Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Alprolix (eftrenonacog alfa) – Sažetak opisa svojstava lijeka - B02BD04

Updated on site: 05-Oct-2017

Naziv lijekaAlprolix
ATK šifraB02BD04
Tvareftrenonacog alfa
ProizvođačSwedish Orphan Biovitrum AB (publ)

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

ALPROLIX 250 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju

ALPROLIX 500 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju

ALPROLIX 1000 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju

ALPROLIX 2000 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju

ALPROLIX 3000 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

ALPROLIX 250 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju

Jedna bočica nominalno sadrži 250 IU eftrenonakoga alfa (eftrenonacog alfa). Nakon rekonstitucije, svaki ml otopine za injekciju sadrži približno 50 IU eftrenonakoga alfa.

ALPROLIX 500 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju

Jedna bočica nominalno sadrži 500 IU eftrenonakoga alfa (eftrenonacog alfa). Nakon rekonstitucije, svaki ml otopine za injekciju sadrži približno 100 IU eftrenonakoga alfa.

ALPROLIX 1000 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju

Jedna bočica nominalno sadrži 1000 IU eftrenonakoga alfa (eftrenonacog alfa). Nakon rekonstitucije, svaki ml otopine za injekciju sadrži približno 200 IU eftrenonakoga alfa.

ALPROLIX 2000 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju

Jedna bočica nominalno sadrži 2000 IU eftrenonakoga alfa (eftrenonacog alfa). Nakon rekonstitucije, svaki ml otopine za injekciju sadrži približno 400 IU eftrenonakoga alfa.

ALPROLIX 3000 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju

Jedna bočica nominalno sadrži 3000 IU eftrenonakoga alfa (eftrenonacog alfa). Nakon rekonstitucije, svaki ml otopine za injekciju sadrži približno 600 IU eftrenonakoga alfa.

Potentnost (međunarodne jedinice) se određuje jednostupanjskim testom zgrušavanja krvi prema Europskoj farmakopeji u odnosu na standard ustanove usklađen s preporučenim standardom za faktor IX Svjetske zdravstvene organizacije (SZO). Specifična aktivnost lijeka ALPROLIX je 55-84 IU/mg proteina.

Eftrenonakog alfa (fuzijski protein rekombinantnog ljudskog koagulacijskog faktora IX i Fc fragmenta (rFIXFc)) ima 867 aminokiselina. To je faktor visoke čistoće proizveden tehnologijom rekombinantne DNK u staničnoj liniji bubrega ljudskog embrija (HEK) bez dodavanja ikakvog egzogenog proteina ljudskog ili životinjskog podrijetla tijekom kultiviranja stanica, pročišćavanja ili konačne formulacije.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom: 0,3 mmol (6,4 mg) natrija po bočici.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak i otapalo za otopinu za injekciju.

Prašak: liofilizirani, bijeli do gotovo bijeli prašak ili kolačić.

Otapalo: otopina je bistra do bezbojna.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Liječenje i profilaksa krvarenja u bolesnika s hemofiijom B (urođeni nedostatak faktora IX).

ALPROLIX se može primjenjivati u svim dobnim skupinama.

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje treba biti pod nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju hemofilije.

Prethodno neliječeni bolesnici

Sigurnost i djelotvornost lijeka ALPROLIX u bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Praćenje liječenja

Tijekom liječenja savjetuje se odgovarajuće određivanje razina faktora IX kao smjernica za dozu koju treba primijeniti i učestalost ponavljanja injekcija. U pojedinog bolesnika odgovor na faktor IX može biti različit, uz različite vrijednosti poluvijeka i povrata. U pothranjenih bolesnika ili bolesnika s prekomjernom tjelesnom težinom može biti potrebna prilagodba doze s obzirom na tjelesnu težinu.

Osobito u slučaju većih kirurških zahvata neophodno je precizno praćenje nadomjesne terapije analizom zgrušavanja krvi (aktivnosti faktora IX u plazmi).

Kad se za određivanje aktivnosti faktora IX u uzorcima krvi bolesnika koristi in vitro jednostupanjski test zgrušavanja krvi temeljen na tromboplastinskom vremenu (aPTV), na rezultate za aktivnost faktora IX u plazmi mogu značajno utjecati i vrsta reagensa za određivanje aPTV-a i referentni standard koji se koristi u testu. To je osobito važno pri promjeni laboratorija i/ili reagensa koji se koristi u testu.

Mjerenja pomoću jednostupanjskog testa zgrušavanja krvi u kojem se koristi reagens za određivanje aPTV-a na bazi kaolina vjerojatno će dati niži rezultat za razinu aktivnosti od stvarne.

Doziranje

Doza i trajanje nadomjesne terapije ovise o težini nedostatka faktora IX, mjestu i opsegu krvarenja te bolesnikovom kliničkom stanju.

Broj primijenjenih jedinica rekombinantnog faktora IX Fc izražava se u međunarodnim jedinicama (IU), koje su u skladu s važećim standardom SZO za lijekove s faktorom IX. Aktivnost faktora IX u plazmi

izražava se kao postotak (u odnosu na normalnu ljudsku plazmu) ili u IU (u odnosu na međunarodni standard za faktor IX u plazmi).

Jedna međunarodna jedinica (IU) aktivnosti rekombinantnog faktora IX Fc odgovara količini faktora IX u jednom ml normalne ljudske plazme.

Liječenje prema potrebi

Izračun potrebne doze rekombinantnog faktora IX Fc temelji se na empirijskom saznanju da

1 međunarodna jedinica (IU) faktora IX po kg tjelesne težine povećava aktivnost faktora IX u plazmi za 1% normalne aktivnosti (IU/dl). Potrebna doza određuje se prema sljedećoj formuli:

Potrebne jedinice = tjelesna težina (kg) x željeni porast faktora IX (%) (IU/dl) x {recipročna vrijednost opaženog povrata (IU/kg po IU/dl)}

Količinu koja će se primijeniti i učestalost primjene uvijek treba određivati ovisno o kliničkoj učinkovitosti u pojedinom slučaju. Ako je za kontrolu krvarenja potrebno ponoviti dozu, treba voditi računa o produljenom poluvijeku lijeka APROLIX (vidjeti dio 5.2). Ne očekuje se da će vrijeme do vršne aktivnosti biti produljeno.

U slučaju sljedećih hemoragijskih događaja aktivnost faktora IX ne smije se spustiti ispod navedene razine plazmatske aktivnosti (izraženo kao % u odnosu na normalnu vrijednost ili u IU/dl) unutar odgovarajućeg razdoblja. Tablica 1 može služiti kao smjernica za doziranje u slučajevima krvarenja i kirurških zahvata:

Tablica 1: Smjernica za doziranje lijeka ALPROLIX za liječenje epizoda krvarenja i u kirurgiji

Stupanj krvarenja / vrsta

Potrebna razina

Učestalost doziranja (sati) / trajanje

kirurškog postupka

faktora IX (%) (IU/dl)

terapije (dani)

Krvarenje

 

 

Rana hemartroza, krvarenje

20-40

Ponovite injekciju svakih 48 sati, sve dok se

u mišiće ili u usnoj šupljini

 

ne riješi bolna epizoda krvarenja ili ne

 

 

postigne zacjeljivanje.

Izraženija hemartroza,

30-60

Ponovite injekciju svakih 24 do 48 sati, sve

krvarenje u mišiće ili

 

dok se ne izliječe bol i akutna

hematom

 

onesposobljenost.

Krvarenja opasna po život

60-100

Ponovite injekciju svakih 8 do 24 sata dok se

 

 

ne ukloni opasnost.

 

 

 

Kirurgija

 

 

Manji kirurški zahvat

30-60

Ponovite injekciju nakon 24 sata po potrebi,

uključujući vađenje zuba

 

sve dok se ne postigne zacjeljivanje 1.

Veći kirurški zahvat

80-100

Po potrebi ponovite injekciju svakih 8 do

 

(prije i poslije kirurškog

24 sata do odgovarajućeg cijeljenja rane, a

 

zahvata)

potom nastavite s terapijom tijekom najmanje

 

 

7 dodatnih dana kako biste održali aktivnost

 

 

faktora IX od 30% do 60% (IU/dl).

1 U nekih bolesnika i u nekim okolnostima, vremenski razmak između doziranja može se produljiti na 48 sati (vidjeti dio 5.2 za farmakokinetičke podatke).

Profilaksa

Za dugotrajnu profilaksu krvarenja, preporučeni početni režimi su:

50 IU/kg jedanput tjedno, uz prilagodbu doze na temelju odgovora pojedinog bolesnika ili

100 IU/kg jedanput svakih 10 dana, uz prilagodbu vremenskog razmaka između doza na temelju odgovora pojedinog bolesnika.

Najviša preporučena doza za profilaksu je 100 IU/kg.

Starija populacija

Iskustvo u bolesnika u dobi ≥65 godina je ograničeno.

Pedijatrijska populacija

U djece mlađe od 12 godina može biti potrebna primjena viših doza ili učestalije doziranje, a preporučena početna doza je 50-60 IU/kg svakih 7 dana. U adolescenata u dobi od 12 i više godina preporuke za doziranje iste su kao i u odraslih. Vidjeti dijelove 5.1 i 5.2.

Najviša preporučena doza za profilaksu je 100 IU/kg.

Način primjene

U venu.

U slučaju da bolesnik sam sebi daje lijek ili da mu ga daje njegovatelj, potrebna im je odgovarajuća obuka.

ALPROLIX treba ubrizgavati intravenski tijekom nekoliko minuta. Brzinu primjene treba odrediti prema razini ugode u bolesnika i ne smije biti veća od 10 ml/min.

Za uputu o rekonstituciji lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar (rekombinantni ljudski koagulacijski faktor IX i/ili Fc-fragment) ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Preosjetljivost

Moguće su reakcije preosjetljivosti alergijskog tipa na ALPROLIX. Ako se pojave simptomi preosjetljivosti, bolesnicima treba savjetovati da odmah prekinu primjenu lijeka i obrate se svom liječniku. Bolesnike treba upoznati sa ranim znakovima reakcija preosjetljivosti koji uključuju koprivnjaču, generaliziranu urtikariju, stezanje u prsištu, piskanje pri disanju, hipotenziju i anafilaksiju.

U slučaju anafilaktičkog šoka potrebno je provesti standardno medicinsko liječenje šoka.

Inhibitori

Nakon ponovljenog liječenja lijekovima s ljudskim faktorom zgrušavanja krvi IX, bolesnike treba nadzirati zbog mogućeg razvoja neutralizirajućih protutijela (inhibitora) koje treba kvantificirati u Bethesda jedinicama (BU) pomoću odgovarajućeg biološkog testiranja.

U literaturi je opisana korelacija između pojave inhibitora faktora IX i alergijskih reakcija. Stoga, u bolesnika koji razviju alergijske reakcije treba provjeriti je li prisutan inhibitor. Potrebno je naglasiti da u

bolesnika s inhibitorima faktora IX može postojati povećan rizik od anafilaksije kod sljedeće primjene faktora IX.

Zbog rizika od alergijskih reakcija na lijekove s faktorom IX, početne primjene faktora IX treba, sukladno prosudbi nadležnog liječnika, provesti pod medicinskim nadzorom, gdje se može pružiti odgovarajuće medicinsko liječenje alergijskih reakcija.

Tromboembolija

Zbog mogućeg rizika od trombotičkih komplikacija uz lijekove s faktorom IX, potrebno je započeti klinički nadzor zbog mogućeg razvoja ranih znakova trombotičke i potrošne koagulopatije uz odgovarajuće biološko testiranje kad se ovaj lijek primjenjuje u bolesnika s bolešću jetre, bolesnika nakon kirurškog zahvata, novorođenčadi ili u bolesnika u kojih postoji rizik od trombotičkih pojava ili diseminirane intravaskularne koagulacije (DIK). U takvim je situacijama potrebno procijeniti korist od liječenja lijekom ALPROLIX u odnosu na rizik od ovih komplikacija.

Kardiovaskularni događaji

U bolesnika s postojećim kardiovaskularnim čimbenicima rizika, zamjenska terapija FIX-om može povećati kardiovaskularni rizik.

Komplikacije povezane s kateterom

Ako je potreban centralni venski kateter, potrebno je uzeti u obzir rizik od komplikacija povezanih s centralnim venskim kateterom uključujući lokalne infekcije, bakterijemiju i trombozu na mjestu postavljanja katetera.

Bilježenje broja serije

Izrazito se preporučuje zabilježiti ime i broj serije lijeka prilikom svake primjene lijeka ALPROLIX bolesniku, kako bi se održala poveznica između bolesnika i serije ovog lijeka.

Pedijatrijska populacija

Navedena upozorenja i mjere opreza odnose se kako na odrasle tako i na djecu.

Pomoćne tvari koje treba uzeti u obzir

Ovaj lijek sadrži 0,3 mmol (ili 6,4 mg) natrija po bočici. O tome treba voditi računa u bolesnika s ograničenjem unosa natrija.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu zabilježene interakcije lijeka ALPROLIX s drugim lijekovima. Nisu provedena ispitivanja interakcija.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća i dojenje

Nisu provedena ispitivanja utjecaja lijeka ALPROLIX na reprodukciju u životinja. Provedeno je ispitivanje prijenosa kroz placentu u miševa (vidjeti dio 5.3). Na temelju rijetke pojavnosti hemofilije B u žena, nema dostupnog iskustva s primjenom faktora IX tijekom trudnoće i dojenja. Stoga se faktor IX smije primjenjivati tijekom trudnoće i dojenja samo ako za to postoji jasna indikacija.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o utjecaju na plodnost. Nisu provedena ispitivanja utjecaja lijeka ALPROLIX na plodnost u životinja.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

ALPROLIX ne utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Reakcije preosjetljivosti ili alergijske reakcije (koje mogu uključivati angioedem, žarenje i peckanje na mjestu primjene infuzije, zimicu, navale vrućine, generaliziranu urtikariju, glavobolju, koprivnjaču, hipotenziju, letargiju, mučninu, nemir, tahikardiju, stezanje u prsištu, trnce, povraćanje, piskanje pri disanju) rijetko su opažene i mogu, u nekim slučajevima, napredovati do teške anafilaksije (uključujući šok). U nekim su slučajevima te reakcije napredovale do teške anafilaksije i njihov je nastanak bio vremenski usko povezan s razvojem inhibitora faktora IX (vidjeti dio 4.4). Nakon pokušaja indukcije imunološke tolerancije u bolesnika s hemofilijom B i inhibitorima faktora IX te alergijskom reakcijom u povijesti bolesti, zabilježen je nefrotski sindrom.

Bolesnici s hemofilijom B mogu razviti neutralizirajuća protutijela (inhibitore) na faktor IX. Ako se pojave takvi inhibitori, to će se stanje manifestirati kao nedostatan klinički odgovor. U takvim se slučajevima preporučuje kontaktirati specijalizirani centar za hemofiliju.

Nakon primjene lijekova s faktorom IX postoji mogući rizik od tromboembolijskih epizoda, s time da je taj rizik viši kod lijekova niske čistoće. Primjena lijekova s faktorom IX niske čistoće bila je povezana sa slučajevima infarkta miokarda, diseminirane intravaskularne koagulacije, venske tromboze i plućne embolije. Primjena faktora IX visoke čistoće rijetko je povezana s tromboembolijskim komplikacijama.

Tablični popis nuspojava

Učestalosti u tablici niže bile su opažene u ukupno 153 bolesnika s teškom hemofilijom B u kliničkim ispitivanjima faze III i jednom produžetku ispitivanja. Ukupni broj dana izloženosti iznosio je 17 080, uz medijan od 100 (raspon: 1-351) dana izloženosti po ispitaniku.

Tablica 2 u nastavku u skladu je s klasifikacijom organskih sustava prema MedDRA (SOC i razina preporučenog pojma).

Učestalosti su procijenjene prema sljedećoj konvenciji: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); manje

često (≥1/1000 do <1/100); rijetko (≥1/10 000 do <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Unutar svake grupe učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 2: Nuspojave zabilježene za ALPROLIX u kliničkim ispitivanjima

MedDRA - klasifikacije organskih sustava

Nuspojave

Kategorija

 

 

učestalosti

Poremećaji metabolizma i prehrane

smanjeni apetit

manje često

Poremećaji živčanog sustava

glavobolja

često

 

omaglica

manje često

 

disgeuzija

manje često

Srčani poremećaji

palpitacije

manje često

Krvožilni poremećaji

hipotenzija

manje često

Poremećaji probavnog sustava

oralna parestezija

često

 

neugodan zadah iz usta

manje često

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

opstruktivna uropatija

često

 

hematurija

manje često

 

bubrežne kolike

manje često

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

umor

manje često

 

bol na mjestu infuzije

manje često

Pedijatrijska populacija

Očekuje se da će učestalost, vrsta i težina nuspojava u djece biti slične onima u odraslih. Za opseg i dobnu karakterizaciju baze podataka o sigurnosti primjene u djece vidjeti dio 5.1

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Učinci doza lijeka APROLIX koje su više od preporučenih nisu opisani.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antihemoragici, faktor zgrušavanja krvi IX, ATK oznaka: B02BD04

Mehanizam djelovanja

Faktor IX je jednolančani glikoprotein molekularne mase približno 68 000 Daltona. To je koagulacijski faktor koji ovisi o vitaminu K. Faktor IX se aktivira faktorom XIa u unutarnjem putu koagulacije i kompleksom faktora VII/tkivnog faktora u vanjskom putu koagulacije. Aktivirani faktor IX, u kombinaciji s aktiviranim faktorom VIII, aktivira faktor X. Aktivirani faktor X pretvara protrombin u trombin. Trombin potom pretvara fibrinogen u fibrin i stvara se ugrušak. Hemofilija B je nasljedni poremećaj zgrušavanja krvi povezan s X kromosomom i nastaje zbog smanjenih razina faktora IX te rezultira krvarenjem u zglobove, mišiće ili unutarnje organe, spontano ili nakon ozljede ili kirurškog zahvata. Nadomjesnom terapijom povećava se razina faktora IX u plazmi, što privremeno ispravlja manjak faktora i korigira sklonost krvarenju.

ALPROLIX (eftrenonakog alfa) je dugodjelujući, potpuno rekombinantni fuzijski protein koji se sastoji od ljudskog koagulacijskog faktora IX kovalentno vezanog na Fc-fragment ljudskog imunoglobulina G1, proizveden tehnologijom rekombinantne DNK.

Fc regija ljudskog imunoglobulina G1 veže se s neonatalnim Fc receptorom. Ekspresija ovog receptora traje cijeli život kao dio prirodnog puta koji štiti imunoglobuline od lizosomske razgradnje tako što ciklički vraća te proteine u krvotok, što rezultira njihovim dugim poluvijekom eliminacije iz plazme.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Sigurnost, djelotvornost i farmakokinetika lijeka ALPROLIX bile su procijenjene u 2 multinacionalna, ključna ispitivanja otvorenog tipa: jednom ispitivanju faze 3, koje se naziva ispitivanje I i jednom pedijatrijskom ispitivanju faze 3, koje se naziva ispitivanje II (vidjeti Pedijatrijska populacija).

Ispitivanje I usporedilo je djelotvornost 2 profilaktička režima liječenja (fiksni tjedni interval i individualizirani interval) s liječenjem prema potrebi. To je ispitivanje uključilo ukupno 123 prethodno liječena muškarca (u dobi od 12 do 71 godine) s teškom hemofilijom B (≤2% aktivnosti endogenog FIX). Svi su bolesnici bili liječeni lijekom ALPROLIX i praćeni do 77 tjedana.

U skupini liječenoj u fiksnom tjednom intervalu, ispitanici su primali ALPROLIX za rutinsku profilaksu, počevši s dozom od 50 IU/kg. U skupini liječenoj u individualiziranom intervalu, ispitanici su primali ALPROLIX za rutinsku profilaksu u fiksnoj dozi od 100 IU/kg počevši s intervalom doziranja svakih

10 dana. Uz to se u ispitivanju I procijenila hemostatska djelotvornost u liječenju epizoda krvarenja i odredila hemostatska djelotvornost tijekom perioperacijskog liječenja ispitanika podvrgnutih većim kirurškim zahvatima.

Profilaksa u fiksnim tjednim i individualiziranim intervalima:

U bolesnika koji su se mogli procijeniti uključenih u skupinu koja je primala profilaksu u fiksnim tjednim intervalima u ispitivanju I, medijan tjedne doze iznosio je 45,17 IU/kg (interkvartilni raspon 38,1-53,7). U ispitanika koji su se mogli procijeniti uključenih u skupinu koja je primala profilaksu u individualiziranim intervalima u ispitivanju I, medijan intervala iznosio je 12,53 dana (interkvartilni raspon 10,4-13,4).

Medijan godišnje stope krvarenja (GSK) u ispitanika u kojih se mogla procijeniti djelotvornost iznosio je 2,95 (interkvartilni raspon 1,01-4,35) u ispitanika koji su primali profilaksu u fiksnim tjednim intervalima; 1,38 (interkvartilni raspon 0,00-3,43) u ispitanika koji su primali profilaksu u individualiziranim intervalima i 17,69 (interkvartilni raspon 10,77-23,24) u ispitanika liječenih po potrebi. Nije bilo nijedne epizode krvarenja u 42% ispitanika dok su primali individualiziranu profilaksu i u 23,0% ispitanika dok su primali tjednu profilaksu. Udio ispitanika s ≥1 ciljnim zglobom na početku bio je manji u skupini koja je primala profilaksu u individualiziranim intervalima nego u skupini koja je primala profilaksu u tjednim intervalima (27,6% odnosno 57,1%).

Važna napomena: GSK za različite koncentrate faktora ili iz različitih kliničkih ispitivanja nisu međusobno usporedive.

Liječenje krvarenja: Od 636 događaja krvarenja opaženih tijekom ispitivanja I, 90,4% dovelo se pod kontrolu s 1 injekcijom, a ukupno 97,3% s 2 ili manje injekcija. Medijan prosječne doze po injekciji za liječenje epizode krvarenja iznosio je 46,07 (interkvartilni raspon: 32,86-57,03) IU/kg. Medijan ukupne doze za liječenje epizode krvarenja iznosio je 51,47 IU/kg (interkvartilni raspon 35,21-61,73) u skupini koja je primala profilaksu u tjednim intervalima, 49,62 IU/kg (35,71-94,82) u skupini koja je primala profilaksu u individualiziranim intervalima te 46,58 IU/kg (33,33-59,41) u skupini liječenoj po potrebi.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanje II uključilo je ukupno 30 prethodno liječenih muških pedijatrijskih bolesnika s teškom hemofilijom B (≤2% aktivnosti endogenog FIX). Bolesnici su bili mlađi od 12 godina (15 je bilo mlađe od 6, a 15 je bilo u dobi od 6 do <12 godina). Svi su bolesnici bili liječeni lijekom ALPROLIX i praćeni do

52 tjedna.

Svih 30 bolesnika bilo je liječeno lijekom ALPROLIX prema individualiziranom profilaktičkom režimu doziranja, počevši s dozom od 50-60 IU/kg svakih 7 dana, uz prilagodbu doze do najviše 100 IU/kg i intervala doziranja od najmanje jedanput tjedno do najviše dvaput tjedno.

Individualizirani profilaktički režim:

Medijan prosječne tjedne doze lijeka ALPROLIX iznosio je 59,40 IU/kg (interkvartilni raspon od 52,95 do 64,78 IU/kg) u ispitanika < 6 godina te 57,78 IU/kg (interkvartilni raspon od 51,67 do 65,01 IU/kg) u ispitanika u dobi od 6 do <12 godina. Medijan intervala doziranja ukupno je iznosio 6,99 dana

(interkvartilni raspon od 6,94 do 7,03) s time da nije bilo razlike u medijanu intervala doziranja između dobnih kohorti. Uz iznimku jednog bolesnika kojem je zadnja propisana doza iznosila 100 IU/kg svakih 5 dana, zadnje propisane doze u ostalih 29 bolesnika bile su do 70 IU/kg svakih 7 dana. U 33% pedijatrijskih ispitanika nije bilo nijedne epizode krvarenja.

Medijan godišnjih stopa krvarenja u ispitanika u dobi <12 godina u kojih se mogla procijeniti djelotvornost iznosio je 1,97 (interkvartilni raspon 0,00-3,13).

Liječenje epizoda krvarenja: Od 60 događaja krvarenja opaženih tijekom ispitivanja II, 75% dovedeno je pod kontrolu 1 injekcijom, a ukupno 91,7% epizoda krvarenja dovedeno je pod kontrolu s 2 ili manje injekcija. Medijan prosječne doze po injekciji za liječenje epizode krvarenja iznosio je 63,51 (interkvartilni raspon, 48,92-99,44) IU/kg. Medijan ukupne doze za liječenje epizode krvarenja iznosio je 68,22 IU/kg (interkvartilni raspon, 50,89-126,19).

Perioperacijsko liječenje (kirurška profilaksa):

Ukupno je učinjeno i procijenjeno 29 većih kirurških zahvata u 19 ispitanika (17 odraslih, 1 adolescenta i 1 pedijatrijskog bolesnika < 12 godina) u ispitivanju I i produžetku ispitivanja. Od 29 većih kirurških zahvata, u 24 kirurška zahvata (82,8%) bila je potrebna jedna doza prije operacije za održavanje hemostaze tijekom kirurškog zahvata. Medijan prosječne doze po injekciji za održavanje hemostaze tijekom kirurškog zahvata iznosio je 94,7 IU/kg (raspon: od 49 do 152 IU/kg). Raspon ukupne doze na dan kiruruškog zahvata kretao se od 51 do 318 IU/kg, a raspon ukupne doze u 14-dnevnom perioperacijskom razdoblju kretao se od 60 do 1947 IU/kg.

5.2Farmakokinetička svojstva

Sva farmakokinetička ispitivanja lijeka ALPROLIX provedena su u prethodno liječenih bolesnika s teškom hemofilijom B. Podaci prikazani u ovom dijelu dobiveni su jednostupanjskim testom zgrušavanja krvi s reagensom za određivanje aPTV-a na bazi silicijevog dioksida baždarenim prema standardima za faktor IX u plazmi.

Farmakokinetička svojstva bila su procijenjena u 22 ispitanika (u dobi od ≥19 godina) koji su primali lijek ALPROLIX (rFIXFc). Nakon razdoblja ispiranja lijeka iz organizma (engl. washout) od najmanje 120 sati (5 dana) ispitanici su primili jednu dozu od 50 IU/kg lijeka ALPROLIX. Farmakokinetički uzorci bili su prikupljeni prije doziranja, a potom u 11 vremenskih točaka u razdoblju od 240 sati (10 dana) nakon doziranja. Farmakokinetički parametri analize bez uključivanja odjeljaka nakon doze lijeka ALPROLIX od

50 IU/kg prikazani su u tablici 3.

Tablica 3: Farmakokinetički parametri lijeka ALPROLIX (u dozi od 50 IU/kg)

Farmakokinetički parametri1

ALPROLIX

(95% CI)

 

 

N=22

Prirast po jedinici doze (IU/dl po IU/kg)

0,92

(0,77-1,10)

 

AUC/doza

31,58

(IU*h/dl po IU/kg)

(28,46-35,05)

Cmax (IU/dl)

46,10

(38,56-55,11)

 

CL (ml/h/kg)

3,17

(2,85-3,51)

 

t½ (h)

77,60

(70,05-85,95)

 

t½α (h)2

5,03

(3,20-7,89)

 

t½β (h)2

82,12

(71,39-94,46)

 

MRT (h)

95,82

(88,44-106,21)

 

Vss (ml/kg)

303,4

(275,1-334,6)

 

Vrijeme do 1% (dani)2

11,22

(10,20-12,35)

 

1Farmakokinetički parametri prikazani su kao geometrijska srednja vrijednost (95% CI)

2Ovi farmakokinetički parametri dobiveni su analizom odjeljaka.

Skraćenice: CI = interval pouzdanosti; Cmax= vršna aktivnost; AUC = površina ispod krivulje aktivnosti faktora IX u vremenu; t½=terminalni poluvijek, t½α = poluvijek distribucije; t½β = poluvijek eliminacije; CL = klirens; Vss = volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže; MRT = srednja vrijednost vremena zadržavanja.

Na poluvijek eliminacije lijeka ALPROLIX (82 sata) utječe Fc regija, za koju se na životinjskim modelima pokazalo da je posredovana putevima kruženja neonatalnog Fc receptora.

Model populacijske farmakokinetike razvijen je na temelju podataka o aktivnosti FIX u 161 ispitanika svih dobi (2-76 godine), tjelesne težine između 12,5 kg i 186,7 kg, u tri klinička ispitivanja (12 ispitanika u ispitivanju faze 1/2a, 123 ispitanika u ispitivanju I i 26 ispitanika u ispitivanju II). Procijenjeni CL (klirens) lijeka ALPROLIX u tipične odrasle osobe tjelesne težine 70 kg je 2,30 dl/h u stanju dinamičke ravnoteže, a volumen distribucije lijeka ALPROLIX u stanju dinamičke ravnoteže je 194,8 dl. Opažena srednja vrijednost (SD) profila aktivnosti u vremenu nakon jedne doze lijeka ALPROLIX u bolesnika s teškom hemofilijom B prikazana je niže (vidjeti tablicu 4).

Tablica 4: Opažena srednja vrijednost (SD) aktivnosti FIX [IU/dl] nakon jedne doze lijeka ALPROLIX1 u bolesnika u dobi od ≥12 godina

Doza

10 min

1 h

3 h

6 h

24 h

48 h

96 h

144 h

168 h

192 h

240 h

288 h

(IU/kg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

52,9

34,5

28,7

25,1

15,1

9,7

5,0

3,4

3,2

2,6

2,1

ND

(30,6)

(7,3)

(6,7)

(5,1)

(3,9)

(3,0)

(1,6)

(1,1)

(1,9)

(1,0)

(0,9)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ND

77,1

ND

36,7

21,8

10,1

ND

4,81

ND

2,86

2,30

(24)

(12,8)

(8,0)

(4,8)

(2,6)

(1,67)

(0,98)

(0,94)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1 Vidjeti dio 4.2; ND: Nije dostupno

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetički parametri lijeka ALPROLIX utvrđeni su za adolescente u ispitivanju I (farmakokinetički uzorci bili su prikupljeni prije doziranja, a potom u više vremenskih točaka u razdoblju od 336 sati

(14 dana) poslije doziranja) i za djecu u ispitivanju II (farmakokinetički uzorci bili su prikupljeni prije doziranja, a potom u 7 vremenskih točaka u razdoblju od 168 sati (7 dana) poslije doziranja). Tablica 5 prikazuje farmakokinetičke parametre izračunate iz podataka 35 pedijatrijskih ispitanika mlađih od

18 godina.

Tablica 5: Usporedba farmakokinetičkih parametara lijeka ALPROLIX (rFIXFc) po dobnoj kategoriji

 

 

Ispitivanje II

Ispitivanje I

Farmakokinetički

<6 godina

od 6 do <12 godina

od 12 do <18 godina

parametri1

(2, 4)

(6, 10)

(12, 17)

 

N = 11

N = 13

N = 11

 

 

 

 

IR

0,5989

0,7170

0,8470

(IU/dl po IU/kg)

(0,5152;

0,6752)

(0,6115; 0,8407)

(0,6767;

1,0600)

AUC/Doza

22,71

28,53

29,50

(IU*h/dl po IU/kg)

(20,32;

25,38)

(24,47; 33,27)

(25,13;

34,63)

t½ (h)

66,49

70,34

82,22

(55,86;

79,14)

(60,95; 81,17)

(72,30;

93,50)

 

MRT (h)

83,65

82,46

93,46

(71,76;

97,51)

(72,65; 93,60)

(81,77; 106,81)

 

CL (ml/h/kg)

4,365

3,505

3,390

(3,901;

4,885)

(3,006; 4,087)

(2,888;

3,979)

 

Vss (ml/kg)

365,1

289,0

316,8

(316,2;

421,6)

(236,7; 352,9)

(267,4;

375,5)

 

1Farmakokinetički parametri izvedeni iz analize bez uključivanja odjeljaka prikazani su kao geometrijska srednja vrijednost (95% CI). Skraćenice: CI = interval pouzdanosti; IR = prirast po jedinici doze (engl. incremental recovery); AUC = površina ispod krivulje aktivnosti faktora IX u vremenu; t½= terminalni poluvijek; MRT = srednja vrijednost vremena zadržavanja; CL = klirens; Vss = volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju testa trombogenosti u kunića (Wesslerov model stâze) i ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza (koja su uključivala procjenu lokalne toksičnosti, muških reproduktivnih organa i elektrokardiografskih parametara) u štakora i majmuna. Ispitivanja kojima bi se istražila genotoksičnost, kancerogenost, reproduktivna i embriofetalna razvojna toksičnost nisu provedena. U ispitivanju placentarnog prijenosa pokazalo se da ALPROLIX prelazi placentu u malim količinama u miševa.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Prašak saharoza L-histidin manitol polisorbat 20

natrijev hidroksid (za podešavanje pH)

kloridna kiselina (za podešavanje pH)

Otapalo natrijev klorid

voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

Smije se koristiti samo priloženi komplet za infuziju zato što liječenje može biti neuspješno zbog adsorpcije faktora zgrušavanja krvi IX na unutrašnju površinu nekih pribora za injiciranje.

6.3Rok valjanosti

Neotvorena bočica

4 godine

Unutar roka valjanosti lijek se može čuvati na sobnoj temperaturi (do 30 °C) tijekom jednog razdoblja ne duljeg od 6 mjeseci. Datum vađenja lijeka iz hladnjaka treba zabilježiti na kutiji. Nakon čuvanja na sobnoj temperaturi lijek se ne smije vratiti u hladnjak. Lijek se ne smije primjenjivati nakon isteka roka valjanosti otisnutog na bočici ili šest mjeseci nakon vađenja kutije iz hladnjaka, štogod bude ranije.

Nakon rekonstitucije

Dokazana je kemijska i fizikalna stabilnost u trajanju od 6 sati kad se čuva na sobnoj temperaturi (do 30 °C). Ako se ne primijeni u roku od 6 sati, lijek se mora baciti. S mikrobiološkog gledišta, lijek treba primijeniti odmah nakon rekonstitucije. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja lijeka u primjeni do uporabe odgovornost su korisnika. Zaštitite lijek od izravne sunčeve svjetlosti.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2 °C-8 °C). Ne zamrzavati. Bočicu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika i posebna oprema za uporabu, primjenu

Jedno pakiranje sadrži:

-prašak u bočici od stakla tipa 1 s čepom od klorbutilne gume

-5 ml otapala u napunjenoj štrcaljki od stakla tipa 1 s čepom klipa od brombutilne gume

-klip

-sterilni nastavak za bočicu za rekonstituciju

-sterilni komplet za infuziju

-alkoholom natopljenu(e) vaticu(e)

-flaster(e)

-kompresu(e) od gaze

Veličina pakiranja od 1.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Prašak za injekciju u svakoj bočici mora se rekonstituirati otapalom (otopina natrijevog klorida) iz priložene napunjene štrcaljke koristeći sterilni nastavak za bočicu za rekonstituciju.

Bočicu treba nježno vrtjeti dok se sav prašak ne otopi.

Molimo vidjeti uputu o lijeku za dodatne informacije o rekonstituciji i primjeni.

Rekonstituirana otopina mora biti bistra do blago zamućena i bezbojna. Prije primjene potrebno je vizualno pregledati rekonstituiranu otopinu na prisutnost čestica i promjenu boje. Otopine koje su mutne ili sadrže talog ne smiju se primijeniti.

Ovaj je lijek samo za jednokratnu primjenu.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Swedish Orphan Biovitrum AB (publ) SE-112 76 Stockholm

Švedska

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/16/1098/001

EU/1/16/1098/002

EU/1/16/1098/003

EU/1/16/1098/004

EU/1/16/1098/005

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 12. svibanj 2016.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept