Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Avonex (interferon beta-1a) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L03AB07

Updated on site: 05-Oct-2017

Naziv lijekaAvonex
ATK šifraL03AB07
Tvarinterferon beta-1a
ProizvođačBiogen Idec Ltd

1.NAZIV LIJEKA

AVONEX 30 mikrograma prašak i otapalo za otopinu za injekciju

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna BIO-SET bočica sadrži 30 mikrograma (6 milijuna IU) interferona beta-1a.

Nakon rekonstitucije s otapalom (vodom za injekcije) bočica sadrži 1,0 ml otopine. Koncentracija je 30 mikrograma po ml.

Prema međunarodnom standardu za interferon Svjetske zdravstvene organizacije (WHO), 30 mikrograma AVONEXA sadrži 6 milijuna IU antivirusne aktivnosti. Nije poznato kakvu bi aktivnost lijek pokazao uporabom drugih standarda.

Pomoćna(e) tvar(i) s poznatim učinkom

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak i otapalo za otopinu za injekciju.

Bočica sadrži bijeli do gotovo bijeli komprimat.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

AVONEX je indiciran za liječenje:

bolesnika s dijagnozom relapsne multiple skleroze (MS). U kliničkim istraživanjima to je okarakterizirano s dvije ili više akutnih egzacerbacija (relapsa) u zadnje tri godine bez dokaza stalnog napredovanja bolesti između relapsa; AVONEX usporava progresiju onesposobljivanja (invalidnosti) i smanjuje učestalost relapsa.

bolesnika s jednim demijelinizacijskim događajem i aktivnim upalnim procesom, ako zbog težine zahtijeva liječenje intravenskim kortikosteroidima, ako je isključena druga dijagnoza i ako je utvrđeno postojanje visokog rizika za razvoj klinički definirane multiple skleroze (vidjeti dio 5.1).

AVONEX treba prestati davati bolesnicima kod kojih se razvio progresivni oblik MS-e.

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje treba započeti pod nadzorom liječnika koji ima iskustva u liječenju ove bolesti.

Doziranje

Odrasli: Preporučeno doziranje za liječenje relapsne MS-e je 30 mikrograma (1 ml otopine) koje se daje jednom tjedno intramuskularnom (i.m.) injekcijom (vidjeti dio 6.6). Nije primijećena dodatna korist od davanja veće doze (60 mikrograma) jednom tjedno.

Titracija: Na početku liječenja može se provesti titracija kako bi se kod bolesnika smanjila incidencija i težina simptoma sličnih gripi (vidjeti dio 4.8). Koristeći BIOSET ili napunjenu štrcaljku titriranje se može provesti započinjanjem terapije ¼ doze te tolikim povišenjem doze svaki tjedan postižući tako punu dozu (30 mikrograma/tjedan) u četvrtom tjednu.

Alternativna titracijska shema je započinjanje terapije s približno ½ doze AVONEXA jednom tjedno prije povećanja do pune doze. Nakon početnog titracijskog razdoblja treba postići dozu od 30 mikrograma jednom tjedno i održavati ju kako bi se osigurala odgovarajuća djelotvornost.

Za ublažavanje simptoma sličnih gripi povezanih s primjenom AVONEXA savjetuje se davanje antipiretičkog analgetika prije injekcije i sljedećih 24 sata nakon svake injekcije. Ti simptomi obično su prisutni tijekom prvih nekoliko mjeseci liječenja.

Pedijatrijska populacija: Sigurnost i djelotvornost AVONEXA u adolescenata u dobi od 12 do 16 godina nisu još ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8 i 5.1, međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

Sigurnost i djelotvornost AVONEXA u djece mlađe od 12 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Stariji: Klinička ispitivanja nisu uključila dovoljan broj bolesnika sa 65 godina starosti i više kako bi se utvrdilo imaju li oni drugačiji odgovor na lijek u odnosu na mlađe bolesnike. Međutim, na temelju načina uklanjanja djelatne tvari, nema teoretskih razloga za bilo kakvo prilagođavanje doze kod starijih bolesnika.

Način primjene

Mjesto davanja intramuskularne injekcije treba mijenjati svaki tjedan (vidjeti dio 5.3).

Liječnici mogu propisati 25 mm, 25 G (gauge) iglu bolesnicima kojima je takva igla prikladnija za primjenu intramuskularne injekcije.

Trenutno još nije poznato koliko dugo treba trajati liječenje ovim lijekom. Nakon dvije godine liječenja treba izvršiti kliničku procjenu učinka liječenja bolesnika, a odluku o produžetku liječenja, na temelju individualnog pristupa svakom pojedinom bolesniku treba donijeti liječnik koji ih je do tog trenutka liječio. Liječenje treba prekinuti u slučaju razvoja kronične progresivne MS-e.

Za upute o rekonstituciji lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

4.3Kontraindikacije

-Započinjanje liječenja u trudnoći (vidjeti dio 4.6).

-Bolesnici koji u anamnezi imaju preosjetljivost na prirodni ili rekombinantni interferon beta, ljudski albumin ili na neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

-Bolesnici koji trenutno boluju od teške depresije i/ili imaju suicidalne ideje (vidjeti dijelove 4.4

i4.8).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

AVONEX treba primjenjivati s oprezom kod bolesnika s prethodnim ili trenutnim depresivnim stanjima, posebno kod onih sa prethodnim suicidalnim idejama (vidjeti dio 4.3). Poznata je povećana učestalost depresije i suicidalnih ideja u populaciji s multiplom sklerozom koje su povezane sa primjenom interferona. Bolesnike je potrebno savjetovati da odmah prijave svom liječniku bilo koji simptom depresije i/ili suicidalnih ideja.

Bolesnike koji pokazuju simptome depresije tijekom liječenja treba pojačano nadzirati i primjereno liječiti. Treba razmotriti i odluku o prekidu terapije AVONEXOM (vidjeti također dijelove 4.3 i 4.8).

AVONEX treba s osobitom pozornošću davati bolesnicima koji u anamnezi imaju napadaje, bolesnicima koji se liječe antiepilepticima, posebno ako njihova epilepsija nije prikladno kontrolirana antiepilepticima (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8).

Davanje AVONEXA treba biti pod nadzorom i osobitom pozornošću u bolesnika s teškim zatajenjem bubrega i jetre i u bolesnika s teškom mijelosupresijom.

Trombotička mikroangiopatija (TMA): Tijekom liječenja lijekovima koji sadrže interferon beta prijavljeni su slučajevi trombotičke mikroangiopatije, koja se očituje kao trombotička trombocitopenička purpura (TTP) ili hemolitički uremički sindrom (HUS), uključujući smrtne slučajeve. Događaji su prijavljeni u različito vrijeme tijekom liječenja i mogu se pojaviti nekoliko tjedana do nekoliko godina nakon početka liječenja interferonom beta. Rane kliničke značajke uključuju trombocitopeniju, novonastalu hipertenziju, vrućicu, simptome središnjeg živčanog sustava (npr. konfuzija, pareza) i oštećenje funkcije bubrega. Laboratorijski nalazi koji upućuju na TMA uključuju smanjeni broj trombocita, povišenu serumsku laktat dehidrogenazu (LDH) zbog hemolize i shistocite (fragmentirani eritrociti) u krvnom razmazu. Stoga, ukoliko se uoče kliničke značajke TMA, preporučuju se dodatni testovi razine trombocita, serumske LDH, krvnih razmaza i funkcije bubrega.

Ako se dijagnosticira TMA, potrebno je bez odlaganja započeti liječenje (razmotriti plazmaferezu) i preporučuje se odmah prekinuti s liječenjem AVONEXOM.

Nefrotski sindrom: Slučajevi nefrotskog sindroma s različitim nefropatijama u podlozi, uključujući kolapsnu fokalnu segmentalnu glomerulosklerozu (FSGS), bolest minimalnih promjena, (engl. minimal change disease, MCD), membranoproliferativni glomerulonefritis (MPGN) i membransku glomerulopatiju (MGN) zabilježeni su tijekom liječenja lijekovima koji sadrže interferon beta.

Događaji su prijavljeni u različitim vremenima tijekom liječenja, a mogu se pojaviti i nakon nekoliko godina liječenja interferonom beta. Preporučuje se periodičko praćenje ranih znakova ili simptoma, npr. edemi, proteinurija i oštećena funkcija bubrega, osobito u bolesnika s većim rizikom od bolesti bubrega. Potrebno je brzo liječenje nefrotskog sindroma i treba se razmotriti prestanak liječenja

AVONEXOM.

Uslijed primjene interferona beta nakon stavljanja na tržište utvrđeno je oštećenje jetre s povišenim razinama jetrenih enzima u serumu, hepatitisom, autoimunim hepatitisom i zatajenjem jetre (vidjeti dio 4.8). U nekim slučajevima ove reakcije su se javile s primjenom drugih lijekova koji su bili povezani s oštećenjem jetre. Mogući zbirni učinci više lijekova ili drugih hepatotoksičnih tvari (na primjer alkohola) nisu utvrđeni. Kod bolesnika treba pratiti znakove oštećenja jetre i uz veliki oprez ukoliko uzimaju interferone istodobno s drugim lijekovima koji su povezani s oštećenjem jetre.

Tijekom liječenja AVONEXOM kod bolesnika sa srčanim bolestima kao što su angina, kongestivno zatajenje srca ili aritmija, treba pažljivo nadzirati pogoršanje njihovog kliničkog stanja. Simptomi slični gripi koji se javljaju pri liječenju AVONEXOM mogu se pokazati stresnim za bolesnike s navedenim srčanim stanjima u podlozi.

Abnormalnosti koje se javljaju u laboratorijskim nalazima povezane su s primjenom interferona. Stoga se, uz uobičajene laboratorijske testove koji se redovno izvode prilikom kontrole bolesnika s MS-om, za bolesnike koji dobivaju AVONEX preporučuje određivanje ukupnog i pojedinačnog broja bijelih krvnih stanica, broja trombocita, biokemijske pretrage krvi, uključujući testove za kontrolu funkcije jetre. Bolesnici s mijelosupresijom zahtijevaju još temeljitiju kontrolu ukupnog broja krvnih stanica s diferencijalnom krvnom slikom i brojem trombocita.

Bolesnici mogu razviti protutijela na AVONEX. Protutijela u nekih od tih bolesnika mogu smanjiti aktivnost interferona beta-1a in vitro (neutralizirajuća protutijela). Neutralizirajuća protutijela povezana su sa smanjenjem bioloških in vivo učinaka AVONEXA, a potencijalno sa smanjenom kliničkom djelotvornosti lijeka. Procjenjuje se da se plato incidencije neutralizirajućih protutijela

dosegne nakon 12 mjeseci liječenja. Podaci o bolesnicima liječenih AVONEXOM do dvije godine ukazuju na razvoj neutralizirajućih protutijela u približno 8% bolesnika.

Korištenje različitih metoda za određivanje protutijela na interferone u serumu ograničava mogućnost usporedbe antigeničnosti različitih lijekova.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena formalna ispitivanja interakcija na ljudima.

Interakcija AVONEXA s kortikosteroidima ili s adrenokortikotropnim hormonom (ACTH) nije sustavno ispitivana. Klinička ispitivanja su pokazala da bolesnici s MS-om mogu istodobno primati AVONEX i kortikosteroide ili ACTH tijekom relapsa.

Utvrđeno je da interferoni smanjuju aktivnost citokrom P450-ovisnih enzima u jetri ljudi i životinja. Tijekom ispitivanja učinka visokih doza AVONEXA na metabolizam posredovan putem P450 enzima na majmunima nisu primijećene promjene metaboličke sposobnosti jetre. S osobitom pozornošću treba davati AVONEX u kombinaciji s lijekovima koji imaju uzak terapijski indeks i čije je uklanjanje jako ovisno o jetrenom enzimskom P450 sustavu, primjerice neke skupine antiepileptika i antidepresiva.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Podaci o primjeni AVONEXA za vrijeme trudnoće su ograničeni. Dostupni podaci ukazuju na mogućnost povećanog rizika od spontanog pobačaja. Započinjanje liječenja u trudnoći je kontraindicirano (vidjeti dio 4.3).

Žene koje su u reproduktivnoj dobi moraju poduzeti prikladne mjere za sprječavanje začeća. Ako tokom liječenja AVONEXOM bolesnica zatrudni ili planira ostati trudna, potrebno ju je obavijestiti o mogućim opasnostima i potrebno je razmotriti prekid liječenja (vidjeti dio 5.3). Kod bolesnica koje su prije početka liječenja imale visoku stopu relapsa, u slučaju trudnoće potrebno je procijeniti rizik od pojave teških relapsa koji bi mogli uslijediti nakon prekidanja liječenja AVONEXOM u odnosu na mogući povećani rizik od spontanog pobačaja ako bolesnica nastavi s uzimanjem AVONEXA.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se AVONEX u majčino mlijeko. Zbog mogućnosti razvoja ozbiljnih nuspojava u dojenčadi, potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili terapiju AVONEXOM.

Plodnost

Provedena su ispitivanja plodnosti i razvoja na rhesus majmunima sa srodnim oblikom interferona beta-1a. Pri vrlo visokim dozama, u pokusnih životinja primijećeni su anovulatorni i abortivni učinci (vidjeti dio 5.3).

Nema dostupnih informacija o učincima interferona beta-1a na mušku plodnost.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nisu provedena ispitivanja o učincima AVONEXA na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Nuspojave središnjeg živčanog sustava mogu imati manji utjecaj na sposobnost podložnih bolesnika na upravljanje vozila i rada sa strojevima (vidjeti dio 4.8).

4.8Nuspojave

Nuspojave s najvećom incidencijom povezane s terapijom AVONEXOM su simptomi slični gripi. Najčešće prijavljeni simptomi slični gripi su mialgija, vrućica, zimica, znojenje, astenija, glavobolja i mučnina. Titriranje AVONEXA na početku terapije je pokazalo smanjenje težine i incidencije simptoma sličnih gripi. Simptomi slični gripi su najizraženiji na početku terapije i učestalost im opada nastavkom liječenja.

Prolazni neurološki simptomi koji mogu nalikovati egzacerbaciji MS-e mogu se javiti nakon davanja injekcije. Prolazne epizode hipertonije i/ili teška mišićna slabost koje sprječavaju voljne pokrete mogu se javiti bilo kad tijekom liječenja. Te epizode su ograničenog trajanja i vremenski povezane s primjenom injekcija, a mogu se ponovno javiti nakon ponovljenih injekcija. U nekim slučajevima ovi simptomi su povezani sa simptomima sličnim gripi.

Učestalosti nuspojava izražene su u bolesnik-godinama prema sljedećim kategorijama:

vrlo često (≥1/10 bolesnik-godina); često (≥1/100 i <1/10 bolesnik-godina);

manje često (≥1/1000 i <1/100 bolesnik-godina); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000 bolesnik-godina); vrlo rijetko (<1/10 000 bolesnik-godina);

nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka)

Bolesnik-vrijeme je zbroj individualnih vremenskih razdoblja za vrijeme kojih je bolesnik tijekom ispitivanja bio izložen AVONEXU prije nego što su nastupile nuspojave. Primjerice, 100 bolesnik- godina može biti razmatrano kod 100 bolesnika koji su bili liječeni kroz jednu godinu ili kod 200 bolesnika koji su bili liječeni kroz pola godine.

Nuspojave identificirane u ispitivanjima (klinička istraživanja i opservacijska ispitivanja s razdobljem praćenja od dvije do šest godina) i ostale nuspojave identificirane spontanim prijavljivanjem s tržišta, s nepoznatom učestalošću, se nalaze u tablici ispod.

Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Pretrage

 

često

smanjenje broja limfocita, smanjenje broja

 

bijelih krvnih stanica, smanjenje broja

 

neutrofila, snižen hematokrit, povećanje kalija

 

u krvi, povećanje razine dušika iz ureje u krvi

manje često

smanjenje broja trombocita

nepoznato

gubitak tjelesne težine, povećanje tjelesne

 

težine, promjenjeni nalazi jetrene funkcije

 

 

Srčani poremećaji

 

nepoznato

kardiomiopatija, kongestivno zatajenje srca

 

(vidjeti dio 4.4), palpitacije, aritmija,

 

tahikardija

 

 

Poremećaji krvi i limfnog sustava

 

nepoznato

pancitopenija, trombocitopenija

rijetko

trombotička mikroangiopatija uključujući

 

trombotičku trombocitopeničku

 

purpuru/hemolitički uremički sindrom *

Poremećaji živčanog sustava

 

vrlo često

glavobolja2

često

mišićni spazam, hipoestezija

nepoznato

neurološki simptomi, sinkopa3,

 

hipertonija, omaglica, parastezija, napadaji,

 

migrena

 

 

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i

 

sredoprsja

 

često

rinoreja

rijetko

dispneja

nepoznato

plućna arterijska hipertenzija

 

 

Poremećaji probavnog sustava

 

često

povraćanje, proljev, mučnina2

 

 

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

često

osip, pojačano znojenje, kontuzija

manje često

alopecija

nepoznato

angioneurotski edem, pruritis, vezikularni osip,

 

urtikarija, pogoršanje psorijaze

 

 

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i

 

vezivnog tkiva

 

često

grč mišića, bol u vratu, mialgija2, artralgija, bol

 

u ekstremitetima, bol u leđima,

 

ukočenost mišića, mišićno-koštana ukočenost

nepoznato

sistemski eritematozni lupus, slabost mišića,

 

artritis

 

 

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

 

rijetko

nefrotski sindrom, glomeruloskleroza (vidjeti

 

dio 4.4 ‘Posebna upozorenja i mjere opreza pri

 

uporabi’)

 

 

 

Endokrini poremećaji

 

nepoznato

hipotireoza, hipertireoza

 

 

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

često

anoreksija

 

 

Infekcije i infestacije

 

nepoznato

apsces na mjestu injiciranja1

 

 

Krvožilni poremećaji

 

često

crvenilo uz osjećaj vrućine

nepoznato

vazodilatacija

 

 

Opći poremećaji i reakcije na mjestu

 

primjene

 

vrlo često

simptomi slični gripi, vrućica2, zimica2,

 

znojenje2

često

bol na mjestu injiciranja, eritem na mjestu

 

injiciranja, modrica na mjestu injiciranja,

 

astenija2, bol, umor2, opća slabost, noćno

 

znojenje

manje često

pečenje na mjestu injiciranja

nepoznato

reakcija na mjestu injiciranja, upala na mjestu

 

injiciranja, celulitis na mjestu injiciranja1,

 

nekroza na mjestu injiciranja, krvarenje na

 

mjestu injiciranja, bol u prsnom košu

 

 

Poremećaji imunološkog sustava

 

nepoznato

anafilaktična reakcija, anafilaktički šok,

 

reakcije preosjetljivosti (angioedem, dispneja,

 

urtikarija, osip i osip praćen svrbežom)

 

 

Poremećaji jetre i žuči

 

nepoznato

zatajenje jetre (vidjeti dio 4.4), hepatitis,

 

autoimuni hepatitis

 

 

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

 

manje često

metroragija, menoragija

 

 

Psihijatrijski poremećaji

 

često

depresija (vidjeti dio 4.4), nesanica

nepoznato

samoubojstvo, psihoza, anksioznost, konfuzija,

 

emocionalna labilnost

*Značajka klase lijekova koji sadrže interferon beta (vidjeti dio 4.4).

Značajka klase lijekova koji sadrže interferon, vidjeti niže Plućna arterijska hipertenzija.

1Izvješteno je o reakcijama na mjestu injiciranja koje uključuju bol, upalu i u vrlo rijetkim slučajevima apsces ili celulitis za koje je ponekad potrebna kirurška intervencija.

2Učestalost pojavljivanja je veća na početku liječenja.

3Epizoda sinkope se može pojaviti nakon injekcije AVONEXA i to obično samo jedanput na početku liječenja, dok se nakon idućih injiciranja više ne ponavlja.

Plućna arterijska hipertenzija

Slučajevi plućne arterijske hipertenzije (PAH) prijavljeni su s lijekovima koji sadrže interferon beta. Događaji su prijavljeni u različitim vremenskim točkama i do nekoliko godina nakon početka liječenja interferonom beta.

Pedijatrijska populacija

Ograničeni objavljeni podaci upućuju da je sigurnosni profil kod adolescenata u dobi od 12 do 16 godina koji dobivaju 30 mikrograma AVONEXA i.m. jednom tjedno sličan kao u odraslih.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Ne postoje izvješća vezana uz predoziranje lijekom. Ipak, u slučajevima predoziranja, bolesnike treba hospitalizirati radi promatranja i uvesti prikladno suportivno liječenje.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Interferoni, ATK oznaka: L03 AB07.

Interferoni pripadaju skupini prirodnih proteina koje stvaraju eukariotske stanice kao odgovor na virusnu infekciju i druge biološke uzročnike. Interferoni su citokini koji posreduju u antivirusnim, antiproliferativnim i imunomodulirajućim aktivnostima. Razlikuju se tri glavne skupine interferona: alfa, beta i gama. Interferoni alfa i beta svrstavaju se u skupinu interferona tipa I, a interferon gama u skupinu interferona tipa II. Navedeni interferoni imaju neke sličnosti, ali biološko djelovanje im je jasno razdvojeno. Oni se također mogu razlikovati prema mjestu gdje su sintetizirani u stanici.

Interferon beta stvaraju različite vrste stanica uključujući fibroblaste i makrofage. Prirodni interferon beta i AVONEX (interferon beta-1a) su glikozilirani, odnosno preko dušika imaju vezan ugljikohidratni kompleks. Poznato je da glikozilacija drugih proteina utječe na njihovu stabilnost, aktivnost, biodistribuciju i poluvrijeme života u krvi. Međutim, nisu u potpunosti utvrđeni učinci interferona beta koji su ovisni o glikozilaciji.

Mehanizam djelovanja

AVONEX iskazuje svoje biološko djelovanje vezanjem na specifične receptore na površini ljudskih stanica. Ovo vezanje uzrokuje kompleksan niz međusobno povezanih biokemijskih reakcija unutar stanice, što dovodi do ekspresije brojnih, interferonom induciranih produkata gena i markera. Neki od njih su MHC klasa I, Mx protein, 2’ / 5’-oligoadenilat sintetaza, β2-mikroglobulin i neopterin. Neke od ovih tvari određuju se u serumu i staničnim frakcijama krvi bolesnika koji su liječeni AVONEXOM.

Poslije jedne intramuskularne doze AVONEXA, koncentracije ovih tvari u serumu ostaju povišene od najmanje četiri dana do jednog tjedna.

Nije poznato je li mehanizam djelovanja AVONEXA u MS-i isti kao prethodno opisan slijed bioloških djelovanja jer patofiziologija MS-e nije u potpunosti razjašnjena.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Učinci liofiliziranog AVONEXA u liječenju MS-e bili su prikazani u placebo kontroliranom ispitivanju na 301 bolesniku (AVONEX n=158; placebo n=143) s relapsirajućom MS-om okarakteriziranom sa najmanje 2 egzacerbacije u prethodne 3 godine ili najmanje jednom egzacerbacijom u godini prije uključenja u ispitivanje kada je trajanje bolesti bilo manje od 3 godine. U kliničko istraživanje su bili uključeni bolesnici koji su na početku studije imali EDSS od 1,0 do 3,5. U skladu s planom ispitivanja bolesnici su bili praćeni tijekom različitog vremenskog razdoblja. 150 bolesnika koji su liječeni AVONEXOM završilo je jednu godinu kliničke studije, a 85 bolesnika dvije godine. U ispitivanju je kumulativni postotak bolesnika u kojih je došlo do progresije onesposobljenosti (invalidnosti) (prema Kaplan-Meier analizi životne tablice), po završetku dvije godine, iznosio 35% za one koji su primali placebo, a 22% u bolesnika koji su liječeni AVONEXOM. Progresija onesposobljavanja (invalidnosti) mjerena je kao povećanje za 1,0 bod na EDSS (Expanded

Disability Status Scale) skali, a održala se tijekom najmanje šest mjeseci. Pokazano je i smanjenje godišnje stope relapsa za jednu trećinu. Taj kasniji klinički učinak primijećen je nakon više od jedne godine liječenja.

Dvostruko slijepo ispitivanje uspoređivanja randomiziranih doza na 802 bolesnika s relapsirajućom MS-om (AVONEX, 30 mikrograma n=402, AVONEX, 60 mikrograma n=400) nije pokazala statistički značajne razlike između doze AVONEXA od 30 mikrograma i 60 mikrograma u kliničkim i općim MRI parametrima.

Učinci AVONEXA u liječenju MS-e također su bili prikazani u nasumičnom i dvostruko slijepom ispitivanju provedenom na 383 bolesnika (AVONEX n=193, placebo n=190) s jednim demijelinizacijskim događajem i s najmanje dvije kompatibilne MRI lezije mozga. Smanjenje rizika za nastup drugog događaja primijećeno je u grupi liječenoj AVONEXOM. Primijećen je i učinak na MRI parametre. Procijenjeni rizik drugog događaja u placebo grupi je bio 50% u tri godine i 39% u dvije godine, a u AVONEX grupi 35% (tri godine) i 21% (dvije godine). U post-hoc analizama bolesnici kojima je na početku ispitivanja MRI pokazala najmanje jednu Gd-pozitivnu leziju i devet

T2 lezija imaju dvogodišnji rizik pojave drugog događaja za 56% u placebo grupi i 21% u grupi liječenoj AVONEXOM. Budući da je ispitivanje većim dijelom načinjeno za procjenu vremena do nastanka drugog događaja, a ne zbog dugotrajne procjene razvoja bolesti, učinak ranog liječenja AVONEXOM nepoznat je čak i u toj podgrupi s visokim rizikom. Trenutno nema dobro utvrđene definicije visokorizičnog bolesnika, premda konzervativni pristup prihvaća kao takvog onog s najmanje devet T2 hiperintenzivnih lezija na početnom skenu i koji na sljedećem skenu, učinjenom najmanje tri mjeseca nakon početnog skena, ima najmanje jednu novu T2 ili jednu novu Gd-pozitivnu

leziju. U svakom slučaju liječenje treba uzeti u obzir samo za bolesnike koji su klasificirani kao visokorizični.

Pedijatrijska populacija

Ograničeni podaci o djelotvornosti/sigurnosti 15 mikrograma AVONEXA i.m. jednom tjedno (n=8) u usporedbi s podacima bez liječenja (n=8) s kontrolom kroz 4 godine pokazali su rezultate koji su u skladu s onima kod odraslih, iako su EDSS rezultati porasli u liječenoj grupi kroz 4 godine praćenja, upućujući stoga na napredovanje bolesti. Nije dostupna izravna usporedba s dozom koja je trenutno preporučena za odrasle.

5.2Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetički profil AVONEXA proučavan je indirektno, testom za mjerenje antivirusne aktivnosti interferona. Taj test je ograničen jer je osjetljiv na interferon, ali nije specifičan za interferon beta. Druge tehnike određivanja nisu dovoljno osjetljive.

Nakon intramuskularne primjene AVONEXA, antivirusna aktivnost u serumu dostigne svoj maksimum za 5 do 15 sati te počinje opadati s poluvijekom od približno 10 sati. Nakon što su učinjena prikladna usklađivanja vezana uz brzinu apsorpcije lijeka iz mjesta primjene injekcije, izračunata vrijednost bioraspoloživosti iznosila je približno 40%. Bez takvih usklađivanja izračunata bioraspoloživost je veća. Supkutana primjena nikako ne može zamijeniti intramuskularnu primjenu.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Kancerogeneza: nema dostupnih podataka o kancerogenom djelovanju interferona beta-1a na ljude i životinje.

Kronična toksičnost: tijekom ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza koje je trajalo 26 tjedana, gdje se jednom tjedno rhesus majmunima intramuskularno davao interferon beta-1a u kombinaciji s drugom imunomodulirajućom tvari, anti CD40 ligand monoklonalnim protutijelom, nije bilo imunološkog odgovora na interferon beta-1a niti znakova toksičnosti.

Lokalna podnošljivost: intramuskularna iritacija nakon ponavljane primjene injekcije na isto mjesto nije bila procijenjena u životinja.

Mutageneza: provedeni su ograničeni, ali relevantni testovi za određivanje mutageneze. Rezultati su bili negativni.

Smanjenje plodnosti: provedena su ispitivanja plodnosti i razvoja na rhesus majmunima sa srodnim oblikom interferona beta-1a. Pri vrlo visokim dozama, u pokusnih životinja primijećeni su anovulatorni i abortivni učinci. Do sličnih, o dozi ovisnih učinaka na reproduktivni sustav dolazilo je i prilikom davanja drugih oblika alfa i beta interferona. Nisu bili primijećeni teratogeni učinci ili učinci na razvoj ploda, ali raspoložive informacije o utjecaju interferona beta-1a tijekom peri- i postnatalnog perioda su ograničene.

Nema dostupnih informacija o učincima interferona beta-1a na mušku plodnost.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

ljudski serumski albumin natrijev hidrogenfosfat natrijev dihidrogenfosfat

natrijev klorid

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

2 godine

AVONEX se nakon rekonstitucije mora primijeniti što je prije moguće. Međutim, rekonstituirana otopina može se čuvati do šest sati na temperaturi od 2°C do 8°C prije injiciranja.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati na temperaturi ispod 25 °C.

NE ZAMRZAVATI prašak ili rekonstituiranu otopinu.

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

AVONEX je dostupan kao pakiranje koje sadrži četiri pojedinačne doze. Svaka doza nalazi se u prozirnoj staklenoj bočici volumena 3 ml s BIO-SET uređajem i brombutilnim gumenim čepom od 13 mm. Priložena je i staklena napunjena štrcaljka s 1 ml otapala (voda za injekcije) za rekonstituciju, i jedna igla.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Koristite priloženu napunjenu štrcaljku s otapalom kako biste rekonstituirali AVONEX injekciju. Ne smijete koristiti nijedno drugo otapalo. Injicirajte sadržaj štrcaljke u bočicu s AVONEXOM spajanjem napunjene štrcaljke na BIO-SET uređaj. Bočicu sa sadržajem pažljivo vrtite dok se sav prašak ne otopi; NEMOJTE TRESTI. Pregledajte pripravljenu otopinu: ako sadrži vidljive čestice ili nije bezbojna do blago žute boje, bočica se ne smije upotrijebiti. Nakon rekonstitucije, izvucite svu tekućinu (1 ml) iz bočice natrag u štrcaljku za primjenu 30 mikrograma AVONEXA. Priložena je i igla za intramuskularnu injekciju. Lijek ne sadrži konzervanse. Svaka bočica AVONEXA sadrži samo jednu pojedinačnu dozu. Bacite neiskorišteni sadržaj svake bočice.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

BIOGEN IDEC LIMITED

Innovation House

70 Norden Road

Maidenhead

Berkshire

SL6 4AY

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/97/033/002

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 13. ožujka 1997.

Datum posljednje obnove odobrenja: 13. ožujka 2007.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

AVONEX 30 mikrograma/0,5 ml otopina za injekciju.

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna napunjena štrcaljka od 0,5 ml sadrži 30 mikrograma (6 milijuna IU) interferona beta-1a.

Koncentracija je 30 mikrograma po 0,5 ml.

Prema međunarodnom standardu za interferon Svjetske zdravstvene organizacije (WHO), 30 mikrograma AVONEXA sadrži 6 milijuna IU antivirusne aktivnosti. Nije poznato kakvu bi aktivnost lijek pokazao uporabom drugih standarda.

Pomoćna(e) tvar(i) s poznatim učinkom

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju.

Bistra i bezbojna otopina.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

AVONEX je indiciran za liječenje

bolesnika s dijagnozom relapsne multiple skleroze (MS). U kliničkim istraživanjima to je okarakterizirano s dvije ili više akutnih egzacerbacija (relapsa) u zadnje tri godine bez dokaza stalnog napredovanja bolesti između relapsa; AVONEX usporava progresiju onesposobljivanja (invalidnosti) i smanjuje učestalost relapsa.

bolesnika s jednim demijelinizacijskim događajem i aktivnim upalnim procesom, zbog težine zahtijeva liječenje intravenskim kortikosteroidima, ako je isključena druga dijagnoza i ako je utvrđeno da postojanje visokog rizika za razvoj klinički definirane multiple skleroze (vidjeti dio

5.1).

AVONEX treba prestati davati bolesnicima u kojih se razvio progresivni oblik MS-e.

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje treba započeti pod nadzorom liječnika koji ima iskustva u liječenju ove bolesti.

Doziranje

Odrasli: Preporučeno doziranje za liječenje relapsne MS-e je 30 mikrograma (0,5 ml otopine), koje se daje jednom tjedno intramuskularnom (IM.) injekcijom (vidjeti dio 6.6). Nije primijećena dodatna korist od davanja veće doze (60 mikrograma) jednom tjedno.

Titracija: Na početku liječenja može se provesti titracija kako bi se kod bolesnika smanjila incidencija i težina simptoma sličnih gripi (vidjeti dio 4.8). Koristeći BIOSET ili napunjenu štrcaljku titriranje se

može provesti započinjanjem terapije ¼ doze te tolikim povišenjem doze svaki tjedan postižući tako punu dozu (30 mikrograma/tjedan) u četvrtom tjednu.

Alternativna titracijska shema je započinjanje terapije s približno ½ doze AVONEXA jednom tjedno prije povećanja do pune doze. Nakon početnog titracijskog razdoblja treba postići dozu od 30 mikrograma jednom tjedno i održavati ju kako bi se osigurala odgovarajuća djelotvornost.

Titracijski pribor AVOSTARTCLIP projektiran je samo za uporabu s napunjenom štrcaljkom. Može se koristiti za postizanje povećanja doze za ¼ ili ½. Svaki se AVOSTARTCLIP smije koristiti samo jednom, a zatim ga treba baciti zajedno s ostatkom AVONEXA u štrcaljki.

Za ublažavanje simptoma sličnih gripi povezanih s primjenom AVONEXA savjetuje se davanje antipiretičkog analgetika prije injekcije i sljedećih 24 sata nakon svake injekcije. Ti simptomi obično su prisutni tijekom prvih nekoliko mjeseci liječenja.

Pedijatrijska populacija: Sigurnost i djelotvornost AVONEXA u adolescenata u dobi od 12 do 16 godina nisu još ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8 i 5.1, međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

Sigurnost i djelotvornost AVONEXA u djece mlađe od 12 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Stariji: Klinička ispitivanja nisu uključila dovoljan broj bolesnika sa 65 godina starosti i više kako bi se utvrdilo imaju li oni drugačiji odgovor na lijek u odnosu na mlađe bolesnike. Međutim, na temelju načina uklanjanja djelatne tvari, nema teoretskih razloga za bilo kakvo prilagođavanje doze kod starijih bolesnika.

Način primjene

Mjesto davanja intramuskularne injekcije treba mijenjati svaki tjedan (vidjeti dio 5.3).

Liječnici mogu propisati 25 mm, 25 G (gauge) iglu bolesnicima kojima je takva igla prikladnija za primjenu intramuskularne injekcije.

Trenutno još nije poznato koliko dugo treba trajati liječenje ovim lijekom. Nakon dvije godine liječenja treba izvršiti kliničku procjenu učinka liječenja bolesnika, a odluku o produžetku liječenja, na temelju individualnog pristupa svakom pojedinom bolesniku treba donijeti liječnik koji ih je do tog trenutka liječio. Liječenje treba prekinuti u slučaju razvoja kronične progresivne MS-e.

4.3 Kontraindikacije

-Započinjanje liječenja u trudnoći (vidjeti dio 4.6).

-Bolesnici koji u anamnezi imaju preosjetljivost na prirodni ili rekombinantni interferon beta ili na neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

-Bolesnici koji trenutno boluju od teških depresija i/ili imaju suicidalne ideje (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

AVONEX treba primjenjivati s oprezom kod bolesnika sa prethodnim ili trenutnim depresivnim stanjima, posebno kod onih sa prethodnim suicidalnim idejama (vidjeti dio 4.3). Poznata je povećana učestalost depresije i suicidalnih ideja u populaciji s multiplom sklerozom koje su povezane sa primjenom interferona. Bolesnike je potrebno savjetovati da odmah prijave svom liječniku bilo koji simptom depresije i/ili suicidalnih ideja.

Bolesnike koji pokazuju simptome depresije tijekom liječenja treba pojačano nadzirati i primjereno liječiti. Treba razmotriti i odluku o prekidu terapije AVONEXOM (vidjeti također dijelove 4.3 i 4.8).

AVONEX treba s osobitom pozornošću davati bolesnicima koji u anamnezi imaju napadaje, bolesnicima koji se liječe antiepilepticima, posebno ako njihova epilepsija nije prikladno kontrolirana antiepilepticima (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8).

Davanje AVONEXA treba biti pod nadzorom i osobitom pozornošću u bolesnika s teškim zatajenjem bubrega i jetre i u bolesnika s teškom mijelosupresijom.

Trombotička mikroangiopatija (TMA): Tijekom liječenja lijekovima koji sadrže interferon beta prijavljeni su slučajevi trombotičke mikroangiopatije, koja se očituje kao trombotička trombocitopenička purpura (TTP) ili hemolitički uremički sindrom (HUS), uključujući smrtne slučajeve. Događaji su prijavljeni u različito vrijeme tijekom liječenja i mogu se pojaviti nekoliko tjedana do nekoliko godina nakon početka liječenja interferonom beta. Rane kliničke značajke uključuju trombocitopeniju, novonastalu hipertenziju, vrućicu, simptome središnjeg živčanog sustava (npr. konfuzija, pareza) i oštećenje funkcije bubrega. Laboratorijski nalazi koji upućuju na TMA uključuju smanjeni broj trombocita, povišenu serumsku laktat dehidrogenazu (LDH) zbog hemolize i shistocite (fragmentirani eritrociti) u krvnom razmazu. Stoga, ukoliko se uoče kliničke značajke TMA, preporučuju se dodatni testovi razine trombocita, serumske LDH, krvnih razmaza i funkcije bubrega. Ako se dijagnosticira TMA, potrebno je bez odlaganja započeti liječenje (razmotriti plazmaferezu) i preporučuje se odmah prekinuti s liječenjem AVONEXOM.

Nefrotski sindrom: Slučajevi nefrotskog sindroma s različitim nefropatijama u podlozi, uključujući kolapsnu fokalnu segmentalnu glomerulosklerozu (FSGS), bolest minimalnih promjena, (engl. minimal change disease, MCD), membranoproliferativni glomerulonefritis (MPGN) i membransku glomerulopatiju (MGN) zabilježeni su tijekom liječenja lijekovima koji sadrže interferon-beta.

Događaji su prijavljeni u različitim vremenima tijekom liječenja, a mogu se pojaviti i nakon nekoliko godina liječenja interferonom beta. Preporučuje se periodičko praćenje ranih znakova ili simptoma, npr. edemi, proteinurija i oštećena funkcija bubrega, osobito u bolesnika s većim rizikom od bolesti bubrega. Potrebno je brzo liječenje nefrotskog sindroma i treba se razmotriti prestanak liječenja

AVONEXOM.

Uslijed primjene interferona beta nakon stavljanja na tržište utvrđeno je oštećenje jetre s povišenim razinama jetrenih enzima u serumu, hepatitisom, autoimunim hepatitisom i zatajenjem jetre (vidjeti dio 4.8). U nekim slučajevima ove reakcije su se javile s primjenom drugih lijekova koji su bili povezani s oštećenjem jetre. Mogući zbirni učinci više lijekova ili drugih hepatotoksičnih tvari (na primjer alkohola) nisu utvrđeni. Kod bolesnika treba pratiti znakove oštećenja jetre i uz veliki oprez ukoliko uzimaju interferone istodobno s drugim lijekovima koji su povezani s oštećenjem jetre.

Tijekom liječenja AVONEXOM kod bolesnika sa srčanim bolestima kao što su angina, kongestivno zatajenje srca ili aritmija, treba pažljivo nadzirati pogoršanje njihovog kliničkog stanja. Simptomi slični gripi koji se javljaju pri liječenju AVONEXOM mogu se pokazati stresnim za bolesnike s navedenim srčanim stanjima u podlozi.

Abnormalnosti koje se javljaju u laboratorijskim nalazima povezane su s primjenom interferona. Stoga se, uz uobičajene laboratorijske testove koji se redovno izvode prilikom kontrole bolesnika s MS-om, za bolesnike koji dobivaju AVONEX preporučuje određivanje ukupnog i pojedinačnog broja bijelih krvnih stanica, broja trombocita, biokemijske pretrage krvi, uključujući testove za kontrolu funkcije jetre. Bolesnici s mijelosupresijom zahtijevaju još temeljitiju kontrolu ukupnog broja krvnih stanica s diferencijalnom krvnom slikom i brojem trombocita.

Bolesnici mogu razviti protutijela na AVONEX. Protutijela u nekih od tih bolesnika mogu smanjiti aktivnost interferona beta-1a in vitro (neutralizirajuća protutijela). Neutralizirajuća protutijela povezana su sa smanjenjem bioloških in vivo učinaka AVONEXA, a potencijalno sa smanjenom kliničkom djelotvornosti lijeka. Procjenjuje se da se plato incidencije neutralizirajućih protutijela

dosegne nakon 12 mjeseci liječenja. Nedavna klinička ispitivanja, tijekom kojih su se kroz tri godine bolesnici liječili AVONEXOM ukazuju na razvoj neutralizirajućih protutijela u približno 5% do 8% bolesnika.

Korištenje različitih metoda za određivanje protutijela na interferone u serumu ograničava mogućnost usporedbe antigeničnosti različitih lijekova.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena formalna ispitivanja interakcija na ljudima.

Interakcija AVONEXA s kortikosteroidima ili s adrenokortikotropnim hormonom (ACTH) nije sustavno ispitivana. Klinička ispitivanja su pokazala da bolesnici s MS-om mogu istodobno primati AVONEX i kortikosteroide ili ACTH tijekom relapsa.

Utvrđeno je da interferoni smanjuju aktivnost citokrom P450-ovisnih enzima u jetri ljudi i životinja. Tijekom ispitivanja učinka visokih doza AVONEXA na metabolizam posredovan putem P450 enzima na majmunima nisu primijećene promjene metaboličke sposobnosti jetre. S osobitom pozornošću treba davati AVONEX u kombinaciji s lijekovima koji imaju uzak terapijski indeks i čije je uklanjanje jako ovisno o jetrenom enzimskom P450 sustavu, primjerice neke skupine antiepileptika iantidepresiva.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Podaci o primjeni AVONEXA za vrijeme trudnoće su ograničeni. Dostupni podaci ukazuju na mogućnost povećanog rizika od spontanog pobačaja. Započinjanje liječenja u trudnoći je kontraindicirano (vidjeti dio 4.3).

Žene koje su u reproduktivnoj dobi moraju poduzeti prikladne mjere za sprječavanje začeća. Ako tijekom liječenja AVONEXOM bolesnica zatrudni ili planira ostati trudna, potrebno ju je obavijestiti o mogućim opasnostima i potrebno je razmotriti prekid liječenja (vidjeti dio 5.3). Kod bolesnica koje su prije početka liječenja imale visoku stopu relapsa, u slučaju trudnoće potrebno je procijeniti rizik od pojave teških relapsa koji bi mogli uslijediti nakon prekidanja liječenja AVONEXOM u odnosu na mogući povećani rizik od spontanog pobačaja ako bolesnica nastavi s uzimanjem AVONEXA.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se AVONEX u majčino mlijeko. Zbog mogućnosti razvoja ozbiljnih nuspojava u dojenčadi, potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili terapiju AVONEXOM.

Plodnost

Provedena su ispitivanja plodnosti i razvoja na rhesus majmunima sa srodnim oblikom interferona beta-1a. Pri vrlo visokim dozama, u pokusnih životinja primijećeni su anovulatorni i abortivni učinci

(vidjeti dio 5.3).

Nema dostupnih informacija o učincima interferona beta-1a na mušku plodnost.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nisu provedena ispitivanja o učincima AVONEXA na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Nuspojave središnjeg živčanog sustava mogu imati manji utjecaj na sposobnost podložnih bolesnika na upravljanje vozila i rada sa strojevima (vidjeti dio 4.8).

4.8Nuspojave

Nuspojave s najvećom incidencijom povezane s terapijom AVONEXOM su simptomi slični gripi. Najčešće prijavljeni simptomi slični gripi su mialgija, vrućica, zimica, znojenje, astenija, glavobolja i mučnina. Titriranje AVONEXA na početku terapije je pokazalo smanjenje težine i incidencije simptoma sličnih gripi. Simptomi slični gripi su najizraženiji na početku terapije i učestalost im opada nastavkom liječenja.

Prolazni neurološki simptomi koji mogu nalikovati egzacerbaciji MS-e mogu se javiti nakon davanja injekcije. Prolazne epizode hipertonije i/ili teška mišićna slabost koje sprječavaju voljne pokrete mogu se javiti bilo kad tijekom lječenja. Te epizode su ograničenog trajanja i vremenski povezane s primjenom injekcija, a mogu se ponovno javiti nakon ponovljenih injekcija. U nekim slučajevima ovi simptomi su povezani sa simptomima sličnim gripi.

Učestalosti nuspojava izražene su u bolesnik-godinama prema sljedećim kategorijama:

vrlo često (≥1/10 bolesnik-godina); često (≥1/100 i <1/10 bolesnik-godina);

manje često (≥1/1000 i <1/100 bolesnik-godina); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000 bolesnik-godina); vrlo rijetko (<1/10 000 bolesnik-godina);

nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka)

Bolesnik-vrijeme je zbroj individualnih vremenskih razdoblja za vrijeme kojih je bolesnik tijekom ispitivanja bio izložen AVONEXU prije nego što su nastupile nuspojave. Primjerice, 100 bolesnik- godina može biti razmatrano kod 100 bolesnika koji su bili liječeni kroz jednu godinu ili kod 200 bolesnika koji su bili liječeni kroz pola godine.

Nuspojave identificirane u ispitivanjima (klinička istraživanja i opservacijska ispitivanja s razdobljem praćenja od dvije do šest godina) i ostale nuspojave identificirane spontanim prijavljivanjem s tržišta, s nepoznatom učestalošću, se nalaze u tablici ispod.

Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Pretrage

 

često

smanjenje broja limfocita, smanjenje broja

 

bijelih krvnih stanica, smanjenje broja

 

neutrofila, snižen hematokrit, povećanje kalija

 

u krvi, povećanje razine dušika iz ureje u krvi

manje često

smanjenje broja trombocita

nepoznato

gubitak tjelesne težine, povećanje tjelesne

 

težine, promjenjeni nalazi jetrene funkcije

 

 

Srčani poremećaji

 

nepoznato

kardiomiopatija, kongestivno zatajenje srca

 

(vidjeti dio 4.4), palpitacije, aritmija,

 

tahikardija

 

 

Poremećaji krvi i limfnog sustava

 

nepoznato

pancitopenija, trombocitopenija

rijetko

trombotička mikroangiopatija uključujući

 

trombotičku trombocitopeničku

 

purpuru/hemolitički uremički sindrom*

Poremećaji živčanog sustava

 

vrlo često

glavobolja2

često

mišićni spazam, hipoestezija

nepoznato

neurološki simptomi, sinkopa3,

 

hipertonija, omaglica, parastezija,

 

napadaji, migrena

 

 

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i

 

sredoprsja

 

često

rinoreja

rijetko

dispneja

nepoznato

plućna arterijska hipertenzija

 

 

Poremećaji probavnog sustava

 

često

povraćanje, proljev, mučnina2

 

 

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

često

osip, pojačano znojenje, kontuzija

manje često

alopecija

nepoznato

angioneurotski edem, pruritis, vezikularni osip,

 

urtikarija, pogoršanje psorijaze

 

 

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i

 

vezivnog tkiva

 

često

grč mišića, bol u vratu, mialgija2, artralgija, bol

 

u ekstremitetima, bol u leđima,

 

ukočenost mišića, mišićno-koštana ukočenost

nepoznato

sistemski eritematozni lupus, slabost mišića,

 

artritis

 

 

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

 

rijetko

nefrotski sindrom, glomeruloskleroza (vidjeti

 

dio 4.4 ‘Posebna upozorenja i mjere opreza pri

 

uporabi’)

 

 

 

Endokrini poremećaji

 

nepoznato

hipotireoza, hipertireoza

 

 

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

često

anoreksija

 

 

Infekcije i infestacije

 

nepoznato

apsces na mjestu injiciranja1

 

 

Krvožilni poremećaji

 

često

crvenilo uz osjećaj vrućine

nepoznato

vazodilatacija

 

 

Opći poremećaji i reakcije na mjestu

 

primjene

 

vrlo često

simptomi slični gripi, vrućica2, zimica2,

 

znojenje2

često

bol na mjestu injiciranja, eritem na mjestu

 

injiciranja, modrica na mjestu injiciranja,

 

astenija2, bol, umor2, opća slabost, noćno

 

znojenje

manje često

pečenje na mjestu injiciranja

nepoznato

reakcija na mjestu injiciranja, upala na mjestu

 

injiciranja, celulitis na mjestu injiciranja1,

 

nekroza na mjestu injiciranja, krvarenje na

 

mjestu injiciranja, bol u prsnom košu

 

 

Poremećaji imunološkog sustava

 

nepoznato

anafilaktična reakcija, anafilaktički šok,

 

reakcije preosjetljivosti (angioedem, dispneja,

 

urtikarija, osip i osip praćen svrbežom)

 

 

Poremećaji jetre i žuči

 

nepoznato

zatajenje jetre (vidjeti dio 4.4), hepatitis,

 

autoimuni hepatitis

 

 

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

 

manje često

metroragija, menoragija

 

 

Psihijatrijski poremećaji

 

često

depresija (vidjeti dio 4.4), nesanica

nepoznato

samoubojstvo, psihoza, anksioznost, konfuzija,

 

emocionalna labilnost

*Značajka klase lijekova koji sadrže interferon beta (vidjeti dio 4.4).

Značajka klase lijekova koji sadrže interferon, vidjeti niže Plućna arterijska hipertenzija.

1Izvješteno je o reakcijama na mjestu injiciranja koje uključuju bol, upalu i u vrlo rijetkim slučajevima apsces ili celulitis za koje je ponekad potrebna kirurška intervencija.

2Učestalost pojavljivanja je veća na početku liječenja.

3Epizoda sinkope se može pojaviti nakon injekcije AVONEXA i to obično samo jedanput na početku liječenja, dok se nakon idućih injiciranja više ne ponavlja.

Plućna arterijska hipertenzija

Slučajevi plućne arterijske hipertenzije (PAH) prijavljeni su s lijekovima koji sadrže interferon beta. Događaji su prijavljeni u različitim vremenskim točkama i do nekoliko godina nakon početka liječenja interferonom beta.

Pedijatrijska populacija

Ograničeni objavljeni podaci upućuju na to da je sigurnosni profil kod adolescenata u dobi od 12 do 16 godina koji dobivaju 30 mikrograma AVONEXA i.m. jednom tjedno sličan kao u odraslih.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Ne postoje izvješća vezana uz predoziranje lijekom. Ipak, u slučajevima predoziranja, bolesnike treba hospitalizirati radi promatranja i uvesti prikladno suportivno liječenje.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Interferoni, ATK oznaka: L03 AB07.

Interferoni pripadaju skupini prirodnih proteina koje stvaraju eukariotske stanice kao odgovor na virusnu infekciju i druge biološke uzročnike. Interferoni su citokini koji posreduju u antivirusnim, antiproliferativnim i imunomodulirajućim aktivnostima. Razlikuju se tri glavne skupine interferona: alfa, beta i gama. Interferoni alfa i beta svrstavaju se u skupinu interferona tipa I, a interferon gama u skupinu interferona tipa II. Navedeni interferoni imaju neke sličnosti, ali biološko djelovanje im je jasno razdvojeno. Oni se također mogu razlikovati prema mjestu gdje su sintetizirani u stanici.

Interferon beta stvaraju različite vrste stanica uključujući fibroblaste i makrofage. Prirodni interferon beta i AVONEX (interferon beta-1a) su glikozilirani, odnosno, preko dušika imaju vezan ugljikohidratni kompleks. Poznato je da glikozilacija drugih proteina utječe na njihovu stabilnost, aktivnost, biodistribuciju i poluvrijeme života u krvi. Međutim, nisu u potpunosti utvrđeni učinci interferona beta koji su ovisni o glikozilaciji.

Mehanizam djelovanja

AVONEX iskazuje svoje biološko djelovanje vezanjem na specifične receptore na površini ljudskih stanica. Ovo vezanje uzrokuje kompleksan niz međusobno povezanih biokemijskih reakcija unutar stanice, što dovodi do ekspresije brojnih, interferonom induciranih produkata gena i markera. Neki od njih su MHC klasa I, Mx protein, 2’ / 5’-oligoadenilat sintetaza, β2-mikroglobulin i neopterin. Neke od ovih tvari određuju se u serumu i staničnim frakcijama krvi bolesnika koji su liječeni AVONEXOM.

Poslije jedne intramuskularne doze AVONEXA, koncentracije ovih tvari u serumu ostaju povišene od najmanje četiri dana do jednog tjedna.

Nije poznato je li mehanizam djelovanja AVONEXA u MS-i isti kao prethodno opisan slijed bioloških djelovanja, jer patofiziologija MS-e nije u potpunosti razjašnjena.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Učinci liofiliziranog AVONEXA u liječenju MS-e bili su prikazani u placebo kontroliranom ispitivanju na 301 bolesniku (AVONEX n=158; placebo n=143) s relapsirajućom MS-om okarakteriziranom sa najmanje 2 egzacerbacije u prethodne 3 godine ili najmanje jednom egzacerbacijom u godini prije uključenja u ispitivanje kada je trajanje bolesti bilo manje od 3 godine. U kliničko istraživanje su bili uključeni bolesnici koji su na početku studije imali EDSS od 1,0 do 3,5. U skladu s planom ispitivanja, bolesnici su bili praćeni tijekom različitog vremenskog razdoblja. 150 bolesnika koji su liječeni AVONEXOM završilo je jednu godinu kliničke studije, a 85 bolesnika dvije godine. U ispitivanju je kumulativni postotak bolesnika u kojih je došlo do progresije onesposobljenosti (invalidnosti) (prema Kaplan-Meier analizi životne tablice), po završetku dvije godine, iznosio 35% za one koji su primali placebo, a 22% u bolesnika koji su liječeni AVONEXOM.

Progresija onesposobljavanja (invalidnosti) mjerena je kao povećanje za 1,0 bod na EDSS (Expanded Disability Status Scale) skali, a održala se tijekom najmanje šest mjeseci. Pokazano je i smanjenje godišnje stope relapsa za jednu trećinu. Taj kasniji klinički učinak primijećen je nakon više od jedne godine liječenja.

Dvostruko slijepo ispitivanje uspoređivanja randomiziranih doza na 802 bolesnika s relapsirajućom

MS-om (AVONEX, 30 mikrograma n=402, AVONEX, 60 mikrograma n=400) nije pokazala statistički značajne razlike između doza AVONEXA od 30 mikrograma i 60 mikrograma u kliničkim i općim MRI parametrima.

Učinci AVONEXA u liječenju MS-e također su bili prikazani u nasumičnom, dvostruko slijepom ispitivanju provedenom na 383 bolesnika (AVONEX n=193, placebo n=190) s jednim demijelinizacijskim događajem i s najmanje dvije kompatibilne MRI lezije mozga. Smanjenje rizika za nastup drugog događaja primijećeno je u grupi liječenoj AVONEXOM. Primijećen je i učinak na MRI parametre. Procijenjeni rizik drugog događaja u placebo grupi je bio 50% u tri godine i 39% u dvije godine, a u AVONEX grupi 35% (tri godine) i 21% (dvije godine). U post-hoc analizama bolesnici kojima je na početku ispitivanja MRI pokazala najmanje jednu Gd-pozitivnu leziju i devet T2 lezija imaju dvogodišnji rizik pojave drugog događaja za 56% u placebo grupi i 21% u grupi liječenoj AVONEXOM. Budući da je ispitivanje većim dijelom načinjeno za procjenu vremena do nastanka drugog događaja, a ne zbog dugotrajne procjene razvoja bolesti, učinak ranog liječenja AVONEXOM nepoznat je čak i u toj podgrupi s visokim rizikom. Trenutno nema dobro utvrđene definicije visokorizičnog bolesnika, premda konzervativni pristup prihvaća kao takvog onog s najmanje devet T2 hiperintenzivnih lezija na početnom skenu i koji na sljedećem skenu, učinjenom najmanje tri mjeseca nakon početnog skena, ima najmanje jednu novu T2 ili jednu novu Gd-pozitivnu

leziju. U svakom slučaju liječenje treba uzeti u obzir samo za bolesnike koji su klasificirani kao visokorizični.

Pedijatrijska populacija

Ograničeni podaci o djelotvornosti/sigurnosti 15 mikrograma AVONEXA, i.m. jednom tjedno (n=8) u usporedbi s podacima bez liječenja (n=8) s kontrolom kroz 4 godine pokazali su rezultate koji su u skladu s onima kod odraslih, iako su EDSS rezultati porasli u liječenoj grupi kroz 4 godine praćenja, upućujući stoga na napredovanje bolesti. Nije dostupna izravna usporedba s dozom koja je trenutno preporučena za odrasle.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetički profil AVONEXA proučavan je indirektno, testom za mjerenje antivirusne aktivnosti interferona. Taj test je ograničen jer je osjetljiv na interferon, ali nije specifičan za interferon beta. Druge tehnike određivanja nisu dovoljno osjetljive.

Nakon intramuskularne primjene AVONEXA, antivirusna aktivnost u serumu dostigne svoj maksimum za 5 do 15 sati te počinje opadati s poluvijekom od približno 10 sati. Nakon što su učinjena prikladna usklađivanja vezana uz brzinu apsorpcije lijeka iz mjesta primjene injekcije, izračunata vrijednost bioraspoloživosti iznosila je približno 40%. Bez takvih usklađivanja izračunata bioraspoloživost je veća. Supkutana primjena nikako ne može zamijeniti intramuskularnu primjenu.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Kancerogeneza: nema dostupnih podataka o kancerogenom djelovanju interferona beta-1a na ljude ili životinje.

Kronična toksičnost: tijekom ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza koje je trajalo 26 tjedana, gdje se jednom tjedno rhesus majmunima intramuskularno davao interferon beta-1a u kombinaciji s drugom imunomodulirajućom tvari, anti CD40 ligand monoklonalnim protutijelom, nije bilo imunološkog odgovora na interferon beta-1a niti znakova toksičnosti.

Lokalna podnošljivost: nakon ponavljane primjene injekcije na isto mjesto intramuskularna iritacija nije bila procijenjena u životinja.

Mutageneza: provedeni su ograničeni, ali relevantni testovi za određivanje mutageneze. Rezultati su bili negativni.

Smanjenje plodnosti: provedena su ispitivanja plodnosti i razvoja na rhesus majmunima sa srodnim oblikom interferona beta-1a. Pri vrlo visokim dozama, u pokusnih životinja, primijećeni su anovulatorni i abortivni učinci. Do sličnih, o dozi ovisnih učinaka na reproduktivni sustav dolazilo je i prilikom davanja drugih oblika alfa i beta interferona. Nisu bili primijećeni teratogeni učinci ili učinci na razvoj ploda, ali raspoložive informacije o utjecaju interferona beta-1a tijekom peri- i postnatalnog perioda su ograničeni.

Nema dostupnih informacija o učincima interferona beta-1a na mušku plodnost.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

natrijev acetat trihidrat acetatna kiselina, ledena argininklorid

polisorbat 20 voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

3 godine

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2 oC - 8 oC).

NE ZAMRZAVATI.

AVONEX se može čuvati na sobnoj temperaturi (15 oC - 30 oC) do jednog tjedna.

Čuvati u originalnom pakiranju (zatvoreni plastični spremnik) radi zaštite od svjetlosti (vidjeti dio

6.5).

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Napunjena štrcaljka volumena 1 ml od stakla (tip I) sa zaštitnim zatvaračem s evidencijom otvaranja i čepom klipa (brombutil) sadržava 0,5 ml otopine.

Veličina pakiranja: kutija sa četiri ili dvanaest napunjenih štrcaljki volumena 0,5 ml. Svaka štrcaljka je pakirana u zatvoreni plastični spremnik koji još sadržava jednu iglu za intramuskularnu primjenu.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

AVONEX je dostupan kao otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki koja je spremna za primjenu.

Kad se jednom izvadi iz hladnjaka, AVONEX u napunjenoj štrcaljki treba ostaviti da se zagrije na sobnu temperaturu (15°C - 30°C) otprilike 30 minuta.

Za zagrijavanje AVONEX 30 mikrograma otopine za injekciju ne smiju se koristiti vanjski izvori topline poput vruće vode.

Ako otopina za injekciju sadržava vidljive čestice ili ako nije bistra i bezbojna, napunjena štrcaljka se ne smije koristiti. Priložena je i igla za intramuskularnu injekciju. Lijek ne sadrži konzervanse. Jedna napunjena štrcaljka AVONEXA sadrži samo jednu dozu. Bacite neiskorišteni lijek svake napunjene štrcaljke.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

BIOGEN IDEC LIMITED

Innovation House

70 Norden Road

Maidenhead

Berkshire

SL6 4AY

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/97/033/003

EU/1/97/033/004

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 13. ožujka 1997.

Datum posljednje obnove odobrenja: 13. ožujka 2007.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

AVONEX 30 mikrograma/0,5ml otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici.

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna napunjena brizgalica za jednokratnu uporabu sadrži 30 mikrograma (6 milijuna IU) interferona beta-1a u 0,5ml otopine.

Koncentracija je 30 mikrograma po 0,5 ml.

Prema međunarodnom standardu za interferon Svjetske zdravstvene organizacije (WHO), 30 mikrograma AVONEXA sadrži 6 milijuna IU antivirusne aktivnosti. Nije poznato kakvu bi aktivnost lijek pokazao uporabom drugih standarda.

Pomoćna(e) tvar(i) s poznatim učinkom

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici.

Bistra i bezbojna otopina.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

AVONEX je indiciran za liječenje:

bolesnika s dijagnozom relapsne multiple skleroze (MS). U kliničkim istraživanjima to je okarakterizirano s dvije ili više akutnih egzacerbacija (relapsa) u zadnje tri godine bez dokaza stalnog napredovanja bolesti između relapsa; AVONEX usporava progresiju onesposobljivanja (invalidnosti) i smanjuje učestalost relapsa.

bolesnika s jednim demijelinizacijskim događajem i aktivnim upalnim procesom, ako zbog težine zahtijeva liječenje intravenskim kortikosteroidima, ako je isključena druga dijagnoza i ako je utvrđeno postojanje visokog rizika za razvoj klinički definirane multiple skleroze (vidjeti dio 5.1).

AVONEX treba prestati davati bolesnicima kod kojih se razvio progresivni oblik MS-e.

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje treba započeti pod nadzorom liječnika koji ima iskustva u liječenju ove bolesti.

Doziranje

Odrasli: Preporučeno doziranje za liječenje relapsne MS-e je 30 mikrograma (0,5 ml otopine) koje se daje jednom tjedno intramuskularnom (IM.) injekcijom (vidjeti dio 6.6). Nije primijećena dodatna korist od davanja veće doze (60 mikrograma) jednom tjedno.

Titracija: Na početku liječenja može se provesti titracija kako bi kod bolesnika smanjila incidencija i težina simptoma sličnih gripi (vidjeti dio 4.8). Koristeći BIOSET ili napunjenu štrcaljku titriranje se može provesti započinjanjem terapije ¼ doze te tolikim povišenjem doze svaki tjedan postižući tako punu dozu (30 mikrograma/tjedan) u četvrtom tjednu.

Alternativna titracijska shema je započinjanje terapije s približno ½doze AVONEXA jednom tjedno prije povećanja do pune doze. Nakon početnog titracijskog razdoblja treba postići dozu od 30 mikrograma jednom tjedno i održavati ju kako bi se osigurala odgovarajuća djelotvornost.

Jednom kada je dostignuta puna doza bolesnici mogu započeti s uporabom AVONEX PENA.

Za ublažavanje simptoma sličnih gripi povezanih s primjenom AVOENXA savjetuje se davanje antipiretičkog analgetika prije injekcije i sljedećih 24 sata nakon svake injekcije. Ti simptomi obično su prisutni prvih nekoliko mjeseci liječenja.

Pedijatrijska populacija: Sigurnost i djelotvornost AVONEXA u adolescenata u dobi od 12 do 16 godina nisu još ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8 i 5.1, međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

Sigurnost i djelotvornost AVONEXA u djece mlađe od 12 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Stariji: Klinička ispitivanja nisu uključila dovoljan broj bolesnika sa 65 godina starosti i više kako bi se utvrdilo imaju li oni drugačiji odgovor na lijek u odnosu na mlađe bolesnike. Međutim, na temelju načina uklanjanja djelatne tvari, nema teoretskih razloga za bilo kakvo prilagođavanje doze kod starijih bolesnika.

Način primjene

Trenutno još nije poznato koliko dugo treba trajati liječenje ovim lijekom. Nakon dvije godine liječenja treba izvršiti kliničku procjenu učinka liječenja bolesnika, a odluku o produžetku liječenja, na temelju individualnog pristupa svakom pojedinom bolesniku treba donijeti liječnik koji ih je do tog trenutka liječio. Liječenje treba prekinuti u slučaju razvoja kronične progresivne MS-e.

AVONEX PEN jest napunjena brizgalica, namjenjena za jednokratnu uporabu, koja se smije koristiti samo nakon odgovarajuće obuke.

Preporučeno mjesto za primjenu intramuskularne injekcije AVONEX PENA jest gornji, vanjski dio bedrenog mišića. Mjesto injekcije treba mijenjati svaki tjedan.

Za primjenu AVONEXA koristeći AVONEX PEN treba slijediti naputke sadržane u Uputi o lijeku.

4.3 Kontraindikacije

-Započinjanje liječenja u trudnoći (vidjeti dio 4.6).

-Bolesnici koji u anamnezi imaju preosjetljivost na prirodni ili rekombinantni interferon beta ili na neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

-Bolesnici koji trenutno boluju od teških depresija i/ili imaju suicidalne ideje (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

AVONEX treba primjenjivati s oprezom kod bolesnika sa prethodnim ili trenutnim depresivnim stanjima, posebno kod onih sa prethodnim suicidalnim idejama (vidjeti dio 4.3). Poznata je povećana učestalost depresije i suicidalnih ideja u populaciji s multiplom sklerozom koje su povezane sa primjenom interferona. Bolesnike je potrebno savjetovati da odmah prijave svom liječniku bilo koji simptom depresije i/ili suicidalnih ideja.

Bolesnike koji pokazuju simptome depresije tijekom liječenja treba pojačano nadzirati i primjereno liječiti. Treba razmotriti i odluku o prekidu terapije AVONEXOM (vidjeti također dijelove 4.3 i 4.8).

AVONEX treba s osobitom pozornošću davati bolesnicima koji u anamnezi imaju napadaje, bolesnicima koji se liječe antiepilepticima, posebno ako njihova epilepsija nije prikladno kontrolirana antiepilepticima (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8).

Davanje AVONEXA treba biti pod nadzorom i osobitom pozornošću u bolesnika s teškim zatajenjem bubrega i jetre i u bolesnika s teškom mijelosupresijom.

Trombotička mikroangiopatija (TMA): Tijekom liječenja lijekovima koji sadrže interferon beta prijavljeni su slučajevi trombotičke mikroangiopatije, koja se očituje kao trombotička trombocitopenička purpura (TTP) ili hemolitički uremički sindrom (HUS), uključujući smrtne slučajeve. Događaji su prijavljeni u različito vrijeme tijekom liječenja i mogu se pojaviti nekoliko tjedana do nekoliko godina nakon početka liječenja interferonom beta. Rane kliničke značajke uključuju trombocitopeniju, novonastalu hipertenziju, vrućicu, simptome središnjeg živčanog sustava (npr. konfuzija, pareza) i oštećenje funkcije bubrega. Laboratorijski nalazi koji upućuju na TMA uključuju smanjeni broj trombocita, povišenu serumsku laktat dehidrogenazu (LDH) zbog hemolize i shistocite (fragmentirani eritrociti) u krvnom razmazu. Stoga, ukoliko se uoče kliničke značajke TMA, preporučuju se dodatni testovi razine trombocita, serumske LDH, krvnih razmaza i funkcije bubrega.

Ako se dijagnosticira TMA, potrebno je bez odlaganja započeti liječenje (razmotriti plazmaferezu) i preporučuje se odmah prekinuti s liječenjem AVONEXOM.

Nefrotski sindrom: Slučajevi nefrotskog sindroma s različitim nefropatijama u podlozi, uključujući kolapsnu fokalnu segmentalnu glomerulosklerozu (FSGS), bolest minimalnih promjena, (engl. minimal change disease, MCD), membranoproliferativni glomerulonefritis (MPGN) i membransku glomerulopatiju (MGN) zabilježeni su tijekom liječenja lijekovima koji sadrže interferon-beta.

Događaji su prijavljeni u različitim vremenima tijekom liječenja, a mogu se pojaviti i nakon nekoliko godina liječenja interferonom beta-. Preporučuje se periodičko praćenje ranih znakova ili simptoma, npr. edemi, proteinurija i oštećena funkcija bubrega, osobito u bolesnika s većim rizikom od bolesti bubrega. Potrebno je brzo liječenje nefrotskog sindroma i treba se razmotriti prestanak liječenja

AVONEXOM.

Uslijed primjene interferona beta nakon stavljanja na tržište utvrđeno je oštećenje jetre s povišenim razinama jetrenih enzima u serumu, hepatitisom, autoimunim hepatitisom i zatajenjem jetre (vidjeti dio 4.8). U nekim slučajevima ove reakcije su se javile s primjenom drugih lijekova koji su bili povezani s oštećenjem jetre. Mogući zbirni učinci više lijekova ili drugih hepatotoksičnih tvari (na primjer alkohola) nisu utvrđeni. Kod bolesnika treba pratiti znakove oštećenja jetre i uz veliki oprez ukoliko uzimaju interferone istodobno s drugim lijekovima koji su povezani s oštećenjem jetre.

Tijekom liječenja AVONEXOM kod bolesnika sa srčanim bolestima kao što su angina, kongestivno zatajenje srca ili aritmija, treba pažljivo nadzirati pogoršanje njihovog kliničkog stanja. Simptomi slični gripi koji se javljaju pri liječenju AVONEXOM mogu se pokazati stresnim za bolesnike s navedenim srčanim stanjima u podlozi.

Abnormalnosti koje se javljaju u laboratorijskim nalazima povezane su s primjenom interferona. Stoga se, uz uobičajene laboratorijske testove koji se redovno izvode prilikom kontrole bolesnika s MS-om, za bolesnike koji dobivaju AVONEX preporučuje određivanje ukupnog i pojedinačnog broja bijelih krvnih stanica, broja trombocita, biokemijske pretrage krvi, uključujući testove za kontrolu funkcije jetre. Bolesnici s mijelosupresijom zahtijevaju još temeljitiju kontrolu ukupnog broja krvnih stanica s diferencijalnom krvnom slikom i brojem trombocita.

Bolesnici mogu razviti protutijela na AVONEX. Protutijela u nekih od tih bolesnika mogu smanjiti aktivnost interferona beta-1a in vitro (neutralizirajuća protutijela). Neutralizirajuća protutijela povezana su sa smanjenjem bioloških in vivo učinaka AVONEXA, a potencijalno sa smanjenom

kliničkom djelotvornosti lijeka. Procjenjuje se da se plato incidencije neutralizirajućih protutijela dosegne nakon 12 mjeseci liječenja. Nedavna klinička ispitivanja, tijekom kojih su se kroz tri godine bolesnici liječili AVONEXOM ukazuju na razvoj neutralizirajućih protutijela u približno 5% do 8% bolesnika.

Korištenje različitih metoda za određivanje protutijela na interferone u serumu ograničava mogućnost usporedbe antigeničnosti različitih lijekova.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena formalna ispitivanja interakcija na ljudima.

Interakcija AVONEXA s kortikosteroidima ili s adrenokortikotropnim hormonom (ACTH) nije sustavno ispitivana. Klinička ispitivanja su pokazala da bolesnici s MS-om mogu istodobno primati AVONEX i kortikosteroide ili ACTH tijekom relapsa.

Utvrđeno je da interferoni smanjuju aktivnost citokrom P450-ovisnih enzima u jetri ljudi i životinja. Tijekom ispitivanja učinka visokih doza AVONEXA na metabolizam posredovan putem P450 enzima na majmunima nisu primijećene promjene metaboličke sposobnosti jetre. S osobitom pozornošću treba davati AVONEX u kombinaciji s lijekovima koji imaju uzak terapijski indeks i čije je uklanjanje jako ovisno o jetrenom enzimatskom P450 sustavu, primjerice neke skupine antiepileptika i antidepresiva.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Podaci o primjeni AVONEXA za vrijeme trudnoće su ograničeni. Dostupni podaci ukazuju na mogućnost povećanog rizika od spontanog pobačaja. Započinjanje liječenja u trudnoći je kontraindicirano (vidjeti dio 4.3).

Žene koje su u reproduktivnoj dobi moraju poduzeti prikladne mjere za sprječavanje začeća. Ako tijekom liječenja AVONEXOM bolesnica zatrudni ili planira ostati trudna, potrebno ju je obavijestiti o mogućim opasnostima i potrebno je razmotriti prekid liječenja (vidjeti dio 5.3). Kod bolesnica koje su prije početka liječenja imale visoku stopu relapsa, u slučaju trudnoće potrebno je procijeniti rizik od pojave teških relapsa koji bi mogli uslijediti nakon prekidanja liječenja AVONEXOM u odnosu na mogući povećani rizik od spontanog pobačaja ako bolesnica nastavi s uzimanjem AVONEXA.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se AVONEX u majčino mlijeko. Zbog mogućnosti razvoja ozbiljnih nuspojava u dojenčadi, potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili terapiju AVONEXOM.

Plodnost

Provedena su ispitivanja plodnosti i razvoja na rhesus majmunima sa srodnim oblicima interferona beta-1a. Pri vrlo visokim dozama, u pokusnih životinja primijećeni su anovulatorni i abortivni učinci

(vidjeti dio 5.3).

Nema dostupnih informacija o učincima interferona beta-1a na mušku plodnost.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nisu provedene ispitivanja o učincima AVONEXA na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Nuspojave središnjeg živčanog sustava mogu imati manji utjecaj na sposobnost podložnih bolesnika na upravljanje vozilima i rada sa strojevima (vidjeti dio 4.8).

4.8 Nuspojave

Nuspojave s najvećom incidencijom povezane s terapijom AVONEXOM su simptomi slični gripi. Najčešće prijavljeni simptomi slični gripi su mialgija, vrućica, zimica, znojenje, astenija, glavobolja i mučnina. Titriranje AVONEXA na početku terapije je pokazalo smanjenje težine i incidencije simptoma sličnih gripi. Simptomi slični gripi su najizraženiji na početku terapije i učestalost im opada nastavkom liječenja.

Prolazni neurološki simptomi koji mogu nalikovati egzacerbaciji MS-e mogu se javiti nakon davanja injekcije. Prolazne epizode hipertonije i/ili teška mišićna slabost koje sprječavaju voljne pokrete mogu se javiti bilo kad tijekom liječenja. Te epizode su ograničenog trajanja i vremenski povezane s primjenom injekcija, a mogu se ponovno javiti nakon ponovljenih injekcija. U nekim slučajevima ovi simptomi su povezani sa simptomima sličnim gripi.

Učestalosti nuspojava izražene su u bolesnik-godinama prema sljedećim kategorijama:

vrlo često (≥1/10 bolesnik-godina); često (≥1/100 i <1/10 bolesnik-godina);

manje često (≥1/1000 i <1/100 bolesnik-godina); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000 bolesnik-godina); vrlo rijetko (<1/10 000 bolesnik-godina);

nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka)

Bolesnik-vrijeme je zbroj individualnih razdoblja za vrijeme kod kojih je bolesnik tijekom ispitivanja bio izložen AVONEXU prije nego što su nastupile nuspojave. Primjerice, 100 bolesnik-godina može biti razmatrano kod 100 bolesnika koji su bili liječeni kroz jednu godinu ili kod 200 bolesnika koji su bili liječeni kroz pola godine.

Nuspojave identificirane u ispitivanjima (klinička istraživanja i opservacijska ispitivanja s razdobljem praćenja od dvije do šest godina) i ostale nuspojave identificirane spontanim prijavljivanjem s tržišta, s nepoznatom učestalošću, se nalaze u tablici ispod.

Unutar svake grupe učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Pretrage

 

često

smanjenje broja limfocita, smanjenje broja

 

bijelih krvnih stanica, smanjenje broja

 

neutrofila, snižen hematokrit, povećanje kalija

 

u krvi, povećanje razine dušika iz ureje u krvi

manje često

smanjenje broja trombocita

nepoznato

gubitak tjelesne težine, povećanje tjelesne

 

težine, promjenjeni nalazi jetrene funkcije

 

 

Srčani poremećaji

 

nepoznato

kardiomiopatija, kongestivno zatajenje srca

 

(vidjeti dio 4.4), palpitacije, aritmija,

 

tahikardija

 

 

Poremećaji krvi i limfnog sustava

 

nepoznato

pancitopenija, trombocitopenija

rijetko

trombotička mikroangiopatija uključujući

 

trombotičku trombocitopeničku

 

purpuru/hemolitički uremički sindrom*

Poremećaji živčanog sustava

 

vrlo često

glavobolja2

često

mišićni spazam, hipoestezija

nepoznato

neurološki simptomi, sinkopa3,

 

hipertonija, omaglica, parastezija,

 

napadaji, migrena

 

 

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i

 

sredoprsja

 

često

rinoreja

rijetko

dispneja

nepoznato

plućna arterijska hipertenzija

 

 

Poremećaji probavnog sustava

 

često

povraćanje, proljev, mučnina2

 

 

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

često

osip, pojačano znojenje, kontuzija

manje često

alopecija

nepoznato

angioneurotski edem, pruritis, vezikularni osip,

 

urtikarija, pogoršanje psorijaze

 

 

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i

 

vezivnog tkiva

 

često

grč mišića, bol u vratu, mialgija2, artralgija, bol

 

u ekstremitetima, bol u leđima,

 

ukočenost mišića, mišićno-koštana ukočenost

nepoznato

sistemski eritematozni lupus, slabost mišića,

 

artritis

 

 

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

 

rijetko

nefrotski sindrom, glomeruloskleroza (vidjeti

 

dio 4.4 ‘Posebna upozorenja i mjere opreza pri

 

uporabi’)

 

 

 

Endokrini poremećaji

 

nepoznato

hipotireoza, hipertireoza

 

 

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

često

anoreksija

 

 

Infekcije i infestacije

 

nepoznato

apsces na mjestu injiciranja1

 

 

Krvožilni poremećaji

 

često

crvenilo uz osjećaj vrućine

nepoznato

vazodilatacija

 

 

Opći poremećaji i reakcije na mjestu

 

primjene

 

vrlo često

simptomi slični gripi, vrućica2, zimica2,

 

znojenje2

često

bol na mjestu injiciranja, eritem na mjestu

 

injiciranja, modrica na mjestu injiciranja,

 

astenija2, bol, umor2, opća slabost, noćno

 

znojenje

manje često

pečenje na mjestu injiciranja

nepoznato

reakcija na mjestu injiciranja, upala na mjestu

 

injiciranja, celulitis na mjestu injiciranja1,

 

nekroza na mjestu injiciranja, krvarenje na

 

mjestu injiciranja, bol u prsnom košu

 

 

Poremećaji imunološkog sustava

 

nepoznato

anafilaktična reakcija, anafilaktički šok,

 

reakcije preosjetljivosti (angioedem, dispneja,

 

urtikarija, osip i osip praćen svrbežom)

 

 

Poremećaji jetre i žuči

 

nepoznato

zatajenje jetre (vidjeti dio 4.4), hepatitis,

 

autoimuni hepatitis

 

 

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

 

manje često

metroragija, menoragija

 

 

Psihijatrijski poremećaji

 

često

depresija (vidjeti dio 4.4), nesanica

nepoznato

samoubojstvo, psihoza, anksioznost, konfuzija,

 

emocionalna labilnost

*Značajka klase lijekova koji sadrže interferon beta (vidjeti dio 4.4).

Značajka klase lijekova koji sadrže interferon, vidjeti niže Plućna arterijska hipertenzija.

1Izvješteno je o reakcijama na mjestu injiciranja koje uključuju bol, upalu i u vrlo rijetkim slučajevima apsces ili celulitis za koje je ponekad potrebna kirurška intervencija.

2Učestalost pojavljivanja je veća na početku liječenja.

3Epizoda sinkope se može pojaviti nakon injekcije AVONEXA i to obično samo jedanput na početku liječenja, dok se nakon idućih injiciranja više ne ponavlja.

Plućna arterijska hipertenzija

Slučajevi plućne arterijske hipertenzije (PAH) prijavljeni su s lijekovima koji sadrže interferon beta.

Događaji su prijavljeni u različitim vremenskim točkama i do nekoliko godina nakon početka liječenja interferonom beta.

Pedijatrijska populacija

Ograničeni objavljeni podaci upućuju da je sigurnosni profil kod adolescenata u dobi od 12 do 16 godina koji dobivaju 30 mikrograma AVONEXA i.m. jednom tjedno sličan kao u odraslih.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Ne postoje izvješća vezana uz predoziranje lijekom. Ipak, u slučajevima predoziranja, bolesnike treba hospitalizirati radi promatranja i uvesti prikladno suportivno liječenje.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Interferoni, ATK oznaka: L03 AB07.

Interferoni pripadaju skupini prirodnih proteina koje stvaraju eukariotske stanice kao odgovor na virusnu infekciju i druge biološke uzročnike. Interferoni su citokini koji posreduju u antivirusnim, antiproliferativnim i imunomodulirajućim aktivnostima. Ralikuju se tri glavne skupine interferona: alfa, beta i gama. Interferoni alfa i beta svrstavaju se u skupinu interferona tipa I, a interferon gama u skupinu interferona tipa II. Navedeni interferoni imaju neke sličnosti, ali biološko djelovanje im je jasno razdvojeno. Oni se također mogu razlikovati prema mjestu gdje su sintetizirani u stanici.

Interferon beta stvaraju različite vrste stanica uključujući fibroblaste i makrofage. Prirodni interferon beta i AVONEX (interferon beta-1a) su glikozilirani, odnosno, preko dušika imaju vezan ugljikohidratni kompleks. Poznato je da glikozilacija drugih proteina utječe na njihovu stabilnost, aktivnost, biodistribuciju i poluvrijeme života u krvi. Međutim, nisu u potpunosti utvrđeni učinci interferona beta koji su ovisni o glikozilaciji.

Mehanizam djelovanja

AVONEX iskazuje svoje biološko djelovanje vezanjem na specifične receptore na površini ljudskih stanica. Ovo vezanje uzrokuje kompleksan niz međusobno povezanih biokemijskih reakcija unutar stanice, što dovodi do ekspresije brojnih, interferonom induciranih produkata gena i markera. neki od njih su MHC klasa I, Mx protein, 2’ / 5’-oligoadenilat sintetaza, β2-mikroglobulin i neopterin. Neke od ovih tvari određuju se u serumu i staničnim frakcijama krvi bolesnika koji su liječeni AVONEXOM.

Poslije jedne intramuskularne doze AVONEXA, koncentracije ovih tvari u serumu ostaju povišene od najmanje četiri dana do jednog tjedna.

Nije poznato je li mehanizam djelovanja AVONEXA u MS-i isti kao prethodno opisan slijed bioloških djelovanja, jer patofiziologija MS-e nije u potpunosti razjašnjena.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Učinci liofiliziranog AVONEXA u liječenju MS-e bili su prikazani u placebo kontroliranom ispotivanju na 301 bolesniku (AVONEX n=158; placebo n=143) s relapsirajućom MS-om okarakteriziranom s najmanje 2 egzacerbacije u prethodne 3 godine ili najmanje jednom egzacerbacijom u godini prije uključenja u ispitivanje kada je trajanje bolesti bilo manje od 3 godine. U kliničko istraživanje su bili uključeni bolesnici koji su na početku studije imali EDSS od 1,0 do 3,5. U skladu s planom ispitivanja, bolesnici su bili praćeni tijekom različitog vremenskog razdoblja. 150 bolesnika koji su liječeni AVONEXOM završilo je jednu godinu kliničke studije, a 85 bolesnika dvije godine. U ispitivanju je kumulativni postotak bolesnika u kojih je došlo do progresije onesposobljenosti (invalidnosti) (prema Kaplan-Meier analizi životne tablice), po završetku dvije godine, iznosio 35% za one koji su primali placebo, a 22% u bolesnika koji su liječeni AVONEXOM.

Progresija onesposobljavanja (invalidnosti) mjerena je kao povećanje za 1,0 bod na EDSS (Expanded Disability Status Scale) skali, a održala se tijekom najmanje šest mjeseci. Pokazano je i smanjenje godišnje stope relapsa za jednu trećinu. Taj kasniji klinički učinak primijećen je nakon više od jedne godine liječenja.

Dvostruko slijepo ispitivanje uspoređivanja randomiziranih doza na 802 bolesnika s relapsirajućom

MS-om (AVONEX, 30 mikrograma n=402, AVONEX, 60 mikrograma n=400) nije pokazala statistički značajne razlike između doza Avonexa od 30 mikrograma i 60 mikrograma u kliničkim i općim MRI parametrima.

Učinci AVONEXA u liječenju MS-e također su bili prikazani u nasumičnom i dvostruko slijepom ispitivanju provedenom na 383 bolesnika (AVONEX n=193, placebo n=190) s jednim demijelinizacijskim događajem i s najmanje dvije kompatibilne MRI lezije mozga. Smanjenje rizika za nastup drugog događaja primijećeno je u grupi liječenoj AVONEXOM. Primijećen je i učinak na MRI parametre. Procijenjeni rizik drugog događaja u placebo grupi je bio 50% u tri godine i 39% u dvije godine, a u AVONEX grupi 35% (tri godine) i 21% (dvije godine). U post-hoc analizama, bolesnici kojima je na početku ispitivanja MRI pokazala najmanje jednu Gd-pozitivnu leziju i devet T2 lezija imaju dvogodišnji rizik pojave drugog događaja za 56% u placebo grupi i 21% u grupi liječenoj AVONEXOM. Budući da je ispitivanje većim dijelom načinjeno za procjenu vremena do nastanka drugog događaja, a ne zbog dugotrajne procjene razvoja bolesti, učinak ranog liječenja AVONEXOM nepoznat je čak i u toj podgrupi s visokim rizikom. Trenutno nema dobro utvrđene definicije visokorizičnog bolesnika, premda konzervativni pristup prihvaća kao takvog onog s najmanje devet T2 hiper-intenzivnih lezija na početnom skenu i koji na sljedećem skenu, učinjenom najmanje tri mjeseca nakon početnog skena, ima najmanje jednu novu T2 ili jednu novu Gd-pozitivnu

leziju. U svakom slučaju liječenje treba razmotriti samo za bolesnike koji su klasificirani kao visokorizični.

Pedijatrijska populacija

Ograničeni podaci o djelotvornosti/sigurnosti 15 mikrograma AVONEXA i.m. jednom tjedno (n=8) u usporedbi s podacima bez liječenja (n=8) s kontrolom kroz 4 godine pokazali su rezultate koji su u skladu s onima kod odraslih, iako su EDSS rezultati porasli u liječenoj grupi kroz 4 godine praćenja, upućujući stoga na napredovanje bolesti. Nije dostupna izravna usporedba s dozom koja je trenutno preporučena za odrasle.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetički profil AVONEXA proučavan je indirektno, testom za mjerenje antivirusne aktivnosti interferona. Taj test je ograničen jer je osjetljiv na interferon, ali nije specifičan za interferon beta. Druge tehnike određivanja nisu dovoljno osjetljive.

Nakon intramuskularne primjene AVONEXA, antivirusna aktivnost u serumu dostigne svoj maksimum za 5 do 15 sati te počinje opadati s poluvijekom od približno 10 sati. Nakon što su učinjena prikladna usklađivanja vezana uz brzinu apsorpcije lijeka iz mjesta primjene injekcije, izračunata vrijednost bioraspoloživosti iznosila je približno 40%. Bez takvih usklađivanja izračunata bioraspoloživost je veća. Supkutana primjena nikako ne može zamijeniti intramuskularnu primjenu.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Kancerogeneza: nema dostupnih podataka o kancerogenom djelovanju interferona beta-1a na ljude ili životinje.

Kronična toksičnost: tijekom ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza koje je trajalo 26 tjedana, gdje se jednom tjedno rhesus majmunima intramuskularno davao interferon beta-1a u kombinaciji s drugom imunomodulirajućom tvari, anti CD40 ligand monoklonalnim protutijelom, nije bilo imunološkog odgovora na interferon beta-1a niti znakova toksičnosti.

Lokalna podnošljivost: intramuskularna iritacija nakon ponavljane primjene injekcije na isto mjesto nije bila procijenjena u životinja.

Mutageneza: provedeni su ograničeni, ali relevantni testovi za određivanje mutageneze. Rezultati su bili negativni.

Smanjenje plodnosti: provedena su ispitivanja plodnosti i razvoja na rhesus majmunima sa srodnim oblikom interferona beta-1a. Pri vrlo visokim dozama, u pokusnih životinjaprimijećeni su anovulatorni i abortivni učinci. Do sličnih, o dozi ovisnih učinaka na reproduktivni sustav dolazilo je i prilikom davanja drugih oblika alfa i beta interferona. Nisu bili primijećeni teratogeni učinci ili učinci na razvoj ploda, ali raspoložive informacije o utjecaju interferona beta-1a tijekom peri- i postnatalnog perioda su ograničene.

Nema dostupnih informacija o učincima interferona beta-1a na mušku plodnost.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

natrijev acetat trihidrat acetatna kiselina, ledena argininklorid

polisorbat 20 voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

3 godine

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2 oC - 8 oC).

NE ZAMRZAVATI.

AVONEX PEN sadrži napunjenu štrcaljku AVONEXA i mora se čuvati u hladnjaku.

Ako hladnjak nije dostupan, AVONEX PEN može se čuvati na sobnoj temperaturi (15 oC - 30 oC) do jednog tjedna.

AVONEX PEN treba čuvati u unutarnjoj kutiji radi zaštite od svjetlosti (vidjeti dio 6.5).

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Napunjena štrcaljka AVONEXA je ugrađena u injekcijsku brizgalicu s oprugom, za jednokratnu uporabu, koja se nakon uporabe baca, a zove se AVONEX PEN. Štrcaljka unutar brizgalice staklena je (tip I) napunjena štrcaljka, volumena 1 ml sa zaštitnim zatvaračem s evidencijom otvaranja i čepom klipa (brombutil), koja sadrži 0,5 ml otopine.

Veličina pakiranja: jedan AVONEX PEN za jednokratnu uporabu pakiran je u zasebnu kutiju, s jednom iglom za injekciju i zatvaračem brizgalice. AVONEX PEN je dostupan u veličinama pakiranja od četiri ili dvanaest.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Samo za jednokratnu uporabu: otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki ugrađena je u AVONEX

PEN.

Kada se jednom izvadi iz hladnjaka, AVONEX PEN treba ostaviti da se zagrije na sobnu temperaturu (15 °C do 30 °C) otprilike 30 minuta.

Za zagrijavanje AVONEX 30 mikrograma otopine za injekciju ne smiju se koristiti vanjski izvori topline poput vruće vode.

Jedna napunjena brizgalica za jednokratnu uporabu koja se nakon uporabe baca, sadrži jednu dozu

AVONEXA. Otopina za injekciju može se vidjeti kroz ovalni prozorčić za prikaz lijeka koji se nalazi na AVONEX PENU. Ako otopina za injekciju sadržava vidljive čestice ili ako nije bistra i bezbojna, napunjena brizgalica ne smije se koristiti. Priložena je igla za injekciju. Lijek ne sadrži konzervanse.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

BIOGEN IDEC LIMITED

Innovation House

70 Norden Road

Maidenhead

Berkshire

SL6 4AY

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJEVI ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/97/033/005

EU/1/97/033/006

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 13. ožujka 1997.

Datum posljednje obnove odobrenja: 13. ožujka 2007.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept