Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Aptivus (tipranavir) – Sažetak opisa svojstava lijeka - J05AE09

Updated on site: 05-Oct-2017

Naziv lijekaAptivus
ATK šifraJ05AE09
Tvartipranavir
ProizvođačBoehringer Ingelheim International GmbH

1.NAZIV LIJEKA

Aptivus 250 mg meke kapsule

2.KVALITATIVNI I KVANTITAVNI SASTAV

Jedna meka kapsula sadrži 250 mg tipranavira.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom: Jedna meka kapsula sadrži

100,0 mg etanola, 455,0 mg makrogolglicerolricinoleata i 12,6 mg sorbitola

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Meka kapsula.

Ružičasta, duguljasta meka kapsula od želatine s, crnom bojom, utisnutim „TPV 250“.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Aptivus je, uz istodobnu primjenu niske doze ritonavira, indiciran za kombinirano antiretrovirusno liječenje infekcije virusom HIV-1 u odraslih i adolescenata u dobi od 12 i više godina starosti koji su prethodno liječeni višestrukim antiretrovirusnim lijekovima, a u kojih je virus otporan na veći broj inhibitora proteaze. Aptivus se primjenjuje isključivo kao dio aktivnog kombiniranog antiretrovirusnog režima u bolesnika bez drugih terapijskih opcija.

Prilikom odluke o početku liječenja Aptivusom uz istodobnu primjenu niske doze ritonavira, potrebno je pažljivo razmotriti povijest liječenja pojedinog bolesnika te obrasce mutacija povezanih s različitim lijekovima. Odluku valja temeljiti na rezultatima genotipskog ili fenotipskog testiranja (kada je dostupno) te povijesti liječenja. Na početku liječenja potrebno je uzeti u obzir kombinacije mutacija koje mogu negativno utjecati na virusnu reakciju na Aptivus, uz istodobnu primjenu niske doze ritonavira (vidjeti dio 5.1).

4.2Doziranje i način primjene

Aptivus se uvijek mora dati uz nisku dozu ritonavira (farmakokinetički pojačivač), te u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima. Stoga se prije početka liječenja Aptivusom mora pogledati Sažetak opisa svojstava lijeka za ritonavir (osobito dijelove o kontraindikacijama, upozorenjima i nuspojavama).

Aptivus moraju propisivati liječnici s iskustvom u liječenju infekcije virusom HIV-1.

Doziranje

Odrasli i adolescenti (u dobi od 12 – 18 godina)

Preporučena doza Aptivusa je 500 mg, uz istodobnu primjenu 200 mg ritonavira (niska doza ritonavira), dvaput dnevno (vidjeti dio 4.4 za mjere opreza u adolescenata).

Doze ritonavira niže od 200 mg dvaput dnevno se ne smiju primjenjivati jer mogu promijeniti profil djelotvornosti kombinacije.

S obzirom da su podaci o djelotvornosti i sigurnosti u adolescenata ograničeni (vidjeti dio 5.1), posebno se zahtijeva pažljivo praćenje virološkog odgovora i podnošljivosti u ovoj skupini bolesnika.

Propuštena doza

Bolesnike je potrebno savjetovati da se Aptivus i ritonavir moraju svakodnevno primjenjivati prema propisanoj liječničkoj uputi. U slučaju propuštanja doze za više od 5 sati, bolesnika je potrebno uputiti da pričeka na uzimanje sljedeće doze Aptivusa i ritonavira u redovno vrijeme prema režimu doziranja. U slučaju propuštanja doze za manje od 5 sati, bolesnika je potrebno uputiti da odmah uzme propuštenu dozu, te da zatim uzme sljedeću dozu Aptivusa i ritonavira u redovno vrijeme prema režimu doziranja.

Starije osobe

Klinička ispitivanja Aptivusa nisu uključila dostatan broj bolesnika u dobi od 65 godina i starijih, pa nije moguće utvrditi da li je njihov odgovor na liječenje različit nego u mlađih bolesnika (vidjeti dio 5.2).

Općenito, potreban je oprez u primjeni i praćenju Aptivusa u starijih osoba zbog veće učestalosti smanjene funkcije jetre, bubrega ili srca, komorbiditeta ili druge terapije (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje jetre

Tipranavir se metabolizira putem jetrenih enzima. Oštećenje jetre može rezultirati povećanim izlaganjem tipranaviru te pogoršanjem njegova profila sigurnosti. Stoga se Aptivus primjenjuje s oprezom, i uz učestalije praćenje, u bolesnika s blagim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij A). Aptivus je kontraindiciran u bolesnika s umjerenim ili teškim (Child-Pugh stadij B ili C) oštećenjem jetre (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.2).

Oštećenje bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze u bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost Aptivus kapsula u djece dobi 2 do 12 godina starosti nisu ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelu 5.1 i 5.2 međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

Također se ne mogu provoditi prilagodbe doziranja Aptivus kapsula za djecu ispod 12 godina starosti. Za djecu između 2 i 12 godina starosti dostupna je Aptivus oralna otopina (molimo, referirati na relevantni Sažetak opisa svojstava lijeka za dodatne detalje).

Sigurnost i djelotvornost Aptivusa u djece ispod 2 godine starosti nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene Peroralna primjena.

Aptivus meke kapsule, uz istodobnu primjenu niske doze ritonavira, uzimaju se s hranom (vidjeti dio 5.2).

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Bolesnici s umjerenim ili teškim (Child-Pugh B ili C) oštećenjem jetre.

Kontraindicirana je kombinacija rifampicina uz Aptivus s niskom dozom ritonavira (vidjeti dio 4.5).

Biljni pripravci koji sadrže gospinu travu (Hypericum perforatum) zbog rizika od smanjenih koncentracija u plazmi i smanjenih kliničkih učinaka tipranavira (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena Aptivusa i niske doze ritonavira s djelatnim tvarima čiji klirens izrazito ovisi o CYP3A, a čije su povišene koncentracije u plazmi povezane s teškim i/ili po život opasnim događajima. Ove djelatne tvari uključuju antiaritmike (kao što su amiodaron, bepridil, kinidin), antihistaminike (kao što su astemizol, terfenadin), derivate ergota (kao što su dihidroergotamin, ergonovin, ergotamin, metilergonovin), lijekove za gastrointestinalnu pokretljivost (kao što je cisaprid), antipsihotike (kao što su pimozid, sertindol, kvetiapin), sedative/hipnotike (kao što su oralni midazolam i triazolam) te pri primjeni inhibitora HMG-CoA reduktaze (kao što su simvastatin i lovastatin) (vidjeti dio 4.5). Također, primjena antagonista alfa-1 adrenergičkih receptora alfuzosina i sildenafila kad se primjenjuju u liječenju plućne arterijske hipertenzije. Nadalje, istodobna primjena Aptivusa i niske doze ritonavira s lijekovima čiji klirens izrazito ovisi o CYP2D6, kao što su antiaritmici flekainid, propafenon i metoprolol, koji se daju u zatajenju srca (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena kolhicina s Aptivusom/ritonavirom u bolesnika s oštećenjem bubrega ili jetre (vidjeti dio 4.5).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Aptivus se, u svrhu osiguranja terapijskog učinka, mora primjenjivati s niskom dozom ritonavira (vidjeti dio 4.2). Neispravna provedba istodobne primjene tipranavira s ritonavirom rezultirat će sniženim razinama tipranavira u plazmi koje mogu biti nedostatne za postizanje željenog antivirusnog učinka. Bolesnike je potrebno savjetovati u skladu s time.

Aptivus ne može izliječiti infekciju virusom HIV-1 ili AIDS. Bolesnici koji dobivaju Aptivus ili neku drugu antiretrovirusnu terapiju mogu nastaviti razvijati oportunističke infekcije i druge komplikacije HIV-1 infekcije.

Iako je dokazano da učinkovita virusna supresija antiretrovirusnom terapijom značajno smanjuje rizik od prijenosa bolesti spolnim putem, ne može se isključiti rezidualni rizik. Treba poduzeti mjere opreza za sprječavanje prijenosa bolesti u skladu s nacionalnim smjernicama.

Prijelaz s Aptivus kapsula na oralnu otopinu

Aptivus kapsule nisu zamjenjive s oralnom otopinom. U usporedbi s kapsulama, ista doza u obliku oralne otopine rezultira većom izloženošću tipranaviru. Također, sastav oralne otopine različit je od sastava kapsula, pri čemu valja uočiti veliku količinu vitamina E. Oba ova čimbenika mogu doprinijeti povećanom riziku od nuspojava (tip, učestalost i/ili težinu). Stoga se bolesnicima terapija Aptivus kapsulama ne bi trebala zamjenjivati u terapiju Aptivus oralnom otopinom (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2).

Prijelaz s Aptivus oralne otopine na kapsule

Aptivus oralna otopina nije zamjenjiva s kapsulama. U usporedbi s oralnom otopinom, izlaganje tipranaviru je manje prilikom primjene jednake doze u obliku kapsula. Međutim, djeca koja su prethodno liječena Aptivus oralnom otopinom i koja navršavaju 12 godina starosti prelaze na kapsule, naročito zbog povoljnijeg sigurnosnog profila kapsula. Potrebno je naglasiti da prijelaz s oralne otopine na formulaciju kapsula Aptivusa može rezultirati smanjenim izlaganjem tipranaviru. Stoga se preporuča pažljivo praćenje virološkog odgovora u bolesnika koji prelaze s Aptivus oralne otopine na kapsule u dobi od 12 godina (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2).

Bolest jetre

Aptivus je kontraindiciran u bolesnika s umjerenom ili teškom (Child-Pugh stadij B ili C) insuficijencijom jetre. Podaci o primjeni Aptivusa i niske doze ritonavira u bolesnika s istodobnom infekcijom virusom hepatitisa B ili C trenutno su ograničeni. Bolesnici s kroničnim hepatitisom B ili C liječeni kombiniranom antiretrovirusnom terapijom imaju povećan rizik teških i potencijalno fatalnih nuspojava od strane jetre. U tih se bolesnika Aptivus primjenjuje samo ako potencijalni pozitivni učinci nadilaze potencijalni rizik, te uz povećano kliničko i laboratorijsko praćenje. U slučaju istodobnog antivirusnog liječenja hepatitisa B ili C, valja konzultirati Sažetak opisa svojstava lijeka za svaki korišteni lijek za hepatitis.

Bolesnici s blagim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij A) moraju se pomno pratiti.

Bolesnici s prethodnom disfunkcijom jetre, uključujući kronični aktivni hepatitis, imaju povećanu učestalost abnormalnosti jetrene funkcije tijekom kombinirane terapije te se moraju pratiti prema standardnoj praksi. Primjena Aptivusa s ritonavirom se mora prekinuti kada se pojave znakovi pogoršanja jetrene funkcije u bolesnika s prethodno prisutnom bolešću jetre.

Aptivus primijenjen s niskom dozom ritonavira, povezan je s prijavama kliničkog hepatitisa i dekompenzacije jetre, uključujući i nekoliko smrtnih ishoda. Ti su događaji zabilježeni u bolesnika s uznapredovalom HIV bolešću, koji su istodobno uzimali veći broj lijekova. Potreban je oprez prilikom primjene Aptivusa u bolesnika s abnormalnostima jetrenih enzima ili anamnezom hepatitisa. Potrebno je razmotriti pojačano praćenje vrijednosti ALT/AST u spomenutih bolesnika.

Terapija Aptivusom se ne smije počinjati u bolesnika s vrijednostima AST ili ALT 5 puta višima od gornje granice normalnih vrijednosti (GGN) prije liječenja, sve dok se AST/ALT ne stabiliziraju na vrijednostima nižim od 5 X GGN, osim ako potencijalni pozitivni učinak ne opravdava potencijalni rizik.

Terapiju Aptivusom treba prekinuti u bolesnika u kojih vrijednosti AST ili ALT narastu na više od 10 X GGN ili koji razviju znakove ili simptome kliničkog hepatitisa tijekom liječenja. Ako se prepozna drugi uzrok (npr. akutni hepatitis A, B ili C, bolest žučnog mjehura, drugi lijekovi), ponovno uvođenje Aptivusa se može razmatrati kada se vrijednosti AST/ALT vrate na početne vrijednosti (prije započinjanja liječenja).

Praćenje funkcije jetre

Testove jetrene funkcije potrebno je učiniti prije početka liječenja, nakon dva, četiri i zatim svaka četiri tjedna do 24. tjedna, a nakon toga svakih osam do dvanaest tjedana. U bolesnika s povišenim vrijednostima AST/ALT, blagim oštećenjem jetre, kroničnim hepatitisom B ili C, ili drugom bolešću jetre, praćenje jetrene funkcije mora biti pojačano (tj. prije početka liječenja, svaka dva tjedna tijekom prva tri mjeseca liječenja, zatim jednom mjesečno do 48 tjedana, i nakon toga svakih osam do dvanaest tjedana).

Liječenje bolesnika koji prethodno nisu liječeni antiretrovirusnom terapijom

U kliničkom ispitivanju s prethodno neliječenim odraslim bolesnicima tipranavir 500 mg s ritonavirom 200 mg dvaput dnevno, u usporedbi s lopinavir/ritonavirom, bio je povezan s prekomjernim značajnim (stupanj 3 i 4) povišenjem transaminaza, bez ikakvih prednosti u smislu djelotvornosti (tendencija k manjoj djelotvornosti). Ispitivanje je prijevremeno prekinuto nakon 60 tjedana.

Stoga se tipranavir s ritonavirom ne smije primjenjivati u liječenju prethodno neliječenih bolesnika (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje bubrega

S obzirom da je bubrežni klirens tipranavira neznatan, ne očekuju se povišene koncentracije u plazmi u bolesnika s oštećenjem bubrega.

Hemofilija

Prijavljeni su slučajevi pojačanog krvarenja, uključujući spontane hematome i hemartrozu, u bolesnika s hemofilijom tipa A i B liječenih inhibitorima proteaze. U pojedinih bolesnika

primjenjivan je dodatni faktor VIII. U više od polovine prijavljenih slučajeva, liječenje inhibitorima proteaze nastavljeno je ili ponovno uvedeno ukoliko je terapija bila prekinuta. Smatra se da postoji uzročno-posljedični odnos između Aptivusa i krvarenja, iako mehanizam djelovanja nije objašnjen. Stoga oboljele od hemofilije treba obavijestiti o mogućnosti pojačanog krvarenja.

Krvarenje

Ispitanici u RESIST studiji koji su dobivali Aptivus s ritonavirom, imali su povećan rizik krvarenja; nakon 24 tjedna, relativni rizik bio je 1,98 (95% CI=1,03; 3,80). Nakon 48 tjedana relativni rizik se smanjio na 1,27 (95% CI=0,76; 2,12). Nije uočen neki specifičan obrazac krvarenja, niti razlike

koagulacijskih parametara između skupine liječene Aptivusom s ritonavirom i kontrolne skupine. Značenje ovog opažanja dodatno se prati.

Fatalna i nefatalna intrakranijalna krvarenja (intracranial hemorrhage, ICH) prijavljena su u bolesnika koji su dobivali Aptivus, od kojih su mnogi imali druga medicinska stanja ili su istodobno dobivali lijekove koji su mogli izazvati ili doprinijeti ovim događajima. Međutim, u nekim slučajevima uloga Aptivusa se ne može isključiti. U bolesnika liječenih Aptivusom nije uočen poseban obrazac poremećaja hematoloških ili koagulacijskih parametara, niti općenito niti prije pojave ICH. Stoga nije indicirano redovno mjerenje parametara koagulacije u bolesnika koji primaju Aptivus.

Povećani rizik ICH prethodno je primijećen u bolesnika s uznapredovalom HIV bolešću/AIDS-om poput onih koji su dobivali Aptivus u kliničkim ispitivanjima.

U in vitro eksperimentima, primijećeno je da tipranavir inhibira agregaciju ljudskih trombocita pri koncentracijama koje odgovaraju koncentracijama u plazmi koje se postižu prilikom liječenja Aptivusom s ritonavirom.

U štakora je istodobna primjena vitamina E povećala učinke tipranavira na krvarenje (vidjeti dio 5.3).

Aptivus s niskom dozom ritonavira treba se primjenjivati s oprezom u bolesnika u kojih postoji rizik pojačanog krvarenja zbog traume, kirurškog zahvata ili drugih medicinskih stanja, ili koji dobivaju lijekove za koje se zna da povećavaju rizik krvarenja, kao što su antitrombotici i antikoagulansi, ili koji uzimaju dodatak vitamina E. Na temelju podataka iz kliničkih ispitivanja, bolesnicima se ne preporuča istodobno primjenjivati više od 1,200 IU vitamina E dnevno.

Tjelesna težina i metabolički parametri

Povećanje tjelesne težine i razina lipida i glukoze u krvi mogu se pojaviti tijekom antiretrovirusne terapije. Te promjene mogu biti djelomično povezane s kontrolom bolesti i stilom života. U nekim slučajevima postoji dokaz o učinku liječenja na lipide, dok o povezanosti debljanja s bilo kojim posebnim liječenjem nema čvrstog dokaza. U kliničkim ispitivanjima veći porast lipida u krvi je primijećen kod liječenja sa tipranavirom/ritonavirom, nego kod liječenja s komparatorima (drugim inhibitorima proteaze). Za praćenje lipida i glukoze u krvi upućuje se na utvrđene smjernice za liječenje HIV-a. Poremećaje lipida potrebno je odgovarajuće klinički liječiti.

Sindrom imunološke reaktivacije

U bolesnika zaraženih HIV-om s teškom imunodeficijencijom u trenutku uspostave kombinirane antiretrovirusne terapije (CART) može se javiti upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene, te izazvati teška klinička stanja ili pogoršanje simptoma. Tipično su takve reakcije primijećene unutar prvih nekoliko tjedana ili mjeseci nakon početka CART-a. Relevantni primjeri su citomegalovirusni retinitis, generalizirane i/ili fokalne mikobakterijske infekcije, te pneumonija uzrokovana uzročnikom Pneumocystis. Svi upalni simptomi se moraju istražiti, a liječenje započeti prema potrebi. Nadalje, reaktivacija herpes simpleksa i herpes zostera primijećena je u kliničkim ispitivanjima uz Aptivus s niskom dozom ritonavira.

Također su prijavljeni autoimuni poremećaji (kao što je Gravesova bolest) u uvjetima imunološke reaktivacije; međutim, prijavljeno vrijeme do nastupa je varijabilnije te se ovi događaji mogu pojaviti više mjeseci nakon početka liječenja.

Osip

Blagi do umjereni osipi, uključujući urtikarijski osip, makulopapularni osip i foto-senzibilnost, prijavljeni su u bolesnika liječenih Aptivusom s niskom dozom ritonavira. Nakon 48 tjedana, u ispitivanjima faze III, različiti tipovi osipa opaženi su u 15,5% muškaraca i 20,5% žena koji su dobivali Aptivus s niskom dozom ritonavira. Nadalje, u jednom ispitivanju interakcija u zdravih žena koje su dobile jednu dozu etinilestradiola, nakon čega je slijedio Aptivus s niskom dozom ritonavira, 33% ih je razvilo osip. Osip popraćen bolovima ili ukočenošću zglobova, zatezanjem u grlu, ili generaliziranim pruritusom prijavljen je i u muškaraca i u žena koji su dobivali Aptivus s niskom

dozom ritonavira. U pedijatrijskom kliničkom ispitivanju, učestalost osipa (svi stupnjevi, svi uzroci), tijekom 48 tjedana liječenja, bila je veća nego u odraslih bolesnika.

Osteonekroza

Iako se etiologija smatra multifaktorijalnom (uključujući primjenu kortikosteroida, konzumaciju alkohola, tešku imunosupresiju, veći indeks tjelesne mase), prijavljeni su slučajevi osteonekroze, osobito u bolesnika s uznapredovalom HIV-bolešću i/ili pri dugotrajnom izlaganju kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji. Bolesnike je potrebno uputiti da se jave liječniku u slučaju bolova u zglobovima, ukočenosti zglobova, ili problema s kretanjem.

Interakcije

Profil interakcija tipranavira s niskom dozom ritonavira je složen. Mehanizmi i potencijalni mehanizmi interakcija tipranavira opisani su u dijelu 4.5.

Abakavir i zidovudin

Istodobna primjena Aptivusa s niskom dozom ritonavira, sa zidovudinom ili abakavirom, rezultira značajnim smanjenjem koncentracija ovih nukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze (NRTI) u plazmi. Stoga se istodobna primjena zidovudina ili abakavira s Aptivusom uz nisku dozu ritonavira, ne preporučuje, osim ako su oni jedini NRTI prikladni za zbrinjavanje bolesnika (vidjeti dio 4.5).

Inhibitori proteaze

Istodobna primjena Aptivusa s niskom dozom ritonavira, i inhibitora proteaze amprenavira, lopinavira ili sakvinavira (svaki se primjenjuje s niskom dozom ritonavira) u dvostrukom pojačanom režimu, rezultira značajnim smanjenjima koncentracija u plazmi ovih inhibitora proteaze. Značajno smanjenje koncentracija atazanavira u plazmi i izraženo povećanje koncentracija tipranavira i ritonavira primijećeno je kada je Aptivus s niskom dozom ritonavira istodobno primjenjivan s atazanavirom (vidjeti dio 4.5). Trenutno nisu dostupni podaci o interakcijama tipranavira s niskom dozom ritonavira, s drugim inhibitorima proteaze osim gore navedenih. Stoga se ne preporučuje istodobna primjena tipranavira s niskom dozom ritonavira, i inhibitora proteaze.

Oralni kontraceptivi i estrogeni

S obzirom da su vrijednosti etinilestradiola snižene, istodobna primjena Aptivusa s niskom dozom ritonavira, se ne preporuča. Potrebno je primjenjivati alternativne ili dodatne kontraceptivne mjere kad se oralni kontraceptivi na bazi estrogena primjenjuju istodobno s Aptivusom i ritonavirom (vidjeti dio 4.5). Bolesnice koje rabe estrogene kao nadomjesnu hormonsku terapiju moraju se klinički pratiti radi znakova deficijencije estrogena. Žene koje primjenjuju estrogene mogu imati povećan rizik osipa (ne ozbiljnog).

Antiepileptici

Potreban je oprez u propisivanju karbamazepina, fenobarbitala i fenitoina. Aptivus može biti manje učinkovit zbog smanjenih koncentracija tipranavira u plazmi u bolesnika koji istodobno uzimaju ove lijekove.

Halofantrin, lumefantrin

Ne preporučuje se primjena halofantrina i lumefantrina s Aptivusom s niskom dozom ritonavira zbog njihovog metaboličkog profila i inherentnog rizika od induciranja torsades de pointes.

Disulfiram/metronidazol

Aptivus meke kapsule sadrže alkohol (7% etanola, tj. 100 mg po kapsuli ili do 200 mg po dozi), što može dovesti do reakcije slične disulfiramskoj reakciji kad se primjenjuje istodobno s disulfiramom ili drugim lijekovima koji potiču ovakvu reakciju (npr. metronidazol).

Flutikazon

Istodobna primjena tipranavira s niskom dozom ritonavira, i flutikazona ili drugih glukokortikoida koji se metaboliziraju putem CYP3A4 se ne preporučuju, osim ako potencijalni pozitivni učinci liječenja ne nadilaze rizik od sistemskih kortikosteroidnih učinaka, uključujući Cushingov sindrom i adrenalnu supresiju (vidjeti dio 4.5).

Atorvastatin

Tipranavir s niskom dozom ritonavira povećava koncentracije atorvastatina u plazmi (vidjeti dio 4.5). Kombinacija se ne preporučuje. Potrebno je razmotriti primjenu drugih inhibitora HMG-CoA reduktaze, kao što su pravastatin, fluvastatin, ili rosuvastatin (vidjeti dio 4.5). Međutim, ako se za zbrinjavanje bolesnika posebno zahtijeva atorvastatin, potrebno je početi s najnižom dozom te bolesnika pažljivo pratiti.

Omeprazol i drugi inhibitori protonske pumpe

Kombinirana primjena Aptivusa uz ritonavir, s omeprazolom, esomeprazolom ili drugim inhibitorima protonske pumpe se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).

Kolhicin

Kada se primjenjuje istodobno u bolesnika s urednom funkcijom bubrega i jetre, preporučuje se snižavanje doze kolhicina ili prekid liječenja kolhicinom (vidjeti dio 4.5).

Salmeterol

Istodobna primjena salmeterola i Aptivusa s niskom dozom ritonavira se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).

Bosentan

Zbog izražene hepatotoksičnosti bosentana i moguće povećane hepatotoksičnosti Aptivusa s niskom dozom ritonavira, ova kombinacija se ne preporučuje.

Upozorenja u vezi pomoćnih tvari

Aptivus sadrži male količine sorbitola, pa bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja fruktoze ne bi trebali uzimati ovaj lijek.

Aptivus sadrži makrogolglicerol ricinoleat koji može uzrokovati želučane tegobe i proljev.

Ovaj lijek sadrži 7 vol. % etanola (alkohola), tj. do 400 mg po dnevnoj dozi, što odgovara 8 ml piva, ili manje od 4 ml vina.

Štetno za alkoholičare.

Treba uzeti u obzir u trudnica, dojilja, djece te visokorizičnih skupina ljudi poput bolesnika s bolešću jetre ili epileptičara.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Profil interakcija Aptivusa s niskom dozom ritonavira je složen te zahtijeva posebnu pažnju, osobito u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima.

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Metabolički profil tipranavira

Tipranavir je supstrat, induktor i inhibitor citokroma P450 CYP3A. Kada se primjenjuje istodobno s ritonavirom u preporučenim dozama (vidjeti dio 4.2), neto učinak jest inhibicija CYP3A. Istodobna primjena Aptivusa i niske doze ritonavira s lijekovima koji se prvenstveno metaboliziraju putem CYP3A može rezultirati promijenjenim koncentracijama tipranavira ili drugih lijekova u plazmi, što može promijeniti njihove terapijske i neželjene učinke (vidjeti popis relevantnih lijekova u nastavku). Lijekovi koji su kontraindicirani specifično zbog očekivane magnitude interakcija i potencijala za teške nuspojave su detaljno prikazani u ovom dijelu, te su navedeni i u dijelu 4.3.

U ispitivanju na 16 zdravih dobrovoljaca, 500 mg tipranavira s 200 mg ritonavira u obliku kapsula primjenjivano je dvaput dnevno tijekom 10 dana radi ocjene neto-učinka na aktivnost jetrenog CYP 1A2 (kofein), 2C9 (varfarin), 2D6 (dekstrometorfan) i intestinalnog/hepatičkog CYP 3A4 (midazolam) i P-glikoproteina (P-gp) (digoksin). U stanju dinamičke ravnoteže, uočena je značajna indukcija CYP 1A2 i blaga indukcija CYP 2C9. Primijećena je snažna inhibicija CYP 2D6, kao i hepatičke i intestinalne CYP 3A4 aktivnosti. Aktivnost P-gp-a je značajno inhibirana nakon prve doze, ali je u stanju dinamičke ravnoteže uočena blaga indukcija. Praktične preporuke izvedene iz ovog ispitivanja prikazane su u nastavku teksta.

Ispitivanja na mikrosomima ljudske jetre ukazala su da je tipranavir inhibitor CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19 i CYP 2D6. Potencijalni neto učinak tipranavira s ritonavirom na CYP 2D6 je inhibicija, jer je ritonavir također CYP 2D6 inhibitor. Prema preliminarnom ispitivanju, in vivo neto učinak tipranavira s ritonavirom na CYP 1A2, CYP 2C9 i CYP 2C19 ukazuje na inducirajući potencijal tipranavira s ritonavirom na CYP1A2 te, u manjoj mjeri, na CYP2C9 i P-gp nakon nekoliko dana liječenja. Nisu dostupni podaci koji bi ukazali inhibira li ili inducira tipranavir glukuronozil transferaze.

In vitro ispitivanja pokazuju da je tipranavir supstrat te također inhibitor P-gp-a.

Teško je predvidjeti neto učinak Aptivusa s niskom dozom ritonavira na oralnu bioraspoloživost i koncentracije lijekova u plazmi koji su supstrati i CYP3A i P-gp-a. Neto učinak će varirati, ovisno o relativnom afinitetu istodobno primjenjivane tvari za CYP3A i P-gp, te opsegu intestinalnog metabolizma/efluksa.

Istodobna primjena Aptivusa i lijekova koji induciraju CYP3A i/ili P-gp može smanjiti koncentracije tipranavira te smanjiti njegov terapijski učinak (vidjeti popis relevantnih lijekova u nastavku). Istodobna primjena Aptivusa i lijekova koji inhibiraju P-gp može povećati koncentracije tipranavira u plazmi.

Poznate i teoretske interakcije s odabranim antiretrovirusnim lijekovima i neantiretrovirusnim lijekovima navedene su u tablici u nastavku teksta.

Tablica s interakcijama

Interakcije između Aptivusa i istodobno primjenjivanih lijekova navedene su u tablici (povećanje je naznačeno kao “↑”, smanjenje kao “↓”, odsustvo promjene kao “↔”, jedanput dnevno kao “QD”, dvaput dnevno kao “BID”).

Osim ako se drugačije ne navodi, ispitivanja su provedena s preporučenim dozama Aptivusa/r (tj. 500/200 mg BID). Međutim, neka ispitivanja farmakokinetičkih interakcija nisu izvedena uz ovakvo preporučeno doziranje. Ipak, rezultati mnogih od ovih ispitivanja o interakcijama mogu se ekstrapolirati u preporučeno doziranje, s obzirom da su primijenjene doze (npr. TPV/r 500/100 mg, TPV/r 750/200 mg) predstavljale ekstreme indukcije i inhibicije jetrenih enzima, te su obuhvatile preporučene doze Aptivusa/r.

Lijekovi po terapijskim

Interakcija

Preporuke o istodobnoj primjeni

područjima

Geometrijska srednja

 

 

vrijednost promjene (%)

 

 

 

 

Antiinfektivni lijekovi

Antiretrovirusni lijekovi

Nukleozidni i nukleotidni inhibitori reverzne transkriptaze (NRTI)

S obzirom da nukleozidni i nukleotidni analozi nemaju značajan utjecaj na P450 enzimski sustav, nije potrebno podešavanje doza APTIVUSA kad se primjenjuje istodobno s ovim lijekovima.

Abakavir 300 mg BID

Abakavir Cmax ↓ 46%

Istodobna primjena Aptivusa s

(TPV/r 750/100 mg BID)

Abakavir AUC ↓ 36%

niskom dozom ritonavira i

 

 

 

abakavira se ne preporučuje, osim

 

 

Klinički značaj ovog smanjenja

ako on nije jedini NRTI prikladan

 

 

nije utvrđen, ali može smanjiti

za zbrinjavanje bolesnika. U takvom

 

 

djelotvornost abakavira.

slučaju ne treba prilagođavati dozu

 

 

Mehanizam nepoznat.

abakavira (vidjeti dio 4.4).

 

 

 

Didanozin 200 mg BID, ≥ 60

Didanozin Cmax ↓ 43%

Primjena želučanootporne

kg - 125 mg BID, < 60 kg

Didanozin AUC ↓ 33%

formulacije didanozina i Aptivus

(TPV/r 250/200 mg BID)

 

mekih kapsula s niskom dozom

 

 

 

ritonavira mora biti odvojena

(TPV/r 750/100 mg BID)

Didanozin Cmax ↓ 24%

najmanje 2 sata radi izbjegavanja

 

 

Didanozin AUC ↔

inkompatibilnosti formulacija.

 

 

Klinički značaj ovog smanjenja

 

 

 

koncentracija didanozina nije

 

 

 

utvrđen.

 

 

 

Mehanizam nepoznat.

 

Emtricitabin

Ne mogu se u potpunosti isključiti

Nije potrebna prilagodba doze u

Nije provedeno ispitivanje

potencijalne interakcije s

bolesnika s urednom bubrežnom

interakcija

bubrežnim prijenosnicima.

funkcijom. U slučaju istodobne

 

 

 

primjene emtricitabina i

 

 

 

Aptivusa/ritonavira, potrebno je

 

 

 

procijeniti bubrežnu funkciju prije

 

 

 

početka takve primjene.

Lamivudin 150 mg BID

Nije primijećena klinički značajna

Nije potrebna prilagodba doza.

(TPV/r 750/100 mg BID)

interakcija.

 

Stavudin

Nije primijećena klinički značajna

Nije potrebna prilagodba doza.

40 mg BID > 60 kg

interakcija.

 

30 mg BID < 60 kg

 

 

(TPV/r 750/100 mg BID)

 

 

Zidovudin 300 mg BID

Zidovudin Cmax ↓ 49%

Istodobna primjena Aptivusa s

(TPV/r 750/100 mg BID)

Zidovudin AUC ↓ 36%

niskom dozom ritonavira i

 

 

 

zidovudina se ne preporučuje, osim

 

 

Klinički značaj ovog smanjenja

ako on nije jedini NRTI prikladan

 

 

nije utvrđen, ali može smanjiti

za zbrinjavanje bolesnika. U takvom

 

 

učinkovitost zidovudina.

slučaju nije potrebno podešavati

 

 

Mehanizam nepoznat.

dozu zidovudina (vidjeti dio 4.4).

 

 

 

Tenofovir 300 mg QD

Nije primijećena klinički značajna

Nije potrebna prilagodba doza.

(TPV/r 750/200 mg BID)

interakcija.

 

Nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (NNRTI)

 

Efavirenz 600 mg QD

 

Nije primijećena klinički značajna

Nije potrebna prilagodba doza.

 

 

interakcija.

 

Etravirin

Etravirin Cmax ↓ 71%

Istodobna primjena etravirina i

 

Etravirin AUC ↓ 76%

Aptivusa/ritonavira se ne

 

Etravirin Cmin ↓ 82%

preporučuje.

 

Istodobna primjena

 

 

Aptivusa/ritonavira izazvala je

 

 

smanjenu izloženost etravirinu što

 

 

može značajno smanjiti virološki

 

 

odgovor na etravirin.

 

Nevirapin

Ograničeni podaci dostupni iz

Nije potrebna prilagodba doza.

Nije provedeno ispitivanje

ispitivanja faze IIa na bolesnicima

 

interakcija

zaraženim HIV-om ukazuju da se

 

 

ne očekuje značajna interakcija

 

 

između nevirapina i TPV/r.

 

 

Štoviše, ispitivanje s TPV/r i

 

 

drugim NNRTI (efavirenz) nije

 

 

pokazalo nikakvu klinički značajnu

 

 

interakciju (vidjeti prethodni tekst).

 

Rilpivirin

Pokazalo se da istodobna primjena

Preporučuje se pažljivo praćenje

Nije provedeno ispitivanje

rilpivirina s pojedinim ritonavirom

znakova toksičnosti rilpivirina kao i

interakcija

stimuliranim inhibitorima proteaze

mogućnost prilagodbe doze

 

pojačanima ritonavirom uzrokuje

rilpivirina kod istodobne primjene s

 

povišenje koncentracije rilpivirina

Aptivusom/ritonavirom.

 

u plazmi.

 

Inhibitori proteaze (IP)

Prema trenutnim smjernicama za liječenje, općenito se ne preporučuje dvostruka terapija inhibitorima proteaze

Amprenavir/ritonavir

Amprenavir Cmax ↓ 39%

Istodobna primjena Aptivusa s

600/100 mg BID

Amprenavir AUC ↓ 44%

niskom dozom ritonavira i

 

Amprenavir Cmin ↓ 55%

amprenavira/ritonavira se ne

 

 

preporučuje.

 

Klinički značaj ovog smanjenja

Ako se ta kombinacija ipak smatra

 

koncentracija amprenavira nije

potrebnom, valja pratiti vrijednosti

 

utvrđen.

amprenavira u plazmi (vidjeti dio

 

Mehanizam nepoznat.

4.4).

 

 

Atazanavir/ritonavir

Atazanavir Cmax ↓ 57%

Istodobna primjena Aptivusa s

300/100 mg QD

Atazanavir AUC ↓ 68%

niskom dozom ritonavira i

(TPV/r 500/100 mg BID)

Atazanavir Cmin ↓ 81%

atazanavira/ritonavira se ne

 

 

preporučuje.

 

Mehanizam nepoznat.

Ako se istodobna primjena ipak

 

Tipranavir Cmax 8%

smatra potrebnom, valja pomno

 

pratiti sigurnost tipranavira i

 

Tipranavir AUC 20%

koncentracije atazanavira u plazmi

 

Tipranavir Cmin 75%

(vidjeti dio 4.4).

 

Inhibicija CYP 3A4 putem

 

 

atazanavir/ritonavira te indukcija

 

 

putem tipranavira/r.

 

Lopinavir/ritonavir

Lopinavir Cmax ↓ 47%

Istodobna primjena Aptivusa s

400/100 mg BID

Lopinavir AUC ↓ 55%

niskom dozom ritonavira i

 

Lopinavir Cmin ↓ 70%

lopinavira/ritonavira se ne

 

 

preporuča.

 

Klinički značaj ovog smanjenja

Ako se ta kombinacija ipak smatra

 

koncentracija lopinavira nije

potrebnom, valja pratiti vrijednosti

 

utvrđen.

lopinavira u plazmi (vidjeti dio 4.4).

 

 

 

 

Mehanizam nepoznat.

 

Sakvinavir/ritonavir

Sakvinavir Cmax ↓ 70%

Istodobna primjena Aptivusa s

600/100 mg QD

Sakvinavir AUC ↓ 76%

niskom dozom ritonavira i

 

Sakvinavir Cmin ↓ 82%

sakvinavira/ritonavira se ne

 

 

preporučuje.

 

Klinički značaj ovog smanjenja

Ako se ta kombinacija ipak smatra

 

koncentracija sakvinavira nije

potrebnom, valja pratiti vrijednosti

 

utvrđen.

sakvinavira u plazmi (vidjeti dio

 

Mehanizam nepoznat.

4.4).

 

 

Inhibitori proteaze osim

Trenutno nisu dostupni podaci o

Kombinacija s Aptivusom s niskom

prethodno navedenih

interakcijama tipranavira, s niskom

dozom ritonavira se ne preporučuje

 

dozom ritonavira i inhibitora

(vidjeti dio 4.4)

 

proteaze osim prethodno

 

 

navedenih.

 

Inhibitori fuzije

 

 

Enfuvirtid

U ispitivanjima u kojima je

Klinički utjecaj primijećenih

Nije provedeno ispitivanje

tipranavir s niskom dozom

podataka, osobito s obzirom na

interakcija

ritonavira rabljen sa ili bez

profil sigurnosti tipranavira s

 

enfuvirtida, primijećeno je da su

ritonavirovim, ostaje nepoznat.

 

koncentracije tipranavira na kraju

Ipak, klinički podaci iz RESIST

 

dozirnog intervala u stanju

studije nisu ukazali na značajne

 

dinamičke ravnoteže bile 45% više

promjene profila sigurnosti

 

u bolesnika koji su primali

tipranavira s ritonavirovom u

 

enfuvirtid. Nisu dostupni podaci o

kombinaciji s enfuvirtidom, u

 

AUC i Cmax.

usporedbi s bolesnicima liječenima

 

Farmakokinetička interakcija je

tipranavirom s ritonavirom bez

 

mehanistički neočekivana te nije

enfuvirtida.

 

potvrđena u kontroliranom

 

 

ispitivanju interakcija.

 

Inhibitori integraze

 

 

Raltegravir 400 mg BID

Raltegravir Cmax

Nije potrebno podešavanje doza.

 

Raltegravir AUC 0-12↔

 

 

Raltegravir C12: ↓ 45%

 

 

Usprkos gotovo upola nižim

 

 

vrijednostima C12, prethodna

 

 

klinička ispitivanja s ovom

 

 

kombinacijom nisu ukazala na

 

 

promjene djelotvornosti.

 

 

Smatra se da je mehanizam

 

 

interakcije indukcija

 

 

glukuronoziltransferaze

 

 

djelovanjem tipranavira/r.

 

Farmakokinetički pojačivač

 

 

Kobicistat i lijekovi koji

Kada se istodobno primjenjuju,

Aptivus/ritonavir se ne smiju

sadrže kobicistat

izloženosti tipranaviru i kobicistatu

primjenjivati istodobno s

 

su značajno manje u usporedbi s

kobicistatom ili lijekovima koji

 

izloženošću tipranaviru koji je

sadrže kobicistat.

 

pojačan niskom dozom ritonavira.

 

Lijekovi protiv HCV-a

 

 

Boceprevir

U farmakokinetičkom ispitivanju na

Istodobna primjena boceprevira s

Nije provedeno ispitivanje

zdravim dobrovoljcima, boceprevir

Aptivusom/ritonavirom se ne

interakcija

je smanjio izloženost ritonaviru i

preporučuje.

 

nekim ritonavirom pojačanim

 

 

inhibitorima proteaze. Izloženost

 

 

bocepreviru bila je smanjena kod

 

 

istodobne primjene s ritonavirom

 

 

pojačanim lopinavirom ili

 

 

ritonavirom pojačanim

 

 

darunavirom. Ovakve interakcije

 

 

među lijekovima mogu smanjiti

 

 

učinkovitost ihibitora proteaze

 

 

HIV-a i/ili boceprevira kod

 

 

istodobne primjene.

 

Telaprevir

Telaprevir se metabolizira u jetri

Istodobna primjena telaprevira s

Nije provedeno ispitivanje

putem CYP3A te je supstrat P-

Aptivusom/ritonavirom se ne

interakcija

glikoproteina (P-gp), ali i drugi

preporučuje.

 

enzimi mogu biti uključeni u njegov

 

 

metabolizam. Kada se

 

 

Aptivus/ritonavir primjenjuje

 

 

istodobno s telaprevirom, može se

 

 

očekivati smanjena ili povećana

 

 

izloženost telapreviru. Učinak

 

 

telaprevira na koncentracije

 

 

ritonavirom pojačanog inhibitora

 

 

proteaze u plazmi je heterogen,

 

 

ovisno o inhibitorima proteaze.

 

 

Stoga se ne može isključiti

 

 

modifikacija izloženosti Aptivusu.

 

Antifungici

 

 

Flukonazol 200 mg QD

Flukonazol ↔

Nije potrebna prilagodba doza.

(1. dan) zatim 100 mg QD

Tipranavir Cmax ↑ 32%

Doze flukonazola 200 mg/dan se

 

ne preporučuju.

 

Tipranavir AUC ↑ 50%

 

 

Tipranavir Cmin ↑ 69%

 

 

Mehanizam nepoznat

 

Itrakonazol

Temeljem teoretskih razmatranja,

Itrakonazol ili ketokonazol se

Ketokonazol

očekuje se da tipranavir s niskom

primjenjuju s oprezom (doze 200

Nije provedeno ispitivanje

dozom ritonavira povećava

mg/dan se ne preporučuju).

interakcija

koncentracije itrakonazola ili

 

 

ketokonazola.

 

 

Temeljem teoretskih razmatranja,

 

 

koncentracije tipranavira ili

 

 

ritonavira mogu se povećati nakon

 

 

istodobne primjene s itrakonazolom

 

 

ili ketokonazolom.

 

Vorikonazol

Zbog višestrukih CYP izoenzimskih

Temeljem poznatih interakcija

Nije provedeno ispitivanje

sustava uključenih u metabolizam

vorikonazola s niskom dozom

interakcija

vorikonazola, teško je predvidjeti

ritonavira (vidjeti Sažetak opisa

 

interakcije s tipranavirom s niskom

svojstava lijeka za vorikonazol),

 

dozom ritonavira.

potrebno je izbjegavati istodobnu

 

 

primjenu tipranavira/r i

 

 

vorikonazola, osim ako procijenjeni

 

 

odnos koristi i rizika za bolesnika

 

 

ne opravdava primjenu

 

 

vorikonazola.

Lijekovi protiv gihta

 

 

Kolhicin

Temeljem teoretskih razmatranja,

Preporučuje se sniženje doze

Nije provedeno ispitivanje

koncentracije kolhicina mogu se

kolhicina ili prekid liječenja

interakcija

povećati nakon istodobne primjene

kolhicinom za bolesnike s urednom

 

s tipranavirom i niskom dozom

funkcijom bubrega ili jetre u slučaju

 

ritonavira zbog inhibicije CYP3A i

potrebe liječenja

 

P-gp tipranavirom/ritonavirom.

Aptivusom/ritonavirom (vidjeti

 

Međutim, ne može se isključiti

4.4).

 

smanjenje koncentracija kolhicina s

U bolesnika s oštećenjem bubrega

 

obzirom da i tipranavir i ritonavir

ili jetre koji primaju

 

pokazuju potencijal za induciranje

Aptivus/ritonavir, istodobna

 

CYP3A i P-gp.

primjena kolhicina je

 

Kolhicin je supstrat CYP3A4 i P-gp

kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

 

 

 

(crijevni efluksni prijenosnik).

 

Antibiotici

 

 

Klaritromicin 500 mg BID

Klaritromicin Cmax

Dok se promjene u parametrima

 

Klaritromicin AUC ↑ 19%

klaritromicina ne smatraju klinički

 

Klaritromicin Cmin ↑ 68%

relevantnima, smanjenje AUC 14-

 

 

OH metabolita se mora razmotriti u

 

14-OH-klaritromicin Cmax ↓ 97%

liječenju H. influenzae infekcija u

 

14-OH-klaritromicin AUC ↓ 97%

kojima je 14-OH metabolit

 

14-OH-klaritromicin Cmin ↓ 95%

najaktivniji. Povećanje Cmin

 

 

tipranavira može biti klinički

 

Tipranavir Cmax ↑ 40%

relevantno. Bolesnici koji

 

Tipranavir AUC ↑ 66%

primjenjuju klaritromicin u dozama

 

Tipranavir Cmin ↑ 100%

višima od 500 mg dvaput dnevno

 

 

moraju se pažljivo pratiti radi

 

CYP 3A4 inhibicija putem

znakova toksičnosti klaritromicina i

 

tipranavira/r i P-gp (crijevni

tipranavira. Za bolesnike s

 

efluksni prijenosnik) inhibicija

oštećenjem bubrega potrebno je

 

klaritromicinom.

razmotriti sniženje doze

 

 

klaritromicina (vidjeti Sažetak opisa

 

 

svojstva lijeka za ritonavir i

 

 

klaritromicin).

Rifabutin 150 mg QD

Rifabutin Cmax ↑ 70%

Preporučuje se sniženje doze

 

Rifabutin AUC ↑ 190%

rifabutina za najmanje 75% od

 

Rifabutin Cmin ↑ 114%

uobičajenih 300 mg/dan (tj. 150 mg

 

 

svaki drugi dan, ili tri puta tjedno).

 

25-O-dezacetilrifabutin Cmax ↑ 3,2

Bolesnici koji primaju rifabutin s

 

puta

Aptivusom uz nisku dozu

 

25-O-dezacetilrifabutin AUC ↑ 21

ritonavira moraju se pomno pratiti

 

puta

radi nuspojava rifabutina. Dozu

 

25-O-dezacetilrifabutin Cmin ↑ 7,8

rifabutina može biti potrebno

 

puta

dodatno sniziti.

 

Inhibicija CYP 3A4 putem

 

 

tipranavira/r

 

 

Nije primijećena klinički značajna

 

 

promjena farmakokinetike

 

 

tipranavira.

 

Rifampicin

Istodobna primjena inhibitora

Istodobna primjena Aptivusa s

 

proteaze s rifampicinom znatno

niskom dozom ritonavira i

 

smanjuje koncentracije inhibitora

rifampicina je kontraindicirana

 

proteaze. U slučaju primjene

(vidjeti dio 4.3). Potrebno je

 

tipranavira uz nisku dozu ritonavira

razmotriti primjenu alternativnih

 

očekuje se da istodobna primjena

antimikobakterijskih lijekova, kao

 

rifampicina rezultira sniženom

što je rifabutin.

 

ekspozicijom tipranaviru, što može

 

 

dovesti do gubitka virusnog

 

odgovora i moguće otpornosti na tipranavir.

Antimalarici

Halofantrin

Temeljem teoretskih razmatranja,

Zbog njihovog metaboličkog profila

Lumefantrin

očekuje se da tipranavir u primjeni s

i inherentnog rizika od indukcije

Nije provedeno ispitivanje

niskom dozom ritonavira povećava

torsades de pointes, ne preporučuje

interakcija

koncentracije halofantrina i

se primjena halofantrina i

 

lumefantrina.

lumefantrina s Aptivusom, s niskom

 

Inhibicija CYP 3A4 putem

dozom ritonavira (vidjeti dio 4.4).

 

 

 

tipranavira/r

 

Antiepileptici

 

 

Karbamazepin 200 mg BID

Karbamazepin ukupni* Cmax ↑ 13%

Karbamazepin se primjenjuje s

 

Karbamazepin ukupni* AUC ↑ 16%

oprezom u kombinaciji s

 

Karbamazepin ukupni * Cmin ↑ 23%

Aptivusom uz nisku dozu

 

 

ritonavira. Više doze

 

*Karbamazepin ukupni =

karbamazepina (> 200 mg) mogu

 

karbamazepina i epoksi-

rezultirati čak i većim smanjenjima

 

karbamazepina (oba farmakološki

koncentracija u plazmi (vidjeti dio

 

aktivni).

4.4).

 

Ne očekuje se da povećanje

 

 

ekspozicije karbamazepinu ima

 

 

kliničke posljedice.

 

 

Tipranavir Cmin ↓ 61% (u usporedbi

 

 

s podacima u anamnezi)

 

 

Smanjenje koncentracija

 

 

tipranavira može rezultirati

 

 

smanjenom djelotvornošću.

 

 

Karbamazepin inducira CYP3A4.

 

Fenobarbital

Fenobarbital i fenitoin induciraju

Fenobarbital i fenitoin se

Fenitoin

CYP3A4.

primjenjuju s oprezom u

Nije provedeno ispitivanje

 

kombinaciji s Aptivusom uz nisku

interakcija

 

dozu ritonavira (vidjeti dio 4.4).

Spazmolitici

 

 

Tolterodin

Temeljem teoretskih razmatranja,

Istodobna primjena se ne

Nije provedeno ispitivanje

očekuje se da tipranavir u primjeni

preporučuje.

interakcija

s niskom dozom ritonavira

 

 

povećava koncentracije tolterodina.

 

 

Inhibicija CYP 3A4 i CYP 2D6

 

 

putem tipranavira/r

 

Antagonisti endotelinskih receptora

 

Bosentan

Temeljem teoretskih razmatranja,

Istodobna primjena bosentana i

 

koncentracije bosentana se mogu

Aptivusa s niskom dozom

 

povećati nakon istodobne primjene

ritonavira se ne preporučuje.

 

s tipranavirom uz nisku dozu

(vidjeti dio 4.4)

 

ritonavira.

 

 

Inhibicija CYP 3A4 putem

 

 

tipranavira/r

 

Inhibitori HMG CoA reduktaze

 

Atorvastatin 10 mg QD

Atorvastatin Cmax ↑ 8,6 puta

Istodobna primjena atorvastatina i

 

Atorvastatin AUC ↑ 9,4 puta

Aptivusa s niskom dozom ritonavira

 

Atorvastatin Cmin ↑ 5,2 puta

se ne preporučuje. Potrebno je

 

 

razmotriti druge inhibitore HMG-

 

Tipranavir ↔

CoA reduktaze, kao što su

 

 

pravastatin, fluvastatin, ili

 

Inhibicija CYP 3A4 putem

rosuvastatin (također vidjeti dio 4.4

 

tipranavira/r

te preporuke za rosuvastatin i

 

 

pravastatin). U slučajevima kada je

 

 

nužna istodobna primjena, ne smije

 

 

se prekoračiti dnevna doza od 10

 

 

mg atorvastatina. Preporučuje se

 

 

početi s najnižom dozom te je

 

 

potrebno pažljivo kliničko praćenje

 

 

(vidjeti dio 4.4).

Rosuvastatin 10 mg QD

Rosuvastatin Cmax ↑ 123%

Istodobna primjena Aptivusa s

 

Rosuvastatin AUC ↑ 37%

niskom dozom ritonavira i

 

Rosuvastatin Cmin ↑ 6%

rosuvastatina započinje najnižom

 

 

dozom (5 mg/dan) rosuvastatina,

 

Tipranavir ↔

titriranom do terapijskog odgovora,

 

 

uz pažljivo kliničko praćenje radi

 

Mehanizam nepoznat.

nuspojava rosuvastatina.

 

 

 

Pravastatin

Temeljem sličnosti eliminacije

Istodobna primjena Aptivusa s

Nije provedeno ispitivanje

pravastatina i rosuvastatina, TPV/r

niskom dozom ritonavira i

interakcija

može povisiti vrijednosti

pravastatina počinje najnižom

 

pravastatina u plazmi.

dozom (10 mg/dan) pravastatina,

 

 

titriranom do terapijskog odgovora,

 

Mehanizam nepoznat.

uz pažljivo kliničko praćenje radi

 

 

nuspojava pravastatina.

 

 

 

Simvastatin

Metabolizam simvastatina i

Istodobna primjena Aptivusa s

Lovastatin

lovastatina uvelike ovisi o CYP3A.

niskom dozom ritonavira i

Nije provedeno ispitivanje

 

simvastatina ili lovastatina je

interakcija

 

kontraindicirana zbog povećanog

 

 

rizika od miopatije, uključujući

 

 

rabdomiolizu (vidjeti dio 4.3).

BILJNI PRIPRAVCI

 

 

Gospina trava (Hypericum

Koncentracije tipranavira u plazmi

Biljni pripravci koji sadrže gospinu

perforatum)

mogu se smanjiti uz istodobnu

travu ne smiju se kombinirati s

Nije provedeno ispitivanje

primjenu pripravka gospine trave

Aptivusom uz nisku dozu

interakcija

(Hypericum perforatum) zbog

ritonavira. Očekuje se da istodobna

 

indukcije metabolizirajućih enzima.

primjena gospine trave znatno

 

 

smanjuje koncentracije tipranavira i

 

 

ritonavira te može rezultirati

 

 

nedostatnim koncentracijama

 

 

tipranavira i dovesti do gubitka

 

 

virusnog odgovora i moguće

 

 

otpornosti na tipranavir.

Inhalacijski beta-agonisti

 

 

Salmeterol

Istodobna primjena s tipranavirom

Istodobna primjena se ne preporuča.

 

uz nisku dozu ritonavira može

 

 

rezultirati povećanim rizikom od

 

 

kardiovaskularnih nuspojava

 

 

salmeterola, uključujući QT

 

 

produljenje, palpitacije i sinusnu

 

 

tahikardiju.

 

 

Inhibicija CYP 3A4 putem

 

 

tipranavira/r.

 

Oralni kontraceptivi / estrogeni

Etinilestradiol 0,035 mg /

Etinilestradiol Cmax ↓ 52%

Istodobna se primjena ne

Noretindron 1,0 mg QD

Etinilestradiol AUC ↓ 43%

preporučuje. Potrebno je primijeniti

(TPV/r 750/200 mg BID)

 

alternativne ili dodatne

 

Mehanizam nepoznat

kontracepcijske mjere kada se

 

 

oralni kontraceptivi na bazi

 

Noretindron Cmax

estrogena primjenjuju istodobno s

 

Noretindron AUC ↑ 27%

Aptivusom i niskom dozom

 

 

ritonavira. Bolesnice koje

 

Tipranavir ↔

primjenjuju estrogene kao

 

 

nadomjesnu hormonsku terapiju

 

 

moraju se klinički pratiti radi

 

 

znakova deficijencije estrogena

 

 

(vidjeti dijelove 4.4 i 4.6).

Inhibitori fosfodiesteraze 5 (PDE5)

 

Sildenafil

Očekuje se da istodobna primjena

Potreban je osobit oprez u

Vardenafil

tipranavira i niske doze ritonavira s

propisivanju inhibitora

Nije provedeno ispitivanje

PDE5 inhibitorima znatno povećava

fosfodiesteraze (PDE5), sildenafila,

interakcija

PDE5 koncentracije te može

ili vardenafila za bolesnike koji

 

rezultirati povećanjem nuspojava

primaju Aptivus niskom dozom

 

povezanih s PDE5 inhibitorima,

ritonavira.

 

uključujući hipotenziju, promjenu

Sigurna i učinkovita doza tih

 

vida i prijapizam.

lijekova u istodobnoj primjeni s

 

 

Aptivusom uz nisku dozu

 

CYP 3A4 inhibicija putem

ritonavira, nije utvrđena. Postoji

 

tipranavira/ r

povećani potencijal za nuspojave

 

 

povezane s PDE5 inhibitorima (što

 

 

uključuje poremećaje vida,

 

 

hipotenziju, produljenu erekciju i

 

 

sinkopu).

 

 

Istodobna primjena

 

 

Aptivusa/ritonavira sa sildenafilom

 

 

kada se koristi u liječenju plućne

 

 

arterijske hipertenzije je

 

 

kontraindicirana.

Tadalafil 10 mg QD

Tadalafil, prva doza Cmax ↓ 22%

Preporučuje se da primjena

 

Tadalafil, prva doza AUC ↑ 133%

tadalafila započne nakon najmanje

 

 

7 dana liječenja Aptivusom uz

 

CYP 3A4 inhibicija i indukcija

nisku dozu ritonavira.

 

putem tipranavira/r

Sigurna i učinkovita doza tadalafila

 

 

kada se primjenjuje s Aptivusom uz

 

Tadalafil u stanju ravnoteže Cmax

nisku dozu ritonavira nije utvrđena.

 

30%

Postoji povećani potencijal za

 

Tadalafil u stanju ravnoteže AUC

nuspojave povezane s PDE5

 

inhibitorima (što uključuje

 

 

poremećaje vida, hipotenziju,

 

Nije primijećena klinički značajna

produljenu erekciju i sinkopu).

 

promjena farmakokinetike

 

 

tipranavira.

 

Opioidni analgetici

 

 

Metadon 5 mg QD

Metadon Cmax ↓ 55%

Potrebno je pratiti bolesnike radi

 

Metadon AUC ↓ 53%

sindroma opijatne apstinencije.

 

Metadon Cmin ↓ 50%

Doze metadona će se možda morati

 

R-metadon Cmax ↓ 46%

povisiti.

 

 

 

R-metadon AUC ↓ 48%

 

 

S-metadon Cmax ↓ 62%

 

 

S-metadon AUC ↓ 63%

 

 

Mehanizam nepoznat

 

 

Meperidin

Očekuje se da tipranavir s niskom

U bolesnika liječenih Aptivusom,

Nije provedeno ispitivanje

dozom ritonavira smanjuje

uz nisku dozu ritonavira ne

interakcija

koncentracije meperidina i

preporučuje se istodobna dugotrajna

 

povećava koncentracije metabolita

primjena meperidina ili povišenje

 

normeperidina.

 

doza meperidina zbog povećanih

 

 

 

koncentracija metabolita

 

 

 

normeperidina koji ima analgetski

 

 

 

učinak i stimulira središnji živčani

 

 

 

sustav (npr. epileptični napadaji).

Buprenorfin/nalokson

Buprenorfin ↔

 

Zbog smanjenja razina aktivnog

 

Norbuprenorfin AUC 79%

metabolita norbuprenorfina,

 

istodobna primjena Aptivusa s

 

Norbuprenorfin Cmax

80%

niskom dozom ritonavira i

 

Norbuprenorfin Cmin

80%

buprenorfin/naloksona može

 

 

 

rezultirati smanjenom kliničkom

 

 

 

učinkovitošću buprenorfina. Stoga

 

 

 

je potrebno pratiti bolesnike radi

 

 

 

sindroma opijatne apstinencije.

Imunosupresivi

 

 

 

Ciklosporin

Koncentracije ciklosporina,

Preporučuje se češće praćenje

Takrolimus

takrolimusa ili sirolimusa ne mogu

koncentracija ovih lijekova dok se

Sirolimus

se predvidjeti kad se istodobno

ne stabiliziraju vrijednosti u krvi.

Nije provedeno ispitivanje

primjenjuju s tipranavirom uz nisku

 

interakcija

dozu ritonavira, zbog suprotnog

 

 

učinka tipranavira s niskom dozom

 

 

ritonavira na CYP 3A i Pgp.

 

Antitrombotici

 

 

 

Varfarin 10 mg QD

Prva doza tipranavira/r:

Kad se Aptivus s niskom dozom

 

S-varfarin Cmax

 

ritonavira kombinira s varfarinom,

 

S-varfarin AUC ↑ 18%

može biti povezan s promjenama

 

 

 

vrijednosti INR (international

 

Tipranavir/r pri stanju ravnoteže:

normalized ratio) te može smanjiti

 

S-varfarin Cmax ↓ 17%

antikoagulantni učinak ili povećati

 

S-varfarin AUC ↓ 12%

rizik krvarenja. Preporučuje se

 

 

 

pomno kliničko i biološko (INR

 

Inhibicija CYP 2C9 prvom dozom

mjerenje) praćenje kada se

 

tipranavira/r, zatim indukcija CYP

kombiniraju varfarin i tipranavir.

 

2C9 tipranavirom/r u stanju

 

 

ravnoteže

 

 

Antacidi

 

 

 

Aluminijev i magnezijev

Tipranavir Cmax ↓ 25%

Doziranje Aptivusa s niskom

antacid QD

Tipranavir AUC ↓ 27%

dozom ritonavira i antacida

 

 

 

potrebno je odvojiti u minimalnom

 

Mehanizam nepoznat

 

intervalu od dva sata.

Inhibitori protonske pumpe (IPP)

 

 

Omeprazol 40 mg QD

Omeprazol Cmax ↓ 73%

Kombinirana primjena Aptivusa s

 

Omeprazol AUC ↓ 70%

niskom dozom ritonavira i

 

 

 

omeprazola ili esomeprazola se ne

 

Slični učinci primijećeni su za S-

preporučuje (vidjeti dio 4.4). Ako je

 

enantiomer, esomeprazol.

nužno, može se razmotriti povišenje

 

 

 

doze omeprazola ili esomeprazola,

 

Indukcija CYP 2C19 putem

temeljem kliničkog odgovora na

 

tipranavira/r

 

terapiju. Ne postoje dostupni podaci

 

 

 

koji ukazuju da će podešavanja

 

Tipranavir ↔

doze omeprazola ili esomeprazola

 

 

nadići primijećene

 

 

farmakokinetičke interakcije.

 

 

Preporuke za maksimalne doze

 

 

omeprazola ili esomeprazola se

 

 

nalaze u odgovarajućim

 

 

informacijama o tim proizvodima.

 

 

Nije potrebno podešavanje doze

 

 

kombinacije tipranavira s

 

 

ritonavirom.

Lanzoprazol

Temeljem metaboličkih profila

Kombinirana primjena Aptivusa s

Pantoprazol

tipranavira/r i inhibitora protonske

niskom dozom ritonavira i

Rabeprazol

pumpe mogu se očekivati

inhibitora protonske pumpe se ne

Nije provedeno ispitivanje

interakcije. Kao rezultat inhibicije

preporučuje (vidjeti dio 4.4). Ako

interakcija

CYP3A4 i indukcije CYP2C19

se istodobna primjena ocijeni

 

putem tipranavira/r, teško je

nužnom, potrebno je pažljivo

 

predvidjeti koncentracije

kliničko praćenje.

 

lanzoprazola i pantoprazola u

 

 

plazmi. Koncentracije rabeprazola u

 

 

plazmi se mogu smanjiti kao

 

 

rezultat indukcije CYP2C19 putem

 

 

tipranavira/r.

 

Antagonisti H2-receptora

 

 

Nije provedeno ispitivanje

Nema dostupnih podataka o

Ne očekuje se da povećanje

interakcija

anatgonistima H2-receptora u

želučanog pH, koje može biti

 

kombinaciji s tipranavirom i niskom

rezultat terapije antagonistom H2-

 

dozom ritonavira.

receptora, utječe na koncentracije

 

 

tipranavira u plazmi.

 

 

 

Antiaritmici

 

 

Amiodaron

Temeljem teoretskih razmatranja,

Istodobna primjena Aptivusa s

Bepridil

očekuje se da tipranavir s niskom

niskom dozom ritonavira i

Kinidin

dozom ritonavira povećava

amiodarona, bepridila ili kinidina je

Nije provedeno ispitivanje

koncentracije amiodarona, bepridila

kontraindicirana zbog potencijalnih

interakcija

i kinidina.

teških i/ili fatalnih događaja (vidjeti

 

Inhibicija CYP 3A4 putem

dio 4.3)

 

tipranavira/r

 

Flekainid

Temeljem teoretskih razmatranja,

Istodobna primjena Aptivusa s

Propafenon

očekuje se da tipranavir u primjeni s

niskom dozom ritonavira i

Metoprolol

niskom dozom ritonavira povećava

flekainida, propafenona, ili

Nije provedeno ispitivanje

koncentracije flekainida,

metoprolola je kontraindicirana

interakcija

propafenona i metoprolola.

(vidjeti dio 4.3)

 

Inhibicija CYP 2D6 putem

 

 

tipranavira/r

 

Antihistaminici

 

 

Astemizol

Temeljem teoretskih razmatranja,

Istodobna primjena Aptivusa s

Terfenadin

očekuje se da tipranavir s niskom

niskom dozom ritonavira i

Nije provedeno ispitivanje

dozom ritonavira povećava

astemizola ili terfenadina je

interakcija

koncentracije astemizola i

kontraindicirana zbog potencijalnih

 

terfenadina.

teških i/ili fatalnih događaja (vidjeti

 

Inhibicija CYP 3A4 putem

dio 4.3)

 

 

 

tipranavira/r

 

Derivati ergota

Dihidroergotamin

Temeljem teoretskih razmatranja,

Istodobna primjena Aptivusa s

Ergonovin

očekuje se da tipranavir s niskom

niskom dozom ritonavira i

Ergotamin

dozom ritonavira povećava

dihidroergotamina,

Metilergonovin

koncentracije dihidroergotamina,

ergonovina, ergotamina, ili

Nije provedeno ispitivanje

ergonovina, ergotamina i

metilergonovina je kontraindicirana

interakcija

metilergonovina.

zbog potencijalnih teških i/ili

 

Inhibicija CYP 3A4 putem

fatalnih događaja (vidjeti dio 4.3)

 

 

 

tipranavira/r

 

Prokinetici

 

 

Cisaprid

Temeljem teoretskih razmatranja

Istodobna primjena Aptivusa s

Nije provedeno ispitivanje

očekuje se da tipranavir s niskom

niskom dozom ritonavira i cisaprida

interakcija

dozom ritonavira povećava

je kontraindicirana zbog

 

koncentracije cisaprida.

potencijalnih teških i/ili fatalnih

 

Inhibicija CYP 3A4 putem

događaja (vidjeti dio 4.3)

 

 

 

tipranavira/r

 

Antipsihotici

 

 

Pimozid

Temeljem teoretskih razmatranja,

Istodobna primjena Aptivusa s

Sertindol

očekuje se da tipranavir u primjeni s

niskom dozom ritonavira i

Kvetiapin

niskom dozom ritonavira, povećava

pimozida, sertindola, ili kvetiapina

Nije provedeno ispitivanje

koncentracije pimozida, sertindola i

je kontraindicirana zbog

interakcija

kvetiapina.

potencijalnih teških i/ili fatalnih

 

 

događaja, uključujući komu (vidjeti

 

Inhibicija CYP 3A4 putem

dio 4.3)

 

tipranavira/r

 

Sedativi/hipnotici

 

 

Midazolam 2 mg QD (i.v.)

Prva doza tipranavira/r:

Istodobna primjena Aptivusa s

 

Midazolam Cmax

niskom dozom ritonavira i oralnog

 

Midazolam AUC ↑ 5,1 puta

midazolama je kontraindicirana

 

 

(vidjeti dio 4.3). Ako se Aptivus s

 

Tipranavir/r u stanju ravnoteže:

ritonavirom primjenjuje uz

 

Midazolam Cmax ↓ 13%

parenteralni midazolam, potrebno je

 

Midazolam AUC ↑ 181%

pomno kliničko praćenje radi

Midazolam 5 mg QD (po)

 

respiratorne depresije i/ili

Prva doza tipranavira/r

produljene sedacije te je potrebno

 

Midazolam Cmax ↑ 5,0 puta

razmotriti prilagodbu doza.

 

Midazolam AUC ↑ 27 puta

 

 

Tipranavir/r u stanju ravnoteže

 

 

Midazolam Cmax ↑ 3,7 puta

 

 

Midazolam AUC ↑ 9,8 puta

 

 

Ritonavir je snažan inhibitor

 

 

CYP3A4 te stoga utječe na lijekove

 

 

koji se metaboliziraju putem ovog

 

 

enzima.

 

Triazolam

Temeljem teoretskih razmatranja

Istodobna primjena Aptivusa s

Nije provedeno ispitivanje

očekuje se da tipranavir s niskom

niskom dozom ritonavira i

interakcija

dozom ritonavira povećava

triazolama je kontraindicirana zbog

 

koncentracije triazolama.

potencijalno teških i/ili fatalnih

 

Inhibicija CYP 3A4 putem

događaja (vidjeti dio 4.3)

 

tipranavira/r

 

Nukleozidni inhibitori DNA polimeraze

Valaciklovir 500 mg

Istodobna primjena valaciklovira, i

Valaciklovir i Aptivus s niskom

jednokratna doza

tipranavira s niskom dozom

dozom ritonavira se mogu

 

ritonavira nije bila povezana s

istodobno primjenjivati bez

 

klinički značajnim

podešavanja doze.

 

farmakokinetičkim učincima.

 

 

Tipranavir: ↔

 

 

Valaciklovir: ↔

 

Antagonisti alfa 1-adrenoreceptora

 

Alfuzosin

Temeljem teoretskih razmatranja,

Istodobna primjena Aptivusa s

 

istodobna primjena tipranavira s

niskom dozom ritonavira i

 

niskom dozom ritonavira i

alfuzosina je kontraindicirana.

 

alfuzosina rezultira povećanim

 

 

koncentracijama alfuzosina te može

 

 

rezultirati hipotenzijom.

 

 

CYP 3A4 inhibicija putem

 

 

tipranavira/r

 

Ostali

 

 

Teofilin

Temeljem podataka iz ispitivanja u

Koncentracije teofilina u plazmi

Nije provedeno ispitivanje

kojem je AUC kofeina (CYP1A2

moraju se pratiti tijekom prva dva

interakcija

supstrat) bio smanjen za 43%,

tjedna istodobne primjene s

 

očekuje se da tipranavir s

Aptivusom s niskom dozom

 

ritonavirom smanjuje koncentracije

ritonavira, a doza teofilina se mora

 

teofilina.

povisiti, prema potrebi.

 

Indukcija CYP 1A2 tipranavirom/r

 

Dezipramin

Očekuje se da tipranavir u primjeni

Preporučuje se sniženje doza i

Nije provedeno ispitivanje

s niskom dozom ritonavira

praćenje koncentracije dezipramina.

interakcija

povećava koncentracije

 

 

dezipramina.

 

 

Inhibicija CYP 2D6 tipranavirom/r

 

Digoksin 0,25 mg QD i.v.

Prva doza tipranavira/r

Preporučuje se praćenje

 

Digoksin Cmax

koncentracija digoksina u serumu

 

Digoksin AUC ↔

do postizanja stanja ravnoteže.

 

Tipranavir/r u stanju ravnoteže

 

 

Digoksin Cmax ↓ 20%

 

 

Digoksin AUC ↔

 

Digoksin 0,25 mg QD p.o.

Prva doza tipranavira/r

 

 

Digoksin Cmax ↑ 93%

 

 

Digoksin AUC ↑ 91%

 

 

Prolazna inhibicija P-gp putem

 

 

tipranavira/r, iza čega slijedi

 

 

indukcija P-gp putem tipranavira/r u

 

 

stanju ravnoteže

 

 

Tipranavir/r u stanju ravnoteže

 

 

Digoksin Cmax ↓ 38%

 

 

Digoksin AUC ↔

 

Trazodon

U farmakokinetičkom ispitivanju na

Kombinacija se primjenjuje s

Ispitivanje interakcija

zdravim dobrovoljcima, istodobna

oprezom te je potrebno razmotriti

provedeno samo s

primjena niske doze ritonavira (200

nižu dozu trazodona.

ritonavirom

mg dvaput dnevno) s jednokratnom

 

 

dozom trazodona dovela je do

 

 

povećanih koncentracija trazodona

 

 

u plazmi (AUC povećan za 2,4

 

 

puta). Nuspojave u smislu mučnine,

 

 

omaglice, hipotenzije i sinkope

 

 

primijećene su nakon istodobne

 

 

primjene trazodona i ritonavira u

 

 

ovom ispitivanju. Međutim, nije

 

 

poznato može li kombinacija

 

 

tipranavira s ritonavirom izazvati

 

 

veće povećanje izlaganja trazodonu.

 

Bupropion 150 mg BID

Bupropion Cmax ↓ 51%

Ako se istodobna primjena s

 

Bupropion AUC ↓ 56%

bupropionom ocijeni nužnom,

 

 

provodi se uz pomno kliničko

 

Tipranavir ↔

praćenje radi učinkovitosti

 

 

bupropiona, bez prekoračivanja

 

Sniženje vrijednosti bupropiona u

preporučenog doziranja, usprkos

 

plazmi javlja se vjerojatno zbog

primijećenoj indukciji.

 

indukcije aktivnosti CYP2B6 i

 

 

UGT ritonavirom

 

Loperamid 16 mg QD

Loperamid Cmax ↓ 61%

Ispitivanje farmakodinamičkih

 

Loperamid AUC ↓ 51%

interakcija na zdravim

 

 

dobrovoljcima pokazalo je da

 

Mehanizam nepoznat

primjena loperamida i Aptivusa s

 

 

niskom dozom ritonavira ne izaziva

 

Tipranavir Cmax

klinički značajne promjene u

 

Tipranavir AUC ↔

respiratornoj reakciji na CO2.

 

Tipranavir Cmin ↓ 26%

Klinički značaj smanjenih

 

 

koncentracija loperamida u plazmi

 

 

nije poznat.

Flutikazonpropionat

U kliničkom ispitivanju na zdravim

Istodobna primjena Aptivusa s

Ispitivanje interakcija

dobrovoljcima u kojem su ritonavir

niskom dozom ritonavira i ovih

provedeno samo s

100 mg kapsule bile primjenjivane s

glukokortikoida se ne preporučuju,

ritonavirom

50 µg intranazalnog

osim ako potencijalni pozitivni

 

flutikazonpropionata (4 puta

učinci liječenja ne nadilaze rizik od

 

dnevno) u trajanju 7 dana,

sistemskih kortikosteroidnih

 

vrijednosti flutikazonpropionata u

učinaka (vidjeti dio 4.4). Potrebno

 

plazmi su se značajno povisile, dok

je razmotriti ili sniženje doze

 

su se vrijednosti endogenog

glukokortikoida uz pomno praćenje

 

kortizola smanjile za oko 86%

lokalnih i sistemskih učinaka ili

 

(90% interval pouzdanosti 82-89%).

prijelaz na glukokortikoid koji nije

 

Veći učinak se može očekivati kad

supstrat CYP3A4 (npr.

 

se flutikazonpropionat inhalira.

beklometazon). Štoviše, u slučaju

 

Sistemski učinci kortikosteroida,

prekida primjene glukokortikoida

 

uključujući Cushingov sindrom i

možda će biti potrebno progresivno

 

adrenalnu supresiju prijavljeni su u

snižavanje doze tijekom duljeg

 

bolesnika na ritonaviru i na

razdoblja. Učinci sistemskog

 

inhalacijskom ili intranazalnom

izlaganja flutikazonu na

 

flutikazonpropionatu, što se također

koncentracije ritonavira u plazmi

 

može pojaviti uz druge

još uvijek nisu poznati.

 

kortikosteroide koji se

 

 

metaboliziraju putem P450 3A, npr.

 

 

budezonid.

 

 

Nije poznato može li kombinacija

 

 

tipranavira s ritonavirom izazvati

 

 

veći porast izlaganja flutikazonu.

 

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Kontracepcija u muškaraca i žena

Tipranavir ulazi u različite interakcije s oralnim kontraceptivima. Stoga je potrebno primjenjivati alternativnu djelotvornu i sigurnu metodu kontracepcije tijekom liječenja (vidjeti dio 4.5).

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni tipranavira u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat. Tipranavir se primjenjuje tijekom trudnoće samo ako potencijalna korist opravdava potencijalni rizik za fetus.

Dojenje

U skladu s preporukama da majke zaražene HIV-om ne smiju dojiti svoju dojenčad niti pod jednim uvjetom radi izbjegavanja rizika postnatalnog prijenosa HIV-a, majke moraju prekinuti s dojenjem ako primaju Aptivus.

Plodnost

Nisu dostupni klinički podaci o tipranaviru s obzirom na plodnost. Pretklinička ispitivanja tipranavira nisu pokazala štetne učinke na plodnost (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

U nekih bolesnika primijećeni su omaglica, somnolencija i umor te se stoga treba preporučiti oprez pri upravljanju vozilima ili rukovanju sa strojevima. U slučaju da bolesnik osjeti umor, omaglicu ili somnolenciju treba izbjegavati potencijalno opasne radnje kao što su upravljanje vozilom ili rukovanje sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Među najčešćim nuspojavama prijavljenima uz Aptivus su gastrointestinalne tegobe kao što su proljev i mučnina, te hiperlipidemija. Najteže nuspojave uključuju oštećenje jetre i toksičnost za jetru. Intrakranijalno krvarenje je primijećeno jedino u postmarketinškom praćenju (vidjeti dio 4.4).

Primjena Aptivusa s niskom dozom ritonavira povezuje se s prijavama značajne toksičnosti za jetru. U kliničkim ispitivanjima faze III, RESIST, učestalost povišenja transaminaza bila je značajno veća u skupini na tipranaviru s ritonavirom u usporedbi s kontrolnom skupinom u studiji. Stoga je potrebno pažljivo praćenje bolesnika liječenih Aptivusom s niskom dozom ritonavira (vidjeti dio 4.4).

Trenutno su podaci o primjeni Aptivusa uz nisku dozu ritonavira u bolesnika s hepatitisom B ili C ograničeni. Stoga je u tih bolesnika potreban poseban oprez. U ovoj skupini bolesnika Aptivus se primjenjuje samo ako potencijalni pozitivni učinci nadilaze potencijalni rizik, te uz pojačano kliničko i laboratorijsko praćenje.

Tablični prikaz nuspojava

Podaci o nuspojavama uočenim u kliničkim ispitivanjima odnose se na sva ispitivanja faze II i faze III u odraslih bolesnika s HIV-1 infekcijom koji su dobivali 500 mg tipranavira uz 200 mg ritonavira dvaput dnevno (n=1397) i navedene su prema organskim sustavima i učestalosti, prema ovim kategorijama:

Vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i 1/10), manje često (≥1/1 000 i 1/100), rijetko (≥1/10 000 i 1/1 000)

Tablični pregled nuspojava povezanih s Aptivusom na temelju kliničkih ispitivanja i postmarketinškog iskustva:

Poremećaji krvi i limfnog sustava

manje često

neutropenija, anemija, trombocitopenija

Poremećaji imunološkog sustava

 

manje često

preosjetljivost

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

često

hipertrigliceridemija, hiperlipidemija

manje često

anoreksija, smanjeni apetit, smanjena tjelesna

 

težina, hiperamilazemija, hiperkolesterolemija,

 

dijabetes melitus, hiperglikemija

rijetko

dehidracija

 

 

Pshijatrijski poremećaji

 

 

 

manje često

nesanica, poremećaji spavanja

 

 

Poremećaji živčanog sustava

 

 

 

često

glavobolja

 

 

manje često

omaglica, periferna neuropatija, somnolencija

 

 

rijetko

intrakranijalno krvarenje*

 

 

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

 

 

 

manje često

dispneja

 

 

Poremećaji probavnog sustava

 

 

 

vrlo često

proljev, mučnina

 

 

često

povraćanje, nadutost, bol u abdomenu, distenzija

 

abdomena, dispepsija

manje često

gastroezofagealna refluksna bolest, pankreatitis

 

 

rijetko

povišena lipaza

 

 

Poremećaji jetre i žuči

 

 

 

manje često

povišeni jetreni enzimi (ALT, AST), citolitički

 

hepatitis, abnormalni nalaz testa jetrene funkcije

 

(ALT, AST), toksični hepatitis

 

 

rijetko

zatajenje jetre (uključujući fatalni ishod),

 

hepatitis, hepatička steatoza, hiperbilirubinemija

 

 

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

 

 

često

osip

 

 

manje često

pruritus, egzantem

 

 

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

 

 

manje često

mialgija, mišićni spazmi

 

 

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

 

 

 

manje često

bubrežno zatajenje

 

 

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

 

 

 

često

umor

 

 

manje često

pireksija, bolest slična gripi, malaksalost

 

 

* kao izvor informacija vidjeti dio: Opis odabranih nuspojava „Krvarenje“

Opis odabranih nuspojava

Sljedeća obilježja kliničke sigurnosti (hepatotoksičnost, hiperlipidemija, epizode krvarenja, osip) primijećena su s većom učestalošću među bolesnicima liječenim tipranavirom s ritonavirom u usporedbi s bolesnicima u kontrolnoj skupini u ispitivanju RESIST, ili su primijećena u primjeni tipranavira s ritonavirom. Klinički značaj ovih opservacija nije u potpunosti istražen.

Hepatotoksičnost

Nakon 48 tjedana praćenja, učestalost povišenja ALT i/ili AST 3. ili 4. stupnja bila je viša u bolesnika koji su dobivali kombinaciju tipranavira s ritonavirom u usporedbi s bolesnicima u kontrolnoj skupini (10% naspram 3,4%). Multivarijanta analiza pokazala je da početna vrijednost ALT ili AST iznad DAIDS stupnja 1 i koinfekcija hepatitisom B ili C povećavaju rizik AST/ALT povišenja. Većina bolesnika mogla je nastaviti liječenje tipranavirom uz ritonavir.

Metabolički parametri

Tijekom antiretrovirusne terapije mogu se povećati tjelesna težina i povisiti razine lipida i glukoze u krvi (vidjeti dio 4.4).

Hiperlipidemija

Povišenje triglicerida 3. ili 4. stupnja bilo je češće u skupini na tipranaviru s ritonavirom u usporedbi s kontrolnom skupinom. Nakon 48 tjedana ove stope su bile 25,2% bolesnika na režimu tipranavir s ritonavirom te 15,6% u komparatorskom režimu.

Krvarenje

Ova nuspojava je bila prepoznata putem postmarketinškog nadzora, ali nije bila primijećena u randomiziranim kontroliranim kliničkim ispitivanjima (n=6300).

Bolesnici u RESIST kliničkom ispitivanju koji su dobivali tipranavir s ritonavirom imali su povećan rizik krvarenja; nakon 24 tjedna relativni rizik iznosio je 1,98 (95% CI=1,03; 3,80). Nakon 48 tjedana, relativni rizik smanjio se na 1,27 (95% CI=0,76; 2,12). Nije uočen neki poseban obrazac krvarenja i nije bilo razlika u rezultatima testova koagulacije između skupina. Značaj ovog opažanja se i dalje prati.

Fatalno i nefatalno intrakranijalno krvarenje (ICH) prijavljeno je u bolesnika na tipranaviru, od kojih su mnogi imali druga medicinska stanja ili su istodobno dobivali lijekove koji su možda izazvali ili doprinijeli ovim događajima. Međutim, u nekim slučajevima uloga tipranavira se ne može isključiti. Nije primijećen obrazac abnormalnih hematoloških ili koagulacijskih parametara u bolesnika liječenih tipranavirom općenito, ili prije razvoja ICH. Stoga trenutno nije indicirano rutinsko mjerenje koagulacijskih parametara u zbrinjavanju bolesnika na Aptivusu.

Povećani rizik od ICH prethodno je primijećen u bolesnika s uznapredovalom HIV bolešću/AIDS-om, poput onih koji su bili uključeni u klinička ispitivanja s Aptivusom.

Osip

U ispitivanju interakcija s etinilestradiolom/noretindronom u žena, uz istodobnu primjenu tipranavira s niskom dozom ritonovira, povećala se učestalost blagog do umjereno teškog osipa. U RESIST ispitivanju rizik od osipa bio je sličan između skupine koja je dobivala tipranavir s ritonavirom i kontrolne skupine (16,3% naspram 12,5%, vidjeti dio 4.4). Nisu prijavljeni slučajevi Stevens- Johnsonovog sindroma ili toksične epidermalne nekrolize u premarketinškim kliničkim ispitivanjima s tipranavirom.

Laboratorijske abnormalnosti

Izražene kliničke laboratorijske abnormalnosti (stupanj 3 ili 4), prijavljene u najmanje 2% bolesnika liječenih tipranavirom s ritonavirom u kliničkim ispitivanjima faze III (RESIST-1 i RESIST-2) nakon 48 tjedana bile su: povišenje AST (6,1%), povišenje ALT (9,7%), povišenje amilaza (6,0%), povišeni kolesterol (4,2%), povišeni trigliceridi (24,9%) i smanjeni broj leukocita (5,7%).

Povišena kreatin fosfokinaza (CPK), mialgija, miozitis i rijetko, rabdomioliza prijavljeni su uz inhibitore proteaze, osobito u kombinaciji s nukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze.

U HIV-om zaraženih bolesnika s teškom imunodeficijencijom, u trenutku početka kombinirane antiretrovirusne terapije, može doći do upalne reakcije na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Također su prijavljeni autoimuni poremećaji (kao što je Gravesova bolest); međutim, prijavljeno vrijeme do nastupa je varijabilnije te se ovi događaji mogu pojaviti više mjeseci nakon početka liječenja (vidjeti dio 4.4). U ispitivanjima RESIST primijećena je reaktivacija infekcija virusom herpes simpleks i herpes zoster.

Prijavljeni su slučajevi osteonekroze, osobito u bolesnika s općenito poznatim rizičnim faktorima, uznapredovalom HIV bolešću ili dugotrajnim izlaganjem kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji. Učestalost nije poznata (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

U otvorenom ispitivanju određivanja doze tipranavira s ritonavirom (ispitivanje 1182.14), 28 djece u dobi od 12-18 godina dobivalo je Aptivus kapsule. Općenito, nuspojave su bile slične onima u odraslih bolesnika, s iznimkom povraćanja, osipa i pireksije, koji su bili češći u djece nego u odraslih. Najčešće umjerene do teške nuspojave zabilježene tijekom 48 tjedana navedene su u tablici.

Najčešće prijavljene umjerene ili teške nuspojave u pedijatrijskoj populaciji starosti 12-18 godina liječene Aptivus kapsulama (prijavljeno za 2 ili više djece, ispitivanje 1182.14, analiza 48 tjedna, svi ispitanici).

Ukupni broj liječenih

bolesnika (N)

 

Događaji [N(%)]

 

Povraćanje/podizanje želuca

3 (10,7)

Mučnina

2 (7,1)

Bol u abdomenu1

2 (7,1)

Osip2

3 (10,7)

Nesanica

2 (7,1)

Povišeni ALT

4 (14,3)

1.Uključuje abdominalnu bol (n=1) i dispepsiju (n=1).

2.Jedan ili više preferiranih termina: osip, medikamentozna erupcija, makularni osip, papularni osip, eritem, makulopapularni osip, pruritički osip ili urtikarija

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Iskustvo s predoziranjem tipranavirom u ljudi je vrlo ograničeno. Nisu poznati specifični znakovi i simptomi predoziranja. Općenito, povećana učestalost i veća težina nuspojava može biti rezultat predoziranja.

Ne postoji poznati antidot za predoziranje tipranavirom. Liječenje predoziranja sastoji se od općih suportivnih mjera, uključujući praćenje vitalnih znakova i promatranje kliničkog statusa. Ako je indicirano, potrebno je eliminirati neapsorbirani tipranavir indukcijom povraćanja ili ispiranjem želuca. Primjena aktivnog ugljena je također moguća kao pomoć u uklanjanju neapsorbirane tvari. S obzirom da se tipranavir uvelike veže na proteine plazme, dijaliza vjerojatno neće pospješiti uklanjanje tipranavira.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antivirusni lijekovi za sistemsku primjenu, inhibitori proteaze, ATK oznaka: J05AE09

Mehanizam djelovanja

Humani virus imunodeficijencije (HIV-1) kodira aspartil proteazu koja je nužna za segmentaciju i sazrijevanje prekursora virusnih proteina. Tipranavir je nepeptidni inhibitor HIV-1 proteaze, koji inhibira replikaciju virusa tako što sprječava sazrijevanje virusnih čestica.

Antivirusna aktivnost in vitro

Tipranavir inhibira replikaciju laboratorijskih sojeva HIV-1 i kliničkih izolata u akutnim modelima T- stanične infekcije, s djelotvornim koncentracijama 50% (EC50) i 90% (EC90) u rasponu od 0,03 do 0,07 µM (18-42 ng/ml), odnosno od 0,07 do 0,18 µM (42-108 ng/ml). Tipranavir pokazuje antivirusnu aktivnost in vitro protiv niza izolata HIV-1 skupine M, koji ne pripadaju podskupini B (A, C, D, F, G, H, CRF01 AE, CRF02 AG, CRF12 BF). Izolati HIV-1 skupine O i HIV-2 izolati manje su osjetljivi na tipranavir in vitro, s rasponom EC50 od 0,164-1 µM i 0,233-0,522 µM. Ispitivanja vezanja na proteine pokazala su da se antivirusna aktivnost tipranavira smanjuje u prosjeku 3,75 puta u prisustvu ljudskog seruma.

Rezistencija

Razvoj rezistencije na tipranavir in vitro je spor i složen. U jednom in vitro ispitivanju, HIV-1 izolat koji je bio 87 puta otporniji na tipranavir (od uobičajeno osjetljivih sojeva) odabran je nakon 9 mjeseci te je sadržavao 10 mutacija u proteazi: L10F, I13V, V32I, L33F, M36I, K45I, I54V/T, A71V, V82L, I84V kao i mutaciju na gag poliproteinskom CA/P2 mjestu na kojem tipranavir cijepa proteazu. Reverzni genetski eksperimenti pokazuju da je potrebno prisustvo 6 mutacija u proteazi (I13V, V32I, L33F, K45I, V82L, I84V) za postizanje > 10-struke rezistencije na tipranavir, dok je potpuni 10- mutacijski genotip imao 69-struku rezistenciju na tipranavir. In vitro postoji inverzna korelacija između stupnja rezistencije na tipranavir i kapaciteta replikacije virusa. Rekombinantni virusi koji pokazuju ≥ 3-struku rezistenciju na tipranavir rastu stopom koja iznosi manje od 1% stope rasta divljeg tipa HIV-1 u istim uvjetima. Virusi rezistentni na tipranavir, koji nastaju in vitro iz divljeg tipa HIV-1, pokazuju smanjenu osjetljivost na inhibitore proteaze, amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir i ritonavir, ali ostaju osjetljivi na sakvinavir.

Stupnjevita multivarijatna regresijska analiza združenosti genotipova (određenih na početku liječenja ili tijekom liječenja) i terapijskog odgovora ukazala je da je 16 aminokiselina združeno sa smanjenom osjetljivošću na tipranavir i/ili sa manjem odgovorom u smislu broja virusnih replika nakon 48 tjedana liječenja: 10V, 13V, 20M/R/V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/M/V, 58E, 69K, 74P, 82L/T, 83D i 84V. Klinički izolati koji su pokazali 10-struko smanjenje osjetljivosti na tipranavir imali su 8 ili više mutacija povezanih s tipranavirom. Analiza 276 bolesnika iz ispitivanja faze II i faze III s genotipovima određenim tijekom liječenja pokazala je da su dominantne mutacije koje nastaju tijekom liječenja tipranavirom L33F/I/V, V82T/L i I84V. Obično je potrebna kombinacija svih triju za smanjenu osjetljivost. Mutacije na poziciji 82 se javljaju na dva načina: jedna od prethodno postojeće mutacije 82A na 82T, druga od divljeg tipa 82V na 82L.

Križna rezistencija

Tipranavir održava značajnu antivirusnu aktivnost (< 4-struka otpornost) protiv većine HIV-1 kliničkih izolata koji pokazuju smanjenu osjetljivost na trenutno odobrene inhibitore proteaze: amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir i sakvinavir. Desetorostruka ili veća otpornost na tipranavir je manje česta (< 2,5% testiranih izolata) u izolatima bolesnika s opsežnim prethodnim liječenjem koji su primali višestruke peptidne inhibitore proteaze.

EKG evaluacija

Učinak tipranavira s niskom dozom ritonavira na QTcF interval bio je ispitivan u 81 zdravog dobrovoljca koji su terapiju primali dvaput dnevno u trajanju 2,5 dana: tipranavir/ritonavir (500/200

mg), tipranavir/ritonavir u supraterapijskim dozama (750/200 mg) i placebo/ritonavir (-/200 mg). Uz korekciju za bazalne vrijednosti i vrijednosti nakon izlaganja placebu, maksimalna prosječna QTcF promjena iznosila je 3,2 ms (gornja granica 95% CI:5,6 ms) za dozu od 500/200 mg, te 8,3 ms (gornja granica 95% CI: 10,8 ms) za supraterapijsku dozu od 750/200 mg. Stoga, tipranavir u terapijskoj dozi, s niskom dozom ritonavira, nije produljio QTc interval, već to može učiniti u supraterapijskoj dozi.

Klinički farmakodinamički podaci

Ova indikacija se zasniva na rezultatima dvaju ispitivanja faze III provodenima na odraslim bolesnicima koji su prethodno bili u značajnoj mjeri liječeni (medijan od 12 prethodnih antiretrovirusnih lijekova) s virusom rezistentnim na inhibitore proteaze, kao i na rezultatima jednog ispitivanja faze II koje je ispitivalo farmakokinetiku, sigurnost i djelotvornost Aptivusa na adolescentima u dobi 12 do 18 godina starosti koji su većinom već imali iskustvo liječenja.

Klinički podaci izvedeni su iz analiza 48-tjednih podataka iz tekućih kliničkih ispitivanja (RESIST-1 i RESIST-2) koji mjere učinke na vrijednosti HIV RNA u plazmi i broj CD4 stanica. RESIST-1 i RESIST-2 su randomizirana, otvorena, multicentrična ispitivanja na HIV-pozitivnim bolesnicima s iskustvom liječenja antiretrovirusnim lijekovima iz tri skupine. Ocjenjivani su učinci 500 mg tipranavira s niskom dozom ritonavira (200 mg; dvaput dnevno) dodanih na osnovni optimizirani režim (optimized background regimen, OBR) koji je individualno određen za svakog bolesnika temeljem genotipskog testiranja rezistencije virusa i anamneze bolesnika. Kontrolni tretman se sastojao od individualno odabranog inhibitora proteaze (IP) s ritonavirom dodanih uz OBR. IP s dodatnim ritonavirom odabran je među sakvinavirom, amprenavirom, indinavirom, ili lopinavir/ritonavirom.

Svi su bolesnici prethodno dobivali najmanje dva antiretrovirusna režima na bazi IP-a, a u fazi uključenja u studiju pokazivali su izostanak terapijskog odgovora. Morala je biti prisutna najmanje jedna od primarnih mutacija gena za proteazu: 30N, 46I, 46L, 48V, 50V, 82A, 82F, 82L, 82T, 84V ili 90M, s ne više od dvije mutacije u kodonima 33, 82, 84, ili 90.

Nakon 8. tjedna, bolesnici u kontrolnoj skupini, koji su udovoljili kriterijima za početni izostanak virusne reakcije, imali su mogućnost prekida liječenja te prijelaza na tipranavir s ritonavirom u posebnoj studiji.

U 1483 bolesnika uključenih u primarnu analizu, medijan dobi je bio 43 godine (raspon 17-80), od toga je bilo 86% muškaraca, 75% bijelaca, 13% crnaca i 1% Azijata. Medijan početnog broja CD4 stanica u ispitivanoj skupini iznosio je 158 stanica/mm3 (raspon 1-1893), a u kontrolnoj 166 stanica/mm3 (raspon 1-1184); medijan početnog broja virusnih kopija HIV-1 RNA u plazmi u ispitivanoj skupini iznosio je 4,79 log10/ml a u kontrolnoj 4,80 log10/ml (raspon 2,34-6,52 i 2,0-6,76 log10 kopija/ml).

Medijan prethodno rabljenih NRTI-a iznosio je 6, NNRTI-a 1 i IP-a 4. U oba ispitivanja, ukupno 67% bolesnika imalo je rezistentne viruse, a 22% moguće rezistentne na prethodno odabrane kontrolne IP. Ukupno 10% bolesnika je prethodno rabilo enfuvirtid. Na početku studija, medijan broja mutacija u genu za proteazu iznosio je 16, a medijan broja primarnih mutacija gena za proteazu - D30N, L33F/I, V46I/L, G48V, I50V, V82A/F/T/L, I84V, i L90M - iznosio je 3. S obzirom na mutacije na kodonima 33, 82, 84 i 90, oko 4% bolesnika imalo je viruse bez mutacija, 24% je imalo mutacije na kodonima 82 (manje od 1% bolesnika je imalo mutaciju V82L) i 90, 18% je imalo mutacije na kodonima 84 i 90, a 53% imalo je najmanje jednu ključnu mutaciju na kodonu 90. Jedan bolesnik na tipranaviru je imao četiri mutacije. Nadalje, većina bolesnika imala je viruse s mutacijama povezanim s otpornošću i na NRTI i NNRTI. Početna fenotipska osjetljivost ocijenjena je na 454 bolesnička uzorka. Tijekom studija osjetljivost na tipranavir smanjila se prosječno dvostruko (u odnosu na osjetljivost divljeg tipa virusa), na amprenavir 12 puta, na atazanavir 55 puta, na indinavir 41 put, na lopinavir 87 puta, na nelfinavir 41 puta, na ritonavir 195 puta i na sakvinavir 20 puta.

Kombinirani 48-tjedni rezultati za dvije studije (kompozitni ishod: bolesnici s potvrđenim 1 log RNA padom u odnosu na početne vrijednosti i bez dokaza o neuspjehu liječenja) pokazali su da je kompozitni ishod postignut u 34% bolesnika na tipranaviru s ritonavirom te u 15% bolesnika u

kontrolnoj skupini. Terapijski odgovar prikazan je za ukupnu populaciju (prema (ne)primjeni enfuvirtida), te detaljno po stratumima prema IP za bolesnike s genotipski rezistentnim sojevima (vidjeti tablicu).

Terapijski odgovor* u 48 tjednu (združeni rezultati RESIST-1 i RESIST-2 u prethodno liječenih bolesnika)

Ispitivanje RESIST

Tipranavir/RTV

 

CPI/RTV**

p-vrijednost

 

n (%)

N

n (%)

N

 

Ukupna populacija

 

 

 

 

 

0,0001

Svi ispitanici

255 (34,2)

114 (15,5)

PP

171 (37,7)

(17,1)

0,0001

- s ENF (svi ispitanici)

85 (50,0)

(20,7)

0,0001

- bez ENF (svi ispitanici)

170 (29,5)

(14,3)

0,0001

Genotipski rezistentni

 

 

 

 

 

 

LPV/rtv

 

 

 

 

 

0,0001

Svi ispitanici

66 (28,9)

23 (9,5)

PP

47 (32,2)

13 (9,1)

0,0001

APV/rtv

 

 

 

 

 

0,0001

Svi ispitanici

50 (33,3)

(14,9)

PP

38 (39,2)

(18,3)

0,0010

SQV/rtv

 

 

 

 

 

0,0001

Svi ispitanici

22 (30,6)

(7,0)

PP

11 (28,2)

(5,7)

0,0650

IDV/rtv

 

 

 

 

 

 

Svi ispitanici

6 (46,2)

(5,3)

0,0026

PP

3 (50,0)

(7,1)

0,0650

*Kompozitni ishod: bolesnici s potvrđenim 1log RNA padom u odnosu na početnu vrijednost bez dokaza o neuspjehu liječenja

**Kontrolni PI/RTV: LPV/r 400 mg/100 mg dvaput dnevno (n=358), IDV/r 800 mg/100 mg dvaput dnevno (n=23), SQV/r 1000 mg/100 mg dvaput dnevno ili 800 mg/200 mg dvaput dnevno (n=162), APV/r 600 mg/100 mg dvaput dnevno (n=194)

ENF enfuvirtid; PP prema protokolu; APV/rtv amprenavir/ritonavir; IDV/rtv indinavir/ritonavir; LPV/rtv lopinavir/ritonavir; SQV/rtv sakvinavir/ritonavir

Na temelju 48-tjednih podataka iz obje studije, medijan vremena do pojave neuspjeha liječenja iznosio je 115 dana za ispitivanu skupinu, te 0 dana za kontrolnu skupinu (nisu imputirani podaci za terapijski odgovor 0. dana).

Tijekom 48 tjedana liječenja udio bolesnika s HIV-1 RNA <400 kopija/ml u skupini koja je dobivala tipranavir s ritonavirom iznosio je 30%, a za kontrolnu IP/ritonavir skupinu 14% dok je udio bolesnika s HIV-1 RNA <50 kopija/ml iznosio 23% za ispitivanu i 10% za kontrolnu skupinu. Uzimajući u obzir sve randomizirane i liječene bolesnike, medijan razlike HIV-1 RNA između zadnjeg mjerenja (najdulje nakon 48 tjedana) i vrijednosti prije početka liječenja, iznosio je -0,64 log10 kopija/ml za ispitivanu i -0,22 log10 kopija/ml za kontrolnu skupinu.

Uzimajući u obzir sve randomizirane i liječene bolesnike medijan razlike broja CD4+ stanica između zadnjeg mjerenja (najdulje nakon 48 tjedana) i vrijednosti prije početka liječenja, iznosio je +23 stanice/mm3 za ispitivanu skupinu (N=740) i +4 stanice/mm3za kontrolnu skupinu (N=727).

Superiornost tipranavira s niskom dozom ritonavira, u odnosu na kontrolnu skupinu, inhibitor proteaze/ritonavir, uočena je za sve pokazatelje djelotvornosti nakon 48. tjedana. Nije pokazana superiornost tipranavira spram kontrolnog tretmana u bolesnika koji su imali virusne sojeve osjetljive na kontrolne inhibitore proteaze. Podaci iz RESIST-a također pokazuju da tipranavir s niskom dozom ritonavira pokazuje bolji učinak nakon 48 tjedana kada OBR sadrži antiretrovirusne lijekove sukladne genotipu virusa (npr. enfuvirtid).

Trenutno ne postoje rezultati iz kontroliranih ispitivanja o učinku tipranavira na kliničku progresiju HIV infekcije.

Pedijatrijska populacija

HIV-pozitivni pedijatrijski bolesnici, u dobi 2 do 18 godina, bili su uključeni u randomizirano, otvoreno, multicentrično kliničko ispitivanje (ispitivanje 1182.14). Morali su imati početnu vrijednost HIV-1 RNA najmanje 1 500 kopija/ml, stratificirani su po dobi (od 2 do < 6 godina, od 6 do < 12 godina, te od 12 do 18 godina) i randomizirani na jedan od dvaju režima tipranavira s ritonavirom: doza od 375 mg/m2/150 mg/m2 ili 290 mg/m2/115 mg/m2, plus osnovna terapija s najmanje dva neproteazna antiretrovirusna lijeka, koji su bili optimizirani pomoću početnog testiranja genotipske rezistencije. Svi bolesnici su prvotno dobivali Aptivus oralnu otopinu. Pedijatrijski bolesnici u dobi 12 ili više godina koji su primali maksimalnu dozu od 500 mg/200 mg dvaput dnevno mogli su prijeći na Aptivus kapsule od 28. dana ispitivanja. Ispitivanje je ocjenjivalo farmakokinetiku, sigurnost i podnošljivost, kao i virusne i imunološke odgovore tijekom 48 tjedana.

Nema dostupnih podataka o djelotvornosti i sigurnosti Aptivus kapsula za djecu ispod 12 godina starosti. S obzirom da Aptivus kapsule i oralna otopina nisu bioekvivalentni, rezultati dobiveni za oralnu otopinu se ne mogu ekstrapolirati na kapsule (vidjeti dio 5.2). Za bolesnike s tjelesnom površinom manjom od 1,33 m2 kapsulama se ne može postići odgovarajuće prilagođavanje doza.

Početna svojstva i ključni rezultati djelotvornosti tijekom 48 tjedana za djecu liječenu Aptivus kapsulama prikazani su tablično u nastavku teksta. Prikazani su podaci za 29 bolesnika koji su se prebacili na kapsule tijekom prvih 48 tjedana. Zbog ograničenja u dizajnu ispitivanja (npr. nerandomizirani prijelaz dozvoljen prema odluci bolesnika/liječnika), usporedbe između kapsula i oralne otopine nisu valjane.

Početna svojstva za bolesnike 12 – 18 godina starosti koji su uzimali kapsule

Varijabla

 

Vrijednost

Broj bolesnika

 

Dob-medijan (godine)

 

15,1

Spol

% muški

48,3%

Rasa

% bijela

69,0%

 

% crna

31,0%

 

% azijska

0,0%

Početni HIV-1 RNA

medijan

4,6 (3,0 – 6,8)

(log10 kopije/ml)

(min.-maks.)

 

 

% s > 100 000

27,6%

 

kopija/ml

 

Početni CD4+

medijan

330 (12 – 593)

(stanice/mm3)

(min.-maks.)

 

 

% s ≤ 200

27,6%

 

 

 

Početni % CD4+

medijan

18,5% (3,1% –

stanica

(min.-maks.)

37,4%)

 

 

 

Prethodni ADI*

% sa skupinom C

29,2%

Anamneza liječenja

% s bilo kojim

96,6%

 

ARV

 

 

medijan broja

 

prethodnih NRTI

 

 

medijan broja

 

prethodnih NNRTI

 

 

medijan broja

 

prethodnih IP

 

* ADI – AIDS defining illness: stanje koje definira AIDS

Ključni rezultati djelotvornosti na kraju 48 tjedana liječenja za bolesnike 12 – 18 godina starosti koji su uzimali kapsule

Ishod

Rezultat

Broj bolesnika

Primarna mjera ishoda djelotvornosti:

31,0%

% s brojem kopija < 400

 

Medijan promjene od početnog log10 HIV-1

-0,79

RNA (kopije/ml)

 

Medijan promjene od početnog broja CD4+

stanica (stanice/mm3)

 

Medijan promjene % CD4+ stanica od

3%

početnog stanja

 

Analiza otpornosti tipranavira u bolesnika s iskustvom u liječenju

Stopa terapijskog odgovora na tipranavir s ritonavirom u RESIST kliničkim ispitivanjima analizirana je u odnosu na početni virusni genotip i fenotip. Ocijenjen je odnos rezultata liječenja tipranavirom s ritonavirom i početne fenotipske osjetljivosti na tipranavir, primarne IP mutacije, mutacije proteaze u kodonima 33, 82, 84 i 90 i mutacije povezane s rezistencijom na tipranavir.

Valja napomenuti da su ispitanici u RESIST ispitivanjima imali specifičan mutacijski obrazac na početku od najmanje jedne primarne mutacije proteaze u kodonima 30N, 46I, 46L, 48V, 50V, 82A, 82F, 82L, 82T, 84V ili 90M te ne više od dvije mutacije u kodonima 33, 82, 84 ili 90.

Opaženo je sljedeće:

Primarne mutacije IP

Analiza virološkog odgovora u odnosu na broj primarnih mutacija IP (bilo koja promjena u proteaznim kodonima 30, 32, 36, 46, 47, 48, 50, 53, 54, 82, 84, 88 i 90) prisutnih na početku pokazala je da je stopa odgovora na tipranavir s ritonavirom bila veća nego na kontrolni tretman i u bolesnika s novouvedenim enfuvirtidom i u onih bez njega. Međutim, neki bolesnici koji nisu dobivali enfuvirtid počeli su gubiti virološki odgovor između 4. i 8. tjedna liječenja.

Mutacije u proteaznim kodonima 33, 82, 84 i 90

Smanjena virološka reakcija primijećena je u bolesnika s virusnim sojevima s dvije ili više mutacija u proteaznim kodonima 33, 82, 84 ili 90, koji ne primaju novi enfuvirtid.

Mutacije povezane s otpornošću na tipranavir

Virološka reakcija na tipranavir s ritonavirom ocijenjena je i u odnosu na „mutacijski skor“ temeljen na početnoj genotipizaciji bolesnika uključenih u RESIST-1 i RESIST-2. Ovaj skor (koji broji 16 aminokiselina koje su povezane sa smanjenom osjetljivošću na tipranavir i/ili smanjenim učinkom na virusno opterećenje: 10V, 13V, 20M/R/V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/M/V, 58E, 69K, 74P, 82L/T, 83D i 84V) je primijenjen na početne virusne proteazne sekvence. Utvrđena je povezanost između “mutacijskog skora“ tipranavira i reakcije na terapiju tipranavira s ritonavirom nakon 48. tjedna.

Skor je izveden na temelju podataka o bolesnicima iz RESIST ispitivanja koji su imali specifične kriterije uključivanja s obzirom na mutacije, te stoga ekstrapolacija na širu populaciju zahtijeva oprez.

U 48 tjedana, veći je broj bolesnika na tipranaviru s ritonavirom postigao reakciju na liječenje u usporedbi s kontrolnom skupinom liječenom inhibitorom proteaze s ritonavirom za gotovo sve moguće kombinacije genotipskih mutacija povezanih s rezistencijom (vidjeti tablicu u nastavku).

Udio bolesnika s terapijskim odgovorom nakon 48. tjedna (potvrđeno smanjenje virusnog opterećenja ≥1 log10 kopija/ml u usporedbi s početkom), u odnosu na početni „mutacijski skor“ i primjenu enfuvirtida u bolesnika u RESIST

 

Novi ENF

Bez novog

 

 

ENF*

Broj TPV

TPV/r

TPV/r

mutacija**

 

 

0,1

73%

53%

61%

33%

75%

27%

59%

23%

≥ 5

47%

13%

Svi bolesnici

61%

29%

* Uključuje bolesnike koji nisu primali ENF i one koji su prethodno primali ENF i to su liječenje nastavili i u ispitivanju

**Mutacije HIV proteaze na pozicijama L10V, I13V, K20M/R/V, L33F, E35G, M36I, K43T, M46L, I47V, I54A/M/V, 58E, H69K, T74P, V82L/T, N83D ili I84V

ENF enfuvirtid; TPV/r tipranavir s ritonavirom

Kontinuirano smanjenje HIV-1 RNA do 48. tjedna uglavnom je ostvareno u bolesnika koji su dobivali tipranavir s ritonavirom i novi enfuvirtid. Ako „novi“ enfuvirtid nije uveden, terapijski odgovor u 48. tjednu bio je slabiji nego uz primjenu „novog“ enfuvirtida (vidjeti tablicu u nastavku).

Prosječno smanjenje virusnog opterećenja od početka do 48. tjedna, u odnosu na „mutacijski skor“ i primjenu enfuvirtida u bolesnika u RESIST

 

Novi ENF

Bez novog

 

 

ENF*

Broj TPV

TPV/r

TPV/r

mutacija**

 

 

0,1

-2,3

-1,6

-2,1

-1,1

-2,4

-0,9

-1,7

-0,8

≥ 5

-1,9

-0,6

Svi bolesnici

-2,0

-1,0

*Uključuje bolesnike koji nisu primali ENF i one koji su prethodno primali ENF i to su liječenje nastavili i u pokusu

**Mutacije HIV proteaze na pozicijama L10V, I13V, K20M/R/V, L33F, E35G, M36I, K43T, M46L, I47V, I54A/M/V, 58E, H69K, T74P, V82L/T, N83D, ili I84V

ENF enfuvirtid; TPV/r tipranavir s ritonavirom

Fenotipska otpornost na tipranavir

Viša razina fenotipske otpornosti na tipranavir ustanovljena prije početka liječenja združena je s nižom stopom virološkog odgovora. Izolati koji rastu jednako brzo ili do 3 puta brže u prisustvu tipranavira od divljeg soja virusa smatraju se osjetljivima na tipranavir; izolati s >3 do 10 puta bržim rastom smanjeno su osjetljivi, a izolati koji rastu >10 puta brže su rezistentni.

Praktično značenje određenih mutacija ili mutacijskih obrazaca podložno je promjenjivim interpretacijama sukladno novim podacima. Stoga se preporuča uvijek konzultirati aktualne sustave intepretacije testova rezistencije.

5.2Farmakokinetička svojstva

Tipranavir se mora primijeniti s niskom dozom ritonavira kako bi se osigurale djelotvorne koncentracije u plazmi i mogućnost doziranja dva puta dnevno (vidjeti dio 4.2). Ritonavir inhibira P450 CYP3A u jetri, crijevni P-glikoprotein (efluksna pumpa), te možda također crijevni P450 CYP3A. Kako je pokazano u ispitivanju određivanja doze u 113 HIV-negativnih zdravih muških i ženskih dobrovoljaca, ritonavir povećava AUC0-12h, Cmax i Cmin te smanjuje klirens tipranavira. 500 mg tipranavira s niskom dozom ritonavira (200 mg; dvaput dnevno) daje 29 puta višu geometrijsku

srednju vrijednost jutarnje najniže koncentracije tipranavira na kraju doznog intervala u stanju dinamičke ravnoteže nego 500 mg tipranavira dva puta dnevno bez ritonavira.

Apsorpcija

Apsorpcija tipranavira u ljudi je ograničena, iako proces nije apsolutno kvantificiran. Tipranavir je P- gp-supstrat, slab P-gp-inhibitor, te se također smatra snažnim P-gp-induktorom. Dostupni podaci sugeriraju da je, iako je ritonavir P-gp-inhibitor, učinak Aptivusa s niskom dozom ritonavira na aktivnost P-gp u stanju dinamičke ravnoteže indukcija. Maksimalne koncentracije u plazmi postižu se u roku 1 do 5 sati nakon primjene, ovisno o dozi. Uz ponavljano doziranje, koncentracije tipranavira u plazmi su niže od predviđenih iz podataka za jednokratnu dozu, pretpostavlja se zbog indukcije jetrenih enzima. U većine, stanje ravnoteže postiže se nakon 7 dana ponovljenog doziranja. Tipranavir s niskom dozom ritonavira u stanju dinamičke ravnoteže pokazuje linearnu farmakokinetiku.

Doziranje Aptivus kapsula 500 mg dvaput dnevno istodobno s 200 mg ritonavira, u trajanju 2 do 4 tjedana i bez ograničenja u obrocima hrane, rezultiralo je prosječnom vršnom koncetracijom tipranavira u plazmi (Cmax) od 94,8 ± 22,8 µM za ženske bolesnike (n=14) i 77,6 ± 16,6 µM za muške bolesnike (n=106), s Tmax oko 3 sata. Prosječne najniže koncentracije u stanju ravnoteže (na kraju doznog intervala) prije jutarnje doze bile su 41,6 ± 24,3 µM u žena i 35,6 ± 16,7 µM u muškaraca. Tijekom 12-satnog intervala, AUC tipranavira iznosio je 851 ± 309 µM•h (CL=1,15 l/h) u žena i 710 ± 207 µM•h (CL=1,27 l/h) u muškaraca. Prosječni poluvijek eliminacije iznosio je 5,5 sati u žena i 6 sati u muškaraca.

Učinci hrane na oralnu apsorpciju

Hrana poboljšava podnošljivost tipranavira s ritonavirom. Stoga se Aptivus s niskom dozom ritonavira uzima zajedno s hranom.

Apsorpcija tipranavira s niskom dozom ritonavira smanjena je u prisustvu antacida (vidjeti dio 4.5).

Distribucija

Tipranavir se ekstenzivno veže na proteine plazme (>99,9%). Iz kliničkih uzoraka zdravih dobrovoljaca i HIV-1 pozitivnih osoba, koji su dobivali tipranavir bez ritonavira, prosječna frakcija nevezanog tipranavira u plazmi bila je slična u obje skupine (zdravi dobrovoljci 0,015% 0,006%; HIV-pozitivni bolesnici 0,019% 0,076%). Ukupne koncentracije tipranavira u plazmi za ove uzorke varirale su od 9 do 82 M. U tom rasponu koncentracija, nevezana frakcija neovisna je o ukupnoj koncentraciji.

Nije ispitana distribucija tipranavira u humani cerebrospinalni likvor ili sjemenu tekućinu.

Biotransformacija

In vitro ispitivanja metabolizma s humanim jetrenim mikrosomima ukazala su da je CYP3A4 dominantna CYP-izoforma uključena u metabolizam tipranavira.

Klirens tipranavira nakon peroralne primjene smanjio se nakon dodavanja ritonavira, što može biti posljedica smanjenog klirensa „prvog prolaza“ u probavnom sustavu i/ili jetri.

Metabolizam tipranavira u prisustvu niske doze ritonavira je minimalan. U ispitivanju s 14C- tipranavirom u ljudi (500 mg 14C-tipranavira s 200 mg ritonavira, dvaput dnevno), nepromijenjeni tipranavir bio je dominantan i na njega je otpadalo 98,4% ili više ukupne radioaktivnosti u plazmi 3, 8 ili 12 sati nakon doziranja. Samo je nekoliko metabolita otkriveno u plazmi, te su sve vrijednosti bile u tragovima (0,2 % ili manje od radioaktivnosti u plazmi). U stolici, nepromijenjeni tipranavir je predstavljao većinu radioaktivnosti (79,9% radioaktivnosti). Najobilniji metabolit u stolici (4,9% radioaktivnosti, 3,2% doze), bio je hidroksilni metabolit tipranavira. U urinu, nepromijenjeni tipranavir otkriven je u tragovima (0,5% radioaktivnosti urina). Najobilniji urinarni metabolit (11,0% radioaktivnosti urina, 0,5% doze), bio je glukuronidni konjugat tipranavira.

Eliminacija

Primjena 14C-tipranavira ispitanicima (n = 8) koji su primali 500 mg tipranavira s 200 mg ritonavira dvaput dnevno, dozirano do stanja ravnoteže, pokazala je da se većina radioaktivnosti (prosjek 82,3%) izlučuje stolicom, dok je prosječno samo 4,4% primijenjene radioaktivne doze nađeno u urinu. Nadalje, većina radioaktivnosti (56%) izluči se između 24 i 96 sati nakon doziranja. Prosječni poluvijek eliminacije tipranavira s ritonavirom u zdravih dobrovoljaca (n = 67) i HIV-zaraženih odraslih bolesnika (n = 120) bio je oko 4,8 odnosno oko 6,0 sati, u stanju ravnoteže, nakon doze od 500 mg/200 mg dvaput dnevno, uz lagani obrok.

Posebne skupine

Iako su dostupni podaci trenutno ograničeni, ukazuju da je farmakokinetički profil nepromijenjen u starijih osoba te usporediv među rasama. Za razliku od toga, ocjena minimalnih koncentracija tipranavira u plazmi pri stanju ravnoteže, 10-14 sati nakon doziranja, iz RESIST-1 i RESIST-2 ispitivanja pokazuje da su žene općenito imale više koncentracije tipranavira nego muškarci. Nakon četiri tjedna Aptivusa 500 mg s 200 mg ritonavira (dvaput dnevno), prosječne minimalne koncentracije tipranavira u plazmi bile su 43,9 µM u žena i 31,1 µM u muškaraca. Razlika u koncentracijama ne zahtijeva podešavanje doze.

Oštećenje bubrega

Farmakokinetika tipranavira nije ispitivana u bolesnika s oštećenjem bubrega. Međutim, s obzirom da je renalni klirens tipranavira zanemariv, ne očekuje se smanjenje ukupnog tjelesnog klirensa u bolesnika s oštećenjem bubrega.

Oštećenje jetre

U ispitivanju koje je uspoređivalo 9 bolesnika s blagim (Child-Pugh A) oštećenjem jetre s 9 kontrolnih ispitanika, izloženost tipranaviru s ritonavirom nakon jednokratne i višekratne primjene bila je veća u bolesnika s oštećenjem jetre, ali još uvijek unutar raspona primijećenog u kliničkim ispitivanjima. Nije potrebno podešavanje doza za bolesnike s blagim oštećenjem jetre, ali se bolesnici moraju pažljivo pratiti (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Utjecaj umjerenog (Child-Pugh B) ili teškog (Child-Pugh C) oštećenja jetre na farmakokinetiku višestrukih doza do danas nije ispitan. Tipranavir je kontraindiciran u umjerenom ili teškom oštećenju jetre (vidjeti dijelove 4.2 i 4.3).

Pedijatrijska populacija

Pokazalo se da oralna otopina ima veću bioraspoloživost od mekih kapsula.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Toksikološka ispitivanja na životinjama izvođena su s monoterapijom tipranavirom na miševima, štakorima i psima, te u istodobnoj primjeni s ritonavirom (3,75:1 w/w omjer) na štakorima i psima. Ispitivanja istodobne primjene tipranavira i ritonavira nisu otkrila dodatne toksikološke učinke u usporedbi s monoterapijom tipranavirom.

Dominantni učinci ponavljane primjene tipranavira na svim vrstama bili su učinci na gastrointestinalni sustav (emeza, mekana stolica, proljev) i jetru (hipertrofija). Učinci su se povukli po prekidu primjene lijeka. Dodatne promjene su uključivale krvarenja u štakora pri visokim dozama (specifično za glodavce). Krvarenje primijećeno na štakorima bilo je povezano s produljenim protrombinskim vremenom (PV), aktiviranim parcijalnim tromboplastinskim vremenom (APTV) i smanjenjem nekih faktora ovisnih o vitaminu K. Istodobna primjena tipranavira s vitaminom E u obliku TPGS-a (d- alfatokoferol polietilenglikol 1000 sukcinat), u dozi od 2,322 IU/m² naviše, u štakora je rezultirala značajnim povećanjem učinaka na parametre koagulacije, krvarenja i smrt. U pretkliničkim ispitivanjima tipranavira na psima, učinak na parametre koagulacije nije bio primijećen. Istodobna primjena tipranavira i vitamina E nije ispitivana na psima.

Većina učinaka u ispitivanjima toksičnosti ponavljanih doza pojavila se pri vrijednostima sistemske izloženosti koje su ekvivalentne ili čak ispod vrijednosti izloženosti u ljudi pri preporučenoj kliničkoj dozi.

In-vitro, tipranavir inhibira agregaciju ljudskih trombocita (vidjeti dio 4.4) i vezanje tromboksana A2 u koncentracijama koje odgovaraju koncentracijama koje se postižu u bolesnika koji primaju Aptivus s ritonavirom. Kliničke implikacije ovih nalaza nisu poznate.

U štakora, pri sistemskoj izloženosti (AUC) koja je ekvivalentna izloženosti u ljudi pri preporučenoj kliničkoj dozi, nisu primijećeni učinci na parenje i plodnost. Pri dozama koje u majke rezultiraju sistemskom izloženošću koja je slična ili niža od one koja se postiže u ljudi preporučenom kliničkom dozom, tipranavir nije imao teratogene učinke. U štakora, pri sistemskoj izloženosti tipranaviru koja je 20% niža od one koja se postiže u ljudi klinički preporučenom dozom, primijećena je fetalna toksičnost (smanjena osifikacija sternuma, smanjena tjelesna težina). U ispitivanjima pre- i postnatalnog razvoja u štakora, sistemska izloženost toksična za majku bila je oko 20% niža od sistemske izloženosti u ljudi pri preporučenim kliničkim dozama i rezultirala je inhibicijom rasta mladunaca.

Ispitivanja kancerogenosti tipranavira na miševima i štakorima otkrila su tumorogeni potencijal specifičan za ove vrste, koji se ne smatra klinički značajnim. Tipranavir nije pokazao gensku toksičnost u nizu in vitro i in vivo testova.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Sadržaj kapsule makrogolglicerolricinoleat etanol

mono/digliceridi kaprilatne/kaprinske kiseline propilenglikol

pročišćena voda trometamol propilgalat

Ovojnica kapsule želatina

željezov oksid, crveni (E172) propilenglikol

pročišćena voda

mješavina posebnog sorbitola i glicerina (d-sorbitol, 1,4 sorbitan, manitol i glicerin) titanijev dioksid (E171)

Crna tinta za označavanje propilenglikol

željezov oksid, crni (E172) poli(vinilacetat) ftalat makrogol

amonijev hidroksid

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

3 godine.

Čuvanje tijekom primjene: 60 dana (ispod 25°C), nakon prvog otvaranja boce. Savjetuje se da bolesnik zabilježi datum otvaranja boce na naljepnici i/ili kutiji.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C - 8°C).

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Boca od polietilena visoke gustoće (HDPE) s dvodijelnim sigurnosnim zatvaračem za djecu (vanjski i unutarnji dio - polipropilen, s celuloznim/aluminijskim zaštitnim pokrovom). Svaka boca sadrži 120 mekih kapsula.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Strasse 173

D-55216 Ingelheim am Rhein

Njemačka

8.BROJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/05/315/001

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 25. listopada 2005.

Datum posljednje obnove: 19. lipnja 2015.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu/.

1. NAZIV LIJEKA

Aptivus 100 mg/ml oralna otopina

2. KVALITATIVNI I KVANTITAVNI SASTAV

Jedan ml oralne otopine sadrži 100 mg tipranavira.

Za cjelovit popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Oralna otopina.

Bistra viskozna tekućina žute boje.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Aptivus, uz istodobnu primjenu niske doze ritonavira, indicirana je u kombiniranom antiretrovirusnom liječenju infekcije virusom HIV-1 u djece od 2 do 12 godina starosti koja su prethodno liječena višestrukim antiretrovirusnim lijekovima, a u kojih je virus otporan na veći broj inhibitora proteaze. Aptivus se primjenjuje isključivo kao dio aktivnog kombiniranog antiretrovirusnog režima u bolesnika bez drugih terapijskih opcija (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Prilikom odluke o početku liječenja Aptivusom, uz istodobnu primjenu niske doze ritonavira, potrebno je pažljivo razmotriti povijest liječenja pojedinog bolesnika te obrasce mutacija povezanih s različitim lijekovima. Odluku valja temeljiti na rezultatima genotipskog ili fenotipskog testiranja (kada je dostupno) te povijesti liječenja. Na početku liječenja potrebno je uzeti u obzir kombinacije mutacija koje mogu negativno utjecati na virusnu reakciju na Aptivus, uz istodobnu primjenu niske doze ritonavira (vidjeti dio 5.1).

4.2 Doziranje i način primjene

Aptivus se uvijek mora dati uz nisku dozu ritonavira (farmakokinetički pojačivač), te u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima. Stoga se prije početka liječenja Aptivusom mora pogledati Sažetak opisa svojstava lijeka za ritonavir (osobito dijelove o kontraindikacijama, upozorenjima i nuspojavama).

Aptivus bi morali propisivati liječnici s iskustvom u liječenju infekcije virusom HIV-1.

Aptivus s ritonavirom se ne smije primjenjivati u bolesnika koji prethodno nisu liječeni antiretrovirusnim lijekovima.

Doziranje

Preporučena doza za djecu (u dobi 2 do 12 godina) je 375 mg/m2 Aptivusa sa 150 mg/m2 ritonavira, dvaput dnevno. Pedijatrijska doza ne smije prekoračiti 500 mg/200 mg.

Aptivus/ritonavir doza (375 mg/m2 Aptivusa + 150 mg/m2 ritonavira)

 

Doza

 

Doza

Volumen

Površina tijela

Aptivusa

Volumen

ritonavira

ritonavira

raspon (m2)

(mg)

Aptivusa (ml)

(mg)

(ml)

0,37 – 0,42

1,4

0,7

0,43 – 0,47

1,6

0,8

0,48 – 0,52

1,8

0,9

0,53 – 0,58

0,59 – 0,63

2,2

1,1

0,64 – 0,68

2,4

1,2

0,69 – 0,74

2,6

1,3

0,75 – 0,79

2,8

1,4

0,80 – 0,84

1,5

0,85 – 0,90

3,2

1,6

0,91 – 0,95

3,4

1,7

0,96 – 1,00

3,6

1,8

1,01 – 1,06

3,8

1,9

1,07 – 1,11

1,12 – 1,16

4,2

2,1

1,17 – 1,22

4,4

2,2

1,23 – 1,27

4,6

2,3

1,28 – 1,32

4,8

2,4

> 1,33

2,5

Doze ritonavira niže od 150 mg/m2 dvaput dnevno ne smiju se primjenjivati jer mogu promijeniti profil učinkovitosti kombinacije.

Aptivus je dostupan u obliku mekih kapsula za odrasle osobe i adolescente od 12 godina starosti (vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za Aptivus kapsule). Djeca koja navršavaju 12 godina nastavljaju liječenje Aptivus kapsulama (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Propuštena doza

Bolesnike je potrebno savjetovati da se Aptivus i ritonavir moraju svakodnevno primjenjivati prema propisanoj liječničkoj uputi. U slučaju propuštanja doze za više od 5 sati, bolesnika je potrebno uputiti da pričeka na uzimanje sljedeće doze Aptivusa i ritonavira u redovno vrijeme prema režimu doziranja. U slučaju propuštanja doze za manje od 5 sati, bolesnika je potrebno uputiti da odmah uzme propuštenu dozu, te da zatim uzme sljedeću dozu Aptivusa i ritonavira u redovno vrijeme prema režimu doziranja.

Oštećenje jetre

Tipranavir se metabolizira putem jetrenih enzima. Oštećenje jetre može rezultirati povećanim izlaganjem tipranaviru te pogoršanjem njegova profila sigurnosti. Stoga se Aptivus primjenjuje s oprezom, i uz učestalije praćenje, u bolesnika s blagim oštećenjem jetre (Child-Pugh stupanj A). Aptivus je kontraindiciran u bolesnika s umjerenim ili teškim (Child-Pugh stupanj B ili C) oštećenjem jetre (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.2).

Oštećenje bubrega

Nije potrebno podešavanje doze u bolesnika s oštećenjem bubrega (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost Aptivusa nisu ustanovljene u djece ispod 2 godine starosti. Nema dostupnih podataka.

Način primjene Peroralna primjena.

Aptivus oralna otopina, primijenjena istodobno s niskom dozom oralne otopine ritonavira, uzima se s hranom (vidjeti dio 5.2).

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Bolesnici s umjerenim ili teškim (Child-Pugh stupanj B ili C) oštećenjem jetre.

Kombinacija rifampicina s Aptivusom i niskom dozom ritonavira je kontraindicirana (vidjeti dio 4.5).

Biljni pripavci koji sadrže gospinu travu (Hypericum perforatum) zbog rizika od smanjenih koncentracija u plazmi i smanjenih kliničkih učinaka tipranavira (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena Aptivusa i niske doze ritonavira s djelatnim tvarima čiji klirens izrazito ovisi o CYP3A, a čije su povišene koncentracije u plazmi povezane s teškim i/ili po život opasnim događajima. Ove djelatne tvari uključuju antiaritmike (kao što su amiodaron, bepridil, kinidin), antihistaminike (kao što su astemizol, terfenadin), derivate ergota (kao što su dihidroergotamin, ergonovin, ergotamin, metilergonovin), lijekove za gastrointestinalnu pokretljivost (kao što je cisaprid), antipsihotike (kao što su pimozid, sertindol, kvetiapin), sedative/hipnotike (kao što su oralni midazolam i triazolam) te pri primjeni inhibitora HMG-CoA reduktaze (kao što su simvastatin i lovastatin) (vidjeti dio 4.5). Također primjena antagonista alfa-1 adrenergičnih receptora alfuzosina i sildenafila kada se primjenjuju u liječenju plućne arterijske hipertenzije. Nadalje, istodobna primjena Aptivusa i niske doze ritonavira s lijekovima čiji klirens izrazito ovisi o CYP2D6, kao što su antiaritmici flekainid, propafenon i metoprolol, koji se daju u zatajenju srca (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena kolhicina s Aptivusom/ritonavirom u bolesnika s oštećenjem bubrega ili jetre (vidjeti dio 4.5).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Aptivus se, u svrhu osiguranja terapijskog učinka, mora primjenjivati s niskom dozom ritonavira (vidjeti dio 4.2). Neispravna provedba istodobne primjene tipranavira s ritonavirom rezultirat će sniženim razinama tipranavira u plazmi koje mogu biti nedostatne za postizanje željenog antivirusnog učinka. Bolesnike je potrebno savjetovati u skladu s time.

Aptivus ne može izliječiti infekciju virusom HIV-1 ili AIDS. Bolesnici koji dobivaju Aptivus ili neko drugo antiretrovirusno liječenje mogu nastaviti razvijati oportunističke infekcije i druge komplikacije HIV-1 infekcije.

Iako je dokazano da učinkovita virusna supresija antiretrovirusnom terapijom značajno smanjuje rizik od prijenosa bolesti spolnim putem, ne može se isključiti rezidualni rizik. Treba poduzeti mjere opreza za sprječavanje prijenosa bolesti u skladu s nacionalnim smjernicama.

Prijelaz s Aptivus kapsula na oralnu otopinu

Aptivus kapsule nisu zamjenjive s oralnom otopinom. U usporedbi s kapsulama, ista doza u obliku oralne otopine rezultira većom izloženošću tipranaviru. Također, sastav oralne otopine različit je od sastava kapsula, pri čemu valja uočiti veliku količinu vitamina E. Oba ova čimbenika mogu doprinijeti povećanom riziku od nuspojava (tip, učestalost i/ili ozbiljnost). Stoga se bolesnicima terapija Aptivus kapsulama ne bi trebala zamjenjivati u terapiju Aptivus oralnom otopinom (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2).

Prijelaz s Aptivus oralne otopine na kapsule

Aptivus oralna otopina nije zamjenjiva s kapsulama. U usporedbi s oralnom otopinom, izlaganje tipranaviru je manje prilikom primjene jednake doze u obliku kapsula. Međutim, djeca koja su prethodno liječena Aptivus oralnom otopinom i koja navršavaju 12 godina starosti prelaze na kapsule,

naročito zbog povoljnijeg sigurnosnog profila kapsula. Potrebno je naglasiti da prijelaz s oralne otopine na formulaciju kapsula Aptivusa može rezultirati smanjenim izlaganjem tipranaviru. Stoga se preporuča pažljivo praćenje virološkog odgovora u bolesnika koji prelaze s Aptivus oralne otopine na kapsule u dobi od 12 godina (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2).

Bolest jetre

Aptivus je kontraindiciran u bolesnika s umjerenom ili teškom (Child-Pugh stadij B ili C) insuficijencijom jetre. Podaci o primjeni Aptivusa i niske doze ritonavira, u bolesnika s istodobnom infekcijom virusom hepatitisa B ili C trenutno su ograničeni. Bolesnici s kroničnim hepatitisom B ili C liječeni kombiniranom antiretrovirusnom terapijom imaju povećan rizik teških i potencijalno fatalnih od strane jetre. U tih se bolesnika Aptivus primjenjuje samo ako potencijalni pozitivni učinci nadilaze potencijalni rizik, te uz povećano kliničko i laboratorijsko praćenje. U slučaju istodobnog antivirusnog liječenja hepatitisa B ili C, valja konzultirati Sažetak opisa svojstava lijeka za svaki korišteni lijek za hepatitis.

Bolesnici s blagim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij A) moraju se pomno pratiti.

Bolesnici s prethodnom disfunkcijom jetre, uključujući kronični aktivni hepatitis, imaju povećanu učestalost abnormalnosti jetrene funkcije tijekom kombinirane terapije te se moraju pratiti prema standardnoj praksi. Primjena Aptivusa s ritonavirom se mora prekinuti kad se pojave znakovi pogoršanja jetrene funkcije u bolesnika s prethodno prisutnom bolešću jetre.

Aptivus primijenjen s niskom dozom ritonavira, povezan je s prijavama kliničkog hepatitisa i dekompenzacije jetre, uključujući i nekoliko smrtnih ishoda. Ti su događaji zabilježeni u bolesnika s uznapredovalom HIV bolešću, koji su istodobno uzimali veći broj lijekova. Potreban je oprez prilikom primjene Aptivusa u bolesnika s abnormalnostima jetrenih enzima ili anamnezom hepatitisa. Potrebno je razmotriti pojačano praćenje vrijednosti ALT/AST u spomenutih bolesnika.

Terapija Aptivusom se ne smije počinjati u bolesnika s vrijednostima AST ili ALT 5 puta višima od gornje granice normalnih vrijednosti (GGN) prije liječenja, sve dok se AST/ALT ne stabiliziraju na vrijednostima nižim od 5 X GGN, osim ako potencijalni pozitivni učinak ne opravdava potencijalni rizik.

Terapiju Aptivusom treba prekinuti u bolesnika u kojih vrijednosti AST ili ALT narastu na više od 10 X GGN ili koji razviju znakove ili simptome kliničkog hepatitisa tijekom liječenja. Ako se prepozna drugi uzrok (npr. akutni hepatitis A, B ili C, bolest žučnog mjehura, drugi lijekovi), ponovno uvođenje Aptivusa se može razmatrati kad se vrijednosti AST/ALT vrate na početne vrijednosti (prije započinjanja liječenja).

Praćenje funkcije jetre

Testove jetrene funkcije potrebno je učiniti prije početka liječenja, nakon dva, četiri i zatim svaka četiri tjedna do 24. tjedna, a nakon toga svakih osam do dvanaest tjedana. U bolesnika s povišenim vrijednostima AST/ALT, blagim oštećenjem jetre, kroničnim hepatitisom B ili C, ili drugom bolešću jetre, praćenje jetrene funkcije mora biti pojačano (tj. prije početka liječenja, svaka dva tjedna tijekom prva tri mjeseca liječenja, zatim jednom do 48 tjedana, i nakon toga svakih osam do dvanaest tjedana).

Liječenje bolesnika koji prethodno nisu liječeni antiretrovirusnom terapijom („naivni“)

U kliničkom ispitivanju s prethodno neliječenim odraslim bolesnicima tipranavir 500 mg s ritonavirom 200 mg dvaput dnevno, u usporedbi s lopinavir/ritonavirom, bio je povezan s prekomjernim značajnim (stupanj 3 i 4) povišenjem transaminaza, bez ikakvih prednosti u smislu djelotvornosti (tendencija k manjoj djelotvornosti). Ispitivanje je prijevremeno prekinuto nakon 60 tjedana.

Stoga se tipranavir s ritonavirom ne smije primjenjivati u liječenju prethodno neliječenih bolesnika.

Oštećenje bubrega

S obzirom da je bubrežni klirens tipranavira neznatan, ne očekuju se povišene koncentracije u plazmi u bolesnika s oštećenjem bubrega.

Hemofilija

Prijavljeni su slučajevi pojačanog krvarenja, uključujući spontane hematome i hemartrozu, u bolesnika s hemofilijom tipa A i B liječenih inhibitorima proteaze. U pojedinih bolesnika

primjenjivan je dodatni faktor VIII. U više od polovine prijavljenih slučajeva, liječenje inhibitorima proteaze nastavljeno je ili ponovno uvedeno ukoliko je terapija bila prekinuta. Smatra se da postoji uzročno-posljedični odnos između Aptivusa i krvarenja, iako mehanizam djelovanja nije objašnjen. Stoga oboljele od hemofilije treba obavijestiti o mogućnosti pojačanog krvarenja.

Krvarenje

Ispitanici u RESIST studiji koji su dobivali Aptivus s ritonavirom, imali su povećan rizik krvarenja; nakon 24 tjedna, relativni rizik bio je 1,98 (95% CI=1,03; 3,80). Nakon 48 tjedana relativni rizik se smanjio na 1,27 (95% CI=0,76; 2,12). Nije uočen neki specifičan obrazac krvarenja, niti razlike koagulacijskih parametara između skupine liječene Aptivusom s ritonavirom i kontrolne skupine. Značenje ovog opažanja dodatno se prati.

Fatalna i nefatalna intrakranijalna krvarenja (intracranial hemorrhage, ICH) prijavljena su u bolesnika koji su dobivali Aptivus, od kojih su mnogi imali druga medicinska stanja ili su istodobno dobivali lijekove koji su mogli izazvati ili doprinijeti ovim događajima. Međutim, u nekim slučajevima uloga Aptivusa se ne može isključiti. U bolesnika liječenih Aptivusom nije uočen poseban obrazac poremećaja hematoloških ili koagulacijskih parametara, niti općenito niti prije pojave ICH. Stoga nije indicirano redovno mjerenje parametara koagulacije u bolesnika koji primaju Aptivus.

Povećani rizik ICH prethodno je primijećen u bolesnika s uznapredovalom HIV bolešću/AIDS-om poput onih koji su dobivali Aptivus u kliničkim ispitivanjima.

U in vitro eksperimentima, primijećeno je da tipranavir inhibira agregaciju ljudskih trombocita pri koncentracijama koje odgovaraju koncentracijama u plazmi koje se postižu prilikom liječenja Aptivusom s ritonavirom.

U štakora je istodobna primjena vitamina E povećala učinke tipranavira na krvarenje (vidjeti dio 5.3).

Aptivus s niskom dozom ritonavira treba se primjenjivati s oprezom u bolesnika u kojih postoji rizik pojačanog krvarenja zbog traume, kirurškog zahvata ili drugih medicinskih stanja, ili koji dobivaju lijekove za koje se zna da povećavaju rizik krvarenja, kao što su antitrombotici i antikoagulansi, ili koji uzimaju dodatak vitamina E. Stoga se bolesnicima koji uzimaju Aptivus oralnu otopinu savjetuje da ne uzimaju dodatak vitamina E.

Tjelesna težina i metabolički parametri

Povećanje tjelesne težine i razina lipida i glukoze u krvi mogu se pojaviti tijekom antiretrovirusne terapije. Te promjene mogu biti djelomično povezane s kontrolom bolesti i stilom života. U nekim slučajevima postoji dokaz o učinku liječenja na lipide, dok o povezanosti debljanja s bilo kojim posebnim liječenjem nema čvrstog dokaza. U kliničkim ispitivanjima veći porast lipida u krvi je primijećen kod liječenja sa tipranavirom/ritonavirom, nego kod liječenja s komparatorima (drugim inhibitorima proteaze). Za praćenje lipida i glukoze u krvi upućuje se na utvrđene smjernice za liječenje HIV-a. Poremećaje lipida potrebno je odgovarajuće klinički liječiti.

Sindrom imunološke reaktivacije

U bolesnika zaraženih HIV-om s teškom imunodeficijencijom u trenutku uspostave kombinirane antiretrovirusne terapije (CART) može se javiti upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene, te izazvati teška klinička stanja ili pogoršanje simptoma. Tipično su takve reakcije primijećene unutar prvih nekoliko tjedana ili mjeseci nakon početka CART-a. Relevantni primjeri su citomegalovirusni retinitis, generalizirane i/ili fokalne mikobakterijske infekcije, te pneumonija uzrokovana uzročnikom Pneumocystis. Svi upalni simptomi se moraju istražiti, a liječenje započeti prema potrebi. Nadalje, reaktivacija herpes simpleksa i herpes zostera primijećena je u kliničkim ispitivanjima uz Aptivus s niskom dozom ritonavira.

Također su prijavljeni autoimuni poremećaji (kao što je Gravesova bolest) u uvjetima imunološke reaktivacije; međutim, prijavljeno vrijeme do nastupa je varijabilnije te se ovi događaji mogu pojaviti više mjeseci nakon početka liječenja.

Osip

Blagi do umjereni osipi, uključujući urtikarijski osip, makulopapularni osip i foto-senzibilnost, prijavljeni su u bolesnika liječenih Aptivusom s niskom dozom ritonavira. Nakon 48 tjedana, u ispitivanjima faze III, različiti tipovi osipa opaženi su u 15,5% muškaraca i 20,5% žena koji su dobivali Aptivus s niskom dozom ritonavira. Nadalje, u jednom ispitivanju interakcija u zdravih žena koje su dobile jednu dozu etinilestradiola, nakon čega je slijedio Aptivus s niskom dozom ritonavira, 33% ih je razvilo osip. Osip popraćen bolovima ili ukočenošću zglobova, zatezanjem u grlu, ili generaliziranim pruritusom prijavljen je i u muškaraca i u žena koji su dobivali Aptivus s niskom dozom ritonavira. U pedijatrijskom kliničkom ispitivanju, učestalost osipa (svi stupnjevi, svi uzroci), tijekom 48 tjedana liječenja, bila je veća nego u odraslih bolesnika.

Osteonekroza

Iako se etiologija smatra multifaktorijalnom (uključujući primjenu kortikosteroida, konzumaciju alkohola, tešku imunosupresiju, veći indeks tjelesne mase), prijavljeni su slučajevi osteonekroze, osobito u bolesnika s uznapredovalom HIV-bolešću i/ili pri dugotrajnom izlaganju kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji. Bolesnike je potrebno uputiti da se jave liječniku u slučaju bolova u zglobovima, ukočenosti zglobova, ili problema s kretanjem.

Interakcije

Profil interakcija tipranavira s niskom dozom ritonavira je složen. Mehanizmi i potencijalni mehanizmi interakcija tipranavira opisani su u dijelu 4.5.

Abakavir i zidovudin

Istodobna primjena Aptivusa s niskom dozom ritonavira, sa zidovudinom ili abakavirom, rezultira značajnim smanjenjem koncentracija ovih nukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze (NRTI) u plazmi. Stoga se istodobna primjena zidovudina ili abakavira s Aptivusom, uz nisku dozu ritonavira, ne preporuča, osim ako su oni jedini NRTI prikladni za zbrinjavanje bolesnika (vidjeti dio 4.5).

Inhibitori proteaze

Istodobna primjena Aptivusa s niskom dozom ritonavira i inhibitora proteaze amprenavira, lopinavira ili sakvinavira (svaki se primjenjuje s niskom dozom ritonavira) u dvostrukom pojačanom režimu, rezultira značajnim smanjenjima koncentracija u plazmi ovih inhibitora proteaze. Značajno smanjenje koncentracija atazanavira u plazmi i izraženo povećanje koncentracija tipranavira i ritonavira primijećeno je kada je Aptivus s niskom dozom ritonavira istodobno primjenjivan s atazanavirom (vidjeti dio 4.5). Trenutno nisu dostupni podaci o interakcijama tipranavira s niskom dozom ritonavira, s drugim inhibitorima proteaze osim gore navedenih. Stoga se ne preporuča istodobna primjena tipranavira s niskom dozom ritonavira i inhibitora proteaze.

Oralni kontraceptivi i estrogeni

S obzirom da su vrijednosti etinilestradiola snižene, istodobna primjena Aptivusa s niskom dozom ritonavira se ne preporuča. Potrebno je primjenjivati alternativne ili dodatne kontraceptivne mjere kad se oralni kontraceptivi na bazi estrogena primjenjuju istodobno s Aptivusom i ritonavirom (vidjeti dio 4.5). Bolesnice koje rabe estrogene kao nadomjesnu hormonsku terapiju moraju se klinički pratiti radi znakova deficijencije estrogena. Žene koje primjenjuju estrogene mogu imati povećan rizik osipa (ne ozbiljnog).

Antiepileptici

Potreban je oprez u propisivanju karbamazepina, fenobarbitala i fenitoina. Aptivus može biti manje učinkovit zbog smanjenih koncentracija tipranavira u plazmi u bolesnika koji istodobno uzimaju ove lijekove.

Halofantrin, lumefantrin

Primjena halofantrina i lumefantrina s Aptivusom s niskom dozom ritonavira se ne preporuča zbog njihovog metaboličkog profila i inherentnog rizika od induciranja torsades de pointes.

Flutikazon

Istodobna primjena tipranavira s niskom dozom ritonavira i flutikazona ili drugih glukokortikoida koji se metaboliziraju putem CYP3A4 se ne preporuča, osim ako potencijalni pozitivni učinci liječenja ne nadilaze rizik od sistemskih kortikosteroidnih učinaka, uključujući Cushingov sindrom i adrenalnu supresiju (vidjeti dio 4.5).

Atorvastatin

Tipranavir s niskom dozom ritonavira povećava koncentracije atorvastatina u plazmi (vidjeti dio 4.5). Kombinacija se ne preporuča. Potrebno je razmotriti primjenu drugih inhibitora HMG-CoA reduktaze, kao što su pravastatin, fluvastatin, ili rosuvastatin (vidjeti dio 4.5). Međutim, ako se za zbrinjavanje bolesnika posebno zahtijeva atorvastatin, potrebno je početi s najnižom dozom te bolesnika pažljivo pratiti.

Omeprazol i drugi inhibitori protonske pumpe

Kombinirana primjena Aptivusa s ritonavirom i omeprazola, esomeprazola, ili drugih inhibitora protonske pumpe se ne preporuča (vidjeti dio 4.5).

Kolhicin

Kada se primjenjuje istodobno u bolesnika s urednom funkcijom bubrega i jetre, preporučuje se snižavanje doze kolhicina ili prekid liječenja kolhicinom (vidjeti dio 4.5).

Salmeterol

Istodobna primjena salmeterola i Aptivusa s niskom dozom ritonavira se ne preporuča (vidjeti dio 4.5).

Bosentan

Zbog izražene hepatotoksičnosti bosentana i moguće povećane hepatotoksičnosti Aptivusa s niskom dozom ritonavira, ova kombinacija se ne preporuča.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Profil interakcija Aptivusa s niskom dozom ritonavira je složen te zahtijeva posebnu pažnju, osobito u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima.

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Metabolički profil tipranavira

Tipranavir je supstrat, induktor i inhibitor citokroma P450 CYP3A. Kad se primjenjuje istodobno s ritonavirom u preporučenim dozama (vidjeti dio 4.2), neto učinak jest inhibicija CYP3A. Istodobna primjena Aptivusa i niske doze ritonavira s lijekovima koji se prvenstveno metaboliziraju putem CYP3A može rezultirati promijenjenim koncentracijama tipranavira ili drugih lijekova u plazmi, što može promijeniti njihove terapijske i neželjene učinke (vidjeti popis relevantnih lijekova u nastavku). Lijekovi koji su kontraindicirani specifično zbog očekivane magnitude interakcija i potencijala za teške nuspojave su detaljno prikazani u ovom dijelu, te su navedeni i u dijelu 4.3.

U ispitivanju na 16 zdravih dobrovoljaca, 500 mg tipranavira s 200 mg ritonavira u obliku kapsula primjenjivano je dvaput dnevno tijekom 10 dana radi ocjene neto-učinka na aktivnost jetrenog CYP 1A2 (kofein), 2C9 (varfarin), 2D6 (dekstrometorfan) i intestinalnog/hepatičkog CYP 3A4 (midazolam) i P-glikoproteina (P-gp) (digoksin). U stanju dinamičke ravnoteže, uočena je značajna indukcija CYP 1A2 i blaga indukcija CYP 2C9. Primijećena je snažna inhibicija CYP 2D6, kao i hepatičke i intestinalne CYP 3A4 aktivnosti. Aktivnost P-gpa je značajno inhibirana nakon prve doze, ali je u stanju dinamičke ravnoteže uočena blaga indukcija. Praktične preporuke izvedene iz ovog ispitivanja prikazane su u nastavku teksta. Ispitivanje je provedeno i s Aptivus oralnom otopinom 500 mg uz ritonavir 200 mg, te je pokazalo istovjetne CYP P450 i P-gp-interakcije kao za Aptivus kapsule

500 mg uz ritonavir 200 mg. Stoga se može očekivati sličan profil interakcija Aptivus oralne otopine i kapsula.

Ispitivanja na mikrosomima ljudske jetre ukazala su da je tipranavir inhibitor CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19 i CYP 2D6. Potencijalni neto-učinak tipranavira s ritonavirom na CYP 2D6 je inhibicija, jer je ritonavir također CYP 2D6 inhibitor. Preliminarno ispitivanje pokazuje da in vivo neto-učinak tipranavira s ritonavirom na CYP 1A2, CYP 2C9 i CYP 2C19 ukazuje na inducirajući potencijal tipranavira s ritonavirom na CYP1A2 te, u manjoj mjeri, na CYP2C9 i P-gp nakon nekoliko dana liječenja. Nisu dostupni podaci koji bi ukazali inhibira li ili inducira tipranavir glukuronozil transferaze.

In vitro ispitivanja pokazuju da je tipranavir supstrat te također inhibitor P-gp-a.

Teško je predvidjeti neto učinak Aptivusa s niskom dozom ritonavira na oralnu bioraspoloživost i koncentracije lijekova u plazmi koji su supstrati i CYP3A i P-gp-a. Neto učinak će varirati, ovisno o relativnom afinitetu istodobno primjenjivane tvari za CYP3A i P-gp, te opsegu intestinalnog metabolizma/efluksa.

Istodobna primjena Aptivusa i lijekova koji induciraju CYP3A i/ili P-gp može smanjiti koncentracije tipranavira te smanjiti njegov terapijski učinak (vidjeti popis relevantnih lijekova u nastavku). Istodobna primjena Aptivusa i lijekova koji inhibiraju P-gp može povećati koncentracije tipranavira u plazmi.

Poznate i teoretske interakcije s odabranim antiretrovirusnim lijekovima i neantiretrovirusnim lijekovima navedene su u tablici u nastavku teksta.

Tablica s interakcijama

Interakcije između Aptivusa i istodobno primjenjivanih lijekova navedene su u tablici (povećanje je naznačeno kao “↑”, smanjenje kao “↓”, odsustvo promjene kao “↔”, jedanput dnevno kao “QD”, dvaput dnevno kao “BID”).

Osim ako se drugačije ne navodi, ispitivanja su provedena s preporučenim dozama Aptivusa/r (tj. 500/200 mg BID). Međutim, neka ispitivanja farmakokinetičkih interakcija nisu izvedena uz ovakvo preporučeno doziranje. Ipak, rezultati mnogih od ovih ispitivanja o interakcijama mogu se ekstrapolirati u preporučeno doziranje, s obzirom da su primijenjene doze (npr. TPV/r 500/100 mg, TPV/r 750/200 mg) predstavljale ekstreme indukcije i inhibicije jetrenih enzima, te su obuhvatile preporučene doze Aptivusa/r.

Lijekovi po terapijskim

Interakcija

Preporuke o istodobnoj primjeni

područjima

Geometrijska srednja

 

 

vrijednost promjene (%)

 

 

 

 

Antiinfektivni lijekovi

Antiretrovirusni lijekovi

Nukleozidni i nukleotidni inhibitori reverzne transkriptaze (NRTI)

S obzirom da nukleozidni i nukleotidni analozi nemaju značajan utjecaj na P450 enzimski sustav, nije potrebno podešavanje doza APTIVUSA kada se primjenjuje istodobno s ovim lijekovima.

Abakavir 300 mg BID

Abakavir Cmax ↓ 46%

Istodobna primjena Aptivusa, s

(TPV/r 750/100 mg BID)

Abakavir AUC ↓ 36%

niskom dozom ritonavira, i

 

 

abakavira se ne preporučuje, osim

 

Klinički značaj ovog smanjenja

ako on nije jedini NRTI prikladan

 

nije utvrđen, ali može smanjiti

za zbrinjavanje bolesnika. U takvom

 

djelotvornost abakavira.

slučaju, ne treba prilagođavati dozu

 

Mehanizam nepoznat.

abakavira (vidjeti dio 4.4).

 

 

Didanozin 200 mg BID, ≥ 60

Didanozin Cmax ↓ 43%

Primjena želučano otporne

kg - 125 mg BID, < 60 kg

Didanozin AUC ↓ 33%

formulacije didanozina i Aptivus

(TPV/r 250/200 mg BID)

 

mekih kapsula s niskom dozom

 

 

 

ritonavira mora biti odvojena

(TPV/r 750/100 mg BID)

Didanozin Cmax ↓ 24%

najmanje 2 sata radi izbjegavanja

 

 

Didanozin AUC ↔

inkompatibilnosti formulacija.

 

 

Klinički značaj ovog smanjenja

 

 

 

koncentracija didanozina nije

 

 

 

utvrđen.

 

 

 

Mehanizam nepoznat.

 

Emtricitabin

Ne mogu se u potpunosti isključiti

Nije potrebna prilagodba doze u

Nije provedeno ispitivanje

potencijalne interakcije s

bolesnika s urednom bubrežnom

interakcija

bubrežnim prijenosnicima.

funkcijom. U slučaju istodobne

 

 

 

primjene emtricitabina i

 

 

 

Aptivusa/ritonavira, potrebno je

 

 

 

procijeniti bubrežnu funkciju prije

 

 

 

početka takve primjene.

Lamivudin 150 mg BID

Nije primijećena klinički značajna

Nije potrebna prilagodba doza.

(TPV/r 750/100 mg BID)

interakcija.

 

Stavudin

Nije primijećena klinički značajna

Nije potrebna prilagodba doza.

40 mg BID > 60 kg

interakcija.

 

30 mg BID < 60 kg

 

 

(TPV/r 750/100 mg BID)

 

 

Zidovudin 300 mg BID

Zidovudin Cmax ↓ 49%

Istodobna primjena Aptivusa s

(TPV/r 750/100 mg BID)

Zidovudin AUC ↓ 36%

niskom dozom ritonavira i

 

 

 

zidovudina se ne preporučuje, osim

 

 

Klinički značaj ovog smanjenja

ako on nije jedini NRTI prikladan

 

 

nije utvrđen, ali može smanjiti

za zbrinjavanje bolesnika. U takvom

 

 

učinkovitost zidovudina.

slučaju, nije potrebno podešavati

 

 

Mehanizam nepoznat.

dozu zidovudina (vidjeti dio 4.4).

 

 

 

Tenofovir 300 mg QD

Nije primijećena klinički značajna

Nije potrebna prilagodba doza.

(TPV/r 750/200 mg BID)

interakcija.

 

Nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (NNRTI)

 

Efavirenz 600 mg QD

 

Nije primijećena klinički značajna

Nije potrebna prilagodba doza.

 

 

interakcija.

 

Etravirin

 

Etravirin Cmax ↓ 71%

Istodobna primjena etravirina i

 

 

Etravirin AUC ↓ 76%

Aptivusa/ritonavira se ne

 

 

Etravirin Cmin ↓ 82%

preporučuje.

 

 

Istodobna primjena

 

 

 

Aptivusa/ritonavira izazvala je

 

 

 

smanjenu izloženost etravirinu što

 

 

 

može značajno smanjiti virološki

 

 

 

odgovor na etravirin.

 

Nevirapin

 

Ograničeni podaci dostupni iz

Nije potrebna prilagodba doza.

Ne postoje studije interakcija

 

ispitivanja faze IIa na bolesnicima

 

 

 

zaraženim HIV-om ukazuju da se

 

 

 

ne očekuje značajna interakcija

 

 

 

između nevirapina i TPV/r.

 

 

 

Štoviše, ispitivanje s TPV/r i

 

 

 

drugim NNRTI (efavirenz) nije

 

 

 

pokazalo nikakvu klinički značajnu

 

 

 

interakciju (vidjeti prethodni tekst).

 

Rilpivirin

Pokazalo se da istodobna primjena

Preporučuje se pažljivo praćenje

Nije provedeno ispitivanje o

rilpivirina s pojedinim inhibitorima

znakova toksičnosti rilpivirina kao i

interakcijama

proteaze pojačanima ritonavirom

mogućnost prilagodbe doze

 

uzrokuje povišenje koncentracije

rilpivirina kod istodobne primjene s

 

rilpivirina u plazmi.

Aptivusom/ritonavirom.

Inhibitori proteaze (IP)

Prema trenutnom smjernicama za liječenje, općenito se ne preporučuje dvostruka terapija inhibitorima proteaze

Amprenavir/ritonavir

Amprenavir Cmax ↓ 39%

Istodobna primjena Aptivusa s

600/100 mg BID

Amprenavir AUC ↓ 44%

niskom dozom ritonavira i

 

Amprenavir Cmin ↓ 55%

amprenavira/ritonavira se ne

 

 

preporuča.

 

Klinički značaj ovog smanjenja

Ako se ta kombinacija ipak smatra

 

koncentracija amprenavira nije

potrebnom, valja pratiti vrijednosti

 

utvrđen.

amprenavira u plazmi (vidjeti dio

 

Mehanizam nepoznat.

4.4).

 

 

Atazanavir/ritonavir

Atazanavir Cmax ↓ 57%

Istodobna primjena Aptivusa s

300/100 mg QD

Atazanavir AUC ↓ 68%

niskom dozom ritonavira i

(TPV/r 500/100 mg BID)

Atazanavir Cmin ↓ 81%

atazanavira/ritonavira se ne

 

 

preporučuje.

 

Mehanizam nepoznat.

Ako se istodobna primjena ipak

 

Tipranavir Cmax 8%

smatra potrebnom, valja pomno

 

pratiti sigurnost tipranavira i

 

Tipranavir AUC 20%

koncentracije atazanavira u plazmi

 

Tipranavir Cmin 75%

(vidjeti dio 4.4).

 

Inhibicija CYP 3A4 putem

 

 

atazanavir/ritonavira te indukcija

 

 

putem tipranavira/r.

 

Lopinavir/ritonavir

Lopinavir Cmax ↓ 47%

Istodobna primjena Aptivusa s

400/100 mg BID

Lopinavir AUC ↓ 55%

niskom dozom ritonavira i

 

Lopinavir Cmin ↓ 70%

lopinavira/ritonavira se ne

 

 

preporučuje.

 

Klinički značaj ovog smanjenja

Ako se ta kombinacija ipak smatra

 

koncentracija lopinavira nije

potrebnom, valja pratiti vrijednosti

 

utvrđen.

lopinavira u plazmi (vidjeti dio 4.4).

 

Mehanizam nepoznat.

 

Sakvinavir/ritonavir

Sakvinavir Cmax ↓ 70%

Istodobna primjena Aptivusa s

600/100 mg QD

Sakvinavir AUC ↓ 76%

niskom dozom ritonavira i

 

Sakvinavir Cmin ↓ 82%

sakvinavira/ritonavira se ne

 

 

preporučuje.

 

Klinički značaj ovog smanjenja

Ako se ta kombinacija ipak smatra

 

koncentracija sakvinavira nije

potrebnom, valja pratiti vrijednosti

 

utvrđen.

sakvinavira u plazmi (vidjeti dio

 

Mehanizam nepoznat.

4.4).

 

 

Inhibitori proteaze osim

Trenutno nisu dostupni podaci o

Kombinacija s Aptivusom s niskom

prethodno navedenih

interakcijama tipranavira, s niskom

dozom ritonavira se ne preporučuje

 

dozom ritonavira, i inhibitora

(vidjeti dio 4.4).

 

proteaze osim prethodno

 

 

navedenih.

 

Inhibitori fuzije

Enfuvirtid

U ispitivanjima u kojima je

Klinički utjecaj primijećenih

Nije provedeno ispitivanje

tipranavir s niskom dozom

podataka, osobito s obzirom na

interakcija

ritonavira rabljen sa ili bez

profil sigurnosti tipranavira s

 

enfuvirtida, primijećeno je da su

ritonavirovim, ostaje nepoznat.

 

koncentracije tipranavira na kraju

Ipak, klinički podaci iz RESIST

 

dozirnog intervala u stanju

studije nisu ukazali na značajne

 

dinamičke ravnoteže bile 45% više

promjene profila sigurnosti

 

u bolesnika koji su primali

tipranavira s ritonavirovom u

 

enfuvirtid. Nisu dostupni podaci o

kombinaciji s enfuvirtidom, u

 

AUC i Cmax.

usporedbi s bolesnicima liječenima

 

Farmakokinetička interakcija je

tipranavirom s ritonavirom bez

 

mehanistički neočekivana te nije

enfuvirtida.

 

potvrđena u kontroliranom

 

 

ispitivanju interakcija.

 

Inhibitori integraze

 

 

Raltegravir 400 mg BID

Raltegravir Cmax

Nije potrebna prilagodba doza.

 

Raltegravir AUC 0-12↔

 

 

Raltegravir C12: ↓ 45%

 

 

Usprkos gotovo upola nižim

 

 

vrijednostima C12, prethodna

 

 

klinička ispitivanja s ovom

 

 

kombinacijom nisu ukazala na

 

 

promjene djelotvornosti.

 

 

Smatra se da je mehanizam

 

 

interakcije indukcija

 

 

glukuronoziltransferaze

 

 

djelovanjem tipranavira/r.

 

Farmakokinetički pojačivač

 

 

Kobicistat i lijekovi koji

Kada se istodobno primjenjuju,

Aptivus/ritonavir se ne smiju

sadrže kobicistat

izloženosti tipranaviru i kobicistatu

primjenjivati istodobno s

 

su značajno manje u usporedbi s

kobicistatom ili lijekovima koji

 

izloženošću tipranaviru koji je

sadrže kobicistat.

 

pojačan niskom dozom ritonavira.

 

Lijekovi protiv HCV-a

 

 

Boceprevir

U farmakokinetičkom ispitivanju na

Istodobna primjena boceprevira s

Nije provedeno ispitivanje o

zdravim dobrovoljcima, boceprevir

Aptivusom/ritonavirom se ne

interakcijama

je smanjio izloženost ritonaviru i

preporučuje.

 

nekim ritonavirom pojačanim

 

 

inhibitorima proteaze. Izloženost

 

 

bocepreviru bila je smanjena kod

 

 

istodobne primjene s ritonavirom

 

 

pojačanim lopinavirom ili

 

 

ritonavirom pojačanim

 

 

darunavirom. Ovakve interakcije

 

 

među lijekovima mogu smanjiti

 

 

učinkovitost ihibitora proteaze

 

 

HIV-a i/ili boceprevira kod

 

 

istodobne primjene.

 

Telaprevir

Telaprevir se metabolizira u jetri

Istodobna primjena telaprevira s

Nije provedeno ispitivanje

putem CYP3A te je supstrat P-

Aptivusom/ritonavirom se ne

interakcija

glikoproteina (P-gp), ali i drugi

preporučuje.

 

enzimi mogu biti uključeni u njegov

 

 

metabolizam. Kada se

 

 

Aptivus/ritonavir primjenjuje

 

istodobno s telaprevirom,može se očekivati smanjena ili povećana izloženost telapreviru. Učinak telaprevira na koncentracije ritonavirom pojačanog inhibitora proteaze u plazmi je heterogen, ovisno o inhibitorima proteaze. Stoga se ne može isključiti modifiikacija izloženosti Aptivusu.

Antifungici

Flukonazol 200 mg QD

Flukonazol ↔

Nije potrebna prilagodba doza.

(1. dan) zatim 100 mg QD

Tipranavir Cmax ↑ 32%

Doze flukonazola 200 mg/dan se

 

ne preporučuju.

 

Tipranavir AUC ↑ 50%

 

 

Tipranavir Cmin ↑ 69%

 

 

Mehanizam nepoznat

 

Itrakonazol

Temeljem teoretskih razmatranja,

Itrakonazol ili ketokonazol se

Ketokonazol

očekuje se da tipranavir s niskom

primjenjuju s oprezom (doze 200

Nije provedeno ispitivanje

dozom ritonavira povećava

mg/dan se ne preporučuju).

interakcija

koncentracije itrakonazola ili

 

 

ketokonazola.

 

 

Temeljem teoretskih razmatranja,

 

 

koncentracije tipranavira ili

 

 

ritonavira mogu se povećati nakon

 

 

istodobne primjene s itrakonazolom

 

 

ili ketokonazolom.

 

Vorikonazol

Zbog višestrukih CYP izoenzimskih

Temeljem poznatih interakcija

Nije prevedeno ispitivanja

sustava uključenih u metabolizam

vorikonazola s niskom dozom

interakcija

vorikonazola, teško je predvidjeti

ritonavira (vidjeti Sažetak opisa

 

interakcije s tipranavirom s niskom

svojstava lijeka za vorikonazol),

 

dozom ritonavira.

potrebno je izbjegavati istodobnu

 

 

primjenu tipranavira/r i

 

 

vorikonazola, osim ako procijenjeni

 

 

odnos koristi i rizika za bolesnika

 

 

ne opravdava primjenu

 

 

vorikonazola.

Lijekovi protiv gihta

 

 

Kolhicin

Temeljem teoretskih razmatranja,

Preporučuje se sniženje doze

Nije provedeno ispitivanje

koncentracije kolhicina mogu se

kolhicina ili prekid liječenja

interakcija.

povećati nakon istvremene primjene

kolhicinom za bolesnike s urednom

 

s tipranavirom i niskom dozom

funkcijom bubrega ili jetre u slučaju

 

tipranavira, zbog inhibicije CYP3A

potrebe liječenja

 

i P-gp tipranavirom/ritonavirom.

Aptivusom/ritonavirom (vidjeti

 

Međutim, ne može se isključiti

4.4).

 

smanjenje koncentracija kolhicina s

U bolesnika s oštećenjem bubrega

 

obzirom da i tipranavir i ritonavir

ili jetre koji primaju

 

pokazuju potencijal za induciranje

Aptivus/ritonavir, istodobna

 

CYP3A i P-gp.

primjena kolhicina je

 

Kolhicin je supstrat CYP3A i P-gp

kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

 

 

 

(crijevni efluksni prijenosnik).

 

Antibiotici

Klaritromicin 500 mg BID

Klaritromicin Cmax

Dok se promjene u parametrima

 

Klaritromicin AUC ↑ 19%

klaritromicina ne smatraju klinički

 

Klaritromicin Cmin ↑ 68%

relevantnima, smanjenje AUC 14-

 

 

OH metabolita se mora razmotriti u

 

14-OH-klaritromicin Cmax ↓ 97%

liječenju H. influenzae infekcija u

 

14-OH-klaritromicin AUC ↓ 97%

kojima je 14-OH metabolit

 

14-OH-klaritromicin Cmin ↓ 95%

najaktivniji. Povećanje Cmin

 

 

tipranavira može biti klinički

 

Tipranavir Cmax ↑ 40%

relevantno. Bolesnici koji

 

Tipranavir AUC ↑ 66%

primjenjuju klaritromicin u dozama

 

Tipranavir Cmin ↑ 100%

višima od 500 mg dvaput dnevno

 

 

moraju se pažljivo pratiti radi

 

CYP 3A4 inhibicija putem

znakova toksičnosti klaritromicina i

 

tipranavira/r i P-gp (crijevni

tipranavira. Za bolesnike s

 

efluksni prijenosnik) inhibicija

oštećenjem bubrega potrebno je

 

klaritromicinom.

razmotriti sniženje doze

 

 

klaritromicina (vidjeti Sažetak opisa

 

 

svojstava lijeka za ritonavir i

 

 

klaritromicin).

Rifabutin 150 mg QD

Rifabutin Cmax ↑ 70%

Preporučuje se sniženje doze

 

Rifabutin AUC ↑ 190%

rifabutina za najmanje 75% od

 

Rifabutin Cmin ↑ 114%

uobičajenih 300 mg/dan (tj. 150 mg

 

 

svaki drugi dan, ili tri puta tjedno).

 

25-O-dezacetilrifabutin Cmax ↑ 3,2

Bolesnici koji primaju rifabutin s

 

puta

Aptivusom uz nisku dozu

 

25-O-dezacetilrifabutin AUC ↑ 21

ritonavira moraju se pomno pratiti

 

puta

radi nuspojava rifabutina. Dozu

 

25-O-dezacetilrifabutin Cmin ↑ 7,8

rifabutina može biti potrebno

 

puta

dodatno sniziti.

 

Inhibicija CYP 3A4 putem

 

 

tipranavira/r

 

 

Nije primijećena klinički značajna

 

 

promjena farmakokinetike

 

 

tipranavira

 

Rifampicin

Istodobna primjena inhibitora

Istodobna primjena Aptivusa s

 

proteaze s rifampicinom znatno

niskom dozom ritonavira i

 

smanjuje koncentracije inhibitora

rifampicina je kontraindicirana

 

proteaze. U slučaju primjene

(vidjeti dio 4.3). Potrebno je

 

tipranavira, uz nisku dozu

razmotriti primjenu alternativnih

 

ritonavira, očekuje se da istodobna

antimikobakterijskih lijekova, kao

 

primjena rifampicina rezultira

što je rifabutin.

 

sniženom ekspozicijom tipranaviru,

 

 

što može dovesti do gubitka

 

 

virusnog odgovora i moguće

 

 

otpornosti na tipranavir.

 

Antimalarici

 

 

Halofantrin

Temeljem teoretskih razmatranja,

Zbog njihovog metaboličkog profila

Lumefantrin

očekuje se da tipranavir u primjeni s

i inherentnog rizika od indukcije

Nije provedeno ispitivanje

niskom dozom ritonavira povećava

torsades de pointes, ne preporučuje

interakcija

koncentracije halofantrina i

se primjena halofantrina i

 

lumefantrina.

lumefantrina s Aptivusom, s niskom

 

Inhibicija CYP 3A4 putem

dozom ritonavira (vidjeti dio 4.4).

 

 

 

tipranavira/r

 

Antiepileptici

Karbamazepin 200 mg BID

Karbamazepin ukupni* Cmax ↑ 13%

Karbamazepin se primjenjuje s

 

Karbamazepin ukupni* AUC ↑ 16%

oprezom u kombinaciji s

 

Karbamazepin ukupni * Cmin ↑ 23%

Aptivusom uz nisku dozu

 

 

ritonavira. Više doze

 

*Karbamazepin ukupni =

karbamazepina (> 200 mg) mogu

 

karbamazepina + epoksi-

rezultirati čak i većim smanjenjima

 

karbamazepina (oba farmakološki

koncentracija u plazmi (vidjeti dio

 

aktivni).

4.4).

 

Ne očekuje se da povećanje

 

 

ekspozicije karbamazepinu ima

 

 

kliničke posljedice.

 

 

Tipranavir Cmin ↓ 61% (u usporedbi

 

 

s podacima u anamnezi)

 

 

Smanjenje koncentracija

 

 

tipranavira može rezultirati

 

 

smanjenom djelotvornošću.

 

 

Karbamazepin inducira CYP3A4.

 

Fenobarbital

Fenobarbital i fenitoin induciraju

Fenobarbital i fenitoin se

Fenitoin

CYP3A4.

primjenjuju s oprezom u

Nije provedeno ispitivanje

 

kombinaciji s Aptivusom, uz nisku

interakcija

 

dozu ritonavira (vidjeti dio 4.4).

Spazmolitici

 

 

Tolterodin

Temeljem teoretskih razmatranja,

Istodobna primjena se ne

Nije provedeno ispitivanje

očekuje se da tipranavir u primjeni

preporučuje.

interakcija

s niskom dozom ritonavira

 

 

povećava koncentracije tolterodina.

 

 

Inhibicija CYP 3A4 i CYP 2D6

 

 

putem tipranavira/r

 

Antagonisti endotelinskih receptora

 

Bosentan

Temeljem teoretskih razmatranja,

Istodobna primjena bosentana i

 

koncentracije bosentana se mogu

Aptivusa s niskom dozom

 

povećati nakon istodobne primjene

ritonavira se ne preporučuje (vidjeti

 

s tipranavirom uz nisku dozu

dio 4.4)

 

ritonavira.

 

 

Inhibicija CYP 3A4 putem

 

 

tipranavira/r

 

Inhibitori HMG CoA reduktaze

 

Atorvastatin 10 mg QD

Atorvastatin Cmax ↑ 8,6 puta

Istodobna primjena atorvastatina i

 

Atorvastatin AUC ↑ 9,4 puta

Aptivusa s niskom dozom ritonavira

 

Atorvastatin Cmin ↑ 5,2 puta

se ne preporučuje. Potrebno je

 

 

razmotriti druge inhibitore HMG-

 

Tipranavir ↔

CoA reduktaze, kao što su

 

 

pravastatin, fluvastatin, ili

 

Inhibicija CYP 3A4 putem

rosuvastatin (također vidjeti dio 4.4

 

tipranavira/r

te preporuke za rosuvastatin i

 

 

pravastatin). U slučajevima kada je

 

 

nužna istodobna primjena, ne smije

 

 

se prekoračiti dnevna doza od 10

 

 

mg atorvastatina. Preporučuje se

 

 

početi s najnižom dozom te je

 

 

potrebno pažljivo kliničko praćenje

 

 

(vidjeti dio 4.4).

Rosuvastatin 10 mg QD

Rosuvastatin Cmax ↑ 123%

Istodobna primjena Aptivusa s

 

Rosuvastatin AUC ↑ 37%

niskom dozom ritonavira i

 

Rosuvastatin Cmin ↑ 6%

rosuvastatina započinje najnižom

 

 

dozom (5 mg/dan) rosuvastatina,

 

Tipranavir ↔

titriranom do terapijskog odgovora,

 

 

uz pažljivo kliničko praćenje radi

 

Mehanizam nepoznat.

nuspojava rosuvastatina.

 

 

 

Pravastatin

Temeljem sličnosti eliminacije

Istodobna primjena Aptivusa s

Nije provedeno ispitivanje

pravastatina i rosuvastatina, TPV/r

niskom dozom ritonavira i

interakcija

može povisiti vrijednosti

pravastatina počinje s najnižom

 

pravastatina u plazmi.

dozom (10 mg/dan) pravastatina,

 

 

titriranom do terapijskog odgovora,

 

Mehanizam nepoznat.

te uz pažljivo kliničko praćenje radi

 

 

nuspojava pravastatina.

 

 

 

Simvastatin

Metabolizam simvastatina i

Istodobna primjena Aptivusa s

Lovastatin

lovastatina uvelike ovisi o CYP3A.

niskom dozom ritonavira i

Nije provedeno ispitivanje

 

simvastatina ili lovastatina je

interakcija

 

kontraindicirana zbog povećanog

 

 

rizika od miopatije, uključujući

 

 

rabdomiolizu (vidjeti dio 4.3).

BILJNI PRIPRAVCI

 

 

Gospina trava (Hypericum

Koncentracije tipranavira u plazmi

Biljni pripravci koji sadrže gospinu

perforatum)

mogu se smanjiti uz istodobnu

travu ne smiju se kombinirati s

Nije provedeno ispitivanje

primjenu pripravka gospine trave

Aptivusom uz nisku dozu

interakcija

(Hypericum perforatum) zbog

ritonavira. Očekuje se da istodobna

 

indukcije metabolizirajućih enzima.

primjena gospine trave znatno

 

 

smanjuje koncentracije tipranavira i

 

 

ritonavira te može rezultirati

 

 

nedostatnim koncentracijama

 

 

tipranavira i dovesti do gubitka

 

 

virusnog odgovora i moguće

 

 

otpornosti na tipranavir.

Inhalacijski beta-agonisti

 

 

Salmeterol

Istodobna primjena s tipranavirom

Istodobna primjena se nepreporuča.

 

uz nisku dozu ritonavira može

 

 

rezultirati povećanim rizikom od

 

 

kardiovaskularnih nuspojava

 

 

salmeterola, uključujući QT

 

 

produljenje, palpitacije i sinusnu

 

 

tahikardiju.

 

 

Inhibicija CYP 3A4 putem

 

 

tipranavira/r.

 

Oralni kontraceptivi / estrogeni

Etinilestradiol 0,035 mg /

Etinilestradiol Cmax ↓ 52%

Istodobna se primjena ne

Noretindron 1,0 mg QD

Etinilestradiol AUC ↓ 43%

preporučuje. Potrebno je primijeniti

(TPV/r 750/200 mg BID)

 

alternativne ili dodatne

 

Mehanizam nepoznat

kontracepcijske mjere kad se oralni

 

 

kontraceptivi na bazi estrogena

 

Noretindron Cmax

primjenjuju istodobno s Aptivusom

 

Noretindron AUC ↑ 27%

i niskom dozom ritonavira.

 

 

Bolesnice koji primjenjuju

 

Tipranavir ↔

estrogene kao nadomjesnu

 

 

hormonsku terapiju moraju se

 

 

klinički pratiti radi znakova

 

 

deficijencije estrogena (vidjeti

 

 

dijelove 4.4 i 4.6).

Inhibitori fosfodiesteraze 5 (PDE5)

 

Sildenafil

Očekuje se da istodobna primjena

Potreban je osobit oprez u

Vardenafil

tipranavira i niske doze ritonavira s

propisivanju inhibitora

Nije provedeno ispitivanje

PDE5 inhibitorima znatno povećava

fosfodiesteraze (PDE5), sildenafila,

interakcija

PDE5 koncentracije te može

ili vardenafila za bolesnike koji

 

rezultirati povećanjem nuspojava

primaju Aptivus niskom dozom

 

povezanih s PDE5 inhibitorima,

ritonavira.

 

uključujući hipotenziju, promjenu

Sigurna i učinkovita doza tih

 

vida i prijapizam.

lijekova u istodobnoj primjeni s

 

 

Aptivusom uz nisku dozu ritonavira

 

CYP 3A4 inhibicija putem

nije utvrđena. Postoji povećani

 

tipranavira/r

potencijal za nuspojave povezane s

 

 

PDE5 inhibitorima (što uključuje

 

 

poremećaje vida, hipotenziju,

 

 

produljenu erekciju i sinkopu).

 

 

Istodobna primjena

 

 

Aptivusa/ritonavira sa sildenafilom

 

 

kada se koristi u liječenju plućne

 

 

arterijske hipertenzije je

 

 

kontraindicirana.

Tadalafil 10 mg QD

Tadalafil, prva doza Cmax ↓ 22%

Preporučuje se da primjena

 

Tadalafil, prva doza AUC ↑ 133%

tadalafila započne nakon najmanje

 

 

7 dana liječenja Aptivusom uz

 

CYP 3A4 inhibicija i indukcija

nisku dozu ritonavira.

 

putem tipranavira/r

Sigurna i učinkovita doza tadalafila

 

 

kada se primjenjuje s Aptivusom uz

 

Tadalafil u stanju ravnoteže Cmax

nisku dozu ritonavira nije utvrđena.

 

30%

Postoji povećani potencijal za

 

Tadalafil u stanju ravnoteže AUC

nuspojave povezane s PDE5

 

inhibitorima (što uključuje

 

 

poremećaje vida, hipotenziju,

 

Nije primijećena klinički značajna

produljenu erekciju i sinkopu).

 

promjena farmakokinetike

 

 

tipranavira.

 

Opioidni analgetici

 

 

Metadon 5 mg QD

Metadon Cmax ↓ 55%

Potrebno je pratiti bolesnike radi

 

Metadon AUC ↓ 53%

sindroma opijatne apstinencije.

 

Metadon Cmin ↓ 50%

Doze metadona će se možda morati

 

R-metadon Cmax ↓ 46%

povisiti.

 

 

 

R-metadon AUC ↓ 48%

 

 

S-metadon Cmax ↓ 62%

 

 

S-metadon AUC ↓ 63%

 

 

Mehanizam nepoznat

 

 

Meperidin

Očekuje se da tipranavir s niskom

U bolesnika liječenih Aptivusom uz

Nije provedeno ispitivanje

dozom ritonavira smanjuje

nisku dozu ritonavira ne

interakcija

koncentracije meperidina i

preporučuje se istodobna dugotrajna

 

povećava koncentracije metabolita

primjena meperidina ili povišenje

 

normeperidina.

 

doza meperidina zbog povećanih

 

 

 

koncentracija metabolita

 

 

 

normeperidina koji ima analgetski

 

 

 

učinak i stimulira središnji živčani

 

 

 

sustav (npr. epileptični napadaji).

Buprenorfin/nalokson

Buprenorfin ↔

 

Zbog smanjenja razina aktivnog

 

Norbuprenorfin AUC 79%

metabolita norbuprenorfina,

 

istodobna primjena Aptivusa s

 

Norbuprenorfin Cmax

80%

niskom dozom ritonavira i

 

Norbuprenorfin Cmin

80%

buprenorfin/naloksona može

 

 

 

rezultirati smanjenom kliničkom

 

 

 

učinkovitošću buprenorfina. Stoga

 

 

 

je potrebno pratiti bolesnike radi

 

 

 

sindroma opijatne apstinencije.

Imunosupresivi

 

 

 

Ciklosporin

Koncentracije ciklosporina,

Preporučuje se češće praćenje

Takrolimus

takrolimusa ili sirolimusa ne mogu

koncentracija ovih lijekova dok se

Sirolimus

se predvidjeti kad se istodobno

ne stabiliziraju vrijednosti u krvi.

Nije provedeno ispitivanje

primjenjuju s tipranavirom uz nisku

 

interakcija

dozu ritonavira zbog suprotnog

 

 

učinka tipranavira s niskom dozom

 

 

ritonavira na CYP 3A i P-gp.

 

Antitrombotici

 

 

 

Varfarin 10 mg QD

Prva doza tipranavira/r:

Kad se Aptivus s niskom dozom

 

S-varfarin Cmax

 

ritonavira kombinira s varfarinom

 

S-varfarin AUC ↑ 18%

može biti povezan s promjenama

 

 

 

vrijednosti INR (International

 

Tipranavir/r pri stanju ravnoteže:

normalized ratio), te može smanjiti

 

S-varfarin Cmax ↓ 17%

antikoagulantni učinak ili povećati

 

S-varfarin AUC ↓ 12%

rizik krvarenja. Preporučuje se

 

 

 

pomno kliničko i biološko (INR

 

Inhibicija CYP 2C9 prvom dozom

mjerenje) praćenje kad se

 

tipranavira/r, zatim indukcija CYP

kombiniraju varfarin i tipranavir.

 

2C9 tipranavirom/r u stanju

 

 

ravnoteže

 

 

Antacidi

 

 

 

Aluminijev i magnezijev

Tipranavir Cmax ↓ 25%

Doziranje Aptivusa s niskom

antacid QD

Tipranavir AUC ↓ 27%

dozom ritonavira i antacida

 

 

 

potrebno je odvojiti u minimalnom

 

Mehanizam nepoznat

 

intervalu od dva sata.

Inhibitori protonske pumpe (IPP)

 

 

Omeprazol 40 mg QD

Omeprazol Cmax ↓ 73%

Kombinirana primjena Aptivusa s

 

Omeprazol AUC ↓ 70%

niskom dozom ritonavira i

 

 

 

omeprazola ili esomeprazola se ne

 

Slični učinci primijećeni su za S-

preporučuje (vidjeti dio 4.4). Ako je

 

enantiomer, esomeprazol.

nužno, može se razmotriti povišenje

 

 

 

doze omeprazola ili esomeprazola,

 

Indukcija CYP 2C19 putem

temeljem kliničkog odgovora na

 

tipranavira/r

 

terapiju. Ne postoje dostupni podaci

 

 

 

koji ukazuju da će podešavanja

 

Tipranavir ↔

doze omeprazola ili esomeprazola

 

 

nadići primijećene

 

 

farmakokinetičke interakcije.

 

 

Preporuke za maksimalne doze

 

 

omeprazola ili esomeprazola se

 

 

nalaze u odgovarajućim

 

 

informacijama o tim proizvodima.

 

 

Nije potrebno podešavanje doze

 

 

kombinacije tipranavira s

 

 

ritonavirom.

Lanzoprazol

Temeljem metaboličkih profila

Kombinirana primjena Aptivusa s

Pantoprazol

tipranavira/r i inhibitora protonske

niskom dozom ritonavira i

Rabeprazol

pumpe mogu se očekivati

inhibitora protonske pumpe se ne

Nije provedeno ispitivanje

interakcije. Kao rezultat inhibicije

preporučuje (vidjeti dio 4.4). Ako

interakcija

CYP3A4 i indukcije CYP2C19

se istodobna primjena ocijeni

 

putem tipranavira/r, teško je

nužnom, potrebno je pažljivo

 

predvidjeti koncentracije

kliničko praćenje.

 

lanzoprazola i pantoprazola u

 

 

plazmi. Koncentracije rabeprazola u

 

 

plazmi se mogu smanjiti kao

 

 

rezultat indukcije CYP2C19 putem

 

 

tipranavira/r.

 

Antagonisti H2-receptora

 

 

Nije provedeno ispitivanje

Nema dostupnih podataka o

Ne očekuje se da povećanje

interakcija

antagonistima H2-receptora u

želučanog pH, koje može biti

 

kombinaciji s tipranavirom i niskom

rezultat terapije antagonistom H2-

 

dozom ritonavira.

receptora, utječe na koncentracije

 

 

tipranavira u plazmi.

 

 

 

Antiaritmici

 

 

Amiodaron

Temeljem teoretskih razmatranja,

Istodobna primjena Aptivusa s

Bepridil

očekuje se da tipranavir s niskom

niskom dozom ritonavira i

Kinidin

dozom ritonavira povećava

amiodarona, bepridila ili kinidina je

Nije provedeno ispitivanje

koncentracije amiodarona, bepridila

kontraindicirana zbog potencijalnih

interakcija

i kinidina.

teških i/ili fatalnih događaja (vidjeti

 

Inhibicija CYP 3A4 putem

dio 4.3)

 

 

 

tipranavira/r

 

Flekainid

Temeljem teoretskih razmatranja,

Istodobna primjena Aptivusa s

Propafenon

očekuje se da tipranavir u primjeni s

niskom dozom ritonavira i

Metoprolol

niskom dozom ritonavira povećava

flekainida, propafenona, ili

Nije provedeno ispitivanje

koncentracije flekainida,

metoprolola je kontraindicirana

interakcija

propafenona i metoprolola.

(vidjeti dio 4.3)

 

Inhibicija CYP 2D6 putem

 

 

tipranavira/r

 

Antihistaminici

 

 

Astemizol

Temeljem teoretskih razmatranja,

Istodobna primjena Aptivusa s

Terfenadin

očekuje se da tipranavir s niskom

niskom dozom ritonavira i

Nije provedeno ispitivanje

dozom ritonavira povećava

astemizola ili terfenadina je

interakcija

koncentracije astemizola i

kontraindicirana zbog potencijalnih

 

terfenadina.

teških i/ili fatalnih događaja (vidjeti

 

Inhibicija CYP 3A4 putem

dio 4.3)

 

 

 

tipranavira/r

 

Derivati ergota

Dihidroergotamin

Temeljem teoretskih razmatranja,

Istodobna primjena Aptivusa s

Ergonovin

očekuje se da tipranavir s niskom

niskom dozom ritonavira i

Ergotamin

dozom ritonavira povećava

dihidroergotamina,

Metilergonovin

koncentracije dihidroergotamina,

ergonovina, ergotamina, ili

Nije provedeno ispitivanje

ergonovina, ergotamina i

metilergonovina je kontraindicirana

interakcija

metilergonovina.

zbog potencijalnih teških i/ili

 

Inhibicija CYP 3A4 putem

fatalnih događaja (vidjeti dio 4.3)

 

 

 

tipranavira/r

 

Prokinetici

 

 

Cisaprid

Temeljem teoretskih razmatranja,

Istodobna primjena Aptivusa s

Nije provedeno ispitivanje

očekuje se da tipranavir s niskom

niskom dozom ritonavira i cisaprida

interakcija

dozom ritonavira povećava

je kontraindicirana zbog

 

koncentracije cisaprida.

potencijalnih teških i/ili fatalnih

 

Inhibicija CYP 3A4 putem

događaja (vidjeti dio 4.3)

 

 

 

tipranavira/r

 

Antipsihotici

 

 

Pimozid

Temeljem teoretskih razmatranja,

Istodobna primjena Aptivusa s

Sertindol

očekuje se da tipranavir u primjeni s

niskom dozom ritonavira i

Kvetiapin

niskom dozom ritonavira povećava

pimozida, sertindola, ili kvetiapina

Nije provedeno ispitivanje

koncentracije pimozida, sertindola i

je kontraindicirana zbog

interakcija

kvetiapina.

potencijalnih teških i/ili fatalnih

 

 

događaja, uključujući komu (vidjeti

 

Inhibicija CYP 3A4 putem

dio 4.3)

 

tipranavira/r

 

Sedativi/hipnotici

 

 

Midazolam 2 mg QD (i.v.)

Prva doza tipranavira/r:

Istodobna primjena Aptivusa s

 

Midazolam Cmax

niskom dozom ritonavira i oralnog

 

Midazolam AUC ↑ 5,1 puta

midazolama je kontraindicirana

 

 

(vidjeti dio 4.3). Ako se Aptivus s

 

Tipranavir/r u stanju ravnoteže:

ritonavirom primjenjuje uz

 

Midazolam Cmax ↓ 13%

parenteralni midazolam, potrebno je

 

Midazolam AUC ↑ 181%

pomno kliničko praćenje radi

Midazolam 5 mg QD (po)

 

respiratorne depresije i/ili

Prva doza tipranavira/r

produljene sedacije te je potrebno

 

Midazolam Cmax ↑ 5,0 puta

razmotriti podešavanje doza.

 

Midazolam AUC ↑ 27 puta

 

 

Tipranavir/r u stanju ravnoteže

 

 

Midazolam Cmax ↑ 3,7 puta

 

 

Midazolam AUC ↑ 9,8 puta

 

 

Ritonavir je snažan inhibitor

 

 

CYP3A4 te stoga utječe na lijekove

 

 

koji se metaboliziraju putem ovog

 

 

enzima.

 

Triazolam

Temeljem teoretskih razmatranja

Istodobna primjena Aptivusa s

Nije provedeno ispitivanje

očekuje se da tipranavir s niskom

niskom dozom ritonavira i

interakcija

dozom ritonavira povećava

triazolama je kontraindicirana zbog

 

koncentracije triazolama.

potencijalno teških i/ili fatalnih

 

Inhibicija CYP 3A4 putem

događaja (vidjeti dio 4.3)

 

tipranavira/r

 

Nukleozidni inhibitori DNA polimeraze

Valaciklovir 500 mg

Istodobna primjena valaciklovira, i

Valaciklovir i Aptivus s niskom

jednokratna doza

tipranavira s niskom dozom

dozom ritonavira se mogu

 

ritonavira nije bila povezana s

istodobno primjenjivati bez

 

klinički značajnim

podešavanja doze.

 

farmakokinetičkim učincima.

 

 

Tipranavir: ↔

 

 

Valaciklovir: ↔

 

Antagonisti alfa 1-adrenoreceptora

 

Alfuzosin

Temeljem teoretskih razmatranja,

Istodobna primjena Aptivusa s

 

istodobna primjena tipranavira s

niskom dozom ritonavira i

 

niskom dozom ritonavira i

alfuzosina je kontraindicirana.

 

alfuzosina rezultira povećanim

 

 

koncentracijama alfuzosina te može

 

 

rezultirati hipotenzijom.

 

 

CYP 3A4 inhibicija putem

 

 

tipranavira/r

 

Ostali

 

 

Teofilin

Temeljem podataka iz ispitivanja u

Koncentracije teofilina u plazmi

Nije provedeno ispitivanje

kojem je AUC kofeina (CYP1A2

moraju se pratiti tijekom prva dva

interakcija

supstrat) bio smanjen za 43%,

tjedna istodobne primjene s

 

očekuje se da tipranavir s

Aptivusom s niskom dozom

 

ritonavirom smanjuje koncentracije

ritonavira, a doza teofilina se mora

 

teofilina.

povisiti, prema potrebi.

 

Indukcija CYP 1A2 tipranavirom/r

 

Dezipramin

Očekuje se da tipranavir u primjeni

Preporučuje se sniženje doza i

Nije provedeno ispitivanje

s niskom dozom ritonavira

praćenje koncentracije dezipramina.

interakcija

povećava koncentracije

 

 

dezipramina.

 

 

Inhibicija CYP 2D6 tipranavirom/r

 

Digoksin 0,25 mg QD i.v.

Prva doza tipranavira/r

Preporučuje se praćenje

 

Digoksin Cmax

koncentracija digoksina u serumu

 

Digoksin AUC ↔

do postizanja stanja ravnoteže.

 

Tipranavir/r u stanju ravnoteže

 

 

Digoksin Cmax ↓ 20%

 

 

Digoksin AUC ↔

 

Digoksin 0,25 mg QD p.o.

Prva doza tipranavira/r

 

 

Digoksin Cmax ↑ 93%

 

 

Digoksin AUC ↑ 91%

 

 

Prolazna inhibicija P-gp putem

 

 

tipranavira/r, iza čega slijedi

 

 

indukcija P-gp putem tipranavira/r u

 

 

stanju ravnoteže

 

 

Tipranavir/r u stanju ravnoteže

 

 

Digoksin Cmax ↓ 38%

 

 

Digoksin AUC ↔

 

Trazodon

U farmakokinetičkom ispitivanju na

Kombinacija se primjenjuje s

Ispitivanje interakcija

zdravim dobrovoljcima, istodobna

oprezom te je potrebno razmotriti

provedeno samo s

primjena niske doze ritonavira (200

nižu dozu trazodona.

ritonavirom

mg dvaput dnevno) s jednokratnom

 

 

dozom trazodona dovela je do

 

 

povećanih koncentracija trazodona

 

 

u plazmi (AUC povećan za 2,4

 

 

puta). Nuspojave u smislu mučnine,

 

 

omaglice, hipotenzije i sinkope

 

 

primijećene su nakon istodobne

 

 

primjene trazodona i ritonavira u

 

 

ovom ispitivanju. Međutim, nije

 

 

poznato može li kombinacija

 

 

tipranavira s ritonavirom izazvati

 

 

veće povećanje izlaganja trazodonu.

 

Bupropion 150 mg BID

Bupropion Cmax ↓ 51%

Ako se istodobna primjena s

 

Bupropion AUC ↓ 56%

bupropionom ocijeni nužnom,

 

 

provodi se uz pomno kliničko

 

Tipranavir ↔

praćenje radi učinkovitosti

 

 

bupropiona, bez prekoračivanja

 

Sniženje vrijednosti bupropiona u

preporučenog doziranja, usprkos

 

plazmi javlja se vjerojatno zbog

primijećenoj indukciji.

 

indukcije aktivnosti CYP2B6 i

 

 

UGT ritonavirom

 

Loperamid 16 mg QD

Loperamid Cmax ↓ 61%

Ispitivanje farmakodinamičkih

 

Loperamid AUC ↓ 51%

interakcija na zdravim

 

 

dobrovoljcima pokazalo je da

 

Mehanizam nepoznat

primjena loperamida i Aptivusa s

 

 

niskom dozom ritonavira ne izaziva

 

Tipranavir Cmax

klinički značajne promjene u

 

Tipranavir AUC ↔

respiratornoj reakciji na CO2.

 

Tipranavir Cmin ↓ 26%

Klinički značaj smanjenih

 

 

koncentracija loperamida u plazmi

 

 

nije poznat.

Flutikazonpropionat

U kliničkom ispitivanju na zdravim

Istodobna primjena Aptivusa, s

Ispitivanje interakcija

dobrovoljcima u kojem su ritonavir

niskom dozom ritonavira i ovih

provedeno samo s

100 mg kapsule bile primjenjivane

glukokortikoida se ne preporuča,

ritonavirom

s 50 µg intranazalnog

osim ako potencijalni pozitivni

 

flutikazonpropionata (4 puta

učinci liječenja ne nadilaze rizik od

 

dnevno) u trajanju 7 dana,

sistemskih kortikosteroidnih

 

vrijednosti flutikazonpropionata u

učinaka (vidjeti dio 4.4). Potrebno

 

plazmi su se značajno povisile, dok

je razmotriti ili sniženje doze

 

su se vrijednosti endogenog

glukokortikoida uz pomno praćenje

 

kortizola smanjile za oko 86%

lokalnih i sistemskih učinaka ili

 

(90% interval pouzdanosti 82-89%).

prijelaz na glukokortikoid koji nije

 

Veći učinak se može očekivati kad

supstrat CYP3A4 (npr.

 

se flutikazonpropionat inhalira.

beklometazon). Štoviše, u slučaju

 

Sistemski učinci kortikosteroida,

prekida primjene glukokortikoida,

 

uključujući Cushingov sindrom i

možda će biti potrebno progresivno

 

adrenalnu supresiju, prijavljeni su u

snižavanje doze tijekom duljeg

 

bolesnika na ritonaviru i na

razdoblja. Učinci sistemskog

 

inhalacijskom ili intranazalnom

izlaganja flutikazonu na

 

flutikazonpropionatu, što se također

koncentracije ritonavira u plazmi

 

može pojaviti uz druge

još uvijek nisu poznati.

 

kortikosteroide koji se

 

 

metaboliziraju putem P450 3A, npr.

 

 

budezonid.

 

 

Nije poznato može li kombinacija

 

 

tipranavira s ritonavirom izazvati

 

 

veći porast izlaganja flutikazonu.

 

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Kontracepcija u muškaraca i žena

Tipranavir ulazi u različite interakcije s oralnim kontraceptivima. Stoga je potrebno primjenjivati alternativnu djelotvornu, sigurnu metodu kontracepcije tijekom liječenja (vidjeti dio 4.5).

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni tipranavira u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat. Tipranavir se primjenjuje tijekom trudnoće samo ako potencijalna korist opravdava potencijalni rizik za fetus.

Dojenje

U skladu s preporukama da majke zaražene HIV-om ne smiju dojiti svoju dojenčad niti pod jednim uvjetom radi izbjegavanja rizika postnatalnog prijenosa HIV-a, majke moraju prekinuti s dojenjem ako primaju Aptivus.

Plodnost

Nisu dostupni klinički podaci o tipranaviru s obzirom na plodnost. Pretklinička ispitivanja tipranavira nisu pokazala štetne učinke na plodnost (vidjeti dio 5.3).

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

U nekih bolesnika primijećeni su omaglica, somnolencija i umor te se stoga treba preporučiti oprez pri upravljanju vozilima ili rukovanju sa strojevima. U slučaju da bolesnik osjeti umor, omaglicu ili somnolenciju treba izbjegavati potencijalno opasne radnje kao što su upravljanje vozilom ili rukovanje sa strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Među najčešće prijavljenim nuspojavama za Aptivus su gastrointestinalne tegobe, kao što su proljev i mučnina, te hiperlipidemija. Najteže nuspojave uključuju oštećenje jetre i toksičnost za jetru. Intrakranijalno krvarenje je primijećeno jedino u postmarketinškom praćenju (vidjeti dio 4.4).

Primjena Aptivusa s niskom dozom ritonavira povezuje se s prijavama značajne toksičnosti za jetru. U kliničkim ispitivanjima faze III, RESIST, učestalost povišenja transaminaza bila je značajno veća u skupini na tipranaviru s ritonavirom u usporedbi s kontrolnom skupinom u studiji. Stoga je potrebno pažljivo praćenje bolesnika liječenih Aptivusom s niskom dozom ritonavira (vidjeti dio 4.4).

Trenutno su podaci o primjeni Aptivusa uz nisku dozu ritonavira u bolesnika s hepatitisom B ili C ograničeni. Stoga je u tih bolesnika potreban poseban oprez. U ovoj skupini bolesnika Aptivus se primjenjuje samo ako potencijalni pozitivni učinci nadilaze potencijalni rizik, te uz pojačano kliničko i laboratorijsko praćenje.

Tablični prikaz nuspojava

Podaci o nuspojavama uočenim u kliničkim ispitivanjima odnose se na sva ispitivanja faze II i faze III u odraslih bolesnika s HIV-1 infekcijom koji su dobivali 500 mg tipranavira uz 200 mg ritonavira dvaput dnevno (n=1397) i navedene su prema organskim sustavima i učestalosti, prema ovim kategorijama:

Vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i 1/10), manje često (≥1/1 000 i 1/100), rijetko (≥1/10 000 i 1/1 000)

Tablični pregled nuspojava povezanih s Aptivusom na temelju kliničkih ispitivanja i postmarketinškog iskustva:

Poremećaji krvi i limfnog sustava

manje često

neutropenija, anemija, trombocitopenija

Poremećaji imunološkog sustava

 

 

 

manje često

preosjetljivost

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

 

 

često

hipertrigliceridemija, hiperlipidemija

manje često

anoreksija, smanjeni apetit, smanjena tjelesna

 

težina, hiperamilazemija, hiperkolesterolemija,

 

dijabetes melitus, hiperglikemija

rijetko

dehidracija

 

 

Pshijatrijski poremećaji

 

 

 

manje često

nesanica, poremećaji spavanja

 

 

Poremećaji živčanog sustava

 

 

 

često

glavobolja

 

 

manje često

omaglica, periferna neuropatija, somnolencija

 

 

rijetko

intrakranijalno krvarenje*

 

 

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

 

 

 

manje često

dispneja

 

 

Poremećaji probavnog sustava

 

 

 

vrlo često

proljev, mučnina

 

 

često

povraćanje, nadutost, bol u abdomenu, distenzija

 

abdomena, dispepsija

manje često

gastrooezofagealna refluksna bolest, pankreatitis

 

 

rijetko

povišena lipaza

 

 

Poremećaji jetre i žuči

 

 

 

manje često

povišeni jetreni enzimi (ALT, AST), citolitički

 

hepatitis, abnormalni nalaz testa jetrene funkcije

 

(ALT, AST), toksični hepatitis

 

 

rijetko

zatajenje jetre (uključujući fatalni ishod),

 

hepatitis, hepatička steatoza, hiperbilirubinemija

 

 

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

 

 

često

osip

 

 

manje često

pruritus, egzantem

 

 

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

 

 

manje često

mialgija, mišićni spazmi

 

 

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

 

 

 

manje često

bubrežno zatajenje

 

 

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

često

umor

 

 

manje često

pireksija, bolest slična gripi, malaksalost

 

 

* kao izvor informacija vidjeti dio: Opis odabranih nuspojava „Krvarenje“ Opis odabranih nuspojava

Sljedeća obilježja kliničke sigurnosti (hepatotoksičnost, hiperlipidemija, epizode krvarenja, osip) su primijećena s većom učestalošću među bolesnicima liječenim tipranavirom s ritonavirom u usporedbi s bolesnicima u kontrolnoj skupini u ispitivanjima RESIST, ili su primijećena u primjeni tipranavira s ritonavirom. Klinički značaj ovih opservacija nije u potpunosti istražen.

Hepatotoksičnost

Nakon 48 tjedana praćenja, učestalost povišenja ALT i/ili AST 3. ili 4. stupnja bila je viša u bolesnika koji su dobivali kombinaciju tipranavira s ritonavirom u usporedbi s bolesnicima u kontrolnoj skupini (10% naspram 3,4%). Multivarijantna analiza pokazala je da početna vrijednost ALT ili AST iznad DAIDS stupnja 1 i koinfekcija hepatitisom B ili C povećavaju rizik AST/ALT povišenja. Većina bolesnika mogla je nastaviti liječenje tipranavirom uz ritonavir.

Metabolički parametri

Tijekom antiretrovirusne terapije mogu se povećati tjelesna težina i povisiti razine lipida i glukoze u krvi (vidjeti dio 4.4).

Hiperlipidemija

Povišenje triglicerida 3. ili 4. stupnja bilo je češće u skupini na tipranaviru s ritonavirom u usporedbi s kontrolnom skupinom. Nakon 48 tjedana ove stope su bile 25,2% bolesnika na režimu tipranavir s ritonavirom te 15,6% u komparatorskom režimu.

Krvarenje

Ova nuspojava je bila prepoznata putem postmarketinškog nadzora, ali nije bila primijećena u randomiziranim kontroliranim kliničkim ispitivanjima (n=6300).

Bolesnici u RESIST kliničkim ispitivanjima koji su dobivali tipranavir s ritonavirom imali su povećan rizik krvarenja; nakon 24 tjedna relativni rizik iznosio je 1,98 (95% CI=1,03; 3,80). Nakon 48 tjedana, relativni rizik smanjio se na 1,27 (95% CI=0,76; 2,12). Nije uočen neki poseban obrazac krvarenja i nije bilo razlika u rezultatima testova koagulacije između skupina. Značaj ovog opažanja se i dalje prati.

Fatalno i nefatalno intrakranijalno krvarenje (ICH) prijavljeno je u bolesnika na tipranaviru, od kojih su mnogi imali druga medicinska stanja ili su istodobno dobivali lijekove koji su možda izazvali ili doprinijeli ovim događajima. Međutim, u nekim slučajevima uloga tipranavira se ne može isključiti. Nije primijećen obrazac abnormalnih hematoloških ili koagulacijskih parametara u bolesnika liječenih tipranavirom općenito, ili prije razvoja ICH. Stoga trenutno nije indicirano rutinsko mjerenje koagulacijskih parametara u zbrinjavanju bolesnika na Aptivusu.

Povećani rizik od ICH prethodno je primijećen u bolesnika s uznapredovalom HIV bolešću/AIDS-om, poput onih koji su bili uključeni u klinička ispitivanja s Aptivusom.

Osip

U ispitivanju interakcija s etinilestradiolom/noretindronom u žena, uz istodobnu primjenu tipranavira s niskom dozom ritonovira, povećala se učestalost blagog do umjereno teškog osipa. U RESIST ispitivanjima rizik od osipa bio je sličan između skupine koja je dobivala tipranavir s ritonavirom i kontrolne skupine (16,3% naspram 12,5%, vidjeti dio 4.4). Nisu prijavljeni slučajevi Stevens- Johnsonovog sindroma ili toksične epidermalne nekrolize u premarketinškim kliničkim ispitivanjima s tipranavirom.

Laboratorijske abnormalnosti

Izražene kliničke laboratorijske abnormalnosti (stupanj 3 ili 4), prijavljene u najmanje 2% bolesnika liječenih tipranavirom s ritonavirom u kliničkim ispitivanjima faze III (RESIST-1 i RESIST-2) nakon

48 tjedana bile su: povišenje AST (6,1%), povišenje ALT (9,7%), povišenje amilaza (6,0%), povišeni kolesterol (4,2%), povišeni trigliceridi (24,9%) i smanjeni broj leukocita (5,7%).

Povišena kreatin fosfokinaza (CPK), mialgija, miozitis i, rijetko, rabdomioliza prijavljeni su uz inhibitore proteaze, osobito u kombinaciji s nukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze.

U HIV-om zaraženih bolesnika s teškom imunodeficijencijom, u trenutku početka kombinirane antiretrovirusne terapije, može doći do upalne reakcije na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Također su prijavljeni autoimuni poremećaji (kao što je Gravesova bolest); međutim, prijavljeno vrijeme do nastupa je varijabilnije te se ovi događaji mogu pojaviti više mjeseci nakon početka liječenja (vidjeti dio 4.4). U ispitivanjima RESIST primijećena je reaktivacija infekcija virusom herpes simpleks i herpes zoster.

Prijavljeni su slučajevi osteonekroze, osobito u bolesnika s općenito poznatim rizičnim faktorima, uznapredovalom HIV bolešću ili dugotrajnim izlaganjem kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji. Učestalost nije poznata (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

U otvorenom ispitivanju određivanja doze tipranavira s ritonavirom (ispitivanje 1182.14), 28 djece u dobi 12-18 godina dobivalo je Aptivus kapsule. Općenito, nuspojave su bile slične onima u odraslih bolesnika, s iznimkom povraćanja, osipa i pireksije, koji su bili češći u djece nego u odraslih.

Najčešće umjerene do teške nuspojave zabilježene tijekom 48 tjedana navedene su u tablici.

Najčešće umjerene ili teške nuspojave u pedijatrijskoj populaciji u dobi od 2 do <12 godina (prijavljeno za 2 ili više djece, Ispitivanje 1182.14, analize 48 tjedana, svi ispitanici).

Ukupni broj liječenih

bolesnika (N)

 

Događaji [N(%)]

 

Proljev

4 (6,5)

Povraćanje

3 (4,8)

Mučnina

3 (4,8)

Bol u abdomenu1

3 (4,8)

Pireksija

4 (6,5)

Osip2

4 (6,5)

Povišeni gama- GT

4 (6,5)

Povišeni ALT

2 (3,2)

Anemija

2 (3,2)

1.Uključuje abdominalnu bol (N=1), disfagiju (N=1) i epigastrične tegobe (N=1).

2.Jedan ili više preferiranih termina: osip, medikamentozna erupcija, makularni osip, papularni osip, eritem, makulopapularni osip, pruritički osip ili urtikarija.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Iskustvo s predoziranjem tipranavirom u ljudi je vrlo ograničeno. Nisu poznati specifični znakovi i simptomi predoziranja. Općenito, povećana učestalost i veća ozbiljnost nuspojava može biti rezultat predoziranja.

Ne postoji poznati antidot za predoziranje tipranavirom. Liječenje predoziranja sastoji se od općih suportivnih mjera, uključujući praćenje vitalnih znakova i promatranje kliničkog statusa. Ako je indicirano, potrebno je eliminirati neapsorbirani tipranavir indukcijom povraćanja ili ispiranjem

želuca. Primjena aktivnog ugljena je također moguća kao pomoć u uklanjanju neapsorbirane tvari. S obzirom da se tipranavir uvelike veže na proteine plazme, dijaliza vjerojatno neće pospješiti uklanjanje tipranavira.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antivirusni lijekovi za sistemsku primjenu, inhibitori proteaze, ATK oznaka: J05AE09

Mehanizam djelovanja

Humani virus imunodeficijencije (HIV-1) kodira aspartilproteazu koja je nužna za segmentaciju i sazrijevanje prekursora virusnih proteina. Tipranavir je nepeptidni inhibitor HIV-1 proteaze, koji inhibira replikaciju virusa tako što sprječava sazrijevanje virusnih čestica.

Antivirusna aktivnost in vitro

Tipranavir inhibira replikaciju laboratorijskih sojeva HIV-1 i kliničkih izolata u akutnim modelima T- stanične infekcije, s djelotvornim koncentracijama 50% (EC50) i 90% (EC90) u rasponu od 0,03 do 0,07 µM (18-42 ng/ml), odnosno od 0,07 do 0,18 µM (42-108 ng/ml). Tipranavir pokazuje antivirusnu aktivnost in vitro protiv niza izolata HIV-1 skupine M, koji ne pripadaju podskupini B (A, C, D, F, G, H, CRF01 AE, CRF02 AG, CRF12 BF). Izolati HIV-1 skupine O i HIV-2 izolati manje su osjetljivi na tipranavir in vitro, s rasponom EC50 od 0,164-1 µM i 0,233-0,522 µM. Ispitivanja vezanja na proteine pokazala su da se antivirusna aktivnost tipranavira smanjuje u prosjeku 3,75 puta u prisustvu ljudskog seruma.

Rezistencija

Razvoj rezistencije na tipranavir in vitro je spor i složen. U jednom in vitro ispitivanju, HIV-1 izolat, koji je bio 87 puta otporniji na tipranavir (od uobičajeno osjetljivih sojeva) odabran je nakon 9 mjeseci, te je sadržavao 10 mutacija u proteazi: L10F, I13V, V32I, L33F, M36I, K45I, I54V/T, A71V, V82L, I84V kao i mutaciju na gag poliproteinskom CA/P2 mjestu na kojem tipranavir cijepa proteazu. Reverzni genetski eksperimenti pokazuju da je potrebno prisustvo 6 mutacija u proteazi (I13V, V32I, L33F, K45I, V82L, I84V) za postizanje > 10-struke rezistencije na tipranavir, dok je potpuni 10- mutacijski genotip imao 69-struku rezistencijuna tipranavir. In vitro postoji inverzna korelacija između stupnja otpornosti na tipranavir i kapaciteta replikacije virusa. Rekombinantni virusi koji pokazuju ≥ 3-struku rezistenciju na tipranavir rastu stopom koja iznosi manje od 1% stope rasta divljeg tipa HIV-1 u istim uvjetima. Virusi rezistentni na tipranavir, koji nastaju in vitro iz divljeg tipa HIV-1, pokazuju smanjenu osjetljivost na inhibitore proteaze, amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir i ritonavir, ali ostaju osjetljivi na sakvinavir.

Stupnjevita multivarijatna regresijska analiza združenosti genotipova (određenih na početku liječenja ili tijekom liječenja) i terapijskog odgovora ukazala je da je 16 aminokiselina združeno sa smanjenom osjetljivošću na tipranavir i/ili sa manjem odgovorom u smislu broja virusnih replika nakon 48 tjedana liječenja: 10V, 13V, 20M/R/V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/M/V, 58E, 69K, 74P, 82L/T, 83D i 84V. Klinički izolati koji su pokazali 10-struko smanjenje osjetljivosti na tipranavir imali su 8 ili više mutacija povezanih s tipranavirom. Analiza 276 bolesnika iz ispitivanja faze II i faze III s genotipovima određenim tijekom liječenja pokazala je da su dominantne mutacije koje nastaju tijekom liječenja tipranavirom L33F/I/V, V82T/L i I84V. Obično je potrebna kombinacija svih triju za smanjenu osjetljivost. Mutacije na poziciji 82 se javljaju na dva načina: jedna od prethodno postojeće mutacije 82A na 82T, druga od divljeg tipa 82V na 82L.

Križna rezistencija

Tipranavir održava značajnu antivirusnu aktivnost (< 4-struka otpornost) protiv većine HIV-1 kliničkih izolata koji pokazuju smanjenu osjetljivost na trenutno odobrene inhibitore proteaze: amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir i sakvinavir. Desetorostruka ili veća

otpornost na tipranavir je manje česta (< 2,5% testiranih izolata) u izolatima bolesnika s opsežnim prethodnim liječenjem koji su primali višestruke peptidne inhibitore proteaze.

EKG evaluacija

Učinak tipranavira s niskom dozom ritonavira na QTcF interval bio je ispitivan u 81 zdravog dobrovoljca koji su terapiju primali dvaput dnevno u trajanju 2,5 dana: tipranavir/ritonavir (500/200 mg), tipranavir/ritonavir u supraterapijskim dozama (750/200 mg) i placebo/ritonavir (-/200 mg). Uz korekciju za bazalne vrijednosti i vrijednosti nakon izlaganja placebu, maksimalna prosječna QTcF promjena iznosila je 3,2 ms (gornja granica 95% CI: 5,6 ms) za dozu od 500/200 mg, te 8,3 ms (gornja granica 95% CI: 10,8 ms) za supraterapijsku dozu od 750/200 mg. Stoga, tipranavir terapijskoj dozi, s niskom dozom ritonavira, nije produljio QTc interval, već to može učiniti u supraterapijskoj dozi.

Klinički farmakodinamički podaci

Ova indikacija se zasniva na rezultatima jednog ispitivanja faze II koje je ispitivalo farmakokinetiku, sigurnost i djelotvornost Aptivusa na adolescentima u dobi 12 do 18 godina starosti koji su većinom već imali iskustvo liječenja.

Klinički podaci izvedeni su iz analiza 48-tjednih podataka iz tekućih kliničkih ispitivanja (RESIST-1 i RESIST-2) koji mjere učinke na vrijednosti HIV RNA u plazmi i broj CD4 stanica. RESIST-1 i RESIST-2 su randomizirana, otvorena, multicentrična ispitivanja na HIV-pozitivnim bolesnicima s iskustvom liječenja antiretrovirusnim lijekovima iz tri skupine. Ocjenjivani su učinci 500 mg tipranavira s niskom dozom ritonavira (200 mg; dvaput dnevno) dodanih na osnovni optimizirani režim (optimized background regimen, OBR) koji je individualno određen za svakog bolesnika temeljem genotipskog testiranja rezistencije virusa i anamneze bolesnika. Kontrolni tretman se sastojao od individualno odabranog inhibitora proteaze (IP) s ritonavirom dodanih uz OBR. IP s dodatnim ritonavirom odabran je među sakvinavirom, amprenavirom, indinavirom, ili lopinavir/ritonavirom.

Svi su bolesnici prethodno dobivali najmanje dva antiretrovirusna režima na bazi IP-a, a u fazi uključenja u studiju pokazivali su izostanak terapijskog odgovora. Morala je biti prisutna najmanje jedna od primarnih mutacija gena za proteazu: 30N, 46I, 46L, 48V, 50V, 82A, 82F, 82L, 82T, 84V ili 90M, s ne više od dvije mutacije u kodonima 33, 82, 84, ili 90.

Nakon 8. tjedna, bolesnici u kontrolnoj skupini koji su udovoljili kriterijima za početni izostanak virusne reakcije, imali su mogućnost prekida liječenja te prijelaza na tipranavir s ritonavirom u posebnoj studiji.

U 1483 bolesnika uključenih u primarnu analizu, medijan dobi je bio 43 godine (raspon 17-80), od toga je bilo 86% muškaraca, 75% bijelaca, 13% crnaca i 1% Azijata. Medijan početnog broja CD4 stanica u ispitivanoj skupini iznosio je 158 stanica/mm3 (raspon 1-1893), a u kontrolnoj 166 stanica/mm3 (raspon 1-1184); medijan početnog broja virusnih kopija HIV-1 RNA u plazmi u ispitivanoj skupini iznosio je 4,79 log10/ml a u kontrolnoj 4,80 log10/ml.

Medijan prethodno rabljenih NRTI-a iznosio je 6, NNRTI-a 1 i IP-a 4. U oba ispitivanja, ukupno 67% bolesnika imalo je rezistentne viruse, a 22% moguće rezistentne na prethodno odabrane kontrolne IP. Ukupno 10% bolesnika je prethodno rabilo enfuvirtid. Na početku studija, medijan broja mutacija u genu za proteazu iznosio je 16, a medijan broja primarnih mutacija gena za proteazu - D30N, L33F/I, V46I/L, G48V, I50V, V82A/F/T/L, I84V, i L90M - iznosio je 3. S obzirom na mutacije na kodonima 33, 82, 84 i 90, oko 4% bolesnika imalo je viruse bez mutacija, 24% je imalo mutacije na kodonima 82 (manje od 1% bolesnika je imalo mutaciju V82L) i 90, 18% je imalo mutacije na kodonima 84 i 90, a 53% imalo je najmanje jednu ključnu mutaciju na kodonu 90. Jedan bolesnik na tipranaviru je imao četiri mutacije. Nadalje, većina bolesnika imala je viruse s mutacijama povezanim s otpornošću i na NRTI i NNRTI. Početna fenotipska osjetljivost ocijenjena je na 454 bolesnička uzorka. Tijekom studija osjetljivost na tipranavir smanjila se prosječno dvostruko (u odnosu na osjetljivost divljeg tipa virusa), na amprenavir 12 puta, na atazanavir 55 puta, na indinavir 41 put, na lopinavir 87 puta, na nelfinavir 41 puta, na ritonavir 195 puta i na sakvinavir 20 puta.

Kombinirani 48-tjedni rezultati za dvije studije (kompozitni ishod: bolesnici s potvrđenim 1 log RNA padom u odnosu na početne vrijednosti i bez dokaza o neuspjehu liječenja) pokazali su da je kompozitni ishod postignut u 34% bolesnika na tipranaviru s ritonavirom te u 15% bolesnika u kontrolnoj skupini. Terapijski odgovor prikazan je za ukupnu populaciju (s obzirom na (ne) primjenu enfuvirtida), te detaljno prema IP za bolesnike s genotipski rezistentnim sojevima (vidjeti tablicu).

Terapijski odgovor* u 48 tjednu (združeni rezultati RESIST-1 i RESIST-2 u bolesnika s iskustvom liječenja)

Ispitivanje RESIST

Tipranavir/RTV

CPI/RTV**

 

p-vrijednost

 

n (%)

N

n (%)

N

 

Ukupna populacija

 

 

 

 

 

0,0001

Svi ispitanici

255 (34,2)

114 (15,5)

PP

171 (37,7)

(17,1)

0,0001

- s ENF (svi ispitanici)

85 (50,0)

(20,7)

0,0001

- bez ENF (svi ispitanici)

170 (29,5)

(14,3)

0,0001

Genotipski rezistentni

 

 

 

 

 

 

LPV/rtv

 

 

 

 

 

0,0001

Svi ispitanici

66 (28,9)

23 (9,5)

PP

47 (32,2)

13 (9,1)

0,0001

APV/rtv

 

 

 

 

 

0,0001

Svi ispitanici

50 (33,3)

(14,9)

PP

38 (39,2)

(18,3)

0,0010

SQV/rtv

 

 

 

 

 

0,0001

Svi ispitanici

22 (30,6)

(7,0)

PP

11 (28,2)

(5,7)

0,0650

IDV/rtv

 

 

 

 

 

 

Svi ispitanici

6 (46,2)

(5,3)

0,0026

PP

3 (50,0)

(7,1)

0,0650

*Kompozitni ishod: bolesnici s potvrđenim 1log RNA padom u odnosu na početnu vrijednost bez dokaza o neuspjehu liječenja

**Kontrolni PI/RTV: LPV/r 400 mg/100 mg dvaput dnevno (n=358), IDV/r 800 mg/100 mg dvaput dnevno (n=23), SQV/r 1000 mg/100 mg dvaput dnevno ili 800 mg/200 mg dvaput dnevno (n=162), APV/r 600 mg/100 mg dvaput dnevno (n=194)

ENF enfuvirtid; PP prema protokolu; APV/rtv amprenavir/ritonavir; IDV/rtv indinavir/ritonavir; LPV/rtv lopinavir/ritonavir; SQV/rtv sakvinavir/ritonavir

Na temelju 48-tjednih podataka iz obje studije, medijan vremena do pojave neuspjeha liječenja iznosio je 115 dana za ispitivanu skupinu, te 0 dana za kontrolnu skupinu (nisu imputirani podaci za terapijski odgovor 0. dana).

Tijekom 48 tjedana liječenja udio bolesnika s HIV-1 RNA <400 kopija/ml u skupini koja je dobivala tipranavir s ritonavirom iznosio je 30%, a za kontrolni IP/ritonavir skupinu 14% dok je udio bolesnika s HIV-1 RNA <50 kopija/ml iznosio 23% za ispitivanu i 10% za kontrolnu skupinu. Uzimajući u obzir sve randomizirane i liječene bolesnike medijan razlike HIV-1 RNA između zadnjeg mjerenja (najdulje nakon 48 tjedana) i vrijednosti prije početka liječenja, iznosio je -0,64 log10 kopija/ml za ispitivanu i - 0,22 log10 kopija/ml za kontrolnu skupinu.

Uzimajući u obzir sve randomizirane i liječene bolesnike medijan razlike broja CD4+ stanica između zadnjeg mjerenja (najdulje nakon 48 tjedana) i vrijednosti prije početka liječenja, iznosio je +23 stanice/mm3 za ispitivanu (N=740) i +4 stanice/mm3 za kontrolnu skupinu (N=727).

Superiornost tipranavira s niskom dozom ritonavira, u odnosu na kontrolnu skupinu, inhibitor proteaze/ritonavir, uočena je za sve pokazatelje djelotvornosti nakon 48. tjedana. Nije pokazana superiornost tipranavira spram kontrolnog tretmana u bolesnika koji su imali virusne sojeve osjetljive na kontrolne inhibitore proteaze. Podaci iz RESIST-a također pokazuju da tipranavir s niskom dozom

ritonavira pokazuje bolji učinak nakon 48 tjedana kada OBR sadrži antiretrovirusne lijekove sukladne genotipu virusa (npr. enfuvirtid).

Trenutno ne postoje rezultati iz kontroliranih ispitivanja o učinku tipranavira na kliničku progresiju HIV infekcije.

Pedijatrijska populacija

HIV-pozitivni pedijatrijski bolesnici, u dobi 2 do 18 godina, bili su uključeni su u randomizirano, otvoreno, multicentrično kliničko ispitivanje (ispitivanje 1182.14). Morali su imati početnu vrijednost HIV-1 RNA najmanje 1500 kopija/ml, stratificirani su po dobi (od 2 do < 6 godina, od 6 do < 12 godina, te od 12 do 18 godina) i randomizirani na jedan od dvaju režima tipranavira s ritonavirom: doza od 375 mg/m2/150 mg/m2 ili 290 mg/m2/115 mg/m2, plus osnovna terapija s najmanje dva neproteazna antiretrovirusna lijeka, koji su bili optimizirani pomoću početnog testiranja genotipske rezistencije. Svi bolesnici su prvotno dobivali Aptivus oralnu otopinu. Pedijatrijski bolesnici u dobi 12 ili više godina koji su primali maksimalnu dozu od 500 mg/200 mg dvaput dnevno mogli su prijeći na Aptivus kapsule od 28. dana ispitivanja. Ispitivanje je ocjenjivalo farmakokinetiku, sigurnost i podnošljivost, kao i virusne i imunološke odgovore tijekom 48 tjedana.

Dostupni klinički podaci ne podupiru primjenu Aptivus oralne otopine u adolescenata i odraslih. U usporedbi s kapsulama izlaganje tipranaviru je veće nakon primjene oralne otopine (vidjeti dio 5.2). Zbog toga, kao i zbog visokog sadržaja vitamina E u oralnoj otopini, rizik nuspojava (vrsta, učestalost, i/ili težina) može biti veći nego za kapsule.

Međutim, za bolesnike mlađe od 12 godina oralna otopina je jedina dostupna opcija liječenja tipranavirom s obzirom da ne postoje podaci o učinkovitosti i sigurnosti Aptivus kapsula za mlađe od 12 godina. S obzirom da Aptivus kapsule i oralna otopina nisu bioekvivalentni, rezultati dobiveni za oralnu otopinu ne mogu se ekstrapolirati na kapsule (vidjeti dio 5.2). Osim toga, u bolesnika s tjelesnom površinom manjom od 133 m² kapsulama nije moguće postići odgovarajuće doziranje. Ova opažanja podupiru zaključak da pozitivni učinci primjene Aptivus oralne otopine nadilaze rizike samo u djece starosti od 2 do 12 godina bez druge terapijske opcije (vidjeti dio 4.1).

Početna svojstva i ključni rezultati o djelotvornosti tijekom 48 tjedana za djecu liječenu Aptivus oralnom otopinom prikazani su tablično u nastavku teksta.

Početna svojstva za bolesnike 2 – < 12 godina liječene Aptivus oralnom otopinom

Varijabla

 

Vrijednost

Broj bolesnika

 

Dob-medijan (godine)

 

8,1

Spol

% muški

59,7%

Rasa

% bijela

71,0%

 

% crna

25,8%

 

% azijska

3,2%

Početni HIV-1 RNA

medijan

4,8 (3,3 – 6,0)

(log10 kopija/ml)

(min.-maks.)

 

 

% s > 100 000

37,1%

 

kopija/ml

 

Početni broj CD4+

medijan

600 (24–2578)

(stanice/mm3)

(min.-maks.)

 

 

% s ≤ 200

15,5%

 

 

 

Početni % CD4+

medijan

21,9% (1,5% –

stanica

(min.-maks.)

44,0%)

 

 

 

Prethodni ADI*

% sa skupinom C

48,4%

Anamneza liječenja

% s bilo kojim

96,8%

 

ARV

 

 

medijan broja

 

prethodnih NRTI

 

 

medijan broja

 

prethodnih NNRTI

 

 

medijan broja

 

prethodnih IP

 

* ADI – AIDS defining illness: stanje koje definira AIDS

Ključni rezultati učinkovitosti na kraju 48 tjedana liječenja za bolesnike 2 – < 12 godina starosti liječene Aptivus oralnom otopinom

Ishod

Rezultat

Broj bolesnika

Ishod primarne djelotvornosti:

50,0%

% s brojem kopija < 400

 

Medijan promjene od početnog log10 HIV-1

-2,06

RNA (kopije/ml)

 

Medijan promjene od početnog broja CD4+

stanica (stanice/mm3)

 

Medijan promjene % CD4+ stanica od

5%

početnog stanja

 

Analiza otpornosti tipranavira u bolesnika s iskustvom liječenja

Stopa terapijskog odgovora na tipranavir s ritonavirom u RESIST kliničkim ispitivanjima analizirana je u odnosu na početni virusni genotip i fenotip. Ocijenjen je odnos rezultata liječenja tipranavirom s ritonavirom i početne fenotipske osjetljivosti na tipranavir, primarne IP mutacije, mutacije proteaze u kodonima 33, 82, 84 i 90 i mutacije povezane s rezistencijom na tipranavir.

Valja napomenuti da su ispitanici u RESIST ispitivanjima imali specifičan mutacijski obrazac na početku od najmanje jedne primarne mutacije proteaze u kodonima 30N, 46I, 46L, 48V, 50V, 82A, 82F, 82L, 82T, 84V ili 90M te ne više od dvije mutacije u kodonima 33, 82, 84 ili 90.

Opaženo je sljedeće:

-Primarne mutacije IP

Analiza virološkog odgovora u odnosu na broj primarnih mutacija IP (bilo koja promjena u proteaznim kodonima 30, 32, 36, 46, 47, 48, 50, 53, 54, 82, 84, 88 i 90) prisutnih na početku pokazala je da je stopa odgovora na tipranavir s ritonavirom bila veća nego na kontrolni tretman i u bolesnika s novouvedenim enfuvirtidom i u onih bez njega. Međutim, neki bolesnici koji nisu dobivali enfuvirtid počeli su gubiti virološki odgovor između 4. i 8. tjedna liječenja.

-Mutacije u proteaznim kodonima 33, 82, 84 i 90

Smanjena virološka reakcija primijećena je u bolesnika s virusnim sojevima s dvije ili više mutacija u HIV proteaznim kodonima 33, 82, 84 ili 90, koji ne primaju „novi“ enfuvirtid.

-Mutacije povezane s otpornošću na tipranavir

Virološka reakcija na tipranavir s ritonavirom ocijenjena je i u odnosu na „mutacijski skor“ temeljen na početnoj genotipizaciji bolesnika uključenih u RESIST-1 i RESIST-2. Ovaj skor (koji broji 16 aminokiselina koje su povezane sa smanjenom osjetljivošću na tipranavir i/ili smanjenim učinkom na virusno opterećenje: 10V, 13V, 20M/R/V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/M/V, 58E, 69K, 74P, 82L/T, 83D i 84V) je primijenjen na početne virusne proteazne sekvence. Utvrđena je povezanost između “mutacijskog skora“ tipranavira i reakcije na terapiju tipranavira s ritonavirom nakon 48. tjedna.

Skor je izveden na temelju podataka o bolesnicima iz RESIST ispitivanja koji su imali specifične kriterije uključivanja s obzirom na mutacije, te stoga ekstrapolacija na širu populaciju zahtijeva oprez.

U 48 tjedana, veći je broj bolesnika na tipranaviru s ritonavirom postigao reakciju na liječenje u usporedbi s kontrolnom skupinom liječenom inhibitorom proteaze s ritonavirom za gotovo sve moguće kombinacije genotipskih mutacija povezanih s rezistencijom (vidjeti tablicu u nastavku).

Udio bolesnika s terapijskim odgovorom nakon 48. tjedna (potvrđeno smanjenje virusnog opterećenja ≥1 log10 kopija/ml u usporedbi s početkom), u odnosu na početni „,mutacijski skor“ i primjenu enfuvirtida u bolesnika u RESIST ispitivanjima

 

„Novi“

Bez

 

ENF

„novog“

 

 

ENF*

Broj TPV

TPV/r

TPV/r

mutacija**

 

 

0,1

73%

53%

61%

33%

75%

27%

59%

23%

≥ 5

47%

13%

Svi bolesnici

61%

29%

* Uključuje bolesnike koji nisu primali ENF i one koji su prethodno primali ENF i to su liječenje nastavili i u ispitivanju

**Mutacije HIV proteaze na pozicijama L10V, I13V, K20M/R/V, L33F, E35G, M36I, K43T, M46L, I47V, I54A/M/V, 58E, H69K, T74P, V82L/T, N83D ili I84V

ENF enfuvirtid; TPV/r tipranavir s ritonavirom

Kontinuirano smanjene HIV-1 RNA do 48. tjedna uglavnom je ostvareno u bolesnika koji su dobivali tipranavir s ritonavirom i novi enfuvirtid. Ako „novi“ enfuvirtid nije uveden, terapijski odgovor u 48. tjednu bio je slabiji nego uz primjenu „novog“ enfuvirtida (vidjeti tablicu u nastavku).

Prosječno smanjenje virusnog opterećenja od početka do 48. tjedna, u odnosu na „mutacijski skor“ i primjenu enfuvirtida u bolesnika u RESIST kliničkim ispitivanjima

 

„Novi“

Bez

 

ENF

„novog“

 

 

ENF*

Broj TPV

TPV/r

TPV/r

mutacija**

 

 

0,1

-2,3

-1,6

-2,1

-1,1

-2,4

-0,9

-1,7

-0,8

≥ 5

-1,9

-0,6

Svi bolesnici

-2,0

-1,0

*Uključuje bolesnike koji nisu primali ENF i one koji su prethodno primali ENF i to su liječenje nastavili i u pokusu

**Mutacije HIV proteaze na pozicijama L10V, I13V, K20M/R/V, L33F, E35G, M36I, K43T, M46L, I47V, I54A/M/V, 58E, H69K, T74P, V82L/T, N83D, ili I84V

ENF enfuvirtid; TPV/r tipranavir s ritonavirom

Fenotipska otpornost na tipranavir

Viša razina fenotipske otpornosti na tipranavir ustanovljena prije početka liječenja združena je s nižom stopom virološkog odgovora. Izolati koji rastu jednako brzo ili do 3 puta brže u prisustvu tipranavira od divljeg soja virusa smatraju se osjetljivima na tipranavir; izolati s >3 do 10 puta bržim rastom smanjeno su osjetljivi, a izolati koji rastu >10 puta brže su rezistentni.

Praktično značenje određenih mutacija ili mutacijskih obrazaca podložno je promjenjivim interpretacijama sukladno novim podacima. Stoga se preporuča uvijek konzultirati aktualne sustave intepretacije testova rezistencije.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Tipranavir se mora primijeniti s niskom dozom ritonavira kako bi se osigurale djelotvorne koncentracije u plazmi i mogućnost doziranja dva puta dnevno (vidjeti dio 4.2). Ritonavir inhibira P450 CYP3A u jetri, crijevne P-glikoprotein (efluksna pumpa), te možda također crijevni P450 CYP3A. Kako je pokazano u ispitivanju određivanja doze u 113 HIV-negativnih zdravih muških i ženskih dobrovoljaca, ritonavir povećava AUC0-12h, Cmax i Cmin te smanjuje klirens tipranavira. 500 mg tipranavira s niskom dozom ritonavira (200 mg; dvaput dnevno) daje 29 puta višu geometrijsku srednju vrijednost jutarnje najniže koncentracije tipranavira na kraju doznog intervala u stanju dinamičke ravnoteže nego 500 mg tipranavira dva puta dnevno bez ritonavira.

Apsorpcija

Apsorpcija tipranavira u ljudi je ograničena, iako proces nije apsolutno kvantificiran. Tipranavir je P- gp-supstrat, slab P-gp-inhibitor, te se također smatra snažnim P-gp-induktorom. Dostupni podaci sugeriraju da je, iako je ritonavir P-gp inhibitor, učinak Aptivusa s niskom dozom ritonavira na aktivnost P-gp u stanju dinamičke ravnoteže indukcija. Maksimalne koncentracije u plazmi postižu se u roku 1 do 5 sati nakon primjene, ovisno o dozi. Uz ponavljano doziranje, koncentracije tipranavira u plazmi su niže od predviđenih iz podataka za jednokratnu dozu, pretpostavlja se zbog indukcije jetrenih enzima. U većine, stanje ravnoteže postiže se nakon 7 dana ponovljenog doziranja. Tipranavir s niskom dozom ritonavira u stanju dinamičke ravnoteže pokazuje linearnu farmakokinetiku.

Doziranje Aptivus kapsula 500 mg dvaput dnevno istodobno s 200 mg ritonavira, u trajanju 2 do 4 tjedana i bez ograničenja u obrocima hrane, rezultiralo je prosječnom vršnom koncentracijom tipranavira u plazmi (Cmax) od 94,8 ± 22,8 µM za ženske bolesnike (n=14) i 77,6 ± 16,6 µM za muške bolesnike (n=106), s Tmax oko 3 sata. Prosječne najniže koncentracije u stanju ravnoteže (na kraju doznog intervala) prije jutarnje doze bile su 41,6 ± 24,3 µM u žena i 35,6 ± 16,7 µM u muškaraca. Tijekom 12-satnog intervala, AUC tipranavira iznosio je 851 ± 309 µM•h (CL=1,15 l/h) u žena i 710 ± 207 µM•h (CL=1,27 l/h) u muškaraca. Prosječni poluvijek eliminacije iznosio je 5,5 sati u žena i 6 sati u muškaraca.

Učinci hrane na oralnu apsorpciju

Hrana poboljšava podnošljivost tipranavira s ritonavirom. Stoga se Aptivus s niskom dozom ritonavira uzima zajedno s hranom.

Apsorpcija tipranavira s niskom dozom ritonavira je smanjena u prisustvu antacida (vidjeti dio 4.5).

Distribucija

Tipranavir se ekstenzivno veže na proteine plazme (>99,9%). Iz kliničkih uzoraka zdravih dobrovoljaca i HIV-1 pozitivnih osoba koji su dobivali tipranavir bez ritonavira, prosječna frakcija nevezanog tipranavira u plazmi bila je slična u obje skupine (zdravi dobrovoljci 0,015% 0,006%; HIV-pozitivni bolesnici 0,019% 0,076%). Ukupne koncentracije tipranavira u plazmi za ove uzorke varirale su od 9 do 82 M. U tom rasponu koncentracija, nevezana frakcija neovisna je o ukupnoj koncentraciji.

Nije ispitana distribucija tipranavira u humani cerebrospinalni likvor ili sjemenu tekućinu.

Biotransformacija

In vitro ispitivanja metabolizma s humanim jetrenim mikrosomima ukazala su da je CYP3A4 dominantna CYP-izoforma uključena u metabolizam tipranavira.

Klirens tipranavira nakon peroralne primjene smanjio se nakon dodavanja ritonavira, što može biti posljedica smanjenog klirensa „prvog prolaza“ u probavnom sustavu i/ili jetri.

Metabolizam tipranavira u prisustvu niske doze ritonavira je minimalan. U ispitivanju s 14C- tipranavirom u ljudi (500 mg 14C-tipranavira s 200 mg ritonavira, dvaput dnevno), nepromijenjeni tipranavir bio je dominantan i na njega je otpadalo 98,4% ili više ukupne radioaktivnosti u plazmi 3, 8 ili 12 sati nakon doziranja. Samo je nekoliko metabolita otkriveno u plazmi, te su sve vrijednosti bile u tragovima (0.2% ili manje od radioaktivnosti u plazmi). U stolici, nepromijenjeni tipranavir je predstavljao većinu radioaktivnosti (79,9% radioaktivnosti). Najobilniji metabolit u stolici (4,9% radioaktivnosti, 3,2% doze), bio je hidroksilni metabolit tipranavira. U urinu, nepromijenjeni tipranavir otkriven je u tragovima (0,5% radioaktivnosti urina). Najobilniji urinarni metabolit (11,0% radioaktivnosti urina, 0,5% doze), bio je glukuronidni konjugat tipranavira.

Eliminacija

Primjena 14C-tipranavira ispitanicima (n = 8) koji su primali 500 mg tipranavira s 200 mg ritonavira dvaput dnevno, dozirano do stanja ravnoteže, pokazala je da se većina radioaktivnosti (prosjek 82,3%) izlučuje stolicom, dok je prosječno samo 4,4% primijenjene radioaktivne doze nađeno u urinu. Nadalje, većina radioaktivnosti (56%) izluči se između 24 i 96 sati nakon doziranja. Prosječni poluvijek eliminacije tipranavira s ritonavirom u zdravih dobrovoljaca (n = 67) i HIV-zaraženih odraslih bolesnika (n = 120) bio je oko 4,8 odnosno oko 6,0 sati, u stanju ravnoteže, nakon doze od 500 mg/200 mg dvaput dnevno, uz lagani obrok.

Posebne skupine

Iako su dostupni podaci trenutno ograničeni, ukazuju da je farmakokinetički profil nepromijenjen u starijih osoba te usporediv među rasama. Za razliku od toga, ocjena minimalnih koncentracija tipranavira u plazmi pri stanju ravnoteže, 10-14 sati nakon doziranja, iz RESIST-1 i RESIST-2 ispitivanja pokazuje da su žene općenito imale više koncentracije tipranavira nego muškarci. Nakon četiri tjedna Aptivusa 500 mg s 200 mg ritonavira (dvaput dnevno), prosječne minimalne koncentracije tipranavira u plazmi bile su 43,9 µM u žena i 31,1 µM u muškaraca. Razlika u koncentracijama ne zahtijeva podešavanje doze.

Oštećenje bubrega

Farmakokinetika tipranavira nije ispitivana u bolesnika s oštećenjem bubrega. Međutim, s obzirom da je renalni klirens tipranavira zanemariv, ne očekuje se smanjenje ukupnog tjelesnog klirensa u bolesnika s oštećenjem bubrega.

Oštećenje jetre

U ispitivanju koje je uspoređivalo 9 bolesnika s blagim („Child-Pugh“ A) oštećenjem jetre s 9 kontrolnih ispitanika, izloženost tipranaviru s ritonavirom nakon jednokratne i višekratne primjene bila je veća u bolesnika s oštećenjem jetre, ali još uvijek unutar raspona primijećenog u kliničkim ispitivanjima. Nije potrebno podešavanje doza za bolesnike s blagim oštećenjem jetre, ali se bolesnici moraju pažljivo pratiti (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Utjecaj umjerenog („Child-Pugh“ B) ili teškog („Child-Pugh“ C) oštećenja jetre na farmakokinetiku višestrukih doza do danas nije ispitan. Tipranavir je kontraindiciran u umjerenom ili teškom oštećenju jetre (vidjeti dijelove 4.2 i 4.3).

Pedijatrijska populacija

Pokazalo se da oralna otopina ima veću bioraspoloživost od mekih kapsula.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Toksikološka ispitivanja na životinjama izvođena su s monoterapijom tipranavirom na miševima, štakorima i psima, te u istodobnoj primjeni s ritonavirom (3.75:1 w/w omjer) na štakorima i psima. Ispitivanja istodobne primjene tipranavira i ritonavira nisu otkrila dodatne toksikološke učinke, u usporedbi s monoterapijom tipranavirom.

Dominantni učinci ponavljane primjene tipranavira na svim vrstama bili su učinci na gastrointestinalni sustav (emeza, mekana stolica, proljev) i jetru (hipertrofija). Učinci su se povukli po prekidu primjene lijeka. Dodatne promjene su uključivale krvarenja u štakora pri visokim dozama (specifično za

glodavce). Krvarenje primijećeno na štakorima bilo je povezano s produljenim protrombinskim vremenom (PV), aktiviranim parcijalnim tromboplastinskim vremenom (APTV) i smanjenjem nekih faktora ovisnih o vitaminu K. Istodobna primjena tipranavira s vitaminom E u obliku TPGS-a (d- alfatokoferol polietilenglikol 1000 sukcinat) u dozi od 2,322 IU/m² naviše, u štakora je rezultirala značajnim povećanjem učinaka na parametre koagulacije, krvarenja i smrt. U pretkliničkim ispitivanjima tipranavira na psima, učinak na parametre koagulacije nije bio primijećen. Istodobna primjena tipranavira i vitamina E nije ispitivana na psima.

Većina učinaka u ispitivanjima opetovane toksičnosti pojavila se pri vrijednostima sistemske izloženosti koje su ekvivalentne ili čak ispod vrijednosti izloženosti u ljudi pri preporučenoj kliničkoj dozi.

In-vitro, tipranavir inhibira agregaciju ljudskih trombocita (vidjeti dio 4.4) i vezanje tromboksana A2 u koncentracijama koje odgovaraju koncentracijama koje se postižu u bolesnika koji primaju Aptivus s ritonavirom. Kliničke implikacije ovih nalaza nisu poznate.

U štakora, pri sistemskoj izloženosti (AUC) koja je ekvivalentna izloženosti u ljudi pri preporučenoj kliničkoj dozi, nisu primijećeni učinci na parenje i plodnost. Pri dozama koje u majke rezultiraju sistemskom izloženošću koja je slična ili niža od one koja se postiže u ljudi preporučenom kliničkom dozom, tipranavir nije imao teratogene učinke. U štakora pri sistemskoj izloženosti tipranaviru koja je 20% niža od one koja se postiže u ljudi klinički preporučenom dozom, primijećena je fetalna toksičnost (smanjena osifikacija sternuma, smanjena tjelesna težina). U ispitivanjima pre- i postnatalnog razvoja u štakora, sistemska izloženost toksična za majku bila je oko 20% niža od sistemske izloženosti u ljudi pri preporučenim kliničkim dozama i rezultirala je inhibicijom rasta mladunaca.

Ispitivanja kancerogenosti tipranavira na miševima i štakorima otkrila su tumorogeni potencijal specifičan za ove vrste, koji se ne smatra klinički značajnim. Tipranavir nije pokazao gensku toksičnost u nizu in vitro i in vivo testova.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

makrogol

vitamin E polietilenglikolsukcinat pročišćena voda

propilenglikol

mono/digliceridi kaprilatne/kaprinske kiseline sukraloza

maslac metvice (okus) maslac karamele (okus) askorbatna kiselina

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

30 mjeseci.

Čuvanje tijekom primjene: 60 dana nakon prvog otvaranja boce. Savjetuje se da bolesnik zabilježi datum otvaranja boce na naljepnici i/ili kutiji.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne čuvati na temperaturi ispod 15°C. Ne odlagati u hladnjak ili zamrzavati.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Staklena boca boje jantara, s dvodijelnim plastičnim sigurnosnim zatvaračem za djecu (vanjski dio od polietilena visoke gustoće (HDPE), unutarnji dio od polipropilenske smole sa zaštitnim pokrovom od pjenastog laminiranog polietilena. Svako pakiranje sadrži 1 bocu sa 95 ml oralne otopine, s priloženom prozirnom polipropilenskom oralnom štrcaljkom od 5 ml, HDPE zatvaračem za štrcaljku i prozirnim nastavkom za bocu i štrcaljku od polietilena niske gustoće (LDPE).

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Prije uzimanja Aptivusa potrebno je provjeriti da li je oralna otopina bistra, te da li ima kristala ili drugih čestica na dnu boce. Dopuštena je malena količina kristala u boci, koja ne utječe na jačinu djelovanja ili sigurnost lijeka. Kristali se tipično vide kao tanak sloj poput lista papira na dnu u izokrenutom položaju boce. Doziranje pomoću mjerne naprave ostaje precizno, čak i kad se primijete kristali. Ako je na dnu boce prisutno malo više od tankog sloja kristala ili niste sigurni u vezi uočene količine kristala, boca se mora vratiti i zamijeniti što je prije moguće. Dok se boca ne zamijeni, bolesnik mora nastaviti s primjenom uobičajene doze oralne otopine. Bolesnike se mora uputiti da pažljivo prate prisustvo kristala.

Točna doza se mjeri uz uporabu priložene mjerne štrcaljke i nastavka, kako slijedi:

1.Otvorite bocu pritiskom na zatvarač i okretanjem u smjeru suprotnom od smjera kazaljke na satu.

2.Uklonite kapicu sa štrcaljke koja pokriva vrh oralne štrcaljke (kapica neće biti biti pričvršćena ako je to prvi puta da se oralna štrcaljka koristi) te umetnite oralnu štrcaljku u nastavak smješten na vratu boce. Uvjerite se da je oralna štrcaljka čvrsto umetnuta.

3.Okrenite bocu naopačke te nježno izvucite potrebnu količinu Aptivus oralne otopine.

4.Odmah primijenite Aptivus oralnu otopinu. Maksimalni volumen koji se može izvući u jednom

trenutku je 5 ml (ekvivalentno 500 mg tipranavira), što je maksimalna pojedinačna doza za dijete s površinom tijela > 1,33 m2.

5.Nakon uporabe oralne štrcaljke, vratite kapicu štrcaljke.

Nema posebnih zahtjeva za zbrinjavanje.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Strasse 173

D-55216 Ingelheim am Rhein

Njemačka

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/05/315/002

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 25. listopada 2005.

Datum posljednje obnove: 19. lipnja 2015.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu/.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept