Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Atriance (nelarabine) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L01BB07

Updated on site: 05-Oct-2017

Naziv lijekaAtriance
ATK šifraL01BB07
Tvarnelarabine
ProizvođačNovartis Europharm Limited

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8

1.NAZIV LIJEKA

Atriance 5 mg/ml otopina za infuziju

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedan ml otopine sadrži 5 mg nelarabina.

Jedna bočica sadrži 250 mg nelarabina.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom

Jedan ml otopine sadrži 1,725 mg (75 mikromola) natrija.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za infuziju.

Bistra, bezbojna otopina.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Nelarabin je indiciran za liječenje oboljelih od akutne limfoblastične leukemije T-stanica (T-ALL) i limfoblastičnoga limfoma T-stanica (T-LBL), u kojih je terapijski odgovor izostao ili je bolest recidivirala nakon primjene barem dva različita kemoterapijska protokola.

Navedene indikacije, zbog malog broja oboljelih od ovih rijetkih bolesti, podupiru malobrojni podaci.

4.2Doziranje i način primjene

Nelarabin se smije primjenjivati isključivo pod nadzorom liječnika s iskustvom u primjeni citotoksičnih lijekova.

Doziranje

Mora se redovito kontrolirati kompletna krvna slika, uključujući i trombocite (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Odrasle osobe i adolescenti (u dobi od 16 i više godina)

Preporučena doza nelarabina za odrasle i adolescente u dobi od 16 godina i starije iznosi 1500 mg/m2, primijenjena 1., 3. i 5. dan putem dvosatne intravenske infuzije te se ponavlja svakih 21 dan.

Djeca i adolescenti (u dobi od 21 godine i mlađi)

Preporučena doza nelarabina u djece i adolescenata (u dobi od 21 godinu i mlađih) iznosi 650 mg/m2, a primjenjuje se intravenski kroz 5 uzastopnih dana putem jednosatne infuzije. Ciklus se ponavlja svakih 21 dan.

U okviru kliničkih ispitivanja, u bolesnika dobi 16 do 21 godine primjenjivane su doze od 650 mg/m2 i

1500 mg/m2. Djelotvornost i sigurnost primjene u oba slučaja bile su podjednake. Pri liječenju bolesnika ove životne dobi, odluku o tome u kojoj će dozi lijek biti primijenjen donosi nadležni liječnik koji je lijek propisao.

Podaci o farmakološkim karakteristikama lijeka u uvjetima kliničke primjene u bolesnika mlađih od

4 godine, su ograničeni (vidjeti dio 5.2.).

Prilagođavanje doze

Primjena nelarabina mora se obustaviti na prvi znak neurološkoga događaja koji se prema kriterijima Nacionalnoga instituta za rak (NCI CTCAE; od engl. National Cancer Institute Common Terminology Criteria Adverse Event) ocjenjuje kao štetni događaj stupnja 2. ili višeg stupnja. Postoje li pokazatelji toksičnog djelovanja na druge organske sustave, uključujući krvotvorni, primjena sljedećih doza može se odgoditi.

Posebne populacije Starije osobe

Broj osoba u dobi od 65 i više godina koje su do sada liječene nelarabinom, nije dostatan da se utvrdi reagiraju li ovi bolesnici na lijek drugačije od mlađih bolesnika (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Oštećenje bubrežne funkcije

Nelarabin nije ispitivan u osoba u kojih postoji oštećenje bubrežne funkcije. Nelarabin i 9-β-D- arabinofuranozilgvanin (ara-G) djelomice se izlučuju putem bubrega (vidjeti dio 5.2). Nedostatni su podaci koji bi potvrdili preporuku prilagodbe doze lijeka u bolesnika čiji klirens kreatinina (Clcr ) iznosi manje od 50 ml/min. Bolesnike čija je bubrežna funkcija oštećena mora se pomno nadzirati za vrijeme trajanja liječenja nelarabinom, kako bi se pravodobno uočilo njegovo toksično djelovanje.

Oštećenje jetrene funkcije

Nelarabin nije ispitivan u osoba s oštećenjem jetrene funkcije. Ove bolesnike valja liječiti s oprezom.

Način primjene

Nelarabin se smije primjenjivati isključivo intravenski i ne smije razrijediti prije primjene. Odgovarajuća doza nelarabina se mora prenijeti u polivinilkloridnu (PVC) ili etilvinilacetatnu (EVA) infuzijsku vrećicu ili staklenu bočicu i primijeniti intravenski kao dvosatna infuzija u odraslih bolesnika, a kao jednosatna infuzija u pedijatrijskih bolesnika.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

NEUROLOŠKE NUSPOJAVE

Pri primjeni nelarabina primijećene su teške neurološke nuspojave. Te nuspojave uključuju promjene mentalnog statusa, uključujući i izrazitu somnolenciju, konfuziju i komu, zatim djelovanje na središnji živčani sustav, uključujući konvulzije, ataksiju i epileptički status, te perifernu neuropatiju uključujući hipoesteziju u rasponu od utrnulosti i parestezija do motoričke slabosti i paralize. Bilo je također izvješća o nuspojavama povezanim s demijelinizacijom, te pojavom perifernih neuropatija uzlaznoga tipa, čija klinička slika nalikuje Guillain-Barréovu sindromu (vidjeti dio 4.8).

Neurotoksičnost nelarabina ovisna je o njegovoj dozi. Nakon prestanka liječenja nelarabinom nije uvijek postignut potpuni oporavak od tih nuspojava. Stoga se izričito preporučuje nadzirati neurološki status bolesnika te se lijek mora ukinuti na prvi znak neuroloških nuspojava NCI

CTCAE 2. ili višeg stupnja.

U bolesnika koji su ranije liječeni ili se istodobno liječe intratekalnom kemoterapijom ili su prethodno liječeni kraniospinalnom radioterapijom, rizik od neuroloških nuspojava može biti povećan (vidjeti dio 4.2 – prilagodba doze), te se stoga istodobno provođenje intratekalne terapije i/ili kraniospinalne radioterapije ne preporučuje.

U imunokompromitiranih bolesnika, cjepljenje „živim“ cjepivima može izazvati infekciju te se stoga ne preporučuje.

Za vrijeme trajanja liječenja nelarabinom mogu se razviti leukopenija, trombocitopenija, anemija i neutropenija (uključujući i febrilnu neutropeniju). Nužno je redovito kontrolirati kompletnu krvnu sliku, uključujući i broj trombocita (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

U bolesnika liječenih nelarabinom u kojih postoji rizik od razvoja sindroma lize tumora, preporučuje se provoditi intravensku hidraciju sukladno standardnoj medicinskoj praksi, kako bi se na taj način riješila hiperuricemija. U bolesnika u kojih postoji rizik od razvoja hiperuricemije, valja razmotriti primjenu alopurinola.

Starije osobe

Klinička ispitivanja nelarabina nisu uključila dovoljan broj bolesnika u dobi od 65 i više godina, da bi se moglo utvrditi reagiraju li oni na lijek drugačije od mlađih bolesnika. Eksploracijska analiza je pokazala da je starija životna dob, posebice ona od 65 i više godina, povezana s povišenim stopama neuroloških nuspojava.

Karcinogenost i mutagenost

Karcinogenost nelarabina nije ispitivana, no poznato je da je nelarabin genotoksičan za stanice sisavaca (vidjeti dio 5.3).

Upozorenje na sadržaj natrija

Ovaj lijek sadrži 1,725 mg/ml (75 mikromola/ml) natrija. To valja imati na umu kod bolesnika u čijoj je prehrani nužno ograničiti unos natrija.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

U in vitro uvjetima nelarabin i ara-G nisu u značajnoj mjeri inhibirali aktivnost glavnih izoenzima jetrenoga citokroma P450 (CYP) – CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ili CYP3A4.

Istodobna primjena nelarabina i inhibitora adenozin deaminaze poput pentostatina,se ne preporučuje. Istodobna primjena može umanjiti djelotvornost nelarabina i/ili promijeniti vrstu nuspojava vezanih uz primjenu i jedne i druge djelatne tvari.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Kontracepcija u muškaraca i žena

Za vrijeme trajanja liječenja nelarabinom, te barem tri mjeseca nakon završetka liječenja i spolno aktivni muškarci i spolno aktivne žene moraju primjenjivati učinkovite metode kontracepcije.

Trudnoća

Nema podataka ili je količina podataka ograničena o terapijskoj primjeni nelarabina u trudnica.

Ispitivanja na životinjama ukazala su na reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Mogući rizik u ljudi nije poznat, no primjena ovoga lijeka tijekom trudnoće vjerojatno bi rezultirala anomalijama i malformacijama ploda.

Nelarabin se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće, osim u slučaju kada je to izričito nužno. Ukoliko bolesnica tijekom liječenja nelarabinom zatrudni, valja je upoznati s mogućim rizicima po plod.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se nelarabin, odnosno njegovi metaboliti, u majčino mlijeko. Rizik za novorođenče/dojenče ne može biti isključen. Dojenje je potrebno prekinuti za vrijeme liječenja lijekom Atriance.

Plodnost

Učinak nelarabina na plodnost u ljudi nije poznat. Na temelju saznanja o farmakološkom djelovanju ovoga spoja, mogući su neželjeni učinci na plodnost. S bolesnicima valja na primjeren način razgovarati o planiranju obitelji.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Atriance značajno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

U bolesnika liječenih nelarabinom postoji mogućnost somnolencije tijekom primjene nelarabina i nekoliko dana nakon liječenja. Bolesnike se mora upozoriti da somnolencija može negativno utjecati na sposobnost izvođenja radnji koje iziskuju određene vještine, poput upravljanja vozilima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Podaci o sigurnosti primjene lijeka, potekli iz ključnih kliničkih ispitivanja, temeljeni su na podacima prikupljenim na uzorku od 103 odrasle osobe liječene preporučenom dozom nelarabina od

1500 mg/m2 i uzorku od 84 pedijatrijska bolesnika liječena preporučenom dozom nelarabina od

650 mg/m2. Najčešće nuspojave su bile umor, poremećaji probavnoga sustava; hematološki poremećaji; respiratorni poremećaji; neurološki poremećaji (somnolencija, poremećaji perifernog živčanog sustava [senzorni i motorički], omaglica, hipoestezija, parestezija, glavobolja); i pireksija. Neurotoksični učinci nelarabina, ovisni o dozi, ograničavajući su čimbenik u terapiji nelarabinom (vidjeti dio 4.4).

Tablični popis nuspojava

Pri klasifikaciji učestalosti nuspojava korištena je sljedeća kategorizacija: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), manje često (≥1/1000 do <1/100), rijetko (≥1/10 000 do <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), i nepoznato (ne može se procijeniti iz raspoloživih podataka).

Nuspojave

Odrasli (1500 mg/m2)

Djeca (650 mg/m2)

 

N=103

N=84

 

 

 

Infekcije i infestacije

 

 

 

 

Infekcija (uključujući, no ne svodeći se

Vrlo često: 40 (39%)

Vrlo često: 13 (15%)

samo na: sepsu, bakterijemiju, upalu

 

 

pluća, gljivičnu infekciju)

 

 

 

 

 

Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe)

 

 

 

Sindrom lize tumora (vidjeti i podatke

Često: 1 (1%)

Nije dostupno

prikupljene tijekom programa

 

 

milosrdne primjene lijeka i podatke

 

 

ispitivanja koja se ne ubrajaju u

 

 

ključna)

 

 

 

 

 

Poremećaji krvi i limfnog sustava

 

 

 

 

 

Febrilna neutropenija

Vrlo često: 12 (12%)

Često: 1 (1%)

 

 

 

Neutropenija

Vrlo često: 83 (81%)

Vrlo često: 79 (94%)

 

 

 

Leukopenija

Često: 3 (3%)

Vrlo često: 32 (38%)

 

 

 

Trombocitopenija

Vrlo često: 89 (86%)

Vrlo često: 74 (88%)

 

 

 

Anemija

Vrlo često: 102 (99%)

Vrlo često: 80 (95%)

 

 

 

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

 

 

 

 

Hipoglikemija

Nije dostupno

Često: 5 (6%)

 

 

 

Hipokalcijemija

Često: 3 (3%)

Često: 7 (8%)

 

 

 

Hipomagnezijemija

Često: 4 (4%)

Često: 5 (6%)

 

 

 

Hipokalijemija

Često: 4 (4%)

Vrlo često: 9 (11%)

 

 

 

Anoreksija

Često: 9 (9%)

Nije dostupno

 

 

 

Psihijatrijski poremećaji

 

 

 

 

 

Konfuzno stanje

Često: 8 (8%)

Često: 2 (2%)

 

 

 

Poremećaji živčanog sustava

 

 

 

 

 

Napadaji (uključujući i konvulzije,

Često: 1 (1%)

Često: 5 (6%)

konvulzije grand mal tipa, epileptički

 

 

status)

 

 

 

 

 

Amnezija

Često: 3 (3%)

Nije dostupno

 

 

 

Somnolencija

Vrlo često: 24 (23%)

Common: 6 (7%)

 

 

 

Poremećaji perifernog živčanog

Vrlo često: 22 (21%)

Vrlo često: 10 (12%)

sustava (senzorni i motorički)

 

 

 

 

 

Hipoestezija

Vrlo često: 18 (17%)

Često: 5 (6%)

 

 

 

Parestezije

Vrlo često: 15 (15%)

Često: 3 (4%)

 

 

 

Ataksija

Često: 9 (9%)

Često: 2 (2%)

 

 

 

Poremećaj ravnoteže

Često: 2 (2%)

Nije dostupno

 

 

 

Tremor

Često: 5 (5%)

Često: 3 (4%)

 

 

 

Omaglica

Vrlo često: 22 (21%)

Nije dostupno

 

 

 

Glavobolja

Vrlo često: 15 (15%)

Vrlo često: 14 (17%)

 

 

 

Disgeuzija

Često: 3 (3%)

Nije dostupno

Poremećaji oka

Zamućenje vida

 

Često: 4 (4%)

 

Nije dostupno

 

 

 

 

 

Krvožilni poremećaji

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hipotenzija

 

Često: 8 (8%)

 

Nije dostupno

 

 

 

 

 

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

 

 

 

 

 

 

 

Pleuralni izljev

 

Često: 10 (10%)

 

Nije dostupno

 

 

 

 

 

Piskanje

 

Često: 5 (5%)

 

Nije dostupno

 

 

 

 

 

Dispneja

 

Vrlo često: 21 (20%)

 

Nije dostupno

 

 

 

 

 

Kašalj

 

Vrlo često: 26 (25%)

 

Nije dostupno

 

 

 

 

 

Poremećaji probavnog sustava

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Proljev

 

Vrlo često: 23 (22%)

 

Često: 2 (2%)

 

 

 

 

 

 

 

Stomatitis

 

Često: 8 (8%)

 

Često: 1 (1%)

 

 

 

 

 

Povraćanje

 

Vrlo često: 23 (22%)

 

Često: 8 (10%)

 

 

 

 

 

Bol u trbuhu

 

Često: 9 (9%)

 

Nije dostupno

 

 

 

 

 

Konstipacija

 

Vrlo često: 22 (21%)

 

Često: 1 (1%)

 

 

 

 

 

Mučnina

 

Vrlo često: 42 (41%)

 

Često: 2 (2%)

 

 

 

 

 

Poremećaji jetre i žući

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hiperbilirubinemija

 

Često: 3 (3%)

 

Često: 8 (10%)

 

 

 

 

 

Povišenje vrijednosti transaminaza

 

Nije dostupno

 

Vrlo često: 10 (12%)

 

 

 

 

 

Povišenje vrijednosti aspartat

 

Često: 6 (6%)

 

Nije dostupno

aminotransferaze

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji mišićno koštanog sustava i vezivnog tkiva

 

 

 

 

 

 

 

Slabost mišića

 

Često: 8 (8%)

 

Nije dostupno

 

 

 

 

 

Mijalgija

 

Vrlo često: 13 (13%)

 

Nije dostupno

 

 

 

 

 

Artralgija

 

Često: 9 (9%)

 

Često: 1 (1%)

 

 

 

 

 

Križobolja

 

Često: 8 (8%)

 

Nije dostupno

 

 

 

 

 

Bol u ekstremitetu

 

Često: 7 (7%)

 

Često: 2 (2%)

 

 

 

 

 

Rabdomioliza, povišenje kreatin

 

Rijetko: nije dostupno

 

Rijetko: nije dostupno

fosfokinaze u krvi (vidjeti „Podaci

 

 

 

 

prikupljeni nakon stavljanja lijeka u

 

 

 

 

promet“)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

 

 

 

 

 

 

 

Povišenje kreatinina u krvi

 

Često: 2 (2%)

 

Često: 5 (6%)

 

 

 

 

 

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

 

 

 

 

 

 

 

Edemi

 

Vrlo često: 11 (11%)

 

Nije dostupno

 

 

 

 

 

Poremećaj hoda

 

Često: 6 (6%)

 

Nije dostupno

 

 

 

 

 

Periferni edemi

 

Vrlo često: 15 (15%)

 

Nije dostupno

 

 

 

 

 

Pireksija

 

Vrlo često: 24 (23%)

 

Često: 2 (2%)

 

 

 

 

 

Bol

 

Vrlo često: 11 (11%)

 

Nije dostupno

 

 

 

 

 

Umor

 

Vrlo često: 51 (50%)

 

Često: 1 (1%)

 

 

 

 

 

Astenija

 

Vrlo često: 18 (17%)

 

Često: 5 (6%)

 

 

 

 

 

Opis odabranih nuspojava

Infekcije i infestacije

Samo je jedno dodatno izvješće o slučaju biopsijom potvrđene progresivne multifokalne leukoencefalopatije, zabilježene u odrasloj populaciji.

U bolesnika liječenih nelarabinom prijavljeni su i slučajevi ponekad smrtonosnih oportunističkih infekcija.

Poremećaji živčanog sustava

Postoje i izvješća o događajima povezanim s demijelinizacijom te izvješća o pojavi perifernih neuropatija uzlaznoga tipa, koje svojom kliničkom slikom podsjećaju na Guillain-Barréov sindrom. U jednoga ispitanika pedijatrijske skupine došlo je do pojave fatalnog epileptičkoga statusa.

Podaci iz ispitivanja koja je proveo Nacionalni institut za rak (NCI; od engl. National Cancer Institute)/podaci prikupljeni tijekom programa milosrdnog davanja lijeka i iz ispitivanja faze I

Uz nuspojave uočene u okviru ključnih kliničkih ispitivanja, postoje i podaci o nuspojavama prikupljenim na uzorku od 875 bolesnika obrađenih u okviru studija koje je proveo NCI, kao i podaci prikupljeni tijekom programa milosrdne primjene (694 bolesnika) i podaci prikupljeni u ispitivanjima faze I (181 bolesnik). Uočene su sljedeće nuspojave:

Dobroćudne i zloćudne novotvorine (uključujući ciste i polipe)

Sindrom lize tumora – 7 slučajeva (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4)

Podaci prikupljeni nakon stavljanja lijeka u promet

Rabdomioliza i povišenje vrijednosti kreatin fosfokinaze u krvi zabilježene su tijekom primjene nelarabina nakon dobivanja odobrenja za stavljanje lijeka u promet. Uključeni su spontano prijavljeni slučajevi kao i ozbiljne nuspojave iz studija koje su u tijeku.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Do sada nije prijavljen niti jedan slučaj predoziranja.

U okviru kliničkih ispitivanja, nelarabin je u pedijatrijskih bolesnika primjenjivan do doze od

75 mg/kg (oko 2250 mg/m2) dnevno kroz 5 dana, do doze od 60 mg/kg (oko 2400 mg/m2) dnevno kroz

5 dana u 5 odraslih bolesnika, te u daljnja 2 bolesnika do doze od 2900 mg/m2 i to 1., 3. i 5. dan terapijskoga ciklusa.

Simptomi i znakovi

Predoziranje nelarabinom vjerojatno bi rezultiralo teškom neurotoksičnošću (uključujući moguću paralizu i komu), mijelosupresijom, a potencijalno i smrtnim ishodom. Pri primjeni dnevne doze od

2200 mg/m2 1., 3. i 5. dan terapijskoga ciklusa ponavljanoga svakih 21 dan, 2 bolesnika razvila su klinički značajnu senzornu neuropatiju uzlaznoga tipa 3. stupnja. MR nalaz tih dvaju bolesnika pokazao je demijelinizaciju vratnog dijela kralježnične moždine.

Liječenje

Nema poznatog antidota za liječenje predoziranja nelarabinom. Potrebno je provesti suportivno liječenje sukladno načelima dobre kliničke prakse.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici, antimetaboliti, analozi purina, ATK oznaka: L01B B 07

Nelarabin je predlijek deoksigvanozin analoga ara-G. Nelarabin se pomoću adenozin deaminaze (ADA) brzo demetilira u ara-G i potom fosforilira u stanici pomoću deoksigvanozin kinaze i deoksicitidin kinaze u svoj 5’-monofosfatni metabolit. Monofosfatni metabolit potom prelazi u aktivni 5’-trifosfatni oblik, ara-GTP. Nakupljanje ara-GTP-a u leukemičnim blastima omogućuje njegovu ugradnju prvenstveno u deoksiribonukleinsku kiselinu (DNK), što dovodi do kočenja sinteze DNK i posljedične smrti stanice. Citotoksičnom učinku nelarabina potencijalno doprinose i drugi mehanizmi. U in vitro uvjetima T-limfociti pokazuju veću osjetljivost na citotoksično djelovanje nelarabina nego

B-limfociti.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Ispitivanja provedena na odraslim osobama

U otvorenom ispitivanju koje je provela Skupina B za istraživanje raka i leukemije (u izvorniku:

Cancer and Leukaemia Group B) i Jugozapadna skupina onkologa (Southwest Oncology Group, SWOG), sigurnosti primjene i djelotvornost nelarabina vrednovane su na uzorku od 39 odraslih osoba oboljelih od akutne limfoblastične leukemije T-stanica (T-ALL), odnosno limfoblastičnoga limfoma

T-stanica (T-LBL). U dvadeset osam od spomenutih 39 bolesnika, bolest je nakon barem dva indukcijska terapijska protokola recidivirala ili je bila refraktorna na liječenje, a bili su u dobi od 16 do

65 godina (srednja vrijednost: 34 godine). Nelarabin u dozi od 1500 mg/m2/dan primjenjivan je putem dvosatne intravenske infuzije, i to 1., 3. i 5. dan 21-dnevnoga ciklusa. U 5 od 28 bolesnika (18%) [95%-ni CI: 6%-37%] liječenih nelarabinom postignut je potpuni terapijski odgovor (broj blasta u koštanoj srži ≤ 5%, izostanak bilo kakvih drugih pokazatelja bolesti, te potpun oporavak svih staničnih loza u perifernoj krvi). U ukupno 6 bolesnika (21%) [95%-ni CI: 8%-41%] postignut je potpuni odgovor s ili bez oporavka krvne slike. U oba slučaja, vrijeme do postizanja potpunoga odgovora kretalo se u rasponu od 2,9 do 11,7 tjedana. Trajanje odgovora u oba se slučaja (n=5) kretalo u rasponu od 15 do više od 195 tjedana. Medijan ukupnoga preživljenja iznosio je 20,6 tjedana [95%-ni CI: 10,4-36,4]. Preživljenje nakon godine dana iznosilo je 29% [95%-ni CI: 12%-45%].

Ispitivanja provedena na pedijatrijskoj populaciji

U otvorenom multicentričnom ispitivanju, koje je provela Skupina za pedijatrijsku onkologiju (u izvorniku: Childrens Oncology Group), nelarabin je primjenjivan kroz 5 uzastopnih dana putem jednosatne intravenske infuzije u skupini od 151 bolesnika u dobi ≤ 21 godine, od kojih je u njih 149 došlo do relapsa akutne limfoblastične leukemije T-stanica (T-ALL), odnosno limfoblastičnoga

limfoma T-stanica (T-LBL) ili je bolest bila refraktorna na liječenje. Osamdeset i četiri bolesnika (84), od kojih je 39 prethodno primilo 2 ili više indukcijskih terapijskih protokola, a 31 jedan indukcijski

protokol, liječeno je dozom nelarabina od 650 mg/m2/dan, primijenjenom kroz 5 uzastopnih dana u obliku jednosatne intravenske infuzije. Liječenje je ponavljano svakih 21 dan.

Od 39 bolesnika koji su prethodno prošli dva ili više indukcijska terapijska protokola, u 5 (13%) [95%-ni CI: 4%-27%] postignut je potpuni odgovor (broj blasta u koštanoj srži ≤ 5%, izostanak bilo kakvih pokazatelja bolesti, te potpuni oporavak svih staničnih loza u perifernoj krvi), dok je u njih 9 (23%) [95%-ni CI: 11%-39%] postignut potpuni odgovor s ili bez oporavka krvne slike. U oba slučaja trajanje odgovora kretalo se od 4,7 do 36,4 tjedana, a medijan ukupnoga preživljenja iznosio je

13,1 tjedan [95%-ni CI: 8,7-17,4], dok je preživljenje nakon godine dana iznosilo 14% [95%-ni CI: 3%-26%].

Ukupno gledano, potpuni odgovor postignut je u 13 (42%) od 31-og bolesnika ranije liječenih jednim indukcijskim protokolom. Devet njih nije reagiralo na ranije liječenje (rezistentni slučajevi). U 4 (44%) od ovih devet rezistentnih bolesnika primjenom nelarabina postignut je potpuni odgovor.

Ovaj lijek je odobren pod „iznimnim okolnostima“. To znači da s obzirom na nisku učestalost bolesti nije bilo moguće doći do potpunih informacija o ovom lijeku.

Europska agencija za lijekove će svake godine procjenjivati nove informacije o lijeku te će se tekst Sažetka opisa svojstava lijeka obnavljati prema potrebi.

5.2Farmakokinetička svojstva

Nelarabin je predlijek deoksigvanozin analoga ara-G. On se pomoću adenozin deaminaze (ADA-e) brzo demetilira u ara-G i potom fosforilira u stanici pomoću deoksigvanozin kinaze i deoksicitidin kinaze u svoj 5’-monofosfatni metabolit. Monofosfatni metabolit potom prelazi u aktivni 5’-trifosfatni oblik, ara-GTP. Nakupljanje ara-GTP-a u leukemičnim blastima omogućuje njegovu ugradnju prvenstveno u deoksiribonukleinsku kiselinu (DNK), što dovodi do kočenja sinteze DNK i posljedične smrti stanice. Citotoksičnom učinku nelarabina potencijalno doprinose i drugi mehanizmi. U in vitro uvjetima T-limfociti pokazuju veću osjetljivost na citotoksično djelovanje nelarabina nego B-limfociti.

U unakrsnoj analizi podataka iz četiri ispitivanja faze I, farmakokinetika nelarabina i ara-G ispitivana je u bolesnika mlađih od 18 godina, te u odraslih bolesnika oboljelih od refraktorne leukemije ili refraktornoga limfoma.

Apsorpcija

Odrasle osobe

Vrijednosti Cmax ara-G u plazmi u načelu su se bilježile na kraju infuzije nelarabina i bile općenito više od vrijednosti Cmax nelarabina, što upućuje na brzu i opsežnu pretvorbu nelarabina u ara-G.

Nakon dvosatne infuzije nelarabina u dozi od 1500 mg/m2, njegova prosječna (%CV) Cmax u odraslih je bolesnika iznosila 13,9 µM (81%), a vrijednost AUCinf 13,5 µM.h (56%). Prosječna ara-G Cmax iznosila je 115 µM (16%), a vrijednost AUCinf 571 µM.h (30%).

Prvoga dana terapijskoga ciklusa, intracelularna Cmax ara-GTP-a postignuta je nakon 3 do 25 sati. Pri spomenutoj dozi, prosječna (%CV) vrijednost intracelularne Cmax ara-GTP-a iznosila je 95,6 µM (139%), a vrijednost AUC 2214 µM.h (263%).

Pedijatrijski bolesnici

Nakon jednosatne infuzije 400, odnosno 650 mg/m2 nelarabina u 6 pedijatrijskih bolesnika, prosječna (%CV) Cmax nelarabina u plazmi, iznosila je 45,0 µM (40%), a vrijednost AUCinf, prilagođena s

obzirom na dozu od 650 mg/m2 38,0 µM.h (39%). Prosječna vrijednost Cmax ara-G u plazmi iznosila je 60,1 µM (17%), a vrijednost AUCinf 212 µM.h (18%).

Distribucija

Prema podacima iz ispitivanja faze I, pri primjeni nelarabina u dozi od 104 do 2900 mg/m2, nelarabin i ara-G se široko raspodjeljuju po organizmu. Konkretno, kada je riječ o nelarabinu, prosječna (%CV)

VSS vrijednost zabilježena u odraslih bolesnika iznosila je 115 l/m2 (159%), a ona u pedijatrijskih bolesnika 89,4 l/m2 (278%). Kada je riječ o ara-G, prosječna VSS/F vrijednost zabilježena u odraslih bolesnika iznosila je 44,8 l/m2 (32%), a ona u pedijatrijskih bolesnika 32,1 l/m2 (25%).

U in vitro uvjetima nelarabin i ara-G se ne vežu značajno na proteine ljudske plazme (manje od 25%), i vezivanje je neovisno o koncentraciji nelarabina i ara-G do 600 µM.

Niti nakon svakodnevne primjene nelarabina, niti nakon njegove primjene 1., 3. i 5. dana terapijskoga ciklusa, nije zamijećeno nakupljanje nelarabina, odnosno ara-G u plazmi.

Nakon primjene nelarabina, intracelularne koncentracije ara-GTP-a u leukemičnim blastima još su dulje vrijeme bile mjerljive. Pri ponavljanoj primjeni ovoga lijeka, u stanicama se nakupljao ara-GTP. Pri primjeni lijeka 1., 3. i 5. dana terapijskoga ciklusa, vrijednost Cmax izmjerena 3. dana liječenja iznosila je oko 50%, a vrijednost AUC(0-t) oko 30%, što premašuje vrijednosti Cmax i AUC(0-t) izmjerenih 1. dana terapijskoga ciklusa.

Biotransformacija

Glavni metabolički put nelarabina jest O-demetilacija posredovana adenozin deaminazom, slijedom koje dolazi do stvaranja ara-G. Ara-G se potom hidrolizira i nastaje gvanin. Uz to se dio nelarabina hidrolizira stvarajući metilgvanin, koji se O-demetilira u gvanin. Gvanin se N-deaminira stvarajući ksantin, koji se potom oksidira u mokraćnu kiselinu.

Eliminacija

Nelarabin i ara-G se brzo eliminiraju iz plazme, pri čemu poluvijek nelarabina iznosi približno

30 minuta, a ara-G oko 3 sata. Ovi rezultati dobiveni su u skupini bolesnika oboljelih od refraktorne leukemije, odnosno refraktornoga limfoma, liječenih nelarabinom u dozi od 1500 mg/m2 (odrasli bolesnici) ili 650 mg/m2 (pedijatrijski bolesnici).

Podaci o farmakokinetici nelarabina primijenjenoga u dozi od 104 do 2900 mg/m2, iz ispitivanja faze I, ukazuju na to da 1. dana terapijskoga ciklusa prosječne (%CV) vrijednosti klirensa (Cl) nelarabina u

odraslih bolesnika iznosi 138 l/h/m2 (104%), a u pedijatrijskih bolesnika 125 l/h/m2 (214%) (n = 65 odraslih bolesnika, n = 21 pedijatrijski bolesnik). Klirens ara-G (Cl/F), zabilježen 1. dana liječenja

usporediv je u obje ispitivane skupine [9,5 l/h/m2 (35%) u odraslih bolesnika, odnosno 10,8 l/h/m2 (36%) u pedijatrijskih bolesnika].

Nelarabin i ara-G se djelomice eliminiraju putem bubrega. U 28 odraslih bolesnika, 24 sata nakon infuzije nelarabina primijenjene 1. dana terapijskoga ciklusa, prosječno izlučivanje nelarabina putem mokraće iznosilo je 5,3%, a ara-G 23,2% primijenjene doze. U 21 odraslog bolesnika prosječni

bubrežni klirens nelarabina iznosio je 9,0 l/h/m2 (151%), a prosječni bubrežni klirens ara-G 2,6 l/h/m2

(83%).

Kako je uslijed njegova nakupljanja u stanicama zadržavanje ara-GTP-a u organizmu bilo produljeno, poluvrijeme njegova izlučivanja iz organizma nije se moglo sa sigurnošću utvrditi.

Pedijatrijska populacija

Malobrojni su klinički farmakološki podaci primjenjivi na bolesnike mlađe od 4 godine.

Farmakokinetički podaci o nelarabinu primijenjenom u dozi od 104 do 2900 mg/m2 dobiveni u ispitivanjima faze I, pokazuju da su usporedive vrijednosti klirensa (Cl) i Vss vrijednosti nelarabina i ara-G, zabilježene u obje ispitivane skupine. Dodatni podaci o farmakokinetici nelarabina i ara-G, prikupljeni ispitivanjima pedijatrijske populacije, izneseni su u drugim odlomcima ovoga teksta.

Spol

Spol nema nikakvog utjecaja na farmakokinetiku nelarabina, odnosno ara-G. Pri istoj dozi, vrijednosti Cmax i AUC(0–t) intracelularnog ara-GTP-a u odraslih su oboljelih žena bile 2 do 3 puta više negoli u odraslih oboljelih muškaraca.

Rasa

Utjecaj rase bolesnika na farmakokinetiku nelarabina i ara-G nije specifično proučavan. U ukriženoj analizi rezultata farmakokinetičkih/farmakodinamičkih ispitivanja, rasa nije imala nikakvoga očitog utjecaja na farmakokinetiku nelarabina, ara-G, odnosno intracelularnog ara-GTP-a.

Poremećaj bubrežne funkcije

U bolesnika u kojih postoji poremećaj bubrežne funkcije, odnosno bolesnika koji su na hemodijalizi, farmakokinetika nelarabina i ara-G nije specifično proučavana. Nelarabin se putem bubrega izlučuje u manjem opsegu (5 do 10% primijenjene doze). Ara-G se putem bubrega izlučuje u većoj mjeri (20 do 30% primijenjene doze). U kliničkim ispitivanjima, odrasli ispitanici i ispitanici dječje dobi su s obzirom na stupanj oštećenja bubrežne funkcije kategorizirani u tri skupine, kako slijedi: ispitanici čija je bubrežna funkcija uredna, uz Clcr veći od 80 ml/min (n = 56), ispitanici s blago poremećenom bubrežnom funkcijom, uz Clcr od 50 do 80 ml/min (n = 12), te ispitanici s umjereno poremećenom bubrežnom funkcijom, uz Clcr manji od 50 ml/min (n = 2). U bolesnika čija je bubrežna funkcija bila blago poremećena, prosječni detektibilni klirens (Cl/F) ara-G bio je oko 7% niži negoli u bolesnika čija je bubrežna funkcija bila uredna (vidjeti dio 4.2). Ne postoje podaci koji bi omogućili donošenje preporuke o visini doze primjerene za bolesnike čiji Clcr iznosi manje od 50 ml/min.

Stariji bolesnici

Dob nema utjecaja na farmakokinetiku nelarabina, odnosno ara-G. Smanjena bubrežna funkcija koja je češća u bolesnika starije životne dobi, može umanjiti klirens ara-G (vidjeti dio 4.2).

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Nuspojave koje nisu zabilježene u kliničkim ispitivanjima, ali su zapažene u životinja pri razinama izloženosti sličnim onima u ljudi i s mogućom važnošću za kliničku primjenu bile su sljedeće: u majmuna koji su kroz 23 dana bili svakodnevno tretirani nelarabinom u dozi nižoj od terapijske doze koja se primjenjuje u ljudi, nelarabin je uzrokovao histopatološke promjene u središnjem živčanom sustavu (bijeloj tvari), vakuolizaciju i degenerativne promjene u velikom i malom mozgu, te kralježničnoj moždini. U in vitro uvjetima nelarabin se pokazao citotoksičnim za monocite i makrofage.

Karcinogenost

Ispitivanje karcinogenosti nelarabina nije provedeno.

Mutagenost

Nelarabin se pokazao mutagenim za stanice mišjega limfoma L5178Y/TK, nakon metaboličke aktivacije i bez nje.

Reproduktivna toksičnost

U usporedbi s kontrolnom skupinom, nelarabin je uzrokovao porast incidencija fetalnih malformacija, anomalija i varijacija u zečeva koji su u razdoblju organogeneze bili tretirani dozama koje su iznosile

prosječno 24% doze (iskazane u mg/m2) koja se inače primjenjuje u odraslih bolesnika. U zečeva tretiranih dozom po prilici dvostruko većom od one koja se primjenjuje u ljudi, zamijećen je rascjep nepca, a u onih tretiranih dozom koja je iznosila oko 79% doze kojom se liječe odrasli bolesnici, uočen je nedostatak palaca. Nedostatak žučnoga mjehura, postojanje prekobrojnih plućnih režnjeva, spojeni ili prekobrojni dijelovi primordijalne prsne kosti i zakašnjelo okoštavanje, uočeni su pri primjeni svih ispitivanih doza. Prirast tjelesne težine skotne ženke i težina okota zečeva, tretiranih dozom dvostruko višom od one koja se inače primjenjuje u ljudi, bili su smanjeni.

Plodnost

Na životinjama do sada nisu provođena ispitivanja koja bi omogućila utvrđivanje utjecaja nelarabina na plodnost. No, u majmuna koji su kroz 30 uzastopnih dana primali nelarabin u dozama i do 32% doze koja se inače primjenjuje u ljudi, nisu zamijećene nikakve nepoželjne promjene u testisima, odnosno jajnicima pokusnih životinja.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

natrijev klorid voda za injekcije

kloridna kiselina (za podešavanje pH) natrijev hidroksid (za podešavanje pH)

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

3 godine.

Nakon otvaranja bočice, Atriance je stabilan do 8 sati na temperaturi do 30°C.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Uvjete čuvanja nakon prvog otvaranja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Bočica od prozirnoga stakla (tip I), s čepom od bromobutilne gume, dodatno učvršćenim aluminijskom zatvaračem.

Svaka bočica sadrži 50 ml otopine. Atriance je dostupan u pakiranjima od 6 bočica.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Valja se pridržavati uobičajenih postupaka propisanih za pravilno rukovanje i odlaganje u otpad citotoksičnih antitumorskih lijekova, što podrazumijeva sljedeće:

-Osoblje treba biti obučeno za rukovanje i prijenos ovog lijeka.

-Trudne zdravstvene djelatnice ne smiju raditi s ovim lijekom.

-Osoblje koje rukuje ovim lijekom mora prilikom rukovanja/prenošenja ovoga lijeka nositi zaštitnu odjeću, što uključuje i zaštitnu masku, zaštitne naočale i zaštitne rukavice.

-Sve predmete korištene prilikom primjene ovoga lijeka ili čišćenja, uključujući i zaštitne rukavice, valja odložiti u vreće u koje se prikuplja visokorizični otpad, te njihov sadržaj spaliti pri visokim temperaturama. Tekući otpad od pripreme otopine nelarabina za infuziju valja isprati velikom količinom vode.

-Pri nehotičnom doticaju s kožom ili očima, kontaktna površina mora se odmah isprati obilnom količinom vode.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/07/403/001

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 22. kolovoza 2007.

Datum posljednje obnove odobrenja: 18. lipnja 2012.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept