Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Arzerra (ofatumumab) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L01XC10

Updated on site: 05-Oct-2017

Naziv lijekaArzerra
ATK šifraL01XC10
Tvarofatumumab
ProizvođačNovartis Europharm Ltd

1.NAZIV LIJEKA

Arzerra 100 mg koncentrat za otopinu za infuziju

Arzerra 1000 mg koncentrat za otopinu za infuziju

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedan ml koncentrata sadrži 20 mg ofatumumaba.

Arzerra 100 mg koncentrat za otopinu za infuziju

Jedna bočica sadrži 100 mg ofatumumaba u 5 ml.

Arzerra 1000 mg koncentrat za otopinu za infuziju

Jedna bočica sadrži 1000 mg ofatumumaba u 50 ml.

Ofatumumab je ljudsko monoklonsko protutijelo koje je proizvedeno u rekombinantnoj mišjoj staničnoj liniji (NS0).

Pomoćna tvar s poznatim učinkom

Ovaj lijek sadrži 34,8 mg natrija u dozi od 300 mg, 116 mg natrija u dozi od 1000 mg i 232 mg natrija u dozi od 2000 mg.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Koncentrat za otopinu za infuziju (sterilni koncentrat).

Bistra do opalescentna, bezbojna do blijedožuta tekućina.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Prethodno neliječena kronična limfocitna leukemija (KLL)

Arzerra je u kombinaciji

s klorambucilom

ili bendamustinom

indicirana za liječenje

odraslih bolesnika

s KLL-om koji prethodno nisu bili

liječeni

i koji nisu podobni

za terapiju utemeljenu

na fludarabinu.

Za dodatne informacije

vidjeti dio

5.1.

 

 

 

Relapsni KLL

Arzerra je indicirana u kombinaciji s fludarabinom i ciklofosfamidom za liječenje odraslih bolesnika s relapsnim KLL-om.

Za dodatne informacije vidjeti dio 5.1.

Refraktorni KLL

Arzerra je indicirana za liječenje KLL-a u odraslih bolesnika koji ne reagiraju na fludarabin i alemtuzumab.

Za dodatne informacije vidjeti dio 5.1.

4.2Doziranje i način primjene

Lijek Arzerra smije se primjenjivati

samo pod nadzorom

liječnika koji ima iskustva u primjeni

antitumorske

terapije te u okruženju

u kojem je odmah dostupna sva oprema za oživljavanje.

Nadzor

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Potrebno je pomno nadzirati bolesnike tijekom primjene

ofatumumaba

zbog mogućeg nastupa reakcija

povezanih s infuzijom,

uključujući sindrom otpuštanja citokina, osobito

tijekom prve infuzije.

Premedikacija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolesnici trebaju primiti sljedeće premedikacijske

lijekove

30 minuta

do 2 sata prije svake infuzije

lijeka Arzerra sukladno sljedećim rasporedima doziranja:

 

 

 

 

 

 

 

Premedikacijski raspored za Arzerru

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Prethodno neliječeni

 

 

 

Refraktorni KLL

 

 

 

 

 

 

KLL ili relapsni KLL

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Broj infuzije

 

 

 

1. i 2.

 

3. do n*

1. i 2.

 

 

3. do 8.

 

 

9.

10. do 12.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Intravenski

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kortikosteroid

 

 

 

50 mg

 

0 do

 

100 mg

 

0 do

 

 

100 mg

50 do

(prednizolon

ili

 

 

 

50 mg**

 

100 mg**

100 mg***

 

 

 

 

 

 

 

 

ekvivalent)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Oralni paracetamol

 

1000 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(acetaminofen)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Oralni ili intravenski

 

Difenhidramin 50 mg ili

cetirizin

10 mg (ili

ekvivalent)

 

antihistaminik

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*Do 13 infuzija

kod prethodno neliječenog

KLL-a; do 7 infuzija kod relapsnog KLL-a

 

**Ako bolesnik

nakon prethodnih infuzija

ne razvije tešku nuspojavu

na lijek povezanu s infuzijom,

kortikosteroid

se u sljedećim infuzijama može ili primijeniti

u smanjenoj dozi ili izostaviti, sukladno

liječničkoj procjeni.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

***Ako bolesnik nakon prethodnih

infuzija

ne razvije tešku nuspojavu

 

na lijek povezanu

s infuzijom,

kortikosteroid

se u sljedećim infuzijama može primijeniti

u smanjenoj

dozi,

sukladno liječničkoj

procjeni.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Doziranje

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Prethodno neliječen KLL

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Za prethodno

neliječen

KLL, preporučena doza i raspored su:

 

 

 

 

 

1. ciklus:

300 mg 1. dana, a zatim 1000 mg tjedan dana kasnije,

tj. 8. dana

 

 

Sljedeći

ciklusi (do postizanja

 

najboljeg odgovora

ili tijekom najviše

12 ciklusa): 1000 mg

 

1. dana svakih 28 dana.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Svaki ciklus traje 28 dana i broji se od 1. dana ciklusa.

Najbolji odgovor je klinički odgovor koji se nije poboljšao nakon 3 dodatna ciklusa liječenja.

Relapsni KLL

 

Za relapsni KLL, preporučena

doza i raspored su:

 

1. ciklus: 300 mg 1. dana, a zatim 1000 mg tjedan dana kasnije, tj. 8. dana

 

Sljedeći ciklusi (tijekom

najviše 6 ciklusa ukupno): 1000 mg 1. dana svakih 28 dana.

Svaki ciklus traje 28 dana i broji se od 1. dana ciklusa.

Prethodno neliječen KLL i relapsni KLL Prva infuzija

Početna brzina prve infuzije Arzerre treba biti 12 ml/sat. Tijekom infuzije brzinu treba povećavati svakih 30 minuta do najviše 400 ml/sat (vidjeti dio 6.6). Ako se tijekom infuzije uoči nuspojava povezana s infuzijom, vidjeti dio ispod „Prilagodba doze i ponovno započinjanje terapije nakon nuspojava povezanih s infuzijom“.

Sljedeće infuzije

Ako primjena prethodne(ih) infuzije(a) završi bez teških nuspojava povezanih s infuzijom, sljedeće infuzije mogu započeti brzinom od 25 ml/sat, koju treba povećavati svakih 30 minuta do najviše

400 ml/sat (vidjeti

dio 6.6). Ako se tijekom infuzije uoči nuspojava povezana s infuzijom, vidjeti

dio

ispod „Prilagodba

doze i ponovno započinjanje terapije nakon nuspojava povezanih s infuzijom“.

 

Prilagodba doze i ponovno započinjanje terapije nakon nuspojava povezanih s infuzijom

 

U slučaju blage ili umjerene nuspojave,

infuziju

treba prekinuti te kada bolesnikovo stanje bude

 

stabilno, ponovno

ju započeti brzinom

dvostruko

manjom od one koja je bila u vrijeme prekida. Ako

se prije prekida infuzije

zbog nuspojava brzina davanja nije povisila s početnih 12 ml/sat, brzina

pri

ponovnom započinjanju

infuzije treba biti 12 ml/sat, što je standardna početna brzina infuzije. Brzinu

infuzije i dalje se može povećavati sukladno standardnom postupku, mišljenju liječnika i bolesnikovoj

podnošljivosti (brzina se ne smije udvostručavati u intervalima manjim

od 30 minuta).

U slučaju teške nuspojave, infuziju treba prekinuti te kada bolesnikovo

stanje bude stabilno, ponovno

ju započeti brzinom

od 12 ml/sat. Brzinu infuzije i dalje se može povećavati sukladno standardnom

postupku, mišljenju

liječnika i bolesnikovoj

podnošljivosti (brzina se ne smije povećavati u

intervalima manjima

od 30 minuta).

 

 

 

 

Arzerru treba trajno obustaviti u bolesnika

koji razviju

anafilaktičku reakciju na lijek.

Refraktorni KLL

 

 

 

 

 

Preporučena doza i raspored je 12 doza primijenjenih

na sljedeći

način:

 

 

300 mg 1. dana, a zatim tjedan dana kasnije

 

 

 

 

2000 mg jednom tjedno sljedećih 7 doza (2. do 8. infuzija),

a zatim nakon 4-5 tjedana slijedi

2000 mg svakih 28 dana sljedeće 4 doze (9. do 12. infuzija)

Prva i druga infuzija

Početna brzina davanja lijeka Arzerra tijekom prve i druge infuzije treba biti 12 ml/sat. Tijekom

trajanja infuzije, svakih 30 minuta

brzinu treba povećavati do najviše 200 ml/sat (vidjeti dio 6.6). Ako

se tijekom infuzije uoči nuspojava

povezana s infuzijom, vidjeti dio ispod „Prilagodba doze i ponovno

započinjanje terapije nakon nuspojava povezanih s infuzijom“.

Sljedeće infuzije

Ako primjena prethodne(ih) infuzije(a) završi bez pojave teških nuspojava povezanih s infuzijom, sljedeće infuzije mogu se početi davati brzinom od 25 ml/sat, a svakih 30 minuta treba je povećavati do najviše 400 ml/sat (vidjeti dio 6.6). Ako se tijekom infuzije uoči nuspojava povezana s infuzijom, vidjeti dio ispod „Prilagodba doze i ponovno započinjanje terapije nakon nuspojava povezanih s infuzijom“.

Prilagodba doze i ponovno započinjanje terapije nakon nuspojava povezanih s infuzijom

U slučaju blagih ili umjerenih nuspojava infuziju

treba prekinuti te kada bolesnikovo stanje bude

stabilno, ponovno ju započeti brzinom dvostruko

manjom od one koja je bila u vrijeme prekida. Ako

se prije prekida infuzije

zbog nuspojava brzina davanja nije povisila s početnih 12 ml/sat, brzina pri

ponovnom započinjanju

infuzije treba biti 12 ml/sat, što je standardna početna brzina infuzije. Brzinu

infuzije i dalje se može povećavati sukladno standardnom postupku, mišljenju liječnika i bolesnikovoj

podnošljivosti (brzina se ne smije udvostručavati

u intervalima manjima

od 30 minuta).

U slučaju teških nuspojava infuziju treba prekinuti te kada bolesnikovo

stanje bude stabilno, ponovno

ju započeti brzinom od 12 ml/sat. Brzinu infuzije

i dalje se može povećavati sukladno standardnom

postupku, mišljenju

liječnika i bolesnikovoj podnošljivosti (brzina se ne smije povećavati u

intervalima manjima

od 30 minuta).

 

 

Arzerru treba trajno obustaviti u bolesnika koji razviju anafilaktičku reakciju na lijek.

Posebne populacije Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost Arzerre u djece mlađe od 18 godina nisu ustanovljene. Stoga se primjena Arzerre u toj skupini bolesnika ne preporučuje.

Starije osobe

Nisu utvrđene značajne razlike u sigurnosti primjene ili djelotvornosti povezane s dobi (vidjeti dio 5.1). Temeljem dostupnih podataka o sigurnosti i djelotvornosti u starijih osoba, dozu nije potrebno prilagođavati (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje bubrega

Nisu provedena ispitivanja lijeka Arzerra u bolesnika s oštećenjem bubrega. Ne preporučuje se prilagođavanje doze kod bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina

>30 ml/min) (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje jetre

Nisu provedena ispitivanja lijeka Arzerra u bolesnika s oštećenjima jetre. Međutim, bolesnici s oštećenjem jetre vjerojatno neće trebati prilagodbu doze (vidjeti dio 5.2).

Način primjene

Arzerra je lijek za intravensku infuziju i prije primjene mora se razrijediti. Za upute o razrjeđivanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na ofatumumab ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Reakcije povezane s infuzijom

Ofatumumab za intravensku primjenu povezuje se s reakcijama povezanim s infuzijom. Te reakcije mogu uzrokovati privremen ili trajan prekid terapije. Premedikacija ublažava reakcije povezane s infuzijom, ali se one i dalje mogu dogoditi, osobito tijekom prve infuzije. Reakcije na infuziju mogu uključivati, između ostaloga, anafilaktoidne događaje, bronhospazam, srčane tegobe (npr. ishemiju/infarkt miokarda, bradikardiju), zimice/tresavice, kašalj, sindrom oslobađanja citokina, proljev, dispneju, umor, navale crvenila, hipertenziju, hipotenziju, mučninu, bolove, plućni edem, pruritus, pireksiju, osip i urtikariju. U rijetkim slučajevima te reakcije mogu imati smrtni ishod. Čak i s primjenom premedikacije, nakon primjene ofatumumaba zabilježene su teške reakcije, uključujući

sindrom oslobađanja

citokina. U slučaju teške reakcije povezane s infuzijom odmah se mora prekinuti

s davanjem infuzije

lijeka Arzerra i započeti sa simptomatskom terapijom (vidjeti dio 4.2).

 

Ako dođe do anafilaktičke reakcije, odmah treba trajno prekinuti primjenu Arzerre i započeti s odgovarajućim liječenjem.

Reakcije povezane s infuzijom

pretežno se javljaju

tijekom prve infuzije

i imaju tendenciju

smanjenja

sa sljedećim infuzijama. Bolesnici u čijoj povijesti

bolesti postoji smanjena funkcija pluća mogu imati

veći rizik za razvijanje

plućnih

komplikacija od ostalih teških nuspojava

te ih stoga tijekom

infuzije

Arzerre treba pažljivo

pratiti.

 

 

 

 

Sindrom lize tumora

Uz primjenu Arzerre u bolesnika s KLL-om može doći do sindroma lize tumora (TLS; eng. tumour lysis syndrome). Čimbenici rizika za TLS uključuju veliko opterećenje tumorskom masom, visoke koncentracije cirkulirajućih stanica (≥ 25 000/mm3), hipovolemiju, insuficijenciju bubrega, povišene vrijednosti mokraćne (uratne) kiseline i razine laktat dehidrogenaze prije početka terapije. Terapija TLS-a uključuje ispravljanje poremećenih vrijednosti elektrolita, praćenje bubrežne funkcije, održavanje ravnoteže tekućine i prateću njegu.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija

U bolesnika s KLL-om koji su primali farmakoterapiju citotoksičnim lijekovima, uključujući ofatumumab, zabilježeni su slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) koja je rezultirala smrću. Dijagnozu PML treba razmotriti u svakog bolesnika koji dobiva lijek Arzerra i prijavi pojavu novih ili promjene već postojećih neuroloških znakova i simptoma. Ako se sumnja na dijagnozu PML, treba prekinuti s davanjem lijeka Arzerra i uputiti bolesnika neurologu.

Imunizacija

Sigurnost imunizacije živim atenuiranim ili inaktiviranim cjepivima, kao i sposobnost stvaranja primarnog ili memorijskog odgovora na cijepljenje, nije ispitivana tijekom terapije ofatumumabom.

Odgovor na cijepljenje može biti oslabljen pri smanjenom broju B-stanica. Zbog rizika od infekcije, tijekom i nakon terapije ofatumumabom treba izbjegavati primjenu živih atenuiranih cjepiva, sve do normalizacije broja B-stanica. Treba razmotriti rizike i koristi cijepljenja bolesnika tijekom terapije Arzerrom.

Hepatitis B

U bolesnika

liječenih

lijekovima koji su svrstani u skupinu citolitičkih

protutijela s ciljanim

djelovanjem

na CD20, uključujući

lijek Arzerra, došlo je do infekcije

virusom hepatitisa

B (HBV) i

njegove reaktivacije,

koja je u nekim slučajevima uzrokovala fulminantni

hepatitis,

zatajenje jetre i

smrt. Slučajevi su prijavljeni u bolesnika

pozitivnih na površinski antigen

hepatitisa

B (HBsAg) te u

bolesnika

pozitivnih

na protutijelo

na jezgreni

antigen hepatitisa

B (anti-HBc), ali negativnih na

HBsAg. Reaktivacija

je zabilježena

i u bolesnika koji su naizgled

izliječili

infekciju

he patitisom B

(tj. bolesnika

negativnih na HBsAg, pozitivnih

na anti-HBc i pozitivnih na protutijela na površinski

antigen hepatitisa B [anti-HBs]).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Reaktivacija

HBV-a definira se kao iznenadan

porast replikacije

HBV-a, koji se manifestira kao brzo

povećanje razina HBV DNK u serumu, ili pronalazak HBsAg u osobe koja je prethodno

bila negativna

na HBsAg i pozitivna

na anti-HBc. Reaktivaciju replikacije HBV-a često prati hepatitis,

tj. povećanje

razine transaminaza te, u teškim slučajevima, povećanje razine bilirubina,

zatajenje

jetre i smrt. Prije

uvođenja

lijeka Arzerra potrebno je u svih bolesnika napraviti probir na infekciju HBV-om mjerenjem

razine HBsAg i anti-HBc. Kod bolesnika

u kojih postoje znakovi prethodne

infekcije hepatitisom B

(bolesnici

negativni na HBsAg i pozitivni

na anti-HBc) potrebno

je zatražiti

savjet liječnika s

iskustvom

u liječenju

hepatitisa B u vezi praćenja i uvođenja antivirusne terapije protiv

HBV-a.

Liječenje

lijekom Arzerra ne smije

se započeti u bolesnika u kojih postoje

znakovi

trenutne infekcije

hepatitisom

B (bolesnici pozitivni na HBsAg) sve dok se ne primijeni

odgovarajuća

terapija za

infekciju.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

U bolesnika u kojih postoje znakovi prethodne infekcije HBV-om treba pažljivo pratiti kliničke i laboratorijske znakove hepatitisa ili reaktivacije HBV-a tijekom liječenja te još 6-12 mjeseci nakon posljednje infuzije lijeka Arzerra. Reaktivacija HBV-a prijavljivana je do 12 mjeseci nakon završetka liječenja. O prekidu antivirusne terapije za HBV treba razgovarati s liječnicima koji imaju iskustva u liječenju hepatitisa B.

U bolesnika u kojih

tijekom liječenja lijekom Arzerra dođe do reaktivacije HBV-a treba odmah

prekinuti

primjenu

lijeka

Arzerra i svih istodobno primjenjivanih

kemoterapija

te uvesti odgovarajuću

terapiju. Nema dovoljno

podataka o sigurnosti ponovne primjene

lijeka Arzerra u bolesnika u kojih

nastupi reaktivacija

HBV-a. O nastavku liječenja lijekom Arzerra u bolesnika

u kojih se reaktivacija

povuče treba razgovarati

s liječnikom koji ima iskustva u liječenju hepatitisa B.

 

 

Kardiovaskularne tegobe

 

 

 

 

 

Bolesnike

koji u anamnezi imaju bolest srca treba pozorno pratiti. Terapiju lijekom

Arzerra treba

prekinuti

u bolesnika kod kojih

se javi ozbiljna srčana aritmija ili

ona koja ugrožava

život.

 

Učinak višekratnih

doza lijeka

Arzerra na QTc interval ocijenjen

je u objedinjenoj analizi

triju

otvorenih

ispitivanja u bolesnika s KLL-om (N=85). U objedinjenoj su analizi

primijećena

produljenja

medijana/srednje vrijednosti QT/QTc intervala veća od 5 ms. Nisu primijećene

značajnije

promjene

srednje vrijednosti

QTc intervala (tj. > 20 milisekundi). Niti u jednog se bolesnika QTc interval nije

produljio

na > 500 ms. Nije primijećeno produljenje QTc intervala ovisno o koncentraciji.

U bolesnika

se preporučuje izmjeriti

vrijednosti elektrolita poput kalija i magnezija prije i tijekom primjene

ofatumumaba. Odstupanja u vrijednostima elektrolita moraju se korigirati. Učinak ofatumumaba na bolesnike s produljenim QT intervalom (npr. stečenim ili prirođenim) nije poznat.

Opstrukcija crijeva

Opstrukcija crijeva je prijavljena u bolesnika koji su primali terapiju anti-CD20 monoklonskim antitijelima, uključujući ofatumumab. Bolesnike koji osjete bolove u trbuhu, osobito rano u početku terapije ofatumumabom, treba pregledati i započeti s odgovarajućom terapijom.

Laboratorijsko praćenje

Tijekom terapije ofatumumabom prijavljene su citopenije, uključujući dugotrajnu i odgođenu neutropeniju. Tijekom terapije Arzerrom u redovitim se razmacima treba pratiti kompletna krvna slika, uključujući neutrofile, te broj trombocita, i to češće u bolesnika koji razviju citopenije.

Sadržaj natrija

Ovaj lijek sadrži 34,8 mg natrija u dozi od 300 mg, 116 mg natrija u dozi od 1000 mg i 232 mg natrija u dozi od 2000 mg. Bolesnici na dijeti s kontrolira nim unosom natrija ovo trebaju uzeti u obzir.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Iako postoje ograničeni podaci iz službenih ispitivanja interakcija lijekova s ofatumumabom, nema poznatih klinički značajnih interakcija s drugim lijekovima. Nisu uočene klinički značajne farmakokinetičke interakcije između ofatumumaba i fludarabina, ciklofosfamida, bendamustina, klorambucila niti njegova aktivna metabolita, {4-[bis(2-kloroetil)amino]fenil}acetatne kiseline.

Ofatumumab može smanjiti djelotvornost živog atenuiranog ili inaktiviranog cjepiva. Stoga treba izbjegavati njihovu istovremenu primjenu s ofatumumabom. Ako se procijeni da je istovremena primjena neizbježna, treba razmotriti rizike i koristi cijepljenja za bolesnika tijekom primanja terapije ofatumumabom (vidjeti dio 4.4.).

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi

S obzirom da ofatumumab može uzrokovati smanjenje broja fetalnih B-stanica, mora se koristiti učinkovita metoda kontracepcije (metode koje rezultiraju trudnoćom u manje od 1% slučajeva) tijekom terapije Arzerrom i najmanje 12 mjeseci nakon zadnje primljene doze Arzerre. Nakon tog razdoblja, liječnik treba procijeniti planiranje trudnoće s obzirom na osnovnu bolest.

Trudnoća

 

 

 

 

Ofatumumab može uzrokovati

smanjenje

broja fetalnih B-stanica temeljem otkrića iz ispitivanja na

životinjama i svog mehanizma

djelovanja

(vidjeti

dio 5.1).

 

Nema prikladnih i dobro kontroliranih ispitivanja

u trudnica koja bi dala podatke o rizicima

povezanima s lijekom. Nije uočena teratogenost ili toksičnost

za majku u reprodukcijskom ispitivanju

na životinjama kada se ofatumumab primjenjivao

u gravidnih

ženki majmuna (vidjeti dio 5.3).

Ofatumumab se trudnicama ne smije primjenjivati

osim u slučajevima kada korist za majku premašuje

mogući rizik za fetus.

 

 

 

 

Potrebno je izbjegavati primjenu živih cjepiva u novorođenčadi i dojenčadi koja su bila izložena ofatumumabu in utero dok se broj B-stanica ne oporavi (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Dojenje

Nije utvrđeno izlučuje li se Arzerra u majčino mlijeko u ljudi, no ljudski IgG se izlučuje u majčino mlijeko. U ljudi nije utvrđena sigurnost primjene ofatumumaba tijekom dojenja. Izlučivanje ofatumumaba u mlijeko se nije ispitivalo na životinjama. Objavljeni podaci ukazuju da unos mlijeka dojenjem u novorođenčadi i dojenčadi ne rezultira značajnom apsorpcijom ovih majčinih antitijela u cirkulaciju. Rizik za novorođenčad/dojenčad se ne može isključiti. Dojenje treba prekinuti tijekom terapije Arzerrom i 12 mjeseci nakon terapije.

Plodnost

Ne postoje podaci o učincima ofatumumaba na plodnost u ljudi. Djelovanje na mušku i žensku plodnost nije se procjenjivalo u ispitivanjima na životinjama.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nisu provedena ispitivanja o učincima lijeka Arzerra na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Iz farmakologije ofatumumaba se ne mogu predvidjeti štetni učinci na takve aktivnosti. Pri razmatranju bolesnikove sposobnosti provođenja aktivnosti koje zahtijevaju mogućnost rasuđivanja te motoričke i kognitivne vještine, treba imati na umu klinički status bolesnika i profil nuspojava ofatumumaba (vidjeti dio 4.8).

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Ukupan sigurnosni profil ofatumumaba u bolesnika temelji se na podacima prikupljenima u

1168 bolesnika u kliničkim ispitivanjima KLL-a (vidjeti dio 5.1). To uključuje 643 bolesnika liječena ofatumumabom u monoterapiji (bolesnici s relapsnim ili refraktornim KLL-om) i 525 bolesnika liječenih ofatumumabom u kombinaciji s kemoterapijom (klorambucil ili bendamustin ili fludarabin i ciklofosfamid).

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave prijavljene u bolesnika liječenih ofatumumabom u monoterapiji ili ofatumumabom u kombinaciji s kemoterapijom, navode se u nastavku i to prema MedDRA klasifikaciji organskih

sustava i učestalosti,

koristeći sljedeće kategorije : vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); manje

često (≥1/1000 do <1/100);

rijetko (≥1/10 000 do <1/1000);

vrlo rijetko (<1/10 000); nepoznato (ne

mogu se procijeniti

iz raspoloživih podataka). Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su svrstane

prema smanjenju ozbiljnosti.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MedDRA

 

Vrlo često

Često

 

Manje često

 

klasifikacija

 

 

 

 

 

 

 

 

organskih

 

 

 

 

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infekcije i

 

infekcija donjih

sepsa (uključujući

 

infekcija

 

infestacije

 

dišnih

puteva

neutropenijsku

 

hepatitisom B i

 

 

 

 

(uključujući upalu

sepsu i septički

 

reaktivacija

 

 

 

 

pluća),

infekcija

šok), infekcija

 

hepatitisa B,

 

 

 

 

gornjih

dišnih

virusom herpesa,

 

progresivna

 

 

 

 

puteva

 

infekcija

 

multifokalna

 

 

 

 

 

 

urinarnog trakta

 

leukoencefalopatija

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji krvi

 

neutropenija,

febrilna

 

agranulocitoza,

 

i limfnog

 

anemija

neutropenija,

 

koagulopatija,

 

sustava

 

 

 

 

trombocitopenija,

 

aplazija

crvenih

 

 

 

 

 

 

leukopenija

 

krvnih

stanica,

 

 

 

 

 

 

 

 

limfopenija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

 

preosjetljivost*

 

anafilaktičke

 

imunološkog

 

 

 

 

 

reakcije

 

sustava

 

 

 

 

 

 

(uključujući

 

 

 

 

 

 

 

 

anafilaktički šok)*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

 

glavobolja*

 

 

 

 

živčanog sustava

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

 

 

 

sindrom lize

 

metabolizma i

 

 

 

 

 

tumora

 

 

prehrane

 

 

 

 

 

 

 

 

Srčani

 

 

 

 

tahikardija*

 

bradikardija*

 

poremećaji

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Krvožilni

 

 

 

hipotenzija*,

 

 

 

 

poremećaji

 

 

 

hipertenzija*

 

 

 

 

Poremećaji

 

dispneja*, kašalj*

bronhospazam*,

 

plućni edem*,

 

dišnog

sustava,

 

 

 

nelagoda u

 

hipoksija*

 

prsišta

i

 

 

 

prsnom košu*,

 

 

 

 

sredoprsja

 

 

 

orofaringealna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bol*, kongestija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nosa*

 

 

 

 

Poremećaji

 

mučnina*,

 

 

opstrukcija tankog

 

probavnog

 

proljev*

 

 

crijeva

 

 

sustava

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji kože

 

osip*

 

urtikarija*,

 

 

 

 

i potkožnog

 

 

 

pruritus*, navale

 

 

 

 

tkiva

 

 

 

 

crvenila*

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

 

bolovi u leđima*

 

 

 

 

mišićno-

 

 

 

 

 

 

 

 

koštanog sustava

 

 

 

 

 

 

 

 

i vezivnog tkiva

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Opće tegobe i

 

pireksija*, umor*

 

sindrom

 

 

 

 

 

 

smetnje na

 

 

 

 

 

oslobađanja

 

 

 

 

 

mjestu primjene

 

 

 

 

 

citokina*, zimica

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(uključujući

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tresavicu)*,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hiperhidroza*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ozljede,

 

 

 

 

 

reakcije povezane

 

 

 

 

trovanja i

 

 

 

 

 

s infuzijom

 

 

 

 

 

proceduralne

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

komplikacije

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*Ti se događaji vjerojatno

mogu pripisati ofatumumabu

kao reakcije povezane s infuzijom, a obično

se javljaju nakon početka infuzije te unutar 24 sata po njezinu

završetku (vidjeti dio 4.4).

Opis odabranih nuspojava

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Reakcije povezane s infuzijom

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Od 1168 bolesnika

 

liječenih

ofatumumabom

u kliničkim

ispitivanjima KLL-a, najčešće primijećene

nuspojave na lijek

bile su reakcije povezane

s infuzijom,

koje su se javile

u 711 bolesnika (61%) u

nekom trenutku tijekom

liječenja. Većina reakcija

povezanih s infuzijom

bila je 1. ili 2. stupnja težine.

Sedam posto bolesnika

imalo je reakcije povezane

s infuzijom

≥ 3. stupnja u nekom trenutku tijekom

liječenja. Dva posto reakcija

povezanih

s infuzijom

zahtijevalo

je prekid

liječenja. Nije bilo reakcija

povezanih s infuzijom sa smrtnim ishodom (vidjeti

dio 4.4).

 

 

 

Infekcije

Od 1168 bolesnika liječenih ofatumumabom u kliničkim ispitivanjima KLL-a, njih 682 (58%) imalo je infekciju. Infekcije su uključivale bakterijske, virusne i gljivične infekcije. 268 (23%) od

1168 bolesnika imalo je infekcije ≥ 3. stupnja. 65 (6%) od 1168 bolesnika imalo je infekciju sa smrtnim ishodom.

Neutropenija

Od 1168 bolesnika liječenih ofatumumabom u kliničkim ispitivanjima, u njih 420 (36%) pojavila se nuspojava povezana sa smanjenim brojem neutrofila; 129 (11%) bolesnika imalo je ozbiljnu nuspojavu povezanu sa smanjenim brojem neutrofila.

U ključnom ispitivanju u bolesnika

s neliječenim KLL-om (OMB110911; 217 bolesnika

je primalo

 

ofatumumab

plus klorambucil, 277 bolesnika

je primalo samo klorambucil), dugotrajna

neutropenija

(definirana kao neutropenija 3. ili 4. stupnja

koja se nije povukla između 24. i 42. dana nakon

 

primljene posljednje doze u ispitivanju) prijavljena je u 41 bolesnika (9%) (23 bolesnika

[11%]

 

liječena ofatumumabom i klorambucilom te 18 bolesnika [8%] liječenih samo klorambucilom). U

 

devet bolesnika

(4%) liječenih ofatumumabom i klorambucilom i tri bolesnika liječena samo

 

klorambucilom

primijećena je odgođena neutropenija (koja se definira kao neutropenija

 

 

 

3. ili 4. stupnja

koja nastupa najmanje 42 dana nakon posljednje doze). U ključnom

ispitivanju

 

(OMB110913;

181 bolesnik je primao ofatumumab plus fludarabin i ciklofosfamid,

178 bolesnika

je

primalo fludarabin i ciklofosfamid)

u bolesnika s relapsnim

KLL-om, dugotrajna

neutropenija

 

prijavljena je u 38 (11%) bolesnika

(18 bolesnika [10%] liječenih ofatumumabom

u kombinaciji s

 

fludarabinom

i ciklofosfamidom u usporedbi s 20 bolesnika

[11%] u skupini koja je liječena

 

fludarabinom

i ciklofosfamidom). Trinaest (7%) bolesnika

liječenih ofatumumabom

u kombinaciji

s

fludarabinom

i ciklofosfamidom, i 5 (3%) bolesnika liječenih fludarabinom i ciklofosfamidom imalo

je odgođenu neutropeniju.

 

 

 

 

 

 

 

 

Kardiovaskularne tegobe

 

 

 

 

 

 

 

 

Učinak višekratnih doza lijeka Arzerra na QTc interval ocijenjen je u objedinjenoj

analizi

triju

 

otvorenih ispitivanja u bolesnika s KLL-om (N=85). U objedinjenoj su analizi primijećena

produljenja

medijana/srednje vrijednosti QT/QTc intervala veća od 5 ms. Nisu primijećene značajnije

promjene

srednje vrijednosti QTc intervala (tj. > 20 milisekundi). Niti u jednog se bolesnika

QTc interval nije

produljio na > 500 ms. Nije primijećeno produljenje QTc intervala ovisno o koncentraciji.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Nema prijavljenih slučaja predoziranja.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antineoplastici, monoklonska antitijela, ATK oznaka: L01XC10

Mehanizam djelovanja

 

 

Ofatumumab je ljudsko monoklonsko protutijelo

(IgG1) koje se specifično veže za određeni epitop,

obuhvaćajući

i male i velike

izvanstanične petlje

molekule CD20. Molekula CD20 je transmembranski

fosfoprotein

izražen na B limfocitima od pre-B do zrele B limfocitne faze i na B-staničnim tumorima.

B-stanični tumori uključuju

KLL (općenito povezana s nižom razinom ekspresije CD20) i non-

Hodgkinove

limfome (pri čemu > 90% tumora ima visoke razine ekspresije CD20). Molekula CD20

se nakon vezanja protutijela

ne odvaja od stanične površine i ne ulazi u stanicu.

Vezivanje

ofatumumaba na proksimalni membranski epitop CD20 molekule uzrokuje regrutaciju i

aktivaciju

puta komplementa

na staničnoj površini što dovodi do citotoksičnosti ovisne o

komplementu i rezultirajućoj

lizi tumorskih stanica. Za ofatumumab je pokazano da inducira značajnu

lizu stanica koje imaju visoku razinu ekspresije molekula za obranu od komplementa. Za ofatumumab je pokazano i da inducira lizu stanica i u stanica s visokom i u stanica s niskom ekspresijom CD20, kao i u stanica otpornih na rituksimab. Dodatno, vezanje ofatumumaba omogućuje regrutiranje NK- (od eng. natural killer) stanica što dovodi do poticanja smrti stanica putem citotoksičnosti ovisne o protutijelima posredovane stanicama.

Farmakodinamički učinci

U bolesnika s hematološkim zloćudnim bolestima broj perifernih B-stanica se nakon prve infuzije ofatumumaba smanjio. U svih bolesnika s KLL-om, ofatumumab izaziva brzo i opsežno smanjenje broja B-stanica, bilo kada se daje samostalno ili u kombinaciji.

Kada se ofatumumab primjenjivao samostalno u bolesnika s refraktornim KLL-om, medijan smanjenja broja B-stanica je bio 22% nakon prve infuzije i 92% nakon osme tjedne infuzije. Broj perifernih B- stanica je u većine bolesnika ostao nizak tijekom ostatka terapije, a u bolesnika koji su odgovorili na liječenje zadržao se ispod početnih vrijednosti do 15 mjeseci nakon posljednje doze.

Kada se ofatumumab primjenjivao u kombinaciji s klorambucilom u bolesnika s prethodno neliječenim KLL-om, medijan smanjenja broja B-stanica nakon prvog ciklusa odnosno prije šestog mjesečnog ciklusa iznosio je 94% i >99%. Šest mjeseci nakon posljednje doze medijan smanjenja broja B-stanica iznosio je >99%.

Kada se ofatumumab primjenjivao u kombinaciji s fludarabinom i ciklofosfamidom u bolesnika s relapsnim KLL-om, medijan smanjenja od početne vrijednosti bio je 60% nakon prve infuzije , a potpuno smanjenje (100%) je postignuto nakon 4 ciklusa.

Imunogenost

Kod terapijskih proteina poput ofatumumaba postoji potencijal za imunogenost. Uzorci seruma prikupljeni u više od 1000 bolesnika u kliničkom programu liječenja KLL-a testirani su na protutijela na ofatumumab tijekom i nakon razdoblja liječenja koja su trajala od 8 tjedana do 2 godine. Stvaranje protutijela na ofatumumab uočeno je u manje od 0,5% bolesnika s KLL-om nakon liječenja ofatumumabom.

Klinička djelotvornost i sigurnost

 

 

 

Prethodno neliječen KLL

 

 

 

U ispitivanju

OMB110911 (randomizirano, otvoreno, multicentrično

ispitivanje s paralelnim

skupinama)

ocijenjena je djelotvornost

lijeka Arzerra u kombinaciji

s klorambucilom u usporedbi s

monoterapijom klorambucilom u 447 bolesnika s prethodno neliječenim

KLL-om za koje se smatralo

da nisu podobni za liječenje utemeljeno

na fludarabinu (npr. zbog starije

dobi ili popratnih bolesti), a

koji su imali

aktivnu bolest i indikaciju

za liječenje. Bolesnici su primali

ili lijek Arzerra u obliku

mjesečnih intravenskih infuzija (1. ciklus: 300 mg 1. dana i 1000 mg 8. dana; sljedeći ciklusi: 1000 mg 1. dana svakih 28 dana) u kombinaciji s klorambucilom (10 mg/m2 peroralno od 1. do 7. dana svakih

28 dana) ili samo klorambucil

(10 mg/m2 peroralno od 1. do 7. dana svakih 28 dana). Bolesnici su

primali liječenje tijekom najmanje 3 mjeseca, do postizanja najboljeg odgovora ili tijekom najviše

12 ciklusa. Medijan dobi iznosio je 69 godina (raspon: 35 do 92 godine),

27% bolesnika bilo je u dobi

od ≥75 godina, 63% bolesnika

bili su muškarci, a njih 89% bili su bijelci.

Medijan rezultata na

ljestvici za ocjenu kumulativne

bolesti u starijih bolesnika

(engl. Cumulative Illness Rating Score for

Geriatrics, CIRS-G) iznosio

je 9, a 31% bolesnika imalo

je CIRS-G rezultat > 10. Medijan klirensa

kreatinina (CrCl), ocijenjen

primjenom Cockroft-Gaultove formule, iznosio je 70 ml/min, a u

48% bolesnika CrCl je iznosio

<70 ml/min. U ispitivanje

su uključeni bolesnici s funkcionalnim

statusom istočne kooperativne

onkološke skupine (engl. Eastern Cooperative Oncology Group,

ECOG) od 0 do 2, a njih 91% imalo je funkcionalni ECOG status od 0 ili 1. Približno 60% bolesnika

primilo je 3-6 ciklusa lijeka

Arzerra, dok je njih 32% primilo 7-12 ciklusa. Medijan broja ciklusa koje

su bolesnici dovršili iznosio

je 6 (ukupna doza lijeka Arzerra: 6300 mg).

 

Primarna mjera ishoda bio je medijan preživljenja bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS) prema ocjeni zaslijepljenog neovisnog ocjenjivačkog povjerenstva utemeljenoj na smjernicama radne skupine sponzorirane od strane Nacionalnog instituta za rak (engl. National Cancer Institute-sponsored Working Group, NCI-WG), koje je ažurirala Međunarodna radna skupina

za kroničnu limfocitnu leukemiju (engl.

International Workshop for Chronic Lymphocytic Leukaemia ,

IWCLL)

(2008.). Neovisno ocjenjivačko

povjerenstvo je na temelju IWCLL smjernica iz 2008.

ocijenilo

i stopu ukupnog odgovora (engl. overall response rate, ORR), uključujući potpuni odgovor

(engl. complete response, CR).

 

 

Arzerra u kombinaciji s klorambucilom

dovela je do statistički značajnog poboljšanja medijana PFS-a

(71%) u usporedbi s monoterapijom klorambucilom

(HR: 0,57; 95% CI: 0,45; 0,72) (vidjeti Tablicu 1

i Sliku 1). Poboljšanje PFS-a nakon dodavanja lijeka

Arzerra primijećeno je u svih bolesnika,

uključujući i one s niskorizičnim biološkim značajkama (poput delecije 17p ili 11q, nemutiranog IGHV, β2M > 3500 μg/l i ekspresije ZAP-70).

Tablica 1 Sažetak za PFS kod primjene lijeka Arzerra u kombinaciji s klorambucilom u usporedbi s monoterapijom klorambucilom u bolesnika s prethodno neliječenim

KLL-om

Primarna analiza PFS-a i analiza

klorambucil

 

Arzerra i klorambucil

PFS-a po podskupinama prema

(N=226)

 

(N=221)

ocjeni neovisnog ocjenjivačkog

 

 

 

povjerenstva, mjeseci

 

 

 

 

medijan,

svi bolesnici

 

13,1

22,4

95% CI

 

 

 

(10,6; 13,8)

(19,0; 25,2)

omjer hazarda

 

 

0,57 (0,45; 0,72)

p-vrijednost

 

 

 

p< 0,001

 

 

 

 

 

dob ≥75 godina (n=119)

 

12,2

 

23,8

popratne bolesti:

0 ili 1 (n=126)

10,9

 

23,0

 

 

 

 

 

popratne bolesti:

2 ili više (n=321)

13,3

 

21,9

 

 

 

 

 

ECOG 0, 1 (n=411)

 

13,3

 

23,0

 

 

 

 

 

 

ECOG 2 (n=35)

 

 

7,9

 

20,9

 

 

 

 

 

CIRS-G ≤10 (n=310)

 

13,1

 

21,7

 

 

 

 

 

CIRS-G >10 (n=137)

 

12,2

 

23,2

 

 

 

 

 

 

CrCl <70 ml/min

(n=214)

 

10,9

 

23,1

 

 

 

 

 

 

CrCl ≥70 ml/min

(n=227)

 

14,5

 

22,1

 

 

 

 

 

delecija 17p ili 11q (n=90)

 

7,9

 

13,6

 

 

 

 

mutiran IGHV (≤98%) (n=177)

12,2

 

30,5

 

 

 

 

nemutiran IGHV (>98%) (n=227)

11,7

 

17,3

 

 

 

 

 

β2M ≤3500 μg/l (n=109)

 

13,8

 

25,5

 

 

 

 

 

β2M >3500 μg/l (n=322)

 

11,6

 

19,6

 

 

 

 

pozitivna ekspresija ZAP-70 (n=161)

9,7

 

17,7

 

 

 

 

umjerena ekspresija ZAP-70 (n=160)

13,6

 

25,3

 

 

 

 

negativna ekspresija ZAP-70 (n=100)

13,8

 

25,6

mutiran IGHV i negativna

ekspresija

10,5

 

ND

ZAP-70 (n=60)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mutiran IGHV i pozitivna

ekspresija

7,9

 

27,2

ZAP-70 (n=35)

 

 

 

 

 

 

 

 

nemutiran

IGHV i negativna

16,7

 

16,2

ekspresija

ZAP-70 (n=27)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nemutiran

IGHV i pozitivna

11,2

 

16,2

ekspresija

ZAP-70 (n=122)

 

 

 

 

Kratice: β2M = beta-2-mikroglobulin, CI = interval pouzdanosti, CIRS-G = ljestvica za ocjenu kumulativne bolesti u starijih bolesnika, KLL = kronična limfocitna leukemija, CrCl = klirens kreatinina, ECOG = istočna kooperativna onkološka skupina, IGHV (engl. Immunoglobulin Heavy Chain Variable Region) = varijabilna regija teškog lanca imunoglobulina, N = broj, ND = nije dosegnuto, PFS = preživljenje bez progresije bolesti, ZAP 70 (engl. Zeta-Chain- associated protein kinase 70) = protein kinaza 70 povezana sa zeta lancem.

Dostupni su ograničeni podaci o heterogenoj populaciji koja nije bijele rase i o bolesnicima s funkcionalnim ECOG statusom 2.

Slika 1 Kaplan-Meierova krivulja procijenjenog PFS-a kod prethodno neliječenog KLL-a prema ocjeni neovisnog ocjenjivačkog povjerenstva

 

1,0

progresije

0,9

0,8

 

bez

0,7

0,6

preživljenja

0,5

 

 

0,4

Vjerojatnost

0,3

0,2

 

 

0,1

 

0,0

Klorambucil

Ofatumumab plus klorambucil

------Klorambucil (N=226) Medijan 13,1 mjeseci

____ Ofatumumab + klorambucil (N=221)

Medijan 22,4 mjeseci

Omjer hazarda=0,57 95% CI (0,45, 0,72) p-vrijednost<0,001

Broj bolesnika pod rizikom

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vrijeme preživljenja bez progresije (mjeseci)

Tablica 2

Sažetak sekundarnih mjera ishoda za lijek Arzerra u kombinaciji s klorambucilom

 

u usporedbi s monoterapijom klorambucilom u bolesnika s prethodno neliječenim

 

KLL-om

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sekundarna mjera ishoda prema ocjeni

 

Klorambucil

 

Arzerra i

 

neovisnog ocjenjivačkog povjerenstva

 

 

 

 

klorambucil

 

 

 

 

(N=226)

 

(N=221)

 

ORR (%)

 

 

95% CI

 

(62,1;

74,6)

(76,7; 87,1)

 

p-vrijednost

 

 

 

p< 0,001

 

 

 

 

 

 

 

 

CR (%)

 

 

 

 

CR s negativnim nalazom na MRD (% CR-a)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Medijan

trajanja odgovora, svi bolesnici,

 

13,2

22,1

 

mjeseci

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

95% CI

 

(10,8;

16,4)

(19,1; 24,6)

 

p-vrijednost

 

 

 

p< 0,001

 

 

 

 

 

 

 

Kratice: CI = interval pouzdanosti, KLL = kronična

limfocitna

leukemija, CR = potpuni

 

odgovor,

MRD (engl. Minimal Residue Disease) = minimalna

ostatna bolest, N = broj, ORR =

 

stopa ukupnog odgovora

 

 

 

 

 

U ispitivanju OMB115991

ocjenjivala

se djelotvornost lijeka Arzerra u kombinaciji s bendamustinom

u 44 bolesnika s prethodno neliječenim

KLL-om za koje se smatralo da nisu podobni za liječenje

utemeljeno

na fludarabinu.

Bolesnici su primali lijek Arzerra u obliku mjesečnih intravenskih infuzija

(1. ciklus:

300 mg 1. dana i 1000 mg 8. dana; sljedeći ciklusi: 1000 mg 1. dana svakih 28 dana) u

kombinaciji s intravenskim

bendamustinom u dozi od 90 mg/m2 1. i 2. dana svakih 28 dana. Bolesnici

su primali liječenje do najviše 6 ciklusa. Medijan broja ciklusa koje su bolesnici dovršili iznosio je 6 (ukupna doza lijeka Arzerra: 6300 mg).

Primarna mjera ishoda bio je ORR prema ocjeni ispitivača sukladno IWCLL smjernicama iz 2008.

Rezultati ovog ispitivanja pokazali su da je Arzerra u kombinaciji s bendamustinom djelotvorna terapija kojom se postiže ORR od 95% (95% CI: 85, 99) i CR od 43%. Više od polovice bolesnika (56%) koji su postigli CR imalo je negativan nalaz na MRD nakon završetka liječenja u sklopu ispitivanja.

Nema podataka kojima bi se usporedila Arzerra u kombinaciji s bendamustinom ili klorambucilom u odnosu na liječenje utemeljeno na rituksimabu, primjerice rituksimab s klorambucilom. Stoga nije poznata korist takve nove kombinacije u odnosu na liječenje utemeljeno na rituksimabu.

Relapsni KLL

 

 

 

 

U ispitivanju

OMB110913

(randomizirano, otvoreno,

multicentrično

ispitivanje s paralelnim

skupinama)

ocijenjena je djelotvornost ofatumumaba

u kombinaciji

s fludarabinom i ciklofosfamidom

u usporedbi

s fludarabinom

i ciklofosfamidom u 365

bolesnika

s relapsnim KLL-om (koji se definira

kao bolesnik

koji je primio

namjenje jedno prethodno

liječenje

za KLL i prethodno je postigao

potpunu ili djelomičnu remisiju/odgovor, ali je pokazao progresiju bolesti nakon razdoblja od šest ili više mjeseci). Početne karakteristike bolesti i prognostički markeri bili su ujednačeni među liječenim

skupinama

i reprezentativni za populaciju s relapsnim

KLL-om. Medijan dobi bolesnika iznosio je

61 godinu

(raspon: 32 do 90 godina, 7% bolesnika bilo

je u dobi od 75 godina ili starijih), 60%

 

bolesnika

bili su muškarci, i 16% bolesnika bilo je Binet stupnja A, 55% je bilo

Binet stupnja B i 28%

je bilo Binet stupnja C. Većina bolesnika (81%) primila je 1-2 prethodne linije

liječenja (od kojih je

otprilike

50% primilo 1 prethodno liječenje), a 21% bolesnika je prethodno primilo rituksimab.

 

Medijan

rezultata na ljestvici za ocjenu kumulativne

bolesti (engl. cumulative illness rating score,

CIRS) iznosio je 7 (raspon: 4 do 17), 36% bolesnika

imalo je CrCl <70 ml/min,

93% bolesnika

imalo

je ECOG status 0 ili 1. Dostupni su ograničeni podaci o heterogenoj populaciji

koja nije bijele

rase i o

bolesnicima s funkcionalnim ECOG statusom 2.

 

 

 

 

Bolesnici

su primali ofatumumab u obliku intravenskih infuzija (1. ciklus: 300 mg 1. dana i 1000 mg

8. dana; sljedeći ciklusi:

1000 mg 1. dana svakih 28 dana). Otprilike 90% bolesnika primilo je

 

3-6 ciklusa

ofatumumaba

i 66% je završilo 6 ciklusa.

 

 

 

 

Primarna mjera ishoda bilo je preživljenje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS) prema ocjeni zaslijepljenog neovisnog ocjenjivačkog povjerenstva utemeljenoj na ažuriranim smjernicama radne skupine sponzorirane od strane Nacionalnog instituta za rak (engl. National Cancer Institute-sponsored Working Group, NCI-WG) (2008.), koje je produženo u skupini koja je primala ofatumumab i fludarabin-ciklofosfamid (OFA+FC) u usporedbi sa skupinom koja je primala fludarabin-ciklofosfamid (FC) (28,9 mjeseci naspram 18,8 mjeseci; HR: 0,67; 95% CI: 0,51-0,88, p=0,0032) rezultirajući poboljšanjem medijana PFS-a od 10 mjeseci (vidjeti Sliku 2). PFS temeljen na lokalnoj procjeni (ispitivača) je bio u skladu s primarnom mjerom ishoda i rezultirao je poboljšanjem medijana PFS-a od otprilike 11 mjeseci (OFA+FC 27,2 mjeseca naspram 16,8 mjeseci za FC; HR=0,66; 95% CI: 0,51; 0,85; p=0,0009).

Vjero ja tnost prež iv ljen ja bez progr esi je

Slika 2 Kaplan-Meierova krivulja procijenjenog PFS-a kod relapsnog KLL-a

 

----OFA + FC (N=183)

 

Medijan 28,94 mjeseci

1,0

95% CI (22,80, 35,88)

0,9

____FC (N=182)

0,8

Medijan 18,83 mjeseci

0,7

95% CI (14,42,25,82)

 

0,6

Omjer hazarda=0,67

0,5

95% CI (0,51,0,88)

0,4

p-vrijednost=0,0032

 

0,3

 

0,2

 

0,1

 

0,0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Broj bolesnika pod rizikom

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

OFA +

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

FC

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

FC

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vrijeme preživljenja bez progresije (mjeseci)

Neovisno ocjenjivačko povjerenstvo je na temelju NCI-WG smjernica iz 2008. ocijenilo i stopu ukupnog odgovora (engl. overall response rate, ORR). ORR je bio viši za OFA+FC nego za FC (84% naspram 68%, p=0.0003). Medijan vremena do sljedeće terapije je bio duži za skupinu OFA+FC nego za FC (48,1 mjesec naspram 40,1 mjesec; HR: 0,73; 95% CI: 0,51-1,05). Medijan vremena do progresije je bio duži za skupinu OFA+FC nego za FC (42,1 mjesec naspram 26,8 mjeseci; HR: 0,63; 95% CI: 0,45-0,87.)

S medijanom praćenja od otprilike 34 mjeseca, zabilježeno je 67 smrti (37%) u skupini OFA+FC i

69 smrti (38%) u skupini

FC. Rezultati ukupnog preživljenja su pokazali HR=0,78 (56,4 mjeseca za

skupinu OFA+FC naspram 45,8 mjeseci za skupinu

FC; 95% CI: 0,56-1,09; p=0,1410).

Refraktorni KLL

 

 

 

 

 

 

 

 

Arzerra se davala kao monoterapija u 223 bolesnika

s refraktornim KLL-om (ispitivanje

Hx-CD20-406). Medijan

dobi bolesnika bio je 64 godine (raspon: 41 do 87 godina), većina su bili

muškarci (73%) i bijelci

(96%). Bolesnici su primili

medijan od 5 ranijih terapija, uključujući

rituksimab (57%). Od tih 223 bolesnika, 95 bolesnika nije reagiralo na terapiju fludarabinom i

alemtuzumabom (definirano kao nemogućnost

dobivanja barem djelomičnog odgovora na terapiju

fludarabinom ili alemtuzumabom ili progresija

bolesti unutar 6 mjeseci od zadnje

doze fludarabina ili

alemtuzumaba). Početni citogenetički (FISH) podaci postojali

su za 209 bolesnika.

36 bolesnika imalo

je normalan kariotip, dok su kromosomske

aberacije otkrivene

u 174 bolesnika;

47 bolesnika imalo je

deleciju 17p, 73 bolesnika imalo

je deleciju

11q, 23 bolesnika

imalo je trisomiju

12q, a 31 bolesnik

imao je deleciju 13q kao jedinu

aberaciju.

 

 

 

 

 

 

ORR je iznosio 49% za bolesnike koji nisu reagirali na terapiju fludarabinom i alemtuzumabom (za sažetak podataka o djelotvornosti iz ispitivanja vidjeti Tablicu 3.) Bolesnici koji su ranije primali terapiju rituksimabom, bilo kao monoterapiju ili u kombinaciji s drugim lijekovima, na terapiju Arzerrom odgovorili su u sličnoj stopi kao i oni koji ranije nisu primali terapiju rituksimabom.

Tablica 3

Sažetak odgovora na lijek Arzerra u bolesnika s refraktornim KLL-om

 

 

 

 

 

 

(Primarna) mjera ishoda 1

Bolesnici koji ne reagiraju na terapiju

 

 

fludarabinom i alemtuzumabom

 

 

 

 

 

n=95

Stopa ukupnog

odgovora

 

 

 

Bolesnici

s odgovorom, n (%)

 

 

47 (49)

95,3% CI (%)

 

 

39; 60

 

 

 

 

 

Stopa odgovora

u bolesnika s ranijom

terapijom

 

 

rituksimabom

 

 

 

 

Bolesnici

s odgovorom, n (%)

 

 

25/56 (45)

95% CI (%)

 

 

31; 59

Stopa odgovora u bolesnika s kromosomskim

 

 

abnormalnostima

 

 

 

delecija 17p

 

 

 

 

Bolesnici

s odgovorom, n (%)

 

 

10/27 (37)

95% CI (%)

 

 

19; 58

delecija 11q

 

 

 

 

Bolesnici

s odgovorom, n (%)

 

 

15/32 (47)

95% CI (%)

 

 

29; 65

 

 

 

 

 

Medijan

ukupnog preživljenja

 

 

 

Mjeseci

 

 

 

13,9

95% CI

 

 

 

9,9; 18,6

Preživljenje bez progresije

 

 

 

Mjeseci

 

 

 

4,6

95% CI

 

 

 

3,9; 6,3

 

 

 

 

 

Medijan

trajanja odgovora

 

 

 

Mjeseci

 

 

 

5,5

95% CI

 

 

 

3,7; 7,2

Medijan

vremena do sljedeće terapije

za KLL

 

 

Mjeseci

 

 

 

8,5

95% CI

 

 

 

7,2; 9,9

1 Stopa ukupnog odgovora procijenjena je od strane neovisnog

ocjenjivačkog povjerenstva prema

NCI-WG smjernicama za KLL iz 1996.

 

Poboljšanja su pokazana i u segmentima NCI-WG kriterija odgovora. Uključivala su poboljšanja vezana uz osnovne simptome, limfadenopatiju, organomegaliju ili citopeniju (vidjeti Tablicu 4.)

Tablica 4 Sažetak kliničkih poboljšanja koja su trajala barem 2 mjeseca u bolesnika s refraktornom bolešću koji su imali abnormalnosti u početnim vrijednostima

 

 

 

 

Bolesnici s koristi/bolesnici

s abnormalnim

 

 

 

 

početnim

vrijednostima (%)

 

 

 

 

Mjera ishoda djelotvornosti ili hematološki

 

 

Bolesnici koji ne reagiraju na fludarabin i

parametara

 

 

 

 

alemtuzumab

 

 

Broj limfocita

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

≥50% smanjenje

 

 

 

 

49/71

(69)

 

 

 

Normalizacija (≤4x109/l)

 

 

 

 

36/71

(51)

 

 

Potpuni oporavak od osnovnih simptomab

 

 

 

 

21/47

(45)

 

 

Limfadenopatijac

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

50% poboljšanje

 

 

 

 

51/88

(58)

 

 

 

Potpuni oporavak

 

 

 

 

17/88

(19)

 

 

Splenomegalija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

50% poboljšanje

 

 

 

 

27/47

(57)

 

 

 

Potpuni oporavak

 

 

 

 

23/47

(49)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hepatomegalija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

50% poboljšanje

 

 

 

 

14/24

(58)

 

 

 

Potpuni oporavak

 

 

 

 

11/24

(46)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hemoglobin <11 g/dl za početne vrijednosti

 

 

 

 

12/49

(24)

 

 

do >11 g/dl nakon početka

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Broj trombocita ≤100x109/l za početne

 

 

 

 

19/50

(38)

 

 

vrijednosti do >50% povećanje ili >100x109/l

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nakon početka

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Neutrofili <1x109/l za početne vrijednosti do

 

 

 

 

 

1/17

(6)

 

 

>1,5x109/l

 

 

 

 

 

 

 

 

 

a

Isključuje posjete bolesnika od datuma prve transfuzije,

terapije

eritropoetinom,

ili terapije

 

 

čimbenicima rasta. Za bolesnike u kojih

su nedostajale

početne vrijednosti,

kao početne

b

vrijednosti uzeli su se podaci od posljednjeg

probira/neplanirane

posjete.

 

 

Potpuni oporavak od općih simptoma (vrućice, noćnog znojenja,

umora, gubitka

težine)

 

c

definiran kao prisustvo bilo kojih simptoma

na početku, koji su kasnije nestali.

 

Limfadenopatija mjerena kao zbroj tvorbi najvećeg promjera

procijenjenih

tijekom liječničkog

 

 

pregleda.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Arzerra je bila primijenjena i skupini bolesnika

(n=112) s izraženijom

limfadenopatijom

(definiranom

kao barem jedan limfni čvor > 5cm), a koji također nisu reagirali na fludarabin. ORR je u ovoj skupini

iznosio

43% (95,3% CI: 33, 53). Medijan preživljenja bez progresije bio je 5,5 mjeseci (95% CI: 4,6;

6,4), a medijan

ukupnog preživljenja bio je 17,4 mjeseca (95% CI: 15,0; 24,0). Stopa odgovora u

bolesnika s ranijom terapijom rituksimabom bila je 38% (95% CI: 23; 61). Među tim bolesnicima bilo

je onih u kojih

je došlo do mjerljivog kliničkog poboljšanja prema ranije navedenim mjerama ishoda

djelotvornosti

i hematološkim parametrima, kao i onih koji nisu reagirali niti na fludarabin niti na

alemtuzumab.

 

Lijekom

Arzerra je liječena i skupina bolesnika (n=16) koji nisu podnosili/bili podobni za primanje

terapije

fludarabinom i/ili nisu podnosili terapiju alemtuzumabom. Stopa odgovora u ovoj skupini bila

je 63% (95,3% CI: 35, 85).

Otvoreno, randomizirano ispitivanje dviju skupina (OMB114242) bilo je provedeno na bolesnicima s

izraženijim KLL-om refraktornim

na fludarabin,

u kojih su barem dvije

prethodne terapije bile

neuspješne

(n=122), a u kojem se uspoređivala Arzerra u monoterapiji

(n=79) s terapijom prema

izboru

liječnika (n=43).

Nije bilo statistički značajne razlike u primarnom ishodu preživljenja bez

progresije

bolesti (PFS) prema ocjeni neovisnog

ocjenjivačkog povjerenstva

(5,4 naspram 3,6 mjeseci,

HR=0,79,

p=0,27). PFS u skupini

koja

je primila

lijek Arzerra u monoterapiji

bio je usporediv s

rezultatima

primjene lijeka

Arzerra u monoterapiji opaženim u ispitivanju Hx-CD20-406.

Ispitivanje

raspona doze (Hx-CD20-402) provedeno je na 33 bolesnika

s ponovljenim

ili refraktornim

KLL-om. Medijan dobi bolesnika

bio je 61 godina (raspon: 27 do 82 godine), većina su bili muškarci

(58%) i svi su bili

bijelci. Terapija

lijekom Arzerra (davana kao 4 infuzije jednom tjedno) dovela je do

stope objektivnog

odgovora

od 50% u skupini s najvišom dozom (1. doza: 500 mg; 2., 3. i 4. doza:

2000 mg) i uključivala

je 12 djelomičnih remisija i jednu nodularnu djelomičnu remisiju. Za skupinu

koja je primala najvišu

dozu medijan vremena do progresije bio je 15,6

tjedana (95% CI: 15, 22,6) u

cijeloj

analiziranoj

populaciji, i 23 tjedna (CI: 20; 31) u bolesnika koji su odgovorili na terapiju.

Trajanje

odgovora

bilo

je 16 tjedana (CI: 13, 19) i vrijeme do iduće terapije za KLL bilo je 52,4 tjedna

(CI: 36,9

- ne može se procijeniti).

 

 

 

 

 

 

 

Pedijatrijska populacija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Europska

agencija za lijekove izuzela

je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Arzerra u svim

podskupinama pedijatrijske

populacije

s kroničnom limfocitnom

leukemijom

(vidjeti

dio 4.2 za

informacije o pedijatrijskoj

primjeni).

 

 

 

 

 

 

5.2

Farmakokinetička svojstva

 

 

 

 

 

 

Sveukupno, farmakokinetika ofatumumaba bila

je konzistentna

u svim indikacijama,

bilo da se davao

u monoterapiji ili u kombinaciji s fludarabinom

i ciklofosfamidom ili klorambucilom.

Ofatumumab je

imao nelinearnu farmakokinetiku

povezanu sa svojim klirensom

koji se smanjuje s vremenom.

Apsorpcija

Arzerra se primjenjuje putem intravenske infuzije; stoga, apsorpcija nije primjenjiva.

Distribucija

Ofatumumab ima malen volumen distribucije, sa srednjim vrijednostima Vss u rasponu od 1,7 do 8,1 l ovisno o ispitivanju, visini doze i broju infuzija.

Biotransformacija

Ofatumumab je protein za koji se očekuje metabolički put razgradnje do malih peptida i pojedinačnih aminokiselina posredstvom sveprisutnih proteolitičkih enzima. Klasična ispitivanja biotransformacije nisu provedena.

Eliminacija

 

 

 

 

Ofatumumab se eliminira na dva načina: putem nepovezanim s metom poput drugih IgG molekula

i,

putem povezanim s metom koji se odnosi na vezanje za B-stanice. Nakon prve infuzije

 

ofatumumabom došlo je do brzog smanjenja

broja CD20+ B-stanica koje se zadržalo, ostavljajući

 

smanjen broj CD20+ stanica na raspolaganju

za vezanje antitijela u sljedećim infuzijama. Kao rezultat

toga, vrijednosti klirensa ofatumumaba

nakon kasnijih infuzija bile su niže, a vrijednosti t½ znatno

više

od onih nakon prvotne infuzije; tijekom

ponavljanih tjednih infuzija, vrijednosti

AUC i Cmax za

 

ofatumumab su se povisile više od očekivane akumulacije procijenjene temeljem

podataka o prvoj

 

infuziji.

Glavni farmakokinetički parametri ofatumumaba u monoterapiji ili u kombinaciji sažeti su u Tablici 5.

Tablica 5 Farmakokinetički parametri ofatumumaba (geometrijska srednja vrijednost)

Populacija (liječenje)

Režim

Ciklus(1)

Cmax

AUC

CL

t½

 

doziranja

 

(µg/ml)

(µg.h/ml)

(ml/h)

(dani)

 

 

 

 

 

 

 

 

1. infuzija

1. ciklus

61,4

 

 

 

 

(300 mg)

 

 

 

 

 

 

2000 mg:

12. doza

166 000

12,1

11,5

Refraktorni KLL

8 tjednih

 

 

 

 

 

infuzija

 

 

 

 

 

(ofatumumab)

 

 

 

 

 

nakon kojih

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

slijede

 

 

 

 

 

 

4 mjesečne

 

 

 

 

 

 

infuzije

 

 

 

 

 

Prethodno neliječeni

1. infuzija

1. ciklus

51,8

 

 

(300 mg)

 

 

 

 

 

bolesnici

 

 

 

 

 

mjesečne

4. ciklus

65 100

15,4

18,5

(ofatumumab +

infuzije od

 

 

 

 

 

klorambucil)

 

 

 

 

 

1000 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1. infuzija

1. ciklus

61,4

 

 

 

(300 mg)

 

 

 

 

 

 

1000 mg

4. ciklus

89 100

11,2

19,9

 

8. dana

 

 

 

 

 

Relapsni KLL

1. ciklusa

 

 

 

 

 

(ofatumumab + FC)

nakon kojeg

 

 

 

 

 

slijede mjesečne infuzije od 1000 mg

(1) Ciklus za koji su prikazani farmakokinetički podaci u ovoj tablici.

Cmax = najviša koncentracija ofatumumaba na kraju infuzije , AUC = izloženost ofatumumabu tijekom perioda doziranja, CL = klirens ofatumumaba nakon višestrukih doza, T½ = terminalni poluvijek

Brojevi su zaokruženi do tri značajne znamenke

Posebne populacije

Starija populacija (≥65 godina)

Farmakokinetička analiza populacije bolesnika u rasponu dobi od 21 do 87 godina iz više ispitivanja nije pokazala dob kao značajni čimbenik za farmakokinetiku ofatumumaba.

Pedijatrijska populacija

Ne postoje farmakokinetički podaci za pedijatrijsku populaciju.

Spol

U analizi populacije iz više ispitivanja, spol je imao umjeren utjecaj (12%) na centralni volumen distribucije ofatumumaba, s višim zabilježenim vrijednostima Cmax i AUC u žena bolesnica (48% bolesnika u toj analizi bili su muškarci, a 52% su bile žene); ti utjecaji ne smatraju se klinički značajnima i ne preporučuje se prilagođavanje doze.

Oštećenje bubrega

Osnovna izračunata vrijednost klirensa kreatinina nije se pokazala značajnim čimbenikom za farmakokinetiku ofatumumaba u analizi više ispitivanja u populaciji bolesnika s izračunatim vrijednostima klirensa kreatinina u rasponu od 26 do 287 ml/min. Ne preporučuje se prilagođavanje doze kod bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina >30 ml/min). Postoje ograničeni farmakokinetički podaci za bolesnike s teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina <30 ml/min).

Oštećenje jetre

Nisu provedena formalna ispitivanja kojima bi se ocijenio učinak oštećenja jetre. IgG1 molekule poput ofatumumaba se razgrađuju proteolitičkim enzimima koji su svugdje prisutni i nisu ograničeni na tkivo jetre; stoga, nije vjerojatno da bi promjene jetrenih funkcija imale ikakvog utjecaja na eliminaciju ofatumumaba.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude.

Intravenska i supkutana primjena u majmuna je izazvala očekivano smanjenje broja B-stanica na

periferiji i u limfnom

tkivu, bez sa tim povezanim toksikološkim

nalazima. Kao što se i očekivalo,

zabilježeno je smanjenje IgG humoralnog imunološkog odgovora

na protein keyhole limpet

haemocyanin, ali nije

bilo učinaka na odgovor odgođene preosjetljivosti. U nekoliko

je životinja došlo

do povećanog razaranja crvenih krvnih stanica, vjerojatno kao rezultat majmunskih

antitijela na lijek

koja obavijaju

crvene krvne stanice. Odgovarajući porast broja retikulocita u tih majmuna ukazuje na

regenerativni

odgovor

u koštanoj srži.

 

 

 

Intravenska primjena

doze ofatumumaba od 100 mg/kg jednom tjedno u gravidnih ženki cynomolgus

majmuna, od 20. do 50. dana gestacije nije izazvala toksičnost

za majku ili fetus kao ni teratogene

učinke. Na kraju organogeneze (48. dana gestacije), izloženost

ofatumumabu (AUCinf) odgovarala je

0,46 do 3,6 puta izloženosti u ljudi nakon osme infuzije maksimalne preporučene ljudske doze (engl.

MRHD, Maximum Recommended Human Dose) od 2000 mg. Stotog dana gestacije, u fetalnoj krvi pupkovine i fetalnom tkivu slezene zabilježeno je smanjenje broja B-stanica povezano s farmakološkom aktivnošću ofatumumaba. Masa slezene se smanjila za otprilike 15% u skupini koja je primala nisku dozu i za otprilike 30% u skupini koja je primala visoku dozu, u usporedbi s kontrolnim vrijednostima. Pre- i postnatalna razvojna ispitivanja nisu provedena. Stoga nije dokazan postnatalni oporavak.

Obzirom da je ofatumumab monoklonsko antitijelo, ispitivanja genotoksičnosti i kancerogenosti s ofatumumabom nisu provedena.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

arginin

natrijev acetat (E262) natrijev klorid polisorbat 80 (E433) dinatrijev edetat (E386)

kloridna kiselina (E507) (za podešavanje pH) voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

6.3Rok valjanosti

Bočica

3 godine.

Razrijeđena infuzijska otopina

Dokazana kemijska i fizikalna stabilnost u primjeni je 48 sati pri sobnoj temperaturi (manje od 25°C).

S mikrobiološkog stajališta, pripremljenu otopinu treba primijeniti odmah. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja su odgovornost osobe koja primjenjuje lijek, a ne bi trebali biti dulji od 24 h na 2°C-8°C, osim ako je priprema/razrjeđivanje provedena u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati i prevoziti na hladnom (2 C – 8 C). Ne zamrzavati.

Bočicu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Uvjete čuvanja nakon razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Arzerra 100 mg koncentrat za otopinu za infuziju

Prozirna staklena bočica (tip I) s čepom od bromobutilne gume te aluminijskim prstenom, koja sadrži

5 ml koncentrata za otopinu za infuziju.

Arzerra je dostupna u pakiranju s 3 bočice.

Arzerra 1000 mg koncentrat za otopinu za infuziju

Prozirna staklena bočica (tip I) s čepom od bromobutilne gume te aluminijskim prstenom, koja sadrži

50 ml koncentrata za otopinu za infuziju.

Arzerra je dostupna u pakiranju s 1 bočicom.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Razrjeđivanje

Arzerra koncentrat za otopinu za infuziju ne sadrži konzervanse, prema tome, razrjeđivanje treba provoditi u aseptičkim uvjetima. Razrijeđena infuzijska otopina mora se iskoristiti unutar 24 sata od pripreme. Nakon tog vremena, svu neiskorištenu otopinu treba baciti.

Prije razrjeđivanja lijeka Arzerra

Prije razrjeđivanja provjerite sadrži li Arzerra koncentrat čestice i postoji li promjena u boji. Otopina ofatumumaba bi trebala biti bezbojna do blijedožuta. Ne koristite Arzerra koncentrat ako postoji promjena u boji.

Za ovu provjeru, ne tresite bočicu ofatumumaba.

Kako razrijediti otopinu za infuziju

Koristeći aseptičku tehniku, prije davanja lijeka, Arzerra koncentrat mora se razrijediti u otopini natrijevog klorida za injekcije od 9 mg/ml (0,9%).

Arzerra 100 mg koncentrat za otopinu za infuziju

Doza od 300 mg: koristite

3 bočice (15 ml ukupno, 5 ml po bočici)

-

Izvucite

i uklonite

15 ml otopine natrijevog klorida za injekcije od 9 mg/ml (0,9%) iz vrećice

 

od 1000 ml;

 

-

Izvucite

po 5 ml ofatumumaba iz svake od 3 bočice te ih ubrizgajte u vrećicu od 1000 ml;

-Ne tresite; promiješajte razrijeđenu otopinu nježnim okretanjem.

Arzerra 1000 mg koncentrat za otopinu za infuziju

 

Doza od 1000 mg: koristite

1 bočicu (50 ml ukupno,

50 ml po bočici)

-

Izvucite

i uklonite

50 ml otopine natrijevog

klorida za injekcije od 9 mg/ml (0,9%) iz vrećice

 

od 1000

ml;

 

 

-

Izvucite

50 ml ofatumumaba iz bočice te ih ubrizgajte u vrećicu od 1000 ml;

-Ne tresite; promiješajte razrijeđenu otopinu nježnim okretanjem.

Doza od 2000 mg: koristite

2 bočice (100 ml ukupno, 50 ml po bočici)

-

Izvucite

i uklonite

100 ml otopine natrijevog klorida za injekcije od 9 mg/ml (0,9%) iz vrećice

 

od 1000 ml;

 

-

Izvucite

po 50 ml ofatumumaba iz svake od 2 bočice te ih ubrizgajte u vrećicu od 1000 ml;

-Ne tresite; promiješajte razrijeđenu otopinu nježnim okretanjem.

Kako primijeniti razrijeđenu otopinu

Arzerra se ne smije primjenjivati kao intravenska injekcija ili bolus. Primijenite koriste ći intravensku infuzijsku pumpu.

Infuzija se mora završiti unutar 24 sata od pripreme. Nakon tog vremena treba baciti svu neiskorištenu otopinu.

Arzerra se ne smije miješati ili davati kao infuzija s drugim lijekovima ili intravenskim otopinama.

Kako bi to izbjegli, isperite cijev prije i poslije primjene ofatumumaba otopinom natrijevog klorida za injekcije od 9 mg/ml (0,9%).

Prethodno neliječen KLL i relapsni KLL

Prvu infuziju primijenite tijekom 4,5 sati (vidjeti dio 4.2) kroz periferni venski put ili trajni kateter, prema niže navedenom rasporedu:

Ako primjena

prve infuzije završi bez teških nuspojava, preostale infuzije doza od 1000 mg potrebno

je primijeniti

tijekom 4 sata (vidjeti dio 4.2) kroz periferni venski put ili trajni kateter, prema niže

navedenom rasporedu. Ako se primijeti bilo koja nuspojava povezana s infuzijom, treba prekinuti davanje infuzije i ponovno započeti kada je bolesnikovo stanje stabilno (za dodatne informacije vidjeti dio 4.2).

Raspored infuzija

Vrijeme nakon početka infuzije

1. infuzija

Sljedeće infuzije *

(minute)

Brzina infuzije (ml/sat)

Brzina infuzije (ml/sat)

0-30

31-60

61-90

91-120

121-150

151-180

180+

*Ako primjena prethodne infuzije završi bez teških nuspojava povezanih s infuzijom. Ako se primijeti bilo koja nuspojava povezana s infuzijom, treba prekinuti davanje infuzije i ponovno započeti kada je bolesnikovo stanje stabilno (vidjeti dio 4.2 Sažetka opisa svojstava lijeka).

Refraktorni KLL

Prvu i drugu infuziju primijenite tijekom 6,5 sati (vidjeti dio 4.2) kroz periferni venski put ili trajni kateter, prema niže navedenom rasporedu:

Ako primjena druge infuzije završi bez teških nuspojava, preostale infuzije (3. do 12.) potrebno je primijeniti tijekom 4 sata (vidjeti dio 4.2) kroz periferni venski put ili trajni kateter, prema niže navedenom rasporedu. Ako se primijeti bilo koja nuspojava povezana s infuzijom, treba prekinuti davanje infuzije i ponovno započeti kada je bolesnikovo stanje stabilno (za dodatne informacije vidjeti dio 4.2).

Raspored infuzija

Vrijeme nakon početka infuzije

1. i 2. infuzija

3.*-12. infuzija

(minute)

Brzina infuzije (ml/sat)

Brzina infuzije (ml/sat)

0-30

31-60

61-90

91-120

121+

*Ako primjena druge infuzije završi bez teških nuspojava povezanih s infuzijom. Ako se primijeti bilo koja nuspojava povezana s infuzijom, treba prekinuti davanje infuzije i ponovno započeti kada je bolesnikovo stanje stabilno (vidjeti dio 4.2 Sažetka opisa svojstava lijeka).

U slučaju bilo koje nuspojave, brzinu infuzije treba smanjiti (vidjeti dio 4.2).

Zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Arzerra 100 mg koncentrat za otopinu za infuziju

EU/1/10/625/001

Arzerra 1000 mg koncentrat za otopinu za infuziju

EU/1/10/625/003

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 19. travnja 2010.

Datum posljednje obnove odobrenja: 17. veljače 2015.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu/.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept