Atosiban SUN (atosiban acetate) – Sažetak opisa svojstava lijeka - G02CX01

1.NAZIV LIJEKA

Atosiban SUN 6,75 mg/0,9 ml otopina za injekciju

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna bočica od 0,9 ml otopine sadrži 6,75 mg atosibana (u obliku atosibanacetata).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju (injekcija).

Bistra, bezbojna otopina, bez čestica.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Atosiban je indiciran za odgađanje prijetećeg prijevremenog poroda u odraslih trudnica sa:

-pravilnim kontrakcijama maternice u trajanju od najmanje 30 sekundi i frekvencijom od ≥ 4 u

30 minuta

-dilatacijom cerviksa od 1 do 3 cm (0-3 za nulipare) i skraćenjem za ≥ 50%

-gestacijska dob od 24 do 33 navršena tjedna

-normalna fetalna frekvencija srca

4.2Doziranje i način primjene

Doziranje

Liječenje lijekom atosiban treba započeti i voditi liječnik s iskustvom u liječenju prijevremenog poroda.

Atosiban se daje intravenski u tri uzastopne faze: inicijalna bolus doza (6,75 mg), atosibanom 6,75 mg/0,9 ml otopinom za injekcije, nakon čega odmah slijedi kontinuirana infuzija visoke doze

(infuzija udarne doze 300 mikrograma/min) atosibana 37,5 mg/5 ml koncentrata za otopinu za infuziju tijekom tri sata, te potom niža doza atosibana 37,5 mg/5 ml koncentrata za otopinu za infuziju (naredna infuzija od 100 mikrograma/min) do 45 sati. Liječenje ne smije trajati duže od 48 sati. Ukupna primijenjena doza tijekom punog tijeka terapije lijekom atosiban ne bi smjela biti veća od

330,75 mg atosibana.

Intravensku terapiju primjenom inicijalne bolus injekcije potrebno je započeti što je moguće ranije nakon postavljanja dijagnoze prijevremenog poroda. Nakon injiciranja bolusa, potrebno je nastaviti s infuzijom (vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka Atosiban SUN 37,5 mg/5 ml, koncentrat za otopinu za infuziju). Ukoliko su kontrakcije maternice i dalje prisutne za vrijeme liječenja lijekom atosiban, potrebno je razmisliti o drugoj terapiji.

Sljedeća tablica prikazuje kompletno doziranje bolus injekcije, nakon koje slijedi infuzija:

Ponovno liječenje

Ukoliko je potrebno ponovljeno liječenje atosibanom, ono također treba započeti s bolus injekcijom atosibana 6,75 mg/0,9 ml, otopina za injekciju nakon čega slijedi infuzija atosibana 37,5 mg/5 ml, koncentrata za otopinu za infuziju.

Bolesnice s oštećenjima bubrega ili jetre

Ne postoje iskustva s liječenjem atosibanom u bolesnica s oštećenom funkcijom jetre ili bubrega. Nije za očekivati da kod oštećenja bubrega treba prilagoditi dozu jer se samo mala količina atosibana izlučuje urinom. U bolesnica s oštećenjem funkcije jetre atosiban treba primjenjivati s oprezom.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost atosibana u trudnica starosne dobi manje od 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Upute o pripremi lijeka prije primjene potražite u dijelu 6.6.

4.3Kontraindikacije

Atosiban se ne smije primjenjivati kod sljedećih stanja:

-Gestacijska dob ispod 24 ili iznad 33 navršena tjedna

-Prijevremena ruptura vodenjaka >30 gestacijskog tjedna

-Abnormalna fetalna frekvencija srca

-Antepartalno krvarenje iz maternice, koje zahtijeva trenutni porod

-Eklampsija i teška preeklampsija koja zahtijeva porod

-Intrauterina fetalna smrt

-Suspektna intrauterina infekcija

-Placenta praevia

-Abrupcija placente

-Bilo koje drugo stanje majke ili fetusa, kod kojeg je nastavak trudnoće opasan

-Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Kada se atosiban koristi u bolesnica u kojih se ne može isključiti prijevremena ruptura vodenjaka, potrebno je procijeniti korist odgode poroda s obzirom na potencijalni rizik korioamnionitisa.

Ne postoje iskustva s liječenjem atosibanom u bolesnica s oštećenom funkcijom jetre ili bubrega. Nije za očekivati da kod oštećenja bubrega treba prilagoditi dozu jer se samo mala količina atosibana izlučuje urinom. U bolesnica s oštećenjem funkcije jetre atosiban treba primjenjivati s oprezom

(vidjeti dio 4.2 i 5.2).

Postoji samo ograničeno kliničko iskustvo s primjenom atosibana kod višeplodnih trudnoća, ili u skupini s gestacijskom dobi između 24 i 27 tjedana, s obzirom na mali broj liječenih bolesnica. Stoga nije sigurna korist od atosibana u ovim podskupinama.

Moguće je ponovno liječenje lijekom atosiban, ali dostupno je samo ograničeno kliničko iskustvo s višekratnim ponovnim liječenjem, do ukupno 3 ponovna liječenja (vidjeti dio 4.2).

U slučaju intrauterinog zastoja u rastu, odluka o nastavku ili ponovnom započinjanju liječenja lijekom atosiban ovisi o procjeni zrelosti fetusa.

Treba pratiti kontrakcije maternice i fetalne frekvencije srca tijekom primjene atosibana kao i u slučaju perzistentnih kontrakcija maternice.

Atosiban, kao antagonist oksitocina, teoretski može olakšati relaksaciju maternice i postpartalno krvarenje te je stoga potrebno obratiti pozornost na gubitak krvi nakon poroda. Međutim, tijekom kliničkih ispitivanja nisu opažene neprikladne kontrakcije maternice nakon poroda.

Višeplodna trudnoća i medicinski proizvodi s tokolitičkom aktivnosti kao što su blokatori kalcijskih kanala i beta-mimetici povezani su s povećanim rizikom od edema pluća. Zato je potrebno pažljivo koristiti atosiban u slučaju višeplodne trudnoće i/ili konkomitantne primjene drugih lijekova s tokolitičkom aktivnosti (vidjeti dio 4.8).

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Malo je vjerojatno da je atosiban uključen u interakcije među lijekovima koje su posredovane citokromom P450, budući da su in vitro ispitivanja pokazala da atosiban nije supstrat za sustav citokroma P450 i ne inhibira metabolizam lijekova putem enzima citokroma P450.

Ispitivanja interakcija provedena su u zdravih ženskih dobrovoljaca s labetalolom i betametazonom.

Nisu opažene klinički relevantne interakcije između atosibana i betametazona ili labetalola.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Atosiban se smije primijeniti samo kod dijagnoze prijevremenog poroda između navršenog 24 i 33 tjedna trudnoće.

Dojenje

Ako za vrijeme trudnoće žena već doji starije dijete, treba prestati s dojenjem tijekom trajanja liječenja lijekom atosiban budući da otpuštanje oksitocina tijekom dojenja može pojačati kontrakcije maternice i djelovati suprotno učinku tokolitičke terapije.

U kliničkim ispitivanjima s atosibanom nisu opaženi učinci na dojenje. Dokazano je da male količine atosibana prelaze iz plazme u majčino mlijeko dojilja.

Plodnost

Ispitivanje embrio-fetalne toksičnosti s atosibanom nisu pokazale njegov toksični učinak. Ispitivanja koja obuhvaćaju fertilitet i rani embrionalni razvoj nisu provedena (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nije relevantno.

4.8Nuspojave

Opisane su moguće nuspojave na majku tijekom primjene atosibana u kliničkim ispitivanjima. Ukupno 48% bolesnica liječenih atosibanom opisalo je nuspojave za vrijeme kliničkih ispitivanja.

Uočene nuspojave općenito su bile umjerene težine. Najčešća prijavljena nuspojava kod majki je mučnina (14%).

Klinička ispitivanja nisu otkrila nikakve specifične nuspojave atosibana na novorođenče. Nuspojave u djeteta bile su u rasponu normalne varijacije i usporedive s incidencijomu obje skupine, s placebom i s beta-mimeticima.

Učestalost nuspojava navodi se prema sljedećim smjernicama: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); manje često (≥ 1/1000 do < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000). Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Iskustvo nakon stavljanja u promet gotovog lijeka

U fazi nakon stavljanja u promet gotovog lijeka bilježe se respiratorni događaji poput dispneje i edema pluća, posebno u slučaju istovremene primjene drugih lijekova s tokolitičkom aktivnosti kao što su kalcijevi antagonisti i beta-mimetici, i/ili višeplodna trudnoća u žena.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem

Agencije za lijekove i medicinske proizvode (HALMED) Odsjek za farmakovigilanciju

Roberta Frangeša Mihanovića 9 10 000 Zagreb

Republika Hrvatska Fax: + 385 (0)1 4884 119 Website: www.halmed.hr

e-mail: nuspojave@halmed.hr.

4.9Predoziranje

Opisano je nekoliko slučajeva predoziranja atosibanom, koji su se dogodili bez ikakvih specifičnih znakova ili simptoma. Nije poznata specifična terapija u slučaju predoziranja.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Ostali ginekološki lijekovi, ATK oznaka: G02CX01

Atosiban SUN sadrži atosiban (INN), sintetski peptid ([Mpa1, D-Tyr(Et)2, Thr4,Orn8]-oksitocin) koji je kompetitivni antagonist ljudskog oksitocina na razini receptora. Pokazano je da se atosiban u štakora i zamoraca veže na receptore za oksitocin, smanjuje frekvenciju kontrakcija i tonus muskulature maternice, što rezultira supresijom kontrakcija maternice. Također je pokazano da se atosiban veže na vazopresinski receptor, čime inhibira učinak vazopresina. Atosiban nije imao kardiovaskularnih učinaka u životinja.

U slučaju prijetećeg prijevremenog poroda u žena, atosiban u preporučenoj dozi antagonizira kontrakcije maternice i inducira smirivanje maternice. Nastup relaksacije maternice nakon davanja atosibana je brz, pri čemu dolazi do značajnog smanjivanja kontrakcija maternice unutar 10 minuta i postizanja stabilnog smirivanja (≤ 4 kontrakcija/sat) tijekom 12 sati.

Klinička ispitivanja faze III (CAP-001 ispitivanje) uključuju podatke od 742 žene u kojih je postavljena dijagnoza prijetećeg prijevremenog poroda u 23-33 tjedna trudnoće i koje su randomizirane prema davanju atosibana (sukladno ovoj uputi) ili β-agonista (s titriranjom dozom ).

Primarni ishod: primarni ishod djelotvornosti bio je udio žena koje nisu rodile i koje nisu zahtijevale dodatnu tokolizu unutar 7 dana od početka liječenja. Podaci pokazuju da 59,6% (n=201) odnosno 47,7% (n=163) žena liječenih atosibanom odnosno β-agonistom (p=0,0004), nije rodilo i nije zahtijevalo alternativnu tokolizu unutar 7 dana od početka liječenja. Većina slučajeva neuspješnog liječenja u CAP-001 bila je uzrokovana slabom podnošljivošću. Neuspjeh liječenja uzrokovan nedovoljnom djelotvornošću bio je značajno (p=0,0003) češći s atosibanom (n=48; 14,2%), nego u žena liječenih β-agonistom (n=20; 5,8%).

U CAP-001 ispitivanjima je vjerojatnost izostanka poroda i potrebe za alternativnom tokolizom unutar

7 dana od početka liječenja bila slična u žena liječenih atosibanom i beta-mimeticima u gestacijskoj dobi od 24-28 tjedana. Međutim, ovaj nalaz se temelji na vrlo malom uzorku (n=129 bolesnika).

Sekundarni ishodi: parametri sekundarne djelotvornosti uključivali su udio žena u koje nisu rodile unutar 48 h od započinjanja liječenja. Nije bilo razlike između skupina s atosibanom i beta- mimeticima s obzirom na ovaj parametar.

Srednja vrijednost (SD) gestacijske dobi pri porodu bila je jednaka u obje skupine: 35,6 (3,9) odnosno 35,3 (4,2) tjedana za skupinu s atosibanom, odnosno β-agonistom (p=0,37). Prijem u jedinicu neonatalnog intenzivnog liječenja također je bio sličan za obje liječene skupine (otprilike 30%), kao i trajanje boravka i terapije respiratorom. Srednja vrijednost (SD) porođajne težina iznosila je 2491 (813) gram u skupini s atosibanom i 2461 (831) gram u skupini s β-agonistom (p=0,58).

Čini se da ishod u fetusa i majke nije bio različit između skupina s atosibanom i β-agonistom, ali klinička ispitivanja nisu imala dovoljnu snagu za isključivanje moguće razlike.

Među 361 ženom koja je liječena atosibanom u ispitivanjima faze III, 73 su primile najmanje jedno ponovno liječenje, 8 je primilo najmanje 2 ponovna liječenja, dok su 2 primile najmanje 3 ponovna liječenja (vidjeti dio 4.4).

Budući da sigurnost i djelotvornost atosibana u žena s gestacijskom dobi manjom od navršena 24 tjedna nije utvrđena u kontroliranim randomiziranim ispitivanjima, ne preporučuje se liječenje atosibanom u ovoj skupini bolesnica (vidjeti dio 4.3).

U placebo-kontroliranom ispitivanju smrtnost fetusa/dojenčeta iznosila je 5/295 (1,7%) u skupini s placebom i 15/288 (5,2%) u skupini s atosibanom, pri čemu su dva slučaja zabilježena u petom i osmom mjesecu života. Jedanaest od 15 smrtnih slučajeva u skupini s atosibanom odnosilo se na trudnoće u gestacijskoj dobi od 20 do 24 tjedna, iako je distribucija bolesnica u ovoj podskupini bila nejednaka (19 žena na atosibanu, 4 na placebu). Nije bilo razlike u stopi smrtnosti u žena s gestacijskom dobi većom od 24 tjedna (1,7% u skupini s placebom i 1,5% u skupini s atosibanom).

5.2Farmakokinetička svojstva

U zdravih žena koje nisu bile trudne i primale su infuziju atosibana (10 do 300 mikrograma/min tijekom 12 sati), koncentracije u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže povećavale su se razmjerno dozi.

Pokazano je da klirens, volumen distribucije i poluvrijeme života ne ovise o dozi.

Apsorpcija

U žena s prijevremenim porodom koje su primale infuziju atosibana (300 mikrograma/min tijekom 6 do 12 sati), stanje dinamičke ravnoteže koncentracija u plazmi postignuto je unutar jednog sata nakon početka infuzije (srednja vrijednost 442 ± 73 ng/ml, raspon 298 do 533 ng/ml).

Nakon završetka infuzije koncentracija u plazmi brzo je padala s početnim (tα) i terminalnim (tβ) poluvremenom života od 0,21 ± 0,01, odnosno 1,7 ± 0,3 sati. Srednja vrijednost klirensa iznosila je 41,8 ± 8,2 litara/h.

Distribucija

Srednja vrijednost volumena distribucije iznosila je 18,3 ± 6,8 litara.

Vezanje atosibana na proteine plazme u trudnica iznosi 46 do 48%. Nije poznato da li se slobodna frakcija u majčinom i fetalnom dijelu značajno razlikuje. Atosiban ne raspodjeljuje u crvene krvne stanice.

Atosiban prolazi placentu. Nakon infuzije od 300 mikrograma/min u zdravih trudnica u terminu omjer koncentracije atosibana između fetusa i majke iznosio je 0,12.

Biotransformacija

Dva su metabolita identificirana u plazmi i urinu ljudi. Omjer glavnog metabolita M1 (des-(Orn8, Gly- NH2 9) -29)-[Mpa1, D-Tyr(Et)2, Thr4]-oksitocin) prema koncentraciji atosibana u plazmi iznosio je 1,4 odnosno 2,8 nakon dva sata i na kraju infuzije. Nije poznato da li se M1 nakuplja u tkivima.

Eliminacija

Atosiban se nalazi samo u malim količinama u urinu, pri čemu je njegova koncentracija u urinu oko 50 puta niža od koncentracije M1. Udio atosibana koji se eliminira fecesom nije poznat. Glavni metabolit M1 je otprilike 10 puta manje potentan od atosibana u inhibiciji kontrakcija maternice uzrokovanih oksitocinom in vitro. Metabolit M1 se izlučuje u mlijeku (vidjeti dio 4.6).

Bolesnice s oštećenjima bubrega ili jetre

Ne postoje iskustva s liječenjem atosibanom u bolesnica s oštećenom funkcijom jetre ili bubrega. Nije za očekivati da kod oštećenja bubrega treba prilagoditi dozu jer se samo mala količina atosibana izlučuje urinom. U bolesnica s oštećenjem funkcije jetre atosiban treba primjenjivati s oprezom

(vidjeti dio 4.2 i 4.4).

Malo je vjerojatno da atosiban inhibira hepatalne izooblike citokroma P450 u ljudi (vidjeti dio 4.5).

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Tijekom dvotjednih ispitivanja o toksičnosti kod intravenskog davanja nisu opaženi sistemski toksični učinci (u štakora i pasa) s dozama koje su bile otprilike 10 puta veće od ljudske terapijske doze, kao i tijekom tromjesečnih ispitivanja toksičnosti u štakora i pasa (do 20 mg/kg/dan s.c.). Najveća supkutana doza atosibana koja nije dovela do nepoželjnih učinaka bila je otprilike dva puta veća od humane terapijske doze.

Nisu provedena ispitivanja koja obuhvaćaju fertilitet i rani embrionalni razvoj. Reprodukcijska ispitivanja toksičnosti, s primjenom od implantacije do kasne trudnoće nisu pokazale toksične učinke na majku i fetus. Izloženost fetusa štakora bila je otprilike četiri puta veća od one koju je primio ljudski fetus tijekom intravenske infuzije u žena. Ispitivanja na životinjama pokazala su inhibiciju laktacije koja odgovara očekivanom inhibitornom djelovanju oksitocina.

Atosiban nije bio onkogen, niti mutagen u in vitro i in vivo ispitivanjima.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Manitol

Kloridna kiselina 1M

Voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3Rok valjanosti

2 godine.

Lijek se mora upotrijebiti odmah nakon otvaranja bočice.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C - 8°C).

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Jedna bočica otopine za injekciju sadrži 0,9 ml otopine što odgovara 6,75 mg atosibana. Bezbojna cjevasta staklena bočica (tip I) s bromobutilnim sivim gumenim čepom i zatvorena „flip off“ ljubičastim aluminijskim zaštitnim zatvaračem.

6.6Posebne mjere opreza za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Prije primjene, bočice je potrebno vizualno pregledati na moguću prisutnost čestica i promjenu boje.

Priprema početne intravenske injekcije:

Izvucite 0,9 ml iz bočice atosibana 6,75 mg/0,9 ml, otopine za injekciju označene s 0,9 ml i primijenite polako u venu u obliku bolusa tijekom jedne minute, uz prikladni medicinski nadzor na odjelu porodništva. Atosiban 6,75 mg/0,9 ml, otopina za injekciju mora se odmah upotrijebiti.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

Nizozemska

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/13/852/001

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 31. srpanj 2013

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Atosiban SUN 37,5 mg/5 ml koncentrat za otopinu za infuziju

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna bočica od 5 ml otopine sadrži 37,5 mg atosibana (u obliku atosibanacetata). Jedan ml otopine sadrži 7,5 mg atosibana.

Nakon razrjeđivanja, koncentracija atosibana je 0,75 mg/ml.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Koncentrat za otopinu za infuziju (sterilni koncentrat).

Bistra, bezbojna otopina, bez čestica.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Atosiban je indiciran za odgađanje prijetećeg prijevremenog poroda u odraslih trudnica sa:

-pravilnim kontrakcijama maternice u trajanju od najmanje 30 sekundi i frekvencijom od ≥ 4 u

30 minuta

-dilatacijom cerviksa od 1 do 3 cm (0-3 za nulipare) i skraćenjem za ≥ 50%

-gestacijska dob od 24 do 33 navršena tjedna

-normalna fetalna frekvencija srca

4.2 Doziranje i način primjene

Doziranje

Liječenje lijekom atosiban treba započeti i voditi liječnik s iskustvom u liječenju prijevremenog poroda.

Atosiban se daje intravenski u tri uzastopne faze: inicijalna bolus doza (6,75 mg), atosibanom 6,75 mg/0,9 ml otopinom za injekcije, nakon čega odmah slijedi kontinuirana infuzija visoke doze

(infuzija udarne doze 300 mikrograma/min) atosibana 37,5 mg/5 ml koncentrata za otopinu za infuziju tijekom tri sata, te potom niža doza atosibana 37,5 mg/5 ml koncentrata za otopinu za infuziju (naredna infuzija od 100 mikrograma/min) do 45 sati. Liječenje ne smije trajati duže od 48 sati. Ukupna primijenjena doza tijekom punog tijeka terapije lijekom atosiban ne bi smjela biti veća od

330,75 mg atosibana.

Intravensku terapiju primjenom inicijalne bolus injekcije atosibana 6,75 mg/0,9 ml, otopine za injekciju (vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka) potrebno je započeti što je moguće ranije nakon postavljanja dijagnoze prijevremenog poroda. Nakon injiciranja bolusa, potrebno je nastaviti s infuzijom. Ukoliko su kontrakcije maternice i dalje prisutne za vrijeme liječenja lijekom atosiban, potrebno je razmisliti o drugoj terapiji.

Sljedeća tablica prikazuje kompletno doziranje bolus injekcije, nakon koje slijedi infuzija:

Ponovno liječenje

Ukoliko je potrebno ponovljeno liječenje atosibanom, ono također treba započeti s bolus injekcijom atosibana 6,75 mg/0,9 ml, otopina za injekciju nakon čega slijedi infuzija atosibana 37,5 mg/5 ml, koncentrata za otopinu za infuziju.

Bolesnice s oštećenjima bubrega ili jetre

Ne postoje iskustva s liječenjem atosibanom u bolesnica s oštećenom funkcijom jetre ili bubrega. Nije za očekivati da kod oštećenja bubrega treba prilagoditi dozu jer se samo mala količina atosibana izlučuje urinom. U bolesnica s oštećenjem funkcije jetre atosiban treba primjenjivati s oprezom.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost atosibana u trudnica starosne dobi manje od 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Upute o pripremi medicinskog proizvoda prije primjene potražite u dijelu 6.6.

4.3 Kontraindikacije

Atosiban se ne smije primjenjivati kod sljedećih stanja:

-Gestacijska dob ispod 24 ili iznad 33 navršena tjedna

-Prijevremena ruptura vodenjaka >30 gestacijskog tjedna

-Abnormalna fetalna frekvencija srca

-Antepartalno krvarenje iz maternice, koje zahtijeva trenutni porod

-Eklampsija i teška preeklampsija koja zahtijeva porod

-Intrauterina fetalna smrt

-Suspektna intrauterina infekcija

-Placenta praevia

-Abrupcija placente

-Bilo koje drugo stanje majke ili fetusa, kod kojeg je nastavak trudnoće opasan

-Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Kada se atosiban koristi u bolesnica u kojih se ne može isključiti prijevremena ruptura vodenjaka, potrebno je procijeniti korist odgode poroda s obzirom na potencijalni rizik korioamnionitisa.

Ne postoje iskustva s liječenjem atosibanom u bolesnica s oštećenom funkcijom jetre ili bubrega. Nije za očekivati da kod oštećenja bubrega treba prilagoditi dozu jer se samo mala količina atosibana izlučuje urinom. U bolesnica s oštećenjem funkcije jetre atosiban treba primjenjivati s oprezom

(vidjeti dio 4.2 i 5.2).

Postoji samo ograničeno kliničko iskustvo s primjenom atosibana kod višeplodnih trudnoća, ili u skupini s gestacijskom dobi između 24 i 27 tjedana, s obzirom na mali broj liječenih bolesnica. Stoga nije sigurna korist od atosibana u ovim podskupinama.

Moguće je ponovno liječenje lijekom atosiban, ali dostupno je samo ograničeno kliničko iskustvo s višekratnim ponovnim liječenjem, do ukupno 3 ponovna liječenja (vidjeti dio 4.2).

U slučaju intrauterinog zastoja u rastu, odluka o nastavku ili ponovnom započinjanju liječenja lijekom atosiban ovisi o procjeni zrelosti fetusa.

Treba pratiti kontrakcije maternice i fetalne frekvencije srca tijekom primjene atosibana kao i u slučaju perzistentnih kontrakcija maternice.

Atosiban, kao antagonist oksitocina, teoretski može olakšati relaksaciju maternice i postpartalno krvarenje te je stoga potrebno obratiti pozornost na gubitak krvi nakon poroda. Međutim, tijekom kliničkih ispitivanja nisu opažene neprikladne kontrakcije maternice nakon poroda.

Višeplodna trudnoća i medicinski proizvodi s tokolitičkom aktivnosti kao što su blokatori kalcijskih kanala i beta-mimetici povezani su s povećanim rizikom od edema pluća. Zato pažljivo koristite atosiban u slučaju višeplodne trudnoće i/ili istovremene primjene drugih lijekova s tokolitičkom aktivnosti (vidjeti dio 4.8).

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Malo je vjerojatno da je atosiban uključen u interakcije među lijekovima koje su posredovane citokromom P450, budući da su in vitro ispitivanja pokazala da atosiban nije supstrat za sustav citokroma P450 i ne inhibira metabolizam lijekova putem enzima citokroma P450.

Ispitivanja interakcija provedena su u zdravih ženskih dobrovoljaca s labetalolom i betametazonom.

Nisu opažene klinički relevantne interakcije između atosibana i betametazona ili labetalola.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Atosiban se smije primijeniti samo kod dijagnoze prijevremenog poroda između navršenog 24 i 33 tjedna trudnoće.

Dojenje

Ako za vrijeme trudnoće žena već doji mlađe dijete, treba prestati s dojenjem tijekom trajanja liječenja lijekom atosiban budući da se tijekom trudnoće otpušta oksitocin koji može pojačati kontrakcije maternice i smanjit učinak tokolitičke terapije.

U kliničkim ispitivanjima s atosibanom nisu opaženi učinci na dojenje. Dokazano je da male količine atosibana prelaze iz plazme u majčino mlijeko dojilja.

Plodnost

Ispitivanje embrio-fetalne toksičnosti s atosibanom nisu pokazale njegov toksični učinak. Ispitivanja koja obuhvaćaju fertilitet i rani embrionalni razvoj nisu provedena (vidjeti dio 5.3).

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nije relevantno.

4.8 Nuspojave

Opisane su moguće nuspojave na majku tijekom primjene atosibana u kliničkim ispitivanjima. Ukupno 48% bolesnica liječenih atosibanom opisalo je nuspojave za vrijeme kliničkih ispitivanja.

Uočene nuspojave općenito su bile umjerene težine. Najčešća prijavljena nuspojava kod majki je mučnina (14%).

Klinička ispitivanja nisu otkrila nikakve specifične nuspojave atosibana na novorođenče. Nuspojave u djeteta bile su u rasponu normalne varijacije i usporedive s incidencijom i u skupina s placebom i s beta-mimeticima.

Učestalost nuspojava navodi se prema sljedećim smjernicama: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); manje često (≥1/1000 do <1/100); rijetko (≥1/10 000 do <1/1000). Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Iskustvo nakon stavljanja u promet gotovog lijeka

U fazi nakon stavljanja u promet gotovog lijeka bilježe se dišne pojave poput dispneje i edema pluća, posebno u slučaju istovremene primjene drugih lijekova s tokolitičkom aktivnosti kao što su kalcijevi antagonisti i beta-mimetici, i/ili višeplodna trudnoća u žena.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem

Agencije za lijekove i medicinske proizvode (HALMED) Odsjek za farmakovigilanciju

Roberta Frangeša Mihanovića 9

10 000 Zagreb Republika Hrvatska Fax: + 385 (0)1 4884 119 Website: www.halmed.hr

e-mail: nuspojave@halmed.hr.

4.9 Predoziranje

Opisano je svega nekoliko slučajeva predoziranja atosibanom, koji su prošli bez specifičnih znakova i simptoma. Nije poznata specifična terapija u slučaju predoziranja.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Ostali ginekološki lijekovi, ATK oznaka: G02CX01

Atosiban SUN sadrži atosiban (INN), sintetski peptid ([Mpa1, D-Tyr(Et)2, Thr4,Orn8]-oksitocin) koji je kompetitivni antagonist ljudskog oksitocina na razini receptora. Pokazano je da se atosiban u štakora i zamoraca veže na receptore za oksitocin, smanjuje frekvenciju kontrakcija i tonus muskulature maternice, što rezultira supresijom kontrakcija maternice. Također je pokazano da se atosiban veže na vazopresinski receptor, čime inhibira učinak vazopresina. Atosiban nije imao kardiovaskularnih učinaka u životinja.

U slučaju prijevremenog poroda u žena, atosiban u preporučenoj dozi antagonizira kontrakcije maternice i inducira smirivanje maternice. Nastup relaksacije maternice nakon davanja atosibana je brz, pri čemu dolazi do značajnog smanjivanja kontrakcija maternice unutar 10 minuta i postizanja stabilnog smirivanja (≤ 4 kontrakcija/sat) tijekom 12 sati.

Klinička ispitivanja faze III (CAP-001 ispitivanje) uključuju podatke od 742 žene u kojih je postavljena dijagnoza prijevremenog poroda u 23-33 tjedna trudnoće i koje su randomizirane prema davanju atosibana (sukladno ovoj uputi) ili βagonista (s titriranjem doze).

Primarni ishod: primarni ishod djelotvornosti bio je udio žena koje nisu rodile i koje nisu zahtijevale dodatnu tokolizu unutar 7 dana od početka liječenja. Podaci pokazuju da 59,6% (n=201) odnosno 47,7% (n=163) žena liječenih atosibanom odnosno β-agonistom (p=0,0004), nije rodilo i nije zahtijevalo alternativnu tokolizu unutar 7 dana od početka liječenja. Većina slučajeva neuspješnog liječenja u CAP-001 bila je uzrokovana slabom podnošljivošću. Neuspjeh liječenja uzrokovan nedovoljnom djelotvornošću bio je značajno (p=0,0003) češći s atosibanom (n=48; 14,2%), nego u žena liječenih β-agonistom (n=20; 5,8%).

U CAP-001 ispitivanjima je vjerojatnost izostanka poroda i potrebe za alternativnom tokolizom unutar

7 dana od početka liječenja bila slična u žena liječenih atosibanom i beta-mimeticima u gestacijskoj dobi od 24-28 tjedana. Međutim, ovaj nalaz se temelji na vrlo malom uzorku (n=129 bolesnika).

Sekundarni ishodi: parametri sekundarne djelotvornosti uključivali su udio žena u kojih je porod izostao unutar 48 h od započinjanja liječenja. Nije bilo razlike između skupina s atosibanom i beta- mimeticima s obzirom na ovaj parametar.

Srednja (SD) gestacijska dob pri porodu bila je jednaka u obje skupine: 35,6 (3,9) odnosno 35,3 (4,2) tjedana za skupinu s atosibanom, odnosno β-agonistom (p=0,37). Prijem u jedinicu neonatalnog intenzivnog liječenja također je bio sličan za obje liječene skupine (otprilike 30%), kao i trajanje boravka i terapije respiratorom. Srednja (SD) porođajna težina iznosila je 2491 (813) grama u skupini s atosibanom i 2461 (831) grama u skupini s β-agonistom (p=0,58).

Čini se da ishod u fetusa i majke nije bio različit između skupina s atosibanom i β-agonistom, ali klinička ispitivanja nisu imala dovoljnu snagu za isključivanje moguće razlike.

Među 361 ženom koja je liječena atosibanom u ispitivanjima faze III, 73 su primile najmanje jedno ponovno liječenje, 8 je primilo najmanje 2 ponovna liječenja, dok su 2 primile najmanje 3 ponovna liječenja (vidjeti dio 4.4).

Budući da sigurnost i djelotvornost atosibana u žena s gestacijskom dobi manjoj od navršena 24 tjedna nije utvrđena u kontroliranim randomiziranim ispitivanjima, ne preporučuje se liječenje atosibanom u ovoj skupini (vidjeti dio 4.3).

U placebo-kontroliranom ispitivanju smrtnost fetusa/dojenčeta iznosila je 5/295 (1,7%) u skupini s placebom i 15/288 (5,2%) u skupini s atosibanom, pri čemu su dva slučaja zabilježena u petom i osmom mjesecu života. Jedanaest od 15 smrtnih slučajeva u skupini s atosibanom odnosilo se na trudnoće u gestacijskoj dobi od 20 do 24 tjedna, iako je distribucija bolesnica u ovoj podskupini bila nejednaka (19 žena na atosibanu, 4 na placebu). Nije bilo razlike u stopi smrtnosti u žena s gestacijskom dobi većom od 24 tjedna (1,7% u skupini s placebom i 1,5% u skupini s atosibanom).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Koncentracije u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže zdravih žena koje nisu bile trudne i primale su infuziju atosibana (10 do 300 mikrograma/min tijekom 12 sati), povećavale su se razmjerno dozi.

Pokazano je da klirens, volumen distribucije i poluvrijeme života ne ovise o dozi.

Apsorpcija

U žena s prijevremenim trudovima koje su primale infuziju atosibana (300 mikrograma/min tijekom 6 do 12 sati), stanje dinamičke ravnoteže koncentracija u plazmi postignuto je unutar jednog sata nakon početka infuzije (srednja vrijednost 442 ± 73 ng/ml, raspon 298 do 533 ng/ml).

Nakon završetka infuzije koncentracija u plazmi brzo pada s početnim (tα) i terminalnim (tβ) poluvremenom života od 0,21 ± 0,01, odnosno 1,7 ± 0,3 sati. Srednja vrijednost klirensa iznosila je 41,8 ± 8,2 litara/h.

Distribucija

Srednja vrijednost volumena distribucije iznosila je 18,3 ± 6,8 litara.

Vezanje atosibana na proteine plazme u trudnica iznosi 46 do 48%. Nije poznato da li se slobodna frakcija odjeljka majke i fetusa značajno razlikuje. Atosiban ne ulazi u crvene krvne stanice.

Atosiban prolazi placentu. Nakon infuzije od 300 mikrograma/min u zdravih trudnica u terminu omjer koncentracije atosibana između fetusa i majke iznosio je 0,12.

Biotransformacija

Dva su metabolita identificirana u plazmi i urinu ljudi. Omjer glavnog metabolita M1 (des-(Orn8, Gly- NH2 9) -29)-[Mpa1, D-Tyr(Et)2, Thr4]-oksitocin) prema koncentraciji atosibana u plazmi iznosio je 1,4 odnosno 2,8 nakon dva sata i na kraju infuzije. Nije poznato da li se M1 nakuplja u tkivima.

Eliminacija

Atosiban se nalazi samo u malim količinama u urinu, pri čemu je njegova koncentracija u urinu oko 50 puta niža od koncentracije M1. Udio atosibana koji se eliminira fecesom nije poznat. Čini se da je glavni metabolit M1 otprilike 10 puta manje potentan od atosibana u inhibiciji kontrakcija maternice uzrokovanih oksitocinom in vitro. Metabolit M1 se izlučuje u mlijeku (vidjeti dio 4.6).

Bolesnice s oštećenjima bubrega ili jetre

Ne postoje iskustva s liječenjem atosibanom u bolesnica s oštećenom funkcijom jetre ili bubrega. Nije za očekivati da kod oštećenja bubrega treba prilagoditi dozu jer se samo mala količina atosibana izlučuje urinom. U bolesnica s oštećenjem funkcije jetre atosiban treba primjenjivati s oprezom

(vidjeti dio 4.2 i 4.4).

Malo je vjerojatno da atosiban inhibira hepatalne izooblike citokroma P450 u ljudi (vidjeti dio 4.5).

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Tijekom dvotjednih ispitivanja o toksičnosti kod intravenskog davanja nisu opaženi sistemski toksični učinci (u štakora i pasa) s dozama koje su bile otprilike 10 puta veće od ljudske terapijske doze, kao i

tijekom tromjesečnih ispitivanja toksičnosti u štakora i pasa (do 20 mg/kg/dan s.c.). Najveća supkutana doza atosibana koja nije dovela do nepoželjnih učinaka bila je otprilike dva puta veća od humane terapijske doze.

Nisu provedena ispitivanja koja obuhvaćaju fertilitet i rani embrionalni razvoj. Reprodukcijska ispitivanja toksičnosti, s primjenom od implantacije do kasne trudnoće nisu pokazale toksične učinke na majku niti na fetus. Izloženost fetusa štakora bila je otprilike četiri puta veća od one koju je primio ljudski fetus tijekom intravenske infuzije u žena. Ispitivanja na životinjama pokazala su inhibiciju laktacije koja odgovara očekivanom inhibitornom djelovanju oksitocina.

Atosiban nije bio onkogen, niti mutagen u in vitro i in vivo ispitivanjima.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Manitol

Kloridna kiselina 1M

Voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

6.3 Rok valjanosti

2 godine.

Lijek se mora razrijediti odmah nakon otvaranja bočice.

Razrijeđena otopina za intravensku primjenu mora se upotrijebiti unutar 24 sata nakon pripreme.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C - 8°C).

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Jedna bočica koncentrata za otopinu za infuziju sadrži 5 ml otopine što odgovara 37,5 mg atosibana. Bezbojna cjevasta staklena bočical (tip I) s bromo-butil sivim gumenim čepom s prirubnicom i zatvorena „flip off“ ljubičastom aluminijskom brtvom.

6.6 Posebne mjere opreza za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Prije primjene bočice, potrebno je provjeriti moguću prisutnost čestica i promjenu boje.

Priprema otopine za infuziju u venu:

Atosiban 37,5 mg/5 ml, koncentrat za otopinu za infuziju, koji se daje kao intravenska infuzija nakon bolus doze, potrebno je razrijediti u jednoj od sljedećih otopina:

-natrijev klorid 9 mg/ml (0,9%) otopina za injekciju

-otopini Ringerovog laktata

-5% w/v otopini glukoze.

Izvucite 10 ml otopine iz infuzijske vrećice od 100 ml i zbrinite. Zamijenite ga za 10 ml atosibana 37,5 mg/5 ml koncentrata za otopinu za infuziju iz dvije bočice od 5 ml, kako biste dobili koncentraciju od 75 mg atosibana u 100 ml.

Rekonstituirana otopina je bistra, bezbojna otopina bez čestica.

Infuzija zasićenja se daje brzinom od 24 ml/sat (tj. 18 mg/h) gore navedene pripremljene otopine tijekom 3 sata pod adekvatnim medicinskim nadzorom na odjelu porodništva. Nakon tri sata brzina infuzije se smanjuje na 8 ml/sat.

Pripremite nove vrećice od 100 ml na isti način, kako biste mogli nastaviti s infuzijom.

Ukoliko primjenjujete infuzijsku vrećicu s drugačijim volumenom, potrebno je proporcionalno izračunati koncentraciju u otopini.

Kako bi se postiglo točno doziranje preporuča se upotreba kontroliranog uređaja za infuziju da bi se prilagodila brzina protoka u kapima/minuti. Intravenska komorica s mikrokapaljkom može omogućiti prikladan raspon brzine infuzije unutar preporučenih razina doze za atosiban.

Ukoliko je potrebno istovremeno intravensko davanje drugih lijekova, venski put se može dijeliti s drugim otopinama, ili se može upotrijebiti drugo mjesto za intravensku primjenu. Time se omogućava kontinuirani neovisni nadzor nad brzinom infuzije.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

Nizozemska

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/13/852/002

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 31. srpanj 2013

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.