Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Angiox (bivalirudin) – Sažetak opisa svojstava lijeka - B01AE06

Updated on site: 05-Oct-2017

Naziv lijekaAngiox
ATK šifraB01AE06
Tvarbivalirudin
ProizvođačThe Medicines Company UK Ltd

1.NAZIV LIJEKA

Angiox 250 mg prašak za koncentrat za otopinu za injekciju ili infuziju.

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna bočica sadrži 250 mg bivalirudina.

Nakon rekonstitucije 1 ml sadrži 50 mg bivalirudina.

Nakon razrjeđivanja 1 ml sadrži 5 mg bivalirudina.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak za koncentrat za otopinu za injekciju ili infuziju (prašak za koncentrat).

Bijeli do gotovo bijeli liofilizirani prašak.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Angiox je indiciran kao antikoagulans u odraslih bolesnika koji se podvrgavaju perkutanoj koronarnoj intervenciji (PCI), uključujući i bolesnike s infarktom miokarda sa ST-elevacijom (STEMI) koji se podvrgavaju primarnoj perkutanoj koronarnoj intervenciji.

Angiox je također indiciran za liječenje bolesnika s nestabilnom anginom (UA)/infarktom miokarda bez ST-elevacije (NSTEMI) kod kojih se planira hitna ili rana intervencija.

Angiox treba primijeniti s acetilsalicilatnom kiselinom i klopidogrelom.

4.2Doziranje i način primjene

Angiox treba primijeniti liječnik s iskustvom u akutnoj koronarnoj skrbi ili u postupcima koronarne intervencije.

Doziranje

Bolesnici koji se podvrgavaju perkutanoj koronarnoj intervenciji (PCI), uključujući bolesnike s infarktom miokarda sa ST-elevacijom (STEMI) podvrgnute primarnom PCI-ju

Preporučena doza bivalirudina za bolesnike podvrgnute PCI-ju je intravenski bolus od 0,75 mg/kg tjelesne težine, nakon čega odmah slijedi intravenska infuzija brzinom od 1,75 mg/kg tjelesne težine/sat, barem tijekom trajanja postupka. Infuzija od 1,75 mg/kg tjelesne težine/sat može biti nastavljena do 4 sata nakon PCI-ja i smanjenom dozom od 0,25 mg/kg tjelesne težine/sat tijekom dodatnih 4 – 12 sati, ako je to klinički potrebno. U bolesnika sa STEMI-jem infuziju od 1,75 mg/kg tjelesne težine/sat treba nastaviti do 4 sata nakon PCI-ja i smanjenom dozom od 0,25 mg/kg tjelesne težine/sat tijekom dodatnih 4-12 sati, ako je to klinički potrebno (vidjeti dio 4.4).

Nakon primarnog PCI-ja, bolesnike treba pažljivo motriti radi znakova i simptoma koji ukazuju na ishemiju miokarda.

Bolesnici s nestabilnom anginom/infarktom miokarda bez elevacije ST segmenta (UA/NSTEMI)

Preporučena početna doza bivalirudina za medikamentozno liječene bolesnike s akutnim koronarnim sindromom (ACS-om) je intravenski bolus od 0,1 mg/kg nakon čega slijedi infuzija od 0,25 mg/kg/sat.

U bolesnika koji su medikamentozno liječeni može se nastaviti s infuzijom od 0,25 mg/kg/sat do 72 sata.

Ako medikamentozno liječen bolesnik ide na PCI, prije postupka treba primijeniti dodatni bolus od

0,5 mg/kg bivalirudina, a infuziju treba povećati na 1,75 mg/kg/sat tijekom trajanja postupka. Nakon PCI-ja, može se nastaviti smanjenom dozom infuzije od 0,25 mg/kg/sat tijekom 4-12 sati, prema kliničkim potrebama.

Kod bolesnika koji idu na operaciju ugradnje srčanih premosnica (coronary artery bypass graft, CABG) bez ekstrakorporalne cirkulacije («off pump»), treba nastaviti s intravenskom infuzijom bivalirudina do vremena operacije. Neposredno prije operacije treba primijeniti bolus dozu od 0,5 mg/kg, nakon čega slijedi intravenska infuzija od 1,75 mg/kg/sat tijekom operacije.

Kod bolesnika koji idu na operaciju ugradnje srčanih premosnica (CABG) s ekstrakorporalnom cirkulacijom («on-pump»), treba nastaviti s intravenskom infuzijom bivalirudina do jednog sata prije operacije, nakon čega infuziju treba prekinuti i bolesnika liječiti nefrakcioniranim heparinom (unfractionated heparin, UFH).

Da bi se osigurala odgovarajuća primjena bivalirudina, potpuno otopljeni, rekonstituirani i razrijeđeni lijek treba temeljito promiješati prije primjene (vidjeti dio 6.6), a bolus (dozu) treba dati brzom intravenskom injekcijom kako bi se osiguralo da cijeli bolus dosegne ciljna tkiva bolesnika prije početka postupka.

Liniju za intravensku infuziju treba prethodno napuniti bivaluridinom kako bi se osigurao kontinuitet infuzije lijeka nakon primjene bolusa.

S infuzijom doze treba započeti neposredno nakon primjene bolus doze, vodeći računa da se lijek isporuči bolesniku prije postupka te da isporuka lijeka bude neprekinuta tijekom trajanja postupka.

Sigurnost i djelotvornost bolus doze lijeka bivalirudina bez naknadne infuzije nije procijenjena te se ne preporučuje čak ni u slučaju planiranog PCI postupka.

Porast u aktiviranom vremenu zgrušavanja (ACT, engl. activated clotting time) može se upotrijebiti kao pokazatelj da je bolesnik primio bivalirudin.

ACT vrijednosti nakon 5 minuta bolusa bivalirudina prosječno su 365 +/- 100 sekundi. Ako je 5- minutni ACT manji od 225 sekundi, treba primijeniti drugi bolus (dozu) od 0,3 mg/kg.

Kad je ACT vrijednost veća od 225 sekundi, nije potreban daljnji nadzor, pod uvjetom da je infuzijska doza od 1,75 mg/kg/sat ispravno primijenjena.

Kada se uoči nedostatan porast ACT-a, potrebno je uzeti u obzir medikacijsku pogrešku poput, primjerice, neodgovarajućeg miješanja lijeka Angiox ili kvarova na opremi za intravensku infuziju.

Arterijska uvodnica može se odstraniti 2 sata nakon prestanka infuzije bivalirudina bez nadzora antikoagulacije.

Primjena s drugom antikoagulantom terapijom

U bolesnika sa STEMI infarktom koji su podvrgnuti primarnoj PCI, standardna dodatna terapija prije hospitalizacije treba uključivati klopidogrel i može uključivati ranu terapiju nefrakcioniranim heparinom (vidjeti dio 5.1).

Angiox se može dati bolesniku 30 minuta nakon prekida terapije nefrakcioniranim heparinom primijenjenim intravenski, ili 8 sati nakon prekida terapije niskomolekularnog heparina primijenjenog supkutano.

Angiox se može koristiti zajedno s inhibitorima GP IIb/IIIa. Za dodatne informacije o korištenju bivalirudina sa ili bez inhibitora GP IIb/IIIa vidjeti dio 5.1.

Insuficijencija bubrega

Angiox je kontraindiciran u bolesnika s teškom bubrežnom insuficijencijom (GFR <30 ml/min), kao i u bolesnika koji ovise o dijalizi (vidjeti dio 4.3).

U bolesnika s blagom ili umjerenom bubrežnom insuficijencijom ne treba prilagoditi dozu za ACS (bolus 0,1 mg/kg/infuzija 0,25 mg/kg/sat).

Bolesnici s umjerenim oštećenjem bubrega (GFR 30-59 ml/min) podvrgnuti PCI-ju (bez obzira jesu li liječeni bivalirudinom za ACS ili ne) trebaju dobiti infuziju niže brzine i to od 1,4 mg/kg/sat. Bolus dozu ne treba mijenjati od doziranja koje je prethodno opisano za ACS ili PCI.

Bolesnike s oštećenjem bubrega treba pomno nadzirati na pojavu kliničkih znakova krvarenja tijekom

PCI postupka jer je klirens bivalirudina u tih bolesnika smanjen (vidjeti dio 5.2).

Ako je 5-ominutni ACT manji od 225 sekundi, potrebno je primijeniti drugu bolus dozu od 0,3 mg/kg a ACT ponovno provjeriti 5 minuta nakon primjene druge bolus doze.

Kada se uoči nedostatan porast ACT-a, treba uzeti u obzir mogućnost medikacijske pogreške poput primjerice neodgovarajućeg miješanja lijeka Angiox ili kvarova na intravenskoj infuzijskoj opremi.

Oštećenje jetre

Nije potrebno prilagođavati dozu. Farmakokinetička ispitivanja pokazala su da je metabolizam bivalirudina kroz jetru ograničen, stoga sigurnost i djelotvornost bivalirudin nisu posebno proučavani u bolesnika s oštećenjem jetre.

Starija populacija

Kod starijih bolesnika je potreban pojačan oprez od velikog rizika od krvarenja budući se s godinama starosti smanjuje bubrežna funkcija.Prilagodbu doze za tu dobnu skupinu treba temeljiti na bubrežnoj funkciji.

Pedijatrijska populacija

Trenutno nema indikacija za primjenu Angioxa u djece mlađe od 18 godina i ne mogu se dati preporuke o doziranju. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 5.1 i 5.2.

Način primjene

Angiox je namijenjen intravenskoj primjeni.

Angiox treba prvo rekonstituirati da se dobije otopina od 50 mg/ml bivalirudina. Rekonstituirani materijal treba nadalje dodatno razrijediti u ukupnom volumenu od 50 ml kako bi se dobila otopina od 5 mg/ml bivalirudina.

Rekonstituirani i razrijeđeni lijek treba dobro promiješati prije primjene.

Za upute o rekonstituciji i razrjeđivanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

4.3Kontraindikacije

Angiox je kontraindiciran u bolesnika sa:

poznatom preosjetljivošću na djelatnu tvar ili bilo koju od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1 ili na hirudin

aktivnim krvarenjem ili povećanom opasnosti od krvarenja zbog hemostatskih poremećaja i/ili trajnih poremećaja koagulacije.

teškom nekontroliranom hipertenzijom

subakutnim bakterijskim endokarditisom

teškim oštećenjem bubrega (GFR<30 ml/min) i u bolesnika ovisnih o dijalizi.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Angiox nije namijenjen intramuskularnoj uporabi. Ne primjenjivati intramuskularno.

Krvarenje

Tijekom liječenja, mora se obratiti pozornost na znakove i simptome krvarenja u bolesnika, pogotovo ako se bivalirudin daje u kombinaciji s drugim antikoagulansom (vidjeti dio 4.5). Iako se većina krvarenja povezana s bivalirudinom pojavljuje na arterijskom ubodnom mjestu, u bolesnika podvrgnutih PCI-ju, krvarenje se može pojaviti na bilo kojem mjestu tijekom liječenja. Neobjašnjena smanjenja hematokrita, hemoglobina ili krvnog tlaka mogu ukazati na krvarenje. Liječenje treba prekinuti ako se primijeti ili sumnja na krvarenje.

Ne postoji poznati antidot na bivalirudin, no njegov učinak brzo prolazi (T½ je 25 ± 12 minuta).

Produžene infuzije bivalirudina nakon PCI-ja u preporučenim dozama nisu povezane s povišenom stopom krvarenja (vidjeti dio 4.2).

Istovremena primjena inhibitora trombocita ili antikoagulansa

Može se očekivati da kombinirana primjena antikoagulansa povećava opasnost od krvarenja (vidjeti dio 4.5). Potrebno je redovito nadzirati kliničke i biološke parametre hemostaze, kada se bivalirudin kombinira s inhibitorom trombocita ili antikoagulansom.

U bolesnika koji uzimaju varfarin, a liječeni su bivalirudinom, potrebno je se razmotriti mjerenje INR- a (International Normalised Ratio, međunarodni normalizirani omjer) kako bi se osiguralo da se nakon prestanka liječenja bivalirudinom INR vrati na razinu jednaku onoj prije liječenja.

Preosjetljivost

U kliničkim ispitivanjima reakcije preosjetljivosti alergijske vrste prijavljene su manje često (≥1/1000 i ≤1/100). Za ovakve reakcije, potrebno je izvršiti potrebne pripreme. Bolesnike treba obavijestiti o ranim znakovima reakcija preosjetljivosti, uključujući koprivnjaču, generaliziranu urtikariju, stezanje u prsima, piskanje pri disanju, hipotenziju i anafilaksiju. U slučaju pojave šoka treba se primijeniti hitno standardno liječenje šoka. Anafilaksija, uključujući anafilaktični šok sa smrtonosnim ishodom prijavljena je vrlo rijetko (≤1/10 000) u postmarketinškom ispitivanju (vidjeti dio 4.8).

Protutijela na bivalirudin koja su nastala kao posljedica liječenja, rijetka su i nisu bila povezana s kliničkom slikom alergijskih ili anafilaktičnih reakcija. Potreban je oprez u bolesnika prethodno liječenih lepirudinom koji su razvili protutijela na lepirudin.

Akutna tromboza stenta

Akutna tromboza stenta (<24 sati) opažena je u bolesnika sa STEMI-jem kod kojih je učinjena primarna PCI te je liječena je revaskularizacijom ciljne krvne žile (Target Vessel Revascularisation, TVR), (vidjeti dio 4.8 i 5.1). Većina tih slučajeva nije imala smrtonosni ishod. Taj povećani rizik od

akutne tromboze stenta opažen je tijekom prvih 4 sata nakon kraja postupka u bolesnika koji su prekinuli infuziju bivalirudina na kraju postupka ili nastavili dobivati infuziju smanjenom dozom od 0,25 mg/kg/h (vidjeti dio 4.2). Bolesnici trebaju ostati barem 24 sata u ustanovi koja opremljena za liječenje ishemijskih komplikacija i trebaju biti pažljivo monitorirani nakon primarnog PCI-ja radi znakova i simptoma ishemije miokarda.

Brahiterapija

Tijekom postupaka gama brahiterapije i liječenja lijekom Angiox opaženo je intraproceduralno stvaranje tromba.

Tijekom postupaka beta brahiterapije Angiox treba koristiti s oprezom.

Pomoćna tvar

Angiox sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po bočici, tj. zanemarive količine natrija.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Ispitivanja interakcija provedena su s inhibitorima trombocita, uključujući acetilsalicilnu kiselinu, tiklopidin, klopidogrel, abciksimab, eptifibatid i tirofiban. Rezultati ne ukazuju na farmakodinamičke interakcije s ovim lijekovima.

Prema onome što je poznato o mehanizmu njihovog djelovanja, kombiniranom uporabom antikoagulansa (heparin, varfarin, trombolitici ili antitrombocitni lijekovi) može se očekivati povećati rizik od krvarenja.

U svakom slučaju, kad se bivalirudin kombinira s inhibitorom trombocita ili antikoagulansom, potrebno je redovito nadzirati kliničke i biološke parametre hemostaze.

4.6Trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni bivalirudina u trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama nedostatna su za konačan zaključak o učinku na trudnoću, razvoj embrija/fetusa, porod ili neonatalni razvoj (vidjeti dio 5.3).

Angiox se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće osim ako kliničko stanje žene ne zahtijeva liječenje bivalirudinom.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se bivalirudin u majčino mlijeko. Angiox se mora primjenjivati oprezno kod majki koje doje.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Angiox ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće ozbiljne i smrtonosne nuspojave su veliko krvarenje (krvarenje na pristupnom mjestu i krvarenje koje nije na pristupnom mjestu, uključujući intrakranijalno krvarenje) i preosjetljivost

uključujući anafilaktički šok. Tromboza koronarne arterije i tromboza koronarnog stenta s infarktom miokarda te tromboza katetera rijetko su zabilježene. Pogreške prilikom primjene lijeka mogu uzrokovati smrtonosnu trombozu.

U bolesnika koji primaju varfarin primjenom bivalirudina povećava se INR.

Tablični sažetak nuspojava

Nuspojave bivalirudina identificirane u ispitivanjima HORIZONS, ACUITY, REPLACE-2 i tijekom postmarketinškog iskustva navedene su prema klasifikaciji organskih sustava u tablici 1.

Tablica 1. Nuspojave bivalirudina iz ispitivanja HORIZONS, ACUITY, REPLACE-2 i postmarketinškog iskustva

Klasifikacija

 

 

 

Rijetko

 

organskih

Vrlo često

Često (≥1/100 i

Manje često

(≥1/10 000 i

Vrlo rijetko

sustava

(≥1/10)

<1/10)

(≥1/1000 i <1/100)

<1/1000)

(<1/10 000)

Poremećaji krvi i

 

smanjen

trombocitopenija,

 

 

limfnog sustava

 

hemoglobin

anemija

 

 

Poremećaji

 

 

preosjetljivost,

 

 

imunološkog

 

 

uključujući

 

 

sustava

 

 

anafilaktičku

 

 

 

 

 

reakciju i šok,

 

 

 

 

 

uključujući prijave o

 

 

 

 

 

smrtnom ishodu

 

 

Poremećaji

 

 

glavobolja

intrakranijalno

 

živčanog sustava

 

 

 

krvarenje

 

Poremećaji oka

 

 

 

intraokularno

 

 

 

 

 

krvarenje

 

Poremećaji uha i

 

 

 

krvarenje iz uha

 

labirinta

 

 

 

 

 

Srčani poremećaji

 

 

 

tamponada srca,

 

 

 

 

 

perikardijalno

 

 

 

 

 

krvarenje,

 

 

 

 

 

infarkt miokarda,

 

 

 

 

 

tromboza

 

 

 

 

 

koronarne arterije,

 

 

 

 

 

bradikardija,

 

 

 

 

 

ventrikularna

 

 

 

 

 

tahikardija,

 

 

 

 

 

angina pektoris,

 

 

 

 

 

bolovi u prsima

 

Krvožilni

malo

veliko krvarenje

hematom,

tromboza

kompartment

poremećaji

krvarenje

na bilo kojem

hipotenzija

koronarnog stenta

sindroma, b

 

na bilo

mjestu

 

uključujući i

 

 

kojem

uključujući i

 

prijave

 

 

mjestu

prijave o

 

smrtonosnog

 

 

 

smrtonosnom

 

ishodac

 

 

 

ishodu

 

tromboza

 

 

 

 

 

uključujući prijave

 

 

 

 

 

smrtonosnog

 

 

 

 

 

ishoda,

 

 

 

 

 

arteriovenska

 

 

 

 

 

fistula,

 

 

 

 

 

kateterska

 

 

 

 

 

tromboza,

 

 

 

 

 

vaskularna

 

 

 

 

 

pseudoaneurizma

 

Klasifikacija

 

 

 

Rijetko

 

organskih

Vrlo često

Često (≥1/100 i

Manje često

(≥1/10 000 i

Vrlo rijetko

sustava

(≥1/10)

<1/10)

(≥1/1000 i <1/100)

<1/1000)

(<1/10 000)

Poremećaji

 

 

epistaksa,

pulmonalno

 

dišnog sustava,

 

 

hemoptiza,

krvarenje,

 

prsišta i

 

 

faringealno

dispnejaa

 

sredoprsja

 

 

krvarenje

 

 

Poremećaji

 

 

gastrointestinalno

peritonealno

 

probavnog

 

 

krvarenje

krvarenje,

 

sustava

 

 

(uključujući

retroperitonealni

 

 

 

 

hematemezu,

hematom,

 

 

 

 

melenu, ezofagealno

povraćanje

 

 

 

 

krvarenje, analno

 

 

 

 

 

krvarenje),

 

 

 

 

 

retroperitonealno

 

 

 

 

 

krvarenje,

 

 

 

 

 

gingivalno

 

 

 

 

 

krvarenje, mučnina

 

 

Poremećaji kože i

 

ekhimoza

 

osip, urtikarija

 

potkožnog tkiva

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

 

bol u leđima,

 

mišićno-koštanog

 

 

 

preponska bol

 

sustava i

 

 

 

 

 

vezivnog tkiva

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

hematurija

 

 

bubrega i

 

 

 

 

 

mokraćnog

 

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

Opći poremećaji i

 

krvarenje na

 

reakcije na mjestu

 

reakcije na mjestu

 

pristupnom

 

injekcije (nelagoda

 

primjene

 

mjestu,

 

na mjestu

 

 

 

hematom od >5

 

ubrizgavanja, bol

 

 

 

cm na mjestu

 

na mjestu

 

 

 

uboda u krvnu

 

ubrizgavanja,

 

 

 

žilu,

 

reakcija na mjestu

 

 

 

hematom od <5

 

uboda)

 

 

 

cm na mjestu

 

 

 

 

 

uboda u krvnu žilu

 

 

 

Pretrage

 

 

 

povećan INRd

 

Ozljede, trovanja

 

 

 

Reperfuzijska

 

i proceduralne

 

 

 

ozljeda (bez

 

komplikacije

 

 

 

obnove protoka ili

 

 

 

 

 

sporog protoka),

 

 

 

 

 

Kontuzija

 

a.Nuspojave identificirane u postmarketinškom iskustvu

b.Kompartment sindrom bio je, prema postmarketinškom iskustvu, zabilježen kao komplikacija hematoma podlaktice nakon primjene bivalirudina radijalnim pristupom

c.Više detalja u vezi s trombozom stenta prikazano je u dijelu 4.8: Ispitivanje HORIZONS (bolesnici sa STEMI- jem na kojima se provodi primarni PCI). Za upute o nadzoru akutne tromboze stenta pogledajte dio 4.4.

d.Dio 4.4 opisuje mjere opreza za nadzor INR kada se bivalirudin primjenjuje istovremeno s varfarinom.

Opis odabranih nuspojava

Hemoragija

U svim kliničkim ispitivanjima podaci o krvarenju sakupljani su odvojeno od nuspojava na lijek i prikazani su u sažetku u tablici 6 zajedno s definicijama krvarenja upotrijebljenih za pojedino ispitivanje.

Ispitivanje HORIZONS (bolesnici sa STEMI-jem na kojima se provodi primarni PCI)

Trombociti, krvarenje i zgrušavanje

Velika i mala krvarenja često su se pojavljivala u ispitivanju HORIZONS (1/100 i <1/10). Incidencija velikih i malih krvarenja bila je značajno manja u bolesnika liječenih bivalirudinom naspram bolesnika liječenih heparinom i inhibitorom GP IIb/IIIa. Incidencija velikog krvarenja prikazana je u tablici 6. Velika krvarenja najčešće su se javljala na mjestu uboda, odnosno uvodnice. Najučestaliji događaj bio je hematom <5 cm na mjestu uboda.

Trombocitopenija je u ispitivanju HORIZONS prijavljena u 26 (1,6%) bolesnika liječenih bivalirudinom i u 67 (3,9%) bolesnika liječenih heparinom i inhibitorom GP IIb/IIIa. Svi bolesnici liječeni bivalirudinom primali su istovremeno i acetilsalicilatnu kiselinu, svi osim jednog primali su klopidogrel, a njih je 15 također primalo inhibitor GP IIb/IIIa.

ACUITY ispitivanje (bolesnici s nestabilnom anginom/infarktom miokarda bez elevacije ST segmenta (UA/NSTEMI))

Sljedeći su podaci temeljeni na kliničkom ispitivanju s bivalirudinom u 13 819 bolesnika s ACS-om; 4612 bolesnika bilo je randomizirano na terapiju samo bivalirudinom, 4604 bilo je randomizirano za primanje bivalirudina i inhibitora GP IIb/IIIa, a 4603 bilo je randomizirano na ili nefrakcionirani heparin ili enoksaparin s inhibitorom GP IIb/IIIa. U usporedbi s muškim ili mlađim bolesnicima, nuspojave su bile učestalije u žena i bolesnika starijih od 65 godina u obje uspoređivane grupe ispitanika (liječeni bivalirudinom ili heparinom).

Otprilike 23,3% bolesnika koji su primali bivalirudin imalo je najmanje jedan štetan događaj, dok je u 2,1% bolesnika došlo do nuspojava. Nuspojave na bivalirudin navedene su prema klasifikaciji organskih sustava u tablici 1.

Trombociti, krvarenje i zgrušavanje

U ACUITY ispitivanju podaci o krvarenju sakupljani su odvojeno od nuspojava.

Veliko krvarenje u ispitivanju definirano je kao jedno od sljedećih: intrakranijalno, retroperitonealno, intraokularno, krvarenje na pristupnom mjestu koje je zahtijevalo radiološku ili kiruršku intervenciju, hematom na ubodnom mjestu promjera ≥5 cm, smanjenje koncentracije hemoglobina od ≥4 g/dl bez očitog izvora krvarenja, smanjenje koncentracije hemoglobina od ≥3 g/dl s očitim izvorom krvarenja, ponovna operacija zbog krvarenja ili uporaba bilo kojeg krvnog pripravka za transfuziju. Malo krvarenje definirano je kao pojava krvarenja koja nije zadovoljila kriterije za veliko krvarenje. Mala krvarenja pojavljivala su se vrlo često ( 1/10), a velika krvarenja često (1/100 i <1/10).

Stope većih krvarenja prikazane su u tablici 6 za ITT («intention to treat») populaciju i u tablici 7 za bolesnike prema planu ispitivanja (bolesnici koji su dobivali klopidogrel i acetilsalicilatnu kiselinu).

Velika i mala krvarenja bila su značajno manje učestala u grupi bolesnika koji su primali samo bivalirudin, naspram grupe ispitanika liječene heparinom s inhibitorom GP IIb/IIIa te grupe ispitanika liječene bivalirudinom s inhibitorom GP IIb/IIIa. Slična smanjenja krvarenja opažena su u bolesnika koji su bili prebačeni s liječenja temeljenog na heparinu na bivalirudin (N = 2078).

Velika krvarenja najčešće su se javljala na mjestu uboda, odnosno uvodnice. Druga, manje učestala mjesta krvarenja s više od 0,1% (manje često) krvarenja uključila su “druga” ubodna mjesta, retroperitonealno, gastrointestinalno, uho, nos ili grlo.

Trombocitopenija je registrirana u 10 bolesnika liječenih bivalirudinom koji su sudjelovali u ispitivanju ACUITY (0,1%). Većina ovih bolesnika istovremeno je primila acetilsalicilatnu kiselinu i klopidogrel, a 6 od 10 bolesnika dobivali su i inhibitor GP IIb/IIIa. Nije bilo smrtnosti u ovih bolesnika.

Ispitivanje REPLACE-2 (bolesnici u kojih se provodi PCI-ju)

Sljedeći podaci temeljeni su na kliničkom ispitivanju bivalirudina u 6000 bolesnika u kojih se provodi PCI-ju, od kojih je polovica liječena bivalirudinom (REPLACE-2). U usporedbi s muškim ili mlađim bolesnicima, nuspojave su bile učestalije u žena i bolesnika starijih od 65 godina u obje uspoređivane grupe ispitanika - liječeni bivalirudinom ili heparinom.

Otprilike 30% bolesnika koji su primali bivalirudin imalo je najmanje jedan štetan događaj, dok je u 3% bolesnika došlo do nuspojava. Nuspojave bivalirudina navedene su prema klasifikaciji organskih sustava u tablici 1.

Trombociti, krvarenje i zgrušavanje

U REPLACE-2 ispitivanju podaci o krvarenju sakupljani su odvojeno od nuspojava. Stope velikih krvarenja u ispitivanoj populaciji s namjerom liječenja (ITT) prikazane su u tablici 6.

Veliko krvarenje definirano je kao pojava bilo kojeg od sljedećeg: intrakranijalno krvarenje, retroperitonealno krvarenje, gubitak krvi za koje je potrebna transfuzija od najmanje dvije jedinice pune krvi ili koncentrata eritrocita, ili krvarenje koje je uzrokovalo pad hemoglobina za više od 3 g/dl, ili pad hemoglobina za više od 4 g/dl (ili hematokrita od 12%) bez identificiranja mjesta krvarenja.

Malo krvarenje definirano je kao pojava krvarenja koja nije zadovoljila kriterije za veliko krvarenje.

Mala krvarenja pojavljivala su se vrlo često (1/10), a velika krvarenja pojavljivala su se često

( 1/100 i <1/10).

Oboje, mala i velika krvarenja, bila su značajno manje učestala u grupi bolesnika liječenih bivalirudinom nego u uspoređivanoj grupi ispitanika liječenoj heparinom s inhibitorom GP IIb/IIIa.

Velika krvarenja najčešće su se pojavila na mjestu uboda, odnosno uvodnice. Druga manje učestala uočena mjesta krvarenja s više od 0,1% (manje često) krvarenja uključila su “druga” ubodna mjesta, retroperitonealno, gastrointestinalno, uho, nos ili grlo.

U ispitivanju REPLACE-2 trombocitopenija se pojavila u 20 bolesnika liječenih bivalirudinom (0,7%). Većina ovih bolesnika istovremeno je primila acetilsalicilatnu kiselinu i klopidogrel, a 10 od 20 bolesnika su također dobivali i inhibitor GP IIb/IIIa. Nije bilo smrtnosti u ovih bolesnika.

Akutni srčani događaji

Ispitivanje HORIZONS (bolesnici sa STEMI-jem na kojima se provodi primarni PCI)

Sljedeći su podaci temeljeni na kliničkom ispitivanju s bivalirudinom u bolesnika sa STEMI-jem u kojih se provodi primarni PCI; 1800 bolesnika je randomizirano samo za bivalirudin, 1802 bolesnika je randomizirano za heparin s inhibitorom GP IIb/IIIa. Ozbiljne nuspojave prijavljene su češće u grupi liječenoj heparinom s GP IIb/IIIa, nego u grupi ispitanika koja je dobivala bivalirudin.

Ukupno 55,1% bolesnika koji su primali bivalirudin imalo je najmanje jedan štetan događaj, dok je u

8,7% bolesnika došlo do nuspojave na lijek. Nuspojave bivalirudina navedene su po klasifikaciji organskih sustava u tablici 1. Incidencija tromboze stenta unutar prva 24 sata u bolesnika koji su dobivali bivalirudin bila je 1,5% naspram 0,3% bolesnika koji su dobivali UFH s inhibitorom GP IIb/IIIa (p=0,0002). Došlo je do dva smrtna događaja nakon akutne tromboze stenta, po jedan u svakoj grupi ispitanika. Incidencija tromboze stenta između 24 sata i 30 dana bila je 1,2% u bolesnika koji su primali bivalirudin naspram 1,9% u bolesnika koji su primali UFH s inhibitorom GP IIb/IIIa (p=0,1553). Nakon subakutne tromboze stenta bilo je ukupno 17 smrtnih slučajeva, 3 u bivalirudin grupi ispitanika i 14 u grupi ispitanika UFH s GP IIb/IIIa. Nije bilo statistički značajne razlike u stopama tromboze stenta između grupa liječenih ispitanika nakon 30 dana (p=0,3257) i 1 godine (p=0,7754).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

U kliničkim ispitivanjima bilo je prijavljeno predoziranje u iznosu do 10 puta od preporučene doze. Također je prijavljena pojedinačna doza bolusa bivalirudina do 7,5 mg/kg. U nekim izvješćima o predoziranju, opaženo je krvarenje.

U slučajevima predoziranja liječenje bivalirudinom treba odmah prekinuti te pažljivo nadzirati bolesnika radi znakova krvarenja.

Ako se pojavi veliko krvarenje, liječenje bivalirudinom treba odmah prekinuti. Nema poznatog antidota na bivalirudin, međutim, bivalirudin se može odstraniti hemodijalizom.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Antitrombotici, izravni inhibitori trombina, ATK oznaka: B01AE06.

Mehanizam djelovanja

Angiox sadrži bivalirudin, izravan i specifičan inhibitor trombina koji se veže i na katalitičko mjesto i na vanjsko anionsko mjesto vezanja slobodnog trombina kao i trombina vezanog u ugrušku.

Trombin ima središnju ulogu u trombotičkom procesu, djelujući na cijepanje fibrinogena na monomere fibrina i aktivirajući faktor XIII do faktora XIIIa, čime fibrin razvija kovalentno umreženu okosnicu koja stabilizira tromb. Trombin također aktivira faktor V i VIII pospješujući daljnje stvaranje trombina te aktivira krvne pločice, stimulira agregaciju i otpuštanje granula. Bivalirudin inhibira svaki od tih učinaka trombina.

Vezanje bivalirudina na trombin je reverzibilno, a prema tome i utjecaj na njegovu aktivnost, jer trombin polagano cijepa bivalirudin, vezu Arg3-Pro4 što uzrokuje uspostavljanje funkcije aktivnog mjesta trombina. Stoga bivalirudin početno djeluje kao potpun, nekompetitivni inhibitor trombina, ali vremenom postaje kompetitivni inhibitor omogućavajući početno inhibiranim molekulama trombina i drugim supstratima zgrušavanja da međusobno djeluju i omoguće koagulaciju, ako je to potrebno.

In vitro ispitivanja pokazala su da bivalirudin inhibira, kako topiv (slobodan) tako i vezani trombin (u ugrušku). Bivalirudin ostaje aktivan i nije neutraliziran tvarima oslobođenim iz trombocita.

In vitro ispitivanja također su pokazala da bivalirudin, ovisno o koncentraciji, produljuje aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (APTV), trombinsko vrijeme (TV) i protrombinsko vrijeme (PV) normalne ljudske plazme te da bivalirudin ne inducira agregaciju krvnih pločica kao odgovor na serum bolesnika koji imaju povijest sindroma heparinom prouzročene trombocitopenije/tromboze.

U zdravih dobrovoljaca i bolesnika, bivalirudin pokazuje antikoagulantnu aktivnost koja je ovisna o dozi i koncentraciji, što se očituje produljenjem ACT-a, APTV-a, PV-a, INR-a, ITV-a. Intravenska primjena bivalirudina pokazuje mjerljivu antikoagulantnu aktivnost unutar nekoliko minuta.

Farmakodinamički učinci

Farmakodinamički učinak bivalirudina može se procijeniti mjerama za antikoagulantnu aktivnost uključujući i ACT. ACT vrijednost je u pozitivnoj korelaciji s dozom i koncentracijom primijenjenog bivalirudina u plazmi. Podaci u 366 bolesnika pokazuju da istovremena primjena inhibitora GP

IIb/IIIa ne utječe na ACT.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Klinička su ispitivanja pokazala da bivalirudin omogućava adekvatnu antikoagulaciju tijekom PCI procedura.

Ispitivanje HORIZONS (bolesnici sa STEMI-jem u kojih se provodi primarni PCI)

Ispitivanje HORIZONS bilo je prospektivno, jednostruko slijepo, randomizirano, multicentrično ispitivanje u dvije grupe ispitanika, u svrhu utvrđivanja sigurnosti i djelotvornosti bivalirudina u bolesnika sa STEMI-em u kojih se primjenjuje strategija primarnog PCI-ja ugrađivanjem stenta s polagano otpuštajućim paklitakselom (TAXUS™) ili identičnim metalnim stentom bez lijeka

(Express2™). Randomizirano je ukupno 3602 bolesnika koji su primali ili bivalirudin (1800 bolesnika), ili nefrakcionirani heparin s inhibitorom GP IIb/IIIa (1802 bolesnika). Svi su bolesnici dobivali acetilsalicilatnu kiselinu i klopidogrel, a dvostruko je više bolesnika (otprilike 64%) dobivalo udarnu dozu klopidogrela od 600 mg nego udarnu dozu klopidogrela od 300 mg. Otprilike 66% bolesnika prethodno je liječeno nefrakcioniranim heparinom.

Primijenjena doza bivalirudina u ispitivanju HORIZONS bila je ista kao i za ispitivanje REPLACE-2

(bolus od 0,75 mg/kg nakon čega je uslijedila infuzija od 1,75 mg/kg tjelesne težine/sat). Ukupno 92,9% liječenih bolesnika prošlo je primarnu PCI kao njihovu primarnu strategiju liječenja.

Analiza i rezultati 30-dnevnog ispitivanja HORIZONS za cjelokupnu (ITT) populaciju prikazani su u tablici 2. Rezultati za 1 godinu bili su sukladni s rezultatima za 30 dana.

Definicije krvarenja i ishoda ispitivanja HORIZONS prikazani su u tablici 6.

Tablica 2. Rezultati 30-dnevnog ispitivanja HORIZONS (populacija s namjerom liječenja)

Ishod

 

Bivalirudin

Nefrakcionirani

Relativan rizik

p-vrijednost*

 

 

(%)

heparin +

[95% CI]

 

 

 

 

inhibitor GP

 

 

 

 

 

IIb/IIIa (%)

 

 

 

 

N = 1800

N = 1802

 

 

Kompozitni za 30 dana

 

 

 

MACE1

 

5,4

5,5

0,98

0,8901

 

 

 

 

[0,75, 1,29]

 

Veliko krvarenje2

 

5,1

8,8

0,58

<0,0001

 

 

 

 

[0,45, 0,74]

 

Komponente ishemije

 

 

 

 

Smrt zbog bilo kojeg

2,1

3,1

0,66

0,0465

uzroka

 

 

[0,44, 1,0]

 

Ponovni infarkt

1,9

1,8

1,06

0,8003

 

 

 

 

[0.66, 1.72]

 

Revaskularizacija

2,5

1,9

1,29 [0,83,1,99]

0,2561

ishemične ciljne žile

 

 

 

 

Moždani udar

0,8

0,7

1,17

0,6917

 

 

 

 

[0,54, 2,52]

 

*p-vrijednost za superiornost Veliki srčani štetni događaj (Major Adverse Cardiac/Ischaemic Events (MACE))

definiran je kao pojava jednog od sljedećeg: smrt, ponovni infarkt, moždani udar ili revaskularizacija ishemične

ciljne žile. Veliko krvarenje definirano je uporabom ljestvice krvarenja ACUITY.

ACUITY ispitivanje (bolesnici s nestabilnom anginom/infarktom miokarda bez elevacije ST segmenta (UA/NSTEMI))

ACUITY je bilo prospektivno, randomizirano, otvoreno ispitivanje bivalirudina s inhibitorom ili bez inhibitora GP IIb/IIIa (grupa B, odnosno, grupa C) naspram nefrakcioniranog heparina ili enoksaparina s inhibitorom GP IIb/IIIa (grupa A) u 13.819 visokorizičnih AKS bolesnika.

U grupama B i C ispitivanja ACUITY preporučena doza bivalirudina bila je kako slijedi: početni postrandomizacijski intravenski bolus od 0,1 mg/kg, nakon čega je uslijedila kontinuirana intravenskainfuzija od 0,25 mg/kg/sat tijekom angiografije ili kako je to zahtijevala klinička slika.

Za bolesnike kod kojih se vršio PCI primijenjen je dodatni intravenski bolus od 0,5 mg/kg bivalirudina, a brzina intravenske infuzije povišena je na 1,75 mg/kg/sat.

Grupi ispitanika A u ispitivanju ACUITY bio je dan nefrakcionirani heparin ili enoksaparin u skladu s relevantnim smjernicama liječenja ACS-a u bolesnika s nestabilnom anginom i NSTEMI. Bolesnici u okviru grupa A i B također su bili randomizirani na primjenu inhibitora GP IIb/IIIa; ili unaprijed u vrijeme randomizacije (prije angiografije) ili u vrijeme PCI-ja. Ukupno 356 (7,7%) bolesnika randomizirano u grupu C također je dobivalo inhibitor GP IIb/IIIa.

Visokorizični bolesnici u ACUITY populaciji čije su karakteristike zahtijevale angiografiju u roku od 72 sata bili su proporcionalno raspodijeljeni u sve tri grupe ispitanika. Otprilike 77% bolesnika imalo je rekurentnu ishemiju, otprilike 70% imalo je dinamičke promjene EKG-a ili povišene srčane biološke markere, otprilike 28% imalo je dijabetes, a otprilike 99% bolesnika podvrgnuto je angiografiji u roku od 72 sata.

Nakon angiografske procjene, bolesnike se trijažiralo za konzervativno liječenje (33%), PCI skupinu

(56%) ili CABG (11%). Dodatna antitrombocitna terapija korištena u ispitivanju obuhvatila je acetilsalicilatnu kiselinu i klopidogrel.

Primarna analiza i rezultati ACUITY za 30 dana i 1 godinu sveukupne populacije (ITT) te bolesnike koji su primali acetilsalicilatnu kiselinu i klopidogrel prema planu ispitivanja (prije angiografije ili prije PCI-ja) prikazani su u tablicama 3 i 4.

Table 3.

Ispitivanje ACUITY: 30-dnevne i 1-godišnje razlike rizika za ishemijski kompozitni

 

ishod i njegovih komponenata za cjelokupnu populaciju (ITT)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cjelokupna populacija (ITT)

 

 

 

Grupa A

Grupa B

 

Grupa C

 

 

 

UFH/enoks

bival +

B – A

C – A

 

 

samo

 

 

+ inhibitor

inhibitor GP

Razlika rizika

Razlika rizika

 

 

bival

 

 

GP IIb/IIIa

IIb/IIIa

(95% CI)

(95% CI)

 

 

(N=4612)

 

 

(N=4603)

(N=4604)

 

 

 

 

 

%

 

 

 

%

%

 

 

 

 

 

 

 

30 dana

 

 

 

 

 

 

Kompozitna

7,3

7,7

0,48

7,8

0,55

ishemija

 

 

 

(-0,60, 1,55)

 

(-0,53, 1,63)

Smrt

 

1,3

1,5

0,17

1,6

0,26

 

 

 

 

(-0,31, 0,66)

 

(-0,23, 0,75)

IM

 

4,9

5,0

0,04

5,4

0,45

 

 

 

 

(-0,84, 0,93)

 

(-0,46, 1,35)

Neplanirana

2,3

2,7

0,39

2,4

0,10

revaskularizacija

 

 

(-0,24, 1,03)

 

(-0,51, 0,72)

1 godina

 

 

 

 

 

 

Kompozitna

15,3

15,9

0,65

16,0

0,71

ishemija

 

 

 

(-0,83, 2,13)

 

(-0,77, 2,19)

Smrt

 

3,9

3,8

0,04

3,7

-0,18

 

 

 

 

(-0,83, 0,74)

 

(-0,96, 0,60)

IM

 

6,8

7,0

0,19

7,6

0,83

 

 

 

 

(-0,84, 1,23)

 

(-0,22, 1,89)

Neplanirana

8,1

8,8

0,78

8,4

0,37

revaskularizacija

 

 

(-0,36, 1,92)

 

(-0,75, 1,50)

Table 4. Ispitivanje ACUITY: 30-dnevne i 1-godišnje razlike rizika za ishemijski kompozitni ishod i njegovih komponenata u bolesnika koji su dobivali acetilsalicilatnu kiselinu i klopidogrel prema planu ispitivanja*

Bolesnici koji su primali acetilsalicilatnu kiselinu i klopidogrel prema planu ispitivanja*

 

Grupa A

Grupa B

B – A

Grupa C

 

 

UFH/enoks

Bival +

C – A

 

Razlika

samo

 

+ inhibitor

inhibitor GP

Razlika rizika

 

rizika

bival

 

GP IIb/IIIa

IIb/IIIa

(95% CI)

 

(95% CI)

(N=2911)

 

(N=2842)

(N=2924)

 

 

 

%

 

 

%

%

 

 

 

 

 

 

30 dana

 

 

 

 

 

Kompozitna

7,4

7,4

0,03

7,0

-0,35

ishemija

 

 

(-1,32, 1,38)

 

(-1,68, 0,99)

Smrt

1,4

1,4

-0,00

1,2

-0,14

 

 

 

(-0,60, 0,60)

 

(-0,72, 0,45)

IM

4,8

4,9

0,04

4,7

-0,08

 

 

 

(-1,07, 1,14)

 

(-1,18, 1,02)

Neplanirana

2,6

2,8

0,23

2,2

-0,41

revaskularizacija

 

 

(-0,61, 1,08)

 

(-1,20, 0,39)

1 godina

 

 

 

 

 

Kompozitna

16,1

16,8

0,68

15,8

-0,35

ishemija

 

 

(-1,24, 2,59)

 

(-2,24, 1,54)

Smrt

3,7

3,9

0,20

3,3

-0,36

 

 

 

(-0,78, 1,19)

 

(-1,31, 0,59)

IM

6,7

7,3

0,60

6,8

0,19

 

 

 

(-0,71, 1,91)

 

(-1,11, 1,48)

Neplanirana

9,4

10,0

0,59

8,9

-0,53

revaskularizacija

 

 

(-0,94, 2,12)

 

(-2,02, 0,96)

*klopidogrel prije angiografije ili PCI-ja

Incidencija krvarenja, prema ljestvicama ACTUITY i TIMI, do 30 dana u populaciji s namjerom liječenja (ITT) prikazana je u tablici 6. Incidencija krvarenja, prema ljestvicama ACTUITY i TIMI za 30 dana za populaciju prema planu ispitivanja prikazana je u tablici 7. Prednost bivalirudina prema terapiji UFH/enoksaparin plus inhibitor GP IIb/IIIa obzirom na krvarenja opažena je samo u grupi monoterapije bivalirudinom.

Ispitivanje REPLACE-2 (bolesnici koji se podvrgavaju PCI)

Tridesetodnevni rezultati (REPLACE-2) istraživanja, prikazani su u tablici 5. Radi se o randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju s preko 6000 bolesnika podvrgnutih PCI, koje je temeljeno na četverostrukim i trostrukim ishodima. Definicije krvarenja i ishodi ispitivanja REPLACE-2 prikazani su u tablici 6.

Tablica 5. Rezultati ispitivanja REPLACE-2: 30-dnevni ishodi (populacija s namjerom liječenja (ITT) i populacija prema planu ispitivanja)

 

Namjera liječenja

Prema planu ispitivanja

 

 

 

heparin

 

heparin

Ishod

bivalirudin

 

inhibitor GP

bivalirudin

GP IIb/IIIa

 

(N=2994)

 

IIb/IIIa

(N=2902)

inhibitor

 

%

 

(N=3008)

%

(N=2882)

 

 

 

%

 

%

Četverostruki ishod

9,2

 

10,0

9,2

10,0

Trostruki ishod*

7,6

 

7,1

7,8

7,1

Komponente:

 

 

 

 

 

Smrt

0,2

 

0,4

0,2

0,4

Infarkt miokarda

7,0

 

6,2

7,1

6,4

Veliko krvarenje** (nije

2,4

 

4,1

2,2

4,0

temeljeno na TIMI

 

 

 

 

 

kriterijima -vidjeti dio 4.8)

 

 

 

 

 

Hitna revaskularizacija

1,2

 

1,4

1,2

1,3

* isključuje glavne komponente krvarenja.

**p0,001

 

 

Tablica 6. Stope velikih krvarenja u 30-dnevnim ishodima kliničkih ispitivanjima s bivalirudinom u populaciji s namjerom liječenja.

 

Bivalirudin (%)

Bival +

UFH/Enoks1 + inhibitor GP

 

 

 

 

inhibitor

 

IIb/IIIa (%)

 

 

 

 

GP

 

 

 

 

 

 

 

 

IIb/IIIa

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

REPLACE-

ACUITY

HORIZONS

ACUITY

REPLACE-

ACUITY

HORIZONS

 

 

 

 

 

 

 

 

N = 2994

N = 4612

N = 1800

N = 4604

N = 3008

 

N = 4603

N = 1802

Veliko

 

 

 

 

 

 

 

 

krvarenje

2,4

3,0

5,1

5,3

4,1

 

5,7

8,8

definirano

 

 

 

 

 

 

 

 

planom

 

 

 

 

 

 

 

 

ispitivanja

 

 

 

 

 

 

 

 

TIMI

 

 

 

 

 

 

 

 

Veliko

0,4

0,9

1,8

1,8

0,8

 

1,9

3,2

(ne-

 

 

 

 

 

 

 

 

CABG)

 

 

 

 

 

 

 

 

krvarenje

 

 

 

 

 

 

 

 

1Enoksaparin je upotrijebljen kao komparator samo u ispitivanju ACUITY.

Tablica 7. Ispitivanje ACUITY; krvarenja unutar 30 dana za populaciju bolesnika koji su primali acetilsalicilatnu kiselinu i klopidogrel prema planu ispitivanja*

 

UFH/enoks + inhibitor GP

Bival + inhibitor GP

Samo bival

 

IIb/IIIa (N=2842) %

IIb/IIIa (N=2924) %

(N=2911) %

Ljestvica velikog

5,9

5,4

3,1

krvarenja ACUITY

 

 

 

Ljestvica velikog

1,9

1,9

0,8

krvarenja TIMI

 

 

 

*klopidogrel prije angiografije ili PCI-ja

Definicije krvarenja

Veliko krvarenje ispitivanja REPLACE-2 definirano je kao pojava bilo kojeg od sljedećeg: intrakranijalno krvarenje, retroperitonealno krvarenje, gubitak krvi za koje je potrebna transfuzija od najmanje dvije jedinice pune krvi ili koncentrata eritrocita, ili krvarenje koje je uzrokovalo pad hemoglobina za više od 3 g/dl, ili pad hemoglobina za više od 4 g/dl (ili hematokrit od 12%) bez identificiranja mjesta krvarenja. Veliko krvarenje u ispitivanju ACUITY definirano je kao jedno od sljedećeg: intrakranijalno, retroperitonealno, intraokularno, krvarenje na mjestu pristupa koje je zahtijevalo radiološku ili kiruršku intervenciju, hematom na mjestu uboda promjera ≥5 cm, smanjenje koncentracije hemoglobina od ≥4 g/dl bez očitog izvora krvarenja, smanjenje koncentracije hemoglobina od ≥3 g/dl s očitim izvorom krvarenja, reoperacija zbog krvarenja ili uporaba bilo kojeg krvnog pripravka za transfuziju. Veliko krvarenje za ispitivanje HORIZONS također je definirano uporabom ljestvice ispitivanja ACUITY. Veliko krvarenje TIMI definirano je kao intrakranijalno krvarenje ili smanjenje koncentracije hemoglobina od ≥5 g/dl.

Trombocitopenija uzrokovana heparinom i sindrom trombocitopenije/tromboze uzrokovan heparinom

Klinička ispitivanja s malim brojem bolesnika dala su ograničene informacije o uporabi Angioxa u bolesnika s trombocitopenijom uzrokovanom heparinom i sindromom trombocitopenije/tromboze uzrokovane heparinom.

Pedijatrijska populacija

U kliničkom ispitivanju TMC-BIV-07-01, farmakodinamički odgovor izmjeren pomoću ACT-a bio je u skladu s ispitivanjima u odraslih. ACT se povećao u svih bolesnika - od novorođenčadi do starije djece te u odraslih - s povećanjem koncentracija bivalirudina. Podaci o odnosu ACT-a naspram koncentracije upućuju na trend niže krivulje koncentracija-odgovor u odraslih u usporedbi sa starijom djecom (od 6 godina do <16 godina) i mlađom djecom (2 godine do <6 godina), te u starije djece u usporedbi s dojenčadi (od 31 dana do <24 mjeseci) i novorođenčadi (od rođenja do 30 dana).

Farmakodinamički modeli ukazali su da je taj učinak posljedica više početne vrijednosti ACT-a u novorođenčadi i dojenčadi nego u starije djece. No maksimalne vrijednosti ACT-a u svim skupinama (odrasli i sve pedijatrijske skupine) konvergiraju pri sličnoj razini blizu ACT-a od 400 sekundi. Kliničku korist ACT-a u novorođenčadi i djece treba razmotriti uz oprez vodeći računa o njihovom razvojnom hematološkom statusu.

U ispitivanju su zabilježeni trombotički događaji (9/110; 8,2%) i velika krvarenja (2/110: 1,8%).

Drugi često prijavljeni štetni događaji bili su usporeni puls na stopalu, krvarenje na mjestu katetera, abnormalni puls i mučnina (8,2%, 7,3%, 6,4% odnosno 5,5%). Pet bolesnika imalo je najniži broj trombocita nakon početne vrijednosti od <150 000 stanica/mm3, što predstavlja smanjenje broja trombocita od ≥50% u odnosu na početnu vrijednost. Svih 5 slučajeva bilo je povezano s dodatnim postupcima na srcu pri kojima se koristila antikoagulacija heparinom (n= 3) ili s infekcijama (n= 2).

Farmakokinetička/farmakodinamička analiza populacije te model za procjenu izloženosti i štetnih događaja na temelju podataka iz navedenog ispitivanja utvrdili su da je primjena doze za odrasle u pedijatrijskih bolesnika s razinama u plazmi sličnima onima koje se postižu u odraslih bila povezana s nižim razinama trombotičkih događaja bez utjecaja na epizode krvarenja (vidjeti dio 4.2).

5.2Farmakokinetička svojstva

Procjena farmakokinetičkih svojstava bivalirudina utvrdila je linearnost u bolesnika podvrgnutih perkutanoj koronarnoj intervenciji i u bolesnika s ACS-om.

Apsorpcija

Biološka dostupnost bivalirudina za intravensku primjenu kompletna je i trenutna. Srednja vrijednost koncentracije bivalirudina u stanju ravnoteže nakon konstantne intravenske infuzije od 2,5 mg/kg/satu je 12,4 µg/ml.

Distribucija

Bivalirudin se brzo distribuira između plazme i ekstracelularne tekućine. Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže je 0,1 l/kg. Bivalirudin se ne veže na proteine plazme (osim trombina) ni crvene krvne stanice.

Biotransformacija

Bivalirudin je peptid te se očekuje njegov katabolizam do sastavnih aminokiselina, koje se sakupljaju u tijelu za ponovnu uporabu. Proteaze, uključujući trombin metaboliziraju bivalirudin. Primarni metabolit, koji proizlazi iz cijepanja veze Arg3-Pro4 na N-terminalnom kraju sekvence trombinom, nije aktivan zbog gubitka afiniteta za katalitički aktivno mjesto na trombinu. Otprilike 20% bivalirudina izlučuje se nepromijenjeno mokraćom.

Eliminacija

Profil koncentracija-vrijeme nakon intravenske primjene dobro je opisan dvokomponentnim modelom. Eliminacija slijedi proces prvog reda s terminalnim poluvijekom od 25 12 minuta u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega. Odgovarajući klirens otprilike je 3,4 0,5 ml/min/kg.

Insuficijencija jetre

Farmakokinetika bivalirudina nije bila ispitivana u bolesnika s poremećajem jetre, ali se ne očekuje da bude promijenjena jer se bivalirudin ne metabolizira jetrenim enzimima kao što su izoenzimi citokroma P-450.

Insuficijencija bubrega

Sistemski klirens bivalirudina smanjuje se s brzinom glomerularne filtracije (GFR). Klirens bivalirudina sličan je u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega i bolesnika s blagim oštećenjem bubrega. Klirens je smanjen za otprilike 20% u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem bubrega i 80% u bolesnika ovisnih o dijalizi (tablica 8).

Tablica 8. Farmakokinetički parametri za bivalirudin u bolesnika s normalnom i oštećenom bubrežnom funkcijom

Bubrežna funkcija (GFR)

Klirens

Poluvijek (minute)

 

(ml/min/kg)

 

Normalna bubrežna funkcija (≥ 90ml/min)

3,4

Blago oštećena bubrežna funkcija (60-89 ml/min)

3,4

Umjereno oštećena bubrežna funkcija (30-59 ml/min)

2,7

Teško oštećena bubrežna funkcija (10-29 ml/min)

2,8

Bolesnici ovisni o dijalizi (nisu na dijalizi)

1,0

3,5 sati

Stariji

Farmakokinetika starijih bolesnika procijenjena je kao dio ispitivanja bubrežne farmakokinetike. Podešavanje doze za ovu starosnu grupu treba temeljiti na funkciji bubrega, vidjeti dio 4.2.

Spol

Spol ne utječe na farmakokinetiku bivalirudina.

Pedijatrijska populacija

U kliničkom ispitivanju provedenom na 110 pedijatrijskih bolesnika (od novorođenčadi do

<16 godina starosti) podvrgnutih perkutanim intravaskularnim postupcima, procijenjen je sigurnosni, farmakokinetički i farmakodinamički profil bivalirudina [TMC-BIV-07-01]. Ispitivana je doza odobrena za odrasle, intravenski bolus od 0,75 mg/kg tjelesne težine nakon kojeg slijedi infuzija od 1,75 mg/kg/sat, a farmakokinetička/farmakodinamička analiza pokazala je odgovor sličan onome u odraslih, iako je klirens bivalirudina normaliziran s obzirom na tjelesnu težinu (ml/min/kg) bio viši u novorođenčadi nego u starije djece i smanjivao se s povećanjem dobi.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosti, farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, ili reproduktivne toksičnosti.

Toksičnost za životinje nakon ponavljane ili kontinuirane izloženosti (1 dan do 4 tjedna kod razine izloženosti do 10 puta više od kliničke koncentracije lijeka u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže) ograničena je na pojačane farmakološke učinke. Ispitivanja usporedbe jednokratne ili ponavljane doze pokazala su da je toksičnost primarno povezana s trajanjem izloženosti. Sve nuspojave, primarne i sekundarne koje su proizašle iz prekomjerne farmakološke aktivnosti bile su reverzibilne. Nuspojave koje su proizašle iz produljenog fiziološkog stresa kao odgovora na nehomeostatsko stanje koagulacije nisu opažene nakon kratke izloženosti u odnosu na nuspojave u kliničkoj uporabi, čak i kod viših doza.

Bivalirudin je namijenjen kratkotrajnoj primjeni pa nema dostupnih podataka o njegovu dugotrajnom kancerogenom potencijalu. Bivalirudin se nije pokazao kao mutagen ili klastogen u standardnim testovima za takve učinke.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Manitol

otopina natrijevog hidroksida 2% (za podešavanje pH).

6.2Inkompatibilnosti

Sljedeći lijekovi ne smiju se davati u istoj intravenskoj liniji s bivalirudinom jer uzrokuju mutnoću, formiranje mikročestica ili grubo taloženje: alteplaza, amiodaronklorid, amfotericin B, klorpromazin klorid (HCl), diazepam, proklorperazinedisilat, reteplaza, streptokinaza i vankomicinklorid.

Sljedećih šest lijekova pokazuje inkompatibilnost ovisnu o koncentraciji doze s bivalirudinom.

Tablica 9 prikazuje sažetak kompatibilnih i nekompatibilnih koncentracija tih spojeva. Lijekovi koji su inkompatibilni s bivalirudinom kod viših koncentracija su: dobutaminklorid, famotidin, haloperidol laktat, labetalolklorid, lorazepam i prometazinklorid.

Tablica 9. Lijekovi koji su, ovisno o koncentraciji doze, inkompatibilni s bivalirudinom.

Inkompatibilni lijekovi ovisno o

Kompatibilne

Nekompatibilne

koncentraciji doze

koncentracije

koncentracije

 

 

 

dobutaminklorid

4 mg/ml

12,5 mg/ml

famotidin

2 mg/ml

10 mg/ml

haloperidol laktat

0,2 mg/ml

5 mg/ml

labetalolklorid

2 mg/ml

5 mg/ml

lorazepam

0,5 mg/ml

2 mg/ml

 

 

 

prometazinklorid

2 mg/ml

25 mg/ml

 

 

 

6.3 Rok valjanosti

 

 

4 godine

 

 

Rekonstituirana otopina: Kemijska i fizikalna stabilnost u uporabi dokazana je za 24 sata pri 2-8 oC. Čuvati u hladnjaku (2 °C- °8 °C). Ne zamrzavati.

Razrijeđena otopina: Kemijska i fizikalna stabilnost u uporabi dokazana je za 24 sata pri 25 oC.

Ne čuvati na temperaturi iznad 25 °C. Ne zamrzavati.

S mikrobiološkog stajališta, lijek se mora odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme čuvanja i uvjeti čuvanja prije uporabe odgovornost su korisnika i normalno ne smiju biti dulji od 24 sata pri 2–8 oC, osim ako je rekonstitucija/razrjeđivanje provedena u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne čuvati na temperaturi iznad 25 C.

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije i razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Angiox se isporučuje kao liofilizirani prašak u staklenim (tip 1) bočicama od 10 ml za jednokratnu uporabu, zatvorenima čepom od butilne gume koji je ovijen aluminijskim prstenom.

Angiox je dostupan u pakiranjima od 10 bočica.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Upute za pripremu

Za pripremu i primjenu Angioxa moraju se upotrijebiti aseptički postupci.

Dodajte 5 ml sterilne vode za injekcije u jednu bočicu Angioxa i nježno je vrtite dok se potpuno ne otopi i otopina postane bistra.

Zatim izvucite 5 ml otopine iz bočice te je dodatno razrijedite u ukupnom volumenu od 50 ml 5%-tne otopine glukoze za injekcije ili 0,9%-tne (9 mg/ml) otopine natrijevog klorida za injekcije da se dobije konačna koncentracija bivalirudina od 5 mg/ml.

Rekonstituiranu/razrijeđenu otopinu mora se vizualno pregledati na prisutnost čestica i promjenu boje. Otopine koje sadrže čestice ne smiju se upotrijebiti.

Rekonstituirana/razrijeđena otopina bit će bistra do blago opalescentna, bezbojna do blago žuta.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

The Medicines Company UK Ltd

115L Milton Park

Abingdon

Oxfordshire

OX14 4SA

UJEDINJENO KRALJEVSTVO

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/04/289/001

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 20.09.2004.

Datum posljednje obnove: 23.06.2014.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept