Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Arixtra (fondaparinux sodium) – Sažetak opisa svojstava lijeka - B01AX05

Updated on site: 05-Oct-2017

Naziv lijekaArixtra
ATK šifraB01AX05
Tvarfondaparinux sodium
ProizvođačAspen Pharma Trading Limited

1.NAZIV LIJEKA

Arixtra 1,5 mg/0,3 ml otopina za injekciju, napunjena štrcaljka

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna napunjena štrcaljka (0,3 ml otopine) sadržava 1,5 mg fondaparinuksnatrija.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom: sadržava manje od 1 mmol natrija (23 mg) po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju.

Otopina je bistra i bezbojna tekućina.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Prevencija venskih tromboembolijskih događaja (VTE) u odraslih osoba koje se podvrgavaju velikom ortopedskom kirurškom zahvatu na donjim ekstremitetima poput operacije frakture kuka, velike operacije koljena ili ugradnje umjetnog kuka.

Prevencija venskih tromboembolijskih događaja (VTE) u odraslih osoba koje se podvrgavaju abdominalnom kirurškom zahvatu kod kojih se procjenjuje da postoji visoki rizik nastanka tromboembolijskih komplikacija, kao što su bolesnici koji se podvrgavaju abdominalnom kirurškom zahvatu zbog tumora (vidjeti dio 5.1).

Prevencija venskih tromboembolijskih događaja (VTE) u odraslih nekirurških bolesnika za koje se procjenjuje da postoji visoki rizik nastanka VTE i koji su nepokretni zbog akutne bolesti, npr. srčane insuficijencije i/ili akutnih respiratornih bolesti i/ili akutnih zaraznih ili upalnih bolesti.

Liječenje odraslih osoba s akutnom spontanom i simptomatskom površinskom venskom trombozom donjih ekstremiteta bez prateće duboke venske tromboze (vidjeti dio 4.2 i 5.1).

4.2Doziranje i način primjene

Doziranje

Bolesnici koji se podvrgavaju velikom ortopedskom ili abdominalnom operativnom zahvatu

Preporučena doza fondaparinuksa je 2,5 mg jedanput na dan, primijenjeno nakon operacije supkutanom injekcijom.

Početnu dozu treba dati 6 sati po završetku operacije, pod uvjetom da je uspostavljena odgovarajuća hemostaza.

Liječenje treba nastaviti do smanjenja rizika od venske tromboembolije, obično dok bolesnik ponovno ne postane pokretan, a najmanje 5-9 dana nakon operacije. Iskustvo pokazuje da u bolesnika nakon operacije slomljenog kuka rizik od VTE postoji i dulje od 9 dana nakon operacije. U tih bolesnika treba razmotriti produljenu profilaktičku primjenu fondaparinuksa sve do 24 dodatna dana (vidjeti dio 5.1).

Nekirurški bolesnici koji su pod visokim rizikom nastanka tromboembolijskih komplikacija na temelju individualne procjene rizika

Preporučena doza fondaparinuksa je 2,5 mg jedanput na dan, primijenjeno supkutanom injekcijom. U takvih bolesnika klinički je ispitano liječenje u trajanju od 6-14 dana (vidjeti dio 5.1).

Liječenje površinske venske tromboze

Preporučena doza fondaparinuksa je 2,5 mg jednom dnevno, primijenjenog supkutanom injekcijom. Bolesnici kojima je indicirana primjena fondaparinuksa od 2,5 mg su bolesnici s akutnom, simptomatskom, izoliranom, spontanom trombozom površinske vene donjih ekstremiteta, koja zahvaća venu u dužini od barem 5 cm, a potvrđena je ultrazvukom ili nekom drugom objektivnom metodom. Liječenje treba započeti što je moguće prije nakon postavljanja dijagnoze i nakon što je isključena prateća duboka venska tromboza ili površinska venska tromboza unutar 3 cm od safeno- femoralnog ušća. Liječenje treba provoditi tijekom minimalno 30 dana do maksimalno 45 dana u bolesnika s visokim rizikom od nastanka tromboembolijskih komplikacija (vidjeti dio 4.4 i 5.1). Bolesnicima se može preporučiti da sami primjenjuju lijek nakon što se procijeni da su voljni i sposobni to učiniti sami. Liječnici moraju pružiti jasne upute kako bolesnik može sam injicirati lijek.

Bolesnici koji se podvrgavaju operativnom zahvatu ili drugim invazivnim postupcima

U bolesnika s trombozom površinske vene koji će se podvrgnuti operaciji ili nekom drugom invazivnom zahvatu, fondaparinuks, kada je to moguće, ne treba davati tijekom 24 sata prije zahvata. Fondaparinuks se može ponovo uvesti barem 6 sati nakon zahvata pod uvjetom da je postignuta odgovarajuća hemostaza.

Posebne skupine bolesnika

U bolesnika podvrgnutih operaciji, a koji su stariji od 75 godina i/ili tjelesne težine <50 kg i/ili imaju oštećenje bubrega s klirensom kreatinina 20 - 50 ml/min, treba se strogo pridržavati pravilnog trenutka primjene prve injekcije.

Prva injekcija fondaparinuksa se ne smije dati prije nego je prošlo 6 sati od završetka operativnog zahvata. Injekciju se ne smije dati ukoliko nije uspostavljena odgovarajuća hemostaza (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje bubrega

Prevencija VTE - Fondaparinuks se ne smije primijeniti u bolesnika s klirensom kreatinina <20 ml/min (vidjeti dio 4.3). Dozu treba smanjiti na 1,5 mg jedanput na dan u bolesnika s klirensom kreatinina od 20 do 50 ml/min (vidjeti dio 4.4 i 5.2). U bolesnika s blagim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina >50 ml/min) nije potrebno smanjenje doze.

Liječenje površinske venske tromboze - Fondaparinuks ne treba koristiti u bolesnika s klirensom kreatinina <20 ml/min (vidjeti dio 4.3). Dozu treba smanjiti na 1,5 mg jedanput na dan u bolesnika s klirensom kreatinina od 20 do 50 ml/min (vidjeti dio 4.4 i 5.2). U bolesnika s blagim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina >50 ml/min) nije potrebno smanjenje doze.

Sigurnost i djelotvornost primjene doze od 1,5 mg nije bila proučavana (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje jetre

Prevencija VTE - nije potrebna prilagodba doziranja u bolesnika s blagim ili umjerenim jetrenim oštećenjem. U bolesnika s teškim oštećenjem jetre fondaparinuks treba koristiti uz oprez, jer njegova primjena u toj skupini bolesnika nije ispitivana (vidjeti dio 4.4 i 5.2).

Liječenje površinske venske tromboze – Sigurnost i djelotvornost primjene fondaparinuksa u bolesnika s teškim oštećenjem jetre nije ispitivana, stoga se njegova primjena ne preporuča u ovoj skupini bolesnika (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija - ne preporuča se primjena fondaparinuksa u bolesnika mlađih od 17 godina zbog nedostatnih podataka o sigurnosti primjene i djelotvornosti.

Osobe male tjelesne težine

Prevencija VTE – bolesnici tjelesne težine <50 kg imaju povišeni rizik od nastupa krvarenja.

Eliminacija fondaparinuksa se smanjuje s tjelesnom težinom. Fondaparinuks treba koristiti uz oprez u takvih bolesnika (vidjeti dio 4.4).

Liječenje površinske venske tromboze – Sigurnost i djelotvornost primjene fondaparinuksa u bolesnika s tjelesnom težinom <50 kg nije ispitivana, stoga se njegova primjena ne preporuča u ovoj skupini bolesnika (vidjeti dio 4.4).

Način primjene

Fondaparinuks se primjenjuje dubokom supkutanom injekcijom dok bolesnik leži. Injekciju treba naizmjenično aplicirati u lijevu i desnu anterolateralnu, te lijevu i desnu posterolateralnu trbušnu stijenku. Kako bi se izbjegao gubitak lijeka, pri uporabi napunjene štrcaljke nemojte istiskivati mjehurić zraka prije injiciranja. Iglu treba uvesti cijelom dužinom okomito u nabor kože koji se drži između palca i kažiprsta; nabor kože treba držati cijelo vrijeme injiciranja.

Za dodatne upute za primjenu, rukovanje i odlaganje vidjeti dio 6.6.

4.3

Kontraindikacije

-

preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1

-

aktivno klinički značajno krvarenje

-

akutni bakterijski endokarditis

-

teško oštećenje bubrega definirano kao klirens kreatinina < 20 ml/min.

4.4

Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Fondaparinuks je namijenjen samo za supkutanu primjenu. Ne smije se primijeniti intramuskularno.

Krvarenje

Fondaparinuks treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s povećanim rizikom od krvarenja, poput bolesnika s urođenim ili stečenim poremećajima zgrušavanja krvi (npr. s brojem trombocita

<50000/mm3), aktivnom ulcerativnom gastrointestinalnom bolešću i nedavnim intrakranijalnim krvarenjem,ili u bolesnika koji su nedavno imali operaciju mozga, kralježnice ili očiju kao i u dolje navedenim posebnim skupinama bolesnika.

U prevenciji VTE - lijekovi koji mogu povećati rizik od krvarenja ne smiju se primjenjivati istodobno s fondaparinuksom. U skupinu takvih lijekova ulaze dezirudin, fibrinolitički lijekovi, antagonisti receptora GP IIb/IIIa, heparin, heparinoidi ili niskomolekularni heparin (LMWH).

Kada je potrebno, treba uvesti istodobno liječenje antagonistom vitamina K, u skladu s podacima u dijelu 4.5. Ostale antitrombocitne lijekove (acetilsalicilnu kiselinu, dipiridamol, sulfinpirazon, tiklopidin ili klopidogrel) kao i nesteroidne antireumatike treba primjenjivati uz oprez. Ako je istodobna primjena neophodna, potrebno je pažljivo pratiti bolesnika.

U liječenju površinske venske tromboze – Fondaparinuks treba primjenjivati s oprezom u bolesnika koji se istovremeno liječe s drugim preparatima koji povećavaju rizik od krvarenja.

Bolesnici s površinskom venskom trombozom

Prije započinjanja liječenja fondaparinuksom treba potvrditi postojanje površinske venske tromboze udaljene više od 3 cm od safeno-femoralnog ušća i isključiti istovremeno postojanje duboke venske tromboze (DVT) kompresijskim ultrazvukom ili drugom objektivnom metodom. Nema podataka o upotrebi fondaparinuksa od 2,5 mg u bolesnika s površinskom venskom trombozom i pratećom DVT ili površinskom trombozom vene unutar 3 cm od safeno-femoralnog ušća (vidjeti dio 4.2 i 5.1).

Sigurnost i djelotvornost primjene fondaparinuksa od 2,5 mg nije bila ispitivana u sljedećim skupinama bolesnika: bolesnici s trombozom površinske vene nakon skleroterapije ili kao posljedicom postavljenog venskog puta, bolesnici s anamnezom tromboze površinske vene unutar posljednja 3 mjeseca, odnosno venske tromboembolije unutar posljednjih 6 mjeseci ili bolesnici s aktivnom malignom bolešću (vidjeti dio 4.2 i 5.1).

Spinalna / epiduralna anestezija

Kod velikih ortopedskih kirurških zahvata, pri istodobnoj primjeni fondaparinuksa i spinalne/epiduralne anestezije ili spinalne punkcije ne može se isključiti mogućnost nastanka epiduralnih ili spinalnih hematoma koji mogu uzrokovati dugotrajnu ili trajnu paralizu bolesnika.

Rizik od nastupa tih rijetkih događaja može se povećati postoperativnom uporabom trajnih epiduralnih katetera ili istodobnom primjenom drugih lijekova koji utječu na hemostazu.

Stariji bolesnici

U starijoj populaciji povećan je rizik od krvarenja. Budući da bubrežna funkcija općenito opada s dobi, stariji bolesnici mogu imati smanjeno izlučivanje i povećanu izloženost fondaparinuksu (vidjeti

dio 5.2). Fondaparinuks treba koristiti uz oprez u starijih bolesnika (vidjeti dio 4.2).

Osobe male tjelesne težine

Prevencija VTE – bolesnici tjelesne težine <50 kg imaju povišeni rizik od nastupa krvarenja. Eliminacija fondaparinuksa se smanjuje s tjelesnom težinom. Fondaparinuks treba koristiti uz oprez u takvih bolesnika (vidjeti dio 4.2).

Liječenje površinske venske tromboze – nema kliničkih podataka o primjeni fondaparinuksa u liječenju bolesnika s površinskom venskom trombozom i tjelesnom težinom <50 kg. Stoga se primjena fondaparinuksa ne preporuča u ovoj skupini bolesnika (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Profilaksa VTE - Poznato je da se fondaparinuks najvećim dijelom izlučuje putem bubrega. Bolesnici s klirensom kreatinina <50 ml/min imaju povećan rizik od krvarenja i treba ih liječiti uz oprez (vidjeti dio 4.2, 4.3 i 5.2). Ograničeni su klinički podaci za bolesnike s klirensom kreatinina manjim od 30 ml/min.

Liječenje površinske venske tromboze - Fondaparinuks ne treba koristiti u bolesnika s klirensom kreatinina <20 ml/min (vidjeti dio 4.3). Dozu treba smanjiti na 1,5 mg jedanput na dan u bolesnika s klirensom kreatinina od 20 do 50 ml/min (vidjeti dio 4.4 i 5.2). Sigurnost i djelotvornost primjene doze od 1,5 mg nije bila proučavana.

Teško oštećenje funkcije jetre

Prevencija VTE - nije potrebna prilagodba doziranja fondaparinuksa. Međutim, treba oprezno razmotriti primjenu fondaparinuksa zbog povećanog rizika od krvarenja uslijed nedostatka faktora koagulacije u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.2).

Liječenje površinske venske tromboze – nema kliničkih podataka o primjeni fondaparinuksa u liječenju bolesnika s površinskom venskom trombozom i teškim oštećenjem jetre. Stoga se njegova primjena ne preporuča u ovoj skupini bolesnika (vidjeti dio 4.2).

Bolesnici s trombocitopenijom izazvanom heparinom

Fondaparinuks treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s anamnezom HIT-a. Djelotvornost i sigurnost primjene fondaparinuksa nisu formalno ispitivane u bolesnika s HIT-om tipa II. Fondaparinuks se ne veže na trombocitni faktor 4 i ne pokazuje križnu reakciju sa serumima bolesnika s trombocitopenijom induciranom heparinom (HIT) tipa II. Međutim, prijavljeni su rijetki slučajevi HIT-a u bolesnika liječenih fondaparinuksom. Za sada nije ustanovljena ili potvrđena uzročno – posljedična veza između primjene fondaparinuksa i pojave HIT-a.

Alergija na lateks

Štitnik za iglu na napunjenoj štrcaljki može sadržavati suhu prirodnu lateks gumu koja može izazvati alergijsku reakciju u osoba preosjetljivih na lateks.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Rizik od krvarenja povećava se istodobnom primjenom fondaparinuksa i lijekova koji mogu povećati rizik od krvarenja (vidjeti dio 4.4).

Oralni antikoagulansi (varfarin), inhibitori trombocita (acetilsalicilna kiselina), nesteroidni antireumatici (piroksikam) i digoksin ne ulaze u interakcije s farmakokinetikom fondaparinuksa. U ispitivanjima interakcija doza fondaparinuksa (10 mg) je bila veća od preporučene doze za sadašnje indikacije. Fondaparinuks nije utjecao niti na INR aktivnost varfarina, niti na vrijeme krvarenja tijekom liječenja acetilsalicilnom kiselinom ni piroksikamom, kao niti na farmakokinetiku digoksina u stanju dinamičke ravnoteže.

Nastavak liječenja drugim antikoagulansima

Ako je potrebno daljnje liječenje nastaviti heparinom ili niskomolekularnim heparinom, opće je pravilo da prvu injekciju treba dati jedan dan nakon posljednje injekcije fondaparinuksa.

Ako je potrebno daljnje liječenje antagonistom vitamina K, treba nastaviti liječenje fondaparinuksom do postizanja ciljne vrijednosti INR.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema adekvatnih podataka o primjeni fondaparinuksa u trudnica. Zbog ograničene izloženosti, rezultati ispitivanja na životinjama o utjecaju na trudnoću, embriofetalni razvoj, porod i postnatalni razvoj nisu dovoljni. Fondaparinuks se ne smije propisivati trudnicama osim kada je to nedvojbeno neophodno.

Dojenje

Fondaparinuks se izlučuje u mlijeko štakora, ali nije poznato izlučuje li se u majčino mlijeko. Ne preporuča se dojenje tijekom liječenja fondaparinuksom. Međutim, malo je vjerojatno da bi kod dojenčeta moglo doći do peroralne apsorpcije.

Plodnost

Nema raspoloživih podataka o učinku fondaparinuksa na plodnost u ljudi. Studije na životinjama ne pokazuju utjecaj na plodnost.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nisu provedena ispitivanja o utjecaju na sposobnost upravljanja vozilima i strojevima.

4.8Nuspojave

Najčešće prijavljene ozbiljne nuspojave primjene fondaparinuksa su krvarenje (na različitim mjestima, uključujući i rijetke slučajeve intrakranijalnog/ intracerebralnog i retroperitonealnog krvarenja) i anemija. Fondaparinuks treba primjenjivati s oprezom u bolesnika koji imaju povišeni rizik od nastanka krvarenja (vidjeti dio 4.4).

Sigurnost primjene fondaparinuksa 2,5 mg procijenjena je u 3595 bolesnika nakon velikog ortopedskog kirurškog zahvata donjih ekstremiteta liječenih do 9 dana, u 327 bolesnika nakon operacije prijeloma kuka koji su nakon početne jednotjedne profilakse liječeni tijekom 3 tjedna, u 1407 bolesnika nakon abdominalnog kirurškog zahvata liječenih do 9 dana, u 425 nekirurških bolesnika s rizikom od tromboembolijskih komplikacija liječenih tijekom najviše 14 dana.

Nuspojave koje su ispitivači prijavili kao barem moguće povezane s fondaparinuksom navedene su u skupinama prema učestalosti pojavljivanja (vrlo često: ≥ 1/10; često: ≥1/100 i < 1/10; manje često:

≥ 1/1000 i < 1/100; rijetko: ≥ 1/10 000 i < 1/1000; vrlo rijetko: <1/10 000) i organskom sustavu od težih prema lakšima; ove nuspojave treba interpretirati u kirurškom i medicinskom kontekstu.

Klasifikacija organskih

Nuspojave u bolesnika s velikom

Nuspojave u nekirurških

sustava

ortopedskom operacijom na donjim

bolesnika

MedDRA

ekstremitetima i/ili abdominalnim

 

kirurškim zahvatom

 

 

 

 

 

 

Infekcije i infestacije

Rijetko: postoperativna infekcija rane

 

 

 

 

Poremećaji krvi i limfnog

Često: postoperativno krvarenje,

Često: krvarenje (hematomi,

sustava

anemija

hematurija, hemoptiza,

 

 

krvarenje desni)

 

Manje često: krvarenje (epistaksa,

Manje često: anemija

 

 

 

gastrointestinalno krvarenje,

 

 

hemoptiza, hematurija, hematomi)

 

 

trombocitopenija, purpura,

 

 

trombocitemija, poremećaji

 

 

trombocita, poremećaj koagulacije

 

 

 

 

Poremećaji imunološkog

Rijetko: alergijska reakcija

Rijetko: alergijska reakcija

sustava

(uključujući vrlo rijetke prijave

(uključujući vrlo rijetke prijave

 

angioedema,

angioedema,

 

anafilaktoidnih/anafilaktičkih reakcija)

anafilaktoidnih/anafilaktičkih

 

 

reakcija)

 

 

 

Poremećaji metabolizma i

Rijetko: hipokalijemija

 

prehrane

 

 

 

 

 

Poremećaji živčanog

Rijetko: anksioznost, somnolencija,

 

sustava

vrtoglavica, omaglica, glavobolja,

 

 

konfuzija

 

 

 

 

Krvožilni poremećaji

Rijetko: hipotenzija

 

 

 

 

Poremećaji dišnog sustava,

Rijetko: dispneja, kašalj

Manje često: dispneja

prsišta i sredoprsja

 

 

 

 

 

Poremećaji probavnog

Manje često: mučnina, povraćanje

 

sustava

 

 

 

Rijetko: bol u abdomenu, dispepsija,

 

 

gastritis, konstipacija, proljev

 

 

 

 

Poremećaji jetre i žuči

Manje često: povišena razina jetrenih

 

 

enzima, poremećaj funkcije jetre

 

 

Rijetko: hiperbilirubinemija

 

 

 

 

Poremećaji kože i potkožnog

Manje često: osip, pruritus

Manje često: osip, pruritus

tkiva

 

 

 

 

 

Opći poremećaji i reakcije

Manje često: edemi, periferni edem,

Manje često: bol u prsnom

na mjestu primjene

vrućica, sekrecija rane

košu

 

Rijetko: bol u prsima, umor, navale

 

 

vrućine, bolovi u nogama, genitalni

 

 

edem, crvenilo praćeno osjećajem

 

 

užarenosti, sinkopa

 

 

 

 

U drugim ispitivanjima ili u primjeni lijeka nakon dobivanja odobrenja za stavljanje u promet zabilježeni su rijetki slučajevi intrakranijalnog/intracerebralnog i retroperitonealnog krvarenja.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Fondaparinuks u dozama višim od preporučene sheme doziranja može povećati rizik od krvarenja. Nema poznatog antidota za fondaparinuks.

Predoziranje povezano s komplikacijama krvarenja zahtijeva prekid liječenja i potragu za osnovnim uzrokom. Treba razmotriti primjereno liječenje poput kirurške hemostaze, nadomještanja krvi, transfuzije svježe plazme i plazmafereze.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antitrombotski lijekovi.

ATK oznaka: B01AX05

Farmakodinamički učinci

Fondaparinuks je sintetski i selektivni inhibitor aktiviranog faktora X (Xa). Antitrombotsko djelovanje fondaparinuksa rezultat je selektivne inhibicije faktora Xa preko antitrombina III (AT III). Selektivnim vezanjem na AT III, fondaparinuks pojačava (oko 300 puta) prirodnu neutralizaciju faktora Xa antitrombinom III. Neutralizacija faktora Xa prekida kaskadu zgrušavanja krvi, te sprječava i stvaranje trombina i razvoj tromba. Fondaparinuks ne inaktivira trombin (aktivirani faktor II) i nema učinka na trombocite.

Pri dozi od 2,5 mg fondaparinuks ne utječe na rutinske testove koagulacije, poput aktiviranog parcijalnog tromboplastinskog vremena (APTV), aktiviranog vremena zgrušavanja, protrombinskog vremena (PV)/internacionalnog normaliziranog omjera (INR) u plazmi, kao niti na vrijeme krvarenja i fibrinolitičko djelovanje. Međutim, zaprimljeni su i rijetki, pojedinačni izvještaji o produženju vrijednosti APTV-a.

Fondaparinuks ne pokazuje križnu reakciju sa serumima bolesnika s heparinom induciranom trombocitopenijom.

Klinička ispitivanja

Prevencija venskih tromboembolijskih događaja (VTE) u bolesnika nakon velikih ortopedskih operacija donjih ekstremiteta, koji su liječeni do 9 dana

Klinički program za fondaparinuks dizajniran je s ciljem da dokaže djelotvornost fondaparinuksa u prevenciji venskih tromboembolijskih događaja (VTE), tj. proksimalne i distalne duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE) u bolesnika nakon velikih ortopedskih operacija donjih ekstremiteta poput prijeloma kuka, velike operacije koljena ili ugradnje umjetnog kuka. Više od 8000 bolesnika (prijelom kuka – 1711, ugradnja umjetnog kuka – 5829, velika operacija koljena – 1367) ispitivano je u kontroliranim kliničkim ispitivanjima faze II i III. Fondaparinuks u dozi od 2,5 mg jednom na dan s početkom 6-8 sati nakon operacije uspoređivao se s enoksaparinom 40 mg jednom na dan s početkom 12 sati prije operacije, ili 30 mg dvaput na dan s početkom 12-24 sata nakon operacije.

U skupnoj analizi tih studija, fondaparinuks je u preporučenoj shemi doziranja u usporedbi s enoksaparinom bio povezan sa značajnim smanjenjem (54% - [95% CI, 44 %; 63%]) stope VTE promatrano do 11 dana nakon operacije, bez obzira na vrstu operacije. Većina događaja mjere ishoda dijagnosticirana je prethodno planiranom venografijom i obuhvaćala je uglavnom distalnu DVT, no i incidencija proksimalne DVT je bila značajno smanjena. Incidencija simptomatskih VTE, uključujući PE nije se značajno razlikovala između skupina.

U ispitivanjima fondaparinuksa u usporedbi s 40 mg enoksaparina jednom na dan s početkom 12 sati prije operacije, veliko krvarenje zabilježeno je u 2,8% bolesnika koji su primali preporučenu dozu fondaparinuksa, u odnosu na 2,6% koji su primali enoksaparin.

Prevencija venskih tromboembolijskih događaja (VTD) u bolesnika nakon operacije prijeloma kuka, koji su nakon početne jednotjedne profilakse liječeni do 24 dana

U randomiziranom dvostruko slijepom kliničkom ispitivanju, 737 bolesnika liječeno je fondaparinuksom 2,5 mg jednom na dan tijekom 7 +/- 1 dana nakon operacije prijeloma kuka. Na kraju tog razdoblja, 656 bolesnika randomizirano je da u sljedećih 21 +/- 2 dana prima ili fondaparinuks 2,5 mg jednom na dan ili placebo. Fondaparinuks je omogućio značajno smanjenje ukupnog broja VTE u usporedbi s placebom [3 bolesnika (1,4%) prema 77 bolesnika (35%)]. Većina

(70/80) zabilježenih VTE bili su venografski detektirani asimptomatski slučajevi DVT. Fondaparinuks je također omogućio značajno smanjenje broja simptomatskih VTE (DVT i/ili PE) [1 (0,3%) naspram 9 (2,7%) bolesnika] uključujući dva slučaja plućne embolije sa smrtnim ishodom u skupini na placebu. Velika krvarenja, sva na mjestu kirurške rane i bez smrtnog ishoda, zabilježena su u 8 bolesnika

(2,4%) liječenih fondaparinuksom, u usporedbi s 2 bolesnika (0,6%) na placebu.

Prevencija venskih tromboembolijskih događaja (VTE) u bolesnika nakon abdominalnog kirurškog zahvata za koje se procjenjuje da su pod povećanim rizikom od tromboembolijskih komplikacija, npr. bolesnici koji se podvrgavaju abdominalnom kirurškom zahvatu zbog tumora

U dvostruko slijepom kliničkom ispitivanju, 2927 bolesnika randomizirano je ili u skupinu koja je primala fondaparinuks 2,5 mg jednom na dan ili dalteparin 5000 i.j. jednom na dan, uz jednu injekciju od 2500 i.j. prije operacije i prvu postoperativnu dozu od 2500 i.j., tijekom 7+2 dana. Kirurški zahvati bili su uglavnom na debelom crijevu/rektumu, želucu, jetri i žučovodu ili je bila izvedena kolecistektomija. 69% bolesnika operirano je zbog tumora. U studiju nisu bili uključeni bolesnici koji su podvrgnuti urološkom (osim bubrega), ginekološkom, vaskularnom niti laparoskopskom operativnom zahvatu.

U ovoj studiji incidencija ukupnih VTE bila je 4,6% (47/1027) u skupini koja je dobivala fondaparinuks, u odnosu na 6,1% (62/1021) u skupini koja je dobivala dalteparin: smanjeni omjer vjerojatnosti izloženosti [95% CI] = -25,8% [-49,7%; 9,5%]. Razlika između skupina u ukupnom broju VTE, koja nije statistički značajna, uglavnom je nastala zbog manjeg broja asimptomatskih distalnih DVT. Incidencija simptomatskih DVT bila je slična u obje skupine: 6 bolesnika (0,4%) u skupini koja je dobivala fondaparinuks, u odnosu na 5 bolesnika (0,3%) u skupini na dalteparinu. U velikoj podskupini bolesnika operiranih zbog tumora (69% svih bolesnika) stopa VTE bila je 4,7% u skupini koja je dobivala fondaparinuks u odnosu na 7,7% u skupini koja je dobivala dalteparin.

Veliko krvarenje zabilježeno je u 3,4% bolesnika u skupini koja je dobivala fondaparinuks te u 2,4% bolesnika u skupini koja je dobivala dalteparin.

Prevencija venskih tromboembolijskih događaja (VTE) u nekirurških bolesnika s visokim rizikom od tromboembolijskih komplikacija zbog ograničene pokretljivosti u akutnoj fazi bolesti

U randomiziranom dvostruko slijepom kliničkom ispitivanju, 839 bolesnika primalo je ili fondaparinuks 2,5 mg jednom na dan ili placebo tijekom 6 – 14 dana. U ovu studiju bili su uključeni akutno bolesni nekirurški bolesnici, stari ≥ 60 godina, za koje se očekivalo da će morati ležati barem 4 dana, a koji su hospitalizirani zbog kongestivnog zatajenja srca (NYHA stupanj III/IV) i/ili akutne bolesti dišnog sustava i/ili akutne zarazne ili upalne bolesti. Fondaparinuks je značajno smanjio ukupan broj VTE u usporedbi s placebom [18 bolesnika (5,6%) u odnosu na 34 bolesnika (10,5%)]. U većini slučajeva radilo se o asimptomatskoj DVT. Fondaparinuks je također značajno smanjio broj slučajeva plućne embolije sa smrtnim ishodom [0 bolesnika (0,0%) prema 5 bolesnika (1,2%)]. Veliko krvarenje zabilježeno je u jednog bolesnika (0,2%) u svakoj skupini.

Liječenje bolesnika s akutnom spontanom i simptomatskom površinskom venskom trombozom bez prateće duboke venske tromboze (DVT)

Randomizirano, dvostruko-slijepo kliničko ispitivanje (CALISTO) uključilo je 3002 ispitanika s akutnom simptomatskom, izoliranom, spontano nastalom trombozom površne vene donjih ekstremiteta, u dužini barem 5 cm, a potvrđene kompresijskim ultrazvukom. U ispitivanje nisu bili uključeni bolesnici s pratećom DVT ili trombozom površne vene unutar 3 cm od safeno-femoralnog ušća. Isključeni su i bolesnici s teškim oštećenjem funkcije jetre, teškim oštećenjem funkcije bubrega (kreatinin klirens <30 ml/min), malom tjelesnom težinom (<50 kg), aktivnom malignom bolešću, simptomatskom PE ili anamnezom nedavno preboljele DVT/PE (<6 mjeseci), trombozom površinske vene (<90 dana), ili pak trombozom površinske vene kao posljedicom skleroterapije ili postavljenog venskog puta ili koji su imali povišeni rizik od krvarenja.

Ispitanici su randomizirani u skupinu koja je primala fondaparinuks 2,5 mg jednom na dan ili placebo tijekom 45 dana, uz primjenu elastičnih čarapa, analgetike i/ili topikalne NSAR. Praćenje je organizirano tijekom 77 dana. U ispitivanju je sudjelovalo 64% žena, s prosjekom godina 58, a 4,4% ispitanika je imalo klirens kreatinina <50 ml/min.

Primarni ishod djelotvornosti, udruženi događaji simptomatske PE, simptomatske DVT, simptomatskog proširenja tromboze površinske vene, ponovne pojave simptomatske tromboze površinske vene ili smrtnog ishoda do 47-og dana, je značajno smanjen s 5,9% u bolesnika na placebu, na 0,9% u onih koji su primali fondaparinuks 2,5 mg (relativna redukcija rizika: 85,2%; 95% CI, 73,7% do 91,7% [p<0,001]). Incidencija svake tromboembolijske komponente primarnog ishoda je također značajno smanjena u fondaparinuks skupini bolesnika kako slijedi: simptomatska PE [0 (0%) vs 5 (0,3%) (p=0,031)], simptomatska DVT [3 (0,2%) naspram 18 (1,2%); relativna redukcija rizika od 83,4% (p<0,001)], simptomatsko proširenje (ekstenzija) tromboze površinske vene [4 (0,3%) vs 51 (3,4%); relativna redukcija rizika od 92,2% (p<0,001)], recidiv simptomatske tromboze površinske vene [5 (0,3%) vs 24 (1,6%); relativna redukcija rizika od 79,2% (p<0,001)].

Stopa smrtnosti je bila niska i slična između ispitivanih skupina, s 2 smrti (0,1%) u fondaparinuks skupini naprama 1 smrti (0,1%) u placebo skupini.

Djelotvornost je bila održana do 77. dana i bila je konzistentna unutar svih predefiniranih podskupina uključujući i bolesnike s varikoznim venama i bolesnike s trombozom površinske vene lokaliziranim ispod koljena.

Veliko krvarenje pojavilo se u jednog bolesnika na fondaparinuksu (0,1%) i u jednog na placebu (0,1%). Klinički značajno manje krvarenje javilo se u 5 bolesnika na fondaparinuksu (0,3%) i 8 bolesnika na placebu (0,5%).

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Nakon supkutane primjene fondaparinuks se potpuno i vrlo brzo apsorbira (apsolutna bioraspoloživost 100%). Nakon pojedinačne supkutane injekcije fondaparinuksa od 2,5 mg mladim zdravim osobama, vršna koncentracija u plazmi (prosječni Cmax = 0,34 mg/l) postiže se 2 sata nakon primjene doze.

Koncentracije u plazmi u vrijednosti pola prosječnog Cmax postižu se 25 minuta po primjeni doze.

U zdravih starijih osoba farmakokinetika fondaparinuksa primijenjenog supkutano je linearna u rasponu 2 to 8 mg. Pri doziranju jednom na dan supkutano, stanje dinamičke ravnoteže razina u plazmi postiže se nakon 3 - 4 dana, uz porast Cmax i AUC od 1,3 puta.

Ocjena prosječnih vrijednosti (CV%) farmakokinetičkih parametara za fondaparinuks u stanju dinamičke ravnoteže u bolesnika nakon ugradnje umjetnog kuka, koji su primali fondaparinuks 2,5 mg

jednom na dan su: Cmax (mg/l) – 0,39 (31%), Tmax (h) – 2,8 (18%) i Cmin (mg/l) -0,14 (56%). U bolesnika s frakturom kuka povezanom s njihovom starijom životnom dobi, koncentracije

fondaparinuksa u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže su: Cmax (mg/l) – 0,50 (32%), Cmin (mg/l) – 0,19 (58%).

Distribucija

Volumen raspodjele fondaparinuksa je ograničen (7-11 litara). Fondaparinuks se in vitro, ovisno o koncentraciji odgovarajuće doze u plazmi, u velikoj mjeri i specifično veže za antitrombinski protein

(98,6 % do 97,0 % u rasponu koncentracije od 0,5 do 2 mg/l). Fondaparinuks se ne veže značajno na druge proteine plazme, uključujući trombocitni faktor 4 (PF4).

Budući da se fondaparinuks ne veže značajno na druge proteine plazme, osim AT III, ne očekuju se interakcije s drugim lijekovima zbog istiskivanja s mjesta vezanja na proteine.

Biotransformacija

Iako nije u cijelosti ocijenjen, nema dokaza o metaboliziranju fondaparinuksa, a osobito nema dokaza o stvaranju aktivnih metabolita.

Fondaparinuks ne inhibira enzime CYP450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 niti CYP3A4) in vitro. Stoga se ne očekuje da bi fondaparinuks ulazio u interakcije s drugim lijekovima in vivo inhibicijom metabolizma posredovanog CYP enzimima.

Eliminacija

Poluvrijeme eliminacije (t½) iznosi oko 17 sati u zdravih mladih osoba, a oko 21 sat u starijih zdravih osoba. Fondaparinuks se 64 – 77 % izlučuje putem bubrega u neizmijenjenom obliku.

Posebne skupine bolesnika

Pedijatrijska populacija - nije ispitivana primjena fondaparinuksa u djece u prevenciji VTE niti liječenju površinske venske tromboze.

Stariji bolesnici - bubrežna funkcija može slabiti s dobi te stoga starije osobe mogu imati smanjeni kapacitet izlučivanja. U bolesnika starijih od 75 godina kojima je potreban ortopedski zahvat, procijenjeni klirens iz plazme bio je 1,2 do 1,4 puta manji nego u bolesnika mlađih od 65 godina.

Oštećenje funkcije bubrega - u usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom bubrega (klirens kreatinina > 80 ml/min), klirens iz plazme je 1,2 do 1,4 puta manji u bolesnika s blagim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina 50 do 80 ml/min), a prosječno 2 puta manji u bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina 30 do 50 ml/min). U bolesnika s teškim oštećenjem bubrega

(klirens kreatinina < 30 ml/min), klirens iz plazme je oko 5 puta manji nego kod normalne bubrežne funkcije. Pripadajuće terminalne vrijednosti poluživota iznosile su 29 sati kod umjerenog, te 72 sata kod teškog oštećenja bubrega.

Spol - nisu zabilježene razlike obzirom na spol nakon prilagodbe prema tjelesnoj težini.

Rasa - farmakokinetske razlike među rasama nisu prospektivno ispitivane. Međutim, studija provedena na zdravim osobama u Aziji (Japanci), nije pokazala drugačiji farmakokinetički profil u usporedbi sa zdravim bijelcima. Isto tako, nisu zabilježene razlike u klirensu iz plazme između crnaca i bijelaca nakon ortopedskih operacija.

Tjelesna težina - klirens iz plazme fondaparinuksa povećava se s povećanjem tjelesne težine (povećanje od 9% na 10 kg).

Oštećenje funkcije jetre: Nakon supkutane primjene jedne doze fondaparinuksa u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij B), ukupni (vezani i nevezani) Cmax se smanjio za 22%, a AUC za 39%, u odnosu na ispitanike s normalnom jetrenom funkcijom. Snižene koncentracije fondaparinuksa u plazmi pripisane su smanjenom vezivanju na AT III, kao posljedici njegove snižene plazmatske koncentracije u bolesnika s jetrenim oštećenjem, što je rezultiralo povećanim bubrežnim klirensom fondaparinuksa. Posljedično se u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre ne očekuje promjena koncentracije slobodnog fondaparinuksa, te na temelju farmakokinetike nije potrebna prilagodba doze.

Farmakokinetika fondaparinuksa nije ispitivana u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.2 i 4.4).

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja farmakološke sigurnosti, toksičnosti ponovljenih doza i genotoksičnosti. Zbog ograničene izloženosti, ispitivanja na životinjama nisu dovoljna za ocjenu toksičnog učinka na reprodukciju.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

natrijev klorid voda za injekcije kloridna kiselina natrijev hidroksid

6.2Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3Rok valjanosti

3 godine.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati na temperaturi ispod 25°C. Ne zamrzavati.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Staklena štrcaljka (1 ml) (staklo tipa I) s gumenim klipom (brombutil ili klorbutil guma) i pričvršćenom injekcijskom iglom (G 27 x 12,7 mm).

Arixtra je dostupna u pakiranjima s 2, 7, 10 ili 20 napunjenih štrcaljki. Dvije su vrste štrcaljki:

štrcaljka s žutim klipom i automatskim sigurnosnim sustavom

• štrcaljka s žutim klipom i ručnim sigurnosnim sustavom. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zabrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Supkutana injekcija daje se na isti način kao i s klasičnom štrcaljkom.

Parenteralne otopine treba prije uporabe pregledati na prisutnost stranih čestica i promjenu boje.

Upute za samoinjiciranje navedene su u Uputi o lijeku.

Zaštitni sustav injekcijske igle na Arixtra napunjenim štrcaljkama oblikovan je kao sigurnosni sustav za zaštitu od slučajnog uboda nakon injiciranja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Aspen Pharma Trading Limited

3016 Lake Drive

Citywest Business Campus

Dublin 24

Irska

8.BROJEVI ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/02/206/005-008

EU/1/02/206/024

EU/1/02/206/025

EU/1/02/206/026

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 21. ožujak 2002.

Datum posljednje obnove: 21. ožujak 2007.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu

1. NAZIV LIJEKA

Arixtra 2,5 mg/0,5 ml otopina za injekciju, napunjena štrcaljka

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna napunjena štrcaljka (0,5 ml otopine) sadržava 2,5 mg fondaparinuksnatrija.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom: sadržava manje od 1 mmol natrija (23 mg) po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju.

Otopina je bistra i bezbojna tekućina.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Prevencija venskih tromboembolijskih događaja (VTE) u odraslih osoba koje se podvrgavaju velikom ortopedskom kirurškom zahvatu na donjim ekstremitetima poput operacije frakture kuka, velike operacije koljena ili ugradnje umjetnog kuka.

Prevencija venskih tromboembolijskih događaja (VTE) u odraslih osoba koje se podvrgavaju abdominalnom kirurškom zahvatu kod kojih se procjenjuje da postoji visoki rizik nastanka tromboembolijskih komplikacija, kao što su bolesnici koji se podvrgavaju abdominalnom kirurškom zahvatu zbog tumora (vidjeti dio 5.1).

Prevencija venskih tromboembolijskih događaja (VTE) u odraslih nekirurških bolesnika za koje se procjenjuje da postoji visoki rizik nastanka VTE i koji su nepokretni zbog akutne bolesti, npr. srčane insuficijencije i/ili akutnih respiratornih bolesti i/ili akutnih zaraznih ili upalnih bolesti.

Liječenje nestabilne angine pektoris ili infarkta miokarda bez elevacije ST-segmenta (UA/NSTEMI) u odraslih osoba u kojih nije indicirano hitno (< 120 minuta) invazivno liječenje perkutanom koronarnom intervencijom (vidjeti dio 4.4 i 5.1).

Liječenje infarkta miokarda s elevacijom ST-segmenta (STEMI) u odraslih bolesnika koji se liječe tromboliticima ili u onih koji u početku neće primati nijedan drugi oblik reperfuzijskog liječenja.

Liječenje odraslih osoba s akutnom spontanom i simptomatskom površinskom venskom trombozom donjih ekstremiteta bez prateće duboke venske tromboze (vidjeti dio 4.2 i 5.1).

4.2 Doziranje i način primjene

Doziranje

Bolesnici koji se podvrgavaju velikom ortopedskom ili abdominalnom operativnom zahvatu

Preporučena doza fondaparinuksa je 2,5 mg jedanput na dan, primijenjeno nakon operacije supkutanom injekcijom.

Početnu dozu treba dati 6 sati po završetku operacije, pod uvjetom da je uspostavljena odgovarajuća hemostaza.

Liječenje treba nastaviti do smanjenja rizika od venske tromboembolije, obično dok bolesnik ponovno ne postane pokretan, a najmanje 5-9 dana nakon operacije. Iskustvo pokazuje da u bolesnika nakon operacije slomljenog kuka rizik od VTE postoji i dulje od 9 dana nakon operacije. U tih bolesnika treba razmotriti produljenu profilaktičku primjenu fondaparinuksa sve do 24 dodatna dana (vidjeti dio 5.1).

Nekirurški bolesnici koji su pod visokim rizikom nastanka tromboembolijskih komplikacija na temelju individualne procjene rizika

Preporučena doza fondaparinuksa je 2,5 mg jedanput na dan, primijenjeno supkutanom injekcijom. U takvih bolesnika klinički je ispitano liječenje u trajanju od 6-14 dana (vidjeti dio 5.1).

Liječenje nestabilne angine pektoris ili infarkta miokarda bez elevacije ST-segmenta (UA/NSTEMI)

Preporučena doza fondaparinuksa je 2,5 mg jednom na dan, primijenjena supkutanom injekcijom.

Liječenje treba započeti što je prije moguće nakon postavljanja dijagnoze i nastaviti ga najdulje 8 dana ili do otpusta iz bolnice, ako uslijedi ranije.

Ako se bolesnik podvrgne perkutanoj koronarnoj intervenciji, tijekom zahvata u skladu sa standardnom praksom treba primijeniti nefrakcionirani heparin i pritom razmotriti potencijalni rizik od krvarenja, uključujući i vrijeme proteklo od posljednje doze fondaparinuksa (vidjeti dio4.4). Vrijeme ponovne supkutane primjene fondaparinuksa nakon vađenja uvodnice treba odrediti prema kliničkoj prosudbi. U pivotalnim kliničkim ispitivanjima UA/NSTEMI, liječenje fondaparinuksom ponovo je uvedeno najranije dva sata nakon vađenja uvodnice.

Liječenje infarkta miokarda s elevacijom ST-segmenta (STEMI)

Preporučena doza fondaparinuksa je 2,5 mg jedanput na dan. Prva doza fondaparinuksa primijenjuje se intravenski, a sljedeće doze supkutanom injekcijom. Liječenje treba započeti što je prije moguće nakon postavljanja dijagnoze i nastaviti ga najdulje 8 dana ili do otpusta iz bolnice, ako uslijedi ranije.

Ako se bolesnik podvrgava neprimarnoj perkutanoj koronarnoj intervenciji, tijekom zahvata u skladu sa standardnom praksom treba primijeniti nefrakcionirani heparin i pritom razmotriti potencijalni rizik od krvarenja, uključujući i vrijeme proteklo od posljednje doze fondaparinuksa (vidjeti dio 4.4).

Vrijeme ponovne supkutane primjene fondaparinuksa nakon vađenja uvodnice treba odrediti prema kliničkoj prosudbi. U pivotalnim kliničkim ispitivanjima STEMI, liječenje fondaparinuksom ponovo je uvedeno najranije tri sata nakon vađenja uvodnice.

Bolesnici koji će biti podvrgnuti ugradnji aorto-koronarne premosnice

U bolesnika sa STEMI ili UA/NSTEMI koji se podvrgavaju operaciji ugradnje koronarne premosnice, fondaparinuks ne treba davati tijekom 24 sata prije operacije, ako je to moguće, a u terapiju se ponovo može uvesti 48 sati nakon zahvata.

Liječenje površinske venske tromboze

Preporučena doza fondaparinuksa je 2,5 mg jednom dnevno, primijenjenog supkutanom injekcijom. Bolesnici kojima je indicirana primjena fondaparinuksa od 2,5 mg su bolesnici s akutnom, simptomatskom, izoliranom, spontanom trombozom površinske vene donjih ekstremiteta, koji zahvaća venu u dužini od barem 5 cm, a potvrđen je ultrazvukom ili nekom drugom objektivnom metodom. Liječenje treba započeti što je moguće prije nakon postavljanja dijagnoze i nakon što je isključena prateća duboka venska tromboza ili površinska venska tromboza unutar 3 cm od safeno-femoralnog ušća. Liječenje treba provoditi tijekom minimalno 30 dana do maksimalno 45 dana u bolesnika s visokim rizikom od nastanka tromboembolijskih komplikacija (vidjeti dio 4.4 i 5.1). Bolesnicima se može preporučiti da sami primjenjuju lijek nakon što se procijeni da su voljni i sposobni to učiniti sami. Liječnici moraju pružiti jasne upute kako bolesnik može sam injicirati lijek.

Bolesnici koji se podvrgavaju operativnom zahvatu ili drugim invazivnim postupcima

U bolesnika s trombozom površinske vene koji će se podvrgnuti operaciji ili nekom drugom invazivnom zahvatu, fondaparinuks, kada je to moguće, ne treba davati tijekom 24 sata prije zahvata. Fondaparinuks se može ponovo uvesti barem 6 sati nakon zahvata pod uvjetom da je postignuta odgovarajuća hemostaza.

Posebne skupine bolesnika

Prevencija VTE nakon operacije

U bolesnika podvrgnutih operaciji, a koji su stariji od 75 godina i/ili tjelesne težine <50 kg i/ili imaju oštećenje bubrega s klirensom kreatinina 20 - 50 ml/min, treba se strogo pridržavati pravilnog trenutka primjene prve injekcije.

Prva injekcija fondaparinuksa se ne smije dati prije nego je prošlo 6 sati od završetka operativnog zahvata. Injekciju se ne smije dati ukoliko nije uspostavljena odgovarajuća hemostaza (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje bubrega

Profilaksa VTE - Fondaparinuks se ne smije primijeniti u bolesnika s klirensom kreatinina <20 ml/min (vidjeti dio 4.3). Dozu treba smanjiti na 1,5 mg jedanput na dan u bolesnika s klirensom kreatinina od 20 do 50 ml/min (vidjeti dio 4.4 i 5.2). U bolesnika s blagim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina >50 ml/min) nije potrebno smanjenje doze.

Liječenje UA/NSTEMI i STEMI – Fondaparinuks ne treba koristiti u bolesnika s klirensom kreatinina <20 ml/min (vidjeti dio 4.3). U bolesnika s klirensom kreatinina >20 ml/min nije potrebno smanjenje doze.

Liječenje površinske venske tromboze - Fondaparinuks ne treba koristiti u bolesnika s klirensom kreatinina <20 ml/min (vidjeti dio 4.3). Dozu treba smanjiti na 1,5 mg jedanput na dan u bolesnika s klirensom kreatinina od 20 do 50 ml/min (vidjeti dio 4.4 i 5.2). U bolesnika s blagim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina >50 ml/min) nije potrebno smanjenje doze. Sigurnost i učinkovitost primjene doze od 1,5 mg nije bila proučavana (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje jetre

Prevencija VTE i liječenje UA/NSTEMI i STEMI - nije potrebna prilagodba doziranja u bolesnika s blagim ili umjerenim jetrenim oštećenjem. U bolesnika s teškim oštećenjem jetre fondaparinuks treba koristiti uz oprez, jer njegova primjena u toj skupini bolesnika nije ispitivana (vidjeti dio 4.4 i 5.2).

Liječenje površinske venske tromboze – Sigurnost i djelotvornost primjene fondaparinuksa u bolesnika s teškim oštećenjem jetre nije ispitivana, stoga se njegova primjena ne preporuča u ovoj skupini bolesnika (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija - ne preporuča se primjena fondaparinuksa u bolesnika mlađih od 17 godina zbog nedostatnih podataka o sigurnosti primjene i djelotvornosti.

Osobe male tjelesne težine

Prevencija VTE i liječenje UA/NSTEMI i STEMI – bolesnici tjelesne težine <50 kg imaju povišeni rizik od nastupa krvarenja. Eliminacija fondaparinuksa se smanjuje s tjelesnom težinom. Fondaparinuks treba koristiti uz oprez u takvih bolesnika (vidjeti dio 4.4).

Liječenje površinske venske tromboze – Sigurnost i djelotvornost primjene fondaparinuksa u bolesnika s tjelesnom težinom <50 kg nije ispitivana, stoga se njegova primjena ne preporuča u ovoj skupini bolesnika (vidjeti dio 4.4).

Način primjene

Supkutana primjena

Fondaparinuks se primjenjuje dubokom supkutanom injekcijom dok bolesnik leži. Injekciju treba naizmjenično aplicirati u lijevu i desnu anterolateralnu, te lijevu i desnu posterolateralnu trbušnu

stijenku. Kako bi se izbjegao gubitak lijeka, pri uporabi napunjene štrcaljke nemojte istiskivati mjehurić zraka prije injiciranja. Iglu treba uvesti cijelom dužinom okomito u nabor kože koji se drži između palca i kažiprsta; nabor kože treba držati cijelo vrijeme injiciranja.

Intravenska primjena (samo prva doza u bolesnika sa STEMI)

Lijek treba intravenski primijeniti kroz postojeću intravensku liniju, ili direktno ili uz mali volumen (25 ili 50 ml) 0,9% fiziološke otopine. Kako bi se izbjegao gubitak lijeka, pri uporabi napunjene štrcaljke nemojte istiskivati mjehurić zraka iz štrcaljke prije injiciranja. Nakon injekcije sistem za intravensku primjenu treba dobro isprati fiziološkom otopinom kako bi se osigurala potpuna primjena lijeka. Ako se primjenjuje mala količina otopine iz vrećice, infuziju treba davati kroz 1–2 minute.

Za dodatne upute za primjenu, rukovanje i odlaganje vidjeti dio 6.6.

4.3

Kontraindikacije

-

preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1

-

aktivno klinički značajno krvarenje

-

akutni bakterijski endokarditis

-

teško oštećenje bubrega definirano kao klirens kreatinina < 20 ml/min.

4.4

Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Fondaparinuks se ne smije primijeniti intramuskularno.

Krvarenje

Fondaparinuks treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s povećanim rizikom od krvarenja, poput bolesnika s urođenim ili stečenim poremećajima zgrušavanja krvi (npr. s brojem trombocita <50000/mm3), aktivnom ulcerativnom gastrointestinalnom bolešću i nedavnim intrakranijalnim krvarenjem, ili u bolesnika koji su nedavno imali operaciju mozga, kralježnice ili očiju kao i u dolje navedenim posebnim skupinama bolesnika.

U prevenciji VTE - lijekovi koji mogu povećati rizik od krvarenja ne smiju se primjenjivati istodobno s fondaparinuksom. U skupinu takvih lijekova ulaze dezirudin, fibrinolitički lijekovi, antagonisti receptora GP IIb/IIIa, heparin, heparinoidi ili niskomolekularni heparin (LMWH). Kada je potrebno, treba uvesti istodobno liječenje antagonistom vitamina K, u skladu s podacima u dijelu 4.5. Ostale antitrombocitne lijekove (acetilsalicilnu kiselinu, dipiridamol, sulfinpirazon, tiklopidin ili klopidogrel) kao i nesteroidne antireumatike treba primjenjivati uz oprez. Ako je istodobna primjena neophodna, potrebno je pažljivo pratiti bolesnika.

U liječenju UA/NSTEMI i STEMI - fondaparinuks treba koristiti uz oprez u bolesnika koji se istodobno liječe drugim agensima koji povećavaju rizik od krvarenja (kao što su inhibitori GP IIb/IIIa ili trombolitici).

U liječenju površinske venske tromboze – Fondaparinuks treba primjenjivati s oprezom u bolesnika koji se istovremeno liječe s drugim preparatima koji povećavaju rizik od krvarenja.

Perkutana koronarna intervencija i rizik od nastanka tromba u provodnom kateteru

U bolesnika sa STEMI koji su podvrgnuti primarnoj perkutanoj koronarnoj intervenciji, primjena fondaparinuksa prije i tijekom perkutane koronarne intervencije se ne preporuča. Slično tome, u bolesnika s UA/NSTEMI u po život opasnom stanju koje zahtijeva hitnu revaskularizaciju, također se ne preporuča primjena fondaparinuksa prije i tijekom perkutane koronarne intervencije. To su bolesnici s refraktornom ili rekurentnom anginom udruženom s dinamičkim ST promjenama, zatajenjem srca, po život opasnim aritmijama ili koji su hemodinamski nestabilni.

U bolesnika s UA/NSTEMI i STEMI koji su podvrgnuti neprimarnoj perkutanoj koronarnoj intervenciji, ne preporuča se primjena fondaparinuksa kao jedinog antikoagulansa tijekom perkutane

koronarne intervencije, zbog povećanog rizika od tromboze u provodnom kateteru (vidjeti dio 5.1). Stoga treba primijeniti nefrakcionirani heparin (UFH) tijekom ne-primarne PCI prema standardnoj praksi (vidjeti dio 4.2).

Bolesnici s površinskom venskom trombozom

Prije započinjanja liječenja fondaparinuksom treba potvrditi postojanje površinske venske tromboze udaljene više od 3 cm od safeno-femoralnog ušća i isključiti istovremeno postojanje duboke venske tromboze (DVT) kompresijskim ultrazvukom ili drugom objektivnom metodom. Nema podataka o upotrebi fondaparinuksa od 2,5 mg u bolesnika s površinskom venskom trombozom i pratećom DVT ili površinskom trombozom vene unutar 3 cm od safeno-femoralnog ušća (vidjeti dio 4.2 i 5.1).

Sigurnost i djelotvornost primjene fondaparinuksa od 2,5 mg nije bila ispitivana u sljedećim skupinama bolesnika: bolesnici s trombozom površinske vene nakon skleroterapije ili kao posljedicom postavljenog venskog puta, bolesnici s anamnezom tromboze površinske vene unutar posljednja 3 mjeseca, odnosno venske tromboembolije unutar posljednjih 6 mjeseci ili bolesnici s aktivnom malignom bolešću (vidjeti dio 4.2 i 5.1).

Spinalna / epiduralna anestezija

Kod velikih ortopedskih kirurških zahvata, pri istodobnoj primjeni fondaparinuksa i spinalne/epiduralne anestezije ili spinalne punkcije ne može se isključiti mogućnost nastanka epiduralnih ili spinalnih hematoma koji mogu uzrokovati dugotrajnu ili trajnu paralizu bolesnika.

Rizik od nastupa tih rijetkih događaja može se povećati postoperativnom uporabom trajnih epiduralnih katetera ili istodobnom primjenom drugih lijekova koji utječu na hemostazu.

Stariji bolesnici

U starijoj populaciji povećan je rizik od krvarenja. Budući da bubrežna funkcija općenito opada s dobi, stariji bolesnici mogu imati smanjeno izlučivanje i povećanu izloženost fondaparinuksu (vidjeti

dio 5.2). Fondaparinuks treba koristiti uz oprez u starijih bolesnika (vidjeti dio 4.2).

Osobe male tjelesne težine

Prevencija VTE i liječenje UA/NSTEMI i STEMI – bolesnici tjelesne težine <50 kg imaju povišeni rizik od nastupa krvarenja. Eliminacija fondaparinuksa se smanjuje s tjelesnom težinom. Fondaparinuks treba koristiti uz oprez u takvih bolesnika (vidjeti dio 4.2).

Liječenje površinske venske tromboze – nema kliničkih podataka o primjeni fondaparinuksa u liječenju bolesnika s površinskom venskom trombozom i tjelesnom težinom <50 kg. Stoga se primjena fondaparinuksa ne preporuča u ovoj skupini bolesnika (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Poznato je da se fondaparinuks najvećim dijelom izlučuje putem bubrega.

Profilaksa VTE - Bolesnici s klirensom kreatinina <50 ml/min imaju povećan rizik od krvarenja i treba ih liječiti uz oprez (vidjeti dio 4.2, 4.3 i 5.2). Ograničeni su klinički podaci za bolesnike s klirensom kreatinina manjim od 30 ml/min.

Liječenje UA/NSTEMI i STEMI - dostupni su ograničeni klinički podaci o primjeni fondaparinuksa 2,5 mg jedanput na dan u bolesnika s klirensom kreatinina između 20 i 30 ml/min. Stoga liječnik treba odlučiti da li korist od liječenja nadmašuje rizik (vidjeti dio 4.2 i 4.3).

Liječenje površinske venske tromboze - Fondaparinuks ne treba koristiti u bolesnika s klirensom kreatinina <20 ml/min (vidjeti dio 4.3). Dozu treba smanjiti na 1,5 mg jedanput na dan u bolesnika s klirensom kreatinina od 20 do 50 ml/min (vidjeti dio 4.4 i 5.2). Sigurnost i djelotvornost primjene doze od 1,5 mg nije bila proučavana.

Teško oštećenje funkcije jetre

Prevencija VTE i liječenje UA/NSTEMI i STEMI - nije potrebna prilagodba doziranja fondaparinuksa. Međutim, treba oprezno razmotriti primjenu fondaparinuksa zbog povećanog rizika od krvarenja uslijed nedostatka faktora koagulacije u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.2).

Liječenje površinske venske tromboze – nema kliničkih podataka o primjeni fondaparinuksa u liječenju bolesnika s površinskom venskom trombozom i teškim oštećenjem jetre. Stoga se njegova primjena ne preporuča u ovoj skupini bolesnika (vidjeti dio 4.2).

Bolesnici s trombocitopenijom izazvanom heparinom

Fondaparinuks treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s anamnezom HIT-a. Djelotvornost i sigurnost primjene fondaparinuksa nisu formalno ispitivane u bolesnika s HIT-om tipa II. Fondaparinuks se ne veže na trombocitni faktor 4 i ne pokazuje križnu reakciju sa serumima bolesnika s trombocitopenijom induciranom heparinom (HIT) tipa II. Međutim, prijavljeni su rijetki slučajevi HIT-a u bolesnika liječenih fondaparinuksom. Za sada nije ustanovljena ili potvrđena uzročno – posljedična veza između primjene fondaparinuksa i pojave HIT-a.

Alergija na lateks

Štitnik za iglu na napunjenoj štrcaljki može sadržavati suhu prirodnu lateks gumu koja može izazvati alergijsku reakciju u osoba preosjetljivih na lateks.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Rizik od krvarenja povećava se istodobnom primjenom fondaparinuksa i lijekova koji mogu povećati rizik od krvarenja (vidjeti dio 4.4).

Oralni antikoagulansi (varfarin), inhibitori trombocita (acetilsalicilna kiselina), nesteroidni antireumatici (piroksikam) i digoksin ne ulaze u interakcije s farmakokinetikom fondaparinuksa. U ispitivanjima interakcija doza fondaparinuksa (10 mg) je bila veća od preporučene doze za sadašnje indikacije. Fondaparinuks nije utjecao niti na INR aktivnost varfarina, niti na vrijeme krvarenja tijekom liječenja acetilsalicilnom kiselinom ni piroksikamom, kao niti na farmakokinetiku digoksina u stanju dinamičke ravnoteže.

Nastavak liječenja drugim antikoagulansima

Ako je potrebno daljnje liječenje nastaviti heparinom ili niskomolekularnim heparinom, opće je pravilo da prvu injekciju treba dati jedan dan nakon posljednje injekcije fondaparinuksa.

Ako je potrebno daljnje liječenje antagonistom vitamina K, treba nastaviti liječenje fondaparinuksom do postizanja ciljne vrijednosti INR.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema adekvatnih podataka o primjeni fondaparinuksa u trudnica. Zbog ograničene izloženosti, rezultati ispitivanja na životinjama o utjecaju na trudnoću, embriofetalni razvoj, porod i postnatalni razvoj nisu dovoljni. Fondaparinuks se ne smije propisivati trudnicama osim kada je to nedvojbeno neophodno.

Dojenje

Fondaparinuks se izlučuje u mlijeko štakora, ali nije poznato izlučuje li se u majčino mlijeko. Ne preporuča se dojenje tijekom liječenja fondaparinuksom. Međutim, malo je vjerojatno da bi kod dojenčeta moglo doći do peroralne apsorpcije.

Plodnost

Nema raspoloživih podataka o učinku fondaparinuksa na plodnost u ljudi. Studije na životinjama ne pokazuju utjecaj na plodnost.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nisu provedena ispitivanja o utjecaju na sposobnost upravljanja vozilima i strojevima.

4.8 Nuspojave

Najčešće prijavljene ozbiljne nuspojave primjene fondaparinuksa su krvarenje (na različitim mjestima, uključujući i rijetke slučajeve intrakranijalnog/ intracerebralnog i retroperitonealnog krvarenja) i anemija. Fondaparinuks treba primjenjivati s oprezom u bolesnika koji imaju povišeni rizik od nastanka krvarenja (vidjeti dio 4.4).

Sigurnost primjene fondaparinuksa 2,5 mg procijenjena je:

-u 3595 bolesnika nakon velikog ortopedskog kirurškog zahvata donjih ekstremiteta liječenih do 9 dana

-u 327 bolesnika nakon operacije prijeloma kuka koji su nakon početne jednotjedne profilakse liječeni tijekom 3 tjedna

-u 1407 bolesnika nakon abdominalnog kirurškog zahvata liječenih do 9 dana

-u 425 nekirurških bolesnika s rizikom od tromboembolijskih komplikacija liječenih tijekom najviše 14 dana

-u 10057 bolesnika liječenih od akutnog koronarnog sindroma - UA ili NSTEMI

-u 6036 bolesnika liječenih od akutnog koronarnog sindroma - STEMI.

Nuspojave koje su ispitivači prijavili kao barem moguće povezane s fondaparinuksom navedene su u skupinama prema učestalosti pojavljivanja (vrlo često: ≥ 1/10; često: ≥1/100 i < 1/10; manje često:

≥ 1/1000 i < 1/100; rijetko: ≥ 1/10 000 i < 1/1000; vrlo rijetko: <1/10 000) i organskom sustavu od težih prema lakšima; ove nuspojave treba interpretirati u kirurškom i medicinskom kontekstu.

Klasifikacija organskih

Nuspojave u bolesnika s velikom

Nuspojave u nekirurških

sustava

ortopedskom operacijom na

bolesnika

MedDRA

donjim ekstremitetima i/ili

 

abdominalnim kirurškim zahvatom

 

 

 

 

 

 

Infekcije i infestacije

Rijetko: postoperativna infekcija rane

 

 

 

 

Poremećaji krvi i limfnog

Često: postoperativno krvarenje,

Često: krvarenje (hematomi,

sustava

anemija

hematurija, hemoptiza,

 

Manje često: krvarenje (epistaksa,

krvarenje desni)

 

 

 

gastrointestinalno krvarenje,

Manje često: anemija

 

hemoptiza, hematurija, hematomi)

 

 

trombocitopenija, purpura,

 

 

trombocitemija, poremećaji

 

 

trombocita, poremećaj koagulacije

 

 

 

 

Poremećaji imunološkog

Rijetko: alergijska reakcija

Rijetko: alergijska reakcija

sustava

(uključujući vrlo rijetke prijave

(uključujući vrlo rijetke prijave

 

angioedema,

angioedema,

 

anafilaktoidnih/anafilaktičkih

anafilaktoidnih/anafilaktičkih

 

reakcija)

reakcija)

 

 

 

Poremećaji metabolizma i

Rijetko: hipokalijemija

 

prehrane

 

 

 

 

 

Poremećaji živčanog sustava

Rijetko: anksioznost, somnolencija,

 

 

vrtoglavica, omaglica, glavobolja,

 

 

konfuzija

 

 

 

 

Krvožilni poremećaji

Rijetko: hipotenzija

 

 

 

 

Poremećaji dišnog sustava,

Rijetko: dispneja, kašalj

Manje često: dispneja

prsišta i sredoprsja

 

 

 

 

 

Poremećaji probavnog

Manje često: mučnina, povraćanje

 

sustava

Rijetko: bol u abdomenu, dispepsija,

 

 

 

 

gastritis, konstipacija, proljev

 

 

 

 

Poremećaji jetre i žuči

Manje često: povišena razina jetrenih

 

 

enzima, poremećaj funkcije jetre

 

 

Rijetko: hiperbilirubinemija

 

 

 

 

Poremećaji kože i potkožnog

Manje često: osip, pruritus

Manje često: osip, pruritus

tkiva

 

 

 

 

 

Opći poremećaji i reakcije na

Manje često: edemi, periferni edem,

Manje često: bol u prsnom

mjestu primjene

vrućica, sekrecija rane

košu

 

Rijetko: bol u prsima, umor, valovi

 

 

vrućine, bolovi u nogama, genitalni

 

 

edem, crvenilo praćeno osjećajem

 

 

užarenosti, sinkopa

 

 

 

 

U drugim ispitivanjima ili u primjeni lijeka nakon dobivanja odobrenja za stavljanje u promet zabilježeni su rijetki slučajevi intrakranijalnog/intracerebralnog i retroperitonealnog krvarenja.

Profil neželjenih događaja prijavljen u programu liječenja akutnog koronarnog sindroma konzistentan je s nuspojavama prijavljenim u profilaksi VTE.

Krvarenje je često prijavljen događaj u bolesnika s UA/NSTEMI i STEMI. Incidencija presudnih velikih krvarenja iznosila je 2,1% za fondaparinuks, a 4,1% za enoksaparin do uključivo devetog dana u UA/NSTEMI studiji faze III, dok je incidencija presudne teške hemoragije prema modificiranim TIMI kriterijima bila 1,1% za fondaparinuks, a 1,4% u kontrolnoj skupini (nefrakcionirani heparin/placebo) do uključivo devetog dana u STEMI studiji faze III.

U studiji faze III u bolesnika s UA/NSTEMI, najčešće prijavljene nuspojave koje nisu bile povezane s krvarenjem (prijavljene u najmanje 1% bolesnika na fondaparinuksu) bile su glavobolja, bol u prsima i fibrilacija atrija.

U studiji faze III u bolesnika sa STEMI, najčešće prijavljene nuspojave koje nisu bile povezane s krvarenjem (prijavljene u najmanje 1% bolesnika na fondaparinuksu) bile su fibrilacija atrija, porast tjelesne temperature, bol u prsima, glavobolja, ventrikularna tahikardija, povraćanje i hipotenzija.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Fondaparinuks u dozama višim od preporučene sheme doziranja može povećati rizik od krvarenja.

Nema poznatog antidota za fondaparinuks.

Predoziranje povezano s komplikacijama krvarenja zahtijeva prekid liječenja i potragu za osnovnim uzrokom. Treba razmotriti primjereno liječenje poput kirurške hemostaze, nadomještanja krvi, transfuzije svježe plazme i plazmafereze.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antitrombotski lijekovi.

ATK oznaka: B01AX05

Farmakodinamički učinci

Fondaparinuks je sintetski i selektivni inhibitor aktiviranog faktora X (Xa). Antitrombotsko djelovanje fondaparinuksa rezultat je selektivne inhibicije faktora Xa preko antitrombina III (AT III). Selektivnim vezanjem na AT III, fondaparinuks pojačava (oko 300 puta) prirodnu neutralizaciju faktora Xa antitrombinom III. Neutralizacija faktora Xa prekida kaskadu zgrušavanja krvi, te sprječava i stvaranje trombina i razvoj tromba. Fondaparinuks ne inaktivira trombin (aktivirani faktor II) i nema učinka na trombocite.

Pri dozi od 2,5 mg fondaparinuks ne utječe na rutinske testove koagulacije, poput aktiviranog parcijalnog tromboplastinskog vremena (APTV), aktiviranog vremena zgrušavanja, protrombinskog vremena (PV)/internacionalnog normaliziranog omjera (INR) u plazmi, kao niti na vrijeme krvarenja i fibrinolitičko djelovanje. Međutim, zaprimljeni su i rijetki, pojedinačni izvještaji o produženju vrijednosti APTV-a.

Fondaparinuks ne pokazuje križnu reakciju sa serumima bolesnika s heparinom induciranom trombocitopenijom.

Klinička ispitivanja

Prevencija venskih tromboembolijskih događaja (VTE) u bolesnika nakon velikih ortopedskih operacija donjih ekstremiteta, koji su liječeni do 9 dana

Klinički program za fondaparinuks dizajniran je s ciljem da dokaže djelotvornost fondaparinuksa u prevenciji venskih tromboembolijskih događaja (VTE), tj. proksimalne i distalne duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE) u bolesnika nakon velikih ortopedskih operacija donjih ekstremiteta poput prijeloma kuka, velike operacije koljena ili ugradnje umjetnog kuka. Više od 8000 bolesnika (prijelom kuka – 1711, ugradnja umjetnog kuka – 5829, velika operacija koljena – 1367) ispitivano je u kontroliranim kliničkim ispitivanjima faze II i III. Fondaparinuks u dozi od 2,5 mg jednom na dan s početkom 6-8 sati nakon operacije uspoređivao se s enoksaparinom 40 mg jednom na dan s početkom 12 sati prije operacije, ili 30 mg dvaput na dan s početkom 12-24 sata nakon operacije.

U skupnoj analizi tih studija, fondaparinuks je u preporučenoj shemi doziranja u usporedbi s enoksaparinom bio povezan sa značajnim smanjenjem (54% - [95% CI, 44 %; 63%]) stope VTE promatrano do 11 dana nakon operacije, bez obzira na vrstu operacije. Većina događaja mjere ishoda dijagnosticirana je prethodno planiranom venografijom i obuhvaćala je uglavnom distalnu DVT, no i incidencija proksimalne DVT je bila značajno smanjena. Incidencija simptomatskih VTE, uključujući PE nije se značajno razlikovala između skupina.

U ispitivanjima fondaparinuksa u usporedbi s 40 mg enoksaparina jednom na dan s početkom 12 sati prije operacije, veliko krvarenje zabilježeno je u 2,8% bolesnika koji su primali preporučenu dozu

fondaparinuksa, u odnosu na 2,6% koji su primali enoksaparin.

Prevencija venskih tromboembolijskih događaja (VTD) u bolesnika nakon operacije prijeloma kuka, koji su nakon početne jednotjedne profilakse liječeni do 24 dana

U randomiziranom dvostruko slijepom kliničkom ispitivanju, 737 bolesnika liječeno je fondaparinuksom 2,5 mg jednom na dan tijekom 7 +/- 1 dana nakon operacije prijeloma kuka. Na kraju tog razdoblja, 656 bolesnika randomizirano je da u sljedećih 21 +/- 2 dana prima ili fondaparinuks 2,5 mg jednom na dan ili placebo. Fondaparinuks je omogućio značajno smanjenje ukupnog broja VTE u usporedbi s placebom [3 bolesnika (1,4%) prema 77 bolesnika (35%)]. Većina (70/80) zabilježenih VTE bili su venografski detektirani asimptomatski slučajevi DVT. Fondaparinuks je također omogućio značajno smanjenje broja simptomatskih VTE (DVT i/ili PE) [1 (0,3%) naspram 9 (2,7%) bolesnika] uključujući dva slučaja plućne embolije sa smrtnim ishodom u skupini na placebu. Velika krvarenja, sva na mjestu kirurške rane i bez smrtnog ishoda, zabilježena su u 8 bolesnika

(2,4%) liječenih fondaparinuksom, u usporedbi s 2 bolesnika (0,6%) na placebu.

Prevencija venskih tromboembolijskih događaja (VTE) u bolesnika nakon abdominalnog kirurškog zahvata, za koje se procjenjuje da su pod povećanim rizikom od tromboembolijskih komplikacija, npr. bolesnici koji se podvrgavaju abdominalnom kirurškom zahvatu zbog tumora

U dvostruko slijepom kliničkom ispitivanju, 2927 bolesnika randomizirano je ili u skupinu koja je primala fondaparinuks 2,5 mg jednom na dan ili dalteparin 5000 i.j. jednom na dan, uz jednu injekciju od 2500 i.j. prije operacije i prvu postoperativnu dozu od 2500 i.j., tijekom 7+2 dana. Kirurški zahvati bili su uglavnom na debelom crijevu/rektumu, želucu, jetri i žučovodu ili je bila izvedena kolecistektomija. 69% bolesnika operirano je zbog tumora. U studiju nisu bili uključeni bolesnici koji su podvrgnuti urološkom (osim bubrega), ginekološkom, vaskularnom niti laparoskopskom operativnom zahvatu.

U ovoj studiji incidencija ukupnih VTE bila je 4,6% (47/1027) u skupini koja je dobivala fondaparinuks, u odnosu na 6,1% (62/1021) u skupini koja je dobivala dalteparin: smanjeni omjer vjerojatnosti izloženosti [95% CI] = -25,8% [-49,7%; 9,5%]. Razlika između skupina u ukupnom broju VTE, koja nije statistički značajna, uglavnom je nastala zbog manjeg broja asimptomatskih distalnih DVT. Incidencija simptomatskih DVT bila je slična u obje skupine: 6 bolesnika (0,4%) u skupini koja je dobivala fondaparinuks, u odnosu na 5 bolesnika (0,3%) u skupini na dalteparinu. U velikoj podskupini bolesnika operiranih zbog tumora (69% svih bolesnika) stopa VTE bila je 4,7% u skupini koja je dobivala fondaparinuks u odnosu na 7,7% u skupini koja je dobivala dalteparin.

Veliko krvarenje zabilježeno je u 3,4% bolesnika u skupini koja je dobivala fondaparinuks te u 2,4% bolesnika u skupini koja je dobivala dalteparin.

Prevencija venskih tromboembolijskih događaja (VTE) u nekirurških bolesnika s visokim rizikom od tromboembolijskih komplikacija zbog ograničene pokretljivosti u akutnoj fazi bolesti

U randomiziranom dvostruko slijepom kliničkom ispitivanju, 839 bolesnika primalo je ili fondaparinuks 2,5 mg jednom na dan ili placebo tijekom 6 – 14 dana. U ovu studiju bili su uključeni akutno bolesni nekirurški bolesnici, stari ≥ 60 godina, za koje se očekivalo da će morati ležati barem 4 dana, a koji su hospitalizirani zbog kongestivnog zatajenja srca (NYHA stupanj III/IV) i/ili akutne bolesti dišnog sustava i/ili akutne zarazne ili upalne bolesti. Fondaparinuks je značajno smanjio ukupan broj VTE u usporedbi s placebom [18 bolesnika (5,6%) u odnosu na 34 bolesnika (10,5%)]. U većini slučajeva radilo se o asimptomatskoj DVT. Fondaparinuks je također značajno smanjio broj slučajeva plućne embolije sa smrtnim ishodom [0 bolesnika (0,0%) prema 5 bolesnika (1,2%)]. Veliko krvarenje zabilježeno je u jednog bolesnika (0,2%) u svakoj skupini.

Liječenje nestabilne angine ili infarkta miokarda bez elevacije ST segmenta (UA/NSTEMI)

OASIS 5 bilo je dvostruko slijepo, randomizirano ispitivanje neinferiornosti fondaparinuksa 2,5 mg supkutano jedanput na dan nasuprot enoksaparinu 1 mg/kg supkutano dvaput na dan u otprilike 20000 bolesnika s UA/NSTEMI. Svi su bolesnici primili standardno liječenje za UA/NSTEMI, od kojih je 34% podvrgnuto perkutanoj koronarnoj intervenciji, a 9% ugradnji koronarne premosnice. Prosječno

trajanje liječenja iznosilo je 5,5 dana u skupini liječenoj fondaparinuksom i 5,2 dana u skupini liječenoj enoksaparinom. Ako je provedena perkutana koronarna intervencija, bolesnici su kao dodatnu terapiju dobili ili intravenski fondaparinuks ili intravenski nefrakcionirani heparin, čija je doza bila prilagođena tjelesnoj težini bolesnika, ovisno o vremenu primjene zadnje supkutane doze i planiranoj primjeni inhibitora GP IIb/IIIa. Prosječna dob bolesnika iznosila je 67 godina, a otprilike ih je 60% bilo staro najmanje 65 godina. Oko 40% bolesnika imalo je blago (klirens kreatinina ≥50 do <80 ml/min), a oko 17% umjereno (klirens kreatinina ≥30 do <50 ml/min) oštećenje bubrega.

Primarna presudna mjera ishoda bila je kombinacija smrtnog ishoda, infarkta miokarda i refraktorne ishemije tijekom 9 dana od randomizacije. U skupini liječenoj fondaparinuksom, 5,8% bolesnika je doživjelo jedan događaj do devetog dana u odnosu na 5,7% bolesnika liječenih enoksaparinom (omjer rizika 1,01; 95% CI, 0,90; 1,13; p = 0,003).

Do tridesetog dana incidencija mortaliteta svih uzroka bila je značajno smanjena sa 3,5% na enoksaparinu do 2,9% na fondaparinuksu (omjer rizika 0,83; 95% CI, 0,71; 0,97; p = 0,02). Učinci na incidenciju infarkta miokarda ili refraktorne ishemije nisu bili statistički različiti između skupina liječenih fondaparinuksom i enoksaparinom.

Deveti dan je incidencija velikog krvarenja iznosila 2,1% na fondaparinuksu, odnosno 4,1% na enoksaparinu (omjer rizika 0,52; 95% CI, 0,44; 0,61, p < 0,001).

Nalazi djelotvornosti i rezultati velikog krvarenja bili su konzistentni kroz prethodno specificirane podskupine, kao npr. skupine starijih bolesnika, bolesnika s oštećenjem bubrega, skupine prema tipu istodobne primjene inhibitora agregacije trombocita (aspirin, tienopiridini, inhibitori GP IIb/IIIa).

U podskupinama bolesnika liječenih fondaparinuksom ili enoksaparinom koji su bili podvrgnuti perkutanoj koronarnoj intervenciji, 8,8% odnosno 8,1% bolesnika doživjelo je smrt, infarkt miokarda ili refraktornu ishemiju tijekom 9 dana od randomizacije (omjer rizika 1,08; 95% CI, 0,92; 1,27). U toj je podskupini incidencija velikog krvarenja devetog dana iznosila 2,2%, na fondaparinuks odnosno 5,0% na enoksaparin (omjer rizika 0,43; 95% CI, 0,33; 0,57). U bolesnika podvrgnutih PCI, incidencija tromboze u provodnom kateteru je iznosila 1,0% u fondaparinuks skupini vs 0,3% u enoksaparin skupini.

Liječenje nestabilne angine pektoris (UA) ili infarkta miokarda bez elevacije ST segmenta

(NSTEMI) u bolesnika koji su podvrgnuti PCI s dodatnom primjenom nefrakcioniranog heparina (UFH)

U ispitivanju koje je uključivalo 3235 visoko rizičnih bolesnika s UA/NSTEMI koji su bili predviđeni za angiografiju i liječeni fondaparinuksom (otvorena faza ispitivanja) (OASIS 8/FUTURA), 2026 bolesnika s indiciranom PCI je randomizirano da prime jedan od dva dvostruko-slijepa režima doziranja UFH. Svi su uključeni bolesnici primili 2,5 mg fondaparinuksa supkutano, jednom dnevno kroz 8 dana ili do otpusta iz bolnice. Randomizirani su bolesnici primili ili “nisku dozu” UFH (50 j/kg neovisno o planiranoj upotrebi GP IIb/IIIa; doza nije bila vođena vrijednošću aktiviranog vremena zgrušavanja - ACT) ili “standardnu dozu” UFH (bez primjene GP IIb/IIIa: 85 j/kg, doza vođena ACT- om; planirana primjena GP IIb/IIIa: 60 j/kg, doza vođena ACT-om) neposredno prije početka PCI.

Ishodišne karakteristike i trajanje liječenja fondaparinuksom su bile usporedive za obje UFH skupine. U ispitanika randomiziranih na “standardnu dozu UFH” ili “nisku dozu UFH” medijan doze nefrakcioniranog heparina je iznosio 85 j/kg, odnosno 50 j/kg.

Primarni ishod ispitivanja je bio združeni parametar periproceduralnog (vrijeme definirano kao vrijeme od randomizacije do 48 sati nakon PCI) velikog (obilnijeg) ili manjeg krvarenja, ili značajna komplikacija na mjestu krvožilnog pristupa.

 

Incidencija

Omjer

 

 

Niska doza

Standardna doza

p-vrijednost

Ishod

vjerojatnosti1

UFH

UFH

(95% CI)

 

 

N = 1024

N = 1002

 

 

 

 

Primarni

 

 

 

 

Peri-PCI veliko ili manje krvarenje,

4,7%

5,8%

0,80 (0,54; 1,19)

0,267

ili značajna komplikacija na mjestu

 

 

 

 

krvožilnog pristupa

 

 

 

 

Sekundarni

 

 

 

 

Peri-PCI veliko krvarenje

1,4%

1,2%

1,14 (0,53; 2,49)

0,734

Peri-PCI manje krvarenje

0,7%

1,7%

0,40 (0,16; 0,97)

0,042

Značajna komplikacija na mjestu

3,2%

4,3%

0,74 (0,47; 1,18)

0,207

krvožilnog pristupa

 

 

 

 

Peri-PCI veliko krvarenje ili smrt,

5,8%

3,9%

1,51 (1,0; 2,28)

0,051

MI ili TVR 30. dana

 

 

 

 

Smrt, MI ili TVR 30. dana

4,5%

2,9%

1,58 (0,98; 2,53)

0,059

1: Omjer vjerojatnosti: Niska doza/Standardna doza

Opaska: MI – infarkt miokarda. TVR – revaskularizacija ciljne k. žile (engl. target vessel revascularization)

Incidencija tromboze u provodnom kateteru je bila 0,1% (1/1002) u bolesnika randomiziranih na “standardnu dozu” UFH, odnosno 0,5% (5/1024) u bolesnika randomiziranih na “nisku dozu” UFH tijekom PCI.

Četiri su nerandomizirana bolesnika (0,3%) doživjela trombozu dijagnostičkog katetera tijekom koronarografije. U dvanaest je bolesnika (0,37%) došlo do tromboze u arterijskoj uvodnici, od čega 7 tijekom angiografije i 5 tijekom PCI.

Liječenje infarkta miokarda s elevacijom ST segmenta (STEMI)

OASIS 6 bilo je dvostruko-slijepo, randomizirano ispitivanje sigurnosti primjene i djelotvornosti fondaparinuksa u dozi od 2,5 mg jedanput na dan u odnosu na uobičajeno liječenje [placebo (47%) ili nefrakcionirani heparin (53%)] u otprilike 12000 bolesnika sa STEMI. Svi su bolesnici primili standardno liječenje za STEMI, uključujući primarnu perkutanu koronarnu intervenciju (PCI) (31%), trombolitike (45%) ili su liječeni konzervativno (bez reperfuzijskog liječenja) (24%). Od bolesnika koji su primali trombolitike, 84% ih je liječeno nespecifičnim fibrinolitičkim agensima (prvenstveno streptokinazom). Prosječno trajanje liječenja iznosilo je 6,2 dana za bolesnike na fondaparinuksu. Prosječna dob bolesnika iznosila je 61 godinu, a otprilike ih je 40% bilo staro najmanje 65 godina. Oko 40% bolesnika imalo je blago (klirens kreatinina ≥50 do <80 ml/min), a oko 14% umjereno (klirens kreatinina ≥30 do <50 ml/min) oštećenje bubrega.

Primarna presudna mjera ishoda bila je kombinacija smrtnog ishoda i rekurentnog infarkta miokarda (re-MI) tijekom 30 dana od randomizacije. Incidencija smrti/ (re-MI) tridesetog dana bila je značajno smanjena sa 11,1% u kontrolnoj skupini na 9,7% u skupini liječenoj fondaparinuksom (omjer rizika 0,86; 95% CI, 0,77; 0,96, p = 0,008). U prethodno definiranom stratumu u kojem se fondaparinuks uspoređivao s placebom (tj. bolesnicima liječenim nespecifičnim fibrinoliticima (77,3%), specifičnim fibrinoliticima (0,3%), primarnom perkutanom koronarnom intervencijom (0,4%), te s onima bez reperfuzijskog liječenja (22%)), incidencija smrti/rekurentnog infarkta miokarda tridesetog dana bila je značajno smanjena sa 14,0% u skupini na placebu na 11,3% (omjer rizika 0,80; 95% CI, 0,69; 0,93, p = 0,003).U prethodno definiranom stratumu u kojem se fondaparinuks uspoređivao s nefrakcioniranim heparinom [bolesnici liječeni primarnom perkutanom koronarnom intervencijom (58,5%), specifičnim fibrinoliticima (13%), nespecifičnim fibrinoliticima (2,6%) i bez reperfuzijskog liječenja (25,9%)], učinci fondaparinuksa i nefrakcioniranog heparina na incidenciju smrti/rekurentnog infarkta miokarda tridesetog dana nisu bili statistički različiti: 8,3% prema 8,7% (omjer rizika 0,94; 95% CI, 0,79; 1,11, p = 0,460). Međutim, u ovom stratumu, u podskupini bolesnika koja je podvrgnuta trombolizi ili nije reperfundirana (tj. bolesnici koji nisu podvrgnuti primarnoj perkutanoj koronarnoj intervenciji) incidencija smrti/rekurentnog infarkta miokarda tridesetog dana bila je značajno smanjena sa 14,3 % u bolesnika liječenih nefrakcioniranim heparinom na 11,5 % u bolesnika liječenih fondaparinuksom (omjer rizika 0,79; 95% CI, 0,64; 0,98, p = 0,03).

Incidencija mortaliteta svih uzroka tridesetog dana bila je također značajno smanjena s 8,9% u kontrolnoj skupini na 7,8% u skupini liječenoj fondaparinuksom (omjer rizika 0,87; 95% CI, 0,77;

0,98, p = 0,02). Razlika u mortalitetu bila je statistički značajna u stratumu 1 (u usporedbi s placebom), ali ne i u stratumu 2 (u usporedbi s nefrakcioniranim heparinom). Smanjeni mortalitet zabilježen u skupini liječenoj fondaparinuksom održan je do kraja razdoblja praćenja od 180 dana.

U bolesnika koji su revaskularizirani trombolitikom fondaparinuks je značajno smanjio incidenciju smrti/rekurentnog infarkta miokarda tridesetog dana s 13,6% u kontrolnoj skupini na 10,9% (omjer rizika 0,79; 95% CI, 0,68; 0,93, p = 0,003). U bolesnika koji inicijalno nisu liječeni reperfuzijskom terapijom, incidencija smrti/rekurentnog infarkta miokarda tridesetog dana bila je značajno smanjena s 15% u kontrolnoj skupini na 12,1% u skupini liječenoj fondaparinuksom (omjer rizika 0,79; 95% CI, 0,65; 0,97, p = 0,023). U bolesnika podvrgnutih primarnoj perkutanoj koronarnoj intervenciji, incidencija smrti/rekurentnog infarkta miokarda tridesetog dana nije bila statistički različita između dvije skupine (6,0% u skupini liječenoj fondaparinuksom prema 4,8% u kontrolnoj skupini; omjer rizika 1,26; 95% CI, 0,96; 1,66).

Do devetog dana je 1,1% bolesnika liječenih fondaparinuksom i 1,4% bolesnika u kontrolnoj skupini doživjelo veliko krvarenje. Od bolesnika koji su primali trombolitik, veliko krvarenje je nastupilo u

1,3% bolesnika u skupini liječenoj fondaparinuksom i u 2,0% bolesnika u kontrolnoj skupini. U bolesnika koji inicijalno nisu reperfuzijski liječeni, incidencija velikog krvarenja bila je 1,2% u skupini liječenoj fondaparinuksom, a 1,5% u kontrolnoj skupini. U bolesnika podvrgnutih primarnoj perkutanoj koronarnoj intervenciji, incidencija velikog krvarenja iznosila je 1,0% u skupini liječenoj fondaparinuksom, a 0,4% u kontrolnoj skupini.

U bolesnika koji su podvrgnuti primarnoj PCI, incidencija tromboze u provodnom kateteru je u fondaparinuks skupini iznosila 1,2% vs 0% u kontrolnih ispitanika.

Nalazi djelotvornosti i rezultati obzirom na veliko krvarenje bili su konzistentni kroz prethodno specificirane podskupine, kao npr. skupine starijih bolesnika, bolesnika s oštećenjem bubrega, skupine prema tipu istodobne primjene inhibitora agregacije trombocita (aspirin, tienopiridini).

Liječenje bolesnika s akutnom spontanom i simptomatskom površinskom venskom trombozom bez prateće duboke venske tromboze (DVT)

Randomizirano, dvostruko-slijepo kliničko ispitivanje (CALISTO) uključilo je 3002 ispitanika s akutnom simptomatskom, izoliranom, spontano nastalom trombozom površne vene donjih ekstremiteta, u dužini barem 5 cm, a potvrđene kompresijskim ultrazvukom. U ispitivanje nisu bili uključeni bolesnici s pratećom DVT ili trombozom površne vene unutar 3 cm od safeno-femoralnog ušća. Isključeni su i bolesnici s teškim oštećenjem funkcije jetre, teškim oštećenjem funkcije bubrega (kreatinin klirens <30 ml/min), malom tjelesnom težinom (<50 kg), aktivnom malignom bolešću, simptomatskom PE ili anamnezom nedavno preboljele DVT/PE (<6 mjeseci), trombozom površinske vene (<90 dana), ili pak trombozom površinske vene kao posljedicom skleroterapije ili postavljenog venskog puta ili koji su imali povišeni rizik od krvarenja.

Ispitanici su randomizirani u skupinu koja je primala fondaparinuks 2,5 mg jednom na dan ili placebo tijekom 45 dana, uz primjenu elastičnih čarapa, analgetike i/ili topikalne NSAR. Praćenje je organizirano tijekom 77 dana. U ispitivanju je sudjelovalo 64% žena, s prosjekom godina 58, a 4,4% ispitanika je imalo klirens kreatinina <50 ml/min.

Primarni ishod djelotvornosti, udruženi događaji simptomatske PE, simptomatske DVT, simptomatskog proširenja tromboze površinske vene, ponovne pojave simptomatske tromboze površinske vene ili smrtnog ishoda do 47-og dana, je značajno smanjen s 5,9% u bolesnika na placebu, na 0,9% u onih koji su primali fondaparinuks 2,5 mg (relativna redukcija rizika: 85,2%; 95% CI, 73,7% do 91,7% [p<0,001]). Incidencija svake tromboembolijske komponente primarnog ishoda je također značajno smanjena u fondaparinuks skupini bolesnika kako slijedi: simptomatska PE [0 (0%) naspram 5 (0,3%) (p=0,031)], simptomatska DVT [3 (0,2%) naspram 18 (1,2%); relativna redukcija rizika od 83,4% (p<0,001)], simptomatsko proširenje (ekstenzija) tromboze površinske vene [4 (0,3%)

vs 51 (3,4%); relativna redukcija rizika od 92,2% (p<0,001)], recidiv simptomatske tromboze površinske vene [5 (0,3%) vs 24 (1,6%); relativna redukcija rizika od 79,2% (p<0,001)].

Stopa smrtnosti je bila niska i slična između ispitivanih skupina, s 2 smrti (0,1%) u fondaparinuks skupini naprama 1 smrti (0,1%) u placebo skupini.

Djelotvornost je bila održana do 77. dana i bila je konzistentna unutar svih predefiniranih podskupina uključujući i bolesnike s varikoznim venama i bolesnike s trombozom površinske vene lokaliziranom ispod koljena.

Veliko krvarenje pojavilo se u jednog bolesnika na fondaparinuksu (0,1%) i u jednog na placebu

(0,1%). Klinički značajno manje krvarenje javilo se u 5 bolesnika na fondaparinuksu (0,3%) i 8 bolesnika na placebu (0,5%).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Nakon supkutane primjene fondaparinuks se potpuno i vrlo brzo apsorbira (apsolutna bioraspoloživost 100%). Nakon pojedinačne supkutane injekcije fondaparinuksa od 2,5 mg mladim zdravim osobama, vršna koncentracija u plazmi (prosječni Cmax = 0,34 mg/l) postiže se 2 sata nakon primjene doze.

Koncentracije u plazmi u vrijednosti pola prosječnog Cmax postižu se 25 minuta po primjeni doze.

U zdravih starijih osoba farmakokinetika fondaparinuksa primijenjenog supkutano je linearna u rasponu 2 to 8 mg. Pri doziranju jednom na dan supkutano, stanje dinamičke ravnoteže razina u plazmi postiže se nakon 3 - 4 dana, uz porast Cmax i AUC od 1,3 puta.

Ocjena prosječnih vrijednosti (CV%) farmakokinetičkih parametara za fondaparinuks u stanju dinamičke ravnoteže u bolesnika nakon ugradnje umjetnog kuka, koji su primali fondaparinuks 2,5 mg

jednom na dan su: Cmax (mg/l) – 0,39 (31%), Tmax (h) – 2,8 (18%) i Cmin (mg/l) -0,14 (56%). U bolesnika s frakturom kuka povezanom s njihovom starijom životnom dobi, koncentracije

fondaparinuksa u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže su: Cmax (mg/l) – 0,50 (32%), Cmin (mg/l) – 0,19 (58%).

Distribucija

Volumen raspodjele fondaparinuksa je ograničen (7-11 litara). Fondaparinuks se in vitro, ovisno o koncentraciji odgovarajuće doze u plazmi, u velikoj mjeri i specifično veže za antitrombinski protein

(98,6 % do 97,0 % u rasponu koncentracije od 0,5 do 2 mg/l). Fondaparinuks se ne veže značajno na druge proteine plazme, uključujući trombocitni faktor 4 (PF4).

Budući da se fondaparinuks ne veže značajno na druge proteine plazme, osim AT III, ne očekuju se interakcije s drugim lijekovima zbog istiskivanja s mjesta vezivanja na proteine.

Biotransformacija

Iako nije u cijelosti ocijenjen, nema dokaza o metaboliziranju fondaparinuksa, a osobito nema dokaza o stvaranju aktivnih metabolita.

Fondaparinuks ne inhibira enzime CYP450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 niti CYP3A4) in vitro. Stoga se ne očekuje da bi fondaparinuks ulazio u interakcije s drugim lijekovima in vivo inhibicijom metabolizma posredovanog CYP enzimima.

Eliminacija

Poluvrijeme eliminacije (t½) iznosi oko 17 sati u zdravih mladih osoba, a oko 21 sat u starijih zdravih osoba. Fondaparinuks se 64 – 77 % izlučuje putem bubrega u neizmijenjenom obliku.

Posebne skupine bolesnika:

Pedijatrijska populacija - nije ispitivana primjena fondaparinuksa u djece u prevenciji VTE niti

liječenju površinske venske tromboze ili akutnog koronarnog sindroma (ACS).

Stariji bolesnici - bubrežna funkcija može slabiti s dobi te stoga starije osobe mogu imati smanjeni kapacitet izlučivanja. U bolesnika starijih od 75 godina kojima je potreban ortopedski zahvat, procijenjeni klirens iz plazme bio je 1,2 do 1,4 puta manji nego u bolesnika mlađih od 65 godina.

Oštećenje funkcije bubrega - u usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom bubrega (klirens kreatinina > 80 ml/min), klirens iz plazme je 1,2 do 1,4 puta manji u bolesnika s blagim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina 50 do 80 ml/min), a prosječno 2 puta manji u bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina 30 do 50 ml/min). U bolesnika s teškim oštećenjem bubrega

(klirens kreatinina < 30 ml/min), klirens iz plazme je oko 5 puta manji nego kod normalne bubrežne funkcije. Pripadajuće terminalne vrijednosti poluživota iznosile su 29 sati kod umjerenog, te 72 sata kod teškog oštećenja bubrega.

Spol - nisu zabilježene razlike obzirom na spol nakon prilagodbe prema tjelesnoj težini.

Rasa - farmakokinetske razlike među rasama nisu prospektivno ispitivane. Međutim, studija provedena na zdravim osobama u Aziji (Japanci), nije pokazala drugačiji farmakokinetički profil u usporedbi sa zdravim bijelcima. Isto tako, nisu zabilježene razlike u klirensu iz plazme između crnaca i bijelaca nakon ortopedskih operacija.

Tjelesna težina - klirens iz plazme fondaparinuksa povećava se s povećanjem tjelesne težine (povećanje od 9% na 10 kg).

Oštećenje funkcije jetre - Nakon supkutane primjene jedne doze fondaparinuksa u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij B), ukupni (vezani i nevezani) Cmax se smanjio za 22%, a AUC za 39%, u odnosu na ispitanike s normalnom jetrenom funkcijom. Snižene koncentracije fondaparinuksa u plazmi pripisane su smanjenom vezivanju na AT III, kao posljedici njegove snižene plazmatske koncentracije u bolesnika s jetrenim oštećenjem, što je rezultiralo povećanim bubrežnim klirensom fondaparinuksa. Posljedično se u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre ne očekuje promjena koncentracije slobodnog fondaparinuksa, te na temelju farmakokinetike nije potrebna prilagodba doze.

Farmakokinetika fondaparinuksa nije ispitivana u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.2 i 4.4).

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja farmakološke sigurnosti, toksičnosti ponovljenih doza i genotoksičnosti. Zbog ograničene izloženosti, ispitivanja na životinjama nisu dovoljna za ocjenu toksičnog učinka na reprodukciju.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

natrijev klorid voda za injekcije kloridna kiselina natrijev hidroksid

6.2 Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3 Rok valjanosti

3 godine.

Ako se fondaparinuksnatrij dodaje u malu vrećicu 0,9 % fiziološke otopine trebalo bi ga primijeniti odmah, ali se može čuvati pri sobnoj temperaturi najdulje do 24 sata.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati na temperaturi ispod 25°C. Ne zamrzavati.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Staklena štrcaljka (1 ml) (staklo tipa I) s gumenim klipom (brombutil ili klorbutil guma) i pričvršćenom injekcijskom iglom (G 27 x 12,7 mm).

Arixtra je dostupna je u pakiranjima s 2, 7, 10 i 20 napunjenih štrcaljki. Dvije su vrste štrcaljki:

štrcaljka s plavim klipom i automatskim sigurnosnim sustavom za iglu

štrcaljka s plavim klipom i ručnim sigurnosnim sustavom za iglu.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Supkutana injekcija se daje na isti način kao i s klasičnom štrcaljkom. Intravenska primjena treba uslijediti kroz postojeću intravensku liniju ili direktno ili uz mali volumen (25 ili 50 ml) 0,9% fiziološke otopine.

Parenteralne otopine treba prije uporabe pregledati na prisutnost stranih čestica i promjenu boje.

Upute za samoinjiciranje supkutanom injekcijom navedene su u Uputi o lijeku.

Zaštitni sustav injekcijske igle na Arixtra napunjenim štrcaljkama oblikovan je kao sigurnosni sustav za zaštitu od slučajnog uboda nakon injiciranja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Aspen Pharma Trading Limited

3016 Lake Drive

Citywest Business Campus

Dublin 24

Irska

8. BROJEVI ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/02/206/001-004

EU/1/02/206/021

EU/1/02/206/022

EU/1/02/206/023

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/ DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 21.ožujak 2002.

Datum posljednje obnove: 21.ožujak 2007.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu

1. NAZIV LIJEKA

Arixtra 5 mg/0,4 ml otopina za injekciju, napunjena štrcaljka

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna napunjena štrcaljka sadržava 5 mg fondaparinuksnatrija u 0,4 ml otopine za injekciju.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom: sadržava manje od 1 mmol natrija (23 mg) po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju.

Otopina je bistra i bezbojna do žućkasta tekućina.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Liječenje odraslih osoba s dubokom venskom trombozom (DVT) i liječenje akutne plućne embolije

(PE), osim u hemodinamski nestabilnih bolesnika ili bolesnika kojima je potrebna tromboliza ili embolektomija pluća.

4.2 Doziranje i način primjene

Doziranje

Preporučena doza fondaparinuksa je 7,5 mg (za bolesnike tjelesne težine ≥50 i ≤100 kg) jedanput na dan, primijenjeno supkutanom injekcijom. Za bolesnike tjelesne težine <50 kg preporučena doza je 5 mg. Za bolesnike tjelesne težine >100 kg preporučena doza je 10 mg.

Liječenje treba nastaviti najmanje 5 dana, te dok se ne uspostavi adekvatno liječenje oralnim antikoagulansima (internacionalni normalizirani omjer (INR) 2 do 3). Istovremeno liječenje oralnim antikoagulansima treba započeti što je prije moguće, a obično unutar 72 sata. Prosječno trajanje liječenja u kliničkim ispitivanjima bilo je 7 dana, a kliničko iskustvo s liječenjem duljim od 10 dana je ograničeno.

Posebne skupine bolesnika

Stariji bolesnici - nije potrebna prilagodba doziranja. U bolesnika starih ≥75 godina fondaparinuks treba koristiti uz oprez jer se bubrežna funkcija smanjuje s dobi (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje bubrega - Fondaparinuks treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s umjerenim bubrežnim oštećenjem (vidjeti dio 4.4).

Ne postoje iskustva primjene u podskupini bolesnika s tjelesnom težinom >100 kg i umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina 30 - 50 ml/min). Na temelju farmakokinetskih modela, u toj se podskupini može razmotriti smanjenje dnevne doze s početnih 10 mg na 7,5 mg dnevno (vidjeti dio 4.4.)

Fondaparinuks ne treba primjenjivati u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina <30 ml/min) (vidjeti dio 4.3).

Oštećenje jetre - nije potrebna prilagodba doziranja u bolesnika s blagim ili umjerenim jetrenim oštećenjem. U bolesnika s teškim oštećenjem jetre fondaparinuks treba koristiti uz oprez, jer njegova primjena u toj skupini bolesnika nije ispitivana (vidjeti dio 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija - ne preporuča se primjena fondaparinuksa u bolesnika mlađih od 17 godina zbog nedostatnih podataka o sigurnosti primjene i djelotvornosti (vidjeti dio 5.1 i 5.2).

Način primjene

Fondaparinuks se primjenjuje dubokom supkutanom injekcijom dok bolesnik leži. Injekciju treba naizmjenično aplicirati u lijevu i desnu anterolateralnu, te lijevu i desnu posterolateralnu trbušnu stijenku. Kako bi se izbjegao gubitak lijeka, pri uporabi štrcaljke nemojte istiskivati mjehurić zraka prije injiciranja. Iglu treba uvesti cijelom dužinom okomito u nabor kože koji se drži između palca i kažiprsta; nabor kože treba držati cijelo vrijeme injiciranja.

Za dodatne upute za primjenu, rukovanje i odlaganje vidjeti dio 6.6.

4.3 Kontraindikacije

-poznata preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1

-aktivno klinički značajno krvarenje

-akutni bakterijski endokarditis

-teško oštećenje bubrega definirano kao klirens kreatinina <30 ml/min.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Fondaparinuks je namijenjen samo za supkutanu primjenu. Nemojte ga primijeniti intramuskularno.

Ograničeno je kliničko iskustvo primjene fondaparinuksa u hemodinamski nestabilnih bolesnika, a nema iskustva primjene u bolesnika kojima je potrebna tromboliza, embolektomija ili uvođenje filtera u venu cavu.

Krvarenje

Fondaparinuks treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s povećanim rizikom od krvarenja, poput bolesnika s urođenim ili stečenim poremećajima zgrušavanja krvi (npr. s brojem trombocita

<50000/mm3), aktivnom ulcerativnom gastrointestinalnom bolešću i nedavnim intrakranijalnim krvarenjem, ili u bolesnika koji su nedavno imali operaciju mozga, kralježnice ili očiju kao i u dolje navedenim posebnim skupinama bolesnika.

Kao i ostale antikoagulanse, fondaparinuks treba primjenjivati uz oprez u bolesnika koji su nedavno podvrgnuti operativnom zahvatu (< 3 dana) i to tek nakon što je uspostavljena kirurška hemostaza.

Lijekovi koji mogu povećati rizik od krvarenja ne smiju se primjenjivati istodobno s fondaparinuksom. U skupinu takvih lijekova ulaze dezirudin, fibrinolitički lijekovi, antagonisti receptora GP IIb/IIIa, heparin, heparinoidi ili niskomolekularni heparin (LMWH). Tijekom liječenja VTE, istodobno liječenje antagonistom vitamina K treba primijeniti u skladu s podacima u Poglavlju 4.5. Ostale antitrombocitne lijekove (acetilsalicilnu kiselinu, dipiridamol, sulfinpirazon, tiklopidin ili klopidogrel) kao i nesteroidne antireumatike treba primjenjivati uz oprez. Ako je istodobna primjena neophodna, potrebno je pažljivo pratiti bolesnika.

Spinalna/epiduralna anestezija

U bolesnika koji primaju fondaparinuks za liječenje VTE, a ne za profilaksu, u slučaju kirurškog zahvata ne smije se koristiti spinalna/epiduralna anestezija.

Stariji bolesnici

U starijoj populaciji povećan je rizik od krvarenja. Budući da bubrežna funkcija općenito opada s dobi, stariji bolesnici mogu imati smanjeno izlučivanje i povećanu izloženost fondaparinuksu (vidjeti

dio 5.2). Incidencija krvarenja u bolesnika koji su primali preporučene doze za liječenje DVT ili PE bila je 3% u dobnoj skupini <65 godina, 4,5% u bolesnika starih 65-75 godina, te 6,5% u starijih od 75 godina. U bolesnika u istim dobnim skupinama koji su primali preporučene doze enoksaparina za liječenje DVT, incidencija krvarenja bila je 2,5%, 3,6%, odnosno 8,3%, dok je u bolesnika koji su primali preporučene doze UFH za liječenje PE ona iznosila 5,5%, 6,6% odnosno 7,4%. Fondaparinuks treba koristiti uz oprez u starijih bolesnika (vidjeti dio 4.2).

Mala tjelesna težina

Ograničeno je kliničko iskustvo u bolesnika tjelesne težine <50 kg. U toj populaciji fondaparinuks treba koristiti uz oprez pri dnevnoj dozi od 5 mg (vidjeti dio 4.2 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Rizik od krvarenja veći je što je oštećenje bubrežne funkcije teže. Poznato je da se fondaparinuks najvećim dijelom izlučuje putem bubrega. Incidencija krvarenja u bolesnika koji su primali preporučene doze za liječenje DVT ili PE iznosila je 3,0% (34/1132) u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega, 4,4% (32/733) u bolesnika s blagim oštećenjem bubrega, 6,6% (21/318) u bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega i 14,5% (8/55) u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega. U bolesnika u istim skupinama prema bubrežnoj funkciji koji su primali preporučene doze enoksaparina za liječenje DVT, incidencija krvarenja bila je 2,3% (13/559), 4,6% (17/368), 9,7% (14/145) odnosno

11,1% (2/18), dok je u bolesnika koji su primali preporučene doze UFH za liječenje PE ona iznosila

6,9% (36/523), 3,1% (11/352), 11,1% (18/162) odnosno 10,7% (3/28).

Primjena fondaparinuksa je kontraindicirana u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina <30 ml/min), a treba je koristiti uz oprez u bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina 30 - 50 ml/min). Liječenje ne smije trajati dulje nego što je ispitivano u kliničkim studijama (prosječno 7 dana) (vidjeti dio 4.2, 4.3 i 5.2).

Nema iskustva u podskupini bolesnika koji imaju i veliku tjelesnu težinu (>100 kg) i umjereno oštećenje bubrega (klirens kreatinina 30 - 50 ml/min). Fondaparinuks treba koristiti uz oprez u tih bolesnika. Na temelju rezultata farmakokinetskog modeliranja može se u toj skupini nakon početne doze od 10 mg na dan razmotriti smanjenje doze na 7,5 mg na dan (vidjeti dio 4.2).

Teško oštećenje funkcije jetre

Treba oprezno razmotriti primjenu fondaparinuksa zbog povećanog rizika od krvarenja uslijed nedostatka faktora koagulacije u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.2).

Bolesnici s trombocitopenijom izazvanom heparinom

Fondaparinuks treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s anamnezom HIT-a. Djelotvornost i sigurnost primjene fondaparinuksa nisu formalno ispitivane u bolesnika s HIT-om tipa II. Fondaparinuks se ne veže na trombocitni faktor 4 i ne pokazuje križnu reakciju sa serumima bolesnika s trombocitopenijom induciranom heparinom (HIT) tipa II. Međutim, prijavljeni su rijetki slučajevi HIT-a u bolesnika liječenih fondaparinuksom. Za sada nije ustanovljena ili potvrđena uzročno – posljedična veza između primjene fondaparinuksa i pojave HIT-a.

Alergija na lateks

Štitnik za iglu na napunjenoj štrcaljki može sadržavati suhu prirodnu lateks gumu koja može izazvati alergijsku reakciju u osoba preosjetljivih na lateks.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Rizik od krvarenja povećava se istodobnom primjenom fondaparinuksa i lijekova koji mogu povećati rizik od krvarenja (vidjeti dio 4.4).

U kliničkim ispitivanjima s fondaparinuksom, oralni antikoagulansi (varfarin) nisu pokazali interakciju s farmakokinetikom fondaparinuksa; pri dozi od 10 mg koja se koristila u ispitivanjima interakcija, fondaparinuks nije utjecao na antikoagulacijsku aktivnost varfarina (INR).

Inhibitori trombocita (acetilsalicilna kiselina), nesteroidni antireumatici (piroksikam) i digoksin ne ulaze u interakcije s farmakokinetikom fondaparinuksa. Pri dozi od 10 mg koja se koristila u ispitivanjima interakcija, fondaparinuks nije utjecao na vrijeme krvarenja tijekom liječenja acetilsalicilnom kiselinom ni piroksikamom, kao niti na farmakokinetiku digoksina u stanju dinamičke ravnoteže.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema kliničkih podataka o izloženosti lijeku tijekom trudnoće. Zbog ograničene izloženosti, rezultati ispitivanja na životinjama o utjecaju na trudnoću, embrio-fetalni razvoj, porod i postnatalni razvoj nisu dovoljni. Fondaparinuks se ne smije propisivati trudnicama osim kada je to nedvojbeno neophodno.

Dojenje

Fondaparinuks se izlučuje u mlijeko štakora, ali nije poznato izlučuje li se u majčino mlijeko. Ne preporuča se dojenje tijekom liječenja fondaparinuksom. Međutim, malo je vjerojatno da bi kod dojenčeta moglo doći do peroralne apsorpcije.

Plodnost

Nema raspoloživih podataka o učinku fondaparinuksa na plodnost u ljudi. Studije na životinjama ne pokazuju utjecaj na plodnost.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nisu provedena ispitivanja o utjecaju na sposobnost upravljanja vozilima i strojevima.

4.8 Nuspojave

Najčešće prijavljene ozbiljne nuspojave primjene fondaparinuksa su krvarenje (na različitim mjestima, uključujući i rijetke slučajeve intrakranijalnog/ intracerebralnog i retroperitonealnog krvarenja).

Fondaparinuks treba primjenjivati s oprezom u bolesnika koji imaju povišeni rizik od nastanka krvarenja (vidjeti dio 4.4).

Sigurnost primjene fondaparinuksa procijenjena je u 2517 bolesnika liječenih fondaparinuksom zbog venske tromboembolije tijekom prosječno 7 dana. Najčešće nuspojave bile su komplikacije zbog krvarenja (vidjeti dio 4.4).

Nuspojave koje su ispitivači prijavili kao barem moguće povezane s fondaparinuksom navedene su u skupinama prema učestalosti pojavljivanja (vrlo često: ≥ 1/10; često: ≥1/100 i < 1/10; manje često:

≥ 1/1000 i < 1/100; rijetko: ≥ 1/10 000 i < 1/1000; vrlo rijetko: <1/10 000) i organskom sustavu od težih prema lakšima; ove nuspojave treba interpretirati u kirurškom i medicinskom kontekstu.

Klasifikacija organskih sustava

Nuspojave u bolesnika liječenih zbog VTE1

MedDRA

 

 

 

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Često: krvarenje (gastrointestinalno krvarenje, hematurija,

 

hematomi, epistaksa, hemoptiza, uterovaginalno krvarenje,

 

hemartroza, krvarenje u oku, purpura, modrice)

 

Manje često: anemija, trombocitopenija

 

Rijetko: drugo krvarenje (hepatičko, retroperitonealno,

 

intrakranijalno/intracerebralno), trombocitemija

 

 

Poremećaji imunološkog sustava

Rijetko: alergijska reakcija (uključujući vrlo rijetke prijave

 

angioedema, anafilaktoidnih/anafilaktičkih reakcija)

 

 

Poremećaji metabolizma i prehrane

Rijetko: povišene razine neproteinskog dušika (Npn)2

Poremećaji živčanog sustava

Manje često: glavobolja

 

Rijetko: omaglica

 

 

Poremećaji probavnog sustava

Manje često: mučnina, povraćanje

 

Rijetko: bol u abdomenu

 

 

Poremećaji jetre i žuči

Manje često: poremećaj funkcije jetre, povišene razine jetrenih

 

enzima

 

 

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Rijetko: eritematozni osip, pruritus

 

 

Opći poremećaji i reakcije na mjestu

Manje često: bol, edem

primjene

Rijetko: reakcija na mjestu uboda

 

 

 

(1)nisu uzete u obzir pojedinačne nuspojave, osim medicinski relevantnih

(2)Npn označava neproteinski dušik, npr. ureu, mokraćnu kiselinu, aminokiseline itd.

Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su rijetki slučajevi gastritisa, konstipacije, proljeva i bilirubinemije.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Fondaparinuks u dozama višim od preporučene sheme doziranja može povećati rizik od krvarenja.

Nema poznatog antidota za fondaparinuks.

Predoziranje povezano s komplikacijama krvarenja zahtijeva prekid liječenja i potragu za osnovnim uzrokom. Treba razmotriti primjereno liječenje poput kirurške hemostaze, nadomještanja krvi, transfuzije svježe plazme i plazmafereze.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antitrombotski lijekovi.

ATK oznaka: B01AX05

Farmakodinamički učinci

Fondaparinuks je sintetski, selektivni inhibitor aktiviranog faktora X (Xa). Antitrombotsko djelovanje fondaparinuksa rezultat je selektivne inhibicije faktora Xa preko antitrombina III (antitrombin).

Selektivnim vezanjem na antitrombin, fondaparinuks pojačava (oko 300 puta) prirodnu neutralizaciju faktora Xa antitrombinom. Neutralizacija faktora Xa prekida kaskadu zgrušavanja krvi, te sprječava i stvaranje trombina i razvoj tromba. Fondaparinuks ne inaktivira trombin (aktivirani faktor II) i nema učinka na trombocite.

Pri terapijskim dozama fondaparinuks ne utječe u klinički značajnoj mjeri na rutinske testove koagulacije, poput aktiviranog parcijalnog tromboplastinskog vremena (APTV), aktiviranog vremena zgrušavanja, na protrombinsko vrijeme (PV)/internacionalni normalizirani omjer (INR) u plazmi, kao niti na vrijeme krvarenja i fibrinolitičko djelovanje. Međutim, zaprimljeni su i rijetki, pojedinačni izvještaji o produženju vrijednosti APTV-a. Pri višim dozama može doći do umjerenih promjena APTV-a. Pri dozi od 10 mg koja se koristila u ispitivanjima interakcija, fondaparinuks nije značajno utjecao na antikoagulacijsku aktivnost varfarina (INR).

Fondaparinuks ne pokazuje križnu reakciju sa serumima bolesnika s heparinom induciranom trombocitopenijom.

Klinička ispitivanja

Klinički program za fondaparinuks u liječenju venske tromboembolije dizajniran je s ciljem da dokaže djelotvornost fondaparinuksa u liječenju duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE). Više od 4874 bolesnika ispitivano je u kontroliranim kliničkim ispitivanjima Faze II i III.

Liječenje duboke venske tromboze

U randomiziranom dvostruko slijepom kliničkom ispitivanju bolesnika s potvrđenom dijagnozom akutne simptomatske DVT, fondaparinuks u dozi od 5 mg (tjelesna težina <50 kg), 7,5 mg (tjelesna

težina ≥50 kg, ≤100 kg) ili 10 mg (tjelesna težina >100 kg) primijenjen s.c. jednom na dan uspoređivao se s enoksaparinnatrijem u dozi od 1 mg/kg primijenjenim s.c. dvaput na dan. Ukupno je liječeno 2192 bolesnika; liječenje je trajalo najmanje 5, a najviše 26 dana (prosječno 7 dana). Obje skupine primale su antagonist vitamina K, koji se počeo davati obično unutar 72 sata od prve primjene ispitivanog lijeka, a davao se tijekom 90 ± 7 dana, uz redovitu prilagodbu doze kako bi se postigla vrijednost INR od 2-3. Primarna mjera ishoda djelotvornosti bila je kombinacija potvrđenih simptomatskih rekurentnih VTE bez smrtnog ishoda, te VTE sa smrtnim ishodom prijavljenih do 97. dana liječenja. Pokazalo se da liječenje fondaparinuksom nije bilo inferiorno enoksaparinu (stopa VTE

3,9%, odnosno 4,1%).

Veliko krvarenje tijekom početnog razdoblja liječenja zabilježeno je u 1,1% bolesnika na fondaparinuksu, u usporedbi s 1,2% bolesnika na enoksaparinu.

Liječenje plućne embolije

Provedeno je randomizirano otvoreno kliničko ispitivanje u bolesnika s akutnim simptomima plućne embolije. Dijagnoza je potvrđena objektivnim testovima (sken pluća, angiografija pluća ili spiralni CT). Isključeni su bolesnici kojima je bila potrebna tromboliza, embolektomija ili uvođenje filtera u venu cavu. Randomizirani bolesnici mogli su prethodno primati nefrakcionirani heparin (UFH) tijekom faze probira, ali su isključeni bolesnici liječeni terapijskom dozom antikoagulansa tijekom više od 24 sata kao i oni s nekontroliranom hipertenzijom. Fondaparinuks u dozi od 5 mg (tjelesna

težina <50 kg), 7,5 mg (tjelesna težina ≥50 kg, ≤100 kg) ili 10 mg (tjelesna težina >100 kg)

primijenjen s.c. jednom na dan uspoređivao se s nefrakcioniranim heparinom primijenjenim u obliku i.v. bolusa (5000 i.j.) i nastavljenom kontinuiranom i.v. infuzijom prilagođenom tako da se održava vrijednost APTV-a od 1,5 – 2,5 puta kontrolne vrijednosti. Ukupno je liječeno 2184 bolesnika; u obje skupine liječenje je trajalo najmanje 5, a najviše 22 dana (prosječno 7 dana). Obje skupine primale su antagonist vitamina K, koji se počeo davati obično unutar 72 sata od prve primjene ispitivanog lijeka, a davao se tijekom 90 ± 7 dana, uz redovitu prilagodbu doze kako bi se postigla vrijednost INR od 2-3. Primarna mjera ishoda djelotvornosti bila je kombinacija potvrđenih simptomatskih rekurentnih VTE bez smrtnog ishoda, te VTE sa smrtnim ishodom prijavljenih do 97. dana liječenja. Pokazalo se da liječenje fondaparinuksom nije bilo inferiorno nefrakcioniranom heparinu (stopa VTE 3,8% odnosno

5,0%).

Veliko krvarenje tijekom početnog razdoblja liječenja zabilježeno je u 1,3% bolesnika na fondaparinuksu, u usporedbi s 1,1% bolesnika koji su primali nefrakcionirani heparin.

Pilot studija određivanja doze fondaparinuksa i farmakokinetike u djece s dubokom venskom trombozom

Fondaparinuks je primijenjen u ispitivanju otvorenog tipa, na 24 pedijatrijska bolesnika (n = 10, dob 1 do ≤5 godina, raspon TT 8 - 20 kg; n = 7, dob 6 do ≤12 godina, raspon TT 17 - 47 kg i n = 7, dob 13 do ≤18 godina, raspon TT 47 - 130 kg), kojima je dijagnosticirana venska tromboza na početku ispitivanja. Većina bolesnika je bila hispanskog porijekla (67%), a dječaka je bilo 58%. Fondaparinuks je primijenjen u inicijalnoj dozi od 0,1 mg/kg supkutano jednom dnevno, te je doza prilagođena kako bi se postigla vršna koncentracija fondaparinuksnatrija od 0,5 do 1 mg/l nakon 4 sata. Medijan trajanja liječenja u ovom ispitivanju je iznosio 3,5 dana. Većina bolesnika (88%) je postigla ciljne koncentracije fondaparinuksa nakon 4 sata od primjene prve doze lijeka. U dva je bolesnika prijavljeno krvarenje tijekom trajanja ispitivanja. Jedan je bolesnik doživio hipertenzivnu encefalopatiju praćenu intrakranijalnim krvarenjem petog dana liječenja, što je rezultiralo prekidom primjene fondaparinuksa. Manje gastrointestinalno krvarenje je zabilježeno u drugog bolesnika petog dana liječenja, što je rezultiralo privremenom obustavom primjene fondaparinuksa. Ne mogu se izvoditi zaključci iz ovog nekontroliranog ispitivanja u pogledu kliničke djelotvornosti.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetika fondaparinuksnatrija izvedena je iz koncentracija fondaparinuksa u plazmi, kvantitativno izmjerenih putem aktivnosti anti-Xa. Za kalibriranje anti-Xa testa može se koristiti samo fondaparinuks (međunarodni standardi heparina i niskomolekularnog heparina nisu primjereni za tu svrhu). Stoga se koncentracija fondaparinuksa izražava u miligramima (mg).

Apsorpcija

Nakon supkutane primjene fondaparinuks se potpuno i vrlo brzo apsorbira (apsolutna bioraspoloživost

100%). Nakon pojedinačne supkutane injekcije fondaparinuksa od 2,5 mg mladim zdravim osobama, vršna koncentracija u plazmi (prosječni Cmax = 0,34 mg/l) postiže se 2 sata nakon primjene doze.

Koncentracije u plazmi u vrijednosti pola prosječnog Cmax postižu se 25 minuta po primjeni doze.

U zdravih starijih osoba farmakokinetika fondaparinuksa primijenjenog supkutano je linearna u rasponu 2 do 8 mg. Pri doziranju jednom na dan, stanje dinamičke ravnoteže razina u plazmi postiže se nakon 3-4 dana, uz porast Cmax i AUC od 1,3 puta.

Ocjena prosječnih vrijednosti (CV%) farmakokinetičkih parametara za fondaparinuks u stanju dinamičke ravnoteže u bolesnika nakon ugradnje umjetnog kuka, koji su primali fondaparinuks 2,5 mg

jednom na dan su: Cmax (mg/l) – 0,39 (31%), Tmax (h) – 2,8 (18%) i Cmin (mg/l) – 0,14 (56%). U bolesnika s frakturom kuka povezanom s njihovom starijom životnom dobi, koncentracije

fondaparinuksa u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže su: Cmax (mg/l) – 0,50 (32%), Cmin (mg/l) – 0,19 (58%).

U liječenju DVT i PE, u bolesnika koji su primali fondaparinuks u dozi od 5 mg (tjelesna težina <50 kg), 7,5 mg (tjelesna težina 50 – 100 kg) ili 10 mg (tjelesna težina >100 kg), doza prilagođena tjelesnoj težini omogućuje sličnu izloženost u svim težinskim kategorijama. Prosječne vrijednosti

(CV%) farmakokinetskih parametara fondaparinuksa u stanju dinamičke ravnoteže u bolesnika s VTE koji su primali preporučene doze fondaparinuksa jednom na dan iznose: Cmax (mg/l) – 1,41 (23 %),

Tmax (h) – 2,4 (8%) and Cmin (mg/l) -0,52 (45 %). Pridružena 5. i 95. percentila je 0,97 i 1,92 za Cmax (mg/l), te 0,24 i 0,95 za Cmin (mg/l).

Distribucija

Volumen raspodjele fondaparinuksa je ograničen (7 - 11 litara). In vitro, fondaparinuks se, ovisno o koncentraciji odgovarajuće doze u plazmi, u velikoj mjeri i specifično veže za antitrombinski protein (98,6% do 97,0% u rasponu koncentracije od 0,5 do 2 mg/l). Fondaparinuks se ne veže značajno na druge proteine plazme, uključujući trombocitni faktor 4 (PF4).

Budući da se fondaparinuks ne veže značajno na druge proteine plazme, osim na antitrombin, ne očekuju se interakcije s drugim lijekovima zbog istiskivanja s mjesta vezanja na proteine.

Biotransformacija

Iako nije u cijelosti ocijenjen, nema dokaza o metaboliziranju fondaparinuksa, a osobito nema dokaza o stvaranju aktivnih metabolita.

Fondaparinuks ne inhibira enzime CYP450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 niti CYP3A4) in vitro. Stoga se ne očekuje da bi fondaparinuks ulazio u interakcije s drugim lijekovima in vivo inhibicijom metabolizma posredovanog CYP enzimima.

Eliminacija

Poluvrijeme eliminacije (t½) iznosi oko 17 sati u zdravih mladih osoba, a oko 21 sat u starijih zdravih osoba. Fondaparinuks se 64 – 77 % izlučuje putem bubrega u neizmijenjenom obliku.

Posebne skupine bolesnika

Pedijatrijska populacija - ograničeni su podaci dostupni za pedijatrijske bolesnike (vidjeti dio 5.1).

Stariji bolesnici - bubrežna funkcija može slabiti s dobi, te stoga starije osobe mogu imati smanjeni kapacitet izlučivanja. U bolesnika starijih od 75 godina kojima je potreban ortopedski zahvat i koji su primali fondaparinuks 2,5 mg jednom na dan, procijenjeni klirens iz plazme bio je 1,2 do 1,4 puta manji nego u bolesnika mlađih od 65 godina. Sličan uzorak je zabilježen u liječenju DVT i PE.

Oštećenje funkcije bubrega - u usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom bubrega (klirens kreatinina >80 ml/min), kojima je bio potreban ortopedski zahvat i koji su primali fondaparinuks 2,5 mg jednom na dan, klirens iz plazme je 1,2 do 1,4 puta manji u bolesnika s blagim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina 50 do 80 ml/min), a prosječno 2 puta manji u bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina 30 do 50 ml/min). U bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina <30 ml/min), klirens iz plazme je oko 5 puta manji nego kod normalne bubrežne funkcije.

Pripadajuće terminalne vrijednosti poluživota iznosile su 29 sati kod umjerenog, te 72 sata kod teškog oštećenja bubrega. Sličan uzorak je zabilježen u liječenju DVT i PE.

Tjelesna težina - klirens iz plazme fondaparinuksa povećava se s povećanjem tjelesne težine (povećanje od 9% na 10 kg).

Spol - nisu zabilježene razlike obzirom na spol nakon prilagodbe prema tjelesnoj težini.

Rasa - farmakokinetske razlike među rasama nisu prospektivno ispitivane. Međutim, studija provedena na zdravim osobama u Aziji (Japanci), nije pokazala drugačiji farmakokinetički profil u usporedbi sa zdravim bijelcima. Isto tako, nisu zabilježene razlike u klirensu iz plazme između crnaca i bijelaca nakon ortopedskih operacija.

Oštećenje funkcije jetre - Nakon supkutane primjene jedne doze fondaparinuksa u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij B), ukupni (vezani i nevezani) Cmax se smanjio za 22%, a AUC za 39%, u odnosu na ispitanike s normalnom jetrenom funkcijom. Snižene koncentracije

fondaparinuksa u plazmi pripisane su smanjenom vezivanju na ATIII, kao posljedici njegove snižene plazmatske koncentracije u bolesnika s jetrenim oštećenjem, što je rezultiralo povećanim bubrežnim klirensom fondaparinuksa. Posljedično se u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre ne očekuje promjena koncentracije slobodnog fondaparinuksa, te na temelju farmakokinetike nije potrebna prilagodba doze.

Farmakokinetika fondaparinuksa nije ispitivana u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.2 i 4.4).

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja farmakološke sigurnosti i genotoksičnosti. Ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza i reproduktivne toksičnosti nisu pokazala nikakav posebni rizik, ali zbog ograničene izloženosti ispitivanih životinjskih vrsta ne dokumentiraju dovoljno sigurnosne granice.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

natrijev klorid voda za injekcije kloridna kiselina natrijev hidroksid

6.2 Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3 Rok valjanosti

3 godine

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati na temperaturi ispod 25°C. Ne zamrzavati.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Staklena štrcaljka (1 ml) (staklo tipa I) s gumenim klipom (klorbutil guma) i pričvršćenom injekcijskom iglom (G 27 x 12,7 mm).

Arixtra 5 mg/0,4 ml dostupna je u pakiranjima s 2, 7, 10 ili 20 napunjenih štrcaljki. Dvije su vrste štrcaljki:

štrcaljka s narančastim klipom i automatskim sigurnosnim sustavom za iglu

štrcaljka s narančastim klipom i ručnim sigurnosnim sustavom za iglu

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Supkutana injekcija daje se na isti način kao i s klasičnom štrcaljkom.

Parenteralne otopine treba prije uporabe pregledati na prisutnost stranih čestica i promjenu boje.

Upute za samoinjiciranje navedene su u Uputi o lijeku.

Zaštitni sustav injekcijske igle na Arixtra napunjenim štrcaljkama oblikovan je kao sigurnosni sustav za zaštitu od slučajnog uboda nakon injiciranja.

Sav neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima. Ovaj lijek je namijenjen za jednokratnu uporabu.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Aspen Pharma Trading Limited

3016 Lake Drive

Citywest Business Campus

Dublin 24

Irska

8. BROJEVI ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/02/206/009-011,018

EU/1/02/206/027

EU/1/02/206/028

EU/1/02/206/033

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 21. ožujak 2002.

Datum posljednje obnove: 21. ožujak 2007.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu

1. NAZIV LIJEKA

Arixtra 7,5 mg/0,6 ml otopina za injekciju, napunjena štrcaljka.

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna napunjena štrcaljka sadržava 7,5 mg fondaparinuksnatrija u 0,6 ml otopine za injekciju. Pomoćne tvari s poznatim učinkom: sadržava manje od 1 mmol natrija (23 mg) po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju.

Otopina je bistra i bezbojna do žućkasta tekućina.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Liječenje odraslih osoba s dubokom venskom trombozom (DVT) i liječenje akutne plućne embolije

(PE), osim u hemodinamski nestabilnih bolesnika ili bolesnika kojima je potrebna tromboliza ili embolektomija pluća.

4.2 Doziranje i način primjene

Doziranje

Preporučena doza fondaparinuksa je 7,5 mg (za bolesnike tjelesne težine ≥50 i ≤100 kg) jedanput na dan, primijenjeno supkutanom injekcijom. Za bolesnike tjelesne težine <50 kg preporučena doza je 5 mg. Za bolesnike tjelesne težine >100 kg preporučena doza je 10 mg.

Liječenje treba nastaviti najmanje 5 dana, te dok se ne uspostavi adekvatno liječenje oralnim antikoagulansima (internacionalni normalizirani omjer (INR) 2 do 3). Istovremeno liječenje oralnim antikoagulansima treba započeti što je prije moguće, a obično unutar 72 sata. Prosječno trajanje liječenja u kliničkim ispitivanjima bilo je 7 dana, a kliničko iskustvo s liječenjem duljim od 10 dana je ograničeno.

Posebne skupine bolesnika

Stariji bolesnici - nije potrebna prilagodba doziranja. U bolesnika starih ≥75 godina fondaparinuks treba koristiti uz oprez jer se bubrežna funkcija smanjuje s dobi (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje bubrega - Fondaparinuks treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s umjerenim bubrežnim oštećenjem (vidjeti dio 4.4).

Ne postoje iskustva primjene u podskupini bolesnika s tjelesnom težinom >100 kg i umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina 30 - 50 ml/min). Na temelju farmakokinetskih modela, u toj se podskupini može razmotriti smanjenje dnevne doze s početnih 10 mg na 7,5 mg dnevno (vidjeti dio 4.4.)

Fondaparinuks ne treba primjenjivati u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina <30 ml/min) (vidjeti dio 4.3).

Oštećenje jetre - nije potrebna prilagodba doziranja u bolesnika s blagim ili umjerenim jetrenim oštećenjem. U bolesnika s teškim oštećenjem jetre fondaparinuks treba koristiti uz oprez, jer njegova primjena u toj skupini bolesnika nije ispitivana (vidjeti dio 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija - ne preporuča se primjena fondaparinuksa u bolesnika mlađih od 17 godina zbog nedostatnih podataka o sigurnosti primjene i djelotvornosti (vidjeti dio 5.1 i 5.2).

Način primjene

Fondaparinuks se primjenjuje dubokom supkutanom injekcijom dok bolesnik leži. Injekciju treba naizmjenično aplicirati u lijevu i desnu anterolateralnu, te lijevu i desnu posterolateralnu trbušnu stijenku. Kako bi se izbjegao gubitak lijeka, pri uporabi štrcaljke nemojte istiskivati mjehurić zraka prije injiciranja. Iglu treba uvesti cijelom dužinom okomito u nabor kože koji se drži između palca i kažiprsta; nabor kože treba držati cijelo vrijeme injiciranja.

Za dodatne upute za primjenu, rukovanje i odlaganje vidjeti dio 6.6.

4.3 Kontraindikacije

-poznata preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1

-aktivno klinički značajno krvarenje

-akutni bakterijski endokarditis

-teško oštećenje bubrega definirano kao klirens kreatinina <30 ml/min.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Fondaparinuks je namijenjen samo za supkutanu primjenu. Nemojte ga primijeniti intramuskularno.

Ograničeno je kliničko iskustvo primjene fondaparinuksa u hemodinamski nestabilnih bolesnika, a nema iskustva primjene u bolesnika kojima je potrebna tromboliza, embolektomija ili uvođenje filtera u venu cavu.

Krvarenje

Fondaparinuks treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s povećanim rizikom od krvarenja, poput bolesnika s urođenim ili stečenim poremećajima zgrušavanja krvi (npr. s brojem trombocita

<50000/mm3), aktivnom ulcerativnom gastrointestinalnom bolešću i nedavnim intrakranijalnim krvarenjem ili u bolesnika koji su nedavno imali operaciju mozga, kralježnice ili očiju kao i u dolje navedenim posebnim skupinama bolesnika.

Kao i ostale antikoagulanse, fondaparinuks treba primjenjivati uz oprez u bolesnika koji su nedavno podvrgnuti operativnom zahvatu (< 3 dana) i to tek nakon što je uspostavljena kirurška hemostaza.

Lijekovi koji mogu povećati rizik od krvarenja ne smiju se primjenjivati istodobno s fondaparinuksom. U skupinu takvih lijekova ulaze dezirudin, fibrinolitički lijekovi, antagonisti receptora GP IIb/IIIa, heparin, heparinoidi ili niskomolekularni heparin (LMWH). Tijekom liječenja VTE, istodobno liječenje antagonistom vitamina K treba primijeniti u skladu s podacima u Poglavlju 4.5. Ostale antitrombocitne lijekove (acetilsalicilnu kiselinu, dipiridamol, sulfinpirazon, tiklopidin ili klopidogrel) kao i nesteroidne antireumatike treba primjenjivati uz oprez. Ako je istodobna primjena neophodna, potrebno je pažljivo pratiti bolesnika.

Spinalna/epiduralna anestezija

U bolesnika koji primaju fondaparinuks za liječenje VTE, a ne za profilaksu, u slučaju kirurškog zahvata ne smije se koristiti spinalna/epiduralna anestezija.

Stariji bolesnici

U starijoj populaciji povećan je rizik od krvarenja. Budući da bubrežna funkcija općenito opada s dobi, stariji bolesnici mogu imati smanjeno izlučivanje i povećanu izloženost fondaparinuksu (vidjeti

dio 5.2). Incidencija krvarenja u bolesnika koji su primali preporučene doze za liječenje DVT ili PE

bila je 3% u dobnoj skupini <65 godina, 4,5% u bolesnika starih 65-75 godina, te 6,5% u starijih od 75 godina. U bolesnika u istim dobnim skupinama koji su primali preporučene doze enoksaparina za liječenje DVT, incidencija krvarenja bila je 2,5%, 3,6%, odnosno 8,3%, dok je u bolesnika koji su primali preporučene doze UFH za liječenje PE ona iznosila 5,5%, 6,6% odnosno 7,4%. Fondaparinuks treba koristiti uz oprez u starijih bolesnika (vidjeti dio 4.2).

Mala tjelesna težina

Ograničeno je kliničko iskustvo u bolesnika tjelesne težine <50 kg. U toj populaciji fondaparinuks treba koristiti uz oprez pri dnevnoj dozi od 5 mg (vidjeti dio 4.2 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Rizik od krvarenja veći je što je oštećenje bubrežne funkcije teže. Poznato je da se fondaparinuks najvećim dijelom izlučuje putem bubrega. Incidencija krvarenja u bolesnika koji su primali preporučene doze za liječenje DVT ili PE iznosila je 3,0% (34/1132) u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega, 4,4% (32/733) u bolesnika s blagim oštećenjem bubrega, 6,6% (21/318) u bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega i 14,5% (8/55) u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega. U bolesnika u istim skupinama prema bubrežnoj funkciji koji su primali preporučene doze enoksaparina za liječenje DVT, incidencija krvarenja bila je 2,3% (13/559), 4,6% (17/368), 9,7% (14/145) odnosno

11,1% (2/18), dok je u bolesnika koji su primali preporučene doze UFH za liječenje PE ona iznosila

6,9% (36/523), 3,1% (11/352), 11,1% (18/162) odnosno 10,7% (3/28).

Primjena fondaparinuksa je kontraindicirana u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina <30 ml/min), a treba je koristiti uz oprez u bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina 30 - 50 ml/min). Liječenje ne smije trajati dulje nego što je ispitivano u kliničkim studijama (prosječno 7 dana) (vidjeti dio 4.2, 4.3 i 5.2).

Nema iskustva u podskupini bolesnika koji imaju i veliku tjelesnu težinu (>100 kg) i umjereno oštećenje bubrega (klirens kreatinina 30 - 50 ml/min). Fondaparinuks treba koristiti uz oprez u tih bolesnika. Na temelju rezultata farmakokinetskog modeliranja može se u toj skupini nakon početne doze od 10 mg na dan razmotriti smanjenje doze na 7,5 mg na dan (vidjeti dio 4.2).

Teško oštećenje funkcije jetre

Treba oprezno razmotriti primjenu fondaparinuksa zbog povećanog rizika od krvarenja uslijed nedostatka faktora koagulacije u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.2).

Bolesnici s trombocitopenijom izazvanom heparinom

Fondaparinuks treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s anamnezom HIT-a. Djelotvornost i sigurnost primjene fondaparinuksa nisu formalno ispitivane u bolesnika s HIT-om tipa II. Fondaparinuks se ne veže na trombocitni faktor 4 i ne pokazuje križnu reakciju sa serumima bolesnika s trombocitopenijom induciranom heparinom (HIT) tipa II. Međutim, prijavljeni su rijetki slučajevi HIT-a u bolesnika liječenih fondaparinuksom. Za sada nije ustanovljena ili potvrđena uzročno – posljedična veza između primjene fondaparinuksa i pojave HIT-a.

Alergija na lateks

Štitnik za iglu na napunjenoj štrcaljki može sadržavati suhu prirodnu lateks gumu koja može izazvati alergijsku reakciju u osoba preosjetljivih na lateks.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Rizik od krvarenja povećava se istodobnom primjenom fondaparinuksa i lijekova koji mogu povećati rizik od krvarenja (vidjeti dio 4.4).

U kliničkim ispitivanjima s fondaparinuksom, oralni antikoagulansi (varfarin) nisu pokazali interakciju s farmakokinetikom fondaparinuksa; pri dozi od 10 mg koja se koristila u ispitivanjima interakcija, fondaparinuks nije utjecao na antikoagulacijsku aktivnost varfarina (INR).

Inhibitori trombocita (acetilsalicilna kiselina), nesteroidni antireumatici (piroksikam) i digoksin ne ulaze u interakcije s farmakokinetikom fondaparinuksa. Pri dozi od 10 mg koja se koristila u ispitivanjima interakcija, fondaparinuks nije utjecao na vrijeme krvarenja tijekom liječenja acetilsalicilnom kiselinom ni piroksikamom, kao niti na farmakokinetiku digoksina u stanju dinamičke ravnoteže.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema kliničkih podataka o izloženosti lijeku tijekom trudnoće. Zbog ograničene izloženosti, rezultati ispitivanja na životinjama o utjecaju na trudnoću, embrio-fetalni razvoj, porod i postnatalni razvoj nisu dovoljni. Fondaparinuks se ne smije propisivati trudnicama osim kada je to nedvojbeno neophodno.

Dojenje

Fondaparinuks se izlučuje u mlijeko štakora, ali nije poznato izlučuje li se u majčino mlijeko. Ne preporuča se dojenje tijekom liječenja fondaparinuksom. Međutim, malo je vjerojatno da bi kod dojenčeta moglo doći do peroralne apsorpcije.

Plodnost

Nema raspoloživih podataka o učinku fondaparinuksa na plodnost u ljudi. Studije na životinjama ne pokazuju utjecaj na plodnost.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nisu provedena ispitivanja o utjecaju na sposobnost upravljanja vozilima i strojevima.

4.8 Nuspojave

Najčešće prijavljene ozbiljne nuspojave primjene fondaparinuksa su krvarenje (na različitim mjestima, uključujući i rijetke slučajeve intrakranijalnog/ intracerebralnog i retroperitonealnog krvarenja).

Fondaparinuks treba primjenjivati s oprezom u bolesnika koji imaju povišeni rizik od nastanka krvarenja (vidjeti dio 4.4).

Sigurnost primjene fondaparinuksa procijenjena je u 2517 bolesnika liječenih fondaparinuksom zbog venske tromboembolije tijekom prosječno 7 dana. Najčešće nuspojave bile su komplikacije zbog krvarenja (vidjeti dio 4.4).

Nuspojave koje su ispitivači prijavili kao barem moguće povezane s fondaparinuksom navedene su u skupinama prema učestalosti pojavljivanja (vrlo često: ≥ 1/10; često: ≥1/100 i < 1/10; manje često:

≥ 1/1000 i < 1/100; rijetko: ≥ 1/10 000 i < 1/1000; vrlo rijetko: <1/10 000) i organskom sustavu od težih prema lakšima; ove nuspojave treba interpretirati u kirurškom i medicinskom kontekstu.

Klasifikacija organskih sustava

Nuspojave u bolesnika liječenih zbog VTE1

MedDRA

 

 

 

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Često: krvarenje (gastrointestinalno krvarenje, hematurija,

 

hematomi, epistaksa, hemoptiza, uterovaginalno krvarenje,

 

hemartroza, krvarenje u oku, purpura, modrice)

 

Manje često: anemija, trombocitopenija

 

Rijetko: drugo krvarenje (hepatičko, retroperitonealno,

 

intrakranijalno/intracerebralno), trombocitemija

 

 

Poremećaji imunološkog sustava

Rijetko: alergijska reakcija (uključujući vrlo rijetke prijave

 

angioedema, anafilaktoidnih/anafilaktičkih reakcija)

 

 

Klasifikacija organskih sustava

Nuspojave u bolesnika liječenih zbog VTE1

MedDRA

 

 

 

Poremećaji metabolizma i prehrane

Rijetko: povišene razine neproteinskog dušika (Npn)2

Poremećaji živčanog sustava

Manje često: glavobolja

 

Rijetko: omaglica

 

 

Poremećaji probavnog sustava

Manje često: mučnina, povraćanje

 

Rijetko: bol u abdomenu

 

 

Poremećaji jetre i žuči

Manje često: poremećaj funkcije jetre, povišene razine jetrenih

 

enzima

 

 

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Rijetko: eritematozni osip, pruritus

 

 

Opći poremećaji i reakcije na mjestu

Manje često: bol, edem

primjene

Rijetko: reakcija na mjestu uboda

 

 

 

(1)nisu uzete u obzir pojedinačne nuspojave, osim medicinski relevantnih

(2)Npn označava neproteinski dušik, npr. ureu, mokraćnu kiselinu, aminokiseline itd.

Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su rijetki slučajevi gastritisa, konstipacije, proljeva i bilirubinemije.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Fondaparinuks u dozama višim od preporučene sheme doziranja može povećati rizik od krvarenja.

Nema poznatog antidota za fondaparinuks.

Predoziranje povezano s komplikacijama krvarenja zahtijeva prekid liječenja i potragu za osnovnim uzrokom. Treba razmotriti primjereno liječenje poput kirurške hemostaze, nadomještanja krvi, transfuzije svježe plazme i plazmafereze.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antitrombotski lijekovi.

ATK oznaka: B01AX05

Farmakodinamički učinci

Fondaparinuks je sintetski, selektivni inhibitor aktiviranog faktora X (Xa). Antitrombotsko djelovanje fondaparinuksa rezultat je selektivne inhibicije faktora Xa preko antitrombina III (antitrombin).

Selektivnim vezanjem na antitrombin, fondaparinuks pojačava (oko 300 puta) prirodnu neutralizaciju faktora Xa antitrombinom. Neutralizacija faktora Xa prekida kaskadu zgrušavanja krvi, te sprječava i

stvaranje trombina i razvoj tromba. Fondaparinuks ne inaktivira trombin (aktivirani faktor II) i nema učinka na trombocite.

Pri terapijskim dozama fondaparinuks ne utječe u klinički značajnoj mjeri na rutinske testove koagulacije, poput aktiviranog parcijalnog tromboplastinskog vremena (APTV), aktiviranog vremena zgrušavanja, na protrombinsko vrijeme (PV)/internacionalni normalizirani omjer (INR) u plazmi, kao niti na vrijeme krvarenja i fibrinolitičko djelovanje. Međutim, zaprimljeni su i rijetki, pojedinačni izvještaji o produženju vrijednosti APTV-a. Pri višim dozama može doći do umjerenih promjena APTV-a. Pri dozi od 10 mg koja se koristila u ispitivanjima interakcija, fondaparinuks nije značajno utjecao na antikoagulacijsku aktivnost varfarina (INR).

Fondaparinuks ne pokazuje križnu reakciju sa serumima bolesnika s heparinom induciranom trombocitopenijom.

Klinička ispitivanja

Klinički program za fondaparinuks u liječenju venske tromboembolije dizajniran je s ciljem da dokaže djelotvornost fondaparinuksa u liječenju duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE). Više od 4874 bolesnika ispitivano je u kontroliranim kliničkim ispitivanjima Faze II i III.

Liječenje duboke venske tromboze

U randomiziranom dvostruko slijepom kliničkom ispitivanju bolesnika s potvrđenom dijagnozom akutne simptomatske DVT, fondaparinuks u dozi od 5 mg (tjelesna težina <50 kg), 7,5 mg (tjelesna

težina ≥50 kg, ≤100 kg) ili 10 mg (tjelesna težina >100 kg) primijenjen s.c. jednom na dan uspoređivao se s enoksaparinnatrijem u dozi od 1 mg/kg primijenjenim s.c. dvaput na dan. Ukupno je liječeno 2192 bolesnika; liječenje je trajalo najmanje 5, a najviše 26 dana (prosječno 7 dana). Obje skupine primale su antagonist vitamina K, koji se počeo davati obično unutar 72 sata od prve primjene ispitivanog lijeka, a davao se tijekom 90 ± 7 dana, uz redovitu prilagodbu doze kako bi se postigla vrijednost INR od 2-3. Primarna mjera ishoda djelotvornosti bila je kombinacija potvrđenih simptomatskih rekurentnih VTE bez smrtnog ishoda, te VTE sa smrtnim ishodom prijavljenih do 97. dana liječenja. Pokazalo se da liječenje fondaparinuksom nije bilo inferiorno enoksaparinu (stopa VTE

3,9%, odnosno 4,1%).

Veliko krvarenje tijekom početnog razdoblja liječenja zabilježeno je u 1,1% bolesnika na fondaparinuksu, u usporedbi s 1,2% bolesnika na enoksaparinu.

Liječenje plućne embolije

Provedeno je randomizirano otvoreno kliničko ispitivanje u bolesnika s akutnim simptomima plućne embolije. Dijagnoza je potvrđena objektivnim testovima (sken pluća, angiografija pluća ili spiralni CT). Isključeni su bolesnici kojima je bila potrebna tromboliza, embolektomija ili uvođenje filtera u venu cavu. Randomizirani bolesnici mogli su prethodno primati nefrakcionirani heparin (UFH) tijekom faze probira, ali su isključeni bolesnici liječeni terapijskom dozom antikoagulansa tijekom više od 24 sata kao i oni s nekontroliranom hipertenzijom. Fondaparinuks u dozi od 5 mg (tjelesna

težina <50 kg), 7,5 mg (tjelesna težina ≥50 kg, ≤100 kg) ili 10 mg (tjelesna težina >100 kg) primijenjen s.c. jednom na dan uspoređivao se s nefrakcioniranim heparinom primijenjenim u obliku i.v. bolusa (5000 i.j.) i nastavljenom kontinuiranom i.v. infuzijom prilagođenom tako da se održava vrijednost APTV-a od 1,5 – 2,5 puta kontrolne vrijednosti. Ukupno je liječeno 2184 bolesnika; u obje skupine liječenje je trajalo najmanje 5, a najviše 22 dana (prosječno 7 dana). Obje skupine primale su antagonist vitamina K, koji se počeo davati obično unutar 72 sata od prve primjene ispitivanog lijeka, a davao se tijekom 90 ± 7 dana, uz redovitu prilagodbu doze kako bi se postigla vrijednost INR od 2-3. Primarna mjera ishoda djelotvornosti bila je kombinacija potvrđenih simptomatskih rekurentnih VTE bez smrtnog ishoda, te VTE sa smrtnim ishodom prijavljenih do 97. dana liječenja. Pokazalo se da liječenje fondaparinuksom nije bilo inferiorno nefrakcioniranom heparinu (stopa VTE 3,8% odnosno

5,0%).

Veliko krvarenje tijekom početnog razdoblja liječenja zabilježeno je u 1,3% bolesnika na fondaparinuksu, u usporedbi s 1,1% bolesnika koji su primali nefrakcionirani heparin.

Pilot studija određivanja doze fondaparinuksa i farmakokinetike u djece s dubokom venskom trombozom

Fondaparinuks je primijenjen u ispitivanju otvorenog tipa, na 24 pedijatrijska bolesnika (n = 10, dob 1 do ≤5 godina, raspon TT 8 - 20 kg; n = 7, dob 6 do ≤12 godina, raspon TT 17 - 47 kg i n = 7, dob 13 do ≤18 godina, raspon TT 47 - 130 kg), kojima je dijagnosticirana venska tromboza na početku ispitivanja. Većina bolesnika je bila hispanskog porijekla (67%), a dječaka je bilo 58%. Fondaparinuks je primijenjen u inicijalnoj dozi od 0,1 mg/kg supkutano jednom dnevno, te je doza prilagođena kako bi se postigla vršna koncentracija fondaparinuksnatrija od 0,5 do 1 mg/l nakon 4 sata. Medijan trajanja liječenja u ovom ispitivanju je iznosio 3,5 dana. Većina bolesnika (88%) je postigla ciljne koncentracije fondaparinuksa nakon 4 sata od primjene prve doze lijeka. U dva je bolesnika prijavljeno krvarenje tijekom trajanja ispitivanja. Jedan je bolesnik doživio hipertenzivnu encefalopatiju praćenu intrakranijalnim krvarenjem petog dana liječenja, što je rezultiralo prekidom primjene fondaparinuksa. Manje gastrointestinalno krvarenje je zabilježeno u drugog bolesnika petog dana liječenja, što je rezultiralo privremenom obustavom primjene fondaparinuksa. Ne mogu se izvoditi zaključci iz ovog nekontroliranog ispitivanja u pogledu kliničke djelotvornosti.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetika fondaparinuksnatrija izvedena je iz koncentracija fondaparinuksa u plazmi, kvantitativno izmjerenih putem aktivnosti anti-Xa. Za kalibriranje anti-Xa testa može se koristiti samo fondaparinuks (međunarodni standardi heparina i niskomolekularnog heparina nisu primjereni za tu svrhu). Stoga se koncentracija fondaparinuksa izražava u miligramima (mg).

Apsorpcija

Nakon supkutane primjene fondaparinuks se potpuno i vrlo brzo apsorbira (apsolutna bioraspoloživost

100%). Nakon pojedinačne supkutane injekcije fondaparinuksa od 2,5 mg mladim zdravim osobama, vršna koncentracija u plazmi (prosječni Cmax = 0,34 mg/l) postiže se 2 sata nakon primjene doze.

Koncentracije u plazmi u vrijednosti pola prosječnog Cmax postižu se 25 minuta po primjeni doze.

U zdravih starijih osoba farmakokinetika fondaparinuksa primijenjenog supkutano je linearna u rasponu 2 do 8 mg. Pri doziranju jednom na dan, stanje dinamičke ravnoteže razina u plazmi postiže se nakon 3-4 dana, uz porast Cmax i AUC od 1,3 puta.

Ocjena prosječnih vrijednosti (CV%) farmakokinetičkih parametara za fondaparinuks u stanju dinamičke ravnoteže u bolesnika nakon ugradnje umjetnog kuka, koji su primali fondaparinuks 2,5 mg

jednom na dan su: Cmax (mg/l) – 0,39 (31%), Tmax (h) – 2,8 (18%) i Cmin (mg/l) – 0,14 (56%). U bolesnika s frakturom kuka povezanom s njihovom starijom životnom dobi, koncentracije

fondaparinuksa u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže su: Cmax (mg/l) – 0,50 (32%), Cmin (mg/l) – 0,19 (58%).

U liječenju DVT i PE, u bolesnika koji su primali fondaparinuks u dozi od 5 mg (tjelesna težina <50 kg), 7,5 mg (tjelesna težina 50 – 100 kg) ili 10 mg (tjelesna težina >100 kg), doza prilagođena tjelesnoj težini omogućuje sličnu izloženost u svim težinskim kategorijama. Prosječne vrijednosti (CV%) farmakokinetičkih parametara fondaparinuksa u stanju dinamičke ravnoteže u bolesnika s VTE koji su primali preporučene doze fondaparinuksa jednom na dan iznose: Cmax (mg/l) – 1,41 (23 %),

Tmax (h) – 2,4 (8%) and Cmin (mg/l) -0,52 (45 %). Pridružena 5. i 95. percentila je 0,97 i 1,92 za Cmax (mg/l), te 0,24 i 0,95 za Cmin (mg/l).

Distribucija

Volumen raspodjele fondaparinuksa je ograničen (7 - 11 litara). In vitro, fondaparinuks se, ovisno o koncentraciji odgovarajuće doze u plazmi, u velikoj mjeri i specifično veže za antitrombinski protein

(98,6% do 97,0% u rasponu koncentracije od 0,5 do 2 mg/l). Fondaparinuks se ne veže značajno na druge proteine plazme, uključujući trombocitni faktor 4 (PF4).

Budući da se fondaparinuks ne veže značajno na druge proteine plazme, osim na antitrombin, ne očekuju se interakcije s drugim lijekovima zbog istiskivanja s mjesta vezanja na proteine.

Biotransformacija

Iako nije u cijelosti ocijenjen, nema dokaza o metaboliziranju fondaparinuksa, a osobito nema dokaza o stvaranju aktivnih metabolita.

Fondaparinuks ne inhibira enzime CYP450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 niti CYP3A4) in vitro. Stoga se ne očekuje da bi fondaparinuks ulazio u interakcije s drugim lijekovima in vivo inhibicijom metabolizma posredovanog CYP enzimima.

Eliminacija

Poluvrijeme eliminacije (t½) iznosi oko 17 sati u zdravih mladih osoba, a oko 21 sat u starijih zdravih osoba. Fondaparinuks se 64 – 77 % izlučuje putem bubrega u neizmijenjenom obliku.

Posebne skupine bolesnika

Pedijatrijska populacija - ograničeni su podaci dostupni za pedijatrijske bolesnike (vidjeti dio 5.1).

Stariji bolesnici - bubrežna funkcija može slabiti s dobi, te stoga starije osobe mogu imati smanjeni kapacitet izlučivanja. U bolesnika starijih od 75 godina kojima je potreban ortopedski zahvat i koji su primali fondaparinuks 2,5 mg jednom na dan, procijenjeni klirens iz plazme bio je 1,2 do 1,4 puta manji nego u bolesnika mlađih od 65 godina. Sličan uzorak je zabilježen u liječenju DVT i PE.

Oštećenje funkcije bubrega - u usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom bubrega (klirens kreatinina >80 ml/min), kojima je bio potreban ortopedski zahvat i koji su primali fondaparinuks 2,5 mg jednom na dan, klirens iz plazme je 1,2 do 1,4 puta manji u bolesnika s blagim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina 50 do 80 ml/min), a prosječno 2 puta manji u bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina 30 do 50 ml/min). U bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina <30 ml/min), klirens iz plazme je oko 5 puta manji nego kod normalne bubrežne funkcije. Pripadajuće terminalne vrijednosti poluživota iznosile su 29 sati kod umjerenog, te 72 sata kod teškog oštećenja bubrega. Sličan uzorak je zabilježen u liječenju DVT i PE.

Tjelesna težina - klirens iz plazme fondaparinuksa povećava se s povećanjem tjelesne težine (povećanje od 9% na 10 kg).

Spol - nisu zabilježene razlike obzirom na spol nakon prilagodbe prema tjelesnoj težini.

Rasa - farmakokinetske razlike među rasama nisu prospektivno ispitivane. Međutim, studija provedena na zdravim osobama u Aziji (Japanci), nije pokazala drugačiji farmakokinetski profil u usporedbi sa zdravim bijelcima. Isto tako, nisu zabilježene razlike u klirensu iz plazme između crnaca i bijelaca nakon ortopedskih operacija.

Oštećenje funkcije jetre - Nakon supkutane primjene jedne doze fondaparinuksa u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij B), ukupni (vezani i nevezani) Cmax se smanjio za 22%, a AUC za 39%, u odnosu na ispitanike s normalnom jetrenom funkcijom. Snižene koncentracije fondaparinuksa u plazmi pripisane su smanjenom vezivanju na ATIII, kao posljedici njegove snižene plazmatske koncentracije u bolesnika s jetrenim oštećenjem, što je rezultiralo povećanim bubrežnim klirensom fondaparinuksa. Posljedično se u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre ne očekuje promjena koncentracije slobodnog fondaparinuksa, te na temelju farmakokinetike nije potrebna prilagodba doze.

Farmakokinetika fondaparinuksa nije ispitivana u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.2 i 4.4).

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja farmakološke sigurnosti i genotoksičnosti. Ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza i reproduktivne

toksičnosti nisu pokazala nikakav posebni rizik, ali zbog ograničene izloženosti ispitivanih životinjskih vrsta ne dokumentiraju dovoljno sigurnosne granice.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

natrijev klorid voda za injekcije kloridna kiselina natrijev hidroksid

6.2 Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3 Rok valjanosti

3 godine

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati na temperaturi ispod 25°C. Ne zamrzavati.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Staklena štrcaljka (1 ml) (staklo tipa I) s gumenim klipom (klorbutil guma) i pričvršćenom injekcijskom iglom (G 27 x 12,7 mm).

Arixtra 7,5 mg/0,6 ml dostupna je u pakiranjima s 2, 7, 10 ili 20 napunjenih štrcaljki. Dvije su vrste štrcaljki:

štrcaljka s ružičastim klipom i automatskim sigurnosnim sustavom za iglu

štrcaljka s ružičastim klipom i ručnim sigurnosnim sustavom za iglu

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanje lijekom

Supkutana injekcija daje se na isti način kao i s klasičnom štrcaljkom.

Parenteralne otopine treba prije uporabe pregledati na prisutnost stranih čestica i promjenu boje.

Upute za samoinjiciranje navedene su u Uputi o lijeku.

Zaštitni sustav injekcijske igle na Arixtra napunjenim štrcaljkama oblikovan je kao sigurnosni sustav za zaštitu od slučajnog uboda nakon injiciranja.

Sav neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima. Ovaj lijek je namijenjen za jednokratnu uporabu.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Aspen Pharma Trading Limited

3016 Lake Drive

Citywest Business Campus

Dublin 24

Irska

8. BROJEVI ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/02/206/012-014,019

EU/1/02/206/029

EU/1/02/206/030

EU/1/02/206/034

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 21. ožujak 2002.

Datum posljednje obnove: 21. ožujak 2007.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu

1. NAZIV LIJEKA

Arixtra 10 mg/0,8 ml otopina za injekciju, napunjena štrcaljka

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka napunjena štrcaljka sadržava 10 mg fondaparinuksnatrija u 0,8 ml otopine za injekciju.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom: sadržava manje od 1 mmol natrija (23 mg) po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju.

Otopina je bistra i bezbojna do žućkasta tekućina.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Liječenje odraslih osoba s dubokom venskom trombozom (DVT) i liječenje akutne plućne embolije

(PE), osim u hemodinamski nestabilnih bolesnika ili bolesnika kojima je potrebna tromboliza ili embolektomija pluća.

4.2 Doziranje i način primjene

Doziranje

Preporučena doza fondaparinuksa je 7,5 mg (za bolesnike tjelesne težine ≥50 i ≤100 kg) jedanput na dan, primijenjeno supkutanom injekcijom. Za bolesnike tjelesne težine <50 kg preporučena doza je 5 mg. Za bolesnike tjelesne težine >100 kg preporučena doza je 10 mg.

Liječenje treba nastaviti najmanje 5 dana, te dok se ne uspostavi adekvatno liječenje oralnim antikoagulansima (internacionalni normalizirani omjer (INR) 2 do 3). Istovremeno liječenje oralnim antikoagulansima treba započeti što je prije moguće, a obično unutar 72 sata. Prosječno trajanje liječenja u kliničkim ispitivanjima bilo je 7 dana, a kliničko iskustvo s liječenjem duljim od 10 dana je ograničeno.

Posebne skupine bolesnika

Stariji bolesnici - nije potrebna prilagodba doziranja. U bolesnika starih ≥75 godina fondaparinuks treba koristiti uz oprez jer se bubrežna funkcija smanjuje s dobi (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje bubrega - Fondaparinuks treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s umjerenim bubrežnim oštećenjem (vidjeti dio 4.4).

Ne postoje iskustva primjene u podskupini bolesnika s tjelesnom težinom >100 kg i umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina 30 - 50 ml/min). Na temelju farmakokinetskih modela, u toj se podskupini može razmotriti smanjenje dnevne doze s početnih 10 mg na 7,5 mg dnevno (vidjeti dio 4.4.)

Fondaparinuks ne treba primjenjivati u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina <30 ml/min) (vidjeti dio 4.3).

Oštećenje jetre - nije potrebna prilagodba doziranja u bolesnika s blagim ili umjerenim jetrenim oštećenjem. U bolesnika s teškim oštećenjem jetre fondaparinuks treba koristiti uz oprez, jer njegova primjena u toj skupini bolesnika nije ispitivana (vidjeti dio 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija - ne preporuča se primjena fondaparinuksa u bolesnika mlađih od 17 godina zbog nedostatnih podataka o sigurnosti primjene i djelotvornosti (vidjeti dio 5.1 i 5.2).

Način primjene

Fondaparinuks se primjenjuje dubokom supkutanom injekcijom dok bolesnik leži. Injekciju treba naizmjenično aplicirati u lijevu i desnu anterolateralnu, te lijevu i desnu posterolateralnu trbušnu stijenku. Kako bi se izbjegao gubitak lijeka, pri uporabi štrcaljke nemojte istiskivati mjehurić zraka prije injiciranja. Iglu treba uvesti cijelom dužinom okomito u nabor kože koji se drži između palca i kažiprsta; nabor kože treba držati cijelo vrijeme injiciranja.

Za dodatne upute za primjenu, rukovanje i odlaganje vidjeti dio 6.6.

4.3 Kontraindikacije

-poznata preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1

-aktivno klinički značajno krvarenje

-akutni bakterijski endokarditis

-teško oštećenje bubrega definirano kao klirens kreatinina <30 ml/min.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Fondaparinuks je namijenjen samo za supkutanu primjenu. Nemojte ga primijeniti intramuskularno.

Ograničeno je kliničko iskustvo primjene fondaparinuksa u hemodinamski nestabilnih bolesnika, a nema iskustva primjene u bolesnika kojima je potrebna tromboliza, embolektomija ili uvođenje filtera u venu cavu.

Krvarenje

Fondaparinuks treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s povećanim rizikom od krvarenja, poput bolesnika s urođenim ili stečenim poremećajima zgrušavanja krvi (npr. s brojem trombocita <50000/mm3), aktivnom ulcerativnom gastrointestinalnom bolešću i nedavnim intrakranijalnim krvarenjem ili u bolesnika koji su nedavno imali operaciju mozga, kralježnice ili očiju kao i u dolje navedenim posebnim skupinama bolesnika.

Kao i ostale antikoagulanse, fondaparinuks treba primjenjivati uz oprez u bolesnika koji su nedavno podvrgnuti operativnom zahvatu (< 3 dana) i to tek nakon što je uspostavljena kirurška hemostaza.

Lijekovi koji mogu povećati rizik od krvarenja ne smiju se primjenjivati istodobno s fondaparinuksom. U skupinu takvih lijekova ulaze dezirudin, fibrinolitički lijekovi, antagonisti receptora GP IIb/IIIa, heparin, heparinoidi ili niskomolekularni heparin (LMWH). Tijekom liječenja VTE, istodobno liječenje antagonistom vitamina K treba primijeniti u skladu s podacima u Poglavlju 4.5. Ostale antitrombocitne lijekove (acetilsalicilnu kiselinu, dipiridamol, sulfinpirazon, tiklopidin ili klopidogrel) kao i nesteroidne antireumatike treba primjenjivati uz oprez. Ako je istodobna primjena neophodna, potrebno je pažljivo pratiti bolesnika.

Spinalna/epiduralna anestezija

U bolesnika koji primaju fondaparinuks za liječenje VTE, a ne za profilaksu, u slučaju kirurškog zahvata ne smije se koristiti spinalna/epiduralna anestezija.

Stariji bolesnici

U starijoj populaciji povećan je rizik od krvarenja. Budući da bubrežna funkcija općenito opada s dobi, stariji bolesnici mogu imati smanjeno izlučivanje i povećanu izloženost fondaparinuksu (vidjeti

dio 5.2). Incidencija krvarenja u bolesnika koji su primali preporučene doze za liječenje DVT ili PE bila je 3% u dobnoj skupini <65 godina, 4,5% u bolesnika starih 65-75 godina, te 6,5% u starijih od 75 godina. U bolesnika u istim dobnim skupinama koji su primali preporučene doze enoksaparina za liječenje DVT, incidencija krvarenja bila je 2,5%, 3,6%, odnosno 8,3%, dok je u bolesnika koji su primali preporučene doze UFH za liječenje PE ona iznosila 5,5%, 6,6% odnosno 7,4%. Fondaparinuks treba koristiti uz oprez u starijih bolesnika (vidjeti dio 4.2).

Mala tjelesna težina

Ograničeno je kliničko iskustvo u bolesnika tjelesne težine <50 kg. U toj populaciji fondaparinuks treba koristiti uz oprez pri dnevnoj dozi od 5 mg (vidjeti dio 4.2 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Rizik od krvarenja veći je što je oštećenje bubrežne funkcije teže. Poznato je da se fondaparinuks najvećim dijelom izlučuje putem bubrega. Incidencija krvarenja u bolesnika koji su primali preporučene doze za liječenje DVT ili PE iznosila je 3,0% (34/1132) u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega, 4,4% (32/733) u bolesnika s blagim oštećenjem bubrega, 6,6% (21/318) u bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega i 14,5% (8/55) u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega. U bolesnika u istim skupinama prema bubrežnoj funkciji koji su primali preporučene doze enoksaparina za liječenje DVT, incidencija krvarenja bila je 2,3% (13/559), 4,6% (17/368), 9,7% (14/145) odnosno 11,1% (2/18), dok je u bolesnika koji su primali preporučene doze UFH za liječenje PE ona iznosila

6,9% (36/523), 3,1% (11/352), 11,1% (18/162) odnosno 10,7% (3/28).

Primjena fondaparinuksa je kontraindicirana u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina <30 ml/min), a treba je koristiti uz oprez u bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina 30 - 50 ml/min). Liječenje ne smije trajati dulje nego što je ispitivano u kliničkim studijama (prosječno 7 dana) (vidjeti dio 4.2, 4.3 i 5.2).

Nema iskustva u podskupini bolesnika koji imaju i veliku tjelesnu težinu (>100 kg) i umjereno oštećenje bubrega (klirens kreatinina 30 - 50 ml/min). Fondaparinuks treba koristiti uz oprez u tih bolesnika. Na temelju rezultata farmakokinetskog modeliranja može se u toj skupini nakon početne doze od 10 mg na dan razmotriti smanjenje doze na 7,5 mg na dan (vidjeti dio 4.2).

Teško oštećenje funkcije jetre

Treba oprezno razmotriti primjenu fondaparinuksa zbog povećanog rizika od krvarenja uslijed nedostatka faktora koagulacije u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.2).

Bolesnici s trombocitopenijom izazvanom heparinom

Fondaparinuks treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s anamnezom HIT-a. Djelotvornost i sigurnost primjene fondaparinuksa nisu formalno ispitivane u bolesnika s HIT-om tipa II. Fondaparinuks se ne veže na trombocitni faktor 4 i ne pokazuje križnu reakciju sa serumima bolesnika s trombocitopenijom induciranom heparinom (HIT) tipa II. Međutim, prijavljeni su rijetki slučajevi HIT-a u bolesnika liječenih fondaparinuksom. Za sada nije ustanovljena ili potvrđena uzročno – posljedična veza između primjene fondaparinuksa i pojave HIT-a.

Alergija na lateks

Štitnik za iglu na napunjenoj štrcaljki može sadržavati suhu prirodnu lateks gumu koja može izazvati alergijsku reakciju u osoba preosjetljivih na lateks.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Rizik od krvarenja povećava se istodobnom primjenom fondaparinuksa i lijekova koji mogu povećati rizik od krvarenja (vidjeti dio 4.4).

U kliničkim ispitivanjima s fondaparinuksom, oralni antikoagulansi (varfarin) nisu pokazali interakciju s farmakokinetikom fondaparinuksa; pri dozi od 10 mg koja se koristila u ispitivanjima interakcija, fondaparinuks nije utjecao na antikoagulacijsku aktivnost varfarina (INR).

Inhibitori trombocita (acetilsalicilna kiselina), nesteroidni antireumatici (piroksikam) i digoksin ne ulaze u interakcije s farmakokinetikom fondaparinuksa. Pri dozi od 10 mg koja se koristila u ispitivanjima interakcija, fondaparinuks nije utjecao na vrijeme krvarenja tijekom liječenja acetilsalicilnom kiselinom ni piroksikamom, kao niti na farmakokinetiku digoksina u stanju dinamičke ravnoteže.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema kliničkih podataka o izloženosti lijeku tijekom trudnoće. Zbog ograničene izloženosti, rezultati ispitivanja na životinjama o utjecaju na trudnoću, embrio-fetalni razvoj, porod i postnatalni razvoj nisu dovoljni. Fondaparinuks se ne smije propisivati trudnicama osim kada je to nedvojbeno neophodno.

Dojenje

Fondaparinuks se izlučuje u mlijeko štakora, ali nije poznato izlučuje li se u majčino mlijeko. Ne preporuča se dojenje tijekom liječenja fondaparinuksom. Međutim, malo je vjerojatno da bi kod dojenčeta moglo doći do peroralne apsorpcije.

Plodnost

Nema raspoloživih podataka o učinku fondaparinuksa na plodnost u ljudi. Studije na životinjama ne pokazuju utjecaj na plodnost.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nisu provedena ispitivanja o utjecaju na sposobnost upravljanja vozilima i strojevima.

4.8 Nuspojave

Najčešće prijavljene ozbiljne nuspojave primjene fondaparinuksa su krvarenje (na različitim mjestima, uključujući i rijetke slučajeve intrakranijalnog/ intracerebralnog i retroperitonealnog krvarenja).

Fondaparinuks treba primjenjivati s oprezom u bolesnika koji imaju povišeni rizik od nastanka krvarenja (vidjeti dio 4.4).

Sigurnost primjene fondaparinuksa procijenjena je u 2517 bolesnika liječenih fondaparinuksom zbog venske tromboembolije tijekom prosječno 7 dana. Najčešće nuspojave bile su komplikacije zbog krvarenja (vidjeti dio 4.4).

Nuspojave koje su ispitivači prijavili kao barem moguće povezane s fondaparinuksom navedene su u skupinama prema učestalosti pojavljivanja (vrlo često: ≥ 1/10; često: ≥1/100 i < 1/10; manje često:

≥ 1/1000 i < 1/100; rijetko: ≥ 1/10 000 i < 1/1000; vrlo rijetko: <1/10 000) i organskom sustavu od težih prema lakšima; ove nuspojave treba interpretirati u kirurškom i medicinskom kontekstu.

Klasifikacija organskih sustava

Nuspojave u bolesnika liječenih zbog VTE1

MedDRA

 

 

 

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Često: krvarenje (gastrointestinalno krvarenje, hematurija,

 

hematomi, epistaksa, hemoptiza, uterovaginalno krvarenje,

 

hemartroza, krvarenje u oku, purpura, modrice)

 

Manje često: anemija, trombocitopenija

 

Rijetko: drugo krvarenje (hepatičko, retroperitonealno,

 

intrakranijalno/intracerebralno), trombocitemija

 

 

Poremećaji imunološkog sustava

Rijetko: alergijska reakcija (uključujući vrlo rijetke prijave

 

angioedema, anafilaktoidnih/anafilaktičkih reakcija)

 

 

Klasifikacija organskih sustava

Nuspojave u bolesnika liječenih zbog VTE1

MedDRA

 

 

 

Poremećaji metabolizma i prehrane

Rijetko: povišene razine neproteinskog dušika (Npn)2

Poremećaji živčanog sustava

Manje često: glavobolja

 

Rijetko: omaglica

 

 

Poremećaji probavnog sustava

Manje često: mučnina, povraćanje

 

Rijetko: bol u abdomenu

 

 

Poremećaji jetre i žuči

Manje često: poremećaj funkcije jetre, povišene razine jetrenih

 

enzima

 

 

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Rijetko: eritematozni osip, pruritus

 

 

Opći poremećaji i reakcije na mjestu

Manje često: bol, edem

primjene

Rijetko: reakcija na mjestu uboda

 

 

 

(1)nisu uzete u obzir pojedinačne nuspojave, osim medicinski relevantnih

(2)Npn označava neproteinski dušik, npr. ureu, mokraćnu kiselinu, aminokiseline itd.

Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su rijetki slučajevi gastritisa, konstipacije, proljeva i bilirubinemije.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Fondaparinuks u dozama višim od preporučene sheme doziranja može povećati rizik od krvarenja.

Nema poznatog antidota za fondaparinuks.

Predoziranje povezano s komplikacijama krvarenja zahtijeva prekid liječenja i potragu za osnovnim uzrokom. Treba razmotriti primjereno liječenje poput kirurške hemostaze, nadomještanja krvi, transfuzije svježe plazme i plazmafereze.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antitrombotski lijekovi.

ATK oznaka: B01AX05

Farmakodinamički učinci

Fondaparinuks je sintetski, selektivni inhibitor aktiviranog faktora X (Xa). Antitrombotsko djelovanje fondaparinuksa rezultat je selektivne inhibicije faktora Xa preko antitrombina III (antitrombin).

Selektivnim vezanjem na antitrombin, fondaparinuks pojačava (oko 300 puta) prirodnu neutralizaciju faktora Xa antitrombinom. Neutralizacija faktora Xa prekida kaskadu zgrušavanja krvi, te sprječava i

stvaranje trombina i razvoj tromba. Fondaparinuks ne inaktivira trombin (aktivirani faktor II) i nema učinka na trombocite.

Pri terapijskim dozama fondaparinuks ne utječe u klinički značajnoj mjeri na rutinske testove koagulacije, poput aktiviranog parcijalnog tromboplastinskog vremena (APTV), aktiviranog vremena zgrušavanja, na protrombinsko vrijeme (PV)/internacionalni normalizirani omjer (INR) u plazmi, kao niti na vrijeme krvarenja i fibrinolitičko djelovanje. Međutim, zaprimljeni su i rijetki, pojedinačni izvještaji o produženju vrijednosti APTV-a. Pri višim dozama može doći do umjerenih promjena APTV-a. Pri dozi od 10 mg koja se koristila u ispitivanjima interakcija, fondaparinuks nije značajno utjecao na antikoagulacijsku aktivnost varfarina (INR).

Fondaparinuks ne pokazuje križnu reakciju sa serumima bolesnika s heparinom induciranom trombocitopenijom.

Klinička ispitivanja

Klinički program za fondaparinuks u liječenju venske tromboembolije dizajniran je s ciljem da dokaže djelotvornost fondaparinuksa u liječenju duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE). Više od 4874 bolesnika ispitivano je u kontroliranim kliničkim ispitivanjima Faze II i III.

Liječenje duboke venske tromboze

U randomiziranom dvostruko slijepom kliničkom ispitivanju bolesnika s potvrđenom dijagnozom akutne simptomatske DVT, fondaparinuks u dozi od 5 mg (tjelesna težina <50 kg), 7,5 mg (tjelesna

težina ≥50 kg, ≤100 kg) ili 10 mg (tjelesna težina >100 kg) primijenjen s.c. jednom na dan uspoređivao se s enoksaparinnatrijem u dozi od 1 mg/kg primijenjenim s.c. dvaput na dan. Ukupno je liječeno 2192 bolesnika; liječenje je trajalo najmanje 5, a najviše 26 dana (prosječno 7 dana). Obje skupine primale su antagonist vitamina K, koji se počeo davati obično unutar 72 sata od prve primjene ispitivanog lijeka, a davao se tijekom 90 ± 7 dana, uz redovitu prilagodbu doze kako bi se postigla vrijednost INR od 2-3. Primarna mjera ishoda djelotvornosti bila je kombinacija potvrđenih simptomatskih rekurentnih VTE bez smrtnog ishoda, te VTE sa smrtnim ishodom prijavljenih do 97. dana liječenja. Pokazalo se da liječenje fondaparinuksom nije bilo inferiorno enoksaparinu (stopa VTE

3,9%, odnosno 4,1%).

Veliko krvarenje tijekom početnog razdoblja liječenja zabilježeno je u 1,1% bolesnika na fondaparinuksu, u usporedbi s 1,2% bolesnika na enoksaparinu.

Liječenje plućne embolije

Provedeno je randomizirano otvoreno kliničko ispitivanje u bolesnika s akutnim simptomima plućne embolije. Dijagnoza je potvrđena objektivnim testovima (sken pluća, angiografija pluća ili spiralni CT). Isključeni su bolesnici kojima je bila potrebna tromboliza, embolektomija ili uvođenje filtera u venu cavu. Randomizirani bolesnici mogli su prethodno primati nefrakcionirani heparin (UFH) tijekom faze probira, ali su isključeni bolesnici liječeni terapijskom dozom antikoagulansa tijekom više od 24 sata kao i oni s nekontroliranom hipertenzijom. Fondaparinuks u dozi od 5 mg (tjelesna

težina <50 kg), 7,5 mg (tjelesna težina ≥50 kg, ≤100 kg) ili 10 mg (tjelesna težina >100 kg) primijenjen s.c. jednom na dan uspoređivao se s nefrakcioniranim heparinom primijenjenim u obliku i.v. bolusa (5000 i.j.) i nastavljenom kontinuiranom i.v. infuzijom prilagođenom tako da se održava vrijednost APTV-a od 1,5 – 2,5 puta kontrolne vrijednosti. Ukupno je liječeno 2184 bolesnika; u obje skupine liječenje je trajalo najmanje 5, a najviše 22 dana (prosječno 7 dana). Obje skupine primale su antagonist vitamina K, koji se počeo davati obično unutar 72 sata od prve primjene ispitivanog lijeka, a davao se tijekom 90 ± 7 dana, uz redovitu prilagodbu doze kako bi se postigla vrijednost INR od 2-3. Primarna mjera ishoda djelotvornosti bila je kombinacija potvrđenih simptomatskih rekurentnih VTE bez smrtnog ishoda, te VTE sa smrtnim ishodom prijavljenih do 97. dana liječenja. Pokazalo se da liječenje fondaparinuksom nije bilo inferiorno nefrakcioniranom heparinu (stopa VTE 3,8% odnosno

5,0%).

Veliko krvarenje tijekom početnog razdoblja liječenja zabilježeno je u 1,3% bolesnika na fondaparinuksu, u usporedbi s 1,1% bolesnika koji su primali nefrakcionirani heparin.

Pilot studija određivanja doze fondaparinuksa i farmakokinetike u djece s dubokom venskom trombozom

Fondaparinuks je primijenjen u ispitivanju otvorenog tipa, na 24 pedijatrijska bolesnika (n = 10, dob 1 do ≤5 godina, raspon TT 8 - 20 kg; n = 7, dob 6 do ≤12 godina, raspon TT 17 - 47 kg i n = 7, dob 13 do ≤18 godina, raspon TT 47 - 130 kg), kojima je dijagnosticirana venska tromboza na početku ispitivanja. Većina bolesnika je bila hispanskog porijekla (67%), a dječaka je bilo 58%. Fondaparinuks je primijenjen u inicijalnoj dozi od 0,1 mg/kg supkutano jednom dnevno, te je doza prilagođena kako bi se postigla vršna koncentracija fondaparinuksnatrija od 0,5 do 1 mg/l nakon 4 sata. Medijan trajanja liječenja u ovom ispitivanju je iznosio 3,5 dana. Većina bolesnika (88%) je postigla ciljne koncentracije fondaparinuksa nakon 4 sata od primjene prve doze lijeka. U dva je bolesnika prijavljeno krvarenje tijekom trajanja ispitivanja. Jedan je bolesnik doživio hipertenzivnu encefalopatiju praćenu intrakranijalnim krvarenjem petog dana liječenja, što je rezultiralo prekidom primjene fondaparinuksa. Manje gastrointestinalno krvarenje je zabilježeno u drugog bolesnika petog dana liječenja, što je rezultiralo privremenom obustavom primjene fondaparinuksa. Ne mogu se izvoditi zaključci iz ovog nekontroliranog ispitivanja u pogledu kliničke djelotvornosti.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetika fondaparinuksnatrija izvedena je iz koncentracija fondaparinuksa u plazmi, kvantitativno izmjerenih putem aktivnosti anti-Xa. Za kalibriranje anti-Xa testa može se koristiti samo fondaparinuks (međunarodni standardi heparina i niskomolekularnog heparina nisu primjereni za tu svrhu). Stoga se koncentracija fondaparinuksa izražava u miligramima (mg).

Apsorpcija

Nakon supkutane primjene fondaparinuks se potpuno i vrlo brzo apsorbira (apsolutna bioraspoloživost

100%). Nakon pojedinačne supkutane injekcije fondaparinuksa od 2,5 mg mladim zdravim osobama, vršna koncentracija u plazmi (prosječni Cmax = 0,34 mg/l) postiže se 2 sata nakon primjene doze.

Koncentracije u plazmi u vrijednosti pola prosječnog Cmax postižu se 25 minuta po primjeni doze.

U zdravih starijih osoba farmakokinetika fondaparinuksa primijenjenog supkutano je linearna u rasponu 2 do 8 mg. Pri doziranju jednom na dan, stanje dinamičke ravnoteže razina u plazmi postiže se nakon 3-4 dana, uz porast Cmax i AUC od 1,3 puta.

Ocjena prosječnih vrijednosti (CV%) farmakokinetičkih parametara za fondaparinuks u stanju dinamičke ravnoteže u bolesnika nakon ugradnje umjetnog kuka, koji su primali fondaparinuks 2,5 mg

jednom na dan su: Cmax (mg/l) – 0,39 (31%), Tmax (h) – 2,8 (18%) i Cmin (mg/l) – 0,14 (56%). U bolesnika s frakturom kuka povezanom s njihovom starijom životnom dobi, koncentracije

fondaparinuksa u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže su: Cmax (mg/l) – 0,50 (32%), Cmin (mg/l) – 0,19 (58%).

U liječenju DVT i PE, u bolesnika koji su primali fondaparinuks u dozi od 5 mg (tjelesna težina <50 kg), 7,5 mg (tjelesna težina 50 – 100 kg) ili 10 mg (tjelesna težina >100 kg), doza prilagođena tjelesnoj težini omogućuje sličnu izloženost u svim težinskim kategorijama. Prosječne vrijednosti (CV%) farmakokinetskih parametara fondaparinuksa u stanju dinamičke ravnoteže u bolesnika s VTE koji su primali preporučene doze fondaparinuksa jednom na dan iznose: Cmax (mg/l) – 1,41 (23 %),

Tmax (h) – 2,4 (8%) and Cmin (mg/l) -0,52 (45 %). Pridružena 5. i 95. percentila je 0,97 i 1,92 za Cmax (mg/l), te 0,24 i 0,95 za Cmin (mg/l).

Distribucija

Volumen raspodjele fondaparinuksa je ograničen (7 - 11 litara). In vitro, fondaparinuks se, ovisno o koncentraciji odgovarajuće doze u plazmi, u velikoj mjeri i specifično veže za antitrombinski protein (98,6% do 97,0% u rasponu koncentracije od 0,5 do 2 mg/l). Fondaparinuks se ne veže značajno na druge proteine plazme, uključujući trombocitni faktor 4 (PF4).

Budući da se fondaparinuks ne veže značajno na druge proteine plazme, osim na antitrombin, ne očekuju se interakcije s drugim lijekovima zbog istiskivanja s mjesta vezanja na proteine.

Biotransformacija

Iako nije u cijelosti ocijenjen, nema dokaza o metaboliziranju fondaparinuksa, a osobito nema dokaza o stvaranju aktivnih metabolita.

Fondaparinuks ne inhibira enzime CYP450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 niti CYP3A4) in vitro. Stoga se ne očekuje da bi fondaparinuks ulazio u interakcije s drugim lijekovima in vivo inhibicijom metabolizma posredovanog CYP enzimima.

Eliminacija

Poluvrijeme eliminacije (t½) iznosi oko 17 sati u zdravih mladih osoba, a oko 21 sat u starijih zdravih osoba. Fondaparinuks se 64 – 77 % izlučuje putem bubrega u neizmijenjenom obliku.

Posebne skupine bolesnika

Pedijatrijska populacija - ograničeni su podaci dostupni za pedijatrijske bolesnike (vidjeti dio 5.1).

Stariji bolesnici - bubrežna funkcija može slabiti s dobi, te stoga starije osobe mogu imati smanjeni kapacitet izlučivanja. U bolesnika starijih od 75 godina kojima je potreban ortopedski zahvat i koji su primali fondaparinuks 2,5 mg jednom na dan, procijenjeni klirens iz plazme bio je 1,2 do 1,4 puta manji nego u bolesnika mlađih od 65 godina. Sličan uzorak je zabilježen u liječenju DVT i PE.

Oštećenje funkcije bubrega - u usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom bubrega (klirens kreatinina >80 ml/min), kojima je bio potreban ortopedski zahvat i koji su primali fondaparinuks 2,5 mg jednom na dan, klirens iz plazme je 1,2 do 1,4 puta manji u bolesnika s blagim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina 50 do 80 ml/min), a prosječno 2 puta manji u bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina 30 do 50 ml/min). U bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina <30 ml/min), klirens iz plazme je oko 5 puta manji nego kod normalne bubrežne funkcije.

Pripadajuće terminalne vrijednosti poluživota iznosile su 29 sati kod umjerenog, te 72 sata kod teškog oštećenja bubrega. Sličan uzorak je zabilježen u liječenju DVT i PE.

Tjelesna težina - klirens iz plazme fondaparinuksa povećava se s povećanjem tjelesne težine (povećanje od 9% na 10 kg).

Spol - nisu zabilježene razlike obzirom na spol nakon prilagodbe prema tjelesnoj težini.

Rasa - farmakokinetske razlike među rasama nisu prospektivno ispitivane. Međutim, studija provedena na zdravim osobama u Aziji (Japanci), nije pokazala drugačiji farmakokinetički profil u usporedbi sa zdravim bijelcima. Isto tako, nisu zabilježene razlike u klirensu iz plazme između crnaca i bijelaca nakon ortopedskih operacija.

Oštećenje funkcije jetre - Nakon supkutane primjene jedne doze fondaparinuksa u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij B), ukupni (vezani i nevezani) Cmax se smanjio za 22%, a AUC za 39%, u odnosu na ispitanike s normalnom jetrenom funkcijom. Snižene koncentracije fondaparinuksa u plazmi pripisane su smanjenom vezivanju na ATIII, kao posljedici njegove snižene plazmatske koncentracije u bolesnika s jetrenim oštećenjem, što je rezultiralo povećanim bubrežnim klirensom fondaparinuksa. Posljedično se u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre ne očekuje promjena koncentracije slobodnog fondaparinuksa, te na temelju farmakokinetike nije potrebna prilagodba doze.

Farmakokinetika fondaparinuksa nije ispitivana u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.2 i 4.4).

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja farmakološke sigurnosti i genotoksičnosti. Ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza i reproduktivne

toksičnosti nisu pokazala nikakav posebni rizik, ali zbog ograničene izloženosti ispitivanih

životinjskih vrsta ne dokumentiraju dovoljno sigurnosne granice.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

natrijev klorid voda za injekcije kloridna kiselina natrijev hidroksid

6.2 Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3 Rok valjanosti

3 godine

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati na temperaturi ispod 25°C. Ne zamrzavati.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Staklena štrcaljka (1 ml) (staklo tipa I) s gumenim klipom (klorbutil guma) i pričvršćenom injekcijskom iglom (G 27 x 12,7 mm).

Arixtra 10 mg/0,8 ml dostupna je u pakiranjima s 2,7,10 ili 20 napunjenih štrcaljki. Dvije su vrste štrcaljki:

štrcaljka s ljubičastim klipom i automatskim sigurnosnim sustavom za iglu

štrcaljka s ljubičastim klipom i ručnim sigurnosnim sustavom za iglu.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Supkutana injekcija daje se na isti način kao i s klasičnom štrcaljkom.

Parenteralne otopine treba prije uporabe pregledati na prisutnost stranih čestica i promjenu boje.

Upute za samoinjiciranje navedene su u Uputi o lijeku.

Zaštitni sustav injekcijske igle na Arixtra napunjenim štrcaljkama oblikovan je kao sigurnosni sustav za zaštitu od slučajnog uboda nakon injiciranja.

Sav neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno propisima za zbrinjavanje opasnog medicinskog otpada.

Ovaj lijek je namijenjen za jednokratnu uporabu.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Aspen Pharma Trading Limited

3016 Lake Drive

Citywest Business Campus

Dublin 24

Irska

8. BROJEVI ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/02/206/015-017,020

EU/1/02/206/031

EU/1/02/206/032

EU/1/02/206/035

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 21. ožujak 2002.

Datum posljednje obnove: 21. ožujak 2007.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept