Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Odaberite jezik stranice

Aripiprazole Mylan Pharma (Aripiprazole Pharmathen) (aripiprazole) – Sažetak opisa svojstava lijeka - N05AX12

Updated on site: 05-Oct-2017

Naziv lijekaAripiprazole Mylan Pharma (Aripiprazole Pharmathen)
ATK šifraN05AX12
Tvararipiprazole
ProizvođačMylan S.A.S

1.NAZIV LIJEKA

Aripiprazole Mylan Pharma 5 mg tablete

Aripiprazole Mylan Pharma 10 mg tablete

Aripiprazole Mylan Pharma 15 mg tablete

Aripiprazole Mylan Pharma 30 mg tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Aripiprazole Mylan Pharma 5 mg tablete

Jedna tableta sadrži 5 mg aripiprazola. Pomoćna tvar s poznatim učinkom 28 mg od maltoze po tableti

Aripiprazole Mylan Pharma 10 mg tablete

Jedna tableta sadrži 10 mg aripiprazola. Pomoćna tvar s poznatim učinkom

56 mg maltozu po tableti

Aripiprazole Mylan Pharma 15 mg tablete

Jedna tableta sadrži 15 mg aripiprazola. Pomoćna tvar s poznatim učinkom

84 mg na maltozu po tableti

Aripiprazole Mylan Pharma 30 mg tablete

Jedna tableta sadrži 30 mg aripiprazola. Pomoćna tvar s poznatim učinkom 168 mg na maltozu po tableti

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Tableta

Aripiprazole Mylan Pharma 5 mg tabletePlava okrugla i bikonveksne tablete 6.1mm promjera "5" na jednoj strani.

Aripiprazole Mylan Pharma 10 mg tablete

Pink, okrugle i bikonveksne tablete 8.1mm promjera"10" na jednoj strani.

Aripiprazole Mylan Pharma 15 mg tablete

Žute, okrugle i bikonveksne tablete 10.1mm promjera i "15" na jednoj strani.

Aripiprazole Mylan Pharma 30 mg tablete

Pink, ovalni i bikonveksne tablete 17.1mm duljine, širine 8.1mm u i "30" na jednoj strani.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Aripiprazole Mylan Pharma je indiciran za liječenje shizofrenije u odraslih i adolescenata u dobi od 15 i

više godina.

Aripiprazole Mylan Pharma je indiciran za liječenje umjerenih do teških mani čnih epizoda u bipolarnom poremećaju tipa I te za prevenciju nove manične epizode u odraslih osoba s pretežno mani čnim epizodama u kojih su prethodne manične epizode odgovorile na liječenje aripiprazolom (vidjeti dio 5.1).

Aripiprazole Mylan Pharma je indiciran za liječenje umjerenih do teških mani čnih epizoda u bipolarnom poremećaju tipa I u adolescenata u dobi od 13 godina i starijih tijekom najdulje 12 tjedana (vidjeti dio 5.1).

4.2Doziranje i način primjene

Doziranje

Odrasli

Shizofrenija: preporučena početna doza za Aripiprazole Mylan Pharma je 10 ili 15 mg/dan uz dozu održavanja od 15 mg/dan koja se primjenjuje jedanpu t dnevno neovisno o obrocima. Aripiprazole Mylan Pharma je učinkovit u rasponu doza od 10 do 30 mg/dan. Nije se pokazalo da doze veće od 15 mg dnevno imaju veću djelotvornost, premda više doze mogu koristiti po jedinim bolesnicima. Maksimalna dnevna doza ne smije biti veća od 30 mg.

Manične epizode u bipolarnom poremećaju tipa I: preporučena početna doza za Aripiprazole Mylan Pharma je 15 mg i primjenjuje se jedanput dnevno neovisno o obrocima u obliku monoterapije ili kombinirane terapije (vidjeti dio 5.1). Nekim bolesnicima može koristiti viša doza. Maksimalna dnevna doza ne smije biti veća od 30 mg.

Prevencija relapsa maničnih epizoda u bipolarnom poremećaju tipa I: za prevenciju relapsa maničnih epizoda u bolesnika koji već uzimaju aripiprazol u obliku monoterapije ili kombinirane terapije, nastavite s primjenom terapije u istoj dozi. Prilagodba dnevne doze, uključujući smanjenje doze, mora se razmotriti na temelju kliničkog statusa bolesnika.

Posebne populacije

Ošte ćenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođivati dozu u bolesnika s blagim do umjerenim ošte ćenjem funkcije jetre. U bolesnika s teškim ošte ćenjem funkcije jetre, dostupni podaci nisu dostatni za izradu preporuka. U tih se bolesnika doziranje mora provesti s oprezom. Međutim, maksimalna dnevna doza od 30 mg u bolesnika s teškim ošte ćenjem funkcije jetre mora se primjenjivati s oprezom (vidjeti dio 5.2).

Ošte ćenje funkcije bubrega

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s ošte ćenjem funkcije bubrega.

Stariji bolesnici

Učinkovitost lijeka Aripiprazole Mylan Pharma u liječenju shizofrenije i bipolarnog poremećaja tipa I u bolesnika u dobi od 65 godina i starijih nije ustanovljena. Zbog veće osjetljivosti ove populacije, potrebno je razmotriti

primjenu niže po četne doze kad to zahtijevaju klinički čimbenici (vidjeti dio 4.4).

Spol

Nije potrebno prilagođivati dozu u žena u usporedbi s muškarcima (vidjeti dio 5.2).

Pušenje

S obzirom na metabolički put aripiprazola nije potrebna prilagodba doze u puša ča (vidjeti dio 4.5).

Prilagodbe doze zbog interakcija

Kad se istodobno s aripiprazolom primjenjuju jaki inhibitori CYP3A4 ili CYP2D6, mora se smanjiti doza aripiprazola. Kad se prestane s primjenom inhibitora enzima CYP3A4 ili CYP2D6 u sklopu kombinirane terapije, onda se doza aripiprazola mora povisiti (vidjeti dio 4.5).

Kad se istodobno s aripiprazolom primjenjuju jaki induktori CYP3A4, doza aripiprazola mora se povisiti. Kad se prekida primjena induktora enzima CYP3A4 u sklopu kombinirane terapije, onda se mora smanjiti doza aripiprazola na preporučenu dozu (vidjeti dio 4.5).

Način primjene

Aripiprazole Mylan Pharma je namijenjen za peroralnu primjenu.

Raspadljive tablete za usta ili oralna otopina mogu se primjenjivati kao zamjena za Aripiprazole Mylan Pharma tablete u bolesnika kojima je teško progutat i Aripiprazole Mylan Pharma tablete (vidjeti

dio 5.2).

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Može biti potrebno nekoliko dana do nekoliko tjedan a terapije antipsihoticima prije nego što nastupi poboljšanje klini čkog stanja bolesnika. Tijekom tog razdoblja, bolesnici moraju biti pod strogim nadzorom.

Suicidalnost

Pojava suicidalnog ponašanja svojstvena je psihozam a i poremećajima raspoloženja te je u nekim slučajevima bila prijavljena rano nakon početka ili promjene liječenja antipsihoticima, uključujući terapiju aripiprazolom (vidjeti dio 4.8). Visokorizični bolesnici moraju se strogo nadzirati uz terapiju antipsihoticima.

Rezultati epidemiološkog ispitivanja ukazali su da nema povećanog rizika od samoubojstva uz terapiju aripiprazolom u usporedbi s terapijom drugim antipsihoticima u odraslih bolesnika sa shizofrenijom ili bipolarnim poremećajem. Nema dovoljno podataka o primjeni u pedijatrijskih bolesnika za ocjenu rizika u mlađih bolesnika (mlađih od 18 godina), ali postoje dokazi koji pokazuju da rizik od samoubojstva postoji i nakon prva 4 tjedna liječenja atipičnim antipsihoticima, uključujući aripiprazol.

Kardiovaskularni poremećaji

Aripiprazol se mora primjenjivati s oprezom u bolesnika s poznatom kardiovaskularnom boleš ću (infarkt miokarda ili ishemijska bolest srca, zatajenje srca ili poremećaji provodljivosti u povijesti bolesti), cerebrovaskularnom boleš ću i stanjima koja mogu predisponirati razvoju hipotenzije (dehidracija, hipovolemija i liječenje antihipertenzivnim lijekovima) ili hipertenzije, uključujući akceleriranu ili malignu hipertenziju. Uz primjenu antipsihotika prijavljeni su slučajevi venske tromboembolije (VTE). Budući da bolesnici liječeni antipsihoticima često već imaju stečene čimbenike rizika za VTE, prije i tijekom liječenja aripiprazolommoraju se utvrditi svi mogući čimbenici rizika za VTE i poduzeti preventivne mjere.

Produljenje QT intervala

U kliničkim ispitivanjima aripiprazola, incidencija produljenja QT intervala bila je usporediva s placebom. Kao i ostali antipsihotici, aripiprazol se mora koristiti s oprezom u bolesnika koji u obiteljskoj anamnezi imaju produljenje QT intervala (vidjeti dio 4.8).

Tardivna diskinezija

U kliničkim ispitivanjima u trajanju od jedne godine ili kraće, diskinezija povezana s liječenjem je manje često prijavljena nuspojava tijekom liječenja aripiprazolom. Ako se u bolesnika koji uzima aripiprazolpojave znakovi i simptomi tardivne diskinezije, mora se razmotriti smanjenje doze ili prekid terapije (vidjeti dio 4.8). Ti se simptomi mogu s vremenom pogoršati, ili se čak mogu razviti i nakon prekida liječenja.

Drugi ekstrapiramidni simptomi

U pedijatrijskim kliničkim ispitivanjima aripiprazola primijećeni su akatizija i parkinsonizam. Ako se u bolesnika koji uzimaju aripiprazolpojave znakovi i simptomi ekstrapiramidnih simptoma, treba razmotriti smanjenje doze i strog klinički nadzor.

Neuroleptički maligni sindrom (NMS)

NMS je potencijalno smrtonosni skup simptoma povezan s antipsihoticima. U kliničkim ispitivanjima prijavljeni su rijetki slučajevi NMS-a tijekom liječenja aripiprazolom. NMS se klinički manifestira hiperpireksijom, rigiditetom miši ća, promjenama mentalnog statusa i znakovima autonomne nestabilnosti (nepravilan puls ili krvni tlak, tahikardija, diaforeza i srčana disritmija). Dodatni znakovi mogu uključivati povišenu vrijednost kreatin fosfokinaze, miog lobinuriju (rabdomiolizu) i akutno zatajenje bubrega. Međutim, bile su prijavljene i povišena kreatin fosfok inaza i rabdomioliza koje nisu nužno bile povezane s NMS-om. Ako bolesnik razvije znakove i simptome koji ukazuju na NMS ili neobjašnjivo visoku tjelesnu temperaturu bez dodatn ih kliničkih manifestacija NMS-a, mora prekinuti s uzimanjem svih antipsihotika, uključujući aripiprazol.

Napadaji

U kliničkim su ispitivanjima manje često bili prijavljeni slučajevi napadaja tijekom liječenja aripiprazolom. Stoga se aripiprazol mora koristiti s oprezom u bolesnika koji u povijesti bolesti imaju konvulzivni poremećaj ili imaju stanja povezana s napadajima (vidjeti dio 4.8).

Stariji bolesnici sa psihozom povezanom s demencijom

Povećan mortalitet

U tri placebom kontrolirana ispitivanja aripiprazola u starijih bolesnika (n = 938; prosječna dob: 82,4 godine; raspon: 56-99 godina) s psihozom koja je bila povezana s Alzheimerovom boleš ću, bolesnici liječeni aripiprazolom imali su povišen rizik od smrti u odnosu na bolesnike koji su primali

placebo. Stopa smrti u bolesnika liječenih aripiprazolom bila je 3,5 % u usporedbi s 1,7 % u onih koji su primali placebo. Premda su uzroci smrti bili raznoliki, većina smrti činila se ili kardiovaskularne (npr. zatajenje srca, iznenadna smrt) ili infektivne (npr. upala pluća) naravi (vidjeti dio 4.8).

Cerebrovaskularne nuspojave

U tim istim ispitivanjima, u bolesnika (prosječna dob: 84 godine; raspon: 78-88 godina) su bile prijavljene cerebrovaskularne nuspojave (npr. možda ni udar, tranzitorna ishemijska ataka), uključujući i smrtne slučajeve. Cerebrovaskularne nuspojave bile su prijavljene u ukupno 1,3 % bolesnika liječenih aripiprazolom u usporedbi s 0,6 % bolesnika koji su u tim ispitivanjima primali placebo. Navedena razlika nije bila statistički značajna. Međutim, u jednom od tih ispitivanja – ispitivanju fiksne doze – postojala je zna čajna povezanost između odgovora na dozu i cerebrovaskularnih nuspojava u bolesnika liječenih aripiprazolom (vidjeti dio 4.8).

Aripiprazolnije indiciran za liječenje psihoze povezane s demencijom.

Hiperglikemija i še ćerna bolest

Hiperglikemija, koja je u nekim slučajevima bile izrazita i povezana s ketoacidozom, hiperosmolarnom komom ili smrću, bila je prijavljena u bolesnika liječenih atipičnim antipsihoticima, uključujući aripiprazol. Rizični čimbenici koji mogu predisponirati bolesnike za tešk e komplikacije uključuju pretilost i še ćernu bolest u obiteljskoj anamnezi. U kliničkim ispitivanjima s aripiprazolom nije bilo značajnih razlika u stopama incidencije nuspojava povezanih s hiperglikemijom (uključujući še ćernu bolest) ni u abnormalnim laboratorijskim vrijednostima glikemije u odnosu na placebo. Točna procjena rizika za nuspojave povezane s hiperglikemijom u bolesnika liječenih lijekom aripiprazoli drugim atipičnim antipsihoticima nije dostupna, tako da se ne mogu raditi izravne usporedbe.

Bolesnici liječeni bilo kojim antipsihoticima, uključujući aripiprazol, moraju se motriti zbog moguće pojave znakova i simptoma hiperglikemije (kao što s u polidipsija, poliurija, polifagija i slabost), a bolesnici sa še ćernom boleš ću ili rizičnim čimbenicima za še ćernu bolest moraju se redovito kontrolirati zbog mogućeg pogoršanja regulacije glukoze (vidjeti dio 4.8).

Preosjetljivost

Kao i ostali lijekovi, i aripiprazol može izazvati reakcije preosjetljivosti, čije su značajke alergijski simptomi (vidjeti dio 4.8).

Povećanje tjelesne težine

Povećanje tjelesne težine uobi čajeno je u bolesnika sa shizofrenijom i bipolarnom manijom zbog komorbiditeta, uporabe antipsihotika koji uzrokuju debljanje i nezdravog načina života, a može

dovesti do teških komplikacija. Pove ćanje tjelesne težine u bolesnika kojima je bio prop isan aripiprazol prijavljeno je u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet. Kad je prisutno, obično se vidi u onih sa značajnim rizičnim čimbenicima kao što su še ćerna bolest, poremećaji štitne žlijezde ili pituitarni adenom u anamnezi. U kliničkim se ispitivanjima nije pokazalo da aripiprazol izaziva klinički značajno povećanje tjelesne težine u odraslih osoba (vidjeti dio 5.1). U kliničkim ispitivanjima u adolescentnih bolesnika s bipolarnom manijom, pokazalo se da je aripiprazol povezan s povećanjem tjelesne težine nakon 4 tjedna liječenja. Treba pratiti povećanje tjelesne težine u adolescentnih bolesnika s bi polarnom manijom. Ako je povećanje tjelesne težine klini čki značajno, treba razmotriti smanjenje doze (vidjeti dio 4.8).

Disfagija

Poremećaj motiliteta jednjaka i aspiracija povezani su s primjenom antipsihotičkih lijekova, uključujući aripiprazol. Aripiprazol i druge djelatne tvari antipsihotika moraju se koristiti s oprezom u bolesnika s rizikom za aspiracijsku upalu pluća.

Patološko kockanje

Nakon stavljanja lijeka u promet, u bolesnika kojima je bio propisan aripiprazol prijavljeno je patološko kockanje, neovisno o tome jesu li ti bole snici i prethodno imali problema s kockanjem. Rizik može biti pove ćan u bolesnika s patološkim kockanjem u anamnezi pa te bolesnike treba pažljivo nadzirati (vidjeti dio 4.8).

Bolesnici s popratnim poremećajem hiperaktivnosti i deficita pažnje (ADHD)

Unatoč visokoj učestalosti komorbiditeta bipolarnoga poremećaja tipa I i ADHD-a, dostupno je vrlo malo podataka o sigurnosti istodobne primjene aripiprazola i stimulansa; stoga je potreban izniman oprez kod istodobne primjene tih dvaju lijekova.

Maltoza

Aripiprazol Mylan Pharma tablete sadrže maltozu. Bo lesnici s rijetkim glukoza-galaktoza malapsorpcijom ne smiju uzimati ovaj lijek.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Zbog antagonističkog djelovanja na α1- adrenergičke receptore, aripiprazol može poja čati učinak određenih antihipertenziva.

S obzirom na primarne učinke aripiprazola na središnji živ čani sustav (SŽS), nužan je oprez kad se aripiprazol uzima u kombinaciji s alkoholom ili drugim lijekovima koji djeluju na SŽS i čije se nuspojave, kao što je sedacija, preklapaju (vidjeti dio 4.8).

Ako se aripiprazol primjenjuje istodobno s lijekovima koji izazivaju produženje QT intervala ili neravnotežu elektrolita, nužan je oprez.

Potencijal drugih lijekova da utječu na aripiprazol

Famotidin, blokator želu čane kiseline i antagonist H2 receptora, smanjuje stopu apsorpcije aripiprazola, ali taj se učinak ne smatra klinički značajnim.

Aripiprazol se metabolizira kroz više putova, uklju čujući enzime CYP2D6 i CYP3A4, ali ne i enzime CYP1A pa stoga nije potrebno prilagoditi dozu u puš ača.

Kinidin i drugi inhibitori CYP2D6

U kliničkom ispitivanju sa zdravim ispitanicima, jaki inhibitor CYP2D6 (kinidin) povećao je površinu ispod krivulje (AUC) aripiprazola za 107 %, dok je maksimalna koncentracija (Cmax) ostala neizmijenjena. AUC dehidro-aripiprazola, djelatnog metabolita, smanjio se za 32 %, a Cmax za 47 %. Doza aripiprazola mora se smanjiti na otprilike polovicu propisane doze kad se primjenjuje istodobno s kinidinom. Slični učinci mogu se očekivati i od drugih jakih inhibitora enzima CYP2D6, kao što su fluoksetin i paroksetin pa se stoga mora ju provesti slična smanjenja doze.

Ketokonazol i drugi inhibitori CYP3A4

U kliničkim ispitivanjima sa zdravim ispitanicima, jaki inhibitor CYP3A4 (ketokonazol) povisio je AUC aripiprazola za 63 %, a Cmax za 37 %. AUC dehidro-aripiprazola povisio se za 77 %, a Cmax za 43 %. U sporih CYP2D6 metabolizatora, istodobna uporaba jakih inhibitora CYP3A4 može rezultirati višim koncentracijama aripiprazola u plazmi u odnos u na one u brzih CYP2D6 metabolizatora.

Kad se razmatra mogućnost istodobne primjene ketokonazola ili drugih jakih inhibitora enzima CYP3A4 s aripiprazolom, moguća korist od istodobne primjene mora nadmašivati mog uće rizike za bolesnika. Kad se aripiprazol primjenjuje zajedno s ketokonazolom, doza aripiprazola mora se smanjiti na otprilike polovicu propisane doze. Slični učinci mogu se očekivati i od drugih jakih inhibitora CYP3A4, kao što su itrakonazol i inhibit ori HIV proteaze pa se stoga moraju provesti slična smanjenja doze.

Nakon prekida primjene inhibitora CYP2D6 ili CYP3A4, dozu aripiprazola mora se povisiti na razinu kakva je bila prije započinjanja istodobne terapije tim lijekovima.

Kad se slabi inhibitori CYP3A4 (npr., diltiazem ili escitalopram) ili CYP2D6 koriste istodobno s aripiprazolom, mogu se očekivati mala povišenja koncentracije aripiprazola.

Karbamazepin i drugi induktori CYP3A4

Nakon istodobne primjene karbamazepina, jakog induktora CYP3A4, geometrijski određena srednja vrijednost Cmax aripiprazola bila je manja za 68 %, a AUC-a za 73 % u usporedbi s onima kad se aripiprazol (30 mg) primjenjivao sam. Slično tome, geometrijski određena srednja vrijednost Cmax dehidro-aripiprazola nakon zajedničke primjene s karbamazepinom bila je manja za 69 %, a AUC-a za 71 % od onih nakon liječenja samo aripiprazolom.

Doza aripiprazola mora se udvostručiti kad se uz aripiprazolistodobno primjenjuje karbamazepin. Slični učinci mogu se očekivati i od drugih jakih induktora CYP3A4 (kao što su rifampicin, rifabutin, fenitoin, fenobarbital, primidon, efavirenz, nevirapin i gospina trava) pa se stoga moraju provesti slična povećanja doza. Nakon prekida primjene jakih induktora CYP3A4, doza aripiprazola mora se smanjiti na preporučenu dozu.

Valproat i litij

Kad su se istodobno s aripiprazolom primjenjivali valproat ili litij nije bilo klinički značajne promjene u koncentracijama aripiprazola.

Serotoninski sindrom

U bolesnika liječenih aripiprazolom prijavljeni su slučajevi serotoninskog sindroma, a mogući znakovi i simptomi ovog stanja osobito se mogu pojaviti u slučajevima istodobne primjene drugih serotonergičkih lijekova, kao što su selektivni inhibitori pono vne pohrane serotonina (SSRI)/selektivni

inhibitori ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (SNRI), odnosno lijekova za koje se zna da povećavaju koncentraciju aripiprazola (vidjeti dio 4.8).

Potencijal aripiprazola da utječe na druge lijekove

U kliničkim ispitivanjima, doze aripiprazola od 10 do 30 mg/dan nisu imale značajnog učinka na metabolizam supstrata CYP2D6 (omjer dekstrometorfan/3-metoksimorfinan), CYP2C9 (varfarin), CYP2C19 (omeprazol) ni CYP3A4 (dekstrometorfan). Osim toga, aripiprazol i dehidro-aripiprazol in vitro nisu pokazali potencijal da mijenjaju metabolizam posredovan enzimom CYP1A2 pa stoga nije vjerojatno da će aripiprazol prouzročiti klinički važne interakcije s drugim lijekovima koji se

metaboliziraju putem navedenih enzima.

Kad se aripiprazol primjenjivao istodobno s valproatom, litijem ili lamotriginom, nije bilo klinički važnih promjena u koncentracijama valproata, litija ni lamotrigina.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Ne postoje adekvatna ni dobro kontrolirana ispitivanja aripiprazola u trudnica. Prijavljene su kongenitalne anomalije, međutim, uzročno-posljedična veza tih anomalija s aripiprazolom nije se mogla ustanoviti. U ispitivanjima na životinjama ni je se mogla isključiti moguća razvojna toksičnost (vidjeti dio 5.3). Bolesnice se mora savjetovati da obavijeste svog liječnika u slučaju da tijekom liječenja aripiprazolom zatrudne ili planiraju trudnoću. Zbog nedostatnih informacija o sigurnosti primjene u ljudi i zabrinjavajućih rezultata ispitivanja reprodukcijske toksičnosti u životinja, ovaj se lijek ne smije koristiti u trudnoći, osim ako očekivana korist za majku jasno opravdava mogući rizik za fetus.

Novorođenčad izložena antipsihoticima (uklju čujući aripiprazol) tijekom trećeg trimestra trudnoće je nakon porođaja pod rizikom od nuspojava, uključujući ekstrapiramidne i/ili simptome ustezanja, koji se mogu razlikovati u težini i trajanju. Prijavljen i su agitacija, hipertonija, hipotonija, tremor, somnolencija, respiratorni distres ili poremećaj hranjenja. Posljedično, novorođenčad se mora pažljivo motriti.

Dojenje

Aripiprazol se izlučuje u majčino mlijeko u ljudi. Bolesnice se mora savjetovati da ne doje ako uzimaju aripiprazol.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Kao i pri uporabi drugih antipsihotika, bolesnike se mora upozoriti da ne upravljaju opasnim strojevima, uključujući motorna vozila, sve dok ne budu sigurni da ne osjećaju nikakav štetni u činak aripiprazola. U nekih je pedijatrijskih bolesnika s bipolarnim poremećajem tipa I primijećena povišena incidencija somnolencije i umora (vidjeti dio 4.8).

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najčće prijavljene nuspojave u placebom kontroliranim ispitivanjima su akatizija i mučnina, od kojih se svaka javlja u više od 3 % bolesnika lije čenih oralnim aripiprazolom.

Tablični prikaz nuspojava

Sve nuspojave navedene su prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti;vrlo često (1/10), često (1/100 do < 1/10), manje često (1/1000 do < 1/100), rijetko (1/10000 do < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10000) i nepoznato (ne može se procijeniti na temelju dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su navedene redoslijedom smanjivanja ozbiljnosti.

Učestalost nuspojava prijavljenih nakon stavljanja lijeka u promet ne može se odrediti jer proizlaze iz spontanih prijava. Prema tome učestalost tih nuspojava kvalificira se kao „nepoznat a”.

 

Često

 

Manje često

Nepoznato

 

 

 

 

 

Poremećaji krvi i

 

 

 

leukopenija

limfnog sustava

 

 

 

neutropenija

 

 

 

 

trombocitopenija

Poremećaji

 

 

 

alergijske reakcije

imunološkog sustava

 

 

 

(npr. anafilaktička

 

 

 

 

reakcija, angioedem

 

 

 

 

i oticanje jezika,

 

 

 

 

 

 

 

edem jezika, edem

 

 

 

 

lica, svrbež ili

 

 

 

 

urtikarija)

 

Endokrini poremećaji

 

hiperprolaktinemija

dijabetička

 

 

 

 

hiperosmolarna

 

 

 

 

koma

 

 

 

 

dijabetička

 

 

 

 

ketoacidoza

 

 

 

 

hiperglikemija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

še ćerna bolest

hiperglikemija

hiponatremija

metabolizma i

 

 

anoreksija

prehrane

 

 

gubitak tjelesne težine

 

 

 

porast tjelesne težine

Psihijatrijski

nesanica

depresija

pokušaj samoubojstva,

poremećaji

anksioznost

hiperseksualnost

suicidalne misli i

 

nemir

 

počinjenje

 

 

 

samoubojstva

 

 

 

(pogledajte dio 4.4)

 

 

 

patološko kockanje

 

 

 

agresija

 

 

 

uzbuđenost

 

 

 

nervoza

Poremećaji živ čanog

akatizija

tardivna diskinezija

neuroleptički maligni

sustava

ekstrapiramidalni

distonija

sindrom (NMS)

 

poremećaj

 

konvulzija velikog

 

tremor

 

epileptičkog napadaja

 

glavobolja

 

serotoninski sindrom

 

sedacija

 

poremećaj govora

 

pospanost

 

 

 

 

omaglica

 

 

 

Poremećaji oka

zamagljen vid

diplopija

 

 

 

 

 

 

Srčani poremećaji

 

tahikardija

nagla neobjašnjiva smrt

 

 

 

torsades de pointes

 

 

 

(poremećaj srčanog

 

 

 

ritma)

 

 

 

produljenje QT

 

 

 

intervala

 

 

 

ventrikularna aritmija

 

 

 

srčani zastoj

 

 

 

bradikardija

Vaskularni poremećaji

 

ortostatska hipotenzija

venska tromboembolija

 

 

 

(uključujući plućnu

 

 

 

emboliju i duboku

 

 

 

vensku trombozu)

 

 

 

hipertenzija

 

 

 

sinkopa

Poremećaji dišnog

 

štucavica

aspiracijska pneumonija

sustava, prsišta i

 

 

laringospazam

sredoprsja

 

 

orofaringalni spazam

Poremećaji probavnog

zatvor

 

pankreatitis

sustava

dispepsija

 

disfagija

 

mučnina

 

proljev

 

prekomjerno izlučivanje

 

nelagoda u trbuhu

 

sline

 

nelagoda u želucu

 

povraćanje

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji jetreno-

 

 

 

zatajenje jetre

žu čnog sustava

 

 

 

hepatitis

 

 

 

 

žutica

 

 

 

 

povišene vrijednosti

 

 

 

 

alanin-aminotransferaze

 

 

 

 

(ALT)

 

 

 

 

povišene vrijednosti

 

 

 

 

aspartat-

 

 

 

 

aminotransferaze (AST)

 

 

 

 

povišene vrijednosti

 

 

 

 

gama-glutamil

 

 

 

 

transferaze (GGT)

 

 

 

 

povišene vrijednosti

 

 

 

 

alkalne fosfataze

Poremećaji kože i

 

 

 

osip

potkožnog tkiva

 

 

 

reakcija fotoosjetljivosti

 

 

 

 

alopecija

 

 

 

 

hiperhidroza

Poremećaji

 

 

 

rabdomioliza

miši ćnokoštanog i

 

 

 

mialagija

vezivnog tkiva

 

 

 

ukočenost

Poremećaji bubrega i

 

 

 

urinarna inkontinencija

mokraćnog sustava

 

 

 

urinarna retencija

Trudnoća, babinje i

 

 

 

sindrom ustezanja od

perinatalno razdoblje

 

 

 

opijata u

 

 

 

 

novorođenačkoj dobi

 

 

 

 

(pogledajte dio 4.6)

Poremećaji

 

 

 

prijapizam

reproduktivnog

 

 

 

 

sustava i dojki

 

 

 

 

Opći poremećaji i

 

umor

 

poremećaj regulacije

reakcije na mjestu

 

 

 

tjelesne temperature

primjene

 

 

 

(npr. hipotermija,

 

 

 

 

pireksija)

 

 

 

 

bol u prsima

 

 

 

 

periferni edem

Pretrage

 

 

 

povišena razina glukoze

 

 

 

 

u krvi

 

 

 

 

povišeni glikosilizirani

 

 

 

 

hemoglobin

 

 

 

 

oscilacija razina

 

 

 

 

glukoze u krvi

 

 

 

 

povišena razina kreatin

 

 

 

 

fosfokinaze

Opis odabranih nuspojava

 

 

 

Ekstrapiramidni simptomi (EPS)

Shizofrenija: u dugotrajnom kontroliranom ispitivanju u trajanju od 52 tjedna, bolesnici liječeni aripiprazolom imali su nižu ukupnu incidenciju (25, 8 %) EPS-a uključujući parkinsonizam, akatiziju, distoniju i diskineziju u usporedbi s onima liječenima haloperidolom (57,3 %). U dugotrajnom placebom kontroliranom ispitivanju u trajanju od 26 tjedana, incidencija EPS-a bila je 19 % u bolesnika liječenih aripiprazolom i 13,1 % u bolesnika koji su primali placebo. U drugom dugotrajnom kontroliranom ispitivanju od 26 tjedana, incidencija EPS-a bila je 14,8 % u bolesnika liječenih aripiprazolom i 15,1 % u bolesnika liječenih olanzapinom.

Manične epizode u bipolarnom poremećaju tipa I: u kontroliranom ispitivanju u trajanju od

12 tjedana, incidencija EPS-a bila je 23,5 % u bolesnika liječenih aripiprazolom i 53,3 % u bolesnika

liječenih haloperidolom. U drugom ispitivanju od 12 tjedana, incidencija EPS-a bila je 26,6 % u bolesnika liječenih aripiprazolom i 17,6 % u onih liječenih litijem. U dugotrajnoj fazi terapije održavanja u trajanju od 26 tjedana u sklopu jednog placebom kontroliranog ispitivanja, incidencija EPS-a bila je 18,2 % u bolesnika liječenih aripiprazolom i 15,7 % u bolesnika koji su primali placebo.

Akatizija

U placebom kontroliranim ispitivanjima, incidencija akatizije u bipolarnih bolesnika bila je 12,1 % uz aripiprazol i 3,2 % uz placebo. U bolesnika sa shizofrenijom, incidencija akatizije bila je 6,2 % uz aripiprazol i 3,0 % uz placebo.

Distonija

Učinak klase - Simptomi distonije, produžene abnormal ne kontrakcije miši ćnih skupina, mogu nastati u podložnih pojedinaca tijekom prvih nekoli ko dana liječenja. Simptomi distonije uključuju spazam miši ća vrata, koji ponekad napreduje do stezanja grla, poteško će s gutanjem, poteško će s disanjem i/ili protruziju jezika. Iako se ti simptomi mogu javiti i pri niskim dozama, čći su i teži uz visoku potentnost i pri višim dozama prve genera cije antipsihotika. Povišen rizik od akutne distonije primijećen je u muškaraca i mla đih dobnih skupina.

Prolaktin

U kliničkim ispitivanjima u odobrenim indikacijama i nakon stavljanja lijeka u promet, opaženo je i povećanje i smanjenje prolaktina u serumu uz aripiprazol u usporedbi s početim vrijednostima

(dio 5.1).

Laboratorijski parametri

Usporedbe između aripiprazola i placeba u udjelima bolesnika u kojih su se razvile potencijalno klinički značajne promjene u rutinskim laboratorijskim pretragama i parametrima lipida (vidjeti dio 5.1) nisu otkrile nikakve medicinski važne razlike. Povišenja vrijednosti CPK (kreatin fosfokinaze), općenito prolazne i asimptomatske naravi, bila su primijećena u 3,5 % bolesnika liječenih aripiprazolom u usporedbi s 2,0 % bolesnika koji su primili placebo.

Pedijatrijska populacija

Shizofrenija u adolescenata u dobi od 15 godina i starijih

U kratkotrajnom placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju u kojem su sudjelovala

302 adolescenta (13-17 godina) sa shizofrenijom, učestalost i vrsta nuspojava bile su slične onima u odraslih, osim što su sljede će nuspojave bile prijavljene čće u adolescenata koji su primali aripiprazol nego u odraslih koji su primali aripiprazol (i čće nego uz placebo): Somnolencija/sedacija i ekstrapiramidni poremećaji bili su prijavljeni vrlo često (1/10), dok su često bili prijavljeni suha usta, pojačan apetit i ortostatska hipotenzija (1/100, < 1/10).Sigurnosni profil u 26-tjednom otvorenom produžetku ispitivanja bio je sličan onome opaženom u kratkotrajnom, placebom kontroliranom ispitivanju.

Sigurnosni profil dugotrajnog, dvostruko slijepog, placebom kontroliranog ispitivanja bio je sličan osim u slučaju sljedećih reakcija koje su prijavljene čće nego u pedijatrijskih bolesnika koji su uzmali placebo: smanjenje tjelesne težine, pove ćanje razine inzulina u krvi, aritmija i leukopenija vrlo su često prijavljene nuspojave (1/100, < 1/10).

U cjelokupno ispitanoj populaciji adolescenata sa shizofrenijom (u dobi od 13 do 17 godina) koji su primali lijek u trajanju do 2 godine, incidencija niske razine prolaktina u serumu u djevojaka

(< 3 ng/ml) bila je 29,5 %, a u mladića (< 2 ng/ml) 48,3 %.U populaciji adolescenata (u dobi od 13 do 17 godina) sa shizofrenijom koji su bili izloženi a ripiprazolu u dozi od 5 do 30 mg do 72 mjeseca, incidencija niskih razina prolaktina u serumu u djevojaka (< 3 ng/ml) iznosila je 25,6 %, a u mladića (< 2 ng/ml) 45,0 %.

U dva dugotrajna ispitivanja adolescentnih bolesnika (u dobi od 13 do 17 godina) sa shizofrenijom i bipolarnim poremećajem liječenih aripiprazolom, incidencija niskih razina prolaktina u serumu u djevojaka (< 3 ng/ml) iznosila je 37,0 %, a u mladića (< 2 ng/ml) 59,4 %.

Manične epizode u bipolarnom poremećaju tipa I u adolescenata u dobi od 13 godina i starijih

Učestalost i vrsta nuspojava u adolescenata s bipolarnim poremećajem tipa I bile su slične onima u odraslih bolesnika, osim sljedećih nuspojava: vrlo često (1/10) somnolencija (23,0 %), ekstrapiramidni poremećaj (18,4 %), akatizija (16,0 %) i umor (11,8 %); te često (1/100, < 1/10) bol u gornjem dijelu abdomena, ubrzan srčani ritam, povećanje tjelesne težine, poja čan tek, trzanje miši ća i diskinezija.

Sljedeće nuspojave mogle bi biti povezane s odgovorom na dozu: ekstrapiramidni poremećaj (incidencija je bila 9,1 % za dozu od 10 mg, 28,8 % za dozu od 30 mg i 1,7 % za placebo) i akatizija (incidencija je bila 12,1 % za dozu od 10 mg, 20,3 % za dozu od 30 mg i 1,7 % za placebo).

Srednje vrijednosti promjene tjelesne težine u adol escenata s bipolarnim poremećajem tipa I iznosile su 2,4 kg za aripirazol i 0,2 kg za placebo u 12. tjednu odnosno 5,8 kg za aripiprazol i 2,3 kg za placebo u 30. tjednu.

U pedijatrijskoj su populaciji somnolencija i umor čće primijećeni u bolesnika s bipolarnim poremećajem nego u bolesnika sa shizofrenijom.

U pedijatrijskoj populaciji s bipolarnim poremećajem (10-17 godina), koja je lijeku bila izložena tijekom najviše 30 tjedana, incidencija niskih vrij ednosti prolaktina u serumu iznosila je 28,0 % u djevojčica (< 3 ng/ml) i 53,3 % u dječaka (< 2 ng/ml).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavlj ivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Znakovi i simptomi

U kliničkim ispitivanjima i iskustvima nakon stavljanja lijeka u promet, u odraslih bolesnika bila su ustanovljena slučajna ili namjerna akutna predoziranja samo aripiprazolom u dozama koje su, prema procjeni, iznosile do 1260 mg bez smrtnih ishoda. Potencijalno medicinski važni znakovi i simptomi koji su bili primijećeni uključivali su letargiju, povišen krvni tlak, somnolencij u, tahikardiju, mučninu, povraćanje i proljev. Uz to, zaprimljene su prijave slučajnog predoziranja samim aripiprazolom (do 195 mg) u djece, ali bez smrtnog ishoda. Potencijalno medicinski ozbiljni znakovi i simptomi koji su bili prijavljeni uključivali su somnolenciju, prolazni gubitak svijesti i ekstrapiramidne simptome.

Zbrinjavanje predoziranja

Zbrinjavanje predoziranja mora se usmjeriti na suportivnu terapiju, održavanje prohodnosti dišnih puteva, oksigenaciju i ventilaciju te zbrinjavanje simptoma. Mora se razmotriti i mogućnost predoziranja većim brojem lijekova. Stoga se odmah mora započeti s kardiovaskularnim nadzorom i uključiti kontinuirano elektrokardiografsko praćenje kako bi se otkrile moguće aritmije. Nakon potvrde ili sumnje na predoziranje aripiprazolom, mora se nastaviti sa strogim liječničkim nadzorom i praćenjem bolesnika do oporavka.

Aktivni ugljen (50 g), primijenjen jedan sat nakon aripiprazola, smanjio je Cmax aripiprazola za otprilike 41 %, a AUC za 51 %, što ukazuje na to da bi ugljen mogao biti učinkovit u liječenju predoziranja.

Hemodijaliza

Premda nema podataka o učinku hemodijalize u liječenju predoziranja aripiprazolom, nije vjerojatno da bi hemodijaliza mogla biti korisna u zbrinjavanju predoziranja, jer se aripiprazol u velikoj mjeri veže za proteine u plazmi.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: ostali antipsihotici, ATK oznaka: N05AX12

Mehanizam djelovanja

Predloženo tuma čenje djelotvornosti aripiprazola u shizofreniji i bipolarnom poremećaju tipa I jest da je ono posredovano kombinacijom djelomičnog agonizma s dopaminskim D2 i serotoninskim 5HT1A receptorima i antagonizma sa serotoninskim 5HT2A receptorima. Aripiprazol je pokazao antagonistička svojstva u životinjskim modelima dopaminergi čke hiperaktivnosti i agonistička svojstva u životinjskim modelima dopaminergičke hipoaktivnosti. Aripiprazol je in vitro pokazao visok afinitet vezanja za dopaminske D2 i D3, serotoninske 5HT1A i 5HT2A receptore i umjeren afinitet za dopaminske D4, serotoninske 5HT2C i 5-HT7, alfa-1 adrenergičke i histaminske H1 receptore. Aripiprazol je također pokazao umjeren afinitet vezanja za mjesto ponovne pohrane serotonina i zanemariv afinitet za muskarinske receptore. Interakcija s drugim receptorima osim dopaminskog i serotoninskog podtipa može objasniti neke druge klini čke učinke aripiprazola.

Doze aripiprazola u rasponu od 0,5 do 30 mg primijenjene jedanput dnevno u zdravih ispitanika tijekom 2 tjedna proizvele su o dozi ovisno smanjenje vezivanja 11C-rakloprida, liganda D2/D3 receptora, u nukleus caudatusu i putamenu, kako se pokazalo pozitronskom emisijskom tomografijom.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Shizofrenija

U tri kratkotrajna (4-6 tjedana), placebom kontrolirana ispitivanja koja su uključila 1228 odraslih bolesnika s pozitivnim ili negativnim simptomima shizofrenije, aripiprazol je bio povezan sa statistički značajno većim poboljšanjima psihoti čnih simptoma u usporedbi s placebom.

Aripiprazol je učinkovit u održavanju klini čkog poboljšanja tijekom kontinuirane terapije u odraslih bolesnika koji su na početku liječenja pokazali terapijski odgovor. U haloperidolom kontroliranom ispitivanju, udio bolesnika u kojih se održao terapijski odgovor na lijek do 52. tjedna ispitivanja bio je sličan u obje skupine (aripiprazol 77 % i haloperidol 73 %). Ukupna stopa dovršetka ispitivanja bila je zna čajno viša u skupini bolesnika koji su uzimali aripi prazol (43 %) nego u onih na haloperidolu

(30 %). Stvarni rezultati na ocjenskim ljestvicama, uključujući PANSS i Montgomery-Asberg ocjensku skalu depresije, koji su se koristili kao sekundarne mjere ishoda, pokazali su značajno poboljšanje u odnosu na haloperidol.

U placebom kontroliranom ispitivanju u trajanju od 26 tjedana koje je uključilo stabilne odrasle bolesnike s kroničnom shizofrenijom, aripiprazol je imao značajno veće smanjenje stope relapsa, 34 % u skupini koja je uzimala aripiprazol u odnosu na 57 % u skupini koja je primala placebo.

Povećanje tjelesne težine

U kliničkim se ispitivanjima nije pokazalo da aripiprazol inducira klinički značajno povećanje tjelesne težine. U 26-tjednom, olanzapinom kontroli ranom, dvostruko slijepom, multinacionalnom ispitivanju shizofrenije koje je uključilo 314 odraslih bolesnika i gdje je primarna mjera ishoda bilo povećanje tjelesne težine, zna čajno manje bolesnika imalo je povećanje tjelesne težine od najmanje 7 % u odnosu na po četnu vrijednost (tj. prirast od najmanje 5,6 kg na prosječnu početnu težinu od ~80,5 kg) u skupini na aripiprazolu (n = 18, ili 13 % bolesnika koji su se mogli procijeniti) u usporedbi sa skupinom koja je uzimala olanzapin (n = 45, ili 33 % bolesnika koji su se mogli procijeniti).

Lipidni parametri

U objedinjenoj analizi lipidnih parametara prikupljenih u placebom kontroliranim ispitivanjima u odraslih bolesnika nije se pokazalo da aripiprazol izaziva klinički značajne promjene razine ukupnog kolesterola, triglicerida, HDL-a i LDL-a.

-Ukupni kolesterol: incidencija promjena u razinama od normalne (< 5,18 mmol/l) do visoke (6,22 mmol/l) bila je 2,5 % za aripiprazol i 2,8 % za placebo, a srednja vrijednost promjene u

odnosu na početnu bila je −0,15 mmol/l (95 % CI: −0,182, −0,115) za aripiprazol i −0,11 mmol/l (95 % CI: −0,148, −0,066) za placebo.

-Trigliceridi natašte: incidencija promjena u razin ama od normalne (< 1,69 mmol/l) do visoke (2,26 mmol/l) bila je 7,4 % za aripiprazol i 7,0 % za placebo, a srednja vrijednost promjene u odnosu na početnu vrijednost iznosila je −0,11 mmol/l (95 % CI: −0,182, −0,046) za aripiprazol i −0,07 mmol/l (95 % CI: −0,148, 0,007) za placebo.

-HDL: incidencija promjena u razinama od normalne (1,04 mmol/l) do niske (< 1,04 mmol/l) bila je 11,4 % za aripiprazol i 12,5 % za placebo, a srednja vrijednost promjene u odnosu na početnu vrijednost bila je −0,03 mmol/l (95 % CI: −0,046, − 0,017) za aripiprazol i −0.04 mmol/l (95 % CI: −0,056, −0,022) za placebo.

-LDL natašte: incidencija promjena u razinama od no rmalne (< 2,59 mmol/l) do visoke

(4,14 mmol/l) bila je 0,6 % za aripiprazol i 0,7 % za placebo, a srednja vrijednost promjene od početne bila je −0,09 mmol/l (95 % CI: −0,139, −0,047) za aripiprazol i −0,06 mmol/l (95 % CI: −0,116, −0,012) za placebo.

Prolaktin

Razine prolaktina evaluirane su u svim ispitivanjima svih doza aripiprazola (n = 28,242). Pojava hiperprolaktinemije ili povećanog prolaktina u serumu u bolesnika liječenih aripiprazolom

(0,3 %) bila je slična rezultatima placebo ispitivanja (0,2 %). Za bolesnike liječene aripiprazolom, srednje vrijeme do početka hiperprolaktinemije bilo je 42 dana, a srednje vrijeme trajanja terapije bilo je 34 dana.

Pojava hipoprolaktinemije ili smanjenog prolaktina u serumu u bolesnika liječenih aripiprazolom

je 0,4 % u usporedbi s 0,02 % za bolesnike liječene placebom. Za bolesnike liječene aripiprazolom, srednje vrijeme do početka hipoprolaktinemije bilo je 30 dana, a srednje vrijeme trajanja terapije bilo je 194 dana.

Manične epizode u bipolarnom poremećaju tipa I

U dva trotjedna, placebom kontrolirana ispitivanja monoterapije fleksibilnom dozom u bolesnika s maničnim ili miješanim epizodama bipolarnog poreme ćaja tipa I, aripiprazol je pokazao nadmoćnu djelotvornost u odnosu na placebo u smanjenju maničnih simptoma tijekom 3

tjedna. Ova su ispitivanja uključila bolesnike sa ili bez psihotičnih značajki i sa ili bez brzih ciklusa.

U jednom trotjednom, placebom kontroliranom ispitivanju monoterapije fiksnom dozom koje je uključilo bolesnike s maničnom ili miješanom epizodom bipolarnog poreme ćaja tipa I, aripiprazol se nije pokazao djelotvornijim od placeba.

U dva placebom kontrolirana i aktivno kontrolirana ispitivanja monoterapije u trajanju od 12 tjedana u bolesnika s maničnom ili miješanom epizodom bipolarnog poreme ćaja tipa I sa ili bez psihotičnih značajki, aripiprazol je pokazao nadmoćnu djelotvornost u odnosu na placebo u 3. tjednu, a održanje u činka bilo je usporedivo s onim litija ili haloperidola u 12. tjednu. Sličan udio bolesnika imao je simptomatsku remisiju manije uz aripiprazol kao i uz litij ili haloperidol u 12. tjednu.

U šestotjednom, placebom kontroliranom ispitivanju koje je uključilo bolesnike s maničnom ili miješanom epizodom bipolarnog poreme ćaja tipa I sa ili bez psihotičnih značajki i djelomičnim nedostatkom odgovora na monoterapiju litijem ili valproatom tijekom 2 tjedna pri terapijskim razinama tih lijekova u serumu, dodatak aripiprazola kao adjuvantne terapije pokazao je nadmoćnu djelotvornost u smanjenju maničnih simptoma u odnosu na monoterapiju litijem ili valproatom.

U placebom kontroliranom ispitivanju u trajanju od 26 tjedana, nakon kojeg je uslijedio produžetak u trajanju od 74 tjedna, u maničnih bolesnika koji su postigli remisiju pomoću aripiprazola tijekom stabilizacijske faze prije randomizacije, aripiprazol se pokazao nadmoćnim u odnosu na placebo u prevenciji ponavljanja bipolarnog poremećaja, prvenstveno u prevenciji ponavljanja manije, ali nije se pokazao nadmoćnim u odnosu na placebo u prevenciji ponavljanja depresije.

U placebom kontroliranom ispitivanju, koje je trajalo 52 tjedna, u bolesnika s trenutno prisutnim maničnim ili miješanim epizodama bipolarnog poreme ćaja tipa 1, koji su postigli kontinuiranu remisiju (Y-MRS i MADRS ukupni rezultat 12) s aripiprazolom (10 mg/dan do 30 mg/dan) kao adjuvantnom terapijom uz litij ili valproat tijekom 12 uzastopnih tjedana, adjuvantna terapija aripiprazolom pokazala je nadmoć u odnosu na placebo sa 46 %-tnim smanjenjem rizika (omjer hazarda je 0,54) u prevenciji ponavljanja bipolarnog poremećaja i sa 65 %-tnim smanjenjem rizika (omjer hazarda je 0,35) u prevenciji ponavljanja maničnog poremećaja u odnosu na adjuvantnu terapiju placebom, ali nije uspjela pokazati nadmoć u odnosu na placebo u prevenciji ponavljanja depresije. Adjuvantna terapija aripiprazolom se pokazala nadmoćnom u odnosu na placebo u sekundarnoj mjeri ishoda, rezultatu na CGI-BP ljestvici težine bolesti (manija).

U ovom ispitivanju, bolesnicima su ispitivači dodijelili otvorenu monoterapiju litijem ili valproatom da se utvrdi djelomičan izostanak odgovora. Bolesnici su bili stabilizirani tijekom najmanje

12 uzastopnih tjedana na kombinaciji aripiprazola i jednakog stabilizatora raspoloženja. Stabilizirani bolesnici su zatim randomizirani u dvostruko slijepo ispitivanje u kojem su nastavili

primati isti stabilizator raspoloženja u kombinacij i s aripiprazolom ili placebom. Četiri podskupine stabilizatora raspoloženja su se procjen jivale u randomiziranoj fazi: aripiprazol + litij,

aripiprazol + valproat, placebo + litij, placebo + valproat.

Kaplan- Meierove stope ponavljanja bilo koje epizode raspoloženja u adjuvantnoj terapijskoj skupini bile su 16 % kod kombinacije aripiprazol + litij te 18 % kod kombinacije aripiprazol + valproat u odnosu na 45 % kod kombinacije placebo + litij te 19 % kod kombinacije placebo +

valproat.

Pedijatrijska populacija

Shizofrenija u adolescenata

U šestotjednom, placebom kontroliranom ispitivanju u koje su bila uključena 302 adolescentna bolesnika sa shizofrenijom (u dobi od 13 do 17 godina) i prisutnim pozitivnim ili negativnim simptomima, aripiprazol je bio povezan sa statistički značajno većim poboljšanjem psihoti čnih simptoma u usporedbi s placebom.

U podanalizi adolescentnih bolesnika u dobi od 15 do 17 godina, koji su činili 74 % ukupne populacije uključene u ispitivanje, primijećeno je održanje u činka tijekom 26-tjednog otvorenog produžetka ispitivanja.

U randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju u trajanju od 60 do 89 tjedana na adolescentnim bolesnicima (n = 146, u dobi od 13 do 17 godina) sa shizofrenijom, postojala je statistički značajna razlika stope relapsa psihotičnih simptoma između skupine koja je primala aripiprazol (19,39 %) i one koja je primala placebo (37,50 %). Procjena omjera hazarda (HR) bila je 0,461 (95 %-tni interval pouzdanosti, 0,242 – 0,879) u cijeloj populaciji. U analizi podskupine procjena HR-a bila je 0,495 za ispitanike u dobi od 13 do 14 godina u usporedbi s 0,454 za ispitanike u dobi od 15 do 17 godina. Međutim, procjena HR-a za mlađu skupinu (13 – 14 godina) nije precizna jer odražava manji broj ispit anika u toj skupini (aripiprazol, n = 29; placebo, n = 12) i interval pouzdanosti za tu procjenu (u rasponu od 0,151 do 1,628) nije omogućio donošenje zaklju čaka o prisutnosti učinka liječenja. Nasuprot tome, 95 %-tni interval pouzdanosti HR-a u starijoj podskupini (aripiprazol, n = 69; placebo, n = 36) bio je 0,242 do 0,879 i prema tome mogao se donijeti zaključak o učinku liječenja u starijih bolesnika.

Manične epizode u bipolarnom poremećaju tipa I u djece i adolescenata

Aripiprazol se ispitivao u 30-tjednom placebom kontroliranom ispitivanju u kojem je sudjelovalo 296 djece i adolescenata (10-17 godina) koji su zadovoljavali DSM-IV kriterije za bipolarni poremećaj tipa I s maničnim ili miješanim epizodama, s psihoti čnim značajkama ili bez njih, i koji su na početku liječenja imali Y-MRS rezultat 20. Među bolesnicima uključenima u primarnu analizu

djelotvornosti, njih 139 u tom je trenutku imalo dijagnosticiran ADHD kao popratnu bolest.

Aripiprazol je bio superioran u odnosu na placebo kada je u pitanju promjena ukupnog Y-MRS rezultata u 4. i 12. tjednu u odnosu na početnu vrijednost. U post-hoc analizi je poboljšanje u odnosu na placebo bilo izraženije u b olesnika s ADHD-om kao povezanom popratnom boleš ću nego u skupini koja nije imala ADHD i u kojoj nije primijećena razlika u odnosu na placebo. Prevencija recidiva nije utvrđena.

Tablica 1: Srednje poboljšanje YMRS rezultata u o dnosu na početnu vrijednost prema popratnim psihijatrijskim bolestima

Popratne

 

 

 

 

 

psihijatrijske bolesti

4. tjedan

12. tjedan

ADHD

4. tjedan

12. tjedan

Aripiprazole Mylan

 

 

Aripiprazole Mylan

 

 

Pharma 10 mg

14,9

15,1

Pharma 10 mg

15,2

15,6

Aripiprazole Mylan

 

 

Aripiprazole Mylan

 

 

Pharma 30 mg

16,7

16,9

Pharma 30 mg

15,9

16,7

Placebo (n = 52)a

7,0

8,2

Placebo (n = 47)b

6,3

7,0

Bez popratnih

 

 

 

 

 

psihijatrijskih bolesti

4. tjedan

12. tjedan

Bez ADHD-a

4. tjedan

12. tjedan

Aripiprazole Mylan

 

 

Aripiprazole Mylan

 

 

Pharma 10 mg

12,8

15,9

Pharma 10 mg

12,7

15,7

Aripiprazole Mylan

 

 

Aripiprazole Mylan

 

 

Pharma 30 mg

15,3

14,7

Pharma 30 mg

14,6

13,4

 

 

 

 

 

Placebo (n = 18)

9,4

9,7

Placebo (n = 25)

9,9

10,0

an = 51 u 4. tjednu

bn = 46 u 4. tjednu

Nuspojave koje su se najčće javljale tijekom liječenja u bolesnika koji su primali dozu od 30 mg bili

su ekstrapiramidni poremećaj (28,3 %), somnolencija (27,3 %), glavobolja (23,2 %) i mučnina (14,1 %). Srednja vrijednost povećanja tjelesne težine tijekom 30-tjednog razdoblja l iječenja iznosila je 2,9 kg u usporedbi s 0,98 kg u bolesnika koji su primali placebo.

Razdražljivost povezana s autisti čnim poremećajem u pedijatrijskih bolesnika (vidjeti dio 4.2)

Aripiprazol se ispitivao u bolesnika u dobi od 6 do 17 godina u dva placebom kontrolirana ispitivanja u trajanju od 8 tjedana [jedno s fleksibilnom dozom (2-15 mg/dan), drugo s fiksnom dozom (5, 10 ili

15 mg/dan)] i jednom otvorenom ispitivanju u trajanju od 52 tjedna. Početna doza u ovim ispitivanjima iznosila je 2 mg/dan te je bila povećana na 5 mg/dan nakon tjedan dana, a potom se povećavala za 5 mg/dan svakih tjedan dana sve dok se nije postigla ciljna doza. Više od

75 % bolesnika bilo je mlađe od 13 godina. Aripiprazol je bio statistički djelotvorniji u usporedbi s placebom prema rezultatima na podljestvici Razdražl jivosti ABC ljestvice (engl. Aberrant Behavior Checklist). Međutim, klinička važnost ovog nalaza nije ustanovljena. Profil si gurnosti uključio je povećanje tjelesne težine i promjene razine prolaktina. Trajanje dugoročnog

ispitivanja sigurnosti bilo je ograničeno na 52 tjedna. U objedinjenim je ispitivanjima incidencija niske razine prolaktina u serumu u djevojčica (< 3 ng/ml) liječenih aripiprazolom iznosila 27/46 (58,7 %), a u dječaka

(< 2 ng/ml) 258/298 (86,6 %). U placebom kontroliranim ispitivanjima srednja vrijednost povećanja tjelesne težine iznosila je 0,4 kg u skupinama koje su primale placebo i 1,6 kg u skupinama koje su primale aripiprazol.

Aripiprazol je ispitivan i u placebom kontroliranom ispitivanju dugotrajnog praćenja. Nakon stabiliziranja stanja na aripiprazolu (2-15 mg/dan) tijekom 13-26 tjedana, bolesnici sa stabilnim odgovorom sljedećih su 16 tjedana održavani na aripiprazolu ili su p rebačeni na placebo.

Kaplan-Meierova stopa relapsa u 16. tjednu za bolesnike na aripiprazolu iznosila je 35 % dok je za one na placebu bila 52 %; omjer hazarda relapsa u tih 16 tjedana (aripiprazol/placebo) bio je 0,57 (nije statistički značajna razlika). Srednje povećanje tjelesne težine bolesnika tijekom faze stabilizacije (najviše 26 tjedana) u ispitanika na aripiprazolu iznosilo je 3,2 kg, a u drugoj fazi ispitivanja (16 tjedana) zabilježeno je dodatno sre dnje povećanje od 2,2 kg u usporedbi s 0,6 kg u bolesnika koji su primali placebo. Ekstrapiramidni simptomi uglavnom su prijavljeni tijekom faze stabilizacije u 17 % bolesnika, pri čemu se u 6,5 % bolesnika pojavio i tremor.

Tikovi povezani s Touretteovim poremećajem u pedijatrijskih bolesnika (vidjeti dio 4.2)

Djelotvornost aripiprazola bila je ispitana u pedijatrijskih ispitanika s Touretteovim sindromom (aripiprazol: n = 99, placebo: n = 44) u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju u trajanju od 8 tjedana u kojem su terapijske skupine primale fiksne doze na temelju tjelesne težine u rasponu od 5 mg n a dan do 20 mg na dan, uz početnu dozu od 2 mg. Bolesnici su bili u dobi od 7 do 17 godina i imali su prosječno 30 bodova na početku ispitivanja za ukupni zbroj tikova na Yaleovoj općoj ljestvici težine tikova ( engl. Total Tic Score

– Yale Global Tic Severity Scale – TTS-YGTSS). Arip iprazol je pokazao poboljšanje na ljestvici TTS-YGTSS od početne vrijednosti do

one u 8. tjednu od 13,35 u skupini koja je primala nisku dozu (5 mg ili 10 mg) i 16,94 u skupini koja je primala visoku dozu (10 mg ili 20 mg) u usporedbi s poboljšanjem od 7,09 u skupini koja je primala

placebo.

Djelotvornost aripiprazola također je bila procijenjena u fleksibilnom rasponu doza od 2 mg na dan do

20 mg na dan uz početnu dozu od 2 mg u pedijatrijskih ispitanika s Touretteovim sindromom (aripiprazol: n = 32, placebo: n = 29) u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju u trajanju od 10 tjedana provedenom u Južnoj Koreji. Bolesnici su bili u dobi od 6 do 18

godina i imali su prosječno 29 bodova na ljestvici TTS-YGTSS na početku ispitivanja. Skupina koja je

primala aripiprazol pokazala je poboljšanje od 14,9 7 na ljestvici TTS-YGTSS od početne vrijednosti

do one u 10. tjednu u usporedbi s poboljšanjem od 9 ,62 u skupini koja je primala placebo.

S obzirom na veličinu terapijskog učinka u odnosu na veliki učinak placeba i nejasne učinke u pogledu psihosocijalnog funkcioniranja, u ova dva kratkotrajna ispitivanja nije ustanovljena klinička važnost prona đene djelotvornosti. Nisu dostupni podaci o dugotrajnoj djelotvornosti i sigurnosti aripiprazola u ovom promjenjivom poremećaju.

Europska agencija za lijekove je odgodila obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Aripiprazole Mylan Pharma u jednoj ili više podskup ina pedijatrijske populacije u liječenju shizofrenije te u liječenju bipolarnog afektivnog poremećaja (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Aripiprazol se dobro apsorbira i postiže vršnu konc entraciju u plazmi u roku od 3 do 5 sati nakon doziranja. Aripiprazol prolazi minimalno predsistemsko metaboliziranje. Apsolutna oralna bioraspoloživost formulacije tablete je 87 %. Obrok bogat mastima nema učinka na farmakokinetiku aripiprazola.

Distribucija

Aripiprazol se opsežno raspodjeljuje po cijelom tij elu uz prividan volumen raspodjele od 4,9 l/kg, koji ukazuje na opsežnu ekstravaskularnu raspodjelu . Pri terapijskim koncentracijama, više od

99 % aripiprazola i dehidro-aripiprazola vezano je za serumske proteine, prvenstveno za albumin.

Biotransformacija

Aripiprazol se opsežno metabolizira u jetri, prvens tveno putem tri biotransformacijska puta: dehidrogenacije, hidroksilacije i N-dealkilacije. Na temelju ispitivanja in vitro, zna se da su enzimi CYP3A4 i CYP2D6 odgovorni su za dehidrogenaciju i hidroksilaciju aripiprazola, dok N- dealkilaciju katalizira enzim CYP3A4. Aripiprazol je prevladavajući oblik lijeka u sistemskoj cirkulaciji. U stanju dinamičke ravnoteže, dehidro-aripiprazol, djelatni metabol it aripiprazola, čini oko 40 % AUC-a aripiprazola u plazmi.

Eliminacija

Srednja vrijednost poluvremena eliminacije aripiprazola iznosi oko 75 sati u brzih CYP2D6 metabolizatora i otprilike 146 sati u sporih CYP2D6 metabolizatora.

Ukupni klirens aripiprazola iz tijela je 0,7 ml/min/kg i primarno se odvija putem jetre.

Nakon jednokratne oralne doze aripiprazola obilježe nog izotopom [14C], oko 27 % primijenjene radioaktivnosti pojavi se u mokraći, a oko 60 % u stolici. Manje od 1 % neizmijenjenog aripiprazola izluči se mokraćom, a oko 18 % se otkrije u neizmijenjenom obliku u stolici.

Farmakokinetika u posebnih skupina bolesnika

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika aripiprazola i dehidro-aripiprazola u pedijatrijskih bolesnika u dobi od

10 do 17 godina bila je slična onoj u odraslih bolesnika nakon korekcije za razliku u tjelesnoj težini.

Starije osobe

Ne postoje razlike u farmakokinetici aripiprazola između zdravih starijih osoba i mlađih odraslih ispitanika, niti postoji ikakav prepoznatljiv učinak dobi u populacijskoj farmakokinetičkoj analizi u

bolesnika sa shizofrenijom.

Spol

Ne postoje razlike u farmakokinetici aripiprazola između zdravih ispitanika muškog i ženskog spola, niti postoji ikakav prepoznatljiv učinak spola u populacijskoj farmakokinetičkoj analizi u bolesnika sa

shizofrenijom.

Pušenje

Procjenom populacijske farmakokinetike nije se otkrio dokaz klinički značajnih učinaka pušenja na farmakokinetiku aripiprazola.

Rasa

Populacijska farmakokinetička procjena nije dala nikakve dokaze da postoje razlike povezane s rasom u farmakokinetici aripiprazola.

Ošte ćenje funkcije bubrega

Farmakokinetičke značajke aripiprazola i dehidro-aripiprazola pokazale su se sličnima u bolesnika s teškom bubrežnom boleš ću i mladih, zdravih ispitanika.

Ošte ćenje funkcije jetre

Ispitivanje jednokratne doze u ispitanika s različitim stupnjevima ciroze jetre (Child-Pugh stadij A, B,

i C) nije pokazalo da postoji značajan učinak ošte ćenja funkcije jetre na farmakokinetiku aripiprazola i

dehidro-aripiprazola, ali ispitivanje je uključilo samo 3 bolesnika s cirozom jetre u stadiju C, š to nije dovoljno da bi se mogli izvući zaključci o njihovom metaboličkom kapacitetu.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenosti, reproduktivne i razvojne toksičnosti.

Toksikološki zna čajni učinci bili su primijećeni samo pri dozama ili izloženosti koje su bile dovoljno veće od maksimalne doze ili izloženosti u ljudi, što u kazuje da su ti učinci ograničeni ili da nisu važni za klini čku primjenu. Oni su uključivali adrenokortikalnu toksičnost ovisnu o dozi (akumulacija pigmenta lipofuscina i/ili gubitak stanica parenhima) u štakora nakon 104 tjedna primjene doze od

20 do 60 mg/kg/dan (3 do 10 puta veća od srednje vrijednosti AUC-a u stanju dinamičke ravnoteže pri maksimalnoj preporučenoj dozi za ljude) i povišenu u čestalost adrenokortikalnih karcinoma te kombinaciju adrenokortikalnih adenoma/karcinoma u ž enki štakora koje su primale dozu od

60 mg/kg/dan (10 puta veća od srednje vrijednosti AUC-a u stanju dinamičke ravnoteže pri maksimalnoj preporučenoj dozi za ljude). Najveća netumorogena izloženost u ženki štakora bila je

7 puta veća od izloženosti ljudi pri preporu čenoj dozi.

Dodatni nalaz bio je kolelitijaza kao posljedica precipitacije sulfatnih konjugata hidroksi metabolita aripiprazola u žu či majmuna nakon ponovljenih peroralnih doza od 25 do 125 mg/kg/dan (1 do 3 puta veća od srednje vrijednosti AUC-a u stanju dinamičke ravnoteže pri maksimalnoj preporučenoj kliničkoj dozi ili 16 do 81 puta veća od maksimalne preporučene doze za ljude

temeljene na mg/m2). Međutim, koncentracije sulfatnih konjugata hidroksi-aripiprazola u ljudskoj žu či pri najvišoj predloženoj dozi od 30 mg dnevno nis u bile veće od 6 % koncentracije u žu či

pronađene u majmuna u 39-tjednom ispitivanju i daleko su ispod (6 %) njihovih granica topljivosti in vitro.

U ispitivanjima ponovljenih doza u potomstva štakor a i pasa, profil toksičnosti aripiprazola bio je usporediv s onima u odraslih životinja i nije bilo dokaza neurotoksičnosti ni štetnih u činaka na razvoj.

Na temelju rezultata punog raspona standardnih testova genotoksičnosti, smatra se da aripiprazol nije genotoksičan. Aripiprazol nije umanjio plodnost u ispitivanjima reproduktivne toksičnosti. Razvojna toksičnost, uključujući odgođenu fetalnu osifikaciju ovisnu o dozi i moguće teratogene učinke, bila je primijećena u štakora pri dozama koje su izazvale subterapi jsku izloženost (na temelju AUC-a) i u kunića pri dozama koje su izazvale izloženost 3 i 11 put a veću od srednje vrijednosti AUC-a u stanju dinamičke ravnoteže uz maksimalnu preporu čenu kliničku dozu. Toksičnost za majku nastupila je pri dozama sličnima onima koje izazivaju razvojnu toksičnost.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete

kristalni maltosa celuloza, mikrokristalična predželatinizirani škrob natrij kroskarmeloza magnezijev stearat

Ovojnica tablete

Aripiprazole Mylan Pharma 5 mg tablete boja Indigo carmine (E132)

Aripiprazole Mylan Pharma 10 mg tablete

željezov oksid, crveni (E172)

Aripiprazole Mylan Pharma 15 mg tablete

željezov oksid, žuti (E172)

Aripiprazole Mylan Pharma 30 mg tablete

željezov oksid, crveni (E172)

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

3 godine

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage .

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

PA/Alu/PVC -Aluminijski folija perforirani blisteri (alu-alu blisteri) djeljivi na jedinične kutijama s 14 28, 56, 98, 28 x 1 tabletom.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veli čine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbr inuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Mylan S.A.S,

117, Allée des Parcs, 69800 Saint-Priest, France

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Aripiprazole Mylan Pharma 5 mg tablete

EU/1/15/1005/001

EU/1/15/1005/002

EU/1/15/1005/003

EU/1/15/1005/013

EU/1/15/1005/014

Aripiprazole Mylan Pharma 10 mg tablete

EU/1/15/1005/004

EU/1/15/1005/005

EU/1/15/1005/006

EU/1/15/1005/015

EU/1/15/1005/016

Aripiprazole Mylan Pharma 15 mg tablete

EU/1/15/1005/007

EU/1/15/1005/008

EU/1/15/1005/009

EU/1/15/1005/017

EU/1/15/1005/018

Aripiprazole Mylan Pharma 30 mg tablete

EU/1/15/1005/010

EU/1/15/1005/011

EU/1/15/1005/012

EU/1/15/1005/019

EU/1/15/1005/020

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 04. lipnja 2015.

Datum posljednje obnove:

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

{MM/GGGG}

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept