 

 

Bradikardijaa stupnja 4 (posljedice opasne po

Trajno obustaviti liječenje ako se utvrdi da

život, indicirana je hitna intervencija)

bradikardiji nije pridonio nijedan od istodobno

 

primijenjenih lijekova.

 

Ako se utvrdi da je bradikardiji pridonio jedan od

 

istodobno primijenjenih lijekova i ako se njegova

 

primjena ukine ili prilagodi doza, nastaviti

 

liječenje smanjenom dozom (vidjeti Tablicu 1)

 

nakon što se bradikardija ublaži do stupnja 1

 

(asimptomatska bradikardija) ili srčani ritam bude

 

≥ 60 otkucaja u minuti, uz često praćenje sukladno

 

kliničkoj indikaciji.

 

U slučaju ponovnog nastupa, trajno obustaviti

 

liječenje.

 

 

Povišene vrijednosti CPK-a > 5 puta iznad

Privremeno odgoditi primjenu lijeka do oporavka

GGN-a

na početnu vrijednost ili vrijednost ≤ 2,5 puta

 

iznad GGN-a, a zatim nastaviti liječenje istom

 

dozom.

 

 

Stupanj prema CTCAE kriterijima

Liječenje lijekom Alecensa

 

 

Povišene vrijednosti CPK-a > 10 puta iznad

Privremeno odgoditi primjenu lijeka do oporavka

GGN-a ili ponovni nastup povišenja vrijednosti

na početnu vrijednost ili vrijednost ≤ 2,5 puta

CPK-a > 5 puta iznad GGN-a

iznad GGN-a, zatim nastaviti liječenje smanjenom

 

dozom u skladu s Tablicom 1.

ALT = alanin aminotransferaza; AST = aspartat aminotransferaza; CPK = kreatin fosfokinaza; CTCAE (NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events) = Zajednički terminološki kriteriji za nuspojave američkog Nacionalnog instituta za rak; IBP = intersticijska bolest pluća; GGN = gornja granica normale

a Srčana frekvencija manja od 60 otkucaja u minuti.

Posebne populacije

Oštećenje jetrene funkcije

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim oštećenjem jetrene funkcije. Lijek Alecensa nije ispitivan u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem jetrene funkcije. Stoga se primjena lijeka Alecensa ne preporučuje u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti

dio 5.2).

Oštećenje bubrežne funkcije

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije. Alecensa nije ispitivana u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije. Međutim, budući da je izlučivanje alektiniba bubrezima zanemarivo, nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti dio 5.2).

Starije osobe (≥ 65 godina)

Ograničeni podaci o sigurnosti i djelotvornosti lijeka Alecensa u bolesnika u dobi od 65 ili više godina ne ukazuju na potrebu za prilagođavanjem doze u starijih bolesnika (vidjeti dio 5.2). Nema dostupnih podataka o primjeni u bolesnika starijih od 80 godina.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Alecensa u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Ekstremna tjelesna težina (> 130 kg)

Iako farmakokinetičke simulacije za lijek Alecensa ne ukazuju na nisku izloženost u bolesnika ekstremno visoke tjelesne težine (tj. > 130 kg), alektinib se opsežno raspodjeljuje, a u klinička ispitivanja alektiniba bili su uključeni bolesnici čija je tjelesna težina bila unutar raspona od 36,9 - 123 kg. Nema dostupnih podataka o bolesnicima tjelesne težine iznad 130 kg.

Način primjene

Alecensa se primjenjuje peroralno. Tvrde kapsule potrebno je progutati cijele i ne smiju se otvarati niti otapati. Moraju se uzimati s hranom (vidjeti dio 5.2).

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na alektinib ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Intersticijska bolest pluća (IBP)/pneumonitis

U kliničkim ispitivanjima lijeka Alecensa prijavljeni su slučajevi IBP-a/pneumonitisa (vidjeti dio 4.8). Bolesnike je potrebno nadzirati zbog moguće pojave plućnih simptoma koji ukazuju na pneumonitis. Primjenu lijeka Alecensa treba odmah privremeno prekinuti u bolesnika kojima se dijagnosticira

IBP/pneumonitis te trajno obustaviti ako se ne identificiraju drugi mogući uzroci IBP-a/pneumonitisa

(vidjeti dio 4.2).

Hepatotoksičnost

U bolesnika koji su sudjelovali u pivotalnim kliničkim ispitivanjima lijeka Alecensa faze II (NP28761, NP28673) zabilježena su povišenja vrijednosti alanin aminotransferaze (ALT) i aspartat aminotransferaze (AST) više od 5 puta iznad GGN-a, kao i povišenja vrijednosti bilirubina više od

3 puta iznad GGN-a (vidjeti dio 4.8). Većina tih događaja (76% bolesnika s povišenim vrijednostima jetrenih aminotransferaza i 60% bolesnika s povišenim vrijednostima bilirubina) nastupila je tijekom prva 3 mjeseca liječenja. U pivotalnim kliničkim ispitivanjima faze II (NP28761 i NP28673), dva bolesnika s povišenim vrijednostima AST-a/ALT-a stupnja 3-4 imala su dokumentirano oštećenje jetre inducirano djelovanjem lijeka, potvrđeno biopsijom jetre. Istodobno povišene vrijednosti ALT-a ili AST-a 3 ili više puta iznad GGN-a i vrijednost ukupnog bilirubina 2 ili više puta iznad GGN-a, uz normalne vrijednosti alkalne fosfataze, zabilježene su u jednog bolesnika liječenog u kliničkim ispitivanjima lijeka Alecensa.

Jetrenu funkciju, uključujući ALT, AST i ukupni bilirubin, treba odrediti na početku liječenja i pratiti svaka 2 tjedna tijekom prva 3 mjeseca liječenja. Nakon toga navedene parametre treba pratiti periodički, jer događaji mogu nastupiti i nakon 3 mjeseca. Testiranje je potrebno provoditi i češće u bolesnika koji razviju povišene vrijednosti aminotransferaza i bilirubina. Ovisno o težini nuspojave lijeka, potrebno je odgoditi primjenu lijeka Alecensa i zatim nastaviti liječenje smanjenom dozom ili trajno obustaviti liječenje na način opisan u Tablici 2 (vidjeti dio 4.2).

Teška mialgija i povišene vrijednosti kreatin fosfokinaze (CPK)

Mialgija ili mišićno-koštana bol nastupila je u 31% bolesnika u pivotalnim ispitivanjima lijeka Alecensa faze II (NP28761, NP28673). Incidencija mialgije/ mišićno-koštane boli stupnja 3 iznosila je 1,2%. Dozu je zbog mialgije/ mišićno-koštane boli trebalo prilagoditi u 0,8% bolesnika.

Povišenja vrijednosti CPK-a nastupila su u 46% od 219 bolesnika za koje su bili dostupni laboratorijski podaci o vrijednostima CPK-a u pivotalnim ispitivanjima lijeka Alecensa faze II (NP28761, NP28673). Incidencija povišenih vrijednosti CPK-a stupnja 3 iznosila je 5,0%. Medijan vremena do povišenja vrijednosti CPK-a na stupanj 3 iznosio je 14 dana. Prilagodba doze zbog povišenih vrijednosti CPK-a provedena je u 4,0% bolesnika (vidjeti dio 4.8).

Bolesnike treba uputiti da prijave bilo kakvu neobjašnjivu bol u mišićima, osjetljivost mišića na dodir ili mišićnu slabost. Razine CPK-a treba određivati svaka 2 tjedna tijekom prvog mjeseca liječenja, a zatim sukladno kliničkoj indikaciji u bolesnika koji prijave simptome. Ovisno o težini povišenja vrijednosti CPK-a, potrebno je privremeno odgoditi primjenu lijeka Alecensa, a zatim nastaviti liječenje istom ili smanjenom dozom (vidjeti dio 4.2).

Bradikardija

Kod liječenja lijekom Alecensa može nastupiti simptomatska bradikardija (vidjeti dio 4.8). Potrebno je kontrolirati srčanu frekvenciju i krvni tlak sukladno kliničkoj indikaciji. U slučaju asimptomatske bradikardije, nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dio 4.2). Ako u bolesnika nastupi simptomatska bradikardija ili po život opasni događaji, potrebno je procijeniti istodobno primijenjene lijekove za koje se zna da uzrokuju bradikardiju, kao i antihipertenzivne lijekove , te prilagoditi liječenje lijekom Alecensa na način opisan u Tablici 2 (vidjeti dio 4.2 i odlomak 'Supstrati P-gp-a' i 'Supstrati BCRP-a' u dijelu 4.5).

Fotoosjetljivost

Kod primjene lijeka Alecensa prijavljena je fotoosjetljivost na sunčevu svjetlost (vidjeti dio 4.8). Bolesnicima treba savjetovati da izbjegavaju dugotrajno izlaganje suncu tijekom liječenja lijekom Alecensa i još najmanje 7 dana po završetku liječenja. Bolesnicima treba savjetovati i da koriste kreme koje štite od širokog spektra ultraljubičastih zraka (UVA/UVB) te balzam za usne (sa zaštitnim faktorom ≥ 50), kako bi se zaštitili od mogućih sunčevih opeklina.

Žene reproduktivne dobi

Alecensa može uzrokovati oštećenje ploda kada se primjenjuje trudnicama. Bolesnice reproduktivne dobi koje se liječe lijekom Alecensa moraju koristiti visoko učinkovite kontracepcijske metode tijekom liječenja i još najmanje 3 mjeseca nakon posljednje doze lijeka Alecensa (vidjeti dijelove 4.6 i 5.3).

Nepodnošenje laktoze

Ovaj lijek sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, prirođenim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi trebali uzimati ovaj lijek.

Sadržaj natrija

Preporučena dnevna doza (1200 mg) lijeka Alecensa sadrži 2,1 mmol (ili 48 mg) natrija. O tome treba voditi računa u bolesnika na dijeti s kontroliranim unosom natrija.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Učinci drugih lijekova na alektinib

Prema podacima in vitro, metabolizam i alektiniba i njegova glavnog aktivnog metabolita M4

posredovan je primarno CYP3A4; CYP3A sudjeluje u 40% − 50% ukupnog jetrenog metabolizma. M4 je pokazao sličnu potentnost i aktivnost protiv ALK-a in vitro.

Induktori CYP3A

Istodobna primjena višestrukih oralnih doza rifampicina, snažnog induktora CYP3A, od 600 mg jedanput na dan s jednokratnom oralnom dozom alektiniba od 600 mg smanjila je Cmax i AUCinf alektiniba za 51% odnosno 73% te povećala Cmax i AUCinf metabolita M4 2,20 odnosno 1,79 puta. Učinak na kombiniranu izloženost alektinibu i njegovu metabolitu M4 bio je malen, uz smanjenje Cmax i AUCinf za 4% odnosno 18%. S obzirom na učinke na kombiniranu izloženost alektinibu i njegovu metabolitu M4, nije potrebno prilagođavati dozu kada se Alecensa primjenjuje istodobno s induktorima CYP3A. Preporučuje se odgovarajući nadzor bolesnika koji istodobno uzimaju snažne induktore CYP3A (uključujući, između ostalih, karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifabutin, rifampicin i gospinu travu (Hypericum perforatum)).

Inhibitori CYP3A

Istodobna primjena višestrukih oralnih doza posakonazola, snažnog inhibitora CYP3A, od 400 mg dvaput na dan s jednokratnom oralnom dozom alektiniba od 300 mg povećala je izloženost alektinibu:

Cmax 1,18 puta, a AUCinf 1,75 puta te smanjila Cmax i AUCinf metabolita M4 za 71% odnosno 25%. Učinak na kombiniranu izloženost alektinibu i njegovu metabolitu M4 bio je malen, uz smanjenje

Cmax za 7%, i povećanje AUCinf 1,36 puta. S obzirom na učinke na kombiniranu izloženost alektinibu i njegovu metabolitu M4, nije potrebno prilagođavati dozu kada se Alecensa primjenjuje istodobno s inhibitorima CYP3A. Preporučuje se odgovarajući nadzor bolesnika koji istodobno uzimaju snažne inhibitore CYP3A (uključujući, između ostalih, ritonavir, sakvinavir, telitromicin, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, nefazodon, grejp ili gorke naranče).

Lijekovi koji povisuju želučani pH

Višestruke doze esomeprazola, inhibitora protonske pumpe, od 40 mg jedanput na dan nisu pokazale klinički značajan učinak na kombiniranu izloženost alektinibu i njegovu metabolitu M4. Stoga nije potrebno prilagođavati dozu kada se Alecensa primjenjuje istodobno s inhibitorima protonske pumpe ili drugim lijekovima koji povisuju želučani pH (npr. antagonistima H2 receptora ili antacidima).

Učinak prijenosnika na dispoziciju alektiniba

M4 je supstrat P-gp-a. Budući da alektinib inhibira P-gp, ne očekuje se da će istodobna primjena s inhibitorima P-gp-a značajno utjecati na izloženost metabolitu M4.

Učinci alektiniba na druge lijekove

Supstrati P-gp-a

In vitro, alektinib i njegov glavni aktivni metabolit M4 inhibiraju efluksni prijenosnik P-glikoprotein (P-gp). Stoga bi alektinib i M4 mogli povećati plazmatske koncentracije istodobno primijenjenih supstrata P-gp-a. Kada se Alecensa primjenjuje istodobno sa supstratima P-gp-a (npr. digoksinom, dabigatraneteksilatom, topotekanom, sirolimusom, everolimusom, nilotinibom i lapatinibom), preporučuje se odgovarajući nadzor.

Supstrati BCRP-a

In vitro, alektinib i M4 inhibiraju efluksni prijenosnik zvan protein rezistencije raka dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP). Stoga bi alektinib i M4 mogli povećati plazmatske koncentracije istodobno primijenjenih supstrata BCRP-a. Kada se Alecensa primjenjuje istodobno sa supstratima BCRP-a (npr. metotreksatom, mitoksantronom, topotekanom i lapatinibom), preporučuje se odgovarajući nadzor.

Supstrati CYP enzima

In vitro, alektinib i M4 pokazuju slabu inhibiciju CYP3A4 ovisnu o vremenu, dok alektinib u kliničkim koncentracijama pokazuje slab potencijal za indukciju CYP3A4 i CYP2B6.

Višestruke doze alektiniba od 600 mg ne utječu na izloženost midazolamu (2 mg), osjetljivom supstratu CYP3A. Stoga nije potrebno prilagođavati dozu istodobno primijenjenih supstrata CYP3A.

Ne može se posve isključiti rizik od indukcije CYP2B6 i enzima reguliranih PXR-om osim CYP3A4. Učinkovitost istodobno primijenjenih oralnih kontraceptiva može biti smanjena.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi/kontracepcija

Žene reproduktivne dobi mora se savjetovati da izbjegavaju trudnoću tijekom liječenja lijekom Alecensa. Bolesnice reproduktivne dobi koje primaju lijek Alecensa moraju koristiti visoko učinkovite kontracepcijske metode tijekom liječenja i još najmanje 3 mjeseca nakon posljednje doze lijeka Alecensa.

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni lijeka Alecensa u trudnica ograničeni. S obzirom na mehanizam djelovanja, Alecensa može imati štetne učinke na plod kada se primjenjuje u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Bolesnice koje zatrudne tijekom liječenja lijekom Alecensa ili unutar 3 mjeseca nakon posljednje doze lijeka Alecensa moraju se obratiti svom liječniku te ih jepotrebno upozoriti na moguće štetne učinke za plod.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se alektinib i njegovi metaboliti u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče. Majkama treba savjetovati da ne doje tijekom liječenja lijekom Alecensa.

Plodnost

Nisu provedena ispitivanja na životinjama kojima bi se ocijenio učinak lijeka Alecensa na plodnost. U ispitivanjima opće toksičnosti nisu primijećeni štetni učinci na reproduktivne organe mužjaka i ženki

(vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Alecensa malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Potreban je oprez pri upravljanju vozilima ili radu sa strojevima jer bolesnici mogu doživjeti simptomatsku bradikardiju

(npr. sinkopu, omaglicu, hipotenziju) ili poremećaje vida tijekom liječenja lijekom Alecensa (vidjeti dio 4.8).

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnost lijeka Alecensa ocjenjivala se u pivotalnim kliničkim ispitivanjima faze II (NP28761, NP28673) u 253 bolesnika s ALK-pozitivnim rakom pluća nemalih stanica (NSCLC) koji su liječeni preporučenom dozom od 600 mg dvaput na dan. Medijan trajanja izloženosti lijeku Alecensa iznosio je 11 mjeseci.

Najčešće nuspojave lijeka (≥ 20%) bile su konstipacija (36%), edem (34%, uključujući periferni edem, edem, generalizirani edem, edem vjeđe, periorbitalni edem), mialgija (31%, uključujući mialgiju i mišićno-koštanu bol) i mučnina (22%).

Tablični prikaz nuspojava lijeka

U Tablici 3 prikazane su nuspojave lijeka koje su se javile u bolesnika liječenih lijekom Alecensa u pivotalnim kliničkim ispitivanjima te nakon stavljanja lijeka u promet.

Nuspojave navedene u Tablici 3 prikazane su prema klasifikaciji organskih sustava i kategorijama učestalosti definiranim kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često

(≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 3 Pregled nuspojava lijeka koje su se javile u bolesnika liječenih lijekom Alecensa u pivotalnim kliničkim ispitivanjima faze II (NP28761, NP28673) te nakon stavljanja lijeka u promet

Organski sustav

 

Alecensa

 

Nuspojave (MedDRA)

 

N=253

 

 

Svi stupnjevi

Kategorija

Stupnjevi 3-4*

 

(%)

učestalosti (svi

(%)

 

 

stupnjevi)

 

Poremećaji krvi i limfnog

 

 

 

sustava

 

 

 

anemija1)

vrlo često

2,0

Poremećaji oka

 

 

 

poremećaji vida2)

vrlo često

Srčani poremećaji

 

 

 

bradikardija3)

7,9

često

Poremećaji dišnog sustava,

 

 

 

prsišta i sredoprsja

 

 

 

intersticijska bolest pluća /

0,4

manje često

0,4

pneumonitis

 

 

 

Poremećaji probavnog sustava

 

 

 

proljev

vrlo često

1,2

povraćanje

vrlo često

0,4

konstipacija

vrlo često

mučnina

vrlo često

0,4

Poremećaji jetre i žuči

 

 

 

oštećenje jetre inducirano

0,8

manje često

0,8

djelovanjem lijeka4)

 

 

 

povišena vrijednost AST-a

vrlo često

2,8

povišena vrijednosti ALT-a

vrlo često

3,2

povišena vrijednost bilirubina5)

vrlo često

3,2

Organski sustav

 

Alecensa

 

Nuspojave (MedDRA)

 

N=253

 

 

Svi stupnjevi

Kategorija

Stupnjevi 3-4*

 

(%)

učestalosti (svi

(%)

 

 

stupnjevi)

 

povišena vrijednost alkalne

7,5

često

0,4

fosfataze**

 

 

 

Poremećaji kože i potkožnog

 

 

 

tkiva

 

 

 

osip6)

vrlo često

0,4

fotoosjetljivost

vrlo često

Poremećaji mišićno-koštanog

 

 

 

sustava i vezivnog tkiva

 

 

 

mialgija7)

vrlo često

1,2

povišene vrijednosti kreatin

vrlo često

3,6

fosfokinaze u krvi

 

 

 

Poremećaji bubrega i

 

 

 

mokraćnog sustava

 

 

 

povišena vrijednost kreatinina u

6,7

često

0,4

krvi

 

 

 

Opći poremećaji i reakcije na

 

 

 

mjestu primjene

 

 

 

edem8)

vrlo često

0,8

*Nije primijećen nijedan događaj stupnja 5

**Povišena vrijednost alkalne fosfataze prijavljena je nakon stavljanja lijeka u promet. Slučajevi povišene

vrijednosti alkalne fosfataze prijavljeni su i u pivotalnim kliničkim ispitivanjima faze II, NP28761 i NP28673. 1) uključuje slučajeve anemije i smanjene vrijednosti hemoglobina

2) uključuje slučajeve zamagljenog vida, oštećenja vida, zamućenja u vidnom polju, smanjene oštrine vida,

astenopije i diplopije

3)uključuje slučajeve bradikardije i sinusne bradikardije

4)uključuje jednog bolesnika s prijavljenim MedDRA pojmom oštećenja jetre induciranog djelovanjem lijeka, kao i jednog bolesnika s prijavljenim povišenim vrijednostima AST-a i ALT-a stupnja 4 koji je imao dokumentirano oštećenje jetre inducirano djelovanjem lijeka, potvrđeno biopsijom jetre

5)uključuje slučajeve povišenih vrijednosti bilirubina u krvi, hiperbilirubinemije i povišenih vrijednosti konjugiranog bilirubina

6)uključuje slučajeve osipa, makulo-papularnog osipa, akneiformnog dermatitisa, eritema, generaliziranog osipa,

papularnog osipa, pruritičkog osipa i makularnog osipa

7)uključuje slučajeve mialgije i mišićno-koštane boli

8)uključuje slučajeve perifernog edema, edema, generaliziranog edema, edema vjeđa, periorbitalnog edema

Opis odabranih nuspojava

Intersticijska bolest pluća (IBP) / pneumonitis

U bolesnika liječenih lijekom Alecensa zabilježen je težak IBP/pneumonitis. U pivotalnim kliničkim ispitivanjima faze II (NP28761, NP28673), 1 od 253 bolesnika liječenih lijekom Alecensa (0,4%) imao je IBP stupnja 3. Taj je događaj doveo do prekida liječenja lijekom Alecensa. Nije zabilježen nijedan slučaj IBP-a sa smrtnim ishodom. Bolesnike je potrebno nadzirati zbog moguće pojave plućnih simptoma koji ukazuju na pneumonitis (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Hepatotoksičnost

U pivotalnim kliničkim ispitivanjima faze II (NP28761, NP28673), dva bolesnika s povišenim vrijednostima AST-a/ALT-a stupnja 3-4 imala su dokumentirano oštećenje jetre inducirano djelovanjem lijeka, potvrđeno biopsijom jetre. Jedan od tih slučajeva doveo je do prekida liječenja lijekom Alecensa. U bolesnika liječenih lijekom Alecensa u pivotalnim kliničkim ispitivanjima faze II (NP28761, NP28673) su kao nuspojave prijavljene povišene razine AST-a i ALT-a (16% odnosno 14%). Većina tih događaja bila je intenziteta stupnja 1 i 2, dok su događaji stupnja ≥ 3 prijavljeni u 2,8% odnosno 3,2% bolesnika. Ti su se događaji uglavnom javljali tijekom prva 3 mjeseca liječenja, obično su bili prolazne prirode te su se povukli nakon privremenog prekida liječenja lijekom Alecensa

(prijavljeno u 1,2% odnosno 3,2% bolesnika) ili smanjenja doze (1,6% odnosno 0,8%). Povišene vrijednosti AST-a i ALT-a dovele su do prekida liječenja lijekom Alecensa u 1,2% odnosno 1,6% bolesnika.

Povišene vrijednosti bilirubina su kao nuspojava prijavljene u 17% bolesnika liječenih lijekom Alecensa u pivotalnim kliničkim ispitivanjima faze II (NP28761, NP28673). Većina događaja bila je intenziteta stupnja 1 i 2 ; događaji stupnja 3 prijavljeni su u 3,2% bolesnika. Ti su se događaji uglavnom javljali tijekom prva 3 mjeseca liječenja, obično su bili prolazne prirode te su se povukli nakon privremenog prekida liječenja lijekom Alecensa (4,7% bolesnika) ili smanjenja doze (2,8%). Povišene vrijednosti bilirubina su u 4 bolesnika (1,6%) dovele do prekida liječenja lijekom Alecensa.

Istodobno povišene vrijednosti ALT-a ili AST-a tri ili više puta iznad GGN-a i vrijednost ukupnog bilirubina dva ili više puta iznad GGN-a, uz normalne vrijednosti alkalne fosfataze, zabilježene su u jednog bolesnika (0,2%) liječenog u kliničkim ispitivanjima lijeka Alecensa.

Potrebno je pratiti jetrenu funkciju bolesnika, uključujući ALT, AST i ukupni bilirubin, kako je opisano u dijelu 4.4 te ih treba zbrinuti na način preporučen u dijelu 4.2.

Bradikardija

U bolesnika liječenih lijekom Alecensa u pivotalnim kliničkim ispitivanjima faze II (NP28761, NP28673) prijavljeni su slučajevi bradikardije (7,9%) stupnja 1 ili 2. U 44 od 221 bolesnika (20%) liječenih lijekom Alecensa vrijednosti srčane frekvencije nakon primjene doze bile su ispod

50 otkucaja u minuti. Bolesnike koji razviju simptomatsku bradikardiju treba zbrinuti u skladu s preporukama u dijelovima 4.2 i 4.4. Niti u jednom slučaju bradikardija nije dovela do prekida liječenja lijekom Alecensa.

Teška mialgija i povišene vrijednosti CPK-a

U bolesnika liječenih lijekom Alecensa u pivotalnim kliničkim ispitivanjima faze II (NP28761, NP28673) prijavljeni su slučajevi mialgije (31%), uključujući događaje mialgije (25%) te mišićno- koštane boli boli (7,5%). Većina događaja bila je stupnja 1 ili 2, a tri su bolesnika (1,2%) imala događaj stupnja 3. Dozu lijeka Alecensa je zbog navedenih štetnih događaja bilo potrebno prilagoditi u samo dva bolesnika (0,8%). Liječenje lijekom Alecensa nije prekinuto zbog tih događaja mialgije. Povišenja vrijednosti CPK-a nastupila su u 46% od 219 bolesnika za koje su bili dostupni laboratorijski podaci o vrijednostima CPK-a u pivotalnim kliničkim ispitivanjima lijeka Alecensa

faze II (NP28761, NP28673). Incidencija povišenih vrijednosti CPK-a stupnja 3 iznosila je 5,0%. Medijan vremena do povišenja vrijednosti CPK-a na stupanj 3 iznosio je 14 dana. Prilagodba doze zbog povišenih vrijednosti CPK-a provedena je u 4,0% bolesnika; nije došlo do prekida liječenja lijekom Alecensa zbog povišenja vrijednosti CPK-a.

Učinci u probavnom sustavu

Najčešće prijavljene nuspojave u probavnom sustavu bile su konstipacija (36%), mučnina (22%), proljev (18%) i povraćanje (13%). Većina tih događaja bila je blage ili umjerene težine; događaji stupnja 3 prijavljeni su za proljev (1,2%), mučninu (0,4%) i povraćanje (0,4%). Ti događaji nisu doveli do prekida liječenja lijekom Alecensa. Medijan vremena do nastupa konstipacije, mučnine, proljeva i/ili povraćanja iznosio je 18 dana. Učestalost tih događaja smanjila se nakon prvog mjeseca liječenja.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Bolesnike u kojih dođe do predoziranja treba pažljivo nadzirati i uvesti opću potpornu njegu. Nema specifičnog protulijeka za predoziranje lijekom Alecensa.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antineoplastici, inhibitor protein-kinaze; ATK oznaka: L01XE36.

Mehanizam djelovanja

Alektinib je visokoselektivan i potentan inhibitor tirozin kinaza ALK i RET. U pretkliničkim je ispitivanjima inhibicija aktivnosti tirozin kinaze ALK dovela do blokade putova nizvodne signalizacije, uključujući STAT 3 i PI3K/AKT, te indukcije smrti (apoptoze) tumorskih stanica.

Alektinib je in vitro i in vivo pokazao aktivnost protiv mutiranih oblika enzima ALK, uključujući mutacije odgovorne za rezistenciju na krizotinib. Glavni metabolit alektiniba (M4) pokazao je sličnu potentnost i aktivnost in vitro.

Pretklinički podaci pokazali su da alektinib nije supstrat p-glikoproteina ni BCRP-a, koji su oba efluksni prijenosnici u krvno-moždanoj barijeri, te stoga može ulaziti u središnji živčani sustav i zadržavati se u njemu.

Klinička djelotvornost i sigurnost

ALK-pozitivan rak pluća nemalih stanica (NSCLC)

Bolesnici prethodno liječeni krizotinibom

Sigurnost i djelotvornost lijeka Alecensa u bolesnika s ALK-pozitivnim NSCLC-om prethodno liječenih krizotinibom ispitivane su u dvama kliničkim ispitivanjima faze I/II (NP28673 i NP28761).

NP28673

Ispitivanje NP28673 bilo je multicentrično ispitivanje faze I/II s jednom skupinom, provedeno u bolesnika s ALK-pozitivnim uznapredovalim NSCLC-om koji su doživjeli progresiju tijekom prethodnog liječenja krizotinibom. Osim krizotiniba, bolesnici su prethodno mogli primati i kemoterapiju. U fazu II ovog ispitivanja uključeno je ukupno 138 bolesnika koji su primali lijek Alecensa peroralno u preporučenoj dozi od 600 mg dvaput na dan.

Mjera primarnog ishoda bila je ocijeniti djelotvornost lijeka Alecensa na temelju stope objektivnog odgovora (engl. objective response rate, ORR) prema ocjeni središnjeg neovisnog ocjenjivačkog povjerenstva (engl. central Independent Review Committee, IRC) temeljenoj na verziji 1.1 Kriterija za ocjenu odgovora kod solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, RECIST) u cjelokupnoj populaciji (prethodno izloženoj i prethodno neizloženoj citotoksičnoj kemoterapiji). Mjera ko-primarnog ishoda bila je ocijeniti ORR prema ocjeni središnjeg IRC-a temeljenoj na

verziji 1.1. RECIST kriterija u bolesnika prethodno izloženih citotoksičnoj kemoterapiji. Donja granična vrijednost intervala pouzdanosti za procijenjeni ORR iznad unaprijed određenog praga od 35% postigla bi statistički značajan rezultat.

Demografske značajke bolesnika bile su u skladu s onima u populaciji s ALK-pozitivnim NSCLC-om. Demografske značajke cjelokupne ispitivane populacije bile su sljedeće: 67% bolesnika bili su bijelci, 26% Azijci, a 56% žene; medijan dobi iznosio je 52 godine. Većina bolesnika bili su nepušači (70%). Funkcionalni ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) status na početku ispitivanja iznosio je 0 ili 1 u 90,6% bolesnika te 2 u 9,4% bolesnika. U trenutku uključivanja u ispitivanje, 99% bolesnika imalo je bolest stadija IV, njih 61% imalo je metastaze u mozgu, a u 96% bolesnika tumor je klasificiran kao adenokarcinom. Među bolesnicima uključenima u ispitivanje, 20% bolesnika doživjelo je progresiju tijekom prethodnog liječenja samo krizotinibom, dok je 80% bolesnika

doživjelo progresiju tijekom prethodnog liječenja krizotinibom i najmanje jednim kemoterapijskim protokolom.

Ispitivanje NP28761

Ispitivanje NP28761 bilo je multicentrično ispitivanje faze I/II s jednom skupinom provedeno u bolesnika s ALK-pozitivnim uznapredovalim NSCLC-om koji su doživjeli progresiju tijekom prethodnog liječenja krizotinibom. Osim krizotiniba, bolesnici su prethodno mogli primati i kemoterapiju. U fazu II ovog ispitivanja uključeno je ukupno 87 bolesnika koji su primali lijek Alecensa peroralno u preporučenoj dozi od 600 mg dvaput na dan.

Mjera primarnog ishoda bila je ocijeniti djelotvornost lijeka Alecensa na temelju ORR-a prema ocjeni središnjeg IRC-a temeljenoj na verziji 1.1. RECIST kriterija. Donja granična vrijednost intervala pouzdanosti za procijenjeni ORR iznad unaprijed određenog praga od 35% postigla bi statistički značajan rezultat.

Demografske značajke bolesnika bile su u skladu s onima u populaciji s ALK-pozitivnim NSCLC-om. Demografske značajke cjelokupne ispitivane populacije bile su sljedeće: 84% bolesnika bili su bijelci, 8% Azijci, a 55% žene. Medijan dobi iznosio je 54 godine. Većina bolesnika bili su nepušači (62%).

Funkcionalni ECOG status na početku ispitivanja iznosio je 0 ili 1 u 89,7% bolesnika te 2 u 10,3% bolesnika. U trenutku uključivanja u ispitivanje, 99% bolesnika imalo je bolest stadija IV, 60% bolesnika imalo je metastaze u mozgu, a u 94% bolesnika tumor je klasificiran kao

adenokarcinom. Među bolesnicima uključenima u ispitivanje, 26% bolesnika doživjelo je progresiju tijekom prethodnog liječenja samo krizotinibom, dok je 74% bolesnika doživjelo progresiju tijekom prethodnog liječenja krizotinibom i najmanje jednim kemoterapijskim protokolom.

Glavni rezultati djelotvornosti iz ispitivanja NP28673 i NP28761 sažeto su prikazani u Tablici 4. Sažetak analize objedinjenih podataka o mjerama ishoda u SŽS-u prikazan je u Tablici 5.

Tablica 4 Rezultati djelotvornosti iz ispitivanja NP28673 i NP28761

 

NP28673

NP28761

 

Alektinib 600 mg

Alektinib 600 mg

 

dvaput na dan

dvaput na dan

 

 

 

Medijan trajanja praćenja (mjeseci)

(raspon: 1 – 30)

(raspon: 1 – 29)

 

Primarni parametri djelotvornosti

 

 

ORR (IRC) u populaciji u kojoj se mogao

N=122 a

N = 67 b

ocijeniti odgovor

 

 

Broj bolesnika s odgovorom, N (%)

62 (50,8%)

35 (52,2%)

[95% CI]

[41,6%; 60,0%]

[39,7%; 64,6%]

ORR (IRC) u bolesnika prethodno liječenih

N = 96

 

kemoterapijom

 

 

Broj bolesnika s odgovorom, N (%)

43 (44,8%)

 

[95% CI]

[34,6%; 55,3%]

 

 

 

 

Sekundarni parametri djelotvornosti

 

 

DOR (IRC)

N = 62

N = 35

Broj bolesnika s događajima, N (%)

36 (58,1%)

20 (57,1%)

Medijan (mjeseci)

15,2

14,9

[95% CI]

[11,2; 24,9]

[6,9; NP]

PFS (IRC)

N = 138

N = 87

Broj bolesnika s događajima, N (%)

98 (71,0%)

58 (66,7%)

Medijan trajanja (mjeseci)

8,9

8,2

[95% CI]

[5,6; 12,8]

[6,3; 12,6]

 

 

 

CI (engl. confidence interval) = interval pouzdanosti; DOR (engl. duration of response) = trajanje odgovora; IRC (engl. independent review committee) = neovisno ocjenjivačko povjerenstvo; NP = ne može se procijeniti; ORR (engl. objective response rate) = stopa objektivnog odgovora; PFS (engl. progression free

survival) = preživljenje bez progresije bolesti

a 16 bolesnika nije imalo mjerljivu bolest na početku ispitivanja prema ocjeni IRC-a i stoga nije bilo uključeno u populaciju u kojoj je IRC mogao ocijeniti odgovor

b 20 bolesnika nije imalo mjerljivu bolest na početku ispitivanja prema ocjeni IRC-a i stoga nije bilo uključeno u populaciju u kojoj je IRC mogao ocijeniti odgovor

Rezultati za ORR u ispitivanjima NP28673 i NP28761 bili su konzistentni u svim podskupinama prema početnim značajkama bolesnika, poput dobi, spola, rase, funkcionalnog ECOG statusa, metastaza u središnjem živčanom sustavu (SŽS) i prethodne primjene kemoterapije, osobito uzimajući u obzir malen broj bolesnika u pojedinim podskupinama.

Tablica 5 Sažeti pregled analize objedinjenih podataka o mjerama ishoda u SŽS-u iz ispitivanja NP28673 i NP28761

Parametri za SŽS (NP28673 i NP28761)

Alektinib 600 mg dvaput na dan

 

 

Bolesnici s mjerljivim lezijama u SŽS-u na početku

N=50

ispitivanja

 

ORR u SŽS-u (IRC)

 

Bolesnici s odgovorom na liječenje (%)

32 (64,0%)

[95% CI]

[49,2%; 77,1%]

Potpun odgovor

11 (22,0%)

Djelomičan odgovor

21 (42,0%)

DOR u SŽS-u (IRC)

N=32

Broj bolesnika s događajima (%)

18 (56,3%)

Medijan (mjeseci)

11,1

[95%CI]

[7,6; NP]

 

 

CI = interval pouzdanosti; DOR = trajanje odgovora; IRC = neovisno ocjenjivačko povjrenstvo; ORR = stopa objektivnog odgovora; NP = ne može se procijeniti

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Alecensa u svim podskupinama pedijatrijske populacije za karcinom pluća (karcinom malih stanica i karcinom nemalih stanica) (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Ovaj lijek je odobren po shemi takozvanog „uvjetnog odobrenja”. To znači da se očekuju dodatni podaci o ovom lijeku.

Europska agencija za lijekove će barem jednom godišnje procjenjivati nove informacije o ovom lijeku te će se tekst sažetka opisa svojstava lijeka ažurirati prema potrebi.

5.2Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetički parametri alektiniba i njegova glavnog aktivnog metabolita (M4) određeni su u bolesnika s ALK-pozitivnim NSCLC-om i zdravih ispitanika. Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, geometrijske srednje vrijednosti (koeficijent varijacije %) Cmax, Cmin i AUC0-12h alektiniba u stanju dinamičke ravnoteže iznosile su približno 665 ng/ml (44,3%), 572 ng/ml (47,8%) odnosno 7430 ng*h/ml (45,7%). Geometrijske srednje vrijednosti Cmax, Cmin i AUC0-12h metabolita M4 u stanju dinamičke ravnoteže iznosile su približno 246 ng/ml (45,4%), 222 ng/ml (46,6%) odnosno

2810 ng*h/ml (45,9%).

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene doze od 600 mg dvaput na dan nakon obroka u bolesnika s ALK-pozitivnim NSCLC-om, alektinib se apsorbirao i postigao Tmax nakon približno 4 – 6 sati.

Uz kontinuiranu primjenu doze od 600 mg dvaput na dan, alektinib postiže stanje dinamičke ravnoteže unutar 7 dana. Omjer akumulacije kod režima doziranja od 600 mg dvaput na dan bio je približno šesterostruk. Populacijska farmakokinetička analiza potvrđuje da je apsorpcija alektiniba proporcionalna dozi u rasponu doza od 300 do 900 mg uz primjenu nakon obroka.

Apsolutna bioraspoloživost kapsula alektiniba uz primjenu nakon obroka u zdravih ispitanika iznosila je 36,9% (90% CI: 33,9%, 40,3%).

Nakon jednokratne peroralne primjene doze od 600 mg uz visokokaloričan obrok s visokim udjelom masti, izloženost alektinibu i njegovu metabolitu M4 povećala se približno trostruko u odnosu na primjenu natašte (vidjeti dio 4.2).

Distribucija

Alektinib i njegov glavni metabolit M4 u velikoj se mjeri vezuju za proteine u plazmi ljudi (> 99%), neovisno o koncentraciji djelatne tvari. Srednji omjer koncentracije alektiniba i njegova metabolita M4 u krvi u odnosu na plazmu u ljudi in vitro iznosi 2,64 odnosno 2,50 pri klinički značajnim koncentracijama.

Geometrijska srednja vrijednost volumena distribucije alektiniba u stanju dinamičke ravnoteže (Vss) nakon i.v. primjene iznosila je 475 l, što ukazuje na opsežnu distribuciju u tkiva.

Prema podacima in vitro, alektinib nije supstrat P-gp-a. Alektinib i M4 nisu supstrati BCRP-a ni polipeptidnog prijenosnika organskih aniona (engl. organic anion transporting polypeptide, OATP) 1B1/B3.

Biotransformacija

Ispitivanja metabolizma in vitro pokazala su da je CYP3A4 glavni CYP izoenzim koji posreduje u metabolizmu alektiniba i njegova glavnog metabolita M4. Procjenjuje se da CYP3A4 sudjeluje u 40 do 50% metabolizma alektiniba. Rezultati ispitivanja masene bilance u ljudi pokazali su da su alektinib i M4 bile glavne cirkulirajuće tvari u plazmi koje su činile 76% ukupne radioaktivnosti u plazmi. Geometrijska srednja vrijednost omjera metabolita i ishodišnog spoja u stanju dinamičke ravnoteže iznosi 0,399.

Metabolit M1b pronađen je kao sporedan metabolit in vitro i u plazmi zdravih ispitanika. Nastanak metabolita M1b i njegova sporednog izomera M1a vjerojatno je kataliziran kombinacijom CYP izoenzima (uključujući izoenzime osim CYP3A) i enzima aldehid dehidrogenaze (ALDH).

Ispitivanja in vitro pokazuju da ni alektinib ni njegov glavni metabolit (M4) ne inhibiraju CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 ni CYP2D6 pri klinički značajnim koncentracijama. Alektinib nije inhibirao OATP1B1/OATP1B3, OAT1, OAT3 ni OCT2 in vitro pri klinički značajnim koncentracijama.

Eliminacija

Nakon peroralne primjene jednokratne 14C-označene doze alektiniba u zdravih ispitanika, većina se radioaktivnosti izlučila kroz feces (srednja vrijednost pronađene radioaktivnosti: 97,8%), uz minimalno izlučivanje mokraćom (srednja vrijednost pronađene radioaktivnosti: 0,46%). 84% doze izlučilo se fecesom u obliku neizmijenjenog alektiniba, a 5,8% u obliku metabolita M4.

Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, prividni klirens (CL/F) alektiniba iznosio je 81,9 l/h. Geometrijska srednja vrijednost pojedinačnih procijenjenih vrijednosti poluvijeka eliminacije alektiniba iznosila je 32,5 sati. Odgovarajuće vrijednosti za M4 iznosile su 217 l/h i 30,7 sati.

Farmakokinetika u posebnim populacijama

Oštećenje bubrežne funkcije

Mokraćom se u neizmijenjenom obliku izlučuju zanemarive količine alektiniba i njegova aktivnog metabolita M4 (< 0,2% doze). Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, izloženost alektinibu i metabolitu M4 bila je slična u bolesnika s blagim i umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije i onih s normalnom bubrežnom funkcijom. Farmakokinetika alektiniba nije se ispitivala u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije.

Oštećenje jetrene funkcije

Budući da se alektinib pretežno eliminira metabolizmom u jetri, oštećenje jetrene funkcije može povećati plazmatske koncentracije alektiniba i/ili njegova glavnog metabolita M4. Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, izloženost alektinibu i njegovu metabolitu M4 bila je slična u bolesnika s blagim oštećenjem jetrene funkcije i onih s normalnom jetrenom funkcijom.

Farmakokinetika alektiniba i metabolita M4 nije se ispitivala u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem jetrene funkcije.

Učinci dobi, tjelesne težine, rase i spola

Dob, tjelesna težina, rasa i spol nisu imali klinički značajnog učinka na sistemsku izloženost alektinibu i njegovu metabolitu M4. Raspon tjelesne težine bolesnika uključenih u klinička ispitivanja iznosio je 36,9 - 123 kg. Nema dostupnih podataka o bolesnicima ekstremne tjelesne težine (> 130 kg) (vidjeti dio 4.2).

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Kancerogenost

Nisu provedena ispitivanja kojima bi se utvrdio kancerogeni potencijal lijeka Alecensa.

Mutagenost

Alektinib nije bio mutagen u in vitro testu reverzne mutacije bakterija (Amesov test), ali je inducirao blago povećanje numeričkih aberacija u in vitro citogenetskom testu na stanicama pluća kineskog hrčka (engl. Chinese Hamster Lung, CHL) uz metaboličku aktivaciju, kao i povećanje broja mikronukleusa u mikronukleusnom testu na koštanoj srži štakora. Mehanizam mikronukleusne indukcije bila je abnormalna segregacija kromosoma (aneugenost), a ne klastogeni učinak na kromosome.

Poremećaj plodnosti

Nisu provedena ispitivanja na životinjama kojima bi se ocijenio učinak lijeka Alecensa na plodnost. U ispitivanjima opće toksičnosti nisu primijećeni štetni učinci na reproduktivne organe mužjaka ni ženki. Ta su ispitivanja provedena na štakorima i majmunima pri razinama izloženosti koje su bile najmanje 2,6 odnosno 0,5 puta veće od izloženosti u ljudi,određene na temelju AUC-u, nakon primjene preporučene doze od 600 mg dvaput na dan.

Teratogenost

Alektinib je uzrokovao embriofetalnu toksičnost u skotnih ženki štakora i kunića. U skotnih ženki štakora, alektinib je uzrokovao potpuni gubitak embrija/fetusa (pobačaj) pri razinama izloženosti koje su bile 4,5 puta veće od izloženosti u ljudi (na temelju AUC-a), te malu veličinu fetusa uz zakašnjelu osifikaciju i manje abnormalnosti organa pri razinama izloženosti koje su bile 2,7 puta veće od izloženosti u ljudi (na temelju AUC-a). U skotnih ženki kunića, alektinib je uzrokovao gubitak embrija/fetusa, malu veličinu fetusa i povećanu incidenciju skeletnih varijacija pri razinama izloženosti koje su bile 2,9 puta veće od izloženosti u ljudi (na temelju AUC-a) nakon primjene preporučene doze.

Ostalo

Alektinib apsorbira UV svjetlost duljine 200 – 400 nm te je pokazao fototoksični potencijal u in vitro testu fotosigurnosti na kulturama mišjih fibroblasta nakon izlaganja UVA zrakama.

U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza ciljni organi i kod štakora i kod majmuna pri klinički značajnim razinama izloženosti uključivali su, između ostaloga, eritroidni sustav, probavni sustav i sustav jetre i žuči.

Abnormalna morfologija eritrocita primijećena je pri razinama izloženosti koje su bile najmanje

10 - 60% veće od izloženosti u ljudi nakon primjene preporučene doze (na temelju AUC-a). Kod obje je vrste primijećeno proširenje proliferacijske zone u sluznici probavnog sustava pri razinama izloženosti koje su bile najmanje 20 – 120% veće od izloženosti u ljudi nakon primjene preporučene doze (na temelju AUC-a). U štakora i/ili majmuna primijećene su povišene vrijednosti jetrene alkalne fosfataze (ALP) i direktnog bilirubina, ali i vakuolizacija/degeneracija/nekroza epitela žučovoda te povećanje/fokalna nekroza hepatocita, pri razinama izloženosti koje su bile najmanje 20 – 30% veće od izloženosti u ljudi nakon primjene preporučene doze (na temelju AUC-a).

U majmuna je primijećen blag hipotenzivni učinak pri razinama izloženosti koje su bile približno jednake klinički značajnoj izloženosti.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Sadržaj kapsule laktoza hidrat hidroksipropilceluloza natrijev laurilsulfat magnezijev stearat karmelozakalcij

Ovojnica kapsule hipromeloza karagenan kalijev klorid

titanijev dioksid (E171) kukuruzni škrob karnauba vosak

Tinta za označavanje željezov oksid, crveni (E172) željezov oksid, žuti (E172)

boja Indigo carmine aluminum lake (E132) karnauba vosak

bijeli šelak glicerilmonooleat

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

3 godine.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Perforirani aluminij/aluminij blisteri koji sadrže 8 tvrdih kapsula.

Veličina pakiranja: 224 (4 pakiranja od 56) tvrdih kapsula.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/16/1169/001

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 16. veljače 2017.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept