Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Atripla (efavirenz / emtricitabine / tenofovir...) – Sažetak opisa svojstava lijeka - J05AR06

Updated on site: 05-Oct-2017

Naziv lijekaAtripla
ATK šifraJ05AR06
Tvarefavirenz / emtricitabine / tenofovir disoproxil fumarate
ProizvođačBristol-Myers Squibb and Gilead Sciences Limited

1.NAZIV LIJEKA

Atripla 600 mg/200 mg/245 mg filmom obložene tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna filmom obložena tableta sadržava 600 mg efavirenza, 200 mg emtricitabina i 245 mg tenofovirdizoproksila (u obliku tenofovirdizoproksilfumarata).

Pomoćna tvar s poznatim učinkom

Jedna filmom obložena tableta sadržava 1 mmol (23,6 mg) natrija.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta.

Ružičasta, filmom obložena tableta u obliku kapsule veličine 20 mm x 10,4 mm, s utisnutom oznakom „123” na jednoj strani i bez oznaka na drugoj strani.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Atripla je kombinacija fiksne doze efavirenza, emtricitabina i tenofovirdizoproksilfumarata. Indicirana je za liječenje odraslih osoba u dobi od 18 godina i više, koje su inficirane humanim virusom imunodeficijencije-1 (HIV-1), s virološkom supresijom razina HIV-1 RNA na < 50 kopija/ml na trenutnoj kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji tijekom više od tri mjeseca. Prije započinjanja prvog režima antiretrovirusnog liječenja, pacijenti nisu smjeli doživjeti virološki neuspjeh na bilo koju raniju antiretrovirusnu terapiju i mora biti ustanovljeno da nisu nosili sojeve virusa s mutacijama koje pokazuju značajnu rezistenciju na bilo koju od tri komponente koje sadržava Atripla (vidjeti dio 4.4 i 5.1).

Dokaz koristi Atriple prvenstveno se temelji na podacima 48-tjednog kliničkog ispitivanja u kojem su pacijenti sa stabilnom virološkom supresijom na kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji prešli na uzimanje Atriple (vidjeti dio 5.1). Trenutno nema dostupnih podataka iz kliničkih ispitivanja Atriple na pacijentima koji nisu bili prethodno liječeni, kao niti na onima sa značajnim prethodnim liječenjima.

Nema dostupnih podataka koji bi poduprli primjenu kombinacije Atriple i drugih antiretrovirusnih tvari.

4.2Doziranje i način primjene

Terapiju mora započeti liječnik s iskustvom u liječenju infekcije HIV-om.

Doziranje

Odrasli

Preporučena doza Atriple je jedna tableta dnevno primijenjena peroralno.

Ako pacijent propusti uzeti dozu Atriple, a prošlo je manje od 12 sati od uobičajenog vremena uzimanja, pacijent treba što prije uzeti Atriplu i potom ju nastaviti uzimati prema svom normalnom rasporedu. Ako pacijent propusti uzeti dozu Atriple, a prošlo je više od 12 sati i uskoro je vrijeme za

uzimanje sljedeće doze, pacijent ne treba uzeti propuštenu dozu nego jednostavno nastaviti uzimati lijek prema svom uobičajenom rasporedu.

U slučaju da pacijent povraća unutar 1 sata od uzimanja Atriple, treba uzeti još jednu tabletu. Ako pacijent povraća nakon više od 1 sata od uzimanja Atriple, nije potrebno uzeti još jednu dozu.

Preporučuje se uzimanje Atriple na prazan želudac jer hrana može povećati izloženost efavirenzu i može dovesti do povećane učestalosti nuspojava (vidjeti dio 4.4 i 4.8). Kako bi se povećala tolerancija na efavirenz s obzirom na nuspojave na živčanom sustavu, preporučuje se uzimanje prije spavanja (vidjeti dio 4.8).

Predviđa se izloženost tenofoviru (AUC) približno 30% manja nakon uzimanja Atriple na prazan želudac, u usporedbi s uzimanjem pojedinačne komponente tenofovirdizoproksilfumarata s hranom (vidjeti dio 5.2). Podaci o kliničkim učincima smanjenja farmakokinetičke izloženosti nisu dostupni. U pacijenata s virološkom supresijom može se očekivati ograničen klinički značaj ovog smanjenja (vidjeti dio 5.1).

Kada je indiciran prekid terapije jednom od komponenti Atriple ili kada je nužno prilagođavanje doze, postoje odvojeni pripravci efavirenza, emtricitabina i tenofovirdizoproksil fumarata. Molimo pročitajte Sažetke opisa svojstava lijeka tih lijekova.

U slučaju prekida terapije Atriplom, nužno je uzeti u obzir dugo poluvrijeme efavirenza (vidjeti dio 5.2) te duga unutarstanična poluvremena emtricitabina i tenofovira. Zbog varijabilnosti ovih parametara među pacijentima i mogućnosti razvoja rezistencije moraju se konzultirati smjernice za liječenje inficiranih HIV-om, a treba uzeti u obzir i razlog prekida terapije.

Prilagođavanje doze: Ako se Atripla istovremeno primjenjuje s rifampicinom u pacijenata tjelesne težine 50 kg ili više, može se uzeti u obzir davanje dodatnih 200 mg efavirenza dnevno (ukupno 800 mg) (vidjeti dio 4.5).

Posebne populacije

Starije osobe

Atripla se starijim osobama treba davati uz oprez (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega

Ne preporučuje se davanje Atriple pacijentima s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina (CrCl) < 50 ml/min). U pacijenata s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega nužno je prilagođavanje intervala doziranja emtricitabina i tenofovirdizoproksilfumarata što se ne može postići kombiniranom tabletom (vidjeti dio 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetika Atriple nije ispitana u pacijenata s oštećenjem funkcije jetre. Pacijenti s blagim oštećenjem jetre (Child-Pugh-Turcotte (CPT), stadij A) mogu se liječiti uobičajenom preporučenom dozom Atriple (vidjeti dio 4.3, 4.4 i 5.2). Nužno je pomno pratiti dolazi li u pacijenata do razvoja nuspojava, naročito do simptoma na živčanom sustavu povezanih s efavirenzom (vidjeti dio 4.3 i 4.4).

Ako se prekine liječenje Atriplom u pacijenata koji su istovremeno inficirani virusima HIV-a i HBV-a te pacijente treba pomno nadzirati zbog pojave znakova egzacerbacije hepatitisa (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost Atriple u djece mlađe od 18 godina nisu ustanovljene (vidjeti dio 5.2).

Način primjene

Tablete Atriple treba cijele progutati s vodom, jednom dnevno.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Teško oštećenje jetre (CPT, stadij C) (vidjeti dio 5.2).

Istovremena primjena s terfenadinom, astemizolom, cisapridom, midazolamom, triazolamom, pimozidom, bepridilom ili ergot alkaloidima (na primjer, ergotamin, dihidroergotamin, ergonovin i metilergonovin). Kompeticija efavirenza za citokrom P450 (CYP) 3A4 može dovesti do inhibicije metabolizma i stvoriti mogućnost ozbiljnih i/ili po život opasnih nuspojava (na primjer, srčanih aritmija, produljene sedacije ili respiratorne depresije) (vidjeti dio 4.5).

Istovremena primjena s vorikonazolom. Efavirenz značajno smanjuje koncentraciju vorikonazola u plazmi, dok vorikonazol značajno povećava koncentraciju efavirenza u plazmi. Budući da je Atripla kombinirani lijek s fiksnim dozama, doza efavirenza ne može se mijenjati (vidjeti dio 4.5).

Istovremena primjena s biljnim preparatima koji sadržavaju gospinu travu (Hypericum perforatum) zbog rizika smanjenih koncentracija plazme i smanjenih kliničkih učinaka efavirenza (vidjeti dio 4.5).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Istovremena primjena s drugim lijekovima

Atripla se, kao fiksna kombinacija, ne smije primjenjivati istovremeno s drugim lijekovima koji sadržavaju iste aktivne sastojke, emtricitabin ili tenofovirdizoproksil fumarat. Atripla se ne smije istovremeno primjenjivati s lijekovima koji sadrže efavirenz, osim kada je to potrebno zbog prilagodbe doze, npr. s rifampicinom (vidjeti dio 4.2). Zbog sličnosti s emtricitabinom, Atripla se ne smije primjenjivati zajedno s drugim analozima citidina, kao što je lamivudin (vidjeti dio 4.5). Atripla se ne smije primjenjivati istovremeno s adevofirdipivoksilom ili s lijekovima koji sadrže tenofoviralafenamid.

Ne preporučuje se istovremena primjena Atriple i didanozina jer se izloženost didanozinu značajno povećava u slučaju istovremene primjene tenofovirdizoproksilfumarata, što može povećati rizik od nuspojava povezanih s didanozinom (vidjeti dio 4.5). Postoje izvješća o rijetkim slučajevima pankreatitisa i laktacidoze, koji su katkada imali smrtni ishod.

Istovremena primjena Atriple i sofosbuvira/velpatasvira se ne preporučuje jer se očekuje da će se koncentracija velpatasvira u plazmi smanjiti nakon istovremene primjene s efavirenzom što će dovesti do smanjenog terapijskog djelovanja sofosbuvira/velpatasvira (vidjeti dio 4.5).

Nema dostupnih podataka o sigurnosti i djelotvornosti Atriple u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim tvarima.

Ne preporučuje se istovremena primjena ekstrakta Ginko biloba (vidjeti dio 4.5).

Prelazak s režima antiretrovirusne terapije na osnovi inhibitora proteaze (IP)

Trenutno raspoloživi podaci ukazuju na sljedeći trend: u pacijenata koji se liječe režimom antiretrovirusne terapije na osnovi inhibitora proteaze prelazak na Atriplu može dovesti do smanjenog odgovora na terapiju (vidjeti dio 5.1). Te pacijenate nužno je pomno pratiti radi mogućnosti povećanja virusnog opterećenja te, budući da se sigurnosni profil efavirenza razlikuje od profila inhibitora proteaze, nuspojava.

Oportunističke infekcije

U pacijenata koji primaju Atriplu ili neku drugu antiretrovirusnu terapiju mogu se i dalje razvijati oportunističke infekcije i druge komplikacije infekcije HIV-om, pa bi zbog toga trebali ostati pod strogim kliničkim nadzorom liječnika koji imaju iskustva u liječenju pacijenata s bolestima povezanim s HIV-om.

Prijenos HIV–a

Iako je dokazano da učinkovita virusna supresija antiretrovirusnom terapijom značajno smanjuje rizik od prijenosa bolesti spolnim putem, ne može se isključiti rezidualni rizik. Treba poduzeti mjere opreza za sprječavanje prijenosa bolesti u skladu s nacionalnim smjernicama.

Učinak hrane

Uzimanje Atriple s hranom može povećati izloženost efavirenzu (vidjeti dio 5.2) te može dovesti do povećane učestalosti nuspojava (vidjeti dio 4.8). Preporučuje se uzimanje Atriple na prazan želudac, po mogućnosti prije spavanja.

Bolest jetre

Nisu ustanovljene farmakokinetika, sigurnost i djelotvornost Atriple u pacijenata sa značajnim postojećim oštećenjima funkcije jetre (vidjeti dio 5.2). Atripla je kontraindicirana u pacijenata s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.3) i ne preporučuje se pacijentima s umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Budući da se efavirenz primarno metabolizira u sustavu CYP, nužna je pažnja pri davanju Atriple pacijentima s blagim oštećenjem jetre. Te pacijenate nužno je pomno pratiti radi pojave nuspojava efavirenza, naročito simptoma na živčanom sustavu. Nužno je periodički vršiti laboratorijske testove kako bi se procjenila njihova bolest jetre (vidjeti dio 4.2).

Pacijenti s otprije postojećim poremećajem funkcije jetre, uključujući kronični aktivni hepatitis, imaju povećanu učestalost abnormalnosti funkcije jetre tijekom kombinirane antiretrovirusne terapije (combination antiretroviral therapy, CART), pa ih treba nadzirati u skladu sa standardnom praksom. Postoje li dokazi o pogoršanju bolesti jetre ili stalno povišenje serumskih transaminaza za više od

5 puta iznad gornje granice normalnog raspona, nužno je odmjeriti koristi nastavka terapije Atriplom naprema mogućim rizicima značajne toksičnosti za jetru. U tih pacijenata mora se razmotriti privremeni ili trajni prekid terapije (vidjeti dio 4.8).

Nadzor jetrenih enzima preporučuje se i u pacijenata koji primaju druge lijekove uz koje je vezana toksičnost za jetru.

Promjene u funkciji jetre

Iz razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet postoje izvješća o zatajenju jetre i u pacijenata bez prethodno postojećih bolesti jetre ili drugih prepoznatljivih faktora rizika (vidjeti dio 4.8). Nužno je uzeti u obzir nadzor jetrenih enzima kod svih pacijenata, bez obzira na prethodna postojeća oštećenja funkcije jetre ili druge faktore rizika.

Pacijenti s istovremenom infekcijom virusom HIV-a i virusom hepatitisa B (HBV) ili C (HCV)

Pacijenti s kroničnim hepatitisom B ili C liječeni CART-om izloženi su povećanom riziku od teških i potencijalno smrtonosnih jetrenih nuspojava.

U cilju optimalnog liječenja infekcije HIV-om u pacijenata koji su istovremeno zaraženi virusom HBV-a, liječnici se trebaju pridržavati trenutno važećih smjernica za liječenje HIV-a.

U slučaju istovremene antivirusne terapije hepatitisa B ili C, molimo također pročitajte Sažetak opisa svojstava lijeka za te lijekove.

Nije utvrđena sigurnost i djelotvornost primjene Atriple u liječenju kronične infekcije virusom HBV-a. Emtricitabin i tenofovir su u farmakodinamičkim ispitivanjima pojedinačno i u kombinaciji pokazali aktivnost protiv HBV-a (vidjeti dio 5.1). Ograničeno kliničko iskustvo navodi na zaključak da emtricitabin i tenofovirdizoproksil fumarat posjeduju anti-HBV aktivnost kada se upotrebljavaju u antiretrovirusnoj kombiniranoj terapiji za kontrolu infekcije HIV-om. Prekid liječenja Atriplom u pacijenata istovremeno inficiranih HIV-om i HBV-om može biti povezan s teškim akutnim egzacerbacijama hepatitisa. Pacijente istovremeno inficirane HIV-om i HBV-om koji prekinu liječenje Atriplom treba pažljivo klinički i laboratorijski pratiti najmanje četiri mjeseca nakon prekida liječenja Atriplom. Ako je to prikladno, može biti opravdano nastaviti terapiju za hepatitis B. U pacijenata s uznapredovalom bolesti jetre ili cirozom jetre ne preporučuje se prekid liječenja, jer egzacerbacija hepatitisa nakon liječenja može dovesti do dekompenzacije jetre.

Psihijatrijski simptomi

Postoje izvješća o psihijatrijskim nuspojavama u pacijenata koji su uzimali efavirenz. Čini se da u pacijenata s postojećim psihijatrijskim poremećajima postoji veći rizik od ozbiljnih psihijatrijskih nuspojava. Posebno je uočena češća teška depresija u osoba s depresijom u anamnezi. Iz razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet postoje izvješća o teškoj depresiji, samoubojstvu, halucinacijama i ponašanju sličnome psihozi. Pacijente treba uputiti da se, osjete li simptome poput teške depresije, psihoze ili samoubilačkih ideja, moraju odmah obratiti svojem liječniku radi procjene moguće povezanosti tih simptoma s upotrebom efavirenza te, radi utvrđivanja nadmašuje li rizik uslijed nastavka terapije koristi od terapije (vidjeti dio 4.8).

Simptomi živčanog sustava

U pacijenata koji su tijekom kliničkih ispitivanja primali 600 mg efavirenza dnevno često su uočene nuspojave koje između ostalog uključuju vrtoglavicu, nesanicu, somnolenciju, smanjenu koncentraciju i abnormalne snove. Vrtoglavica je uočena i u kliničkim ispitivanjima s emtricitabinom i tenofovirdizoproksil fumaratom. U kliničkim ispitivanjima s emtricitabinom prijavljeni su slučajevi glavobolje (vidjeti dio 4.8). Simptomi na živčanom sustavu povezani s efavirenzom obično počinju tijekom prvog, ili prva dva dana terapije i uglavnom nestaju nakon prva dva do četiri tjedna. Pacijentima treba objasniti da će, ukoliko se pojave, ti uobičajeni simptomi biti ublaženi tijekom trajanja terapije te da se na temelju njih ne može predvidjeti naknadna pojava bilo kakvih manje čestih psihijatrijskih simptoma.

Napadaji

U pacijenata koji primaju efavirenz uočene su konvulzije, obično uz pozitivnu anamnezu napadaja. U pacijenata koji istovremeno primaju antikonvulzivne lijekove koji se primarno metaboliziraju u jetri, poput fenitoina, karbamazepina i fenobarbitala, može postojati potreba za povremenom kontrolom razine ovih lijekova u plazmi. U ispitivanju interakcija među lijekovima, koncentracije karbamazepina u plazmi smanjile su se kada je karbamazepin primjenjivan istovremeno s efavirenzom (vidjeti

dio 4.5). Oprez je potreban kod svih pacijenata s napadajima u anamnezi.

Oštećenje funkcije bubrega

Ne preporučuje se davanje Atriple pacijentima s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 50 ml/min). U pacijenata s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega nužno je prilagođavanje doziranja tenofovirdizoproksilfumarata, što se ne može postići kombiniranom tabletom (vidjeti dio 4.2 i 5.2). Treba izbjegavati primjenu Atriple istovremeno s primjenom ili neposredno nakon primjene nefrotoksičnog lijeka. Ako se ne može izbjeći istovremena primjena Atriple i nefrotoksičnih lijekova (npr. aminoglikozida, amfotericina B, foskarneta, ganciklovira, pentamidina, vankomicina, cidofovira, interleukina-2), nužno je jednom tjedno provjeravati funkciju bubrega (vidjeti dio 4.5).

Zabilježeni su slučajevi akutnog zatajenja bubrega u pacijenata s čimbenicima rizika za oštećenje funkcije bubrega koji su liječeni tenofovirdizoproksil fumaratom nakon uvođenja visokih doza ili više nesteroidnih antiinflamatornih lijekova (NSAIL). Ako se Atripla primjenjuje istovremeno s NSAIL-om, potrebno je provjeravati funkciju bubrega na odgovarajući način.

Pri primjeni tenofovirdizoproksilfumarata u kliničkoj praksi, zabilježeno je zatajenje bubrega, oštećenje funkcije bubrega, povišen kreatinin, hipofosfatemija i proksimalna tubulopatija (uključujući Fanconijev sindrom) (vidjeti dio 4.8).

Preporučuje se izračunati klirens kreatinina u svih pacijenata prije nego se započne terapija Atriplom te pratiti funkciju bubrega (klirens kreatinina i razinu fosfata u serumu) nakon dva do četiri tjedna liječenja, nakon tri mjeseca liječenja i svakih tri do šest mjeseci nakon toga u pacijenata bez bubrežnih čimbenika rizika. U pacijenata s anamnezom bubrežne disfunkcije ili rizikom od oštećenja funkcije bubrega potrebno je češće pratiti funkciju bubrega.

Ako je razina fosfata u serumu < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) ili ako se klirens kreatinina smanji na

< 50 ml/min u bilo kojeg pacijenta koji prima Atriplu, unutar jednoga tjedna treba ponovno ocijeniti

funkciju bubrega, uključujući mjerenja koncentracije glukoze u krvi, kalija u krvi i glukoze u mokraći (vidjeti dio 4.8, proksimalna tubulopatija). Budući da je Atripla kombinirani lijek i intervali doziranja pojedinačnih komponenti ne mogu se mijenjati, liječenje Atriplom mora se prekinuti u pacijenata u kojih je klirens kreatinina smanjen na < 50 ml/min ili u kojih je razina fosfata u serumu sniženi na

< 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Prekid liječenja Atriplom također treba razmotriti u slučaju progresivnog slabljenja funkcije bubrega ako se nije utvrdio niti jedan drugi uzrok. Kada je indiciran prekid terapije jednom od komponenti Atriple ili ako je potrebno prilagoditi dozu, postoje odvojeni pripravci efavirenza, emtricitabina i tenofovirdizoproksilfumarata.

Učinci na kosti

U kontroliranom kliničkom ispitivanju koje je trajalo 144 tjedna i u kojem je uspoređivan tenofovirdizoproksil fumarat sa stavudinom u kombinaciji s lamivudinom i efavirenzom u pacijenata koji prethodno nisu bili liječeni antiretrovirusnim lijekovima, u obje je liječene skupine zapaženo malo smanjenje mineralne gustoće kosti kuka i kralježnice. Smanjenje mineralne gustoće kosti kralježnice i promjene koštanih biomarkera od početne vrijednosti bile su pri 144 tjedna značajno veće u skupini liječenoj tenofovirdizoproksil fumaratom. Smanjenje mineralne gustoće kosti kuka bilo je značajno veće u toj skupini do 96-og tjedna. Međutim, tijekom 144 tjedna nije bilo povećanog rizika od prijeloma ili znakova klinički važnih abnormalnosti kosti.

U drugim ispitivanjima (prospektivnim i presječnim), najizraženija smanjenja BMD-a bila su opažena u pacijenata liječenih tenofovirdizoproksilfumaratom u sklopu režima koji je sadržavao pojačan inhibitor proteaze. U pacijenata s osteoporozom i visokim rizikom od prijeloma potrebno je razmotriti druge režime liječenja.

Abnormalnosti na kostima (koje rijetko pridonose prijelomima) mogu biti povezane s proksimalnom bubrežnom tubulopatijom (vidjeti dio 4.8). U slučaju sumnje na koštane abnormalnosti potrebno je odgovarajuće se konzultirati.

Reakcije na koži

Zabilježen je blag do umjeren osip pri uzimanju pojedinačnih komponenti Atriple. Osip povezan s komponentom efavirenzom obično nestaje u nastavku terapije. Odgovarajući antihistaminici i/ili kortikosteroidi mogu poboljšati podnošljivost i ubrzati nestajanje osipa. U manje od 1% pacijenata liječenih efavirenzom zabilježen je teški oblik osipa s mjehurima, vlažna deskvamacija ili ulceracija (vidjeti dio 4.8). Incidencija multiformnog eritema ili Stevens-Johnsonovog sindroma bila je približno 0,1%. Primjena Atriple mora se prekinuti ako se u pacijenta razvije težak osip povezan s nastajanjem mjehura, deskvamacija, uključenost sluznica ili povišena tjelesna temperatura. Iskustva s efavirenzom u pacijenata koji su prekinuli uzimanje drugih antiretrovirusnih lijekova klase NNRTI ograničena su. Uzimanje Atriple ne preporučuje se pacijentima u kojih se tijekom uzimanja NNRTI lijekova pojavila po život opasna kožna reakcija (npr. Stevens-Johnsonov sindrom).

Tjelesna težina i metabolički parametri

Povećanje tjelesne težine i razina lipida i glukoze u krvi mogu se pojaviti tijekom antiretrovirusne terapije. Te promjene mogu biti djelomično povezane s kontrolom bolesti i stilom života. Za lipide, u nekim slučajevima postoji dokaz o učinku liječenja, dok za debljanje nema čvrstog dokaza povezanog s bilo kojim posebnim liječenjem. Za nadzor lipida i glukoze u krvi date su preporuke u utvrđenim smjernicama za liječenje HIV-a. Poremećaje lipida potrebno je prikladno klinički liječiti.

Poremećaj funkcije mitohondrija nakon izloženosti in utero

Analozi nukleozida i nukleotida mogu u različitom stupnju utjecati na funkciju mitohondrija, a taj je utjecaj najizraženiji uz stavudin, didanozin i zidovudin. Postoje izvješća o poremećaju funkcije mitohondrija kod HIV-negativne dojenčadi koja je bila in utero i/ili postnatalno izložena analozima nukleozida; ova izvješća su se pretežno odnosila na liječenje režimima koji su sadržavali zidovudin. Glavne zabilježene nuspojave su hematološki poremećaji (anemija, neutropenija) i metabolički poremećaji (hiperlaktatemija, hiperlipazemija). Ti su događaji često bili prolazni. Rijetko su zabilježeni neurološki poremećaji s kasnim nastupom (hipertonija, konvulzija, abnormalno ponašanje). Trenutno nije poznato jesu li takvi neurološki poremećaji prolazni ili trajni. Te nalaze treba uzeti u obzir u svakog djeteta koje je in utero bilo izloženo analozima nukleozida i nukleotida, a koje je imalo

tešku kliničku sliku nepoznate etiologije, osobito neurološke nalaze. Ti nalazi ne utječu na trenutno važeće nacionalne preporuke za primjenu antiretrovirusne terapije u trudnica u cilju sprječavanja vertikalnog prijenosa HIV-a.

Sindrom imunološke reaktivacije

U pacijenata inficiranih HIV-om s teškom imunodeficijencijom u vrijeme uvođenja CART-a može doći do upalne reakcije na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene koja može uzrokovati ozbiljna klinička stanja ili pogoršanje simptoma. Takve su reakcije tipično zapažene unutar prvih nekoliko tjedana ili mjeseci po uvođenju kombinirane antiretrovirusne terapije. Relevantni primjeri su citomegalovirusni retinitis, generalizirane i/ili žarišne mikobakterijske infekcije te upala pluća uzrokovana s Pneumocystis jirovecii. Svaki upalni simptom treba procijeniti i, kada je to potrebno, uvesti liječenje.

Autoimuni poremećaji (poput Gravesove bolesti) također su zabilježeni u okruženju imunološke reaktivacije; međutim, prijavljeno vrijeme do nastupa poremećaja više varira i ti događaji mogu se pojaviti puno mjeseci nakon početka liječenja.

Osteonekroza

Iako se smatra da je etiologija multifaktorska (uključujući primjenu kortikosteroida, konzumaciju alkohola, tešku imunosupresiju, veći indeks tjelesne mase), zabilježeni su slučajevi osteonekroze osobito u pacijenata s uznapredovalom HIV-bolešću i/ili dugotrajnom izloženošću CART-u. Pacijente treba uputiti da se obrate liječniku ako osjete bolove u zglobovima, ukočenost zglobova ili poteškoće pri kretanju.

Pacijenti s mutacijama virusa HIV-1

Primjenu Atriple treba izbjegavati u pacijenata inficiranih virusom HIV-1 s mutacijama K65R, M184V/I ili K103N (vidjeti dio 4.1 i 5.1).

Starije osobe

Atripla nije ispitivana u pacijenata starijih od 65 godina. Kod starijih je bolesnika veća vjerojatnost smanjene bubrežne ili jetrene funkcije pa je stoga nužan oprez kad se starije osobe liječe Atriplom (vidjeti dio 4.2).

Pomoćne tvari

Ovaj lijek sadrži 1 mmol (ili 23,6 mg) natrija po dozi, o čemu treba voditi računa u pacijenata s ograničenjem unosa natrija.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Obzirom da Atripla sadrži emtricitabin i tenofovirdizoproksil fumarat, sve interakcije koje su utvrđene u zasebnoj primjeni tih lijekova mogu se pojaviti i s Atriplom. Ispitivanja interakcija s ovim tvarima provedena su samo u odraslih.

Kao lijek s fiksnom kombinacijom doza, Atripla se ne smije primjenjivati istodobno s drugim lijekovima koji sadržavaju te iste komponente, emtricitabin ili tenofovirdizoproksil fumarat. Atripla se ne smije istovremeno primjenjivati s lijekovima koji sadrže efavirenz, osim kada je to potrebno zbog prilagodbe doze, npr. s rifampicinom (vidjeti dio 4.2). Zbog sličnosti s emtricitabinom, Atripla se ne smije primjenjivati istodobno s drugim analozima citidina, kao što je lamivudin. Atripla se ne smije primjenjivati istodobno s adevofirdipivoksilom ili s lijekovima koji sadrže tenofoviralafenamid.

Efavirenz djeluje kao in vivo induktor CYP3A4, CYP2B6 i UGT1A1. Spojevi koji su supstrati ovih enzima mogu imati smanjene koncentracije u plazmi kada se primjenjuju istovremeno s efavirenzom. Efavirenz može biti induktor CYP2C19 i CYP2C9; međutim in vitro je opažena i inhibicija pa neto učinak istodobne primjene sa supstratima ovih enzima nije jasan (vidjeti dio 5.2).

Izloženost efavirenzu može biti povećana kada se primjenjuje s lijekovima (na primjer, ritonavirom) ili hranom (na primjer, sokom od grejpa) koji inhibiraju aktivnost CYP3A4 ili CYP2B6. Spojevi ili biljni

preparati (na primjer, ekstrakt Ginko biloba i gospina trava), koji induciraju ove enzime, mogu dovesti do smanjenja koncentracije efavirenza u plazmi. Istovremena primjena gospine trave je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3). Ne preporučuje se istovremena primjena ekstrakta Ginko biloba (vidjeti dio 4.4).

In vitro i klinička ispitivanja farmakokinetičkih interakcija pokazala su da je potencijal za interakcije emtricitabina i tenofovirdizoproksilfumarata s drugim lijekovima, posredovane CYP sustavom, nizak.

Test interakcije kanabinoida

Efavirenz se ne vezuje za kanabinoidne receptore. S nekim testovima za probir zabilježeni su lažno pozitivni rezultati kanabinoidnih testova urina u neinficiranih i HIV-om inficiranih ispitanika koji su primali efavirenz. U takvim se slučajevima preporučuje potvrditi pozitivan rezultat specifičnijom metodom kao što je plinska kromatografija/masena spektrometrija.

Kontraindikacije za istodobno korištenje

Atripla se ne smije uzimati istodobno s terfenadinom, astemizolom, cisapridom, midazolamom, triazolamom, pimozidom, bepridilom ili ergot alkaloidima (na primjer, ergotamin, dihidroergotamin, ergonovin i metilergonovin) jer inhibicija njihovih metabolizama može dovesti to ozbiljnih i po život opasnih učinaka (vidjeti dio 4.3).

Vorikonazol: Istovremena primjena standardnih doza efavirenza i vorikonazola je kontraindicirana. Budući da je Atripla lijek s kombinacijom fiksnih doza, doza efavirenza se ne može mijenjati, što znači da se vorikonazol i Atripla ne smiju primjenjivati istovremeno (vidjeti dio 4.3 i Tablicu 1).

Gospina trava (Hypericum perforatum): Istovremena primjena Atriple i gospine trave ili biljnih preparata koji sadržavaju gospinu travu je kontraindicirana. Razine efavirenza u plazmi mogu biti snižene u slučaju istodobnog uzimanja gospine trave jer ona inducira enzime koji metaboliziraju lijek i/ili transportne proteine. Ako pacijent već uzima gospinu travu, treba prestati s njezinim uzimanjem te se moraju provjeriti razine virusa i, ako je moguće, razine efavirenza. Razine efavirenza mogu se povećati s prestankom uzimanja gospine trave. Indukcijski učinak gospine trave može perzistirati najmanje 2 tjedna nakon prestanka njezinog uzimanja (vidjeti dio 4.3).

Istodobna primjena koja se ne preporučuje

Atazanavir/ritonavir: Nije dostupno dovoljno podataka za određivanje preporučene doze za atazanavir/ritonavir kada se primjenjuje u kombinaciji s Atriplom. Iz tog se razloga ne preporučuje istovremena primjena atazanavira/ritonavira i Atriple (vidjeti Tablicu 1).

Didanozin: ne preporučuje se istovremena primjena Atriple i didanozina (vidjeti dio 4.4 i Tablicu 1).

Sofosbuvir/velpatasvir: ne preporučuje se istovremena primjena Atriple i sofosbuvira/velpatasvira (vidjeti dio 4.4 i Tablicu 1)

Lijekovi koji se eliminiraju bubrezima: Kako se emtricitabin i tenofovir primarno eliminiraju putem bubrega, istovremena primjena Atriple i lijekova koji smanjuju funkciju bubrega ili se natječu za aktivnu tubularnu sekreciju (npr. cidofovir) može povećati serumske koncentracije emtricitabina, tenofovira i/ili istovremeno primijenjenih lijekova.

Treba izbjegavati primjenu Atriple istovremeno s primjenom ili neposredno nakon primjene nefrotoksičnog lijeka. Neki primjeri uključuju, ali nisu ograničeni na aminoglikozide, amfotericin B, foskarnet, ganciklovir, pentamidin, vankomicin, cidofovir ili interleukin-2 (vidjeti dio 4.4).

Druge interakcije

Interakcije između Atriple ili njenih pojedinačnih komponenti i drugih lijekova navedene su u nastavku u Tablici 1 (povećanje je označeno kao „↑”, smanjenje kao „↓”, bez promjene kao „↔”, dvaput na dan kao „b.i.d.”, jedanput na dan kao „q.d.” i svakih 8 sati kao „q8h”). U zagradama su prikazani 90%-tni intervali pouzdanosti, ako su dostupni.

Tablica 1: Interakcije između Atriple ili njenih pojedinačnih komponenti i drugih lijekova

Lijekovi prema terapijskim područjima

Učinci na razinu lijekova

Preporuka za

 

Srednja vrijednost postotka

istovremenu primjenu s

 

promjene AUC, Cmax, Cmin uz

Atriplom

 

90% intervale pouzdanosti

(efavirenz 600 mg,

 

ukoliko su dostupni

emtricitabin 200 mg,

 

(mehanizam)

tenofovirdizoproksil

 

 

fumarat 300 mg)

ANTIINFEKTIVNI LIJEKOVI

 

 

Antivirusni lijekovi protiv HIV-a

 

 

Inhibitori proteaze

 

 

atazanavir/ritonavir/tenofovirdizoproksil

atazanavir:

Ne preporučuje se

fumarat

AUC: ↓ 25% (↓ 42 do ↓ 3)

istovremena primjena

(300 mg q.d./100 mg q.d./300 mg q.d.)

Cmax: ↓ 28% (↓ 50 do ↑ 5)

atazanavira/ritonavira s

 

Cmin: ↓ 26% (↓ 46 do ↑ 10)

Atriplom.

 

Istovremena primjena

 

 

atazanavira/ritonavira s

 

 

tenofovirom dovela je do povećane

 

 

izloženosti tenofoviru. Više

 

 

koncentracije tenofovira mogu

 

 

potencirati štetne događaje

 

 

povezane s tenofovirom,

 

 

uključujući poremećaje u radu

 

 

bubrega.

 

atazanavir/ritonavir/efavirenz

atazanavir (pm):

 

(400 mg q.d./100 mg q.d./600 mg q.d., svi

AUC: ↔* (↓ 9% do ↑ 10%)

 

se primjenjuju s hranom)

Cmax: ↑ 17%* (↑ 8 do ↑ 27)

 

 

Cmin: ↓ 42%* (↓ 31 do ↓ 51)

 

atazanavir/ritonavir/efavirenz

atazanavir (pm):

 

(400 mg q.d./200 mg q.d./600 mg q.d., svi

AUC: ↔*/** (↓ 10% do ↑ 26%)

 

se primjenjuju s hranom)

Cmax: ↔*/** (↓ 5% do ↑ 26%)

 

 

Cmin: ↑ 12%*/** (↓ 16 do ↑ 49)

 

 

(indukcija CYP3A4).

 

 

* U usporedbi s atazanavirom

 

 

300 mg/ritonavirom 100 mg q.d.

 

 

koji se uzima navečer, bez

 

 

efavirenza. Ovo smanjenje

 

 

vrijednosti Cmin atazanavira moglo

 

 

bi negativno utjecati na

 

 

djelotvornost atazanavira.

 

 

** temeljeno na usporedbi

 

 

prijašnjih podataka.

 

 

Ne preporučuje se istovremena

 

 

primjena efavirenza s

 

 

atazanovirom/ritonavirom.

 

atazanavir/ritonavir/emtricitabin

Interakcija nije ispitana.

 

darunavir/ritonavir/efavirenz

darunavir:

Atripla u kombinaciji s

(300 mg b.i.d.*/100 mg b.i.d./600 mg q.d.)

AUC: ↓ 13%

darunavirom/ritonavirom

 

Cmin: ↓ 31%

800/100 mg jedanput na

*manje od preporučenih doza; slični

Cmax: ↓ 15%

dan može rezultirati

rezultati očekuju se s preporučenim

(indukcija CYP3A4)

suboptimalnim Cmin

dozama.

efavirenz:

darunavira. Ako će se

 

AUC: ↑ 21%

Atripla primjenjivati u

 

Cmin: ↑ 17%

kombinaciji s

 

Cmax: ↑ 15%

darunavirom/ritonavirom,

 

(inhibicija CYP3A4)

treba primjenjivati režim

Lijekovi prema terapijskim područjima

Učinci na razinu lijekova

Preporuka za

 

Srednja vrijednost postotka

istovremenu primjenu s

 

promjene AUC, Cmax, Cmin uz

Atriplom

 

90% intervale pouzdanosti

(efavirenz 600 mg,

 

ukoliko su dostupni

emtricitabin 200 mg,

 

(mehanizam)

tenofovirdizoproksil

darunavir/ritonavir/tenofovirdizoproksil

darunavir:

fumarat 300 mg)

darunavira/ritonavira od

fumarat

AUC: ↔

600/100 mg dvaput na dan.

(300 mg b.i.d.*/100 mg b.i.d./300 mg q.d.)

Cmin: ↔

Darunavir/ritonavir trebaju

 

tenofovir:

se uzimati pažljivo u

*manje od preporučene doze

AUC: ↑ 22%

kombinaciji s Atriplom.

 

Cmin: ↑ 37%

Pogledajte redak za

darunavir/ritonavir/emtricitabin

Interakcija nije ispitana. Zbog

ritonavir u nastavku. Može

 

različitih puteva eliminacije ne

biti indiciran nadzor

 

očekuje se nikakva interakcija.

funkcije bubrega, osobito u

 

 

pacijenata s postojećom

 

 

sistemskom bolešću ili

 

 

bolešću bubrega te u

 

 

pacijenata koji uzimaju

 

 

nefrotoksične lijekove.

fosamprenavir/ritonavir/efavirenz

Ne postoji klinički značajna

Atripla i

(700 mg b.i.d./100 mg b.i.d./600 mg q.d.)

farmakokinetička interakcija.

fosamprenavir/ritonavir

fosamprenavir/ritonavir/emtricitabin

Interakcija nije ispitana.

mogu se uzimati zajedno

fosamprenavir/ritonavir/tenofovirdizoproksil

Interakcija nije ispitana.

bez prilagođavanja doze.

fumarat

 

Pogledajte redak za

 

 

ritonavir u nastavku.

indinavir/efavirenz

efavirenz:

Nije dostupno dovoljno

(800 mg q8h/200 mg q.d.)

AUC: ↔

podataka za određivanje

 

Cmax: ↔

preporuke doze za indinavir

 

Cmin: ↔

ako se on dozira s

 

indinavir:

Atriplom. Iako nije

 

AUC: ↓ 31% (↓ 8 do ↓ 47)

ustanovljen klinički značaj

 

Cmin: ↓ 40%

smanjenih koncentracija

 

Slično smanjenje izloženosti

indinavira, prilikom

 

indinaviru uočeno je kada je

odabira režima koji sadrži i

 

indinavir u dozi 1000 mg q8h

komponentu Atriple

 

davan zajedno s efavirenzom u dozi

efavirenz i indinavir nužno

 

600 mg q.d.

je uzeti u obzir opseg

 

(indukcija CYP3A4)

farmakokinetičke

 

Podatke o istovremenoj primjeni

interakcije.

 

efavirenza s niskom dozom

 

 

ritonavira u kombinaciji s

 

 

inhibitorom proteaze potražite u

 

 

odjeljku za ritonavir u nastavku.

 

indinavir/emtricitabin

indinavir:

 

(800 mg q8h/200 mg q.d.)

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

emtricitabin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

indinavir/tenofovirdizoproksil fumarat

indinavir:

 

(800 mg q8h/300 mg q.d.)

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

tenofovir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

Lijekovi prema terapijskim područjima

Učinci na razinu lijekova

Preporuka za

 

Srednja vrijednost postotka

istovremenu primjenu s

 

promjene AUC, Cmax, Cmin uz

Atriplom

 

90% intervale pouzdanosti

(efavirenz 600 mg,

 

ukoliko su dostupni

emtricitabin 200 mg,

 

(mehanizam)

tenofovirdizoproksil

 

 

fumarat 300 mg)

lopinavir/ritonavir/tenofovirdizoproksil

lopinavir/ritonavir:

Nije dostupno dovoljno

fumarat

AUC: ↔

podataka za određivanje

(400 mg b.i.d./100 mg b.i.d./300 mg q.d.)

Cmax: ↔

preporuke doze za

 

Cmin: ↔

lopinavir/ritonavir kada se

 

tenofovir:

primjenjuje s Atriplom. Ne

 

AUC: ↑ 32% (↑ 25 do ↑ 38)

preporučuje se istovremena

 

Cmax: ↔

primjena

 

Cmin: ↑ 51% (↑ 37 do ↑ 66)

lopinavira/ritonavira s

 

Više koncentracije tenofovira mogu

Atriplom.

 

potencirati štetne događaje

 

 

povezane s tenofovirom,

 

 

uključujući poremećaj rada

 

 

bubrega.

 

lopinavir/ritonavir meke kapsule ili oralna

Značajno smanjenje izloženosti

 

otopina/ efavirenz

lopinaviru zbog koje je nužno

 

 

prilagođavanje doze

 

 

lopinavira/ritonavira. U slučaju

 

 

uzimanja dva puta dnevno u

 

 

kombinaciji s efavirenzom i dva

 

 

NRTI lijeka, 533/133 mg

 

 

lopinavira/ritonavira (meke

 

 

kapsule) dovodi do sličnih

 

 

koncentracija lopinavira u plazmi u

 

 

usporedbi s

 

 

lopinavirom/ritonavirom (meke

 

 

kapsule) u dozi 400/100 mg dva

 

 

puta dnevno, bez efavirenza

 

 

(podaci iz prošlosti).

 

tablete lopinavira/ritonavira / efavirenz

Koncentracije lopinavira: ↓ 30-40%

 

(400/100 mg b.i.d./600 mg q.d.)

 

 

(500/125 mg b.i.d./600 mg q.d.)

Koncentracije lopinavira: slične

 

 

dozi lopinavira/ritonavira od

 

 

400/100 mg dva puta dnevno, bez

 

 

efavirenza. Kada se primjenjuje

 

 

zajedno s efavirenzom, nužno je

 

 

podešavanje doze

 

 

lopinavira/ritonavira. Podatke o

 

 

istovremenoj primjeni efavirenza s

 

 

niskom dozom ritonavira u

 

 

kombinaciji s inhibitorom proteaze

 

 

potražite u odjeljku za ritonavir u

 

 

nastavku.

 

lopinavir/ritonavir/emtricitabin

Interakcija nije ispitana.

 

Lijekovi prema terapijskim područjima

Učinci na razinu lijekova

Preporuka za

 

Srednja vrijednost postotka

istovremenu primjenu s

 

promjene AUC, Cmax, Cmin uz

Atriplom

 

90% intervale pouzdanosti

(efavirenz 600 mg,

 

ukoliko su dostupni

emtricitabin 200 mg,

 

(mehanizam)

tenofovirdizoproksil

 

 

fumarat 300 mg)

ritonavir/efavirenz

ritonavir:

Ne preporučuje se

(500 mg b.i.d./600 mg q.d.)

AUC ujutro: ↑ 18% (↑ 6 do ↑ 33)

istovremena primjena

 

AUC navečer: ↔

ritonavira u dozama od 600

 

Cmax ujutro: ↑ 24% (↑ 12 do ↑ 38)

mg s Atriplom. Ako se

 

Cmax navečer: ↔

Atripla daje s niskim

 

Cmin ujutro: ↑ 42% (↑ 9 do ↑ 86)

dozama ritonavira, nužno je

 

Cmin navečer: ↑ 24% (↑ 3 do ↑ 50)

uzeti u obzir veću

 

efavirenz:

mogućnost pojave štetnih

 

AUC: ↑ 21% (↑ 10 do ↑ 34)

događaja povezanih s

 

Cmax: ↑ 14% (↑ 4 do ↑ 26)

efavirenzom zbog moguće

 

Cmin: ↑ 25% (↑ 7 do ↑ 46)

farmakodinamičke

 

(inhibicija oksidativnog

interakcije.

 

metabolizma u kojem sudjeluju

 

 

enzimi CYP)

 

 

Kada je efavirenz davan s

 

 

ritonavirom u dozi 500 mg ili

 

 

600 mg dva puta dnevno, pacijenti

 

 

nisu dobro podnosili tu

 

 

kombinaciju (na primjer, dolazilo je

 

 

do vrtoglavica, mučnina,

 

 

parastezije i povećanja vrijednosti

 

 

enzima jetre). Nije dostupno

 

 

dovoljno podataka o toleranciji

 

 

efavirenza u kombinaciji s niskom

 

 

dozom ritonavira (100 mg, jednom

 

 

ili dva puta dnevno).

 

ritonavir/emtricitabin

Interakcija nije ispitana.

 

ritonavir/tenofovirdizoproksil fumarat

Interakcija nije ispitana.

 

sakvinavir/ritonavir/efavirenz

Interakcija nije ispitana. Podatke o

Nije dostupno dovoljno

 

istovremenoj primjeni efavirenza s

podataka za određivanje

 

niskom dozom ritonavira u

preporuke doze za

 

kombinaciji s inhibitorom proteaze

sakvinavir/ritonavir kada se

 

potražite u odjeljku za ritonavir

primjenjuje s Atriplom. Ne

 

iznad.

preporučuje se istovremena

sakvinavir/ritonavir/tenofovirdizoproksil

Nije bilo klinički značajnih

primjena

fumarat

farmakokinetičkih interakcija kada

sakvinavira/ritonavira s

 

je tenofovirdizoproksil fumarat

Atriplom. Ne preporučuje

 

primjenjivan istovremeno sa

se davanje Atriple u

 

sakvinavirom ojačanim

kombinaciji sa

 

ritonavirom.

sakvinavirom kao jedinim

sakvinavir/ritonavir/emtricitabin

Interakcija nije ispitana.

inhibitorom proteaze.

Antagonist CCR5

 

 

maravirok/efavirenz

maravirok:

Pogledajte sažetak opisa

(100 mg b.i.d./600 mg q.d.)

AUC12h: ↓ 45% (↓ 38 do ↓ 51)

svojstava lijeka za lijek koji

 

Cmax: ↓ 51% (↓ 37 do ↓ 62)

sadržava maravirok.

 

Koncentracije efavirenza nisu

 

 

mjerene, ne očekuje se nikakav

 

 

učinak.

 

maravirok/tenofovirdizoproksil fumarat

maravirok:

 

(300 mg b.i.d./300 mg q.d.)

AUC12h: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Koncentracije tenofovira nisu

 

 

mjerene, ne očekuje se nikakav

 

 

učinak.

 

maravirok/emtricitabin

Interakcija nije ispitana.

 

Lijekovi prema terapijskim područjima

Učinci na razinu lijekova

Preporuka za

 

Srednja vrijednost postotka

istovremenu primjenu s

 

promjene AUC, Cmax, Cmin uz

Atriplom

 

90% intervale pouzdanosti

(efavirenz 600 mg,

 

ukoliko su dostupni

emtricitabin 200 mg,

 

(mehanizam)

tenofovirdizoproksil

 

 

fumarat 300 mg)

Inhibitor prijenosa niza integraze

 

 

raltegravir/efavirenz

raltegravir:

Atripla i raltegravir mogu

(400 mg u jednoj dozi/-)

AUC: ↓ 36%

se primjenjivati

 

C12h: ↓ 21%

istovremeno bez prilagodbe

 

Cmax: ↓ 36%

doze.

 

(indukcija UGT1A1)

 

raltegravir/tenofovirdizoproksil fumarat

raltegravir:

 

(400 mg b.i.d./-)

AUC: ↑ 49%

 

 

C12h: ↑ 3%

 

 

Cmax: ↑ 64%

 

 

(mehanizam interakcije nije poznat)

 

 

tenofovir:

 

 

AUC: ↓ 10%

 

 

C12h: ↓ 13%

 

 

Cmax: ↓ 23%

 

raltegravir/emtricitabin

Interakcija nije ispitana.

 

Lijekovi klase NRTI i NNRTI

 

 

lijekovi klase NRTI / efavirenz

Nisu provedena specifična

Zbog sličnosti između

 

ispitivanja interakcije efavirenza i

lamivudina i emtricitabina,

 

lijekova klase NRTI osim

komponente Atriple,

 

lamivudina, zidovudina i

Atripla se ne bi trebala

 

tenofovirdizoproksilfumarata. Nisu

davati istovremeno s

 

ustanovljene klinički značajne

lamivudinom (vidjeti

 

interakcije niti se one očekuju jer se

dio 4.4).

 

lijekovi klase NRTI metaboliziraju

 

 

drukčijim putem od efavirenza i

 

 

nije vjerojatno da bi se natjecali za

 

 

iste metabolitičke enzime i putove

 

 

eliminacije.

 

lijekovi klase NNRTI / efavirenz

Interakcija nije ispitana.

Budući da se korištenje

 

 

dvaju lijekova klase

 

 

NNRTI nije pokazalo

 

 

korisnim u smislu

 

 

djelotvornosti i sigurnosti,

 

 

ne preporučuje se

 

 

istovremena primjena

 

 

Atriple i nekog drugog

 

 

lijeka klase NNRTI.

Lijekovi prema terapijskim područjima

Učinci na razinu lijekova

Preporuka za

 

Srednja vrijednost postotka

istovremenu primjenu s

 

promjene AUC, Cmax, Cmin uz

Atriplom

 

90% intervale pouzdanosti

(efavirenz 600 mg,

 

ukoliko su dostupni

emtricitabin 200 mg,

 

(mehanizam)

tenofovirdizoproksil

 

 

fumarat 300 mg)

didanozin/tenofovirdizoproksil fumarat

Istovremena primjena

Ne preporučuje se

 

tenofovirdizoproksilfumarata i

istovremena primjena

 

didanozina dovodi do povećanja

Atriple i didanozina (vidjeti

 

sistemske izloženosti didanozinu od

dio 4.4).

 

40-60%, što može povećati rizik od

 

 

nuspojava povezanih s

 

 

didanozinom. Postoje izvješća o

 

 

rijetkim slučajevima pankreatitisa i

 

 

laktacidoze, ponekad smrtnog

 

 

ishoda. Istovremena primjena

 

 

tenofovirdizoproksilfumarata i

 

 

didanozina u dozi od 400 mg

 

 

dnevno povezana je sa značajnim

 

 

smanjenjem broja CD4 stanica,

 

 

čemu je mogući uzrok

 

 

unutarstanična interakcija koja

 

 

povećava količinu fosforiliniranog

 

 

(tj. aktivnog) didanozina. Terapija

 

 

sa smanjenom dozom didanozina

 

 

od 250 mg koja se primjenjuje

 

 

zajedno s tenofovirdizoproksil

 

 

fumaratom u nekoliko je ispitivanih

 

 

kombinacija povezana s izvješćima

 

 

o visokim stopama virološkog

 

 

neuspjeha.

 

didanozin/efavirenz

Interakcija nije ispitana.

 

didanozin/emtricitabin

Interakcija nije ispitana.

 

Antivirusni lijekovi protiv hepatitisa C

 

 

boceprevir/efavirenz

boceprevir:

Najniže koncentracije

(800 mg q8h/600 mg q.d.)

AUC: ↔ 19%*

boceprevira u plazmi bile

 

Cmax: ↔ 8%

su snižene kad se

 

Cmin: ↓ 44%

primjenjivao s

 

efavirenz:

efavirenzom, sastojkom

 

AUC: ↔ 20%

Atriple. Klinički ishod

 

Cmax: ↔ 11%

ovog opaženog smanjenja

 

(indukcija CYP3A– učinak na

najniže koncentracije

 

boceprevir)

boceprevira nije izravno

 

*0-8 sati

procijenjen.

 

Bez učinka (↔) odgovara

 

 

smanjenju procijenjenog omjera

 

 

srednjih vrijednosti za ≤ 20% ili

 

 

povećanju procijenjenog omjera

 

 

srednjih vrijednosti za ≤ 25%.

 

Lijekovi prema terapijskim područjima

Učinci na razinu lijekova

Preporuka za

 

Srednja vrijednost postotka

istovremenu primjenu s

 

promjene AUC, Cmax, Cmin uz

Atriplom

 

90% intervale pouzdanosti

(efavirenz 600 mg,

 

ukoliko su dostupni

emtricitabin 200 mg,

 

(mehanizam)

tenofovirdizoproksil

 

 

fumarat 300 mg)

ledipasvir/sofosbuvir

ledipasvir:

Nema preporučenih

(90 mg/400 mg q.d.) +

AUC: ↓ 34% (od ↓ 41 do ↓ 25)

prilagodbi doziranja.

efavirenz/emtricitabin/

Cmax: ↓ 34% (od ↓ 41 do ↑ 25)

Povećano izlaganje

tenofovirdizoproksilfumarat

Cmin: ↓ 34% (od ↓ 43 do ↑ 24)

tenofoviru može pojačati

(600 mg/200 mg/300 mg q.d.)

sofosbuvir:

nuspojave povezane s

 

AUC: ↔

tenofovirdizoproksil-

 

Cmax: ↔

fumaratom, uključujući

 

GS-3310071:

bolesti bubrega. Nužno je

 

AUC: ↔

pomno nadzirati funkciju

 

Cmax: ↔

bubrega (vidjeti

 

Cmin: ↔

odjeljak 4.4).

 

efavirenz:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

emtricitabin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

tenofovir:

 

 

AUC: ↑ 98% (od ↑ 77 do ↑ 123)

 

 

Cmax: ↑ 79% (od ↑ 56 do ↑ 104)

 

 

Cmin: ↑ 163% (od ↑ 137 do ↑ 197)

 

sofosbuvir/velpatasvir

sofosbuvir:

Očekuje se da će

(400 mg/100 mg q.d.) +

AUC: ↔

istovremena primjena

efavirenz/emtricitabin/

Cmax: ↑ 38% (↑ 14 do ↑ 67)

Atriple i

tenofovirdizoproksilfumarat

GS-3310071:

sofosbuvira/velpatasvira

(600 mg/200 mg/300 mg q.d.)

AUC: ↔

smanjiti koncentraciju

 

Cmax: ↔

velpatasvira u plazmi.

 

Cmin: ↔

Primjena Atriple zajedno sa

 

velpatasvir:

sofosbuvirom/velpatasviro

 

AUC: ↓ 53% (↓ 61 do ↓ 43)

m se ne preporučuje

 

Cmax: ↓ 47% (↓ 57 do ↓ 36)

(vidjeti dio 4.4).

 

Cmin: ↓ 57% (↓ 64 do ↓ 48)

 

 

efavirenz:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

emtricitabin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

tenofovir:

 

 

AUC: ↑ 81% (↑ 68 do ↑ 94)

 

 

Cmax: ↑ 77% (↑ 53 do ↑ 104)

 

 

Cmin: ↑ 121% (↑ 100 do ↑ 143)

 

Lijekovi prema terapijskim područjima

Učinci na razinu lijekova

Preporuka za

 

Srednja vrijednost postotka

istovremenu primjenu s

 

promjene AUC, Cmax, Cmin uz

Atriplom

 

90% intervale pouzdanosti

(efavirenz 600 mg,

 

ukoliko su dostupni

emtricitabin 200 mg,

 

(mehanizam)

tenofovirdizoproksil

 

 

fumarat 300 mg)

sofosbuvir

sofosbuvir:

Atripla i sofosbuvir mogu

(400 mg q.d.) +

AUC: ↔

se istovremeno

efavirenz/emtricitabin/

Cmax: ↓ 19% (od ↓ 40 do ↑ 10)

primjenjivati bez

tenofovirdizoproksilfumarat

GS-3310071:

prilagodbe doziranja.

(600 mg/200 mg/300 mg q.d.)

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↓ 23% (od ↓ 30 do ↑ 16)

 

 

efavirenz:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

emtricitabin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

tenofovir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↑ 25% (od ↑ 8 do ↑ 45)

 

 

Cmin: ↔

 

telaprevir/efavirenz

telaprevir (u odnosu na

Ako se Atripla i telaprevir

(1125 mg q8h/600 mg q.d.)

750 mg q8h):

primjenjuju istovremeno,

 

AUC: ↓ 18% (↓ 8 do ↓ 27)

telaprevir 1125 mg treba

 

Cmax: ↓ 14% (↓ 3 do ↓ 24)

primjenjivati q8h.

 

Cmin: ↓ 25% (↓ 14 do ↓ 34)

 

 

efavirenz:

 

 

AUC: ↓ 18% (↓ 10 do ↓ 26)

 

 

Cmax: ↓ 24% (↓ 15 do ↓ 32)

 

 

Cmin: ↓ 10% (↑ 1 do ↓ 19)

 

 

(CYP3A indukcija efavirenzom)

 

simeprevir/efavirenz

simeprevir:

Istovremena primjena

(150 mg q.d./600 mg q.d.)

AUC: ↓ 71% (↓ 67 do ↓ 74)

simeprevira s efavirenzom,

 

Cmax: ↓ 51% (↓ 46 do ↓ 56)

sastojkom Atriple,

 

Cmin: ↓ 91% (↓ 88 do ↓ 92)

rezultirala je značajno

 

efavirenz:

smanjenim

 

AUC: ↔

koncentracijama

 

Cmax: ↔

simeprevira u plazmi zbog

 

Cmin: ↔

indukcije CYP3A

 

Bez učinka (↔) odgovara

efavirenzom, što može

 

smanjenju procijenjenog omjera

dovesti do gubitka

 

srednjih vrijednosti za ≤ 20% ili

terapijskog učinka

 

povećanju procijenjenog omjera

simeprevira. Ne

 

srednjih vrijednosti za ≤ 25%.

preporučuje se istovremena

 

(indukcija CYP3A4)

primjena simeprevira s

simeprevir/emtricitabin

Interakcija nije ispitana. Ne

Atriplom.

 

očekuju se klinički značajne

 

 

interakcije jer se simeprevir i

 

 

emtricitabin eliminiraju različitim

 

 

putevima.

 

Lijekovi prema terapijskim područjima

Učinci na razinu lijekova

Preporuka za

 

Srednja vrijednost postotka

istovremenu primjenu s

 

promjene AUC, Cmax, Cmin uz

Atriplom

 

90% intervale pouzdanosti

(efavirenz 600 mg,

 

ukoliko su dostupni

emtricitabin 200 mg,

 

(mehanizam)

tenofovirdizoproksil

simeprevir/tenofovirdizoproksil fumarat

simeprevir:

fumarat 300 mg)

 

(150 mg q.d./300 mg q.d.)

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

tenofovir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Bez učinka (↔) odgovara

 

 

smanjenju procijenjenog omjera

 

 

srednjih vrijednosti za ≤ 20% ili

 

 

povećanju procijenjenog omjera

 

 

srednjih vrijednosti za ≤ 25%.

 

Antibiotici

 

 

klaritromicin/efavirenz

klaritromicin:

Nije poznat klinički značaj

(500 mg b.i.d./400 mg q.d.)

AUC: ↓ 39% (↓ 30 do ↓ 46)

promjena razina

 

Cmax: ↓ 26% (↓ 15 do ↓ 35)

klaritromicina u plazmi.

 

klaritromicin 14-hidroksimetabolit:

Može se razmotriti

 

AUC: ↑ 34% (↑ 18 do ↑ 53)

primjena alternativa

 

Cmax: ↑ 49% (↑ 32 do ↑ 69)

klaritromicinu (npr.

 

efavirenz:

azitromicin). Nisu

 

AUC: ↔

ispitivane kombinacije

 

Cmax: ↑ 11% (↑ 3 do ↑ 19)

drugih makrolidnih

 

(indukcija CYP3A4)

antibiotika, npr.

 

U 46% neinficiranih dobrovoljaca

eritromicina, i Atriple.

 

koji su primali efavirenz i

 

 

klaritromicin pojavio se osip.

 

klaritromicin/emtricitabin

Interakcija nije ispitana.

 

klaritromicin/tenofovirdizoproksil fumarat

Interakcija nije ispitana.

 

Antimikobakterici

 

 

rifabutin/efavirenz

rifabutin:

Kada se rifabutin

(300 mg q.d./600 mg q.d.)

AUC: ↓ 38% (↓ 28 do ↓ 47)

primjenjuje zajedno s

 

Cmax: ↓ 32% (↓ 15 do ↓ 46)

Atriplom, njegova se

 

Cmin: ↓ 45% (↓ 31 do ↓ 56)

dnevna doza treba povećati

 

efavirenz:

za 50%. U režimima gdje

 

AUC: ↔

se rifabutin daje 2 ili 3 puta

 

Cmax: ↔

tjedno u kombinaciji s

 

Cmin: ↓ 12% (↓ 24 do ↑1)

Atriplom treba razmotriti

 

(indukcija CYP3A4)

udvostručavanje doze

rifabutin/emtricitabin

Interakcija nije ispitana.

rifabutina. Klinički učinci

rifabutin/tenofovirdizoproksil fumarat

Interakcija nije ispitana.

tog usklađivanja doze nisu

 

 

adekvatno analizirani.

 

 

Prilikom podešavanja doze

 

 

nužno je uzeti u obzir

 

 

pojedinačnu toleranciju i

 

 

virološki odgovor (vidjeti

 

 

dio 5.2).

rifampicin/efavirenz

efavirenz:

Kada se Atripla primjenjuje

(600 mg q.d./600 mg q.d.)

AUC: ↓ 26% (↓ 15 do ↓ 36)

s rifampicinom u pacijenata

 

Cmax: ↓ 20% (↓ 11 do ↓ 28)

tjelesne težine 50 kg ili više,

 

Cmin: ↓ 32% (↓ 15 do ↓ 46)

s dodatnih 200 mg/dnevno

 

(indukcija CYP3A4 i CYP2B6)

(ukupno 800 mg) efavirenza

Lijekovi prema terapijskim područjima

Učinci na razinu lijekova

Preporuka za

 

Srednja vrijednost postotka

istovremenu primjenu s

 

promjene AUC, Cmax, Cmin uz

Atriplom

 

90% intervale pouzdanosti

(efavirenz 600 mg,

 

ukoliko su dostupni

emtricitabin 200 mg,

 

(mehanizam)

tenofovirdizoproksil

rifamicipin/tenofovirdizoproksil fumarat

rifampicin:

fumarat 300 mg)

može se postići izloženost

(600 mg q.d./300 mg q.d.)

AUC: ↔

efavirenzu slična onoj kod

 

Cmax: ↔

dnevne doze efavirenza od

 

tenofovir:

600 mg kada se primjenjuje

 

AUC: ↔

bez rifampicina. Klinički

 

Cmax: ↔

učinci tog usklađivanja doze

rifampicin/emtricitabin

Interakcija nije ispitana.

nisu adekvatno analizirani.

 

 

Prilikom podešavanja doze

 

 

nužno je uzeti u obzir

 

 

pojedinačnu toleranciju i

 

 

virološki odgovor (vidjeti

 

 

dio 5.2). Ne preporučuje se

 

 

prilagođavanje doze

 

 

rifamipicina kada se

 

 

primjenjuje s Atriplom.

Antimikotici

 

 

itrakonazol/efavirenz

itrakonazol:

Budući da se ne može dati

(200 mg b.i.d./600 mg q.d.)

AUC: ↓ 39% (↓ 21 do ↓ 53)

preporuka doze za

 

Cmax: ↓ 37% (↓ 20 do ↓ 51)

itrakonazol kada se

 

Cmin: ↓ 44% (↓ 27 do ↓ 58)

primjenjuje s Atriplom,

 

(smanjenje koncentracija

treba razmotriti

 

itrakozanola: indukcija CYP3A4)

alternativnu antifungalnu

 

hidroksiitrakonazol:

terapiju.

 

AUC: ↓ 37% (↓ 14 do ↓ 55)

 

 

Cmax: ↓ 35% (↓ 12 do ↓ 52)

 

 

Cmin: ↓ 43% (↓ 18 do ↓ 60)

 

 

efavirenz:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

itrakonazol/emtricitabin

Interakcija nije ispitana.

 

itrakonazol/tenofovirdizoproksil fumarat

Interakcija nije ispitana.

 

posakonazol/efavirenz

posakonazol:

Treba izbjegavati

(-/400 mg q.d.)

AUC: ↓ 50%

istovremenu primjenu

 

Cmax: ↓ 45%

posakonazola i Atriple,

 

(indukcija UDP-G)

osim ako koristi za

posakonazol/emtricitabin

Interakcija nije ispitana.

pacijenta premašuju rizik.

posakonazol/tenofovirdizoproksil fumarat

Interakcija nije ispitana.

 

vorikonazol/efavirenz

vorikonazol:

Budući da je Atripla

(200 mg b.i.d./400 mg q.d.)

AUC: ↓ 77%

proizvod s fiksnom

 

Cmax: ↓ 61%

kombinacijom doza, doza

 

efavirenz:

efavirenza se ne može

 

AUC: ↑ 44%

mijenjati, što znači da se

 

Cmax: ↑ 38%

vorikonazol i Atripla ne

 

(kompetitivna inhibicija

smiju primjenjivati

 

oksidativnog metabolizma)

istovremeno.

 

Istovremena primjena standardnih

 

 

doza efavirenza i vorikonazola je

 

 

kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

 

vorikonazol/emtracitibin

Interakcija nije ispitana.

 

vorikonazol/tenofovirdizoproksil fumarat

Interakcija nije ispitana.

 

Lijekovi prema terapijskim područjima

Učinci na razinu lijekova

Preporuka za

 

Srednja vrijednost postotka

istovremenu primjenu s

 

promjene AUC, Cmax, Cmin uz

Atriplom

 

90% intervale pouzdanosti

(efavirenz 600 mg,

 

ukoliko su dostupni

emtricitabin 200 mg,

 

(mehanizam)

tenofovirdizoproksil

 

 

fumarat 300 mg)

Antimalarici

 

 

artemeter/lumefantrin/efavirenz

artemeter:

Budući da smanjene

(tableta od 20/120 mg, 6 doza po 4 tablete

AUC: ↓ 51%

koncentracije artemetera,

tijekom 3 dana/600mg q.d.)

Cmax: ↓ 21%

dihidroartemisinina ili

 

dihidroartemisinin (aktivni

lumefantrina mogu imati za

 

metabolit):

posljedicu smanjenu

 

AUC: ↓ 46%

antimalarijsku

 

Cmax: ↓ 38%

djelotvornost, preporučuje

 

lumefantrin:

se oprez pri istovremenoj

 

AUC: ↓ 21%

primjeni Atriple i

 

Cmax: ↔

artemeter/lumefantrin

 

efavirenz:

tableta.

 

AUC: ↓ 17%

 

 

Cmax: ↔

 

 

(indukcija CYP3A4)

 

artemeter/lumefantrin/emtricitabin

Interakcija nije ispitana.

 

artemeter/lumefantrin/tenofovirdizoproksil

Interakcija nije ispitana.

 

fumarat

 

 

atovakon i progvanil hidroklorid/efavirenz

Atovakon:

Istovremenu primjenu

(250/100 mg u jednoj dozi/600 mg q.d.)

AUC: ↓ 75% (↓ 62 do ↓ 84)

atovakona/progvanila s

 

Cmax: ↓ 44% (↓ 20 do ↓ 61)

Atriplom treba izbjegavati

 

Progvanil:

kad god je to moguće.

 

AUC: ↓ 43% (↓ 7 do ↓ 65)

 

 

Cmax: ↔

 

atovakon i progvanil

Interakcija nije ispitana.

 

hidroklorid/emtricitabin

 

 

atovakon i progvanil

Interakcija nije ispitana.

 

hidroklorid/tenofovirdizoproksil fumarat

 

 

ANTIKONVULZIVI

 

 

karbamazepin/efavirenz

karbamazepin:

Ne može se dati preporuka

(400 mg q.d./600 mg q.d.)

AUC: ↓ 27% (↓ 20 do ↓ 33)

doze za primjenu Atriple s

 

Cmax: ↓ 20% (↓ 15 do ↓ 24)

karbamazepinom. Potrebno

 

Cmin: ↓ 35% (↓ 24 do ↓ 44)

je razmotriti primjenu

 

efavirenz:

drugog antikonvulziva.

 

AUC: ↓ 36% (↓ 32 do ↓ 40)

Povremeno se trebaju

 

Cmax: ↓ 21% (↓ 15 do ↓ 26)

kontrolirati razine

 

Cmin: ↓ 47% (↓ 41 do ↓ 53)

karbamazepina u plazmi.

 

(smanjenje koncentracija

 

 

karbamazepina: indukcija

 

 

CYP3A4; smanjenje koncentracije

 

 

efavirenza: indukcija CYP3A4 i

 

 

CYP2B6)

 

 

Istovremena primjena viših doza

 

 

efavirenza ili karbamazepina nije

 

 

ispitana.

 

karbamazepin/emtricitabin

Interakcija nije ispitana.

 

karbamazepin/tenofovirdizoproksil fumarat

Interakcija nije ispitana.

 

Lijekovi prema terapijskim područjima

Učinci na razinu lijekova

Preporuka za

 

Srednja vrijednost postotka

istovremenu primjenu s

 

promjene AUC, Cmax, Cmin uz

Atriplom

 

90% intervale pouzdanosti

(efavirenz 600 mg,

 

ukoliko su dostupni

emtricitabin 200 mg,

 

(mehanizam)

tenofovirdizoproksil

 

 

fumarat 300 mg)

fenitoin, fenobarbital i drugi antikonvulzivi

Nije ispitana interakcija s

Ako se Atripla primjenjuje

koji su supstrati CYP izozima

efavirenzom, emtricitabinom niti

istovremeno s

 

tenofovirdizoproksil fumaratom.

antikonvulzivom koji je

 

Postoji potencijal za smanjenje ili

supstrat CYP izozima,

 

povećanje koncentracija plazme

potrebne su povremene

 

fenitoina, fenobarbitala i drugih

kontrole razina

 

antikonvulziva koji su supstrati

antikonvulziva.

 

CYP izozima kada se primjenjuju

 

 

zajedno s efavirenzom.

 

valproična kiselina / efavirenz

Nema klinički značajnog učinka na

Atripla i valproična kiselina

(250 mg b.i.d./600 mg q.d.)

farmakokinetiku efavirenza.

mogu se primjenjivati

 

Ograničeni podaci ukazuju da nema

istovremeno bez

 

klinički značajnog učinka na

prilgođavanja doze.

 

farmakokinetiku valproične

Pacijente treba nadzirati

 

kiseline.

radi kontrole napadaja.

valproična kiselina / emtricitabin

Interakcija nije ispitana.

 

valproična kiselina / tenofovirdizoproksil

Interakcija nije ispitana.

 

fumarat.

 

 

vigabatrin/efavirenz

Interakcija nije ispitana. Ne

Atripla i vigabatrin ili

gabapentin/efavirenz

očekuju se klinički značajne

gabapentin mogu se

 

interakcije jer se vigabatrin i

primjenjivati istovremeno

 

gabapentin eliminiraju

bez prilgođavanja doze.

 

nepromijenjeni isključivo u

 

 

mokraći i nije vjerojatno da bi se

 

 

natjecali za metabolitičke enzime i

 

 

puteve eliminacije efavirenza.

 

vigabatrin/emtricitabine

Interakcija nije ispitana.

 

gabapentin/emtricitabin

 

 

vigabatrin/tenofovirdizoproksil fumarat

Interakcija nije ispitana.

 

gabapentin/tenofovirdizoproksil fumarat

 

 

ANTIKOAGULANSI

 

 

varfarin/efavirenz

Interakcija nije ispitana. Efavirenz

Kada se varfarin ili

acenokumarol/efavirenz

ima potencijal povećanja ili

acenokumarol primjenjuju

 

smanjenja koncentracija u plazmi i

istovremeno s Atriplom,

 

učinaka varfarina ili

možda će biti potrebno

 

acenokumarola.

prilgođavanje njihove doze.

ANTIDEPRESIVI

 

 

Selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (SSRI)

 

sertralin/efavirenz

sertralin:

Ako se primjenjuje

(50 mg q.d./600 mg q.d.)

AUC: ↓ 39% (↓ 27 do ↓ 50)

istovremeno s Atriplom,

 

Cmax: ↓ 29% (↓ 15 do ↓ 40)

povećanja doze sertralina

 

Cmin: ↓ 46% (↓ 31 do ↓ 58)

treba usklađivati s

 

efavirenz:

kliničkim odgovorom.

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↑ 11% (↑ 6 do ↑ 16)

 

 

Cmin: ↔

 

 

(indukcija CYP3A4)

 

sertralin/emtricitabin

Interakcija nije ispitana.

 

sertralin/tenofovirdizoproksil fumarat

Interakcija nije ispitana.

 

Lijekovi prema terapijskim područjima

Učinci na razinu lijekova

Preporuka za

 

Srednja vrijednost postotka

istovremenu primjenu s

 

promjene AUC, Cmax, Cmin uz

Atriplom

 

90% intervale pouzdanosti

(efavirenz 600 mg,

 

ukoliko su dostupni

emtricitabin 200 mg,

 

(mehanizam)

tenofovirdizoproksil

 

 

fumarat 300 mg)

paroksetin/efavirenz

paroksetin:

Atripla i paroksetin mogu

(20 mg q.d./600 mg q.d.)

AUC: ↔

se primjenjivati

 

Cmax: ↔

istovremeno bez

 

Cmin: ↔

prilgođavanja doze.

 

efavirenz:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

paroksetin/emtricitabin

Interakcija nije ispitana.

 

paroksetin/tenofovirdizoproksil fumarat

Interakcija nije ispitana.

 

fluoksetin/Efavirenz

Interakcija nije ispitana. Budući da

Atripla i fluoksetin mogu

 

fluoksetin ima metabolitički profil

se primjenjivati

 

sličan paroksetinu, tj. snažan

istovremeno bez

 

učinak inhibicije CYP2D6, može se

prilgođavanja doze.

 

očekivati izostanak interakcije.

 

fluoksetin/emtricitabin

Interakcija nije ispitana.

 

fluoksetin/tenofovirdizoproksil fumarat

Interakcija nije ispitana.

 

Inhibitor ponovne pohrane norepinefrina i dopamina

 

bupropion/efavirenz

Bupropion:

Povećanja doze bupropiona

[150 mg u jednoj dozi (s održanim

AUC: ↓ 55% (↓ 48 do ↓ 62)

treba usklađivati s

oslobađanjem)/600 mg q.d.]

Cmax: ↓ 34% (↓ 21 do ↓ 47)

kliničkim odgovorom, ali

 

Hidroksibupropion:

ne smije se prekoračiti

 

AUC: ↔

maksimalna preporučena

 

Cmax: ↑ 50% (↑ 20 to ↑ 80)

doza bupropiona. Nije

 

(CYP2B6 indukcija)

potrebna prilagodba doze

Bupropion/emtricitabin

Interakcija nije ispitana.

efavirenza.

Bupropion/tenofovirdizoproksil fumarat

Interakcija nije ispitana.

 

LIJEKOVI ZA LIJEČENJE KARDIOVASKULARNIH BOLESTI

 

Blokatori kalcijevih kanala

 

 

diltiazem/efavirenz

diltiazem:

Podešavanja doze

(240 mg q.d./600 mg q.d.)

AUC: ↓ 69% (↓ 55 do ↓ 79)

diltiazema kada se

 

Cmax: ↓ 60% (↓ 50 do ↓ 68)

primjenjuje istovremeno s

 

Cmin: ↓ 63% (↓ 44 do ↓ 75)

Atriplom treba usklađivati s

 

desacetildiltiazem:

kliničkim odgovorom

 

AUC: ↓ 75% (↓ 59 do ↓ 84)

(pogledajte sažetak opisa

 

Cmax: ↓ 64% (↓ 57 do ↓ 69)

svojstava lijeka za

 

Cmin: ↓ 62% (↓ 44 do ↓ 75)

diltiazem).

 

N-monodesmetildiltiazem:

 

 

AUC: ↓ 37% (↓ 17 do ↓ 52)

 

 

Cmax: ↓ 28% (↓ 7 do ↓ 44)

 

 

Cmin: ↓ 37% (↓ 17 do ↓ 52)

 

 

efavirenz:

 

 

AUC: ↑ 11% (↑ 5 do ↑ 18)

 

 

Cmax: ↑ 16% (↑ 6 do ↑ 26)

 

 

Cmin: ↑ 13% (↑ 1 do ↑ 26)

 

 

(indukcija CYP3A4)

 

 

Povećanje parametara

 

 

farmakokinetike efavirenza ne

 

 

smatra se klinički značajnim.

 

diltiazem/emtricitabin

Interakcija nije ispitana.

 

diltiazem/tenofovirdizoproksil fumarat

Interakcija nije ispitana.

 

Lijekovi prema terapijskim područjima

Učinci na razinu lijekova

Preporuka za

 

Srednja vrijednost postotka

istovremenu primjenu s

 

promjene AUC, Cmax, Cmin uz

Atriplom

 

90% intervale pouzdanosti

(efavirenz 600 mg,

 

ukoliko su dostupni

emtricitabin 200 mg,

 

(mehanizam)

tenofovirdizoproksil

 

 

fumarat 300 mg)

verapamil, felodipin, nifedipin i nikardipin

Nije ispitana interakcija s

Podešavanja doze blokatora

 

efavirenzom, emtricitabinom niti

kalcijevih kanala kada se

 

tenofovirdizoproksil fumaratom.

primjenjuju istovremeno s

 

Ako se efavirenz primjenjuje

Atriplom treba usklađivati s

 

istovremeno s blokatorom

kliničkim odgovorom

 

kalcijevih kanala koji je supstrat

(pogledajte sažetak opisa

 

enzima CYP3A4, postoji

svojstava lijeka za blokator

 

mogućnost smanjenja plazmatske

kalcijevih kanala).

 

koncentracije blokatora kalcijevih

 

 

kanala.

 

LIJEKOVI ZA SMANJENJE LIPIDA

 

 

Inhibitori HMG Co-A reduktaze

 

 

atorvastatin/efavirenz

atorvastatin:

Potrebna je povremena

(10 mg q.d./600 mg q.d.)

AUC: ↓ 43% (↓ 34 do ↓ 50)

kontrola razina kolesterola.

 

Cmax: ↓ 12% (↓ 1 do ↓ 26)

Možda će biti potrebno

 

2-hidroksiatorvastatin:

podešavanje doze

 

AUC: ↓ 35% (↓ 13 do ↓ 40)

atorvastatina kada se

 

Cmax: ↓ 13% (↓ 0 do ↓ 23)

primjenjuje istovremeno s

 

4-hidroksiatorvastatin:

Atriplom (pogledajte

 

AUC: ↓ 4% (↓ 0 do ↓ 31)

sažetak opisa svojstava

 

Cmax: ↓ 47% (↓ 9 do ↓ 51)

lijeka za atorvastatin).

 

Ukupni aktivni inhibitori HMG Co-

 

 

A reduktaze:

 

 

AUC: ↓ 34% (↓ 21 do ↓ 41)

 

 

Cmax: ↓ 20% (↓ 2 do ↓ 26)

 

atorvastatin/emtricitabin

Interakcija nije ispitana.

 

atorvastatin/tenofovirdizoproksil fumarat

Interakcija nije ispitana.

 

pravastatin/efavirenz

pravastatin:

Potrebna je povremena

(40 mg q.d./600 mg q.d.)

AUC: ↓ 40% (↓ 26 do ↓ 57)

kontrola razina kolesterola.

 

Cmax: ↓ 18% (↓ 59 do ↓ 12)

Možda će biti potrebno

pravastatin/emtricitabin

Interakcija nije ispitana.

podešavanje doze

pravastatin/tenofovirdizoproksil fumarat

Interakcija nije ispitana.

pravastatina kada se

 

 

primjenjuje istovremeno s

 

 

Atriplom (pogledajte

 

 

sažetak opisa svojstava

 

 

lijeka za pravastatin).

simvastatin/efavirenz

simvastatin:

Potrebna je povremena

(40 mg q.d./600 mg q.d.)

AUC: ↓ 69% (↓ 62 do ↓ 73)

kontrola razina kolesterola.

 

Cmax: ↓ 76% (↓ 63 do ↓ 79)

Možda će biti potrebno

 

simvastatin u obliku kiseline:

prilgođavanje doze

 

AUC: ↓ 58% (↓ 39 do ↓ 68)

simvastatina kada se

 

Cmax: ↓ 51% (↓ 32 do ↓ 58)

primjenjuje istovremeno s

 

Ukupni aktivni inhibitori HMG Co-

Atriplom (pogledajte

 

A reduktaze:

sažetak opisa svojstava

 

AUC: ↓ 60% (↓ 52 do ↓ 68)

lijeka za simvastatin).

 

Cmax: ↓ 62% (↓ 55 do ↓ 78)

 

 

(indukcija CYP3A4)

 

 

Istovremena primjena efavirenza s

 

 

atorvastatinom, pravastatinom ili

 

 

simvastatinom nije imalo učinak na

 

 

vrijednosti efavirenza AUC ili Cmax.

 

simvastatin/emtricitabin

Interakcija nije ispitana.

 

 

simvastatin/tenofovirdizoproksil fumarat

Interakcija nije ispitana.

 

Lijekovi prema terapijskim područjima

Učinci na razinu lijekova

Preporuka za

 

Srednja vrijednost postotka

istovremenu primjenu s

 

promjene AUC, Cmax, Cmin uz

Atriplom

 

90% intervale pouzdanosti

(efavirenz 600 mg,

 

ukoliko su dostupni

emtricitabin 200 mg,

 

(mehanizam)

tenofovirdizoproksil

 

 

fumarat 300 mg)

rosuvastatin/efavirenz

Interakcija nije ispitana.

Atripla i rosuvastatin mogu

 

Rosuvastatin se uglavnom izlučuje

se primjenjivati

 

putem stolice i zato se ne očekuje

istovremeno bez prilagodbe

 

interakcija s efavirenzom.

doze.

rosuvastatin/emtricitabin

Interakcija nije ispitana.

 

rosuvastatin/tenofovirdizoproksil fumarat

Interakcija nije ispitana.

 

 

 

 

 

HORMONSKI KONTRACEPTIVI

 

 

Peroralna primjena:

etinilestradiol:

Osim hormonskih

etinilestradiol+norgestimat/efavirenz

AUC: ↔

kontraceptiva mora se

(0,035 mg+0,25 mg q.d./600 mg q.d.)

Cmax: ↔

koristiti i pouzdana metoda

 

Cmin: ↓ 8% (↑ 14 do ↓ 25)

barijerne kontracepcije

 

norelgestromin (aktivni metabolit):

(vidjeti dio 4.6).

 

AUC: ↓ 64% (↓ 62 do ↓ 67)

 

 

Cmax: ↓ 46% (↓ 39 do ↓ 52)

 

 

Cmin: ↓ 82% (↓ 79 do ↓ 85)

 

 

levonorgestrel (aktivni metabolit):

 

 

AUC: ↓ 83% (↓ 79 do ↓ 87)

 

 

Cmax: ↓ 80% (↓ 77 do ↓ 83)

 

 

Cmin: ↓ 86% (↓ 80 do ↓ 90)

 

 

(indukcija metabolizma)

 

 

efavirenz: ne postoji klinički

 

 

značajna interakcija.

 

 

Klinički značaj ovih učinaka nije

 

 

poznat.

 

etinilestradiol/tenofovirdizoproksil fumarat

etinilestradiol:

 

 

(-/300 mg q.d.)

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

tenofovir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

norgestimat/etinilestradiol/

Interakcija nije ispitana.

 

emtricitabin

 

 

Injekcija:

Tromjesečno ispitivanje interakcije

Budući da su dostupne

depomedroksiprogesteron acetat (DMPA) /

lijekova nije pokazalo značajne

ograničene informacije,

efavirenz

razlike u parametrima

osim hormonskih

(150 mg i.m., jedna doza DMPA)

farmakokinetike MPA između

kontraceptiva mora se

 

ispitanika koji su primali

koristiti i pouzdana metoda

 

antiretrovirusnu terapiju s

barijerne kontracepcije

 

efavirenzom i ispitanika koji nisu

(vidjeti dio 4.6).

 

primali antiretrovirusnu terapiju.

 

 

Slični rezultati dobiveni su i drugi

 

 

istraživači, iako su u drugom

 

 

istraživanju postojale veće razlike u

 

 

razinama MPA u plazmi. U oba

 

 

istraživanja razine progesterona u

 

 

plazmi u ispitanika koji su primali

 

 

efavirenz i DMPA ostale su niske u

 

 

skladu sa supresijom ovulacije.

 

DMPA/tenofovirdizoproksil fumarat

Interakcija nije ispitana.

 

DMPA/emtricitabin

Interakcija nije ispitana.

 

Lijekovi prema terapijskim područjima

Učinci na razinu lijekova

Preporuka za

 

Srednja vrijednost postotka

istovremenu primjenu s

 

promjene AUC, Cmax, Cmin uz

Atriplom

 

90% intervale pouzdanosti

(efavirenz 600 mg,

 

ukoliko su dostupni

emtricitabin 200 mg,

 

(mehanizam)

tenofovirdizoproksil

 

 

fumarat 300 mg)

Implantat:

Interakcija nije ispitana. Može se

Osim hormonskih

etonogestrel/efavirenz

očekivati smanjenje izloženosti

kontraceptiva mora se

 

etonogestrelu (indukcija CYP3A4).

koristiti i pouzdana metoda

 

Iz razdoblja nakon stavljanja lijeka

barijerne kontracepcije

 

u promet postoje povremena

(vidjeti dio 4.6).

 

izvješća o kontracepcijskom

 

 

neuspjehu s etonogestrelom u

 

 

pacijenata koji su bili izloženi

 

 

efavirenzu.

 

etonogestrel/tenofovirdizoproksil fumarat

Interakcija nije ispitana.

 

etonogestrel/emtricitabin

Interakcija nije ispitana.

 

IMUNOSUPRESIVI

 

 

Imunosupresivi koji se metaboliziraju

Interakcija nije ispitana.

Možda će biti potrebno

enzimom CYP3A4 (npr. ciklosporin,

Može se očekivati ↓ izloženosti

prilagođavanje doze

takrolimus, sirolimus)/efavirenz

imunosupresivu (indukcija

imunosupresiva. Prilikom

 

CYP3A4).

početka ili prekida terapije

 

Ne očekuje se da će ovi

Atriplom preporučuje se

 

imunosupresivi utjecati na

pomno praćenje

 

izloženost efavirenzu.

koncentracija

takrolimus/emtricitabin/tenofovirdizo-proksil

takrolimus:

imunosupresiva tijekom

fumarat

AUC: ↔

najmanje dva tjedna (dok

(0,1 mg/kg q.d./200 mg/300 mg q.d.)

Cmax: ↔

se ne postignu stabilne

 

C24h: ↔

koncentracije).

 

emtricitabin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

C24h: ↔

 

 

tenofovirdizoproksil fumarat:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

C24h: ↔

 

Lijekovi prema terapijskim područjima

Učinci na razinu lijekova

Preporuka za

 

Srednja vrijednost postotka

istovremenu primjenu s

 

promjene AUC, Cmax, Cmin uz

Atriplom

 

90% intervale pouzdanosti

(efavirenz 600 mg,

 

ukoliko su dostupni

emtricitabin 200 mg,

 

(mehanizam)

tenofovirdizoproksil

 

 

fumarat 300 mg)

OPIOIDI

 

 

metadon/efavirenz

metadon:

U pacijenata koji

(35-100 mg q.d./600 mg q.d.)

AUC: ↓ 52% (↓ 33 do ↓ 66)

istovremeno primaju

 

Cmax: ↓ 45% (↓ 25 do ↓ 59)

metadon i Atriplu potrebno

 

(indukcija CYP3A4)

je pratiti pojavu znakova

 

U istraživanju s intravenskim

apstinencije, a njihova doza

 

ovisnicima o drogama inficiranima

metadona treba se povećati

 

virusom HIV-a istovremena

kako bi se ublažili znakovi

 

primjena efavirenza i metadona

apstinencijske krize.

 

dovela je do smanjenja razine

 

 

metadona u plazmi i znakova

 

 

apstinencije od opijata. Doza

 

 

metadona povećana je za prosječno

 

 

22% da bi se ublažili simptomi

 

 

apstinencijske krize.

 

metadon/tenofovirdizoproksil fumarat

metadon:

 

(40-110 mg q.d./300 mg q.d.)

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

tenofovir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

metadon/emtricitabin

Interakcija nije ispitana.

 

buprenorfin/nalokson/efavirenz

buprenorfin:

Unatoč smanjenju

 

AUC: ↓ 50%

izloženosti buprenorfinu,

 

norbuprenorfin:

nijedan pacijent nije

 

AUC: ↓ 71%

pokazao simptome

 

efavirenz:

apstinencijske krize. Kada

 

Ne postoji klinički značajna

se buprenorfin primjenjuje

 

farmakokinetička interakcija.

istovremeno s Atriplom,

buprenorfin/nalokson/emtricitabin

Interakcija nije ispitana.

prilgođavanje doze

buprenorfin/nalokson/tenofovirdizoproksil

Interakcija nije ispitana.

buprenorfina možda neće

fumarat

 

biti potrebno.

1 Glavni metabolit sofosbuvira u cirkulaciji.

Ispitivanja provedena s drugim lijekovima

Nema klinički značajnih farmakokinetičkih interakcija kada se efavirenz primjenjuje istovremeno s azitromicinom, cetirizinom, fosampremavirom/ ritonavirom, lorazepamom, nelfinavirom, zidovudinom, antacidima koji sadržavaju hidroksid aluminija/magnezija, famotidinom ili flukonazolom. Potencijal za interakcije s efavirenzom i drugim azolskim antimikoticima, poput ketokonazola, nije ispitan.

Nema klinički značajnih farmakokinetičkih interakcija kada se emtricitabin primjenjuje zajedno sa stavudinom, zidovudinom ili famciklovirom. Nema klinički značajnih farmakokinetičkih interakcija kada se tenofovirdizoproksil fumarat primjenjuje istovremeno s emtricitabinom, nelfavinirom ili ribavirinom.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi (pogledajte nastavak teksta i dio 5.3).

Žene koje primaju Atriplu trebaju izbjegavati trudnoću. Žene reproduktivne dobi trebaju prije početka terapije Atriplom obaviti testiranje trudnoće.

Kontracepcija u muškaraca i žena

Tijekom terapije Atriplom barijerna kontracepcija se uvijek treba koristiti u kombinaciji s drugim metodama kontracepcije (na primjer, oralnim ili drugim hormonalnim kontraceptivima, vidjeti dio 4.5). Zbog dugog poluvremena efavirenza preporučuje se korištenje odgovarajućih metoda kontracepcije 12 tjedana nakon prekida terapije Atriplom.

Trudnoća

Efavirenz: Postoji sedam retrospektivnih izvješća s nalazima koji upućuju na oštećenja neuralne cijevi, uključujući meningomijelokelu, u djece čije su majke u prvom tromjesečju trudnoće bile izložene režimu liječenja efavirenzom (ne uključuje tablete s fiksnom kombinacijom koje sadrže efavirenz). Prijavljena su dva dodatna slučaja (1 prospektivni i 1 retrospektivni) koja su uključivala događaje s oštećenjem neuralne cijevi s primjenom tableta s fiksnom kombinacijom efavirenza, emtricitabina i tenofovir dizoproksilfumarata. Uzročno-posljedična veza ovih događaja s primjenom efavirenza nije utvrđena i nije poznat zajednički nazivnik. Budući da do oštećenja neuralne cijevi dolazi u prva

4 tjedna razvoja ploda (kada se neuralna cijev zatvara), ovaj potencijalni rizik odnosi se na žene koje su izložene efavirenzu u prvom tromjesečju trudnoće.

Zaključno sa srpnjem 2013. godine u Registar trudnica koje primaju antiretrovirotik (Antiretroviral Pregnancy Registry, APR) zaprimljena su prospektivna izvješća o praćenju ishoda 904 trudnoće u kojima su trudnice bile izložene režimu liječenja s efavirenzom tijekom prvog tromjesečja trudnoće, a rezultirale su rođenjem 766 žive djece. U jednog djeteta je prijavljeno oštećenje neuralne cijevi, dok su učestalost i obrazac pojavljivanja drugih kongenitalnih malformacija bili slični onima opaženim u djece čije su majke bile izložene režimima liječenja bez efavirenza te onima u kontrolnoj skupini HIV-negativnih trudnica. Incidencija oštećenja neuralne cijevi u općoj populaciji iznosi 0,5 do 1 slučaj na 1000 živorođene djece.

Malformacije su uočene u plodova majmuna koji su tretirani efavirenzom (vidjeti dio 5.3).

Emtricitabin i tenofovirdizoproksil fumarat: Ograničeni podaci u trudnica (između 300-1000 trudnoća) ne ukazuju na malformacije ili fetalnu/neonatalnu toksičnost povezanu s emtricitabinom i tenofovirdizoproksil fumaratom. Ispitivanja emtricitabina i tenofovirdizoproksilfumarata na životinjama ne ukazuju na reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Atripla se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće osim u slučaju da kliničko stanje žene zahtijeva liječenje efavirenzom/emtricitabinom/tenofovirdizoproksil fumaratom.

Dojenje

Pokazalo se da se efavirenz, emtricitabin i tenofovir izlučuju u majčino mlijeko. Nema dovoljno podataka o učincima efavirenza, emtricitabina i tenofovira u novorođenčadi/dojenčadi. Ne može se isključiti rizik za dojenčad. Stoga se Atripla ne smije primjenjivati tijekom dojenja.

Kao opće pravilo, preporučuje se da žene inficirane HIV-om ne doje svoju dojenčad kako bi se izbjegao prijenos virusa HIV-a na dojenče.

Plodnost

Nema podataka o učinku Atriple na plodnost u čovjeka. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na štetan učinak efavirenza, emtricitabina ili tenofovirdizoproksilfumarata na plodnost.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nisu provedena ispitivanja utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. No tijekom liječenja efavirenzom, emtricitabinom i tenofovirdizoproksil fumaratom zabilježeni su slučajevi omaglice. Efavirenz može uzrokovati i pad koncentracije i/ili somnolenciju. Pacijente treba uputiti da u slučaju da osjete te simptome trebaju izbjegavati potencijalno opasne radnje poput vožnje i rukovanja strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak profila sigurnosti primjene

Kombinacija efavirenza, emtricitabina i tenofovirdizoproksilfumarata ispitivana je u 460 pacijenata koji su primali tabletu Atriple s kombinacijom fiksnih doza (ispitivanje AI266073) ili lijekove s pojedinačnom komponentom (ispitivanje GS-01-934). Nuspojave su općenito bile konzistentne s onima koje su zabilježene u prethodnim ispitivanjima pojedinačnih komponenti. Najčešće zabilježene nuspojave u pacijenata koji su liječeni do 48 tjedana u ispitivanju AI266073 za koje se smatra da su moguće ili vjerojatno povezane s Atriplom bile su psihijatrijski poremećaji (16%), poremećaji živčanog sustava (13%) i poremećaji probavnog sustava (7%).

Zabilježene su teške reakcije na koži poput Stevens-Johnsonovog sindroma i multiformnog eritema, neuropsihijatrijske nuspojave (uključujući tešku depresiju, samoubojstvo, ponašanje slično psihozi, epileptične napadaje), teški poremećaji jetre, pankreatitis i laktacidoza (ponekad sa smrtnim ishodom).

Zabilježeni su i su rijetki slučajevi oštećenja bubrega, zatajenja bubrega i manje česti slučajevi proksimalne bubrežne tubulopatije (uključujući Fanconijev sindrom), što je ponekad dovelo do abnormalnosti kostiju (rijetko pridonoseći nastanku prijeloma). Preporučuje se praćenje funkcije bubrega u pacijenata koji primaju Atriplu (vidjeti dio 4.4).

Prekid terapije Atriplom u pacijenata istovremeno inficiranih HIV-om i HBV-om može biti povezan s teškim akutnim egzacerbacijama hepatitisa (vidjeti dio 4.4).

Primjenjivanje Atriple s hranom može povećati izloženost efavirenzu te može dovesti do povećane učestalosti nuspojava (vidjeti dio 4.4 i 5.2).

Tablični popis nuspojava

Nuspojave iz kliničkih ispitivanja i iskustva nakon stavljanja lijeka u promet s Atriplom i pojedinačnim komponentama Atriple u kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji navedene su u Tablici 2 u nastavku, prema klasifikaciji organskih sustava, učestalosti i komponenti/komponentama Atriple kojima se nuspojave pripisuju. Unutar svake skupine po učestalosti, nuspojave su prikazane od ozbiljnijih prema manje ozbiljnima. Učestalost je definirana kao vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), manje često (≥ 1/1000 do < 1/100) ili rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000).

Nuspojave povezane s primjenom Atriple: Nuspojave koje su se pojavile tijekom liječenja i za koje se smatra da su moguće ili vjerojatno povezane s Atriplom zabilježene u istraživanju AI266073 (trajanje 48 tjedana, n = 203), a koje nisu povezane s nekom od pojedinačnih komponenti Atriple uključuju:

Često: - anoreksija

Manje često: - suha usta

-inkoherentan govor

-povećani apetit

-smanjeni libido

-mialgija

Tablica 2: Nuspojave povezane s Atriplom navedene prema komponenti/komponentama Atriple kojima se nuspojave pripisuju

 

 

Atripla

 

 

efavirenz

emtricitabin

tenofovirdizoproksil

 

 

 

fumarat

Poremećaji krvi i

limfnog sustava:

 

 

Često

 

neutropenija

 

Manje često

 

anemija1

 

Poremećaji imunološkog sustava:

 

 

Često

 

alergijske reakcije

 

Manje često

preosjetljivost

 

 

Poremećaji metabolizma i prehrane:

 

 

Vrlo često

 

 

hipofosfatemija2

Često

hipertrigliceridemija3

hiperglikemija,

 

 

 

hipertrigliceridemija

 

Manje često

hiperkolesterolemija 3

 

hipokalemija2

Rijetko

 

 

laktacidoza

Psihijatrijski poremećaji:

 

 

Često

depresija (teška u 1,6%

abnormalni snovi,

 

 

slučajeva)3, anksioznost3,

nesanica

 

 

abnormalni snovi3,

 

 

 

nesanica3

 

 

Manje često

pokušaj samoubojstva3,

 

 

 

razmišljanje o

 

 

 

samoubojstvu3,

 

 

 

psihoza3, manija3,

 

 

 

paranoja3, halucinacije3,

 

 

 

euforično raspoloženje3,

 

 

 

afektivna labilnost3,

 

 

 

konfuzija3, agresivnost3

 

 

Rijetko

izvršeno

 

 

 

samoubojstvo3,4,

 

 

 

deluzija3,4, neuroza3,4

 

 

Poremećaji živčanog

sustava:

 

 

Vrlo često

 

glavobolja

omaglica

Često

cerebelarni poremećaji

omaglica

glavobolja

 

koordinacije i

 

 

 

ravnoteže3, somnolencija

 

 

 

(2,0%)3, glavobolja

 

 

 

(5,7%)3, poremećaj

 

 

 

pozornosti (3,6%)3,

 

 

 

omaglica (8,5%)3

 

 

Manje često

konvulzije3, amnezija3,

 

 

 

abnormalno

 

 

 

razmišljanje3, ataksija3,

 

 

 

abnormalna

 

 

 

koordinacija3, agitacija3,

 

 

 

tremor

 

 

Poremećaji oka:

 

 

 

Manje često

zamućen vid

 

 

Poremećaji uha i labirinta:

 

 

Manje često

tinitus, vrtoglavica

 

 

Krvožilni poremećaji:

 

 

Manje često

navale crvenila

 

 

 

 

 

Atripla

 

 

 

 

efavirenz

emtricitabin

tenofovirdizoproksil

 

 

 

 

 

fumarat

 

 

Poremećaji probavnog sustava:

 

 

 

 

Vrlo često

 

proljev, mučnina

proljev, povraćanje,

 

 

 

 

mučnina

 

Često

proljev, povraćanje,

povišena amilaza

bolovi u trbuhu, distenzija

 

 

bolovi u trbuhu,

uključujući povišenu

trbuha, flatulencija

 

 

mučnina

amilazu gušterače,

 

 

 

 

 

povišena serumska

 

 

 

 

 

lipaza, povraćanje,

 

 

 

 

 

bolovi u trbuhu,

 

 

 

 

 

dispepsija

 

 

 

Manje često

pankreatitis

 

pankreatitis

 

Poremećaji jetre i

žuči:

 

 

 

 

Često

povišena aspartat

povišen AST u serumu

povišene transaminaze

 

 

aminotransferaza (AST),

i/ili povišen ALT u

 

 

 

 

povišena alanin

serumu,

 

 

 

 

aminotransferaza

hiperbilirubinemija

 

 

 

 

(ALT), povišena gama-

 

 

 

 

 

glutamil transferaza

 

 

 

 

 

(GGT)

 

 

 

 

Manje često

akutni hepatitis

 

 

 

 

Rijetko

zatajenje jetre3,4

 

jetrena steatoza, hepatitis

 

Poremećaji kože i

potkožnog tkiva:

 

 

 

 

Vrlo često

osip (umjeren do težak,

 

osip

 

 

11,6%, svi stupnjevi,

 

 

 

 

 

18%)3

 

 

 

 

Često

pruritus

vezikulobulozni osip,

 

 

 

 

 

pustulozni osip,

 

 

 

 

 

makulopapulozni osip,

 

 

 

 

 

svrbež, pruritus,

 

 

 

 

 

urtikarija, promjena boje

 

 

 

 

 

kože (pojačana

 

 

 

 

 

pigmentacija)1

 

 

 

Manje često

Stevens-Johnsonov

angioedem4

 

 

 

 

sindrom, multiformni

 

 

 

 

 

eritem3, težak osip

 

 

 

 

 

(< 1%)

 

 

 

 

Rijetko

fotoalergijski dermatitis

 

angioedem

 

Poremećaji mišićno

-koštanog sustava i vezivnog tkiva:

 

 

 

Vrlo često

 

povišena kreatin kinaza

 

 

 

Manje često

 

 

rabdomioliza2, mišićna

 

 

 

 

slabost2

 

Rijetko

 

 

osteomalacija (koja se

 

 

 

 

očituje bolovima u

 

 

 

 

kostima i rijetko pridonosi

 

 

 

 

prijelomima)2,4, miopatija2

 

 

 

Atripla

 

 

efavirenz

 

emtricitabin

tenofovirdizoproksil

 

 

 

 

fumarat

Poremećaji bubrega

i mokraćnog sustava:

 

 

 

Manje često

 

 

 

povišen kreatinin,

 

 

 

 

proteinurija, proksimalna

 

 

 

 

bubrežna tubulopatija

 

 

 

 

uključujući Fanconijev

 

 

 

 

sindrom

Rijetko

 

 

 

zatajenje bubrega (akutno

 

 

 

 

i kronično), akutna

 

 

 

 

tubularna nekroza, nefritis

 

 

 

 

(uključujući akutni

 

 

 

 

intersticijski nefritis)4,

 

 

 

 

nefrogeni dijabetes

 

 

 

 

insipidus

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki:

 

 

Manje često

ginekomastija

 

 

 

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene:

 

 

Vrlo često

 

 

 

astenija

Često

umor

bol, astenija

 

1 Anemija je bila česta, a promjena boje kože (povećana pigmentacija) vrlo česta kad se emtricitabin primjenjivao u pedijatrijskih pacijenata.

2 Ova nuspojava može nastati kao posljedica proksimalne bubrežne tubulopatije. Ne smatra se da je uzročno povezana s tenofovirdizoproksil fumaratom ako tubulopatija nije prisutna.

3 Dodatne podatke potražite u odjeljku 4.8 Opis odabranih nuspojava.

4 Ova je nuspojava uočena tijekom nadzora koji je nakon stavljanja u promet vršen na efavirenzu, emtricitabinu ili tenofovirdizoproksil fumaratu. Kategorija učestalosti procijenjena je na osnovi statističkog izračuna temeljenog na ukupnom broju pacijenata liječenih efavirenzom u kliničkim ispitivanjima (n = 3969) ili izloženih emtricitabinu u randomiziranim kontroliranim kliničkim ispitivanjima (n = 1563) ili tenofovirdizoproksil fumaratu u randomiziranim kontroliranim kliničkim ispitivanjima i programu proširenog pristupa liječenju (n = 7319).

Opis odabranih nuspojava

Osip: U kliničkim ispitivanjima efavirenza kod osipa se uglavnom radilo o blagom do umjerenom makulopapuloznom osipu koji se pojavio unutar prva dva tjedna od početka terapije efavirenzom. U većine pacijenata osip je nestao u nastavku terapije efavirenzom, unutar jednog mjeseca. Može se ponovo započeti s davanjem Atriple pacijentima u kojih je terapija prekinuta zbog osipa. U slučaju ponovne primjene Atriple preporučuje se primjena odgovarajućih antihistaminika i/ili kortikosteroida.

Psihijatrijski simptomi: Čini se da su pacijenti s psihijatrijskim poremećajima u anamnezi podložni većem riziku od razvoja ozbiljnih psihijatrijskih nuspojava koje su navedene u stupcu Tablice 2 o efavirenzu.

Simptomi živčanog sustava: Simptomi živčanog sustava česti su kod efavirenza, jedne od komponenti Atriple. U klinički kontroliranim ispitivanjima efavirenza simptomi živčanog sustava umjerenog do teškog intenziteta uočeni su u 19% (teški oblik 2%) pacijenata, a u 2% pacijenata terapija je zbog tih simptoma prekinuta. Simptomi obično započinju tijekom prvog dana ili prva dva dana terapije efavirenzom i uglavnom nestaju nakon prva dva do četiri tjedna. Mogu se pojaviti i češće ako se Atripla uzima istovremeno s obrocima, moguće zbog povećanih razina efavirenza u plazmi (vidjeti dio 5.2). Izgleda da davanje doze prije spavanja povećava podnošljivost tih simptoma (vidjeti dio 4.2).

Zatajenje jetre kod efavirenza: Slučajevi zatajenja jetre, uključujući i slučajeve pacijenata bez prethodnih bolesti jetre ili drugih prepoznatljivih faktora rizika, prijavljene nakon stavljanja lijeka u promet, ponekad su karakterizirani fulminantnim tijekom koji je u nekim slučajevima doveo do transplantacije ili smrti.

Oštećenje funkcije bubrega: Atripla može prouzročiti oštećenje bubrega, pa se preporučuje praćenje funkcije bubrega (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8 Sažetak profila sigurnosti primjene). Proksimalna bubrežna tubulopatija općenito se povukla ili poboljšala nakon prekida terapije tenofovirdizoproksil fumaratom. Međutim, u nekih se pacijenata smanjenje klirensa kreatinina nije potpuno riješilo usprkos prekidu terapije tenofovirdizoproksilfumarata. Pacijenti s rizikom od oštećenja funkcije bubrega (kao što su pacijenti s početnim bubrežnim čimbenicima rizika, uznapredovalom HIV bolešću ili pacijenti koji istovremeno primaju nefrotoksične lijekove) pod povećanim su rizikom od nepotpunog oporavka funkcije bubrega usprkos prekidu terapije tenofovirdizoproksil fumaratom (vidjeti dio 4.4).

Interakcija s didanozinom: Ne preporučuje se istovremena primjena Atriple i didanozina jer rezultira 40-60%-tnim povećanjem sistemske izloženosti didanozinu što može povećati rizik od nuspojava povezanih s didanozinom (vidjeti dio 4.5). U rijetkim su slučajevima zabilježeni pankreatitis i laktacidoza, ponekad sa smrtnim ishodom.

Metabolički parametri: Tijekom antivirusne terapije mogu se povećati tjelesna težina i povisiti razine lipida i glukoze u krvi (vidjeti dio 4.4).

Sindrom imunološke reaktivacije: U pacijenata inficiranih HIV-om s teškom imunodeficijencijom u vrijeme početka CART-a može nastati upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Autoimuni poremećaji (poput Gravesove bolesti) također su zabilježeni; međutim, prijavljeno vrijeme do nastupa poremećaja više varira i ti događaji mogu se pojaviti puno mjeseci nakon početka liječenja (vidjeti dio 4.4).

Osteonekroza: Zabilježeni su slučajevi osteonekroze, osobito u pacijenata s općepoznatim čimbenicima rizika, uznapredovalom HIV bolešću ili dugotrajnom izloženošću CART-u. Učestalost nije poznata (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Nije dostupno dovoljno podataka o sigurnosti primjene kod djece mlađe od 18 godina. Ne preporučuje se primjena Atriple u ovoj populaciji (vidjeti dio 4.2).

Druge posebne populacije

Starije osobe: Atripla se nije ispitivala u pacijenata starijih od 65 godina. Kod starijih je osoba veća vjerojatnost da imaju smanjenu funkciju bubrega pa je stoga nužan oprez kad se starije osobe liječe

Atriplom (vidjeti dio 4.2).

Pacijenti s oštećenjem funkcije bubrega: Tenofovirdizoproksil fumarat može prouzročiti bubrežnu toksičnost pa se preporučuje pomno nadziranje funkcije bubrega u svakog pacijenta s blagim oštećenjem funkcije bubrega koji se liječi Atriplom (vidjeti dio 4.2, 4.4 i 5.2).

Pacijenti istovremeno inficirani HIV/HBV-om ili HCV-om: U ispitivanju GS-01-934 samo je ograničeni broj pacijenata bio istovremeno zaražen HBV-om (n=13) ili HCV-om (n=26). Profil nuspojava efavirenza, emtricitabina i tenofovirdizoproksilfumarata u pacijenata s istovremenom infekcijom HIV/HBV ili HIV/HCV bio je sličan profilu koji je zapažen u pacijenata zaraženih virusom HIV-a bez istovremene druge infekcije. No kao što se u toj populaciji pacijenata moglo očekivati, porast vrijednosti AST i ALT bio je češći nego u općoj populaciji zaraženoj HIV-om.

Egzacerbacije hepatitisa nakon prekida liječenja: U pacijenata s HIV-om koji su istovremeno imali infekciju HBV-om, nakon prekida liječenja mogući su klinički i laboratorijski znakovi hepatitisa. (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

U nekih su pacijenata, koji su slučajno uzeli 600 mg efavirenza dva puta dnevno, uočeni pojačani simptomi na živčanom sustavu. Kod jednog je pacijenata došlo do nekontrolirane kontrakcije mišića.

U slučaju predoziranja pacijenata mora biti pod nadzorom zbog znakova toksičnosti (vidjeti dio 4.8) te mu se, prema potrebi, mora pružiti standardno potporno liječenje.

Kao pomoć u eliminaciji neapsorbiranog efavirenza može se koristiti aktivni ugljen. Ne postoji specifični antidot u slučaju predoziranja efavirenzom. Budući da efavirenz ima svojstvo snažnog vezivanja na proteine, nije vjerojatno da se dijalizom mogu ukloniti značajne količine efavirenza iz krvi.

Hemodijalizom se može ukloniti do 30% doze emtricitabina i približno 10% doze tenofovira. Nije poznato mogu li se emtricitabin ili tenofovir ukloniti peritonejskom dijalizom.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Antivirusni lijek za sistemsku primjenu, antivirusni lijekovi za liječenje infekcije HIV-om, kombinacije, ATK oznaka: J05AR06

Mehanizam djelovanja i farmakodinamički učinci

Efavirenz je NNRTI lijek za HIV-1. Efavirenz je nekompetitivni inhibitor reverzne transkriptaze virusa HIV-1 (RT) i nema svojstvo značajne inhibicije virusa humane imunodeficijencije 2 (HIV-2) RT ili staničnih polimeraza (α, β, γ i δ) deoksiribonukleinske kiseline (DNK). Emtricitabin je nukleozidni analog citidina. Tenofovirdizoproksil fumarat pretvara se in vivo u tenofovir, nukleozidni monofosfatni (nukleotidni) analog adenozin monofosfata.

Stanični enzimi fosforiliraju emtricitabin i tenofovir u emtricitabin trifosfat odnosno tenofovir difosfat. Ispitivanja in vitro pokazala su da se i emtricitabin i tenofovir mogu potpuno fosforilirati kada se zajedno kombiniraju u stanicama. Emtricitabin trifosfat i tenofovir difosfat kompetitivno inhibiraju HIV-1 reverznu transkriptazu, što rezultira prekidom lanca DNK.

I emtricitabin trifosfat i tenofovir difosfat slabi su inhibitori DNK polimeraza sisavaca, a toksičnost po mitohondrije nije dokazana in vitro niti in vivo.

Antivirusna aktivnost in vitro

Efavirenz je pokazao antivirusno aktivnost protiv većine izolata koji ne spadaju u skupinu B (podtipovi A, AE, AG, C, D, F, G, J i N), ali protiv virusa skupine O imao je smanjeno antivirusnu aktivnost. Emtricitabin je pokazao antivirusnu aktivnost protiv skupina A, B, C, D, E, F i G virusa HIV-1. Tenofovir je pokazao antivirusnu aktivnost protiv skupina A, B, C, D, E, F, G i O virusa HIV-1. I emtricitabin i tenofovir pokazali su aktivnost specifičnu protiv soja virusa HIV-2 te antivirusnu aktivnost protiv virusa HBV.

U kombiniranim istraživanjima u kojima je ispitivana in vitro zajednička antivirusna aktivnost efavirenza i emtricitabina, efavirenza i tenofovira te emtricitabina i tenofovira, zapaženi su aditivni do sinergistički antivirusni učinci.

Rezistencija

Rezistencija na efavirenz može se pojaviti in vitro te rezultirati pojedinačnim ili višekratnim supstitucijama aminokiselina u RT virusa HIV-1, što uključuje L100I, V108I, V179D i Y181C. K103N je bila najčešće opažena RT supstitucija pri virusnim izolatima dobivenim od pacijenata kod kojih je tijekom kliničkih ispitivanja efavirenza došlo do povećanja koncentracije virusa. Supstitucije na RT na položajima 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 ili 225 također su opažene, ali rjeđe i često

samo u kombinaciji s K103N. Profili križne rezistencije za efavirenz, nevirapin i delavirdin in vitro pokazali su da supstitucija K103N dovodi do gubitka osjetljivosti na sva tri NNRTI lijeka.

Potencijal za križnu rezistenciju između efavirenza i NRTI lijekova nizak je zbog različitih mjesta vezivanja i različitih mehanizama djelovanja. Potencijal za križnu rezistenciju između efavirenza i inhibitora proteaze nizak je jer su uključeni drukčiji ciljni enzimi.

Rezistencija na emtricitabin ili tenofovir opažena je in vitro te u nekih pacijenata koji su inficirani virusom HIV-1 uslijed razvoja supstitucije RT na položaju M184V ili M184I kod emtricitabina ili supstitucije RT na položaju K65R kod tenofovira. Virusi rezistentni na emtricitabin s mutacijom M184V/I bili su križno rezistentni na lamivudin, ali su zadržali osjetljivost na didanozin, stavudin, tenofovir i zidovudin. Mutacija K65R može se također izdvojiti s abakavirom ili didanozinom, a rezultira smanjenom osjetljivošću na te lijekove te na lamivudin, emtricitabin i tenofovir. Tenofovirdizoproksil fumarat potrebno je izbjegavati u pacijenata s virusom HIV-1 koji nose mutaciju K65R. Mutacije K65R i M184V/I potpuno su osjetljive na efavirenz. Uz to, tenofovirom je izdvojena K70E supstitucija u HIV-1 RT što rezultira blagim smanjenjem osjetljivosti na abacavir, emtricitabin, lamivudin i tenofovir.

Pacijenti u kojih je HIV-1 izražavao tri ili više mutacija povezanih s analogom timidina (TAMs; thymidine-analogue associated mutations), koje su uključivale supstituciju reverzne transkriptaze M41L ili L210W, pokazali su smanjenu osjetljivost na tenofovirdizoproksil fumarat.

In vivo rezistencija (pacijenti koji prije nisu bili liječeni antiretrovirusnim lijekovima): U otvorenom randomiziranom kliničkom ispitivanju u trajanju od 144 tjedna (GS-01-934) u kojem su pacijentima koji prije nisu bili liječeni antiretrovirusnim lijekovima davani efavirenz, emtricitabin i tenofovirdizoproksil fumarat u pojedinačnim formulacijama (ili kao efavirenz i fiksna kombinacija doza emtricitabina i tenofovirdizoproksilfumarata (Truvada) 96. do 144. tjedna), izvršena je genotipizacija izolata virusa HIV-1 iz plazme svih pacijenata s potvrđenom koncentracijom

HIV RNA > 400 kopija/ml u 144. tjednu ili u slučaju ranog prekida uzimanja ispitivanog lijeka (vidjeti dio Klinička iskustva). Počevši od 144. tjedna:

Mutacija M184V/I razvila se u 2/19 (10,5%) izolata analiziranih u pacijenata iz skupine efavirenz + emtricitabin + tenofovirdizoproksil fumarat te u 10/29 (34,5%) izolata analiziranih u pacijenata iz skupine efavirenz + lamivudin/zidovudin (p-vrijednost < 0,05, Fisherov egzaktni test koji uspoređuje skupinu emtricitabin + tenofovirdizoproksil fumarat sa skupinom lamivudin/zidovudin među svim ispitanicima).

Nijedan analizirani virus nije sadržavao mutaciju K65R ili K70E.

Genotipska rezistencija na efavirenz, pretežno mutacija K103N, razvila se kod virusa u 13/19 (68%) pacijenata iz skupine efavirenz + emtricitabin + tenofovirdizoproksil fumarat te kod virusa u 21/29 (72%) pacijenata u skupini efavirenz + lamivudin/zidovudin. Sažetak pojava mutacija za razvoj rezistencije prikazan je u Tablici 3.

Tablica 3: Razvoj rezistencije u istraživanju GS-01-934 do 144. tjedna

 

 

efavirenz+

efavirenz+lamivudin/

 

 

emtricitabin+

 

zidovudin

 

tenofovirdizoproksil

 

(N=243)

 

 

fumarat

 

 

 

 

(N=244)

 

 

Analiza rezistencije do 144. tjedna

 

 

Liječeni genotipovi

(100%)

(100%)

Rezistencija na efavirenz1

(68%)

(72%)

K103N

(42%)

18*

(62%)

K101E

(16%)

(10%)

G190A/S

(10,5%)

(14%)

Y188C/H

(5%)

(7%)

V108I

(5%)

(3%)

P225H

 

(7%)

M184V/I

(10,5%)

10*

(34,5%)

K65R

 

 

K70E

 

 

TAM2

 

(7%)

*p-vrijednost < 0,05, Fisherov egzaktni test koji uspoređuje skupinu efavirenz + emtricitabin + tenofovirdizoproksil fumarat sa skupinom efavirenz + lamivudin/zidovudin među svim pacijentima.

1Druge mutacije za rezistenciju na efavirenz uključivale su A98G (n=1), K103E (n=1), V179D (n=1) i M230L

(n=1).

Mutacije povezane s analogom timidina uključivale su D67N (n=1) i K70R (n=1).

 

U otvorenoj proširenoj fazi ispitivanja GS-01-934, u kojem su pacijenti uzimali Atriplu na prazan želudac, opažena su 3 dodatna slučaja rezistencije. Sva 3 ispitanika primala su fiksnu dozu kombinacije lamivudina i zidovudina (Combivir) i efavirenz 144 tjedana, a potom su bili prebačeni na Atriplu. U dva ispitanika s potvrđenim ponovnim povećanjem koncentracije virusa nastale su supstitucije povezane s rezistencijom na efavirenz (NNRTI) uključujući K103N, V106V/I/M i Y188Y/C supstitucije reverzne transkriptaze u 240. tjednu (96 tjedana na Atripli) i 204. tjednu

(60 tjedana na Atripli). Treći je ispitanik već imao supstitucije povezane s rezistencijom na efavirenz (NNRTI) i M184V supstituciju reverzne transkriptaze povezanu s rezistencijom na emtricitabin kod uključenja u proširenu fazu ispitivanja Atriple i suboptimalni virološki odaziv te je razvio K65K/R, S68N i K70K/E NRTI supstitucije povezane s rezistencijom u 180. tjednu (36 tjedana na Atripli).

U sažetku opisa svojstava lijeka potražite pojedinačne komponente lijeka za dodatne informacije o in vivo rezistenciji za ove lijekove.

Klinička djelotvornost i sigurnost

U otvorenom randomiziranom kliničkom ispitivanju (GS-01-934) u trajanju od 144 tjedana, pacijenti inficirani virusom HIV-1 koji prije nisu bili liječeni antiretrovirusnom terapijom primali su ili efavirenz, emtricitabin i tenofovirdizoproksil fumarat po režimu doziranja jedanput na dan ili fiksnu kombinaciju lamivudina i zidovudina (Combivir) davanu dva puta na dan te efavirenz jedanput na dan (pročitajte sažetak opisa svojstava lijeka za Truvadu). Pacijenti koji su dovršili liječenje od 144 tjedna u jednoj od dvije skupine uključene u ispitivanje GS-01-934 dobili su mogućnost da odluče žele li nastaviti sa sudjelovanjem u otvorenoj proširenoj fazi ispitivanja s uzimanjem Atriple na prazan želudac. Dostupni su podaci za 286 pacijenata koji su prebačeni na liječenje Atriplom: 160 njih prethodno je primalo efavirenz, emtricitabin i tenofovirdizoproksil fumarat, a 126 je prethodno primalo Combivir i efavirenz. Visoke stope virološke supresije bile su održane u pacijenata u obje skupine na početku liječenja koje su potom primale Atriplu u otvorenoj, proširenoj fazi ispitivanja. Nakon 96 tjedana liječenja Atriplom, u 82% pacijenata koncentracija HIV-1 RNA u plazmi zadržana je na < 50 kopija/ml, a u 85% pacijenata na < 400 kopija/ml (analiza sa svrhom liječenja (ITT), nedostaje=neuspjeh).

Ispitivanje AI266073 bilo je otvoreno randomizirano kliničko ispitivanje od 48 tjedana na pacijentima inficiranima virusom HIV-a u kojem je učinkovitost Atriple uspoređivana s učinkovitošću antiretrovirusne terapije koja se sastoji od najmanje dva nukleozidna ili nukleotidna inhibitora

reverzne transkriptaze (NRTI) s inhibitorom proteaze ili ne-nukleozidnim inhibitorom reverzne transkriptaze, ali ne i s režimom koji bi sadržavao sve komponente Atriple (efavirenz, emtricitabin i tenofovirdizoproksil fumarat). Atripla je davana na prazan želudac (vidjeti dio 4.2). U pacijenata nikada nije došlo do virološkog neuspjeha u prethodnim antiretrovirusnim liječenjima, nisu imali nikakve poznate mutacije virusa HIV-1 odgovorne za rezistenciju na bilo koju od tri komponente od kojih se sastoji Atripla i u početku su imali virološku supresiju od najmanje tri mjeseca. Pacijenti su ili prešli na Atriplu (N=203) ili su nastavili sa svojim prvotnim režimom antiretrovirusnog liječenja (N=97). Podaci za 48 tjedana pokazali su da su kod pacijenata koji su slučajnim odabirom prešli na uzimanje Atriple (vidjeti Tablicu 4) zadržane visoke razine virološke supresije, usporedive s prvotnim režimom liječenja.

Tablica 4: Podaci o djelotvornosti za 48 tjedana iz ispitivanja AI266073 u kojem je Atripla davana pacijentima s virološkom supresijom koji su primali kombiniranu antiretrovirusnu terapiju

Konačni uočeni

Liječena skupina

 

Atripla (N=203)

 

Ostali na prvotnom

Razlika između Atriple i

događaj

n/N (%)

 

režimu liječenja (N=97)

prvotnog režima liječenja (95%

 

 

 

n/N (%)

interval pouzdanosti[CI])

 

 

 

pacijenti s HIV-1 RNA < 50 kopija/ml

PVR (KM)

94,5%

 

85,5%

8,9% (-7,7% do 25,6%)

N=isključeno

179/181 (98,9%)

 

85/87 (97,7%)

1,2% (-2,3% do 6,7%)

N=neuspjeh

179/203 (88,2%)

 

85/97 (87,6%)

0,5% (-7,0% do 9,3%)

Prilagođeni

190/203 (93,6%)

 

94/97 (96,9%)

-3,3 (-8,3% do 2,7%)

LOCF

 

 

 

 

 

 

 

pacijenti s HIV-1 RNA < 200 kopija/ml

PVR (KM)

98,4%

98,9%

-0,5% (-3,2% do 2,2%)

N=isključeno

181/181 (100%)

87/87 (100%)

0% (-2,4% do 4,2%)

N=neuspjeh

181/203 (89,2%)

87/97 (89,7%)

-0,5% (-7,6% do 7,9%)

PVR (KM): čisti virološki odgovor (Pure virologic response), ocijenjen primjenom Kaplan-Meierove (KM) metode N: nedostaje

Prilagođeni LOCF: Post-hoc analiza u kojoj su pacijenti u kojih je došlo do virološkog neuspjeha ili su prestali s liječenjem zbog nuspojava tretirani kao neuspješni; na ostale isključene pacijente primijenjena je metoda LOCF (last observation carried forward)

Zasebna analiza dviju skupina pokazala je da su u skupini koja je prethodno liječena inhibitorima proteaze stope odgovora numerički manje u pacijenata koji su prešli na Atriplu [PVR (analiza osjetljivosti) od 92,4% u pacijenata koji su primali Atriplu u usporedbi s 94,0% u SBR pacijenata: razlika (95%CI) od -1,6% (-10,0%, 6,7%). U skupini pacijenata koji su prethodno liječeni NNRTI lijekovima stope odgovora bile su 98,9% u pacijenata koji su primali Atriplu u usporedbi s 97,4% u SBR pacijenata: razlika (95%CI) od 1,4% (-4,0%, 6,9%)].

Sličan trend uočen je u retrospektivnom kohortnom istraživanju, u analizi podskupine prethodno liječenih pacijenata s početnom razinom HIV-1 RNA < 75 kopija/ml (podaci prikupljani tijekom 20 mjeseci, vidjeti Tablicu 5).

Tablica 5: Održavanje čistog virološkog odgovora (% po Kaplan-Meierovoj metodi (standardna pogreška) [95%CI]) u 48. tjednu za prethodno liječene pacijente s početnom raznom

HIV-1 RNA < 75 kopija/ml koji su prešli na liječenje Atriplom u skladu s vrstom prethodnog antiretrovirusnog režima (baza podataka pacijenata Kaiser Permanente)

Prethodno liječenje

Prethodni režim temeljen na

Prethodni režim temeljen na

komponentama Atriple

NNRTI lijekovima

inhibitorima proteaze

(N=299)

(N=104)

(N=34)

98,9% (0,6%)

98,0% (14%)

93,4% (4,5%)

[96,8%, 99,7%]

[92,3%, 99,5%]

[762%, 98,3%]

Trenutno nema dostupnih podataka iz kliničkih pacijenata Atriple na pacijentima koji nisu bili prethodno liječeni, kao ni na onima sa značajnim prethodnim liječenjima. Nema kliničkih iskustava s Atriplom u pacijenata s virološkim neuspjehom u primarnom režimu antiretrovirusnog liječenja ili u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima.

Pacijenti istovremeno inficirani HIV-om i HBV-om

Ograničeno kliničko iskustvo u pacijenata koji su istovremeno inficirani HIV-om i HBV-om navodi na zaključak da liječenje s emtricitabinom ili tenofovirdiozproksil fumaratom u kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji, u cilju kontroliranja infekcije HIV-om također rezultira smanjenjem

HBV DNK (smanjenje od 3 log10, odnosno smanjenje od 4 do 5 log10) (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost Atriple u djece mlađe od 18 godina nisu ustanovljene.

5.2Farmakokinetička svojstva

Zasebni farmaceutski oblici efavirenza, emtricitabina i tenofovirdizoproksilfumarata korišteni su da bi se utvrdila farmakokinetika efavirenza, emtricitabina i tenofovirdizoproksilfumarata koji su zasebno davani pacijentimainficiranima virusom HIV-a. Bioekvivalencija jedne filmom obložene tablete Atriple s jednom filmom obloženom tabletom efavirenza od 600 mg, jednom tvrdom kapsulom emtricitabina od 200 mg i jednom filmom obloženom tabletom tenofovirdizoproksilfumarata od

245 mg (ekvivalentno 300 mg tenofovirdizoproksilfumarata) koje su davane zajedno, utvrđena je nakon primjene jednostruke doze u zdravih ispitanika natašte u ispitivanju GS-US-177-0105 (vidjeti Tablicu 6).

Tablica 6: Sažetak farmakokinetičkih podataka iz istraživanja GS-US-177-0105

 

 

efavirenz

 

 

emtricitabin

tenofovirdizoproksil fumarat

 

 

(n=45)

 

 

(n=45)

 

 

(n=45)

 

 

 

 

GMR (%)

 

 

GMR (%)

 

 

GMR (%)

Parametri

test

referenca

(90%CI)

test

referenca

(90%CI)

test

referenca

(90%CI)

 

2264,3

2308,6

98,79

2130,6

2384,4

88,84

325,1

352,9

91,46

Cmax (ng/ml)

(92,28,

(84,02,

(84,64,

 

(26,8)

(30,3)

105,76)

(25,3)

(20,4)

93,94)

(34,2)

(29,6)

98,83)

 

 

 

 

 

 

 

AUC0-posljednji

125623,6

132795,7

95,84

10682,6

10874,4

97,98

1948,8

1969,0

99,29

(90,73,

(94,90,

(91,02,

(ng∙h/ml)

(25,7)

(27,0)

(18,1)

(14,9)

(32,9)

(32,8)

101,23)

101,16)

108,32)

 

 

 

 

 

 

 

AUCinf

146074,9

155518,6

95,87

10854,9

11054,3

97,96

2314,0

2319,4

100,45

(89,63,

(94,86,

(93,22,

(ng∙h/ml)

(33,1)

(34,6)

(17,9)

(14,9)

(29,2)

(30,3)

102,55)

101,16)

108,23)

 

 

 

 

 

 

 

180,6

182,5

 

14,5

14,6

 

18,9

17,8

 

(h)

(45,3)

(38,3)

 

(53,8)

(47,8)

 

(20,8)

(22,6)

 

Test: jedna tableta s fiksnom kombinacijom doza uzeta natašte.

Referenca: jedna doza tablete od 600 mg efavirenza, kapsule od 200 mg emtricitabina i tablete od 300 mg tenofovirdizoproksilfumarata uzeta natašte

Vrijednosti za test i referencu su srednje vrijednosti (% koeficijenta varijabilnosti). GMR=omjer geometrijskih srednjih vrijednosti najmanjih kvadrata, IP=interval pouzdanosti

Apsorpcija

U pacijenata inficiranih HIV-om najviše koncentracije efavirenza u plazmi postignute su za 5 sati, a koncentracija u stanju dinamičke ravnoteže za 6 do 7 dana. U 35 pacijenata koji su primali 600 mg efavirenza jednom dnevno, u stanju dinamičke ravnoteže, vrijednosti koncentracija bile su (Cmax)

12,9 ± 3,7 µM (29%) [srednja vrijednost ± standardna devijacija (SD) (koeficijent varijacije (%CV))], Cmin 5,6 ± 3,2 µM (57%) i AUC 184 ± 73 µM•h (40%).

Emtricitabin se brzo apsorbirao, uz najveće koncentracije plazme 1 do 2 sata nakon uzimanja doze. Nakon peroralnog davanja višekratnih doza emtricitabina 20 pacijenata inficiranih HIV-om, u 24-satnom intervalu doziranja vrijednosti Cmax u stanju dinamičke ravnoteže bile su 1,8 ± 0,7 µg/ml

(srednja vrijednost ± SD) (39% CV), Cmin u stanju dinamičke ravnoteže 0,09 ± 0,07 µg/ml (80%) i AUC 10,0 ± 3,1 µg•h/ml (31%).

Nakon peroralne primjene jedne doze 300 mg tenofovirdizoproksilfumarata natašte pacijentima inficiranima virusom HIV-1, maksimalne koncentracije tenofovira postignute su unutar jednog sata, a vrijednosti Cmax i AUC (srednja vrijednost ± SD) (%CV) iznosile su 296 ± 90 ng/ml (30%), odnosno 2,287 ± 685 ng•h/ml (30%). Peroralna bioraspoloživost tenofovira iz tenofovirdizoproksilfumarata u pacijenata natašte bila je približno 25%.

Učinak hrane

Atripla nije istraživana uz prisutnost hrane.

Primjena kapsula efavirenza uz obrok s velikom količinom masnoće povećala je srednju vrijednost AUC i vrijednost Cmax efavirenza za 28%, odnosno 79%, u usporedbi s davanjem natašte. U usporedbi s davanjem natašte, doziranje tenofovirdizoproksilfumarata i emtricitabina u kombinaciji s obrokom s velikom količinom masnoće ili laganim obrokom povećalo je srednju vrijednost AUC-a tenofovira za 43,6% odnosno 40,5% i vrijednost Cmax tenofovira za 16% odnosno 13,5%, bez utjecaja na izloženost emtricitabinu.

Preporučuje se uzimanje Atriple na prazan želudac jer hrana može povećati izloženost efavirenzu i može dovesti do povećane učestalosti nuspojava (vidjeti dio 4.4 i 4.8). Predviđa se da je izloženost tenofoviru (AUC) približno 30% manja nakon uzimanja Atriple na prazan želudac, u usporedbi s uzimanjem pojedinačne komponente tenofovirdizoproksilfumarata s hranom (vidjeti dio 5.1).

Distribucija

Efavirenz ima svojstvo snažnog vezivanja (> 99%) na proteine ljudske plazme, pretežno na albumin.

In vitro vezivanje emtricitabina na proteine ljudske plazme je < 4% i neovisno je o koncentracijama u rasponu od 0,02 do 200 µg/ml. Nakon intravenske primjene volumen distribucije emtricitabina bio je približno 1,4 l/kg. Nakon peroralne primjene, emtricitabin je bio široko distribuiran cijelim tijelom.

Srednja vrijednost omjera koncentracija u plazmi naspram krvi bila je približno 1,0 a srednja vrijednost omjera koncentracija u spermi naspram plazme bila je približno 4,0.

In vitro vezivanje tenofovira na proteine ljudske plazme ili seruma je < 0,7%, odnosno 7,2%, u rasponu koncentracija tenofovira od 0,01 do 25 µg/ml. Nakon intravenske primjene volumen distribucije tenofovira bio je približno 800 ml/kg. Nakon peroralne primjene, tenofovir je bio široko distribuiran cijelim tijelom.

Biotransformacija

ispitivanja na ljudima i in vitro ispitivanja uz korištenje ljudskih jetrenih mikrosoma pokazala su da se efavirenz pretežno metabolizira CYP sustavom, i to u hidroksilirane metabolite s naknadnom glukoronizacijom tih hidroksiliranih metabolita. Ti su metaboliti u osnovi neaktivni protiv virusa HIV-1. Ispitivanja in vitro ukazuju da su CYP3A4 i CYP2B6 glavni izozimi odgovorni za metabolizam efavirenza te da oni inhibiraju CYP izozime 2C9, 2C19 i 3A4. U ispitivanjima in vitro efavirenz nije inhibirao CYP2E1, a CYP2D6 i CYP1A2 je inhibirao samo u koncentracijama koje su bile značajno više od klinički postignutih.

Plazmatska izloženost efavirenzu može biti povećana kod pacijenata s homozigotskom genskom inačicom G516T izozima CYP2B6. Kliničke implikacije takve veze nisu poznati, međutim ne može se isključiti potencijal za povećanu učestalost i težinu nuspojava povezanih s efavirenzom.

Pokazalo se da efavirenz inducira CYP3A4 i CYP2B6, što dovodi do indukcije njegovog vlastitog metabolizma, što može biti klinički važno u nekih pacijenata. U neinficiranih dobrovoljaca više doza od 200 do 400 mg po danu tijekom 10 dana rezultiralo je manjom akumulacijom lijeka od predviđenog (manja za 22 do 42%) i kraćim poluvijekom od 40 do 55 sati (poluvijek jedne doze 52 do 76 sati). Također se pokazalo da efavirenz inducira UGT1A1. Izloženost raltegraviru (supstratu UGT1A1) smanjena je u prisutnosti efavirenza (vidjeti dio 4.5, tablica 1). Iako podaci in vitro pokazuju da

efavirenz inhibira CYP2C9 i CYP2C19, postoje kontradiktorna izvješća kako o povećanoj, tako i o smanjenoj izloženosti supstratima ovih enzima kad se primjenjuju istovremeno s efavirenzom in vivo. Neto učinak istovremene primjene nije jasan.

Metabolizam emtricitabina je ograničen. Biotransformacija emtricitabina uključuje oksidaciju tiolne skupine, pri čemu nastaju diastereomeri 3'-sulfoksida (približno 9% doze) i konjugaciju s glukoronskom kiselinom, pri čemu nastaje 2'-O-glukoronid (približno 4% doze). In vitro ispitivanja pokazala su da ni tenofovirdizoproksil fumarat niti tenofovir nisu supstrati za CYP enzime. Ni emtricitabin niti tenofovir nisu inhibirali in vitro metabolizam lijekova koji se biotransformiraju pomoću bilo kojeg od važnijih CYP izoformi u ljudi. Isto tako, ni emtricitabin nije inhibirao uridin-5'-difosfoglukorinil-transferazu, enzim odgovoran za glukuronidaciju.

Eliminacija

Efavirenz ima relativno dug poluvijek od najmanje 52 sata nakon primjene pojedinačnih doza (pogledajte i podatke iz istraživanja bioekvivalencije opisane iznad) te 40 do 55 sati nakon primjene višekratnih doza. Približno 14 do 34% radioaktivno označene doze efavirenza izolirano je u mokraći, a manje od 1% doze izlučeno je mokraćom u obliku nepromijenjenog efavirenza.

Nakon peroralne primjene, poluvrijeme eliminacije emtricitabina je približno 10 sati. Emtricitabin se prvenstveno izlučuje preko bubrega pri čemu se čitava doza izolira iz mokraće (oko 86%) i stolice (oko 14%). Trinaest posto doze emtricitabina izolirano je u mokraći kao tri metabolita. Sistemski klirens emtricitabina u prosjeku je iznosio 307 ml/min.

Nakon peroralne primjene, poluvrijeme eliminacije tenofovira iznosi približno 12 do 18 sati. Tenofovir se prvenstveno izlučuje preko bubrega filtracijom i aktivnim tubularnim transportnim sustavom, pri čemu se oko 70-80% doze izlučuje u nepromijenjenom obliku u mokraći nakon intravenske primjene. Prividni klirens tenofovira je u prosjeku iznosio oko 307 ml/min. Procijenjeno je da je bubrežni klirens oko 210 ml/min, što prelazi brzinu glomerularne filtracije. To ukazuje na činjenicu da je aktivna tubularna sekrecija važan dio eliminacije tenofovira.

Dob

Nisu provedena farmakokinetička ispitivanja efavirenza, emtricitabina ili tenofovira u starijih bolesnika (starijih od 65 godina).

Spol

Farmakokinetike emtricitabina i tenofovira slične su u pacijenata muškog i ženskog spola. Ograničeni podaci ukazuju da je u žena možda prisutna veća izloženost efavirenzu, ali ne čini se da u žena postoji manja tolerancija na efavirenz.

Etnička pripadnost

Ograničeni podaci ukazuju da je u pacijenata s područja Azije i pacifičkog otočja možda prisutna veća izloženost efavirenzu, ali ne čini se da u tih pacijenata postoji manja tolerancija na efavirenz.

Pedijatrijska populacija

Nisu provedena farmakokinetička ispitivanja Atriple na dojenčadi i djeci mlađoj od 18 godina (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetika efavirenza, emtricitabina i tenofovirdizoproksilfumarata nakon njihove istovremene primjene kao zasebnih farmaceutskih oblika ili davanja u obliku Atriple nije istraživana u pacijenata inficiranim virusom HIV-a s oštećenjem funkcije bubrega.

Farmakokinetički parametri određeni su uglavnom nakon primjene jednokratnih doza pojedinačnih preparata od 200 mg emtricitabina ili 245 mg tenofovirdizoproksila kod pacijenata koji nisu bili inficirani virusom HIV-a, a imali su različiti stupanj oštećenja funkcije bubrega. Stupanj oštećenja funkcije bubrega definiran je prema početnom klirensu kreatinina (normalna funkcija bubrega kada je klirens kreatinina > 80 ml/min; blago oštećenje uz klirens kreatinina = 50 do 79 ml/min; umjereno

oštećenje uz klirens kreatinina = 30 do 49 ml/min i teško oštećenje uz klirens kreatinina = 10 do 29 ml/min).

Srednja je vrijednost (% koeficijenta varijacije, CV) izloženosti emtricitabinu porasla s 12 (25%) µg•h/ml u ispitanika s normalnom funkcijom bubrega na 20 (6%) µg•h/ml, 25 (23%) µg•h/ml i 34 (6%) µg•h/ml, u pacijenata s blagim, umjerenim odnosno teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Srednja je vrijednost (% koeficijenta varijacije, CV) izloženosti tenofoviru porasla s 2185 (12%) ng•h/ml u ispitanika s normalnom funkcijom bubrega na 3064 (30%) ng•h/ml, 6009 (42%) ng•h/ml i 15 985 (45%) ng•h/ml, u pacijenata s blagim, umjerenim odnosno teškim oštećenjem funkcije bubrega.

U pacijenata sa završnim stadijem bubrežne bolesti (ESRD, end-stage renal disease) koji trebaju hemodijalizu, izloženost lijeku između dijaliza znatno se povećala tijekom 72 sata na

53 (19%) µg•h/ml emtricitabina, a tijekom 48 sati na 42 857 (29%) ng•h/ml tenofovira.

Farmakokinetika efavirenza nije ispitana u pacijenata s oštećenjem funkcije bubrega. Međutim, budući da se manje od 1% doze efavirenza eliminira mokraćom u nepromijenjenom obliku, očekuje se da će utjecaj oštećene bubrežne funkcije na izloženost efavirenzu biti minimalan.

Ne preporučuje se davanje Atriple pacijentima s umjerenim odnosno teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 50 ml/min). U pacijenata s umjerenim odnosno teškim oštećenjem funkcije bubrega nužno je prilagođavanje intervala doziranja emtricitabina i tenofovirdizoproksilfumarata, što se ne može postići kombiniranom tabletom (vidjeti dio 4.2 i 4,4).

Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetika Atriple nije ispitana u pacijenata inficiranih virusom HIV-a s oštećenjem funkcije jetre. Potrebna je pažnja u slučaju davanja Atriple pacijentimas blagim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.3 i 4.4).

Atripla se ne smije davati pacijentima s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.3) i ne preporučuje se pacijentima s umjerenim oštećenjem funkcije jetre. U ispitivanju efavirenza s jednokratkom dozom, poluvrijeme je udvostručeno u jedinog pacijenta s teškim oštećenjem funkcije jetre (stadij C Child-Pugh-Turcotte), što ukazuje na potencijal puno višeg stupnja akumulacije. U ispitivanju efavirenza s primjenom višestrukih doza nisu utvrđeni značajni učinci na farmakokinetiku efavirenza u pacijenata s blagim oštećenjem jetre (stadij A Child-Pugh-Turcotte) u usporedbi s kontrolnom skupinom. Nema dovoljno dostupnih podataka za utvrđivanje utječe li umjereno ili teško oštećenje funkcije jetre (stadij B ili C Child-Pugh-Turcotte) na farmakokinetiku efavirenza.

Farmakokinetika emtricitabina nije ispitana u pacijenata koji nisu zaraženi virusom HBV-a, a koji imaju različiti stupanj hepatalne insuficijencije. Općenito je farmakokinetika emtricitabina u osoba inficiranih virusom HBV-a bila slična farmakokinetici u zdravih ispitanika i u HIV-om zaraženih pacijenata.

Jednokratna doza od 300 mg tenofovirdizoproksilfumarata dana je pacijentima koji nisu bili inficiranih virusom HIV-a, a imali su različit stupanj oštećenja funkcije jetre prema klasifikaciji CPT. Farmakokinetika tenofovira nije se bitno izmijenila u ispitanika s oštećenjem funkcije jetre, što navodi na zaključak da u tih ispitanika nije potrebno prilagođavati dozu.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Efavirenz: Neklinička ispitivanja sigurnosti efavirenza ne ukazuju na poseban rizik za ljude. Bilijarna hiperplazija uočena je u ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza provedenima na majmunima vrste cynomolgus kojima je ≥ 1 godine davan efavirenz u dozama uz koje je postignuta približno 2 puta viša srednja vrijednost AUC nego kod ljudi koji su primali preporučenu dozu. Bilijarna hiperplazija povukla se nakon prestanka davanja doza. U štakora je uočena bilijarna fibroza. Kod nekih majmuna,

koji su primali efavirenz ≥ 1 godinu, opažene su prolazne konvulzije u slučaju davanja doza uz koje je dosegnuta 4 do 13 puta veća vrijednost AUC nego kod ljudi koji su primali preporučenu dozu.

Na temelju uobičajenih analiza genotoksičnosti efavirenz nije pokazao mutageno niti klastogeno djelovanje. Ispitivanja kancerogenosti pokazala su veću incidencija tumora na jetri i plućima u ženskih miševa, ali ne i u muških miševa. Nije poznat mehanizam formiranja tumora niti potencijalan značaj za čovjeka. Istraživanja kancerogenosti u muških miševa te muških i ženskih štakora bila su negativna.

Ispitivanja reproduktivne toksičnosti pokazala su povećanu resorpciju zametaka u štakora. Nisu uočene malformacije zametaka u štakora i kunića koji su primali efavirenz. Međutim, malformacije su uočene u 3 od 20 zametaka/novorođenčadi majmuna vrste cynomolgus koji su primali efavirenz u dozama uz koje su postignute koncentracije plazme efavirenza slične onima kod ljudi. Na jednom zametku uočena je anencefalija i unilateralna anoftalmija sa sekundarnim povećanjem jezika, na drugom zametku uočena je mikrooftalmija, a na trećem rascijepljeno nepce.

Emtricitabin: Neklinički podaci o emtricitabinu ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenosti, reproduktivne i razvojne toksičnosti.

Tenofovirdizoproksil fumarat: Neklinička ispitivanja sigurnosne farmakologije tenofovirdizoproksilfumarata ne ukazuju na poseban rizik za ljude. Rezultati ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza provedenih na štakorima, psima i majmunima pri razinama izloženosti višim ili jednakim kliničkim razinama izloženosti te s mogućim značajem za kliničku upotrebu, uključuju toksičnost za bubrege i kosti te smanjenje koncentracije fosfata u serumu. Toksičnost za kosti dijagnosticirana je kao osteomalacija (kod majmuna) i snižena mineralna gustoća kostiju (kod štakora i pasa). U mladih odraslih štakora i pasa toksičnost za kosti pokazala se pri izloženosti dozi ≥ 5 puta većoj od izloženosti kod pedijatrijskih ili odraslih pacijenata; toksičnost za kosti pojavila se u mladih zaraženih majmuna pri vrlo visokim izloženostima nakon supkutanog doziranja (≥ 40 puta veća izloženost nego u pacijenata). Nalazi dobiveni ispitivanjima na štakorima i majmunima pokazali su da postoji smanjenje intestinalne apsorpcije fosfata, koje je bilo povezano s djelatnom tvari, uz potencijalno sekundarno smanjenje mineralne gustoće kostiju.

Ispitivanja genotoksičnosti dala su pozitivne rezultate u in vitro testu mišjeg limfoma, nepouzdane rezultate u jednom soju upotrijebljenom u Amesovom testu i slabo pozitivne rezultate UDS testa (UDS, unscheduled DNA synthesis; test neplanirane DNK sinteze) na primarnim hepatocitima štakora. Međutim, rezultati su bili negativni u mikronukleus testu in vivo na koštanoj srži miševa.

Ispitivanja kancerogenosti peroralne primjene u štakora i miševa pokazala su tek nisku incidenciju duodenalnih tumora, pri izuzetno visokoj dozi kod miševa. Ti tumori vjerojatno nisu relevantni za ljude.

Ispitivanja reproduktivne toksičnosti u štakora i kunića nisu pokazala učinke na parenje, plodnost, trudnoću ili fetalne parametre. Ipak, tenofovirdizoproksil fumarat smanjio je indeks preživljenja i težinu mladunčadi u perinatalnim i postnatalnim ispitivanjima toksičnosti pri dozama toksičnim za majku.

Kombinacija emtricitabina i tenofovirdizoproksilfumarata: Ispitivanja genotoksičnosti i toksičnosti ponovljenih doza u trajanju od jednog mjeseca ili manje s kombinacijom tih dvaju sastojaka nisu ustanovila egzacerbaciju toksikoloških učinaka u usporedbi s ispitivanjima provedenim sa svakom komponentom lijeka odvojeno.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete karmelozanatrij, umrežena hiproloza

magnezijev stearat (E572) celuloza, mikrokristalična (E460) natrijev laurilsulfat

Film ovojnica

željezov oksid, crni željezov oksid, crveni makrogol 3350 poli(vinilni alkohol) talk

titanijev dioksid (E171)

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

4 godine.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage. Bocu čuvati čvrsto zatvorenu.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Boca od polietilena visoke gustoće (HDPE) s polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za djecu, koja sadrži 30 filmom obloženih tableta i silikagel kao sredstvo za sušenje.

Dostupne su sljedeće veličine pakiranja: kutije s 1 bocom od 30 filmom obloženih tableta i 90 (3 boce po 30) filmom obloženih tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Bristol-Myers Squibb and Gilead Sciences Limited

IDA Business & Technology Park

Carrigtohill

County Cork

Irska

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/07/430/001

EU/1/07/430/002

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 13. prosinca 2007.

Datum posljednje obnove odobrenja: 17. rujna 2012.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept