Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Ariclaim (duloxetine) – Sažetak opisa svojstava lijeka - N06AX21

Updated on site: 05-Oct-2017

Naziv lijekaAriclaim
ATK šifraN06AX21
Tvarduloxetine
ProizvođačEli Lilly Nederland B.V.

1.NAZIV LIJEKA

ARICLAIM 30 mg tvrde želučanootporne kapsule

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna kapsula sadrži 30 mg duloksetina (u obliku duloksetinklorida).

Pomoćne tvari s poznatim učinkom:

Jedna kapsula može sadržavati do 56 mg saharoze.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Tvrda želučanootporna kapsula.

Neprozirno tijelo bijele boje s otisnutom oznakom ‘30 mg’ i neprozirna plava kapica s otisnutom oznakom ‘9543’.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Liječenje boli kod dijabetičke periferne neuropatije.

ARICLAIM je indiciran za odrasle.

Za dodatne informacije vidjeti dio 5.1.

4.2Doziranje i način primjene

Doziranje

Početna doza i preporučena doza održavanja je 60 mg dnevno, s hranom ili bez nje. U kliničkim je ispitivanjima ocijenjena sigurnost primjene doza većih od 60 mg jednom dnevno, do najviše 120 mg na dan primijenjenih u ravnomjerno podijeljenim dozama. Koncentracija duloksetina u plazmi pokazuje veliku intraindividualnu varijabilnost (vidjeti dio 5.2). Stoga bi neki bolesnici s nedovoljnim odgovorom na dozu od 60 mg mogli imati koristi od povećanja doze.

Terapijski odgovor mora se ocijeniti nakon 2 mjeseca. U bolesnika s neodgovarajućim početnim odgovorom dodatni odgovor nakon tog vremena nije vjerojatan.

Korist liječenja se mora redovito ponovno ocjenjivati (najmanje svaka tri mjeseca) (vidjeti dio 5.1).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost duloksetina za liječenje boli kod dijabetičke periferne neuropatije nisu ispitane. Nema podataka o primjeni u djece.

Posebne skupine bolesnika

Starije osobe

Za starije osobe nije potrebno prilagođavati dozu isključivo na temelju dobi. Međutim, kao i kod svih drugih lijekova, mora se s oprezom liječiti starije osobe (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje jetrene funkcije

ARICLAIM se ne smije primjenjivati u bolesnika s bolešću jetre čija je posljedica oštećenje jetrene funkcije (vidjeti dijelove 4.3 i 5.2).

Oštećenje bubrežne funkcije

U bolesnika s blagom ili umjerenom disfunkcijom bubrežne funkcije (klirens kreatinina

30 do 80 ml/min) nije potrebna prilagodba doze. ARICLAIM se ne smije primjenjivati u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina < 30 ml/min; vidjeti dio 4.3).

Prekid liječenja

Nagli prekid mora se izbjegavati. Kada se liječenje lijekom ARICLAIM prekida, doza se mora smanjivati postupno tijekom razdoblja od najmanje jednog do dva tjedna kako bi se smanjio rizik od reakcija prekida liječenja (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8). Ako se nakon smanjenja doze ili prekida liječenja pojave nepodnošljivi simptomi, treba razmotriti nastavak liječenja prethodno propisanom dozom. Nakon toga liječnik može nastaviti smanjivati dozu, ali postupnijom brzinom.

Način primjene

Za peroralnu primjenu.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Kontraindicirana je istodobna primjena lijeka ARICLAIM s neselektivnim, ireverzibilnim inhibitorima monoamino-oksidaze (MAO) (vidjeti dio 4.5).

Bolest jetre čija je posljedica oštećenje jetrene funkcije (vidjeti dio 5.2).

ARICLAIM se ne smije primjenjivati u kombinaciji s fluvoksaminom, ciprofloksacinom ili enoksacinom (tj. potentnim inhibitorima CYP1A2) jer ta kombinacija rezultira povišenim koncentracijama duloksetina u plazmi (vidjeti dio 4.5).

Teško oštećenje bubrežne funkcije (klirens kreatinina < 30 ml/min) (vidjeti dio 4.4).

Kontraindicirano je započeti liječenje lijekom ARICLAIM u bolesnika s nekontroliranom hipertenzijom koja bolesnika može izložiti potencijalnom riziku od hipertenzivne krize (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Manija i napadaji

ARICLAIM se mora s oprezom primjenjivati kod bolesnika s manijom u anamnezi ili s dijagnozom bipolarnog poremećaja i/ili napadaja.

Midrijaza

Prijavljeni su slučajevi midrijaze povezani s duloksetinom te se stoga ARICLAIM mora s oprezom propisivati bolesnicima s povišenim intraokularnim tlakom i onima s rizikom od akutnog glaukoma uskog kuta.

Krvni tlak i srčana frekvencija

U nekih je bolesnika duloksetin povezan s povišenjem krvnog tlaka i klinički značajnom hipertenzijom. To može biti zbog noradrenergičkog učinka duloksetina. Prijavljeni su slučajevi hipertenzivne krize kod primjene duloksetina, osobito u bolesnika s već postojećom hipertenzijom. Stoga se u bolesnika s poznatom hipertenzijom i/ili drugom srčanom bolešću preporučuje praćenje krvnog tlaka, osobito tijekom prvog mjeseca liječenja. Duloksetin se mora primjenjivati s oprezom u bolesnika čija stanja mogu biti kompromitirana ubrzanjem srčane frekvencije ili povišenjem krvnog tlaka. Oprez je također nužan i kada se duloksetin primjenjuje s lijekovima koji mogu poremetiti njegov metabolizam (vidjeti dio 4.5). U bolesnika koji imaju stalno povišeni krvni tlak za vrijeme uzimanja duloksetina mora se razmotriti ili smanjenje doze ili postupan prekid uzimanja lijeka (vidjeti

dio 4.8). Ne smije se započeti liječenje duloksetinom u bolesnika s nekontroliranom hipertenzijom (vidjeti dio 4.3).

Oštećenje bubrežne funkcije

U bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina < 30 ml/min) koji su na hemodijalizi, koncentracije duloksetina u plazmi su povećane. Za bolesnike s teškim oštećenjem bubrežne funkcije vidjeti dio 4.3. Vidjeti dio 4.2 za informacije o bolesnicima s blagim ili umjerenim poremećajem bubrežne funkcije.

Serotoninski sindrom

Kao i kod drugih serotoninergičkih lijekova, kod liječenja duloksetinom može se javiti serotoninski sindrom, stanje koje može biti opasno po život, osobito pri istodobnoj primjeni drugih serotoninergičkih lijekova (uključujući selektivne inhibitore ponovne pohrane serotonina (SSRI), inhibitore ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (SNRI), tricikličke antidepresive ili triptane) i lijekova koji utječu na metabolizam serotonina, poput MAOI, ili antipsihotika ili drugih antagonista dopamina koji mogu utjecati na sustave serotoninergičke neurotransmisije (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).

Simptomi serotoninskog sindroma mogu uključivati promjene mentalnog statusa (npr. agitaciju, halucinacije, komu), nestabilnost autonomnog živčanog sustava (npr. tahikardiju, nestabilan krvni tlak, hipertermiju), neuromuskularne aberacije (npr. hiperrefleksiju, nekoordiniranost) i/ili gastrointestinalne simptome (npr. mučninu, povraćanje, proljev).

Ako je istodobno liječenje duloksetinom i drugim serotoninergičkim lijekovima koji mogu utjecati na sustave serotoninergičke i/ili dopaminergičke neurotransmisije klinički neophodno, preporučuje se strogi nadzor bolesnika, osobito pri uvođenju lijeka i povećanju doze.

Gospina trava

Pri istodobnom uzimanju lijeka ARICLAIM i biljnih pripravaka koji sadrže gospinu travu (Hypericum perforatum) nuspojave mogu biti češće.

Depresija, suicidalne misli i ponašanje

Iako ARICLAIM nije indiciran za liječenje depresije, njegov djelatni sastojak (duloksetin) također se koristi kao antidepresivni lijek. Depresija je povezana s povećanim rizikom od suicidalnih misli, samoozljeđivanja i samoubojstva (događaja povezanih sa samoubojstvom). Taj rizik postoji sve dok ne nastupi značajna remisija. S obzirom da poboljšanje ne mora nastupiti tijekom prvih nekoliko tjedana liječenja ili dulje, bolesnike se mora pomno pratiti sve dok ne nastupi poboljšanje. Opće je kliničko iskustvo da se rizik od samoubojstva može povećati u ranim fazama oporavka.

Poznato je da bolesnici koji u anamnezi imaju događaje povezane sa samoubojstvom, ili oni koji su pokazivali značajan stupanj suicidalnih misli prije početka liječenja, imaju veći rizik od suicidalnih misli ili suicidalnog ponašanja te se moraju pažljivo pratiti tijekom liječenja. Metaanaliza placebom kontroliranih kliničkih ispitivanja antidepresivnih lijekova u liječenju psihijatrijskih poremećaja pokazala je povećan rizik od suicidalnog ponašanja kod primjene antidepresiva u usporedbi s placebom u bolesnika mlađih od 25 godina.

Prijavljeni su slučajevi suicidalnih misli i suicidalnog ponašanja tijekom terapije duloksetinom ili ubrzo nakon prekida liječenja (vidjeti dio 4.8). Liječnici moraju potaknuti bolesnike da im prijave bilo kakve uznemirujuće misli ili osjećaje te simptome depresije u bilo koje vrijeme. Ako se tijekom terapije lijekom ARICLAIM u bolesnika razviju agitacija ili simptomi depresije, treba zatražiti savjet liječnika specijalista jer je depresija ozbiljno medicinsko stanje. Ako se donese odluka o uvođenju antidepresivne farmakološke terapije, preporučuje se postupan prekid liječenja lijekom ARICLAIM

(vidjeti dio 4.2).

Primjena u djece i adolescenata mlađih od 18 godina

ARICLAIM se ne smije primjenjivati u liječenju djece i adolescenata mlađih od 18 godina. U kliničkim su ispitivanjima suicidalno ponašanje (pokušaji samoubojstva i suicidalne misli) i neprijateljsko ponašanje (prvenstveno agresija, protivljenje i bijes) uočeni češće u djece i adolescenata

liječenih antidepresivima u usporedbi s onima koji su dobivali placebo. Ako se, na temelju kliničke potrebe, ipak donese odluka o liječenju, bolesnika treba pažljivo pratiti kako bi se uočila moguća pojava suicidalnih simptoma. Osim toga, nedostaju podaci o dugoročnoj sigurnosti kod djece i adolescenata u pogledu rasta, sazrijevanja te kognitivnog i bihevioralnog razvoja.

Krvarenje

Kod primjene selektivnih inhibitora ponovne pohrane serotonina (SSRI) i inhibitora ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (SNRI), uključujući duloksetin, bilo je izvješća o abnormalnim krvarenjima, poput ekhimoza, purpure i gastrointestinalnih krvarenja. Savjetuje se oprez u bolesnika koji uzimaju antikoagulanse i/ili lijekove za koje se zna da utječu na funkciju trombocita (npr. NSAIL ili acetilsalicilatna kiselina (ASK)) te u bolesnika s poznatom sklonošću krvarenjima.

Hiponatrijemija

Prijavljeni su slučajevi hiponatrijemije kod primjene lijeka ARICLAIM, uključujući slučajeve sa serumskim natrijem nižim od 110 mmol/l. Hiponatrijemija može biti uzrokovana sindromom neprikladnog izlučivanja antidiuretskog hormona (SIADH; engl. syndrome of inappropriate anti- diuretic hormone secretion). U većini slučajeva hiponatrijemija je prijavljena u starijih osoba, posebno kada je udružena s nedavnom anamnezom promjene ravnoteže tekućina ili s predisponirajućim stanjima za razvoj takvog poremećaja. Oprez je nužan u bolesnika s povećanim rizikom od hiponatrijemije, poput starijih osoba, bolesnika s cirozom, dehidriranih bolesnika ili bolesnika koji se liječe diureticima.

Prekid liječenja

Simptomi koji se javljaju pri prekidu liječenja su česti, naročito ako se liječenje prekine naglo (vidjeti dio 4.8). U kliničkom ispitivanju štetni događaji primijećeni nakon naglog prekida liječenja pojavili su se u približno 45% bolesnika liječenih lijekom ARICLAIM i u 23% bolesnika koji su uzimali placebo. Rizik od pojave simptoma koji se javljaju pri prekidu liječenja viđenih kod primjene SSRI-a i SNRI-ja može ovisiti o nekoliko faktora, uključujući trajanje i dozu terapije i brzinu smanjivanja doze.

Najčešće prijavljene nuspojave navedene su u dijelu 4.8. Općenito su ti simptomi blagi do umjereni, međutim u nekih bolesnika mogu biti teški po intenzitetu. Obično se javljaju unutar prvih nekoliko dana nakon prekida liječenja, ali je bilo i vrlo rijetkih prijava takvih simptoma u bolesnika koji su nehotično propustili dozu. Ovi su simptomi uglavnom samoograničavajući te se povuku unutar 2 tjedna, iako kod nekih osoba mogu dulje trajati (2-3 mjeseca ili dulje). Stoga se savjetuje da se kod prekida liječenja duloksetinom doza postupno smanjuje tijekom razdoblja od ne manje od 2 tjedna, sukladno potrebama bolesnika (vidjeti dio 4.2).

Akatizija/psihomotorni nemir

Primjena duloksetina povezana je s razvojem akatizije, koju karakterizira subjektivno neugodan ili uznemirujući nemir i potreba za kretanjem, često praćena nesposobnošću mirnog sjedenja ili stajanja. To se najčešće pojavljuje unutar prvih nekoliko tjedana liječenja. U bolesnika koji razviju ovakve simptome povećanje doze može biti štetno.

Lijekovi koji sadrže duloksetin

Duloksetin je prisutan na tržištu pod različitim zaštićenim imenima u nekoliko indikacija (liječenje boli kod dijabetičke neuropatije, velikog depresivnog poremećaja, generaliziranog anksioznog poremećaja i stresne urinarne inkontinencije). Mora se izbjegavati istodobna primjena više od jednog od takvih lijekova.

Hepatitis/povišeni jetreni enzimi

Kod primjene duloksetina prijavljeni su slučajevi oštećenja jetre, uključujući velika povišenja jetrenih enzima (> 10 puta iznad gornje granice normale), hepatitis i žuticu (vidjeti dio 4.8). Većina njih se pojavila tijekom prvih mjeseci liječenja. Oštećenje jetre uglavnom je bilo hepatocelularno. Duloksetin se mora primjenjivati s oprezom u bolesnika koji se liječe drugim lijekovima koji mogu uzrokovati oštećenje jetre.

Saharoza

ARICLAIM tvrde želučanootporne kapsule sadrže saharozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajima nepodnošenja fruktoze, malapsorpcijom glukoze-galaktoze ili insuficijencijom saharoze-izomaltaze ne smiju uzimati ovaj lijek.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Inhibitori monoaminooksidaze (MAO): zbog rizika od serotoninskog sindroma duloksetin se ne smije primjenjivati u kombinaciji s neselektivnim ireverzibilnim inhibitorima monoaminooksidaze (MAOI) ili unutar najmanje 14 dana nakon prekida liječenja nekim od MAOI. S obzirom na poluvijek duloksetina, mora proći najmanje 5 dana nakon prestanka primjene lijeka ARICLAIM prije početka liječenja MAOI-ma (vidjeti dio 4.3).

Ne preporučuje se istodobna primjena lijeka ARICLAIM sa selektivnim reverzibilnim inhibitorima

MAO, poput moklobemida (vidjeti dio 4.4). Antibiotik linezolid je reverzibilan neselektivan MAO inhibitor i ne smije se davati bolesnicima koji se liječe lijekom ARICLAIM (vidjeti dio 4.4).

Inhibitori CYP1A2: budući da je CYP1A2 uključen u metabolizam duloksetina, istodobna primjena duloksetina s potentnim inhibitorima CYP1A2 vjerojatno će rezultirati povišenim koncentracijama duloksetina. Fluvoksamin (100 mg jednom dnevno), potentni inhibitor CYP1A2, smanjio je prividni klirens duloksetina iz plazme za oko 77% i 6 puta povećao AUCo-t. Stoga se ARICLAIM ne smije primjenjivati u kombinaciji s potentnim inhibitorima CYP1A2 poput fluvoksamina (vidjeti dio 4.3).

Lijekovi koji djeluju na središnji živčani sustav (SŽS): rizici pri uzimanju duloksetina u kombinaciji s drugim lijekovima koji djeluju na SŽS nisu sustavno ocijenjeni, osim u slučajevima opisanima u ovom dijelu. Stoga se savjetuje oprez kada se ARICLAIM primjenjuje u kombinaciji s drugim lijekovima ili tvarima koje djeluju na SŽS, uključujući alkohol i sedative (npr. benzodiazepine, morfinomimetike, antipsihotike, fenobarbital, sedativne antihistaminike).

Serotoninergički lijekovi: u rijetkim je slučajevima prijavljen serotoninski sindrom u bolesnika koji su uzimali SSRI-je/SNRI-je istodobno sa serotoninergičkim lijekovima. Preporučuje se oprez ako se ARICLAIM primjenjuje istodobno sa serotoninergičkim lijekovima poput SSRI-ja, SNRI-ja, tricikličkih antidepresiva poput klomipramina ili amitriptilina, inhibitora MAO poput moklobemida ili linezolida, gospine trave (Hypericum perforatum) ili triptana, tramadola, petidina i triptofana (vidjeti dio 4.4).

Učinak duloksetina na druge lijekove

Lijekovi koji se metaboliziraju pomoću CYP1A2: nije bilo znatnijeg utjecaja na farmakokinetiku teofilina, koji je supstrat CYP1A2, prilikom istodobne primjene s duloksetinom (60 mg dva puta dnevno).

Lijekovi koji se metaboliziraju pomoću CYP2D6: duloksetin je umjereni inhibitor CYP2D6. Kada je duloksetin u dozi od 60 mg dvaput dnevno primijenjen s jednokratnom dozom dezipramina, supstratom CYP2D6, AUC dezipramina se povećao 3 puta. Istodobna primjena duloksetina (40 mg dvaput dnevno) povećava AUC tolterodina (2 mg dvaput dnevno) u stanju dinamičke ravnoteže za 71%, ali ne utječe na farmakokinetiku njegova aktivnog 5-hidroksil metabolita pa se prilagodba doze ne preporučuje. Savjetuje se oprez ako se ARICLAIM primjenuje istodobno s lijekovima koji se metaboliziraju prvenstveno pomoću CYP2D6 (risperidon, triciklički antidepresivi poput nortriptilina, amitriptilina i imipramina), naročito ako imaju uzak terapijski indeks (poput flekainida, propafenona i metoprolola).

Oralni kontraceptivi i ostali steroidni lijekovi: rezultati ispitivanja in vitro pokazuju da duloksetin ne inducira katalitičku aktivnost CYP3A. Nisu provedena specifična ispitivanja interakcija lijekova in vivo.

Antikoagulantni i antitrombocitni lijekovi: potreban je oprez kada se duloksetin kombinira s peroralnim antikoagulantnim ili antitrombocitnim lijekovima zbog mogućeg povećanog rizika od

krvarenja koji se pripisuje farmakodinamičkoj interakciji. Nadalje, prijavljena su povišenja vrijednosti INR-a kada se duloksetin primjenjivao istodobno u bolesnika liječenih varfarinom. Međutim, istodobna primjena duloksetina s varfarinom u stanju dinamičke ravnoteže u zdravih dobrovoljaca, kao dio kliničkog farmakološkog ispitivanja, nije rezultirala klinički značajnom promjenom INR-a u odnosu na početne vrijednosti, kao ni farmakokinetike R- ili S- varfarina.

Učinci drugih lijekova na duloksetin

Antacidi i antagonisti H2 receptora: istodobna primjena duloksetina i antacida koji sadrže aluminij ili magnezij ili duloksetina i famotidina nije značajno utjecala na brzinu ni opseg apsorpcije duloksetina nakon peroralne primjene doze od 40 mg.

Induktori CYP1A2: populacijske farmakokinetičke analize ispitivanja pokazale su da su u pušača koncentracije duloksetina u plazmi gotovo 50% niže u usporedbi s nepušačima.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Plodnost

Duloksetin ne utječe na plodnost u muškaraca, a učinci u žena bili su primjetni samo pri dozama koje su izazvale toksičnost za majku.

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni duloksetina u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost pri razinama sistemske izloženosti (AUC) duloksetinu manjima od maksimalne kliničke izloženosti (vidjeti dio 5.3).

Mogući rizik za ljude nije poznat.

Epidemiološki podaci pokazali su da primjena SSRI-a u trudnoći, osobito u visokom stupnju trudnoće, može povećati rizik od perzistentne plućne hipertenzije u novorođenčadi (PPHN). Iako se ni u jednom ispitivanju nije ispitivala povezanost između PPHN-a i liječenja SRNI-ma, ne može se isključiti mogući rizik kod primjene duloksetina uzimajući u obzir povezani mehanizam djelovanja (inhibicija ponovne pohrane serotonina).

Kao i kod drugih serotoninergičkih lijekova, moguća je pojava simptoma prekida primjene lijeka u novorođenčeta ako je majka uzimala duloksetin u vrijeme blizu porođaja. Simptomi prekida primjene lijeka primijećeni s duloksetinom mogu uključivati hipotoniju, tremor, nervozne pokrete, teškoće pri hranjenju, respiratorni distres i napadaje. Većina slučajeva javila se pri porodu ili unutar nekoliko dana nakon rođenja.

ARICLAIM se u trudnoći smije primjenjivati samo ako moguća korist opravdava mogući rizik za plod. Ženama treba savjetovati da obavijeste svog liječnika ako tijekom terapije zatrudne ili namjeravaju zatrudnjeti.

Dojenje

Na temelju ispitivanja provedenog na 6 bolesnica u laktaciji koje nisu dojile svoju djecu pokazalo se da se duloksetin u majčino mlijeko izlučuje u vrlo maloj mjeri. Procijenjena dnevna doza u dojenčadi izražena u mg/kg je približno 0,14% majčine doze (vidjeti dio 5.2). Budući da sigurnost duloksetina u dojenčadi nije poznata, ne preporučuje se primjena lijeka ARICLAIM u dojilja.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nisu provedena ispitivanja utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Lijek ARICLAIM može biti povezan s pojavom sedacije i omaglice. Bolesnike se mora upozoriti da u slučaju osjećaja sedacije ili omaglice izbjegavaju moguće opasne poslove, poput upravljanja vozilima i rukovanja strojevima.

4.8Nuspojave

a. Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće prijavljene nuspojave u bolesnika liječenih lijekom ARICLAIM bile su mučnina, glavobolja, suha usta, somnolencija i omaglica. Međutim, većina čestih nuspojava bila je blaga do umjerena, obično se javljala na početku liječenja te se većinom povukla čak i uz nastavak liječenja.

b. Tablični prikaz nuspojava

U Tablici 1 prikazane su nuspojave opažene iz spontanih prijava i u placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima.

Tablica 1: Nuspojave

Procjena učestalosti: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), manje često (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000).

Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Vrlo često

 

Često

Manje često

Rijetko

Vrlo rijetko

Infekcije i infestacije

 

 

 

 

 

 

 

laringitis

 

 

Poremećaji imunološkog sustava

 

 

 

 

 

 

 

anafilaktička

 

 

 

 

 

reakcija

 

 

 

 

 

poremećaj

 

 

 

 

 

preosjetljivosti

 

Endokrini poremećaji

 

 

 

 

 

 

 

hipotireoza

 

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

 

 

 

 

smanjen apetit

hiperglikemija

dehidracija

 

 

 

 

(prijavljena

hiponatrijemija

 

 

 

 

posebno u

SIADH6

 

 

 

 

bolesnika sa

 

 

 

 

 

šećernom bolešću)

 

 

Psihijatrijski poremećaji

 

 

 

 

 

nesanica

suicidalne ideje5,7

suicidalno

 

 

 

agitacija

poremećaj

ponašanje5,7

 

 

 

smanjen libido

spavanja

manija

 

 

 

anksioznost

bruksizam

halucinacije

 

 

 

abnormalni

dezorijentacija

agresija i bijes4

 

 

 

orgazam

apatija

 

 

 

 

abnormalni snovi

 

 

 

Poremećaji živčanog sustava

 

 

 

glavobolja

 

omaglica

mioklonus

serotoninski

 

somnolencija

 

letargija

akatizija7

sindrom6

 

 

 

tremor

nervoza

konvulzije1

 

 

 

parestezije

smetnje

psihomotorni

 

 

 

 

pozornosti

nemir6

 

 

 

 

disgeuzija

ekstrapiramidni

 

 

 

 

diskinezija

simptomi6

 

 

 

 

sindrom nemirnih

 

 

 

 

 

nogu

 

 

 

 

 

loša kvaliteta sna

 

 

Poremećaji oka

 

 

 

 

 

 

zamućen vid

midrijaza

glaukom

 

 

 

 

poremećaj vida

 

 

Poremećaji uha i labirinta

 

tinitus1

vrtoglavica

 

 

 

 

bol u uhu

 

 

Srčani poremećaji

 

 

 

 

 

palpitacije

tahikardija

 

 

 

 

supraventrikularna

 

 

 

 

aritmija,

 

 

 

 

uglavnom

 

 

 

 

fibrilacija atrija

 

 

Krvožilni poremećaji

 

 

 

 

povišeni krvni tlak3

sinkopa2

hipertenzivna

 

 

crvenilo uz osjećaj

hipertenzija3,7

kriza3,6

 

 

vrućine

ortostatska

 

 

 

 

hipotenzija2

 

 

 

 

periferna hladnoća

 

 

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

 

 

 

zijevanje

stezanje u grlu

 

 

 

 

epistaksa

 

 

Poremećaji probavnog sustava

 

 

 

mučnina

konstipacija

gastrointestinalno

stomatitis

 

suha usta

proljev

krvarenje7

hematohezija

 

 

bol u abdomenu

gastroenteritis

zadah iz usta

 

 

povraćanje

podrigivanje

mikroskopski

 

 

dispepsija

gastritis

kolitis9

 

 

flatulencija

disfagija

 

 

Poremećaji jetre i žuči

 

 

 

 

 

hepatitis3

zatajenje jetre6

 

 

 

povišeni jetreni

žutica6

 

 

 

enzimi (ALT,

 

 

 

 

AST, alkalna

 

 

 

 

fosfataza)

 

 

 

 

akutno oštećenje

 

 

 

 

jetre

 

 

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

 

 

 

pojačano znojenje

noćno znojenje

Stevens-Johnsonov

kutani

 

osip

urtikarija

sindrom6

vaskulitis

 

 

kontaktni

angioneurotski

 

 

 

dermatitis

edem6

 

 

 

hladan znoj

 

 

 

 

reakcije

 

 

 

 

fotoosjetljivosti

 

 

 

 

povećana sklonost

 

 

 

 

stvaranju modrica

 

 

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

 

 

 

mišićno-koštana

stezanje mišića

trizmus

 

 

bol

trzanje mišića

 

 

 

spazam mišića

 

 

 

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

 

 

 

 

dizurija

retencija mokraće

abnormalni miris

 

 

polakisurija

otežan početak

mokraće

 

 

 

mokrenja

 

 

 

 

nokturija

 

 

 

 

poliurija

 

 

 

 

smanjen protok

 

 

 

 

mokraće

 

 

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

 

erektilna

ginekološko

simptomi

 

 

disfunkcija

krvarenje

menopauze

 

 

poremećaj

menstrualni

galaktoreja

 

 

ejakulacije

poremećaj

hiperprolaktinemija

 

 

odgođena

seksualna

 

 

 

ejakulacija

disfunkcija

 

 

 

 

bol u testisima

 

 

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

 

 

 

padovi8

bol u prsima7

 

 

 

umor

neuobičajeno

 

 

 

 

osjećanje

 

 

 

 

osjećaj hladnoće

 

 

 

 

žeđ

 

 

 

 

zimica

 

 

 

 

malaksalost

 

 

 

 

osjećaj vrućine

 

 

 

 

smetnje hoda

 

 

Pretrage

 

 

 

 

smanjenje tjelesne

povećanje tjelesne

povišen kolesterol

 

 

težine

težine

u krvi

 

 

 

povišena kreatin

 

 

 

 

fosfokinaza u krvi

 

 

 

 

povišene

 

 

 

 

vrijednosti kalija u

 

 

 

 

krvi

 

 

1Slučajevi konvulzija i slučajevi tinitusa također su prijavljeni i nakon prekida liječenja.

2Slučajevi ortostatske hipotenzije i sinkope prijavljeni su osobito na početku liječenja.

3Vidjeti dio 4.4.

4Slučajevi agresije i bijesa prijavljeni su osobito u ranoj fazi liječenja ili nakon prekida liječenja.

5Slučajevi suicidalnih ideja i suicidalnog ponašanja prijavljeni su tijekom terapije duloksetinom ili ubrzo nakon prekida liječenja (vidjeti dio 4.4).

6Procijenjena učestalost nuspojava prijavljenih tijekom postmarketinškog praćenja, nisu uočene u placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima.

7Ne razlikuje se statistički značajno od placeba.

8Padovi su bili češći u starijih osoba (65 godina starosti)

9Učestalost procijenjena na temelju svih podataka iz kliničkih ispitivanja.

c. Opis odabranih nuspojava

Prekid primjene duloksetina (osobito nagli prekid) često dovodi do pojave simptoma prekida primjene lijeka. Najčešće prijavljene reakcije su omaglica, senzorni poremećaji (uključujući paresteziju ili osjete nalik elektrošoku, osobito u glavi), poremećaji spavanja (uključujući nesanicu i intenzivne snove), umor, somnolencija, agitacija ili anksioznost, mučnina i/ili povraćanje, tremor, glavobolja, mialgija, razdražljivost, proljev, hiperhidroza i vrtoglavica.

U načelu su kod primjene SSRI i SNRI ovi događaji blagi do umjereni i samoograničavajući, no u nekih bolesnika mogu biti teški i/ili produljeni. Stoga se savjetuje postupan prekid liječenja smanjivanjem doze kada liječenje duloksetinom više nije potrebno (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

U 12-tjednoj akutnoj fazi triju kliničkih ispitivanja duloksetina u bolesnika s boli kod dijabetičke neuropatije primijećena su mala, ali statistički značajna povećanja glukoze u krvi natašte u bolesnika liječenih duloksetinom. HbA1c bio je stabilan i u bolesnika liječenih duloksetinom i u bolesnika koji su uzimali placebo. U produženoj fazi tih ispitivanja, koje je trajalo do 52 tjedna, HbA1c se povećao i u skupini liječenoj duloksetinom i u skupinama bolesnika na standardnom liječenju, ali je srednja vrijednost bila za 0,3% veća u skupini liječenoj duloksetinom. Glukoza u krvi natašte i ukupni

kolesterol bili su malo povećani u bolesnika liječenih duloksetinom, dok su laboratorijske pretrage pokazale malo sniženje tih parametara u skupini bolesnika na standardnom liječenju.

QT-interval korigiran za srčanu frekvenciju u bolesnika liječenih duloksetinom nije se razlikovao od onog viđenog u bolesnika koji su primali placebo. Nisu bile opažene klinički značajne razlike u izmjerenim vrijednostima QT, PR, QRS ili QTcB između bolesnika liječenih duloksetinom i bolesnika koji su uzimali placebo.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Prijavljeni su slučajevi predoziranja samim duloksetinom ili u kombinaciji s drugim lijekovima, s dozama duloksetina od 5400 mg. Dogodilo se nekoliko smrtnih slučajeva, prvenstveno kod miješanog predoziranja, ali i sa samim duloksetinom u dozi od približno 1000 mg. Znakovi i simptomi predoziranja (samim duloksetinom ili u kombinaciji s drugim lijekovima) uključivali su somnolenciju, komu, serotoninski sindrom, napadaje, povraćanje i tahikardiju.

Nije poznat specifični antidot za duloksetin, ali u slučaju pojave serotoninskog sindroma može se razmotriti specifično liječenje (primjerice s ciproheptadinom i/ili kontrolom temperature). Mora se osigurati prohodnost dišnih putova. Preporučuje se praćenje rada srca i vitalnih znakova, uz provođenje odgovarajućih simptomatskih i potpornih mjera. Ispiranje želuca može biti indicirano ako se provede ubrzo nakon uzimanja lijeka ili u simptomatskih bolesnica. Aktivni ugljen može biti od pomoći u ograničavanju apsorpcije. Duloksetin ima velik volumen distribucije te forsirana diureza, hemoperfuzija i izmjena perfuzijom (peritonealna dijaliza) vjerojatno ne bi bile korisne.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Ostali antidepresivi. ATK oznaka: N06AX21.

Mehanizam djelovanja

Duloksetin je kombinirani inhibitor ponovne pohrane serotonina (5-HT) i noradrenalina (NA). Slabo inhibira ponovnu pohranu dopamina, bez značajnog afiniteta za histaminske, dopaminske, kolinergičke i adrenergičke receptore. Duloksetin ovisno o dozi povisuje izvanstaničnu razinu serotonina i noradrenalina u različitim područjima mozga u životinja.

Farmakodinamički učinci

Duloksetin je normalizirao prag boli u nekoliko pretkliničkih modela neuropatske i upalne boli te je umanjio bolno ponašanje u modelu dugotrajne boli. Smatra se da je inhibitorno djelovanje duloksetina na bol rezultat potenciranja descendentnih puteva koji inhibiraju bol u središnjem živčanom sustavu.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Djelotvornost duloksetina u liječenju boli kod dijabetičke neuropatije utvrđena je u dva randomizirana,

12-tjedna, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja fiksnih doza u odraslih (22 do 88 godina) koji su imali bolnu dijabetičku neuropatiju najmanje 6 mjeseci. Bolesnici koji su zadovoljavali dijagnostičke kriterije za veliki depresivni poremećaj nisu bili uključeni u ova

ispitivanja. Primarna mjera ishoda bio je tjedni prosjek 24-satnih srednjih vrijednosti boli, koje su bolesnici svakodnevno bilježili u dnevnik prema Likertovoj ljestvici s 11 bodova.

U oba je ispitivanja duloksetin u dozi od 60 mg jednom dnevno i 60 mg dva puta dnevno značajno umanjio bol u usporedbi s placebom. U nekih je bolesnika učinak bio vidljiv u prvom tjednu liječenja. Razlika u srednjem poboljšanju između dva aktivna načina liječenja nije bila značajna. Smanjenje prijavljene boli za najmanje 30% zabilježeno je u približno 65% bolesnika liječenih duloksetinom, naspram 40% bolesnika koji su uzimali placebo. Smanjenje boli od najmanje 50% zabilježeno je u 50% bolesnika liječenih duloksetinom i 26% bolesnika koji su primali placebo. Stope kliničkog odgovora (smanjenje boli za 50% ili više) analizirane su ovisno o tome je li se u bolesnika tijekom liječenja javila somnolencija. Među bolesnicima koji nisu osjetili somnolenciju klinički odgovor je uočen u 47% bolesnika koji su primali duloksetin te 27% bolesnika koji su primali placebo. Stope kliničkog odgovora među bolesnicima u kojih se javila somnolencija iznosile su 60% za one koji su uzimali duloksetin i 30% za one koji su uzimali placebo. U bolesnika u kojih se bol nije smanjila za 30% unutar 60 dana liječenja nije bilo vjerojatno da će se to ostvariti daljnjim liječenjem.

U otvorenom dugotrajnom nekontroliranom ispitivanju smanjenje boli u bolesnika koji su reagirali na 8-tjedno akutno liječenje lijekom ARICLAIM u dozi od 60 mg jednom dnevno održalo se tijekom sljedećih 6 mjeseci, mjereno promjenom 24-satnih podataka o prosječnoj boli u kratkom upitniku o boli (eng. Brief Pain Inventory, BPI).

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka ARICLAIM u svim podskupinama pedijatrijske populacije u liječenju boli kod dijabetičke neuropatije. Vidjeti

dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni.

5.2Farmakokinetička svojstva

Duloksetin se primjenjuje u obliku samo jednog enantiomera. Duloksetin se opsežno metabolizira oksidacijskim enzimima (CYP1A2 i polimorfnim CYP2D6) nakon čega se konjugira. Farmakokinetika duloksetina pokazuje veliku interindividualnu varijabilnost (općenito 50-60%), dijelom zbog spola, dobi, pušenja i statusa metabolizatora za CYP2D6.

Apsorpcija: duloksetin se nakon peroralne primjene dobro apsorbira, pri čemu se Cmax postiže 6 sati nakon doze. Apsolutna bioraspoloživost duloksetina nakon peroralne primjene kreće se u rasponu od 32% do 80% (srednja vrijednost 50%). Hrana odgađa vrijeme do postizanja vršne koncentracije sa 6 na 10 sati te donekle smanjuje opseg apsorpcije (približno 11%). Navedene promjene nemaju nikakav klinički značaj.

Distribucija: približno 96% duloksetina veže se za ljudske proteine plazme. Duloksetin se veže i za albumin i za alfa-1-kiseli glikoprotein. Oštećenje bubrežne ili jetrene funkcije ne utječe na vezanje za proteine.

Biotransformacija: duloksetin se opsežno metabolizira, a metaboliti se izlučuju prvenstveno u mokraći. Citokromi P450-2D6 i 1A2 kataliziraju stvaranje dvaju glavnih metabolita, glukuronidnog konjugata 4-hidroksi duloksetina i sulfatnog konjugata 5-hidroksi 6-metoksi duloksetina. Na temelju rezultata in vitro ispitivanja, cirkulirajući metaboliti duloksetina smatraju se farmakološki neaktivnima. Farmakokinetika duloksetina u bolesnika koji su slabi metabolizatori s obzirom na CYP2D6 nije posebno ispitivana. Ograničeni podaci upućuju na to da su razine duloksetina u plazmi više u tih bolesnika.

Eliminacija: poluvijek eliminacije duloksetina kreće se u rasponu od 8 do 17 sati (srednja vrijednost

12 sati). Klirens duloksetina iz plazme nakon intravenske doze kreće se u rasponu od 22 l/h do 46 l/h (srednja vrijednost 36 l/h). Prividni klirens duloksetina iz plazme nakon peroralne doze kreće se u rasponu od 33 do 261 l/h (srednja vrijednost 101 l/h).

Posebne populacije

Spol: uočene su razlike u farmakokinetici između muškaraca i žena (prividni klirens iz plazme u žena je približno 50% niži). Na temelju preklapanja raspona vrijednosti klirensa, razlike u farmakokinetici između spolova ne opravdavaju preporuku za primjenu niže doze u bolesnica.

Dob: uočene su razlike u farmakokinetici između mlađih i starijih bolesnica (≥ 65 godina) (u starijih je osoba AUC oko 25% veći, a poluvijek oko 25% dulji), premda veličina ovih promjena nije dovoljna da bi se opravdala prilagodba doze. Općenito se preporučuje oprez kada se liječe starije osobe (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Oštećenje bubrežne funkcije: bolesnici u završnom stadiju bubrežne bolesti koji su na dijalizi imali su 2 puta više vrijednosti Cmax i AUC duloksetina u usporedbi sa zdravim ispitanicima. Podaci o farmakokinetici duloksetina u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije su ograničeni.

Oštećenje jetrene funkcije: umjerena bolest jetre (Child Pugh stadij B) utjecala je na farmakokinetiku duloksetina. U usporedbi sa zdravim ispitanicima, u bolesnika s umjereno teškom bolešću jetre je prividni klirens duloksetina iz plazme bio je 79% niži, prividan terminalni poluvijek bio je 2,3 puta dulji, a AUC je bio 3,7 puta veći. Farmakokinetika duloksetina i njegovih metabolita nije ispitivana u bolesnika s blagom ni u bolesnika s teškom insuficijencijom jetre.

Dojilje: raspoloživost duloksetina ispitana je u 6 dojilja kojima je prošlo najmanje 12 tjedana od poroda. Duloksetin je pronađen u majčinom mlijeku, a koncentracije u majčinom mlijeku u stanju dinamičke ravnoteže bile su oko jednu četvrtinu od onih u plazmi. Količina duloksetina u majčinom mlijeku je približno 7 µg/dan dok majke uzimaju dozu od 40 mg dva puta dnevno. Laktacija nije utjecala na farmakokinetiku duloksetina.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Duloksetin nije bio genotoksičan u standardnom kompletu testova i nije bio karcinogen u štakora. U ispitivanju karcinogenosti u štakora primijećene su multinuklearne stanice u jetri, ali ne i druge histopatološke promjene. Mehanizam u podlozi te pojave kao ni njezin klinički značaj nisu poznati.

Ženke miševa koje su primale duloksetin tijekom 2 godine imale su povećanu incidenciju hepatocelularnih adenoma i karcinoma samo pri visokim dozama (144 mg/kg/dan), no to se smatralo sekundarnom posljedicom indukcije mikrosomalnih enzima jetre. Nije poznat značaj tih podataka za ljude. Ženke štakora koje su primale duloksetin (45 mg/kg/dan) prije i tijekom parenja i rane trudnoće imale su smanjenje unosa hrane i tjelesne težine, prekid estrusnog ciklusa, smanjen indeks

živookoćene mladunčadi, smanjeno preživljenje mladunčadi te zaostajanje u rastu mladunčadi pri razinama sistemske izloženosti koja je odgovarala maksimalnoj kliničkoj izloženosti (AUC). U istraživanju embriotoksičnosti u kunića uočena je viša incidencija kardiovaskularnih i skeletnih malformacija pri razinama sistemske izloženosti manjima od maksimalne kliničke izloženosti (AUC). U drugom ispitivanju u kojem se ispitivala viša doza različite soli duloksetina nisu uočene malformacije. U ispitivanju pre/postnatalne toksičnosti u štakora duloksetin je izazvao štetne bihevioralne učinke u mladunčadi pri razinama manjima od maksimalne kliničke izloženosti (AUC).

Ispitivanja u mladih štakora ukazala su na prolazne učinke na neurološki status , ali i značajno smanjenje tjelesne težine i unosa hrane, indukciju jetrenih enzima te vakuolizaciju jetrenih stanica pri dozi od 45 mg/kg na dan. Opći profil toksičnosti duloksetina u mladih štakora bio je sličan onome u odraslih štakora. Razina izloženosti pri kojoj nisu opaženi štetni učinci iznosila je 20 mg/kg na dan.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Sadržaj kapsule: hipromeloza hipromelozaacetatsukcinat saharoza

šećerne kuglice talk

titanijev dioksid (E171) trietilcitrat

Ovojnica kapsule:

30 mg: želatina

natrijev laurilsulfat titanijev dioksid (E171) indigo karmin (E132) zelena tinta, jestiva

Jestiva zelena tinta sadrži:

željezov oksid, crni - sintetski (E172) željezov oksid, žuti - sintetski (E172) propilenglikol

šelak

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

3 godine.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage. Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Polivinilklorid (PVC), polietilen (PE), poliklorotrifluoroetilenski (PCTFE) blister zatvoren aluminijskom folijom.

ARICLAIM 30 mg dostupan je u pakiranjima koja sadrže 7, 28 i 98 kapsula.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Eli Lilly Nederland BV, Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Nizozemska

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/04/283/008

EU/1/04/283/009

EU/1/04/283/010

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 11. kolovoza 2004.

Datum posljednje obnove: 24. lipnja 2009.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove (EMA): http://www.ema.europa.eu

1. NAZIV LIJEKA

ARICLAIM 60 mg tvrde želučanootporne kapsule

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna kapsula sadrži 60 mg duloksetina (u obliku duloksetinklorida).

Pomoćne tvari s poznatim učinkom:

Jedna kapsula može sadržavati do 111 mg saharoze.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Tvrda želučanootporna kapsula.

Neprozirno tijelo zelene boje s otisnutom oznakom ‘60 mg’ i neprozirna plava kapica s otisnutom oznakom ‘9542’.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Liječenje boli kod dijabetičke periferne neuropatije.

ARICLAIM je indiciran za odrasle.

Za dodatne informacije vidjeti dio 5.1.

4.2 Doziranje i način primjene

Doziranje

Početna doza i preporučena doza održavanja je 60 mg dnevno, s hranom ili bez nje. U kliničkim je ispitivanjima ocijenjena sigurnost primjene doza većih od 60 mg jednom dnevno, do najviše 120 mg na dan primijenjenih u ravnomjerno podijeljenim dozama. Koncentracija duloksetina u plazmi pokazuje veliku intraindividualnu varijabilnost (vidjeti dio 5.2). Stoga bi neki bolesnici s nedovoljnim odgovorom na dozu od 60 mg mogli imati koristi od povećanja doze.

Terapijski odgovor mora se ocijeniti nakon 2 mjeseca. U bolesnika s neodgovarajućim početnim odgovorom dodatni odgovor nakon tog vremena nije vjerojatan.

Korist liječenja se mora redovito ponovno ocjenjivati (najmanje svaka tri mjeseca) (vidjeti dio 5.1).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost duloksetina za liječenje boli kod dijabetičke periferne neuropatije nisu ispitane. Nema podataka o primjeni u djece.

Posebne skupine bolesnika

Starije osobe

Za starije osobe nije potrebno prilagođavati dozu isključivo na temelju dobi. Međutim, kao i kod svih drugih lijekova, mora se s oprezom liječiti starije osobe (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje jetrene funkcije

ARICLAIM se ne smije primjenjivati u bolesnika s bolešću jetre čija je posljedica oštećenje jetrene funkcije (vidjeti dijelove 4.3 i 5.2).

Oštećenje bubrežne funkcije

U bolesnika s blagom ili umjerenom disfunkcijom bubrežne funkcije (klirens kreatinina

30 do 80 ml/min) nije potrebna prilagodba doze. ARICLAIM se ne smije primjenjivati u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina < 30 ml/min; vidjeti dio 4.3).

Prekid liječenja

Nagli prekid mora se izbjegavati. Kada se liječenje lijekom ARICLAIM prekida, doza se mora smanjivati postupno tijekom razdoblja od najmanje jednog do dva tjedna kako bi se smanjio rizik od reakcija prekida liječenja (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8). Ako se nakon smanjenja doze ili prekida liječenja pojave nepodnošljivi simptomi, treba razmotriti nastavak liječenja prethodno propisanom dozom. Nakon toga liječnik može nastaviti smanjivati dozu, ali postupnijom brzinom.

Način primjene

Za peroralnu primjenu.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Kontraindicirana je istodobna primjena lijeka ARICLAIM s neselektivnim, ireverzibilnim inhibitorima monoamino-oksidaze (MAO) (vidjeti dio 4.5).

Bolest jetre čija je posljedica oštećenje jetrene funkcije (vidjeti dio 5.2).

ARICLAIM se ne smije primjenjivati u kombinaciji s fluvoksaminom, ciprofloksacinom ili enoksacinom (tj. potentnim inhibitorima CYP1A2) jer ta kombinacija rezultira povišenim koncentracijama duloksetina u plazmi (vidjeti dio 4.5).

Teško oštećenje bubrežne funkcije (klirens kreatinina < 30 ml/min) (vidjeti dio 4.4).

Kontraindicirano je započeti liječenje lijekom ARICLAIM u bolesnika s nekontroliranom hipertenzijom koja bolesnika može izložiti potencijalnom riziku od hipertenzivne krize (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Manija i napadaji

ARICLAIM se mora s oprezom primjenjivati kod bolesnika s manijom u anamnezi ili s dijagnozom bipolarnog poremećaja i/ili napadaja.

Midrijaza

Prijavljeni su slučajevi midrijaze povezani s duloksetinom te se stoga ARICLAIM mora s oprezom propisivati bolesnicima s povišenim intraokularnim tlakom i onima s rizikom od akutnog glaukoma uskog kuta.

Krvni tlak i srčana frekvencija

U nekih je bolesnika duloksetin povezan s povišenjem krvnog tlaka i klinički značajnom hipertenzijom. To može biti zbog noradrenergičkog učinka duloksetina. Prijavljeni su slučajevi hipertenzivne krize kod primjene duloksetina, osobito u bolesnika s već postojećom hipertenzijom. Stoga se u bolesnika s poznatom hipertenzijom i/ili drugom srčanom bolešću preporučuje praćenje krvnog tlaka, osobito tijekom prvog mjeseca liječenja. Duloksetin se mora primjenjivati s oprezom u bolesnika čija stanja mogu biti kompromitirana ubrzanjem srčane frekvencije ili povišenjem krvnog tlaka. Oprez je također nužan i kada se duloksetin primjenjuje s lijekovima koji mogu poremetiti njegov metabolizam (vidjeti dio 4.5). U bolesnika koji imaju stalno povišeni krvni tlak za vrijeme uzimanja duloksetina mora se razmotriti ili smanjenje doze ili postupan prekid uzimanja lijeka (vidjeti

dio 4.8). Ne smije se započeti liječenje duloksetinom u bolesnika s nekontroliranom hipertenzijom

(vidjeti dio 4.3).

Oštećenje bubrežne funkcije

U bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina < 30 ml/min) koji su na hemodijalizi, koncentracije duloksetina u plazmi su povećane. Za bolesnike s teškim oštećenjem bubrežne funkcije vidjeti dio 4.3. Vidjeti dio 4.2 za informacije o bolesnicima s blagim ili umjerenim poremećajem bubrežne funkcije.

Serotoninski sindrom

Kao i kod drugih serotoninergičkih lijekova, kod liječenja duloksetinom može se javiti serotoninski sindrom, stanje koje može biti opasno po život, osobito pri istodobnoj primjeni drugih serotoninergičkih lijekova (uključujući selektivne inhibitore ponovne pohrane serotonina (SSRI), inhibitore ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (SNRI), tricikličke antidepresive ili triptane) i lijekova koji utječu na metabolizam serotonina, poput MAOI, ili antipsihotika ili drugih antagonista dopamina koji mogu utjecati na sustave serotoninergičke neurotransmisije (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).

Simptomi serotoninskog sindroma mogu uključivati promjene mentalnog statusa (npr. agitaciju, halucinacije, komu), nestabilnost autonomnog živčanog sustava (npr. tahikardiju, nestabilan krvni tlak, hipertermiju), neuromuskularne aberacije (npr. hiperrefleksiju, nekoordiniranost) i/ili gastrointestinalne simptome (npr. mučninu, povraćanje, proljev).

Ako je istodobno liječenje duloksetinom i drugim serotoninergičkim lijekovima koji mogu utjecati na sustave serotoninergičke i/ili dopaminergičke neurotransmisije klinički neophodno, preporučuje se strogi nadzor bolesnika, osobito pri uvođenju lijeka i povećanju doze.

Gospina trava

Pri istodobnom uzimanju lijeka ARICLAIM i biljnih pripravaka koji sadrže gospinu travu (Hypericum perforatum) nuspojave mogu biti češće.

Depresija, suicidalne misli i ponašanje

Iako ARICLAIM nije indiciran za liječenje depresije, njegov djelatni sastojak (duloksetin) također se koristi kao antidepresivni lijek. Depresija je povezana s povećanim rizikom od suicidalnih misli, samoozljeđivanja i samoubojstva (događaja povezanih sa samoubojstvom). Taj rizik postoji sve dok ne nastupi značajna remisija. S obzirom da poboljšanje ne mora nastupiti tijekom prvih nekoliko tjedana liječenja ili dulje, bolesnike se mora pomno pratiti sve dok ne nastupi poboljšanje. Opće je kliničko iskustvo da se rizik od samoubojstva može povećati u ranim fazama oporavka.

Poznato je da bolesnici koji u anamnezi imaju događaje povezane sa samoubojstvom, ili oni koji su pokazivali značajan stupanj suicidalnih misli prije početka liječenja, imaju veći rizik od suicidalnih misli ili suicidalnog ponašanja te se moraju pažljivo pratiti tijekom liječenja. Metaanaliza placebom kontroliranih kliničkih ispitivanja antidepresivnih lijekova u liječenju psihijatrijskih poremećaja pokazala je povećan rizik od suicidalnog ponašanja kod primjene antidepresiva u usporedbi s placebom u bolesnika mlađih od 25 godina.

Prijavljeni su slučajevi suicidalnih misli i suicidalnog ponašanja tijekom terapije duloksetinom ili ubrzo nakon prekida liječenja (vidjeti dio 4.8). Liječnici moraju potaknuti bolesnike da im prijave bilo kakve uznemirujuće misli ili osjećaje te simptome depresije u bilo koje vrijeme. Ako se tijekom terapije lijekom ARICLAIM u bolesnika razviju agitacija ili simptomi depresije, treba zatražiti savjet liječnika specijalista jer je depresija ozbiljno medicinsko stanje. Ako se donese odluka o uvođenju antidepresivne farmakološke terapije, preporučuje se postupan prekid liječenja lijekom ARICLAIM

(vidjeti dio 4.2).

Primjena u djece i adolescenata mlađih od 18 godina

ARICLAIM se ne smije primjenjivati u liječenju djece i adolescenata mlađih od 18 godina. U kliničkim su ispitivanjima suicidalno ponašanje (pokušaji samoubojstva i suicidalne misli) i neprijateljsko ponašanje (prvenstveno agresija, protivljenje i bijes) uočeni češće u djece i adolescenata

liječenih antidepresivima u usporedbi s onima koji su dobivali placebo. Ako se, na temelju kliničke potrebe, ipak donese odluka o liječenju, bolesnika treba pažljivo pratiti kako bi se uočila moguća pojava suicidalnih simptoma. Osim toga, nedostaju podaci o dugoročnoj sigurnosti kod djece i adolescenata u pogledu rasta, sazrijevanja te kognitivnog i bihevioralnog razvoja.

Krvarenje

Kod primjene selektivnih inhibitora ponovne pohrane serotonina (SSRI) i inhibitora ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (SNRI), uključujući duloksetin, bilo je izvješća o abnormalnim krvarenjima, poput ekhimoza, purpure i gastrointestinalnih krvarenja. Savjetuje se oprez u bolesnika koji uzimaju antikoagulanse i/ili lijekove za koje se zna da utječu na funkciju trombocita (npr. NSAIL ili acetilsalicilatna kiselina (ASK)) te u bolesnika s poznatom sklonošću krvarenjima.

Hiponatrijemija

Prijavljeni su slučajevi hiponatrijemije kod primjene lijeka ARICLAIM, uključujući slučajeve sa serumskim natrijem nižim od 110 mmol/l. Hiponatrijemija može biti uzrokovana sindromom neprikladnog izlučivanja antidiuretskog hormona (SIADH; engl. syndrome of inappropriate anti- diuretic hormone secretion). U većini slučajeva hiponatrijemija je prijavljena u starijih osoba, posebno kada je udružena s nedavnom anamnezom promjene ravnoteže tekućina ili s predisponirajućim stanjima za razvoj takvog poremećaja. Oprez je nužan u bolesnika s povećanim rizikom od hiponatrijemije, poput starijih osoba, bolesnika s cirozom, dehidriranih bolesnika ili bolesnika koji se liječe diureticima.

Prekid liječenja

Simptomi koji se javljaju pri prekidu liječenja su česti, naročito ako se liječenje prekine naglo (vidjeti dio 4.8). U kliničkom ispitivanju štetni događaji primijećeni nakon naglog prekida liječenja pojavili su se u približno 45% bolesnika liječenih lijekom ARICLAIM i u 23% bolesnika koji su uzimali placebo.

Rizik od pojave simptoma koji se javljaju pri prekidu liječenja viđenih kod primjene SSRI-a i SNRI-ja može ovisiti o nekoliko faktora, uključujući trajanje i dozu terapije i brzinu smanjivanja doze. Najčešće prijavljene nuspojave navedene su u dijelu 4.8. Općenito su ti simptomi blagi do umjereni, međutim u nekih bolesnika mogu biti teški po intenzitetu. Obično se javljaju unutar prvih nekoliko dana nakon prekida liječenja, ali je bilo i vrlo rijetkih prijava takvih simptoma u bolesnika koji su nehotično propustili dozu. Ovi su simptomi uglavnom samoograničavajući te se povuku unutar 2 tjedna, iako kod nekih osoba mogu dulje trajati (2-3 mjeseca ili dulje). Stoga se savjetuje da se kod prekida liječenja duloksetinom doza postupno smanjuje tijekom razdoblja od ne manje od 2 tjedna, sukladno potrebama bolesnika (vidjeti dio 4.2).

Akatizija/psihomotorni nemir

Primjena duloksetina povezana je s razvojem akatizije, koju karakterizira subjektivno neugodan ili uznemirujući nemir i potreba za kretanjem, često praćena nesposobnošću mirnog sjedenja ili stajanja. To se najčešće pojavljuje unutar prvih nekoliko tjedana liječenja. U bolesnika koji razviju ovakve simptome povećanje doze može biti štetno.

Lijekovi koji sadrže duloksetin

Duloksetin je prisutan na tržištu pod različitim zaštićenim imenima u nekoliko indikacija (liječenje boli kod dijabetičke neuropatije, velikog depresivnog poremećaja, generaliziranog anksioznog poremećaja i stresne urinarne inkontinencije). Mora se izbjegavati istodobna primjena više od jednog od takvih lijekova.

Hepatitis/povišeni jetreni enzimi

Kod primjene duloksetina prijavljeni su slučajevi oštećenja jetre, uključujući velika povišenja jetrenih enzima (> 10 puta iznad gornje granice normale), hepatitis i žuticu (vidjeti dio 4.8). Većina njih se pojavila tijekom prvih mjeseci liječenja. Oštećenje jetre uglavnom je bilo hepatocelularno. Duloksetin se mora primjenjivati s oprezom u bolesnika koji se liječe drugim lijekovima koji mogu uzrokovati oštećenje jetre.

Saharoza

ARICLAIM tvrde želučanootporne kapsule sadrže saharozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajima nepodnošenja fruktoze, malapsorpcijom glukoze-galaktoze ili insuficijencijom saharoze-izomaltaze ne smiju uzimati ovaj lijek.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Inhibitori monoaminooksidaze (MAO): zbog rizika od serotoninskog sindroma duloksetin se ne smije primjenjivati u kombinaciji s neselektivnim ireverzibilnim inhibitorima monoaminooksidaze (MAOI) ili unutar najmanje 14 dana nakon prekida liječenja nekim od MAOI. S obzirom na poluvijek duloksetina, mora proći najmanje 5 dana nakon prestanka primjene lijeka ARICLAIM prije početka liječenja MAOI-ma (vidjeti dio 4.3).

Ne preporučuje se istodobna primjena lijeka ARICLAIM sa selektivnim reverzibilnim inhibitorima

MAO, poput moklobemida (vidjeti dio 4.4). Antibiotik linezolid je reverzibilan neselektivan MAO inhibitor i ne smije se davati bolesnicima koji se liječe lijekom ARICLAIM (vidjeti dio 4.4).

Inhibitori CYP1A2: budući da je CYP1A2 uključen u metabolizam duloksetina, istodobna primjena duloksetina s potentnim inhibitorima CYP1A2 vjerojatno će rezultirati povišenim koncentracijama duloksetina. Fluvoksamin (100 mg jednom dnevno), potentni inhibitor CYP1A2, smanjio je prividni klirens duloksetina iz plazme za oko 77% i 6 puta povećao AUCo-t. Stoga se ARICLAIM ne smije primjenjivati u kombinaciji s potentnim inhibitorima CYP1A2 poput fluvoksamina (vidjeti dio 4.3).

Lijekovi koji djeluju na središnji živčani sustav (SŽS): rizici pri uzimanju duloksetina u kombinaciji s drugim lijekovima koji djeluju na SŽS nisu sustavno ocijenjeni, osim u slučajevima opisanima u ovom dijelu. Stoga se savjetuje oprez kada se ARICLAIM primjenjuje u kombinaciji s drugim lijekovima ili tvarima koje djeluju na SŽS, uključujući alkohol i sedative (npr. benzodiazepine, morfinomimetike, antipsihotike, fenobarbital, sedativne antihistaminike).

Serotoninergički lijekovi: u rijetkim je slučajevima prijavljen serotoninski sindrom u bolesnika koji su uzimali SSRI-je/SNRI-je istodobno sa serotoninergičkim lijekovima. Preporučuje se oprez ako se ARICLAIM primjenjuje istodobno sa serotoninergičkim lijekovima poput SSRI-ja, SNRI-ja, tricikličkih antidepresiva poput klomipramina ili amitriptilina, inhibitora MAO poput moklobemida ili linezolida, gospine trave (Hypericum perforatum) ili triptana, tramadola, petidina i triptofana (vidjeti dio 4.4).

Učinak duloksetina na druge lijekove

Lijekovi koji se metaboliziraju pomoću CYP1A2: nije bilo znatnijeg utjecaja na farmakokinetiku teofilina, koji je supstrat CYP1A2, prilikom istodobne primjene s duloksetinom (60 mg dva puta dnevno).

Lijekovi koji se metaboliziraju pomoću CYP2D6: duloksetin je umjereni inhibitor CYP2D6. Kada je duloksetin u dozi od 60 mg dvaput dnevno primijenjen s jednokratnom dozom dezipramina, supstratom CYP2D6, AUC dezipramina se povećao 3 puta. Istodobna primjena duloksetina (40 mg dvaput dnevno) povećava AUC tolterodina (2 mg dvaput dnevno) u stanju dinamičke ravnoteže za 71%, ali ne utječe na farmakokinetiku njegova aktivnog 5-hidroksil metabolita pa se prilagodba doze ne preporučuje. Savjetuje se oprez ako se ARICLAIM primjenuje istodobno s lijekovima koji se metaboliziraju prvenstveno pomoću CYP2D6 (risperidon, triciklički antidepresivi poput nortriptilina, amitriptilina i imipramina), naročito ako imaju uzak terapijski indeks (poput flekainida, propafenona i metoprolola).

Oralni kontraceptivi i ostali steroidni lijekovi: rezultati ispitivanja in vitro pokazuju da duloksetin ne inducira katalitičku aktivnost CYP3A. Nisu provedena specifična ispitivanja interakcija lijekova in vivo.

Antikoagulantni i antitrombocitni lijekovi: potreban je oprez kada se duloksetin kombinira s peroralnim antikoagulantnim ili antitrombocitnim lijekovima zbog mogućeg povećanog rizika od

krvarenja koji se pripisuje farmakodinamičkoj interakciji. Nadalje, prijavljena su povišenja vrijednosti INR-a kada se duloksetin primjenjivao istodobno u bolesnika liječenih varfarinom. Međutim, istodobna primjena duloksetina s varfarinom u stanju dinamičke ravnoteže u zdravih dobrovoljaca, kao dio kliničkog farmakološkog ispitivanja, nije rezultirala klinički značajnom promjenom INR-a u odnosu na početne vrijednosti, kao ni farmakokinetike R- ili S- varfarina.

Učinci drugih lijekova na duloksetin

Antacidi i antagonisti H2 receptora: istodobna primjena duloksetina i antacida koji sadrže aluminij ili magnezij ili duloksetina i famotidina nije značajno utjecala na brzinu ni opseg apsorpcije duloksetina nakon peroralne primjene doze od 40 mg.

Induktori CYP1A2: populacijske farmakokinetičke analize ispitivanja pokazale su da su u pušača koncentracije duloksetina u plazmi gotovo 50% niže u usporedbi s nepušačima.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Plodnost

Duloksetin ne utječe na plodnost u muškaraca, a učinci u žena bili su primjetni samo pri dozama koje su izazvale toksičnost za majku.

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni duloksetina u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost pri razinama sistemske izloženosti (AUC) duloksetinu manjima od maksimalne kliničke izloženosti (vidjeti dio 5.3).

Mogući rizik za ljude nije poznat.

Epidemiološki podaci pokazali su da primjena SSRI-a u trudnoći, osobito u visokom stupnju trudnoće, može povećati rizik od perzistentne plućne hipertenzije u novorođenčadi (PPHN). Iako se ni u jednom ispitivanju nije ispitivala povezanost između PPHN-a i liječenja SRNI-ma, ne može se isključiti mogući rizik kod primjene duloksetina uzimajući u obzir povezani mehanizam djelovanja (inhibicija ponovne pohrane serotonina).

Kao i kod drugih serotoninergičkih lijekova, moguća je pojava simptoma prekida primjene lijeka u novorođenčeta ako je majka uzimala duloksetin u vrijeme blizu porođaja. Simptomi prekida primjene lijeka primijećeni s duloksetinom mogu uključivati hipotoniju, tremor, nervozne pokrete, teškoće pri hranjenju, respiratorni distres i napadaje. Većina slučajeva javila se pri porodu ili unutar nekoliko dana nakon rođenja.

ARICLAIM se u trudnoći smije primjenjivati samo ako moguća korist opravdava mogući rizik za plod. Ženama treba savjetovati da obavijeste svog liječnika ako tijekom terapije zatrudne ili namjeravaju zatrudnjeti.

Dojenje

Na temelju ispitivanja provedenog na 6 bolesnica u laktaciji koje nisu dojile svoju djecu pokazalo se da se duloksetin u majčino mlijeko izlučuje u vrlo maloj mjeri. Procijenjena dnevna doza u dojenčadi izražena u mg/kg je približno 0,14% majčine doze (vidjeti dio 5.2). Budući da sigurnost duloksetina u dojenčadi nije poznata, ne preporučuje se primjena lijeka ARICLAIM u dojilja.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nisu provedena ispitivanja utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Lijek ARICLAIM može biti povezan s pojavom sedacije i omaglice. Bolesnike se mora upozoriti da u slučaju osjećaja sedacije ili omaglice izbjegavaju moguće opasne poslove, poput upravljanja vozilima i rukovanja strojevima.

4.8 Nuspojave

a. Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće prijavljene nuspojave u bolesnika liječenih lijekom ARICLAIM bile su mučnina, glavobolja, suha usta, somnolencija i omaglica. Međutim, većina čestih nuspojava bila je blaga do umjerena, obično se javljala na početku liječenja te se većinom povukla čak i uz nastavak liječenja.

b. Tablični prikaz nuspojava

U Tablici 1 prikazane su nuspojave opažene iz spontanih prijava i u placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima.

Tablica 1: Nuspojave

Procjena učestalosti: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), manje često (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000).

Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Vrlo često

 

Često

Manje često

Rijetko

Vrlo rijetko

Infekcije i infestacije

 

 

 

 

 

 

 

laringitis

 

 

Poremećaji imunološkog sustava

 

 

 

 

 

 

 

anafilaktička

 

 

 

 

 

reakcija

 

 

 

 

 

poremećaj

 

 

 

 

 

preosjetljivosti

 

Endokrini poremećaji

 

 

 

 

 

 

 

hipotireoza

 

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

 

 

 

 

smanjen apetit

hiperglikemija

dehidracija

 

 

 

 

(prijavljena

hiponatrijemija

 

 

 

 

posebno u

SIADH6

 

 

 

 

bolesnika sa

 

 

 

 

 

šećernom bolešću)

 

 

Psihijatrijski poremećaji

 

 

 

 

 

nesanica

suicidalne ideje5,7

suicidalno

 

 

 

agitacija

poremećaj

ponašanje5,7

 

 

 

smanjen libido

spavanja

manija

 

 

 

anksioznost

bruksizam

halucinacije

 

 

 

abnormalni

dezorijentacija

agresija i bijes4

 

 

 

orgazam

apatija

 

 

 

 

abnormalni snovi

 

 

 

Poremećaji živčanog sustava

 

 

 

glavobolja

 

omaglica

mioklonus

serotoninski

 

somnolencija

 

letargija

akatizija7

sindrom6

 

 

 

tremor

nervoza

konvulzije1

 

 

 

parestezije

smetnje

psihomotorni

 

 

 

 

pozornosti

nemir6

 

 

 

 

disgeuzija

ekstrapiramidni

 

 

 

 

diskinezija

simptomi6

 

 

 

 

sindrom nemirnih

 

 

 

 

 

nogu

 

 

 

 

 

loša kvaliteta sna

 

 

Poremećaji oka

 

 

 

 

 

 

zamućen vid

midrijaza

glaukom

 

 

 

 

poremećaj vida

 

 

Poremećaji uha i labirinta

 

tinitus1

vrtoglavica

 

 

 

 

bol u uhu

 

 

Srčani poremećaji

 

 

 

 

 

palpitacije

tahikardija

 

 

 

 

supraventrikularna

 

 

 

 

aritmija,

 

 

 

 

uglavnom

 

 

 

 

fibrilacija atrija

 

 

Krvožilni poremećaji

 

 

 

 

povišeni krvni tlak3

sinkopa2

hipertenzivna

 

 

crvenilo uz osjećaj

hipertenzija3,7

kriza3,6

 

 

vrućine

ortostatska

 

 

 

 

hipotenzija2

 

 

 

 

periferna hladnoća

 

 

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

 

 

 

zijevanje

stezanje u grlu

 

 

 

 

epistaksa

 

 

Poremećaji probavnog sustava

 

 

 

mučnina

konstipacija

gastrointestinalno

stomatitis

 

suha usta

proljev

krvarenje7

hematohezija

 

 

bol u abdomenu

gastroenteritis

zadah iz usta

 

 

povraćanje

podrigivanje

mikroskopski

 

 

dispepsija

gastritis

kolitis9

 

 

flatulencija

disfagija

 

 

Poremećaji jetre i žuči

 

 

 

 

 

hepatitis3

zatajenje jetre6

 

 

 

povišeni jetreni

žutica6

 

 

 

enzimi (ALT,

 

 

 

 

AST, alkalna

 

 

 

 

fosfataza)

 

 

 

 

akutno oštećenje

 

 

 

 

jetre

 

 

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

 

 

 

pojačano znojenje

noćno znojenje

Stevens-Johnsonov

kutani

 

osip

urtikarija

sindrom6

vaskulitis

 

 

kontaktni

angioneurotski

 

 

 

dermatitis

edem6

 

 

 

hladan znoj

 

 

 

 

reakcije

 

 

 

 

fotoosjetljivosti

 

 

 

 

povećana sklonost

 

 

 

 

stvaranju modrica

 

 

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

 

 

 

mišićno-koštana

stezanje mišića

trizmus

 

 

bol

trzanje mišića

 

 

 

spazam mišića

 

 

 

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

 

 

 

 

dizurija

retencija mokraće

abnormalni miris

 

 

polakisurija

otežan početak

mokraće

 

 

 

mokrenja

 

 

 

 

nokturija

 

 

 

 

poliurija

 

 

 

 

smanjen protok

 

 

 

 

mokraće

 

 

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

 

erektilna

ginekološko

simptomi

 

 

disfunkcija

krvarenje

menopauze

 

 

poremećaj

menstrualni

galaktoreja

 

 

ejakulacije

poremećaj

hiperprolaktinemija

 

 

odgođena

seksualna

 

 

 

ejakulacija

disfunkcija

 

 

 

 

bol u testisima

 

 

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

 

 

 

umor

bol u prsima7

 

 

 

padovi8

neuobičajeno

 

 

 

 

osjećanje

 

 

 

 

osjećaj hladnoće

 

 

 

 

žeđ

 

 

 

 

zimica

 

 

 

 

malaksalost

 

 

 

 

osjećaj vrućine

 

 

 

 

smetnje hoda

 

 

Pretrage

 

 

 

 

smanjenje tjelesne

povećanje tjelesne

povišen kolesterol

 

 

težine

težine

u krvi

 

 

 

povišena kreatin

 

 

 

 

fosfokinaza u krvi

 

 

 

 

povišene

 

 

 

 

vrijednosti kalija u

 

 

 

 

krvi

 

 

1Slučajevi konvulzija i slučajevi tinitusa također su prijavljeni i nakon prekida liječenja.

2Slučajevi ortostatske hipotenzije i sinkope prijavljeni su osobito na početku liječenja.

3Vidjeti dio 4.4.

4Slučajevi agresije i bijesa prijavljeni su osobito u ranoj fazi liječenja ili nakon prekida liječenja.

5Slučajevi suicidalnih ideja i suicidalnog ponašanja prijavljeni su tijekom terapije duloksetinom ili ubrzo nakon prekida liječenja (vidjeti dio 4.4).

6Procijenjena učestalost nuspojava prijavljenih tijekom postmarketinškog praćenja, nisu uočene u placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima.

7Ne razlikuje se statistički značajno od placeba.

8Padovi su bili češći u starijih osoba (65 godina starosti)

9Učestalost procijenjena na temelju svih podataka iz kliničkih ispitivanja.

c. Opis odabranih nuspojava

Prekid primjene duloksetina (osobito nagli prekid) često dovodi do pojave simptoma prekida primjene lijeka. Najčešće prijavljene reakcije su omaglica, senzorni poremećaji (uključujući paresteziju ili osjete nalik elektrošoku, osobito u glavi), poremećaji spavanja (uključujući nesanicu i intenzivne snove), umor, somnolencija, agitacija ili anksioznost, mučnina i/ili povraćanje, tremor, glavobolja, mialgija, razdražljivost, proljev, hiperhidroza i vrtoglavica.

U načelu su kod primjene SSRI i SNRI ovi događaji blagi do umjereni i samoograničavajući, no u nekih bolesnika mogu biti teški i/ili produljeni. Stoga se savjetuje postupan prekid liječenja smanjivanjem doze kada liječenje duloksetinom više nije potrebno (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

U 12-tjednoj akutnoj fazi triju kliničkih ispitivanja duloksetina u bolesnika s boli kod dijabetičke neuropatije primijećena su mala, ali statistički značajna povećanja glukoze u krvi natašte u bolesnika liječenih duloksetinom. HbA1c bio je stabilan i u bolesnika liječenih duloksetinom i u bolesnika koji su uzimali placebo. U produženoj fazi tih ispitivanja, koje je trajalo do 52 tjedna, HbA1c se povećao i u skupini liječenoj duloksetinom i u skupinama bolesnika na standardnom liječenju, ali je srednja vrijednost bila za 0,3% veća u skupini liječenoj duloksetinom. Glukoza u krvi natašte i ukupni kolesterol bili su malo povećani u bolesnika liječenih duloksetinom, dok su laboratorijske pretrage

pokazale malo sniženje tih parametara u skupini bolesnika na standardnom liječenju.

QT-interval korigiran za srčanu frekvenciju u bolesnika liječenih duloksetinom nije se razlikovao od onog viđenog u bolesnika koji su primali placebo. Nisu bile opažene klinički značajne razlike u izmjerenim vrijednostima QT, PR, QRS ili QTcB između bolesnika liječenih duloksetinom i bolesnika koji su uzimali placebo.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Prijavljeni su slučajevi predoziranja samim duloksetinom ili u kombinaciji s drugim lijekovima, s dozama duloksetina od 5400 mg. Dogodilo se nekoliko smrtnih slučajeva, prvenstveno kod miješanog predoziranja, ali i sa samim duloksetinom u dozi od približno 1000 mg. Znakovi i simptomi predoziranja (samim duloksetinom ili u kombinaciji s drugim lijekovima) uključivali su somnolenciju, komu, serotoninski sindrom, napadaje, povraćanje i tahikardiju.

Nije poznat specifični antidot za duloksetin, ali u slučaju pojave serotoninskog sindroma može se razmotriti specifično liječenje (primjerice s ciproheptadinom i/ili kontrolom temperature). Mora se osigurati prohodnost dišnih putova. Preporučuje se praćenje rada srca i vitalnih znakova, uz provođenje odgovarajućih simptomatskih i potpornih mjera. Ispiranje želuca može biti indicirano ako se provede ubrzo nakon uzimanja lijeka ili u simptomatskih bolesnica. Aktivni ugljen može biti od pomoći u ograničavanju apsorpcije. Duloksetin ima velik volumen distribucije te forsirana diureza, hemoperfuzija i izmjena perfuzijom (peritonealna dijaliza) vjerojatno ne bi bile korisne.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Ostali antidepresivi. ATK oznaka: N06AX21.

Mehanizam djelovanja

Duloksetin je kombinirani inhibitor ponovne pohrane serotonina (5-HT) i noradrenalina (NA). Slabo inhibira ponovnu pohranu dopamina, bez značajnog afiniteta za histaminske, dopaminske, kolinergičke i adrenergičke receptore. Duloksetin ovisno o dozi povisuje izvanstaničnu razinu serotonina i noradrenalina u različitim područjima mozga u životinja.

Farmakodinamički učinci

Duloksetin je normalizirao prag boli u nekoliko pretkliničkih modela neuropatske i upalne boli te je umanjio bolno ponašanje u modelu dugotrajne boli. Smatra se da je inhibitorno djelovanje duloksetina na bol rezultat potenciranja descendentnih puteva koji inhibiraju bol u središnjem živčanom sustavu.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Djelotvornost duloksetina u liječenju boli kod dijabetičke neuropatije utvrđena je u dva randomizirana,

12-tjedna, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja fiksnih doza u odraslih (22 do 88 godina) koji su imali bolnu dijabetičku neuropatiju najmanje 6 mjeseci. Bolesnici koji su zadovoljavali dijagnostičke kriterije za veliki depresivni poremećaj nisu bili uključeni u ova

ispitivanja. Primarna mjera ishoda bio je tjedni prosjek 24-satnih srednjih vrijednosti boli, koje su bolesnici svakodnevno bilježili u dnevnik prema Likertovoj ljestvici s 11 bodova.

U oba je ispitivanja duloksetin u dozi od 60 mg jednom dnevno i 60 mg dva puta dnevno značajno umanjio bol u usporedbi s placebom. U nekih je bolesnika učinak bio vidljiv u prvom tjednu liječenja. Razlika u srednjem poboljšanju između dva aktivna načina liječenja nije bila značajna. Smanjenje prijavljene boli za najmanje 30% zabilježeno je u približno 65% bolesnika liječenih duloksetinom, naspram 40% bolesnika koji su uzimali placebo. Smanjenje boli od najmanje 50% zabilježeno je u

50% bolesnika liječenih duloksetinom i 26% bolesnika koji su primali placebo. Stope kliničkog odgovora (smanjenje boli za 50% ili više) analizirane su ovisno o tome je li se u bolesnika tijekom liječenja javila somnolencija. Među bolesnicima koji nisu osjetili somnolenciju klinički odgovor je uočen u 47% bolesnika koji su primali duloksetin te 27% bolesnika koji su primali placebo. Stope kliničkog odgovora među bolesnicima u kojih se javila somnolencija iznosile su 60% za one koji su uzimali duloksetin i 30% za one koji su uzimali placebo. U bolesnika u kojih se bol nije smanjila za 30% unutar 60 dana liječenja nije bilo vjerojatno da će se to ostvariti daljnjim liječenjem.

U otvorenom dugotrajnom nekontroliranom ispitivanju smanjenje boli u bolesnika koji su reagirali na 8-tjedno akutno liječenje lijekom ARICLAIM u dozi od 60 mg jednom dnevno održalo se tijekom sljedećih 6 mjeseci, mjereno promjenom 24-satnih podataka o prosječnoj boli u kratkom upitniku o boli (eng. Brief Pain Inventory, BPI).

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka ARICLAIM u svim podskupinama pedijatrijske populacije u liječenju boli kod dijabetičke neuropatije. Vidjeti

dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Duloksetin se primjenjuje u obliku samo jednog enantiomera. Duloksetin se opsežno metabolizira oksidacijskim enzimima (CYP1A2 i polimorfnim CYP2D6) nakon čega se konjugira. Farmakokinetika duloksetina pokazuje veliku interindividualnu varijabilnost (općenito 50-60%), dijelom zbog spola, dobi, pušenja i statusa metabolizatora za CYP2D6.

Apsorpcija: duloksetin se nakon peroralne primjene dobro apsorbira, pri čemu se Cmax postiže 6 sati nakon doze. Apsolutna bioraspoloživost duloksetina nakon peroralne primjene kreće se u rasponu od 32% do 80% (srednja vrijednost 50%). Hrana odgađa vrijeme do postizanja vršne koncentracije sa 6 na 10 sati te donekle smanjuje opseg apsorpcije (približno 11%). Navedene promjene nemaju nikakav klinički značaj.

Distribucija: približno 96% duloksetina veže se za ljudske proteine plazme. Duloksetin se veže i za albumin i za alfa-1-kiseli glikoprotein. Oštećenje bubrežne ili jetrene funkcije ne utječe na vezanje za proteine.

Biotransformacija: duloksetin se opsežno metabolizira, a metaboliti se izlučuju prvenstveno u mokraći. Citokromi P450-2D6 i 1A2 kataliziraju stvaranje dvaju glavnih metabolita, glukuronidnog konjugata 4-hidroksi duloksetina i sulfatnog konjugata 5-hidroksi 6-metoksi duloksetina. Na temelju rezultata in vitro ispitivanja, cirkulirajući metaboliti duloksetina smatraju se farmakološki neaktivnima. Farmakokinetika duloksetina u bolesnika koji su slabi metabolizatori s obzirom na

CYP2D6 nije posebno ispitivana. Ograničeni podaci upućuju na to da su razine duloksetina u plazmi više u tih bolesnika.

Eliminacija: poluvijek eliminacije duloksetina kreće se u rasponu od 8 do 17 sati (srednja vrijednost 12 sati). Klirens duloksetina iz plazme nakon intravenske doze kreće se u rasponu od 22 l/h do 46 l/h (srednja vrijednost 36 l/h). Prividni klirens duloksetina iz plazme nakon peroralne doze kreće se u rasponu od 33 do 261 l/h (srednja vrijednost 101 l/h).

Posebne populacije

Spol: uočene su razlike u farmakokinetici između muškaraca i žena (prividni klirens iz plazme u žena je približno 50% niži). Na temelju preklapanja raspona vrijednosti klirensa, razlike u farmakokinetici između spolova ne opravdavaju preporuku za primjenu niže doze u bolesnica.

Dob: uočene su razlike u farmakokinetici između mlađih i starijih bolesnica (≥ 65 godina) (u starijih je osoba AUC oko 25% veći, a poluvijek oko 25% dulji), premda veličina ovih promjena nije dovoljna da bi se opravdala prilagodba doze. Općenito se preporučuje oprez kada se liječe starije osobe (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Oštećenje bubrežne funkcije: bolesnici u završnom stadiju bubrežne bolesti koji su na dijalizi imali su 2 puta više vrijednosti Cmax i AUC duloksetina u usporedbi sa zdravim ispitanicima. Podaci o farmakokinetici duloksetina u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije su ograničeni.

Oštećenje jetrene funkcije: umjerena bolest jetre (Child Pugh stadij B) utjecala je na farmakokinetiku duloksetina. U usporedbi sa zdravim ispitanicima, u bolesnika s umjereno teškom bolešću jetre je prividni klirens duloksetina iz plazme bio je 79% niži, prividan terminalni poluvijek bio je 2,3 puta dulji, a AUC je bio 3,7 puta veći. Farmakokinetika duloksetina i njegovih metabolita nije ispitivana u bolesnika s blagom ni u bolesnika s teškom insuficijencijom jetre.

Dojilje: raspoloživost duloksetina ispitana je u 6 dojilja kojima je prošlo najmanje 12 tjedana od poroda. Duloksetin je pronađen u majčinom mlijeku, a koncentracije u majčinom mlijeku u stanju dinamičke ravnoteže bile su oko jednu četvrtinu od onih u plazmi. Količina duloksetina u majčinom mlijeku je približno 7 µg/dan dok majke uzimaju dozu od 40 mg dva puta dnevno. Laktacija nije utjecala na farmakokinetiku duloksetina.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Duloksetin nije bio genotoksičan u standardnom kompletu testova i nije bio karcinogen u štakora. U ispitivanju karcinogenosti u štakora primijećene su multinuklearne stanice u jetri, ali ne i druge histopatološke promjene. Mehanizam u podlozi te pojave kao ni njezin klinički značaj nisu poznati.

Ženke miševa koje su primale duloksetin tijekom 2 godine imale su povećanu incidenciju hepatocelularnih adenoma i karcinoma samo pri visokim dozama (144 mg/kg/dan), no to se smatralo sekundarnom posljedicom indukcije mikrosomalnih enzima jetre. Nije poznat značaj tih podataka za ljude. Ženke štakora koje su primale duloksetin (45 mg/kg/dan) prije i tijekom parenja i rane trudnoće imale su smanjenje unosa hrane i tjelesne težine, prekid estrusnog ciklusa, smanjen indeks

živookoćene mladunčadi, smanjeno preživljenje mladunčadi te zaostajanje u rastu mladunčadi pri razinama sistemske izloženosti koja je odgovarala maksimalnoj kliničkoj izloženosti (AUC). U istraživanju embriotoksičnosti u kunića uočena je viša incidencija kardiovaskularnih i skeletnih malformacija pri razinama sistemske izloženosti manjima od maksimalne kliničke izloženosti (AUC). U drugom ispitivanju u kojem se ispitivala viša doza različite soli duloksetina nisu uočene malformacije. U ispitivanju pre/postnatalne toksičnosti u štakora duloksetin je izazvao štetne bihevioralne učinke u mladunčadi pri razinama manjima od maksimalne kliničke izloženosti (AUC).

Ispitivanja u mladih štakora ukazala su na prolazne učinke na neurološki status , ali i značajno smanjenje tjelesne težine i unosa hrane, indukciju jetrenih enzima te vakuolizaciju jetrenih stanica pri dozi od 45 mg/kg na dan. Opći profil toksičnosti duloksetina u mladih štakora bio je sličan onome u odraslih štakora. Razina izloženosti pri kojoj nisu opaženi štetni učinci iznosila je 20 mg/kg na dan.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Sadržaj kapsule: hipromeloza hipromelozaacetatsukcinat saharoza

šećerne kuglice talk

titanijev dioksid (E171) trietilcitrat

Ovojnica kapsule:

60 mg: želatina

natrijev laurilsulfat titanijev dioksid (E171) indigo karmin (E132) željezov oksid, žuti (E172) bijela tinta, jestiva

Jestiva bijela tinta sadrži: titanijev dioksid (E171) propilenglikol

šelak povidon

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

3 godine.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage. Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Polivinilklorid (PVC), polietilen (PE), poliklorotrifluoroetilenski (PCTFE) blister zatvoren aluminijskom folijom.

ARICLAIM 60 mg dostupan je u pakiranjima koja sadrže 28 i 98 kapsula.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Eli Lilly Nederland BV, Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Nizozemska

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/04/283/011

EU/1/04/283/012

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 11. kolovoza 2004.

Datum posljednje obnove: 24. lipnja 2009.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove (EMA): http://www.ema.europa.eu

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept